專利名稱：吡咯－2－甲腈的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡咯-2-甲腈如1-甲基吡咯-2-甲腈的合成和分離領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
吡咯-2-甲腈可以在化合物，包括藥物和殺蟲劑組合物的生產(chǎn)中用作中間體。例如參見美國(guó)專利6,492,402(涉及凝血酶抑制劑)和5,204,332(涉及吡咯甲腈殺蟲劑、殺螨劑和軟體動(dòng)物殺滅劑)。
Barnett等在J.Can.Chem.1980，58，409中講授了一種合成1-甲基吡咯-2-甲腈的方法，包括在第一步中使1-甲基吡咯與氯磺酰異氰酸酯在二氯甲烷中反應(yīng)。在Barnett的方法中，使第一步的產(chǎn)物與DMF反應(yīng)，然后將反應(yīng)混合物傾入冰冷的4M HCl中。在產(chǎn)物后處理和真空蒸餾之后，據(jù)說以58％的產(chǎn)率得到了1-甲基吡咯-2-甲腈。
由1-甲基吡咯合成1-甲基吡咯-2-甲腈的其他方法據(jù)說包括與氰化物的甲醇溶液在陽(yáng)極氧化條件下反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.1977，99，6111)，與作為光敏劑的過量1，4-二氰基苯在氰化物的甲醇溶液存在下反應(yīng)(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1978，1108)，三甲基甲硅烷基氰化物在四苯基卟吩敏化的光氧化中在-70℃下反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.1985，107，5279)以及與新制的Ph3P(SCN)2在-40℃下反應(yīng)(J.Chem.Soc.，Perkin Trans I 1980，1132)。另一合成方法由2-吡咯甲醛開始(Can.J.Chem.1959，37，2053和J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1972，1226)。還有另一種方法使用2-吡咯甲醛作為原料(J.Prakt.Chem.1994，336，467和Tetrahedron Lett.1993，34，141)。該類方法通常要求冗長(zhǎng)的水性處理和用醚、二氯甲烷或一些其他合適溶劑重復(fù)萃取。一些程序要求在分離/提純步驟中使用層析。
發(fā)明概述本發(fā)明在一些方面涉及一種生產(chǎn)吡咯-2-甲腈如1-甲基吡咯-2-甲腈的方法。使吡咯與氯磺酰異氰酸酯在基本不與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)的溶劑存在下反應(yīng)并使所得產(chǎn)物與摩爾過量(優(yōu)選至少約2.0摩爾當(dāng)量)的N，N-二烷基甲酰胺接觸。然后使該產(chǎn)物與摩爾過量(優(yōu)選至少約2.0摩爾當(dāng)量)的有機(jī)堿接觸以產(chǎn)生沉淀和溶液相。然后將沉淀與溶液相分離并從所得溶液相中分離對(duì)應(yīng)的吡咯-2-甲腈。在某些實(shí)施方案中，在分離吡咯-2-甲腈之前向溶液相中加入水。在某些實(shí)施方案中，通過蒸餾分離吡咯-2-甲腈。
在某些實(shí)施方案中，溶劑為甲苯或乙腈。在這些實(shí)施方案中的某些實(shí)施方案中，優(yōu)選溶劑包含甲苯。
在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，N，N-二烷基甲酰胺為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在某些實(shí)施方案中，堿為叔胺或芳族胺。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，堿為三乙胺。
在其他實(shí)施方案中，吡咯與氯磺酰異氰酸酯的反應(yīng)在約0℃或更低溫度下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，每當(dāng)量溶劑加入0.1-0.4摩爾當(dāng)量水以進(jìn)行稀釋。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，在隨后稀釋和蒸餾之前將分離的溶液相濃縮。
本發(fā)明在其他方面還涉及通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的產(chǎn)物。
說明性實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及生產(chǎn)吡咯-2-甲腈，尤其是1-甲基吡咯-2-甲腈的方法，所述方法優(yōu)選具有改進(jìn)的分離產(chǎn)率。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法涉及使吡咯如1-甲基吡咯與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，吡咯與氯磺酰異氰酸酯的摩爾比為約0.9∶1-1.1∶1，優(yōu)選約1∶1。還優(yōu)選該反應(yīng)在約0℃或更低溫度下進(jìn)行。然后使該反應(yīng)的產(chǎn)物與N，N-二烷基甲酰胺接觸，然后加入有機(jī)堿。
由1-甲基吡咯合成1-甲基吡咯-2-甲腈示于方案I中。
方案I 盡管我們不希望受任何特定操作理論或機(jī)理的束縛，但據(jù)信N，N-二烷基甲酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))起到該反應(yīng)催化劑的作用。優(yōu)選在本發(fā)明方法中使用2當(dāng)量的DMF。在反應(yīng)過程中，據(jù)信形成了DMF·HCl和DMF·SO3配合物。通過使用摩爾過量的DMF(優(yōu)選至少2當(dāng)量)，據(jù)信可以避免氣態(tài)副產(chǎn)物如HCl和SO3的排放。
N，N-二烷基甲酰胺中的烷基包括具有1-6個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)并更優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的脂族烴鏈且包括但不限于直鏈和支化鏈，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。N，N-二烷基甲酰胺還包括環(huán)狀化合物，例如其中環(huán)狀基團(tuán)可以具有5-7個(gè)環(huán)成員，如6個(gè)環(huán)成員的化合物，包括N-甲?；哙ず蚇-甲?；鶈徇?。
可用于本發(fā)明中的有機(jī)堿包括但不限于叔胺和芳族胺。叔胺包括但不限于三甲胺、三乙胺、三丙胺、1-甲基哌啶、1，4-二甲基哌嗪和N，N-二異丙基乙胺(Hunig堿)。芳族胺包括但不限于吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、喹啉、5，6，7，8-四氫喹啉。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選三乙胺。
可用于本發(fā)明中的溶劑是基本不與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)的那些。這些溶劑包括脂族烴(如庚烷)、芳族烴(如甲苯)、氯代烴(如二氯甲烷)、氯苯、二烷基醚(如二異丙醚)和烷基腈(如乙腈)。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選甲苯或乙腈。在其他實(shí)施方案中，優(yōu)選甲苯。
吡咯結(jié)構(gòu)部分通常對(duì)酸敏感且在酸存在下形成焦油。在本發(fā)明方法中，據(jù)信使用摩爾過量的堿如三乙胺(Et3N)(優(yōu)選至少2當(dāng)量)導(dǎo)致可以通過過濾除去的較純固體鹽(如Et3N·SO3)沉淀?？梢酝ㄟ^水性萃取而處理濾液(例如含有Et3N·HCl)。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)三乙胺處理將產(chǎn)率由Barnett等在J.Can.Chem.1980，58，409中所報(bào)道的31-41％增加到65-76％。
申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)盡管在某些實(shí)施方案中可以蒸餾在用有機(jī)堿處理之后分離的溶液相，但優(yōu)選首先向其中加入至少一些水，特別是當(dāng)在大氣壓力下進(jìn)行蒸餾時(shí)。盡管不希望受理論的束縛，但據(jù)信水的加入破壞了例如甲苯-腈配合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)水的加入使得可以在低于85℃的溫度下將甲苯與產(chǎn)物分離。在某些實(shí)施方案中，每當(dāng)量溶劑使用0.1-0.4摩爾當(dāng)量的水。
本發(fā)明可以通過其優(yōu)選實(shí)施方案的下列實(shí)施例進(jìn)一步說明，但應(yīng)理解的是這些實(shí)施例僅用于說明和與現(xiàn)有技術(shù)對(duì)比且不應(yīng)限制本發(fā)明范圍，除非明確指明。
實(shí)施例1向5升燒瓶中裝入乙腈(2.0L)和1-甲基吡咯(83g，3.5mol)。滴加氯磺酰異氰酸酯(495g，3.5mol)以維持反應(yīng)溫度為-6℃至0℃。應(yīng)注意的是氯磺酰異氰酸酯具有腐蝕性且與水劇烈反應(yīng)。在攪拌15分鐘之后，在-4℃至0℃下加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF，511g，7.0mol)，然后加入三乙胺(707g，7.0mol)并在10℃下繼續(xù)攪拌。將所得白色沉淀過濾并用乙腈(200ml)洗滌。濾液在減壓下濃縮。將水(4.0L)加入殘余物中，分離各相并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水相。合并的有機(jī)相用鹽水(3×500ml)洗滌。將有機(jī)相在真空下濃縮并使用Vigreux塔在約4mmHg/70±10℃下蒸餾殘余物，得到1-甲基吡咯-2-甲腈(282g，76％產(chǎn)率)。
實(shí)施例2由47.0g 1-甲基吡咯開始，以總體類似于實(shí)施例1的方式進(jìn)行反應(yīng)，不同的是將乙腈用甲苯代替。在加入氯磺酰異氰酸酯之后形成兩層。在冷卻至0-5℃時(shí)，底層固化。通過過濾收集吸濕性固體并用甲苯洗滌。濃縮濾液得到325ml含有(由1H NMR測(cè)定)0.55mol 1-甲基吡咯-2-甲腈(58.3g，95％產(chǎn)率)的甲苯溶液。
實(shí)施例3將如實(shí)施例2所生產(chǎn)的1-甲基吡咯-2-甲腈在甲苯中的粗溶液用含有氫氧化鈉的鹽水洗滌，以除去痕量酸。大氣蒸餾(蒸餾頭溫度為110-115℃)分離的有機(jī)層(673g)，以除去大部分甲苯。加入水(共計(jì)225ml)并繼續(xù)蒸餾至蒸餾頭溫度開始增加到86℃以上。在減壓下分餾含有一些水的釜?dú)堄辔?290g)，得到1-甲基吡咯-2-甲腈(217g)。
所有出現(xiàn)在本申請(qǐng)中的專利、專利申請(qǐng)和其他出版物均整體引入本文中。
權(quán)利要求
1.一種制備吡咯-2-甲腈的方法，包括(a)使吡咯與氯磺酰異氰酸酯在溶劑存在下反應(yīng)；(b)使步驟(a)的產(chǎn)物與摩爾過量的N，N-二烷基甲酰胺接觸；(c)使步驟(b)的產(chǎn)物與摩爾過量的有機(jī)堿接觸而產(chǎn)生沉淀和溶液相；(d)將沉淀與溶液相分離；和(e)由步驟(d)的溶液相分離吡咯-2-甲腈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(b)中使用至少約2.0摩爾當(dāng)量的N，N-二烷基甲酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)堿為叔胺或芳族胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中在步驟(c)中使用至少2.0摩爾當(dāng)量叔胺或芳族胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中通過蒸餾分離吡咯-2-甲腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中吡咯為1-甲基吡咯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中溶劑為甲苯或乙腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中溶劑為甲苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求3-8中任一項(xiàng)的方法，其中叔胺為三乙胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求3-8中任一項(xiàng)的方法，其中芳族胺為吡啶。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中N，N-二烷基甲酰胺為N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶或N-甲?；鶈徇?。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中N，N-二烷基甲酰胺為N，N-二甲基甲酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的方法，其中吡咯與氯磺酰異氰酸酯的摩爾比為0.9∶1-1.1∶1。
14.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中在由步驟(d)的溶液相蒸餾吡咯-2-甲腈之前將水加入該溶液相中。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中每當(dāng)量溶劑使用0.1-0.4摩爾當(dāng)量的水。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中在在步驟(e)中加入水之前濃縮步驟(d)的溶液相。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)在約0℃或更低溫度下進(jìn)行。
18.一種通過權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法生產(chǎn)的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及生產(chǎn)吡咯－2－甲腈如1－甲基吡咯－2－甲腈的方法。這類方法優(yōu)選包括使吡咯與氯磺酰異氰酸酯在溶劑存在下反應(yīng)并使所得產(chǎn)物與摩爾過量的酰胺如N，N－二甲基甲酰胺接觸的步驟。然后使該接觸步驟的產(chǎn)物與摩爾過量的有機(jī)堿接觸而產(chǎn)生沉淀和溶液相。然后將沉淀與溶液相分離并由所得溶液相分離對(duì)應(yīng)的吡咯－2－甲腈。
文檔編號(hào)C07B43/08GK1938270SQ200580010618
公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月30日
發(fā)明者J·L·海隆姆, A·Z·魯貝佐夫, A·S·皮爾徹, B·K·維爾克 申請(qǐng)人:惠氏公司