專利名稱：制備含有小于25ppm的14－羥可待因酮的鹽酸羥可待酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于減少鹽酸羥可待酮制劑中14-羥可待因酮的量的方法。

背景技術(shù)：
羥可待酮是半合成阿片樣鎮(zhèn)痛藥，其在CNS和其它組織中特異性、可飽和阿片樣受體上施加激動(dòng)劑作用。在人體中，羥可待酮可以產(chǎn)生包括止痛在內(nèi)的多種效果。
Purdue Pharma L.P當(dāng)前以商品名OxyContin銷售的含10、20、40和80mg鹽酸羥可待酮的緩釋羥可待酮?jiǎng)┬汀?br> U.S.專利No.5,266,331、5,508,042、5,549,912和5,656,295公開了緩釋的羥可待酮配方。
蒂巴因是從阿片衍生的化合物，雖然其本身沒有醫(yī)療用途，但是在生產(chǎn)羥可待酮的合成方案中作為起始物質(zhì)是有用的。在其它的方案中，可待因可以被用作生產(chǎn)羥可待酮的起始物質(zhì)。在這些方案中14-羥可待因酮是直接前體。
生產(chǎn)蒂巴因或14-羥基取代的阿片衍生物的方法已有報(bào)道，例如在U.S.專利No.3,894,026和U.S.專利No.4,045,440中。
在EP 0889045、U.S.專利No.6,008,355和J.Am.Chem.Soc，1051，73，4001(Findlay)中已經(jīng)報(bào)道了在合成阿片衍生物中將可待因氧化成可待因酮的起始步驟。
在U.S.專利No.6,008,355和在Tetrahedron 55，1999(Coop and Rice)中已經(jīng)報(bào)道了可待因酮到14-羥可待因酮的反應(yīng)。
在Heterocycles，1988，49，43-7(Rice)和EP 0889045中已經(jīng)報(bào)道了可待因酮甲基化為蒂巴因。
U.S.專利No.6,177,567描述了通過利用二苯基硅烷和Pd(Ph3P)/ZnCl2或利用次磷酸鈉結(jié)合Pd/C催化劑在乙酸水溶液中還原將14-羥可待因酮?dú)浠癁榱u可待酮。
Krabnig et al.在″Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone″Arch.Pharm.(1996)，329(6)，(325-326)中描述了在所述條件下在30psi利用Pd-C-催化劑在冰醋酸中氫化14-羥可待因酮溶液。
在氧化蒂巴因產(chǎn)生14-羥可待因酮期間，形成了包括8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的幾種過氧化產(chǎn)物。在由14-羥可待因酮生產(chǎn)羥可待酮游離堿中，8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮貫穿整個(gè)過程。在羥可待酮游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸羥可待酮期間，雜質(zhì)經(jīng)歷酸催化脫水并轉(zhuǎn)化為14-羥可待因酮。因此，14-羥可待因酮存在于最終鹽酸羥可待酮組合物中。鹽酸羥可待酮API(有效藥物成分)可以從許多制造商例如JohnsonMatthey和Mallinckrodt獲得。當(dāng)前可以購得的由已知方法制備的鹽酸羥可待酮API和鹽酸羥可待酮含有超過100ppm水平的14-羥可待因酮。
本領(lǐng)域中日漸需要提供鹽酸羥可待酮組合物，該組合物含有與現(xiàn)有技術(shù)已知的組合物相比較少量的14-羥可待因酮。
所有參考文獻(xiàn)通過引用將其全部內(nèi)容并入本文。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一些實(shí)施方案的目的是提供一種將鹽酸羥可待酮組合物中14-羥可待因酮減少到小于25ppm、小于約15ppm、小于約10ppm或小于約5ppm的量的方法。
本發(fā)明一些實(shí)施方案的目的是提供一種使羥可待酮堿組合物與鹽酸反應(yīng)在一定條件下反應(yīng)產(chǎn)生含有小于25ppm、小于約15ppm、小于約10ppm或小于約5ppm量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮的方法。
本發(fā)明一些實(shí)施方案的另一目的是提供一種鹽酸羥可待酮組合物，該組合物含有小于25ppm、小于約15ppm、小于約10ppm或小于約5ppm的14-羥可待因酮水平。
本發(fā)明一些實(shí)施方案的另一目的是提供一種制備含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，通過在鹽形成期間適合于促進(jìn)8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮脫水為14-羥可待因酮的條件下以及在還原條件下使羥可待酮堿組合物與鹽酸反應(yīng)，從而將14-羥可待因酮轉(zhuǎn)化為羥可待酮。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在將14-羥可待因酮的量減少到小于25ppm、小于約15ppm、小于約10ppm或小于約5ppm的水平的條件下，使含有超過100ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物反應(yīng)。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種鹽酸羥可待酮組合物，該組合物含有小于25ppm、小于約15ppm、小于約10ppm或小于約5ppm的14-羥可待因酮水平。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有超過100ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物氫化到一定程度，使得組合物中14-羥可待因酮的量減少到小于25ppm、小于約15ppm、小于約10ppm或小于約5ppm。
在本文所公開的一些實(shí)施方案中，可以接著使含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物氫化，以進(jìn)一步減少14-羥可待因酮的量，例如從約15ppm到約10ppm或更少。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)起始物質(zhì)是包含100ppm或更高量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物時(shí)，最終鹽酸羥可待酮組合物含有小于25ppm、小于約15ppm、小于約10ppm或小于約5ppm的14-羥可待因酮水平。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)起始物質(zhì)是包含15ppm-25ppm量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物時(shí)，最終鹽酸羥可待酮組合物含有小于約10ppm或小于約5ppm的14-羥可待因酮水平。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)起始物質(zhì)是包含10ppm-25ppm量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物時(shí)，最終鹽酸羥可待酮組合物含有小于約5ppm的14-羥可待因酮水平。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，制備含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法包括在回流條件下使起始物質(zhì)氫化。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括回收含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的所得鹽酸羥可待酮組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在適當(dāng)溶劑中在回流下氫化含有大于100ppm的14-羥可待因酮水平的起始鹽酸羥可待酮組合物充分的時(shí)間，以產(chǎn)生含有小于25ppm、小于約15ppm、小于約10ppm或小于約5ppm的14-羥可待因酮水平的羥可待酮組合物；并通過從溶劑結(jié)晶并移除(例如通過過濾)來回收含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的鹽酸羥可待酮組合物具有0.25ppm、0.5ppm、1ppm、2ppm或5ppm的14-羥可待因酮下限。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在適當(dāng)溶劑中使羥可待酮堿組合物與鹽酸反應(yīng)以形成含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物，其中鹽酸與羥可待酮堿組合物相比其量大于1.0摩爾當(dāng)量，該反應(yīng)步驟在還原條件下進(jìn)行。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備含有小于25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括氫化14-羥可待因酮組合物以獲得羥可待酮游離堿組合物、將羥可待酮游離堿組合物轉(zhuǎn)化為鹽酸羥可待酮和氫化鹽酸羥可待酮以獲得含有小于25ppm的14-羥可待因酮的羥可待酮組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備含有小于25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括氫化14-羥可待因酮組合物以獲得羥可待酮游離堿組合物、將羥可待酮游離堿組合物轉(zhuǎn)化為鹽酸羥可待酮、分離鹽酸羥可待酮和氫化鹽酸羥可待酮以獲得含有小于25ppm的14-羥可待因酮的羥可待酮組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備含有小于25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括氧化蒂巴因以形成14-羥可待因酮組合物，在適當(dāng)?shù)膒H下實(shí)施氧化以最小化或消除14-羥可待因酮組合物中8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的產(chǎn)生；氫化14-羥可待因酮組合物以形成羥可待酮堿組合物；和將羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為含有小于25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備14-羥可待因酮的方法，包括氧化蒂巴因以形成14-羥可待因酮組合物，在適當(dāng)?shù)膒H下實(shí)施氧化以最小化或消除14-羥可待因酮組合物中8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的產(chǎn)生。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使羥可待酮堿組合物與pH比鹽酸更高的酸反應(yīng)以形成羥可待酮的相應(yīng)酸加成鹽，使羥可待酮的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸羥可待酮。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量的8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物接觸與羥可待酮堿相比優(yōu)先去除8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的物質(zhì)；和將羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為含有小于25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量的8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物進(jìn)行色譜分離，與羥可待酮堿相比優(yōu)先去除8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮；和將羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為含有小于25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在適當(dāng)溶劑中使含有一定量的8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物與硼化聚苯乙烯樹脂反應(yīng)；和將羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為含有小于25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在適當(dāng)溶劑中使羥可待酮堿組合物與硼化聚苯乙烯樹脂反應(yīng)；和將羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為鹽酸羥可待酮組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中將鹽酸與含有一定量的8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物混合以形成溶液；噴霧干燥該溶液以產(chǎn)生含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中將鹽酸與含有一定量的8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物混合以形成溶液；凍干該溶液以產(chǎn)生含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中將鹽酸與羥可待酮堿組合物混合以形成溶液；噴霧干燥該溶液以產(chǎn)生鹽酸羥可待酮組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中將鹽酸與羥可待酮堿組合物混合以形成溶液；凍干該溶液以產(chǎn)生鹽酸羥可待酮。術(shù)語“大量”意味著至少1kg量的物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，量可以是約10kg-約1000kg或約10kg-約500kg。在一些實(shí)施方案中，量為約20kg-約100kg、約20kg-約50kg?？梢园b大量鹽酸羥可待酮組合物，例如在藥學(xué)可接受包裝如瓦楞盒容器(corrugated box containers)(例如由塑料和/或紙制成)中；鼓狀物(例如由金屬或金屬復(fù)合材料制成)中；或通常被稱為柔性中型散裝容器(FIBCs)的紡織物袋中。每一種方法均使用不同構(gòu)造的襯里，這些襯里通常由聚乙烯或聚丙烯制成，安裝在瓦楞盒、鼓狀物或FIBC內(nèi)以防止待運(yùn)輸?shù)漠a(chǎn)品被污染。優(yōu)選的是，這些包裝方法使用被配置為由底板支撐并且裝載在該底板上的容器。
術(shù)語“ppm”在本文中是指“百萬分之幾”。當(dāng)用于指14-羥可待因酮時(shí)，“ppm”意味著在顆粒樣品中百萬分之幾的14-羥可待因酮。
術(shù)語8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮包括8α，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮或8β，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮，或者可以包括這兩種化合物的混合物。
鹽酸羥可待酮制劑例如可以是未與或與一種或多種其它成分組合的羥可待酮有效藥物成分(API)，如鹽酸羥可待酮U.S.P.。例如，羥可待酮制劑可以是最終藥用劑型、或者用于最終劑型的中間制劑，可以對其進(jìn)行測試以確定14-羥可待因酮和/或可待因酮的存在，例如出于質(zhì)量保證目的。優(yōu)選的是，鹽酸羥可待酮制劑是鹽酸羥可待酮API并含有至少95％鹽酸羥可待酮、至少98％鹽酸羥可待酮、至少99％鹽酸羥可待酮或至少99.9％鹽酸羥可待酮。
檢測羥可待酮制劑中14-羥可待因酮存在的方法可以根據(jù)下列文獻(xiàn)來實(shí)施2004年3月29日提交的名為“Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone”的共同轉(zhuǎn)讓的美國臨時(shí)申請60/557,502以及在2005年1月31日提交的名為“Methods ForDetecting 14-Hydroxy codeinone”的美國臨時(shí)申請。



圖1是蒂巴因反應(yīng)形成鹽酸羥可待酮的示意圖，包括蒂巴因氧化為14-羥可待因酮和8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮雜質(zhì)。
圖2是8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮脫水形成14-羥可待因酮的示意圖。
圖3描述實(shí)施例4的系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)溶液的分離。
圖4描述實(shí)施例4的100PPM 140HC標(biāo)準(zhǔn)工作溶液的HPLC色譜圖。
圖5描述實(shí)施例4的羥可待酮API樣品溶液的典型HPLC色譜圖。

具體實(shí)施例方式 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于減少鹽酸羥可待酮組合物(例如鹽酸羥可待酮API)中14-羥可待因酮的量的方法，以及從該方法回收所得的含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于減少鹽酸羥可待酮組合物中14-羥可待因酮的量的方法，包括使鹽酸羥可待酮組合物與催化有效量的過渡金屬化合物和包含氫的氣體在一定溫度下反應(yīng)，并持續(xù)足夠的時(shí)間以將14-羥可待因酮含量減少到一定水平，其中所得鹽酸羥可待酮組合物包含小于25ppm、小于約15ppm、小于約10ppm或小于約5ppm量的14-羥可待因酮。
本發(fā)明方法還可導(dǎo)致在羥可待酮組合物中除14-羥可待因酮之外其它α、β、不飽和酮的減少，例如可待因酮。
根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施方案，將鹽酸羥可待酮組合物(例如鹽酸羥可待酮API)和溶劑輸入到反應(yīng)設(shè)備中。然后在適當(dāng)條件下使該組合物氫化足夠時(shí)間；從溶劑中去除催化劑；例如通過結(jié)晶和過濾來分離并移除含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
在本發(fā)明方法中14-羥可待因酮的氫化可以利用例如高壓催化氫化或催化轉(zhuǎn)移氫化在適當(dāng)酸例如乙酸中來實(shí)施。一個(gè)特定的氫化反應(yīng)使用氫氣或NaHPO2以及鈀-碳催化劑。在一些實(shí)施方案中，用于14-羥可待因酮的氫化的氫供體可以選自氫、伯和仲醇、伯和仲胺、羧酸及其酯和胺鹽、容易脫氫的烴(例如低級烷基取代的芳香烴，如乙苯、二乙苯、異丙苯、二異丙苯、鄰乙基甲苯、間乙基甲苯、對乙基甲苯、鄰異丙基甲苯、間異丙基甲苯、對異丙基甲苯、乙基萘、丙基萘、異丙基萘和二乙基萘；鏈烷烴，如乙烷、丙烷、正丁烷、異丁烷、正戊烷、異戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷及其支鏈異構(gòu)體；環(huán)烷，如環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)戊烷、甲基環(huán)己烷和乙基環(huán)戊烷；烯烴，如乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯、2-戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯及其支鏈衍生物)、純凈的還原劑(例如聚合物支撐的有機(jī)錫氫化物)以及它們?nèi)我夂线m的組合。在一些實(shí)施方案中，可以如在2003年6月12日提交的名為“Hydrogenation of Opioids Without Hydrogen Gas Feed.”的美國臨時(shí)申請No.60/477,968中所公開一樣來實(shí)施氫化。
在一些實(shí)施方案中，可以在約5PSIG-約200PSIG、或約40PSIG-約60PSIG的壓力下實(shí)施氫化。在一些實(shí)施方案中，可以在約20℃-約100℃、或約40℃-約85℃的溫度下實(shí)施氫化。
在一些實(shí)施方案中，在小于5、小于3、或小于1例如約0.5的pH下實(shí)施氫化。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，通過利用二苯基硅烷和Pd(Ph3P)/ZnCl2以及次磷酸鈉結(jié)合Pd/C催化劑在有機(jī)酸水溶液中氫化或Pd/C催化轉(zhuǎn)移氫化來將14-羥可待因酮轉(zhuǎn)化為羥可待酮。
氫化反應(yīng)的總反應(yīng)時(shí)間是足以將14-羥可待因酮的含量減少到小于25ppm、小于約15ppm、小于約10ppm或小于約5ppm水平的持續(xù)時(shí)間。實(shí)際反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)氫化系統(tǒng)的溫度和效率而變化。根據(jù)氫化條件(例如溫度和壓力)，實(shí)現(xiàn)14-羥可待因酮的所需減少的總反應(yīng)時(shí)間例如可以為約10分鐘-約36小時(shí)。14-羥可待因酮的氫化可以在貴金屬催化劑存在下實(shí)施。在一些實(shí)施方案中，合適的催化劑可以選自阮內(nèi)鈷、阮內(nèi)鎳、鈀碳、鉑碳、鈀氧化鋁、氧化鉑、釕氧化鋁、銠氧化鋁或銠碳等。用于該反應(yīng)的一種特定催化劑是5％鈀碳。鈀碳催化劑的質(zhì)量相對于處理的組合物可以是約0.05％w/w-約50％w/w、或0.5％w/w-約5％。
可以在溶劑中實(shí)施反應(yīng)，例如水、醇(如異丙醇、甲醇或乙醇)、四氫呋喃、芳香烴(如苯)、醚(如二烷)、低級鏈烷酸酯(如乙酸甲酯或乙酸乙酯)、酰胺(如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其它N-烷基取代的低級脂肪酸酰胺)、N-甲基吡咯烷酮、甲?；鶈徇ⅵ?甲氧基丙腈、羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸或其它低級鏈烷酸)或上述溶劑中的任意兩種或更多種的適當(dāng)混合物。一種特定的共溶劑組合是異丙醇/水。
在一些實(shí)施方案中，溶劑通常在氫化前與含14-羥可待因酮的組合物(例如羥可待酮組合物)混合。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及羥可待酮游離堿組合物(含8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮成分)向鹽酸羥可待酮的轉(zhuǎn)化。在本領(lǐng)域已知的鹽形成反應(yīng)期間，8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮成分通過酸催化脫水而轉(zhuǎn)化為14-羥可待因酮。因此，在最終產(chǎn)物中增加了14-羥可待因酮。根據(jù)本發(fā)明，這可以通過下列過程來減少在鹽形成中過量加載鹽酸以促進(jìn)8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮向14-羥可待因酮的反應(yīng)并提供足以使14-羥可待因酮容易地轉(zhuǎn)化為羥可待酮的還原條件。在這種實(shí)施方案中，鹽酸的量與羥可待酮游離堿相比為大于1摩爾當(dāng)量。在一些實(shí)施方案中，鹽酸的摩爾當(dāng)量可以是大于約1.2摩爾當(dāng)量或大于約1.4摩爾當(dāng)量。在一些實(shí)施方案中，鹽酸的量可以是約1.5摩爾當(dāng)量。例如可以由具有氫供體的催化劑來提供足以使14-羥可待因酮轉(zhuǎn)化為羥可待酮的還原條件。
此外，在鹽形成期間，8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮脫水轉(zhuǎn)化為14-羥可待因酮的速率隨溶液的pH增加而降低。因此，在一些實(shí)施方案中，可以利用適當(dāng)?shù)膲A性試劑例如氫氧化鈉將溶液的pH調(diào)整為約1.5-約2.5、優(yōu)選約1.8(例如從小于1的pH)。這在結(jié)晶期間進(jìn)一步使8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮形成14-羥可待因酮最小化。優(yōu)選的是，在氫化步驟之后以及去除催化劑和分離具有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的羥可待酮之前實(shí)施pH調(diào)整。
在一些實(shí)施方案中，可能必須實(shí)施本發(fā)明方法或本發(fā)明方法中一個(gè)或多個(gè)相關(guān)步驟多次，以將14-羥可待因酮的量減少到所需水平，例如小于約10ppm或小于約5ppm。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，可以通過一些作為替代的方法來制備鹽酸羥可待酮組合物。這種作為替代的方法優(yōu)選產(chǎn)生含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。一種這樣的作為替代的方法涉及制備含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括氧化蒂巴因組合物以形成14-羥可待因酮組合物、氫化14-羥可待因酮組合物以形成羥可待酮堿組合物和將羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物，其中氧化在適當(dāng)?shù)膒H下實(shí)施以最小化或消除14-羥可待因酮組合物中8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的產(chǎn)生。
另一種作為替代的方法涉及制備14-羥可待因酮的方法，包括氧化蒂巴因組合物以形成14-羥可待因酮組合物，其中氧化在適當(dāng)?shù)膒H下實(shí)施以最小化或消除14-羥可待因酮組合物中8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的產(chǎn)生。
另一種作為替代的方法涉及制備鹽酸羥可待酮組合物過程，包括使羥可待酮堿組合物與pH高于鹽酸的酸反應(yīng)以形成羥可待酮的相應(yīng)酸加成鹽，和將羥可待酮的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸羥可待酮。在這樣的實(shí)施方案中，酸可以選自酒石酸、草酸、富馬酸、磷酸、硫酸及其混合物。
另一種作為替代的方法涉及制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物接觸與羥可待酮堿相比優(yōu)先去除8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的物質(zhì)；和將羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為含有小于25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，接觸物質(zhì)可以是凝膠。在另一個(gè)實(shí)施方案中，接觸可以包括使含羥可待酮堿組合物的溶液通過該物質(zhì)或者可包括利用羥可待酮堿組合物和凝膠形成漿料。
另一種作為替代的方法涉及制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量的8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物進(jìn)行色譜分離，與羥可待酮堿相比優(yōu)先去除8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮；和將羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為含有小于25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，色譜分離是模擬移動(dòng)床。
另一種作為替代的方法涉及制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量的14-羥可待因酮的羥可待酮堿組合物接觸與鹽酸羥可待堿相比優(yōu)先去除14-羥可待因酮的物質(zhì)；和回收含有小于25ppm14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，接觸物質(zhì)可以是凝膠。在另一個(gè)實(shí)施方案中，接觸可以包括使含鹽酸羥可待酮組合物的溶液通過該物質(zhì)或者可包括利用鹽酸羥可待酮組合物和凝膠形成漿料。
另一種作為替代的方法涉及制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物進(jìn)行色譜分離，與鹽酸羥可待酮相比優(yōu)先去除14-羥可待因酮；和回收含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，色譜分離是模擬移動(dòng)床。
另一種作為替代的方法涉及制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括使含有一定量的8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物與硼化聚苯乙烯樹脂反應(yīng)；和將羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。優(yōu)選該反應(yīng)在低于約20℃的溫度下進(jìn)行。
另一種作為替代的方法涉及制備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中使羥可待酮堿組合物與硼化聚苯乙烯樹脂反應(yīng)；和將羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為鹽酸羥可待酮組合物。優(yōu)選該反應(yīng)在低于約20℃的溫度下進(jìn)行。
另一種作為替代的方法涉及制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中使鹽酸與含一定量的8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物混合以形成溶液；和噴霧干燥該溶液以產(chǎn)生含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
另一種作為替代的方法涉及制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中使鹽酸與含一定量的8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物混合以形成溶液；和凍干該溶液以產(chǎn)生含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
另一種作為替代的方法涉及制備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中使鹽酸與羥可待酮堿組合物混合以形成溶液；和噴霧干燥該溶液以產(chǎn)生鹽酸羥可待酮。
另一種作為替代的方法涉及制備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中使鹽酸與羥可待酮堿組合物混合以形成溶液；和凍干該溶液以產(chǎn)生鹽酸羥可待酮。
更多實(shí)施方案 例如通過將含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物與常規(guī)賦形劑即藥學(xué)可接受的有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)混合，從而可以將含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物結(jié)合到藥物劑型中。對于口服配方，劑型可以提供緩釋的活性物質(zhì)。適合的藥學(xué)可接受載體包括但不限于醇、阿拉伯樹膠、植物油、芐基醇、聚乙二醇、凝膠、碳水化合物例如乳糖、直鏈淀粉或淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、粘性石蠟、香料油、單脂肪酸甘油酯二脂肪酸甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。藥物制劑可以進(jìn)行滅菌處理并且如果需要可以與助劑混合，例如潤滑劑、崩解劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、潤滑劑、用于影響滲透壓緩沖劑的鹽、著色、調(diào)味和/或芳香物質(zhì)等。可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知的任意方法來制備用于口服使用的組合物并且這種組合物可含有一種或多種選自適合于制作片劑的惰性、無毒藥學(xué)可接受賦形劑的試劑。這種賦形劑例如包括惰性稀釋劑如乳糖、造粒和崩解劑例如玉米淀粉、粘合劑例如淀粉以及潤滑劑例如硬脂酸鎂。片劑可以不包衣，或者它們可以通過已知技術(shù)來包衣從而變得美觀或者延遲有效成分的釋放。用于口服使用的配方可以呈現(xiàn)為明膠膠囊，其中有效成分與惰性稀釋劑混合。本發(fā)明的口服劑型可以是片劑(緩釋和/或速釋)、錠劑、糖錠、粉末或顆粒、硬或軟膠囊、微粒(例如微膠囊、微球等)、口腔含片、栓劑、溶液、懸浮液等形式。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過給人患者施用本文所述的劑型來治療疼痛的方法。
當(dāng)劑型是口服時(shí)，本發(fā)明劑型含有約10mg-約320mg的含小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮。一天兩次給藥的特別優(yōu)選劑量是約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約80mg、約100mg或約160mg。一天一次給藥的特別優(yōu)選劑量是約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約160mg或約320mg。含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮還可以與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受賦形劑一起配制，以提供緩釋的含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮。這種配方可以根據(jù)U.S.專利No.5,266,331、5,508,042、5,549,912和5,656,295來制備。
含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意適當(dāng)?shù)钠瑒?、包衣的片劑或多顆粒制劑(multiparticulate formulation)形式來配制為緩釋的口服配方。緩釋劑型可以包括結(jié)合到基體中的緩釋物質(zhì)以及羥可待酮或其鹽。
緩釋劑型可任選地包含顆粒物，該顆粒物包含小于25ppm的14-羥可待因酮水平的羥可待酮。在一些實(shí)施方案中，顆粒物具有約0.1mm-約2.5mm的直徑，優(yōu)選約0.5mm-約2mm。優(yōu)選顆粒物用允許活性物質(zhì)在水性介質(zhì)中以持續(xù)速率釋放的材料進(jìn)行膜包衣。選擇膜包衣以結(jié)合其它所述特征實(shí)現(xiàn)所需的釋放特征。本發(fā)明的緩釋包衣配方應(yīng)該優(yōu)選能夠產(chǎn)生堅(jiān)固、連續(xù)膜，該膜是平滑和美觀的、能夠承載顏料和其它包衣添加劑、無毒、惰性和不粘手。
包衣珠粒 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，利用疏水材料來涂敷惰性藥物珠粒例如nu pariel18/20珠粒，因此可以將足量的所得固體緩釋珠粒置于明膠膠囊中，以當(dāng)被攝取并接觸環(huán)境流體例如胃液或溶解介質(zhì)時(shí)提供有效的持續(xù)釋放。
當(dāng)被攝取并暴露于胃液以及隨后的腸液時(shí)，本發(fā)明緩釋珠粒配方緩慢釋放本發(fā)明的活性物質(zhì)。本發(fā)明配方的緩釋特征可以改變，例如通過改變含疏水材料的保護(hù)涂層的量、改變將增塑劑加入疏水材料的方式、通過改變增塑劑相對于疏水材料的量、通過包合附加成分或賦形劑、通過改變制作方法等。最終產(chǎn)物的溶解特征也可以改變，例如通過增加或減少阻滯劑包衣的厚度。
例如通過將本發(fā)明藥劑溶于水中然后利用Wuster插入物(insert)將該溶液噴射到基體例如nu pariel 18/20珠粒上，從而制備涂敷有本發(fā)明藥劑的球體或珠粒。任選地，在涂敷珠粒之前還加入附加成分，以有助于將活性物質(zhì)結(jié)合到珠粒中和/或使溶液著色等。例如，可以將包括羥丙基甲基纖維素等以及含有或不含有著色劑(例如Opadry，可以從Colorcon，Inc.購得)的產(chǎn)品加入該溶液中，在將該溶液涂敷到珠粒之前混合該溶液(例如約1小時(shí))。在這種實(shí)施例珠粒中，然后可以任選地用隔離劑再涂敷所產(chǎn)生的涂敷基質(zhì)，以隔離活性物質(zhì)和疏水緩釋包衣。隔離劑的適當(dāng)實(shí)例是包含羥丙基甲基纖維素的一種隔離劑。但是，可以使用本領(lǐng)域中已知的任意成膜劑。優(yōu)選隔離劑不影響最終產(chǎn)品的溶解速率。
然后可以用疏水材料的水分散體來再涂敷珠粒。疏水材料的水分散體優(yōu)選還包括有效量的增塑劑例如檸檬酸三乙酯?？梢允褂妙A(yù)先配制的乙基纖維素的水分散體，例如Aquacoat或Surelease。如果使用Surelease，不必單獨(dú)加入增塑劑。作為替代方案，可以使用預(yù)先配制的丙烯酸聚合物的水分散體，例如Eudragit。
本發(fā)明的包衣溶液優(yōu)選除成膜劑之外還含有增塑劑和溶劑體系(即水)、著色劑，以提供美觀和產(chǎn)品特性。作為替代，或者除疏水材料的水性分散體之外，還可以將顏色加入到治療活性劑溶液中。例如，可以通過使用基于醇或丙二醇的顏料分散體、研磨的鋁色淀以及遮光劑如二氧化鈦，利用剪切力將顏色加入到水溶性聚合物溶液中然后利用低剪切力加入到增塑的Aquacoat中，從而將顏色加入到Aquacoat中。作為替代，為本發(fā)明制劑提供顏色的任意合適的方法都可以使用。當(dāng)使用丙烯酸聚合物的水分散體時(shí)，用于為制劑提供顏色的適當(dāng)成分包括二氧化鈦和有色顏料，例如鐵氧化物顏料。但是顏料的引入會增加包衣的阻滯作用。
可以利用本領(lǐng)域中已知的任意合適的噴霧裝置來噴涂，從而將增塑的疏水材料涂敷到包含藥劑的基質(zhì)上。在優(yōu)選方法中，使用Wurster流化床系統(tǒng)，其中從底部注入的空氣射流使芯材料流化并實(shí)現(xiàn)干燥，同時(shí)噴涂丙烯酸聚合物。當(dāng)涂敷的基質(zhì)暴露于水溶液時(shí)，可以涂敷足夠量的疏水材料，以獲得預(yù)定緩釋的藥劑。在涂敷疏水材料之后，可以任選地將成膜劑例如Opadry的另外保護(hù)涂層涂敷到珠粒。如果有的話，提供這種保護(hù)涂層以充分減少珠粒的凝聚。
藥劑從本發(fā)明緩釋配方中釋放還可通過加入一種或多種釋放改性劑或通過提供一種或多種通過包衣的通道來改變，即調(diào)整至所需速率。疏水材料對水溶性材料之比由所要求的釋放速率以及所選材料的溶解性特征等因素確定。
用作成孔劑的釋放改性劑可以是有機(jī)或無機(jī)的，并包括可以在使用環(huán)境中從包衣溶解、萃取或浸提的材料。成孔劑可以包含一種或多種親水材料例如羥丙基甲基纖維素。
本發(fā)明的緩釋包衣還可包括侵蝕促進(jìn)劑(erosion-promoting agents)例如淀粉和樹膠。
本發(fā)明的緩釋包衣還可包括可用于在使用環(huán)境中構(gòu)成微孔薄層的材料，例如由在聚合物鏈中重新出現(xiàn)(reoccur)碳酸基團(tuán)的碳酸的線性聚酯組成的聚碳酸酯。
釋放改性劑還可以包含半透性聚合物。
在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，釋放改性劑選自羥丙基甲基纖維素、乳糖、金屬硬脂酸鹽以及上述物質(zhì)的任意混合物。
本發(fā)明的緩釋包衣還可包括包含至少一個(gè)通道、孔等的出口裝置。該通道可以通過在U.S.專利No.3,845,770、3,916,8989、4,063,064和4,088,864中所公開的方法來形成。
基體配方 在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，通過任選具有如本文所述的緩釋包衣的基體來實(shí)現(xiàn)緩釋配方。適用于緩釋基體中內(nèi)含物的材料可取決于用于形成基體的方法。
例如，除了含小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮之外，基體還可包含 親水和/或疏水材料，例如樹膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂、蛋白質(zhì)衍生材料；該清單不是排他性的，根據(jù)本發(fā)明可以使用能夠賦予藥劑的緩釋并且熔化(或軟化至擠出所必需的程度)的任意藥學(xué)可接受疏水材料。
易消化的、長鏈(C8-C50，特別是C12-C40)、取代或非取代烴，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦物和植物油和蠟，硬脂基醇；和聚亞烷基二醇。
在這些聚合物中，優(yōu)選丙烯酸聚合物，特別是EudragitRSPO-纖維素醚，特別是羥烷基纖維素和羧烷基纖維素。口服劑型可含有1％-80％(重量計(jì))的至少一種親水或疏水材料。
當(dāng)疏水材料是烴時(shí)，該烴優(yōu)選具有25℃-90℃的熔點(diǎn)。在長鏈烴物質(zhì)中，優(yōu)選脂肪(脂族)醇?？诜┬涂珊兄粮哌_(dá)60％(重量計(jì))的至少一種易消化的、長鏈烴。
優(yōu)選的是，口服劑型含有至高達(dá)60％(重量計(jì))的至少一種聚亞烷基二醇。
疏水材料優(yōu)選選自烷基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、紫膠、玉米醇溶蛋白、氫化蓖麻油、氫化植物油、或其混合物。在本發(fā)明一些優(yōu)選實(shí)施方案中，疏水材料是藥學(xué)可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸酯乙氧乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在其它實(shí)施方案中，疏水材料選自下列材料例如羥烷基纖維素如羥丙基甲基纖維素和上述物質(zhì)的混合物。
優(yōu)選的疏水材料是水不溶性的并具有或多或少的顯著的親水和/或疏水傾向。優(yōu)選的是，可用于本發(fā)明中的疏水材料具有約2530℃-約200℃的熔點(diǎn)，優(yōu)選約45℃-約90℃。具體而言，疏水材料可包含天然或合成蠟、脂肪醇(例如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鯨蠟醇或優(yōu)選十六/十八烷醇)、脂肪酸，包括但不限于脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(單、二和三酸甘油酯)、氫化脂肪、烴、正構(gòu)蠟(normal wax)、硬脂酸、硬脂醇以及具有烴主鏈的疏水和親水材料。合適的蠟包括例如峰蠟、glycowax、蓖麻蠟(castor wax)和巴西棕櫚蠟。為了本發(fā)明的目的，蠟類物質(zhì)定義為在室溫下通常為固體并具有約25℃-約100℃熔點(diǎn)的任意物質(zhì)。
可根據(jù)本發(fā)明使用的適當(dāng)疏水材料包括易消化的、長鏈(C8-C50，特別是C12-C40)、取代或非取代烴，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦物和植物油以及天然和合成的蠟。優(yōu)選具有約25℃-約90℃熔點(diǎn)的烴。在這些長鏈烴材料中，在一些實(shí)施方案中優(yōu)選脂肪(脂族)醇?？诜┬涂珊兄粮哌_(dá)60％(重量計(jì))的至少一種易消化的、長鏈烴。
優(yōu)選的是，兩種或更多種疏水材料的組合被包含在基體配方中。如果包含附加的疏水材料，它優(yōu)選選白天然或合成蠟、脂肪酸、脂肪醇及其混合物。實(shí)例包括峰蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸和硬脂醇。該清單并不是排他性的。
一種特別適合的基體包含至少一種水溶性羥烷基纖維素、至少一種C12-C36優(yōu)選C14-C22的脂族醇和任選的至少一種聚亞烷基二醇。所述至少一種羥烷基纖維素優(yōu)選為羥(C1-C6)烷基纖維素，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，特別是羥乙基纖維素。其中所述至少一種羥烷基纖維素在本口服劑型中的量將由所需的鹽酸羥可待酮釋放的精確速率來確定。所述至少一種脂族醇例如可以是月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。但是，在本口服劑型的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，所述至少一種脂族醇是鯨蠟醇或十六/十八醇。所述至少一種羥烷基纖維素在本口服劑型中的量如上所述將由所需的鹽酸羥可待酮釋放的精確速率來確定。還取決于至少一種聚亞烷基二醇存在或不存在于口服劑型中。在至少一種聚亞烷基二醇不存在時(shí)，口服劑型優(yōu)選含有20％-50％(重量計(jì))的至少一種脂族醇。當(dāng)至少一種聚亞烷基二醇存在于口服劑型中時(shí)，至少一種脂族醇和至少一種聚亞烷基二醇的組合重量優(yōu)選構(gòu)成總劑量的20％-50％(重量計(jì))。
在一個(gè)實(shí)施方案中，測定例如至少一種羥烷基纖維素或丙烯酸樹脂與至少一種脂族醇/聚亞烷基二醇之比，優(yōu)選至少一種羥烷基纖維素與至少一種脂族醇/聚亞烷基二醇之比(w/w)為1∶2-1∶4，特別優(yōu)選比率為1∶3-1∶4。
例如，所述至少一種聚亞烷基二醇可以是聚丙二醇或優(yōu)選的聚乙二醇。所述至少一種聚亞烷基二醇的數(shù)均分子量優(yōu)選為1000-15000，特別是1500-12000。
另一個(gè)合適的緩釋基體包含烷基纖維素(特別是乙基纖維素)、C12-C36脂族醇和任選的聚亞烷基二醇。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，基體包含至少兩種疏水材料的藥學(xué)可接受組合物。
除上述成分之外，緩釋基體還可包含適量的其它材料，例如制藥領(lǐng)域中常規(guī)的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、造粒助劑、著色劑、香料和助流劑(glidant)。
基體-微粒 為了方便制備根據(jù)本發(fā)明的固體、緩釋、口服劑型，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的制備基體配方的任意方法。例如，可以通過下列過程來實(shí)現(xiàn)在基體中的結(jié)合例如(a)形成包含至少一種水溶性羥烷基纖維素和含小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮的顆粒；(b)將含顆粒的羥烷基纖維素與至少一種C12-C36脂族醇混合；和(c)任選地壓縮并成型該顆粒。優(yōu)選的是，通過利用水來進(jìn)行羥烷基纖維素顆粒的濕造粒。
在又一個(gè)可替代實(shí)施方案中，球化劑和活性物質(zhì)一起可以被球化形成球狀體。微晶纖維素是優(yōu)選的球化劑。適合的微晶纖維素例如是以Avicel PH 101(商標(biāo)，F(xiàn)MCCorporation)出售的物質(zhì)。在這種實(shí)施方案中，除了有效成分和球化劑之外，球狀體還可含有粘合劑。適合的粘合劑對制藥領(lǐng)域中技術(shù)人員而言是公知的，例如低粘度、水溶性聚合物。但是，優(yōu)選水溶性羥基低級烷基纖維素，例如羥丙基纖維素。另外(或作為替代)，球狀體可含有水不溶性聚合物，特別是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、或乙基纖維素。在這種實(shí)施方案中，緩釋包衣一般將包含疏水材料例如(a)蠟，單獨(dú)或與脂肪醇混合；或(b)紫膠或玉米醇溶蛋白。熔融擠出基體 緩釋基體還可以經(jīng)熔融造?；蛉廴跀D出技術(shù)來制備。通常，熔融造粒技術(shù)涉及將正常固體疏水材料例如蠟熔化并將粉末化藥物結(jié)合到其中。為了獲得緩釋劑型，需要將附加的疏水物質(zhì)例如乙基纖維素或水不溶性丙烯酸聚合物結(jié)合到熔融的蠟疏水材料中。經(jīng)熔融造粒技術(shù)制備的緩釋配方的實(shí)例在U.S.專利No.4,861,598中公開。
另外的疏水材料可包含一種或多種比所述一種或多種水不溶性蠟類物質(zhì)更不疏水的蠟類熱塑性物質(zhì)。為了實(shí)現(xiàn)恒定的釋放，配方中各個(gè)蠟類物質(zhì)在初始釋放階段在腸胃液中應(yīng)該基本不可降解和不可溶?？捎玫乃蝗苄韵烆愇镔|(zhì)可以是水溶性小于約1∶5000(w/w)的那些物質(zhì)。
除了上述成分之外，緩釋基體還可包含適量的其它物質(zhì)，例如制藥領(lǐng)域中常規(guī)的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、造粒助劑、著色劑、香料和助流劑。這些附加物質(zhì)的量將足以為所需配方提供所述效果。
除了上述成分之外，并入熔融擠出的多顆粒的緩釋基體還可包含適量的其它物質(zhì)，例如制藥領(lǐng)域中常規(guī)的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、造粒助劑、著色劑、香料和助流劑，根據(jù)需要使用的量至高達(dá)顆粒重量的約50％。
可用于配制口服劑型的藥學(xué)可接受載體和賦形劑的具體實(shí)例在Handbook ofPharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(1986)中有描述。
熔融擠出多顆粒 制備根據(jù)本發(fā)明的適當(dāng)熔融擠出基體例如可包括將含小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮與至少一種疏水材料和優(yōu)選附加疏水材料一起共混以獲得均勻混合物的步驟。然后將該均勻混合物加熱到足以至少軟化該混合物以充分將其擠出的溫度。然后將所得均勻混合物擠出以形成線(strands)。擠出物優(yōu)選被冷卻并切成多顆粒。然后將該多顆粒分成單位劑量。擠出物優(yōu)選具有約0.1-約5mm的直徑并且提供約8-約24小時(shí)的治療活性劑的持續(xù)釋放。
用于制備本發(fā)明熔融擠出物的任選方法包括直接將疏水材料、含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮和任選的粘合劑計(jì)量輸入擠出機(jī)中、加熱均勻的混合物、將該均勻混合物擠出由此形成線、使含有均勻混合物的線冷卻、將該線切成尺寸為約0.1mm-約12mm的顆粒以及將所述顆粒分成單位劑量。在本發(fā)明的該方面，實(shí)現(xiàn)了相對連續(xù)的制造程序。
擠出機(jī)孔或出口的直徑可以調(diào)整以改變擠出的線的厚度。此外，擠出機(jī)的出口部分不必是圓的；它可以是橢圓形、長方形等。可以利用熱鋼絲鉗或閘刀等將擠出的線弄成顆粒。
熔融擠出的多顆粒體系例如可以是顆粒、球體或小丸形式，這取決于擠出機(jī)出口。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“熔融擠出的多顆?！焙汀叭廴跀D出的多顆粒體系”進(jìn)而“熔融擠出的顆?！笔侵付鄠€(gè)單元，優(yōu)選在相似尺寸和/或形狀的范圍內(nèi)并含有一種或多種活性劑以及一種或多種賦形劑，優(yōu)選包括如本文所述的疏水材料。在這方面，熔融擠出的多顆粒長度為約0.1-約12mm并且直徑為約0.1-約5mm。此外，應(yīng)該理解的是，熔融擠出的多顆粒可以為該尺寸范圍內(nèi)的任意幾何形狀。作為替代方案，擠出物可以簡單地被切成所需長度和被分成單位劑量的治療活性劑，而不需要球化步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，口服劑型被制備為在膠囊中包括有效量的熔融擠出的多顆粒。例如，可以將足量的多個(gè)熔融擠出的多顆粒置于明膠膠囊中，以被攝取并在接觸胃液時(shí)提供有效的緩釋劑量。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)采用常規(guī)壓片裝置將適量的多顆粒擠出物壓成口服片劑。用于制備片劑(壓縮和模制)、膠囊(硬和軟膠囊)以及藥丸的技術(shù)和組合物在Remington′s Pharmaceutical Sciences，(Arthur Osol，editor)，1553-1593(1980)中也有描述。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，擠出物可以被成型為上文中其它細(xì)節(jié)中所描述的片劑，如在U.S.專利No.4,957,681(Klimesch，et.al.)中所提出的。
任選地，緩釋的熔融擠出多顆粒體系或片劑可以利用諸如上文所描述的緩釋包衣的緩釋涂層來涂敷，或者可以利用利用諸如上文所描述的緩釋包衣的緩釋涂層來進(jìn)一步涂敷包含多顆粒的明膠膠囊。這種包衣優(yōu)選包括足量的疏水材料以獲得約2-約30百分比的重量增加水平，盡管該保護(hù)包衣根據(jù)所需釋放速率等可以更大。
本發(fā)明熔融擠出的單位劑型還可以包括在裝入膠囊之前熔融擠出顆粒的組合。此外，單位劑型還可以包括一定量的用于促進(jìn)釋放的速釋劑。速釋劑可以例如作為單獨(dú)小丸被結(jié)合到明膠膠囊中，或者可以在制備劑型(例如緩釋包衣或基于基體)之后涂敷在多顆粒的表面上。本發(fā)明的單位劑型還可以含有緩釋珠粒和基體多顆粒的組合以獲得所需效果。
本發(fā)明的緩釋配方優(yōu)選緩慢釋放的藥劑，例如當(dāng)攝取并暴露于胃液和隨后暴露于腸液時(shí)。本發(fā)明熔融擠出配方的緩釋特征可以改變，例如通過改變阻滯劑即疏水材料的量、通過改變增塑劑相對于疏水材料的量、通過包括附加添加劑或賦形劑、通過改變制作方法等。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，制備熔融擠出物質(zhì)而不包合含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮，該鹽酸羥可待酮可以隨后加入到擠出物中。這種酮方通常將使藥劑與擠出的基體物質(zhì)一起共混，然后將該混合物壓片以提供緩釋配方。
包衣 本發(fā)明劑型可任選地用一種或多種適用于調(diào)控釋放或適合于保護(hù)配方的材料來涂敷。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供包衣以允許pH依賴型或pH無關(guān)型釋放。pH依賴型包衣用于在胃腸(GI)道所需區(qū)域即胃和小腸中釋放活性物質(zhì)以便提供吸收特征，其能夠?yàn)榛颊咛峁┲辽偌s8小時(shí)并優(yōu)選約12小時(shí)直到約24小時(shí)的止疼。當(dāng)需要pH無關(guān)型包衣時(shí)，設(shè)計(jì)包衣以實(shí)現(xiàn)最佳釋放，而與環(huán)境流體即GI道中pH變化無關(guān)。還可以配制在GI道的一個(gè)所需區(qū)域例如胃中釋放部分劑量并且在GI道的另一個(gè)所需區(qū)域例如小腸中釋放剩余劑量的組合物。
利用pH依賴型包衣獲得配方的根據(jù)本發(fā)明的制劑還可賦予重復(fù)作用效果，由此無保護(hù)的藥物涂敷在腸溶衣上并在胃中釋放，而由腸溶衣保護(hù)的剩余部分沿腸胃道向下進(jìn)一步釋放。可以根據(jù)本發(fā)明使用的pH依賴型包衣包括紫膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物、玉米醇溶蛋白等。
在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，利用選自下列的疏水材料來涂敷包含含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮的基質(zhì)(例如片劑芯珠粒、基體顆粒)(I)烷基纖維素；(ii)丙烯酸聚合物；或(iii)它們的混合物?？梢砸杂袡C(jī)或水溶液或分散體的形式來涂敷包衣?？梢酝糠蟀乱垣@得約2-約25％的基質(zhì)的重量增加，從而獲得所需的緩釋特征。例如在U.S.專利No.5,273,760和5,286,493中具體描述了從水性分散體獲得的包衣。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的緩釋配方和包衣的其它實(shí)例包括在U.S.專利No.5,324,351、5,356,467和5,472,712中所描述的那些。
烷基纖維素聚合物 包括烷基纖維素的纖維素材料和聚合物提供十分適用于涂敷根據(jù)本發(fā)明的珠粒的疏水材料。僅僅作為實(shí)例，一種優(yōu)選的烷基纖維素聚合物是乙基纖維素，盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，其它纖維素和/或烷基纖維素聚合物可容易地單獨(dú)或以任意組合的形式用作根據(jù)本發(fā)明的疏水包衣的全部或部分。
丙烯酸聚合物 在本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，包含緩釋包衣的疏水材料是藥學(xué)可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸酯乙氧乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，丙烯酸聚合物由一種或多種銨基甲基丙烯酸酯共聚物組成。銨基甲基丙烯酸酯共聚物在本領(lǐng)域中是公知的，并在NF XVII中描述作為具有低含量季銨基的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。
為了獲得所需的溶解特征，可將兩種或更多種具有不同物理特性的季銨基甲基丙烯酸酯共聚物結(jié)合，例如相對于中性(甲基)丙烯酸酯具有不同摩爾比的季銨基。
一些甲基丙烯酸酯型的聚合物可用于制備可根據(jù)本發(fā)明使用的pH依賴型包衣。例如，存在由二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的一類共聚物，也被稱為甲基丙烯酸共聚物或聚合甲基丙烯酸酯，可以從from Rhm Tech，Inc以Eudragit購得。存在幾種不同類型的Eudragit。例如，EudragitE是在酸性介質(zhì)中溶脹和溶解的典型甲基丙烯酸共聚物。EudragitL是在約pH＜5.7時(shí)不溶脹并在約pH＞6時(shí)可溶的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS在約pH＜6.5時(shí)不溶脹并在約pH＞7時(shí)可溶。EudragitRL和EudragitRS是水可溶脹的，由這些聚合物所吸收的水量依賴于pH，但是涂敷有EudragitRL和RS的劑型是pH無關(guān)型的。
在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，丙烯酸包衣包含從Rohm Pharma分別以EudragitRL30D和EudragitRS30D商品名購得的兩種丙烯酸樹脂涂料的混合物。EudragitRL30D和EudragitRS30D是具有低含量季銨基的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，季銨基對剩余中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比在EudragitRL30D中為1∶20和在EudragitRS30D中為1∶40。平均分子量為約150000。代號RL(高滲透性)和RS(低滲透性)是指這些試劑的滲透性特征。EudragitRL/RS混合物在水中和在消化液中不可溶。但是，由這些物質(zhì)形成的包衣在水溶液和消化液中是可溶脹和可滲透的。
本發(fā)明的EudragitRL/RS分散體可以以任意所需的比例混合，以最終獲得具有所需溶解特征的緩釋配方。所需緩釋配方例如可以由阻滯劑包衣獲得，該阻滯劑包衣由100％EudragitRL、50％EudragitRL和50％EudragitRS以及10％EudragitRLEudragit90％RS獲得。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，也可以使用其它丙烯酸聚合物，例如EudragitL。
增塑劑 在包衣包含疏水材料的水性分散體的本發(fā)明實(shí)施方案中，在疏水材料的水性分散體中包含有效量的增塑劑將進(jìn)一步改善緩釋包衣的物理特性。例如，由于乙基纖維素具有相對高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度并且在正常涂敷條件下不形成柔性膜，因此優(yōu)選在含有緩釋包衣的乙基纖維素包衣被用作包衣材料之前將增塑劑結(jié)合到其中。通常，包含在包衣溶液中增塑劑的量基于成膜劑的濃度，例如大多數(shù)一般為成膜劑的約1wt-約50wt％。但是增塑劑的濃度可以僅僅在利用特定包衣溶液和涂敷方法小心試驗(yàn)之后正確地測定。
適用于乙基纖維素的增塑劑實(shí)例包括水不溶性增塑劑例如癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和甘油三乙酸酯，但是也可以使用其它的水不溶性增塑劑(例如乙酰化甘油一酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等)。對本發(fā)明乙基纖維素的水性分散體而言，檸檬酸三乙酯是特別優(yōu)選的增塑劑。
適用于本發(fā)明丙烯酸聚合物的增塑劑實(shí)例包括但不限于檸檬酸酯例如檸檬酸三乙酯NF XVI、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯以及可能的1，2-丙二醇。已經(jīng)證實(shí)為適用于增強(qiáng)由丙烯酸膜例如EudragitRL/RS涂料溶液形成膜的彈性的其它增塑劑包括聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和甘油三乙酸酯。對本發(fā)明乙基纖維素的水性分散體而言，檸檬酸三乙酯是特別優(yōu)選的增塑劑。
還發(fā)現(xiàn)，加入少量的滑石減少水性分散體在加工過程中粘結(jié)的趨勢，并用作拋光劑。
緩釋滲透性劑型 根據(jù)本發(fā)明的緩釋劑型還可以制備為滲透性劑型。滲透性劑型優(yōu)選包括包含藥物層(包含具有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮)和遞送或推送層的雙層芯，其中雙層芯由半透性壁包圍，在所述半透性壁中任選地具有至少一個(gè)通道。
術(shù)語“通道”在本文中包括孔隙、口、鉆孔、細(xì)孔、多孔元件，通過這些通道，含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮可以被泵送、擴(kuò)散或遷移通過纖維、毛細(xì)管、多孔覆蓋層、多孔插入物、微孔膜或多孔復(fù)合物。通道還可以包括在所使用的流體環(huán)境中侵蝕壁或從壁中浸提的化合物，以產(chǎn)生至少一個(gè)通道。形成通道的典型化合物包括在壁中可侵蝕的聚乙醇酸或聚乳酸、凝膠絲、水可去除的聚(乙烯醇)、可浸提的化合物例如流體可去除的成孔多糖、酸、鹽或氧化物。可以通過從壁中浸提化合物例如山梨糖醇、蔗糖、乳糖、麥芽糖或果糖以形成緩釋立體孔通道，從而形成通道?？梢栽趧┬偷囊粋€(gè)或多個(gè)表面上制作具有一個(gè)通道或處于間隔分離關(guān)系的多個(gè)通道的劑型。在U.S.專利No.3,845,770、3,916,899、4,063,064和4,088,864中公開了通道和用于形成通道的裝置。在U.S.專利No.4,200,098和4,285,987中公開了一些通道，這些通道通過水性浸提而形成，包含依尺寸制作、成型并調(diào)整作為釋放孔的緩釋尺寸，從而提供緩釋速率的釋放孔。
在一些實(shí)施方案中，藥物層還可以包含至少一種聚合物水凝膠。聚合物水凝膠可具有約500-約6000000的平均分子量。聚合物水凝膠的實(shí)例包括但不限于包含式(C6H12O5)n·H2O的麥芽糖糊精聚合物，其中n是3-7500，麥芽糖糊精聚合物具有500-1250000的數(shù)均分子量；聚(環(huán)氧烷)，例如由具有50000-750000重均分子量的聚(環(huán)氧乙烷)和聚(環(huán)氧丙烷)作為代表，更具體地由100000、200000、300000或400000重均分子量中至少一種的聚(環(huán)氧乙烷)作為代表；堿金屬羧烷基纖維素，其中堿金屬是鈉或鉀，烷基是甲基、乙基、丙基或丁基，并具有10000-175000的重均分子量；和乙烯丙烯酸共聚物，包括10000-500000數(shù)均分子量的甲基丙烯酸和乙基丙烯酸。
在本發(fā)明一些實(shí)施方案中，遞送或推送層包含滲透聚合物(osmopolymer)。滲透聚合物的實(shí)例包括但不限于選自聚環(huán)氧烷和羧烷基纖維素中的物質(zhì)。聚環(huán)氧烷具有1000000-10000000的重均分子量。聚環(huán)氧烷可以選自聚氧化亞甲基(polymethyleneoxide)、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、具有1000000平均分子量的聚環(huán)氧乙烷、具有5000000平均分子量的聚環(huán)氧乙烷、具有7000000平均分子量的聚環(huán)氧乙烷、具有1000000平均分子量的交聯(lián)聚氧化亞甲基和具有1200000平均分子量的聚環(huán)氧丙烷。典型的滲透聚合物羧烷基纖維素包括選自堿金屬羧烷基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鉀、羧乙基纖維素鈉、羧甲基纖維素鋰、羧乙基纖維素鈉、羧烷基羥烷基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、羧乙基羥乙基纖維素和羧甲基羥丙基纖維素的物質(zhì)。用于置換層的滲透聚合物表現(xiàn)出橫跨半透壁的滲透壓梯度。滲透聚合物將流體吸入劑型中，從而溶脹和膨脹為滲透性水凝膠(也稱為滲透性凝膠(osmogel))，由此它們將含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮從滲透劑型中推送。
推送層還可以包括一種或多種被稱為滲透劑(osmagent)和滲透性有效溶質(zhì)的滲透性有效化合物。它們從例如胃腸道將環(huán)境流體吸入到劑型中并有助于置換層的遞送動(dòng)力學(xué)。滲透性有效化合物的實(shí)例包括選自滲透性鹽和滲透性烴的物質(zhì)。具體的滲透劑實(shí)例包括但不限于氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、磷酸鋰、氯化鋰、磷酸鈉、硫酸鉀、硫酸鈉、磷酸鉀、葡萄糖、果糖和麥芽糖。
推送層可任選地包括具有9000-450000數(shù)均分子量的羥丙基烷基纖維素。羥丙基烷基纖維素的代表性實(shí)例選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基異丙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素。
推送層可任選地包含無毒著色劑或染料。著色劑的實(shí)例包括但不限于Food andDrug Administration Colorant(FD&C)，例如FD&C No.1藍(lán)色染料、FD&C No.4紅色染料、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、二氧化鈦、碳黑和靛藍(lán)。
推送層還可任選地包含抗氧化劑以抑制成分的氧化。抗氧化劑的一些實(shí)例包括但不限于選自下列的物質(zhì)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、2-叔丁基-4-羥茴醚和3-叔丁基-4-羥茴醚的混合物、丁羥甲苯、異抗壞血酸鈉、二氫瓜耳酸(dihydroguaretic acid)、山梨酸鉀、硫酸氫鈉、偏硫酸氫鈉、山梨酸、抗壞血酸鉀、維生素E、4-氯-2，6-二叔丁基苯酚、α-生育酚和沒食子酸丙酯。
在一些作為替代的實(shí)施方案中，劑型包含均質(zhì)芯，該芯包含含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮、藥學(xué)可接受聚合物(例如聚環(huán)氧乙烷)、任選的崩解劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、任選的吸附增強(qiáng)劑(例如脂肪酸、表面活性劑、鰲合劑、膽汁鹽等)。均質(zhì)芯由具有用于釋放含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮的通道(如上所定義)的半透性壁所包圍。
在一些實(shí)施方案中，半透性壁包含選自纖維素酯聚合物、纖維素醚聚合物和纖維素酯醚聚合物的物質(zhì)。典型壁聚合物包含選自纖維素?；?、纖維素二?；?、纖維素三?；铩⒁宜崂w維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、一、二和三纖維素鏈烯化物、一、二和三纖維素鏈炔化物的物質(zhì)。用于本發(fā)明的聚(纖維素)具有20000-7500000的數(shù)均分子量。
用于本發(fā)明目的的其它半透性聚合物包含乙醛二甲基纖維素乙酸酯、乙酸纖維素氨基甲酸乙酯、乙酸纖維素氨基甲酸甲酯、二乙酸纖維素、氨基甲酸丙酯、乙酸纖維素二乙基氨基乙酸酯、半透性甲酰胺、半透性聚氨酯、半透性磺化聚苯乙烯、如在U.S.專利No.3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006和3,546,876中公開的由聚陰離子和聚陽離子共沉淀而形成的半透性交聯(lián)聚合物、如Loeb和Sourirajan在U.S.專利No.3,133,132中所公開的半透性聚合物、半透性交聯(lián)聚苯乙烯、半透性交聯(lián)聚(苯乙烯磺酸鈉)、半透性交聯(lián)聚(乙烯基苯甲基三甲基氯化銨)和具有2.5×10-8-2.5×10-2(cm2/h·atm)流體滲透率(表示為橫跨半透性壁的每大氣壓的流體靜壓或滲透壓差)的半透性聚合物。可用于本發(fā)明的其它聚合物在本領(lǐng)域中在U.S.專利No.3,845,770、3,916,899和4,160,020以及在Handbook of Common Polymers，Scott，J.R.and W.J.Roff，1971，CRC Press，Cleveland，Ohio中是已知的。
在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選半透性壁是無毒、惰性的并且在藥物分配壽命期間保持它的物理和化學(xué)完整性。在一些實(shí)施方案中，劑型包含粘合劑。粘合劑的實(shí)例包括但不限于治療學(xué)可接受的5000-350000粘均分子量的乙烯聚合物，例如選自聚-n-乙烯酰胺、聚-n-乙烯乙酰胺、也被稱為聚-n-乙烯吡咯烷酮的聚(乙烯吡咯烷酮)、聚-n-乙烯己內(nèi)酯、聚-n-乙烯-5-甲基-2-吡咯烷酮，以及聚-n-乙烯吡咯烷酮與選自乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯(vinyl laureate)以及硬脂酸乙烯酯的物質(zhì)的共聚物。其它的粘合劑例如包括金合歡膠、淀粉、明膠以及具有9200-250000平均分子量的羥丙基烷基纖維素。
在一些實(shí)施方案中，劑型包含潤滑劑，其可以在制造劑型期間使用以防止粘附模具壁或沖壓面。潤滑劑的實(shí)例包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、油酸鎂、油酸、油酸鉀、辛酸、硬脂基富馬酸鈉和棕櫚酸鎂。
在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療組合物，該組合物包含相當(dāng)于10-40mg鹽酸羥可待酮量的含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮、25-500mg具有150000-500000平均分子量的聚環(huán)氧烷、1-50mg的具有40000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮以及0-約75mg的潤滑劑。
栓劑 本發(fā)明的緩釋配方可以配制為用于直腸給藥的藥物栓劑，包含適當(dāng)栓劑基質(zhì)(base)和含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮。緩釋栓劑配方的制備例如在U.S.專利No.5,215,758中有描述。
在吸收前，藥物必須溶解。在栓劑的情況下，必須通過溶解栓劑基質(zhì)或熔融基底來先進(jìn)行溶解，隨后將藥物從栓劑基質(zhì)分配到直腸液中?？梢酝ㄟ^栓劑基質(zhì)來改變軀體對藥物的吸收。因此，考慮到藥物的物理特性，必須選擇用于結(jié)合特定藥物的特定栓劑基質(zhì)。例如，脂溶性藥物將不容易分配到直腸液中，但是在脂質(zhì)基底中僅稍微可溶的藥物即可容易地分配到直腸液中。
影響藥物溶解時(shí)間(或釋放速率)的不同因素包括存在于溶解溶劑介質(zhì)中藥物的表面積、溶液的pH、在具體溶劑介質(zhì)中物質(zhì)的溶解性以及在溶劑介質(zhì)中飽和濃度的溶解物質(zhì)的驅(qū)動(dòng)力。通常，影響藥物從直腸給藥的栓劑中吸收的因素包括栓劑載體、吸收部位的pH、藥物pKa、離子化程度以及脂溶性。
所選的栓劑基質(zhì)應(yīng)該與本發(fā)明的活性物質(zhì)相配合。此外，栓劑基質(zhì)優(yōu)選是無毒并且對黏膜無刺激性、在直腸液中熔融或溶解，并且在儲存期間穩(wěn)定。
在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，對于水溶性和水不溶性藥物，栓劑基質(zhì)包含選自鏈長為C12-C18的飽和、天然脂肪酸的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸蠟。
在制備本發(fā)明的栓劑中，可以使用其它賦形劑。例如可以使用蠟以形成用于經(jīng)直腸給藥的適當(dāng)形狀。也可以不用蠟但添加稀釋劑以填充用于直腸和口服給藥的明膠膠囊，從而使用這種系統(tǒng)。
適當(dāng)?shù)氖惺鄹视鸵货ァ⒏视投ズ透视腿?shí)例包括以下列商品名銷售的12-18碳原子鏈的飽和天然脂肪酸由Henkel制造的Novata TM(AB、AB、B、BC、BD、BBC、E、BCF、C、D和299型)和由Dynamit Nobel制造的Witepsol TM(H5、H12、H15、H175、H185、H19、H32、H35、H39、H42、W25、W31、W35、W45、S55、S58、E75、E76和E85型)。
其它藥學(xué)可接受栓劑基質(zhì)可全部或部分由上述甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯來構(gòu)成。栓劑中基質(zhì)的量由劑型的尺寸(即實(shí)際重量)、使用的基質(zhì)(例如藻酸鹽)和藥物)的量來確定。通常，栓劑基質(zhì)的量為栓劑總重量的約20wt％-約90wt％。優(yōu)選的是，栓劑中栓劑基質(zhì)的量為栓劑總重量的約65wt％-約80wt％。
其它實(shí)施方案 含有小于25ppm的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮可用作任意現(xiàn)有商品例如Tylox、Roxilox、Roxicet、Percocet、Oxycet、Percodan、Roxycodone、OxyContin和OxylR中鹽酸羥可待酮的取代物。這種配方在PDR 58th Edition(2004)和FDA Orange Book中列出。
下列實(shí)施例闡述本發(fā)明的多個(gè)方面。這些實(shí)施例不能認(rèn)為是以任意的方式來限制權(quán)利要求。實(shí)施例1 在實(shí)施例1中，將37.7g鹽酸羥可待酮(35.4g干基，約500ppm的14-羥可待因酮)置于500mL的Parr反應(yīng)瓶中，并與50％水潤濕的0.55g 5％Pd/C催化劑(JohnsonMatthey 87L型)和182.2g的61.9％異丙醇/水(w/w)結(jié)合。將該混合物置于惰性氣氛下，然后在搖晃下加熱到45-50℃。當(dāng)所有起始材料溶解時(shí)，將瓶中壓力釋放到大氣壓力并施加氫壓(45 PSIG)4小時(shí)。在氫化結(jié)束之后，將氫排放掉，使溶液冷卻到室溫。
第二天將該混合物加熱到75℃以溶解結(jié)晶的固體，然后在0.2μm PTFE膜上抽濾到1L的夾套的圓筒燒瓶(配有冷凝器、氮?dú)鈿夥?、機(jī)械攪拌器、K型熱電偶、可編程序的冷凍再循環(huán)器)中。利用通過過濾器加入到1L燒瓶中的去離子水(11.7g)來沖洗Parr瓶。將異丙醇(334.7g)加入燒瓶中，在攪拌下將混合物再加熱到75℃并保持，以溶解所有結(jié)晶固體。在攪拌下將溶液在8小時(shí)時(shí)間內(nèi)冷卻到0-10℃(線性下降)并保持在0-10℃20小時(shí)。然后通過抽濾收集結(jié)晶固體并用107g冷的95∶5異丙醇/水(w/w)洗滌。
為了從產(chǎn)物中去除異丙醇，將溶劑潤濕的材料轉(zhuǎn)移到干燥盤中并置于帶有去離子水開口容器的真空干燥器中。在真空下以這種方式保持固體過夜。然后在真空下在60℃干燥該材料。
利用下文實(shí)施例4的低14-羥可待因酮方法分析干燥的材料得到了6ppm的14-羥可待因酮。
利用下文實(shí)施例6的方法分析干燥的材料得到了＜5ppm的可待因酮和8ppm的14-羥可待因酮。 實(shí)施例2 在實(shí)施例2中，將235.0g鹽酸羥可待酮(33.3g干燥質(zhì)，約4000ppm的14-羥可待因酮)置于500mL的Parr反應(yīng)瓶中，并與50％水潤濕的0.49g 5％Pd/C催化劑(Johnson Matthey 87L型)和159.9g的62.3％異丙醇/水結(jié)合。將該混合物置于惰性氣氛下，然后在搖晃下加熱到45-50℃。當(dāng)起始材料溶解時(shí)，將瓶中壓力釋放到大氣壓力并施加氫壓(45PSIG)。在搖晃5.25小時(shí)之后，將氫排放掉，使溶液冷卻到室溫。第二天再加熱該混合物并持續(xù)氫化4.75小時(shí)。
將該混合物加熱到75℃然后在0.2μm PTFE膜上抽濾到1L的夾套的圓筒燒瓶(配有蒸餾設(shè)備、氮?dú)鈿夥?、機(jī)械攪拌器、K型熱電偶、可編程序的冷凍再循環(huán)器)中。利用通過過濾器加入到1L燒瓶中的去離子水(11.7g)來沖洗Parr瓶。
將異丙醇(295.6g)加入燒瓶中，將該混合物加熱到沸騰(約81℃)。為了去除水和增加產(chǎn)率，從燒瓶中蒸餾異丙醇/水共沸混合物，直到收集305.7g。加入新鮮丙醇(305.6g)，移除蒸餾設(shè)備并用冷凝器置換。
在攪拌下將混合物在8小時(shí)時(shí)間內(nèi)從沸騰冷卻到0-10℃(線性下降)并保持在0-10℃20小時(shí)。然后通過抽濾收集結(jié)晶固體并用107g冷的95∶5異丙醇/水(w/w)洗滌。如在實(shí)施例1中所述干燥材料。
利用下文實(shí)施例4的低14-羥可待因酮方法分析干燥的材料得到了＜5ppm的14-羥可待因酮。
利用下文實(shí)施例6的方法分析干燥的材料得到了＜5ppm的可待因酮和＜5ppm的14-羥可待因酮。 實(shí)施例3 在實(shí)施例3中，在500mL的Parr振動(dòng)式瓶中，將水濕潤的327.83g羥可待酮游離堿(24.57g干燥質(zhì)，0.0779mol，約3000ppm的14-羥可待因酮)、39.8g去離子水、81.9g異丙醇、50％水潤濕的0.49g 5％Pd/C催化劑(Johnson Matthey 87L型)和濃鹽酸(11.3g，0.117mol，基于37.7％HCl分析的1.50當(dāng)量)結(jié)合。
將該混合物置于惰性氣氛下，然后在搖晃下加熱到75℃。釋放瓶中的壓力并用氫給該體系加壓(45PSIG)。將該溶液在這些條件下保持21.7小時(shí)。HPLC分析表明，在該期間8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮峰面積對羥可待酮峰面積之比從0.29％減少到0.04％。
將氫壓排放，并將該體系置于惰性氣氛下。為了防止任意的8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮進(jìn)一步脫水，利用20.7g NaOH飽和的異丙醇(一些固體氫氧化鈉還存在)將溶液的pH從0.5調(diào)整為1.8。
將該溶液再加熱到75℃，然后通過容納在熱掃描47mm SS過濾器容器中的0.2μm PTFE膜壓力過濾到1L的夾套的圓筒燒瓶(配有冷凝器、機(jī)械攪拌器、可編程序的冷凍再循環(huán)器)中。利用通過過濾器加入到1L燒瓶中的8.6g去離子水來沖洗Parr瓶。
將異丙醇(222.5g)加入燒瓶中的溶液，將所得漿料加熱到約75℃以將固體再溶解。在達(dá)到所需溫度之后，將溶液保持兩小時(shí)(模擬典型的處理時(shí)間)。保持兩小時(shí)之后在結(jié)晶混合物樣品中沒有檢測到14-羥可待因酮。
設(shè)置循環(huán)器使其在8小時(shí)時(shí)間內(nèi)從80℃冷卻到0℃。在起動(dòng)冷卻程序之后約24小時(shí)，通過抽濾收集固體，并用95∶5異丙醇/水(總共232.8g)洗滌三次。如在實(shí)施例1中所述干燥該材料。
利用下文實(shí)施例4的低14-羥可待因酮方法分析干燥的材料得到了5ppm的14-羥可待因酮。
利用下文實(shí)施例6的方法分析干燥的材料得到了＜5ppm的可待因酮和10ppm的14-羥可待因酮。 實(shí)施例4 分析樣品以測定14-羥可待因酮水平。
通過HPLC法在百萬分之100(PPM)水平下分析實(shí)施例1-3的產(chǎn)物以測定14-羥可待因酮水平，HPLC法采用溫度保持為50℃的Waters Atlantis 5μm dC18，3X250mm柱以及利用pH 9.35的17mM碳酸銨緩沖液和甲醇(60∶40)等度洗脫。利用外標(biāo)物在220nm下進(jìn)行UV檢測，通過測量UV檢測所響應(yīng)的峰面積來實(shí)現(xiàn)定量。該方法利用了含有與LC/MS分析相適應(yīng)的揮發(fā)性組份的流動(dòng)相。
使用的試劑如下 1.碳酸銨，分析試劑級(Aldrich)； 2.水，HPLC級； 3.甲醇，HPLC級； 4.乙酸，試劑級(J.T Baker Glacial Acetic Acid)； 5.氫氧化銨，試劑級； 6.磷酸，約85％，A.C.S.試劑； 7.14-羥可待因酮基準(zhǔn)物質(zhì)，購自Albany Molecular Research，Inc。
使用的設(shè)備如下 A.HPLC系統(tǒng) 1.HPLC系統(tǒng)，能夠輸送0.4mL/分鐘的流動(dòng)相(Waters Alliance)； 2.UV/可見光檢測器，用于在220nm下檢測洗脫液(Waters 2487UV/Vis)； 3.自動(dòng)采樣器，能夠進(jìn)樣6μL； 4.積分儀或適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)記錄系統(tǒng)(Waters Millennium 32 chromatographsystem.)； 5.Waters，Atlantis dC18柱，3×250mm，5μm； 6.柱加熱器，能夠維持50℃的恒溫； 7.在線真空脫氣裝置。
B.用于流動(dòng)相制備的設(shè)備 1.pH計(jì)，優(yōu)選具有自動(dòng)溫度補(bǔ)償(ATC)； 2.超聲池，5200型，Branson； 3.用于水性溶劑的0.45-μm膜過濾器，Whatman或Millipore，醋酸纖維素或尼龍。 溶液 17mM碳酸銨，pH9.35 稱重1.6±0.1g的碳酸銨并將其置于1-L燒杯中。將1000mL水加入燒杯中并利用磁力攪拌器攪拌直到碳酸銨溶解。利用氫氧化銨將pH調(diào)節(jié)至9.35-9.40。
B.流動(dòng)相 將400mL HPLC級的甲醇與如上制備的pH9.35-9.40的600mL的17mM碳酸銨混合。通過溶劑膜過濾器過濾該混合物，然后利用HPLC系統(tǒng)中的在線真空脫氣裝置脫氣。
C.0.85％磷酸溶液 將10.0mL 85％H3PO4移入1升容量瓶中，然后用水稀釋到刻度并充分混合。
D.14-羥可待因酮工作標(biāo)準(zhǔn)溶液 通過稱重25±2mg的14-羥可待因酮基準(zhǔn)物質(zhì)并轉(zhuǎn)移到250-mL容量瓶中來制備14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)儲備液。將約100mL 0.85％H3PO4溶液加入該容量瓶中并超聲處理約2分鐘或直到溶解。用0.85％H3PO4溶液稀釋到刻度并充分混合。得到14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)儲備液。
通過將5.0mL的14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)儲備液移取到100-mL容量瓶中，用水稀釋到刻度并充分混合，從而制備用于系統(tǒng)適應(yīng)性的100ppm的14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)溶液的工作液。
通過將5.0mL的100ppm 14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)溶液的工作液移取到50-mL容量瓶中，用水稀釋到刻度并充分混合，從而制備用于靈敏度的10ppm的14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)溶液的工作液。
通過稱重25±2mg的羥可待酮基準(zhǔn)物質(zhì)并將其轉(zhuǎn)移到250-mL容量瓶中來制備羥可待酮標(biāo)準(zhǔn)儲備液。將約100mL 0.85％H3PO4溶液加入該容量瓶中并超聲處理約2分鐘或直到溶解。用0.85％H3PO4溶液稀釋到刻度并充分混合。
E.羥可待酮工作標(biāo)準(zhǔn)溶液 通過稱重25±2mg的羥可待酮基準(zhǔn)物質(zhì)并將其轉(zhuǎn)移到250-mL容量瓶中來制備羥可待酮標(biāo)準(zhǔn)儲備液。將約100mL 0.85％H3PO4溶液加入該容量瓶中并超聲處理約2分鐘或直到溶解。用0.85％H3PO4溶液稀釋到刻度并充分混合。
F.樣品溶液 通過稱重約250mg羥可待酮API樣品放入閃爍管中來制備樣品溶液。移取5.0mL的水注入該管中以溶解樣品。輕輕地將該管蓋住并超聲處理約5分鐘或直到樣品溶解。然后搖晃內(nèi)含物并充分混合。
G.分離試驗(yàn)混合物(RTM)溶液 由各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)儲備液來制備含有兩種組份14-羥可待因酮和羥可待酮的溶液。
通過分別將10.0mL的上述羥可待酮標(biāo)準(zhǔn)儲備液和10.0mL的上述14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)儲備液移取到相同的100mL容量瓶中、用足量的水稀釋到刻度并充分混合，從而制備分離試驗(yàn)混合物(RTM)。
H.HPLC條件 HPLC條件如下 柱 Waters，Atlantis dC18，3×250mm，5μm。
柱溫 50℃ 檢測器波長 220nm 進(jìn)樣體積 6μl 定量 14-羥可待因酮的峰面積 流動(dòng)相 (60∶40)pH9.35-9.40的17mM碳酸銨∶甲醇 流速 0.4mL/分鐘 運(yùn)行時(shí)間 樣品70分鐘，標(biāo)準(zhǔn)和RTM溶液40分鐘 1.分離試驗(yàn)混合物(RTM)試驗(yàn) 在實(shí)施系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)之前，通過以0.4mL/min的流速泵送流動(dòng)相過柱來平衡新柱過夜(至少12小時(shí))。在新柱平衡之后，將6μl的RTM溶液注入平衡的系統(tǒng)中，以確保兩種洗脫的組份峰相互不干擾。系統(tǒng)適應(yīng)性測試溶液的典型分離在圖3中示出。
J.系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)實(shí)施如下將100ppm 14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)工作液注入系統(tǒng)中，如USP<621>中所述通過進(jìn)行6μl進(jìn)樣的六次不同運(yùn)行來實(shí)施系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)。系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)結(jié)果符合下列表1中所列的標(biāo)準(zhǔn)。 表1 注(1)試驗(yàn)號1-3使用100ppm 14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)工作液。
(2)試驗(yàn)號4使用RTM。
(3)試驗(yàn)號5使用10ppm 14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)工作液。
在實(shí)驗(yàn)開始之前，注入6μl的水以保證沒有與14-羥可待因酮峰共洗脫的干擾峰。然后實(shí)施下列程序。
在不同的運(yùn)行過程中六次進(jìn)樣100ppm 14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)工作液，檢查系統(tǒng)以證實(shí)它符合上表1中試驗(yàn)號1、2和3所列的系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)規(guī)格。
將RTM溶液注入HPLC系統(tǒng)并運(yùn)行一次，以確認(rèn)系統(tǒng)符合上表1中試驗(yàn)號4所列的系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)規(guī)格。
將10ppm 14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)工作液注入HPLC系統(tǒng)并運(yùn)行一次，以確認(rèn)系統(tǒng)具有大于或等于10的信噪比S/N，如上表1中試驗(yàn)號5的規(guī)格中所列。
在系統(tǒng)通過了所有上述試驗(yàn)之后，實(shí)施下列HPLC程序。
將100ppm 14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)工作液和10ppm 14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)工作液分別各自注入。兩種標(biāo)準(zhǔn)工作液被用于量化樣品。設(shè)置和積分參數(shù)在下表2中列出。表2 100ppm 14-羥可待因酮標(biāo)準(zhǔn)工作液和羥可待酮樣品溶液的典型HPLC色譜分別在圖4和圖5中示出。14-羥可待因酮和其它相關(guān)物質(zhì)的保留時(shí)間在下表3中列出。
表3 利用上面獲得的結(jié)果來進(jìn)行下列計(jì)算。
利用軟件Millennium，如下輸入?yún)?shù) 在樣品系列中，兩種工作標(biāo)準(zhǔn)物的標(biāo)準(zhǔn)濃度(10ppm和100ppm)計(jì)算如下

其中Wstd是標(biāo)準(zhǔn)物重量。
再輸入下列參數(shù) 樣品重量＝以mg計(jì)的樣品的重量 稀釋＝5ml(樣品稀釋) Label claim＝0.0001(將結(jié)果轉(zhuǎn)換為PPM)。
可以從利用兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物(100PPM和10PPM)的線性標(biāo)準(zhǔn)曲線以及下文計(jì)算中所用的等式來確定羥可待酮樣品中14-羥可待因酮(縮寫為OHC)的量。
其中 Asam＝14OHC的峰面積 Yintercept＝利用兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物的線性回歸曲線的截距 Slope＝利用兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物的線性回歸曲線的斜率 D＝5.0(樣品稀釋因子) Wsam＝以mg計(jì)的樣品重量 1000000＝將結(jié)果轉(zhuǎn)換為PPM的轉(zhuǎn)換系數(shù) 實(shí)施例5 在250mL Parr反應(yīng)瓶中將3.0g含有154ppm 14-羥可待因酮的羥可待酮鹽酸鹽溶于20mL水中，以提供澄清溶液。將50％水潤濕的0.05g 5％Pd/C催化劑(JohnsonMatthey 87L型)和1mL甲酸加入該溶液中。將該混合物置于沒有氫進(jìn)料的惰性氣氛中，然后加熱到45℃-50℃。在搖晃2小時(shí)之后，檢查樣品14-羥可待因酮的消失。通過上文實(shí)施例4中所描述的HPLC法，表明樣品沒有14-羥可待因酮。
然后在0.2μm PTFE膜上抽濾該溶液以去除催化劑。從約18mL的濾出液中取出2mL的試樣量。將2.0mL異丙醇加入該溶液中以獲得澄清溶液，接著加入4.0mL乙酸乙酯。攪拌該溶液，冷卻并保持在0-5℃20小時(shí)，以提供鹽酸羥可待酮晶體。通過抽濾來分離結(jié)晶固體。在烘箱中在50℃以及10mmHg下干燥該濕潤固體。干燥的固體重量為0.12g。
利用上文實(shí)施例4中HPLC法的分析表明，約11ppm的14-羥可待因酮存在于羥可待酮鹽酸鹽組合物中。在另一個(gè)濾出液的2mL試樣量中，將16-18mL的異丙醇加入到濃鹽酸羥可待酮溶液中，接著結(jié)晶并干燥。該程序產(chǎn)生了含有約6.8ppm的14-羥可待因酮的羥可待酮鹽酸鹽。 實(shí)施例6 分析樣品以測定14-羥可待因酮和可待因酮 通過下列作為替代的方法來分析實(shí)施例1-3的產(chǎn)物，以測定存在的可待因酮和14-羥可待因酮的量。該方法采用溫度保持為40℃的Waters Symmetry C18柱以及利用磷酸鈉緩沖液、十二烷基硫酸鈉(SDS)、乙腈(ACN)和甲醇(MeOH)的流動(dòng)相等度洗脫。
使用的試劑如下 1.HPLC級水或等同物； 2.磷酸，85％，HPLC試劑級，或等同物； 3.磷酸二氫鈉，一水合物，酶級(Enzyme grade)，或等同物； 4.十二烷基硫酸鈉(99％+)，超純、Fluka，或等同物； 5.HPLC級乙腈，或等同物； 6.HPLC級甲醇，或等同物； 7.ACS試劑級氫氧化鈉，或等同物； 8.具有低ABUK的鹽酸羥可待酮，用作標(biāo)準(zhǔn)制劑中基體的一部分； 9.來自Rhodes Technologies的可待因酮基準(zhǔn)物質(zhì)，或等同物； 10.來自Albany Molecular Research的14-羥可待因酮基準(zhǔn)物質(zhì)，或等同物。
使用的設(shè)備如下 A.HPLC系統(tǒng) 為了分析，使用具有雙波長檢測器的HPLC系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠在下列條件下操作等度條件，0.7mL/min的流速，220nm下的UV檢測以及40℃的柱溫。
B.流動(dòng)相過濾系統(tǒng) 為了分析，使用具有尼龍膜過濾器(0.45μm)的HPLC真空過濾裝置。
溶液 i.50％的氫氧化鈉溶液(w/v) 稱重50g氫氧化鈉小丸并轉(zhuǎn)移到100mL容量瓶中。然后加入60mL水并超聲處理直到小丸完全溶解。用水將小丸稀釋到刻度并良好混合。(也可以使用市售的50％w/vNaOH溶液) ii.磷酸溶液I(～8.5％H3PO4) 將10mL濃磷酸(85％)轉(zhuǎn)移到含有約50mL水的100ml容量瓶中。用水稀釋到刻度然后混合。
iii.磷酸溶液II(～8.5％H3PO4) 將10mL 85％磷酸移取到1000ml容量瓶中，用水稀釋到刻度然后充分混合。這是樣品和標(biāo)準(zhǔn)制劑的稀釋劑。
iv.流動(dòng)相 稱取3.45g±0.1g的磷酸二氫鈉一水合物并放入1L燒杯中。加入1000mL的水然后用磁力攪拌器攪拌直到溶解。加入5.41g±0.1g的磷酸二氫鈉一水合物并良好混合直到溶解。利用0.45μm尼龍膜過濾器來真空過濾該溶液。例如由50％NaOH溶液將該溶液的pH調(diào)整為7.50±0.05的最終pH。
然后將722.5ml上述溶液與157.5mL的乙腈混合，然后將120mL的甲醇加入該溶液并良好混合。用～8.5％磷酸溶液將最終pH調(diào)整為7.80±0.01。超聲處理流動(dòng)相約5分鐘以去除溶解的空氣。
i.相對于干燥樣品計(jì)算制備標(biāo)準(zhǔn)溶液 A.可待因酮/14-羥可待因酮儲備液I 分別稱取25±1mg的可待因酮以及14-羥可待因酮基準(zhǔn)物質(zhì)并轉(zhuǎn)移到100mL容量瓶中，用～0.85％磷酸溶液II稀釋到刻度并溶解。
ii.100ppm儲備標(biāo)準(zhǔn)物II 將1ml的儲備液I移取到50-ml容量瓶中，用～0.85％磷酸溶液II稀釋到刻度并混合。
iii.10ppm工作標(biāo)準(zhǔn)物III 稱取500±5mg的羥可待酮低ABUK物質(zhì)并放入10ml的容量瓶中。移取1ml的儲備標(biāo)準(zhǔn)物II并用～0.85％磷酸溶液II稀釋到刻度并混合。
iv.未加料的羥可待酮溶液 稱取500±5mg的羥可待酮低ABUK物質(zhì)并放入10-ml的容量瓶中，用～0.85％磷酸溶液II稀釋到刻度并混合。(該溶液用于計(jì)算工作標(biāo)準(zhǔn)物中可待因酮以及14-羥可待因酮的殘留量)。
E.分離試驗(yàn)混合物(RTM) 將1.0-ml的可待因酮/14-羥可待因酮儲備液I移取到50ml容量瓶中。利用微量吸管，移取100μl的無稀釋劑羥可待酮溶液并用～0.85％磷酸溶液II稀釋?？纱蛲?、14-羥可待因酮和羥可待酮的濃度為約100ppm。
F.樣品制備 i.50mg/mL鹽酸羥可待酮樣品溶液 對于實(shí)施例1、2和3，均稱重500±5mg的鹽酸羥可待酮兩份，并放入單獨(dú)的10mL容量瓶中。然后用0.85％磷酸溶液II將鹽酸羥可待酮稀釋到刻度并旋轉(zhuǎn)以溶解樣品。經(jīng)進(jìn)樣將足量的該樣品轉(zhuǎn)移至HPLC。
G.HPLC條件 HPLC條件如下 表4HPLC條件 *可以調(diào)整參數(shù)以達(dá)到保留時(shí)間。
H.系統(tǒng)適應(yīng)性 進(jìn)樣一次(5μl)空白溶液(～0.85％磷酸溶液II)，然后進(jìn)樣一次RTM，以測定在空白溶液中是否有干擾峰。進(jìn)樣6次工作標(biāo)準(zhǔn)物III。然后測試系統(tǒng)適應(yīng)性進(jìn)樣，以證實(shí)它們符合表2中所示的系統(tǒng)適應(yīng)性標(biāo)準(zhǔn)。
表5系統(tǒng)適應(yīng)性標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)期的保留時(shí)間如下 成分預(yù)期保留時(shí)間 可待因酮14±2min 14-羥可待因酮 27±4min 羥可待酮32±6min I.進(jìn)樣程序 一旦柱平衡時(shí)，根據(jù)表3的下列次序?qū)悠泛蜆?biāo)準(zhǔn)溶液注入表6 利用如上所述的相對保留時(shí)間來鑒定可待因酮和14-羥可待因酮峰。
結(jié)論 測量并記錄可待因酮和14-羥可待因酮的響應(yīng)。利用下列等式來計(jì)算可待因酮和14-羥可待因酮的含量 其中 ppm＝鹽酸羥可待酮中百萬分之一的可待因酮或14-羥可待因酮 Rs＝樣品溶液中可待因酮或14-羥可待因酮的響應(yīng) Rstd＝標(biāo)準(zhǔn)溶液中可待因酮或14-羥可待因酮的響應(yīng)減去未加料標(biāo)準(zhǔn)物的響應(yīng) Wstd＝標(biāo)準(zhǔn)物重量，純度校正，mg Ws＝樣品重量，mg 1000000＝ppm轉(zhuǎn)換系數(shù) 可待因酮/14-羥可待因酮％＝ppm/10000 對于實(shí)施例1，利用實(shí)施例6的程序得到了＜5ppm的可待因酮和8ppm的14-羥可待因酮。
對于實(shí)施例2，利用實(shí)施例6的程序得到了＜5ppm的可待因酮和＜5ppm的14-羥可待因酮。
對于實(shí)施例3，利用實(shí)施例6的程序得到了＜5ppm的可待因酮和10ppm的14-羥可待因酮。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明的許多其它變化方案是顯而易見的并且落入本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在適當(dāng)溶劑中氫化含有至少100ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物，以產(chǎn)生含有小于25ppm 14-羥可待因酮的羥可待酮組合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述氫化利用氫供體和催化劑進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述氫化在回流下進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1的方法，其中溶劑是醇。
5.權(quán)利要求4的方法，其中醇選自甲醇、乙醇和異丙醇。
6.權(quán)利要求1的方法，還包括從溶劑中回收含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中回收步驟包括從溶劑中使含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物結(jié)晶并過濾結(jié)晶組合物。
8.權(quán)利要求6的方法，包括進(jìn)一步氫化含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
9.權(quán)利要求6的方法，其中鹽酸羥可待酮組合物含有小于15ppm的14-羥可待因酮水平。
10.權(quán)利要求2的方法，其中氫化利用氫供體來進(jìn)行。
11.權(quán)利要求10的方法，其中氫化還利用催化劑來進(jìn)行。
12.權(quán)利要求10的方法，其中氫供體選自氫氣、甲酸、二氫吲哚、環(huán)己烯、硼氫化鈉、四氫喹啉、2，5-二氫呋喃、磷酸及其組合。
13.一種制備含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在溶劑中在一定條件下使鹽酸與羥可待酮游離堿組合物反應(yīng)，以形成含有小于25ppm14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮。
14.權(quán)利要求13的方法，其中鹽酸羥可待酮含有小于15ppm的14-羥可待因酮水平。
15.權(quán)利要求13的方法，其中相對于羥可待酮游離堿組合物，鹽酸存在的量大于1摩爾當(dāng)量。
16.權(quán)利要求13的方法，其中鹽酸存在的量大于約1.2摩爾當(dāng)量。
17.權(quán)利要求13的方法，其中鹽酸存在的量大于約1.5摩爾當(dāng)量。
18.權(quán)利要求13的方法，還包括利用堿性試劑增加溶液的pH。
19.權(quán)利要求18的方法，其中溶液pH小于1.0并且調(diào)整為約1.5-約2.0的pH。
20.權(quán)利要求18的方法，其中堿性試劑是氫氧化鈉。
21.權(quán)利要求1的方法，其中氫化產(chǎn)生含有小于15ppm 14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
22.權(quán)利要求1的方法，其中氫化產(chǎn)生含有小于10ppm 14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
23.權(quán)利要求1的方法，其中氫化產(chǎn)生含有小于5ppm 14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
24.權(quán)利要求13的方法，其中鹽酸羥可待酮組合物含有約15ppm的14-羥可待因酮水平。
25.權(quán)利要求13的方法，其中鹽酸羥可待酮組合物含有小于10ppm的14-羥可待因酮水平。
26.權(quán)利要求13的方法，其中鹽酸羥可待酮組合物含有約5ppm的14-羥可待因酮水平。
27.權(quán)利要求1的方法，其中氫化產(chǎn)生含有15ppm-25ppm 14-羥可待因酮水平的羥可待酮組合物，還包括附加的氫化以產(chǎn)生含有小于10ppm量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
28.權(quán)利要求1的方法，其中氫化產(chǎn)生含有10ppm-25ppm 14-羥可待因酮水平的羥可待酮組合物，還包括附加的氫化以產(chǎn)生含有小于5ppm量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
29.權(quán)利要求13的方法，其中氫化產(chǎn)生含有15ppm-25ppm 14-羥可待因酮水平的羥可待酮組合物，還包括附加的氫化以產(chǎn)生含有小于10ppm量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
30.權(quán)利要求13的方法，其中氫化產(chǎn)生含有10ppm-25ppm 14-羥可待因酮水平的羥可待酮組合物，還包括附加的氫化以產(chǎn)生含有小于5ppm量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
31.權(quán)利要求13的方法，其中氫化產(chǎn)生含有10ppm-25ppm 14-羥可待因酮水平的羥可待酮組合物，還包括附加的氫化以產(chǎn)生含有小于5ppm量的14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
32.權(quán)利要求1的方法，其中氫化步驟在沒有氫氣進(jìn)料的情況下進(jìn)行。
33.一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在適當(dāng)溶劑中使含有一定量8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物與鹽酸反應(yīng)，以促進(jìn)8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮脫水成為14-羥可待因酮，從而形成含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物，所述鹽酸與羥可待酮堿組合物相比其量大于1.0摩爾當(dāng)量；所述反應(yīng)步驟在還原條件下進(jìn)行以促進(jìn)14-羥可待因酮轉(zhuǎn)化為羥可待酮。
34.權(quán)利要求33的方法，還包括回收含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
35.權(quán)利要求33的方法，其中回收步驟包括從溶劑中使含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的羥可待酮組合物結(jié)晶并過濾結(jié)晶組合物。
36.權(quán)利要求33的方法，包括利用堿性試劑增加溶液的pH。
37.權(quán)利要求33的方法，其中溶液pH小于1.0并且調(diào)整為約1.5-約2.0的pH。
38.權(quán)利要求33的方法，包括氫化所產(chǎn)生的含有小于25ppm 14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
39.權(quán)利要求38的方法，其中在氫化步驟期間不利用酸調(diào)整pH。
40.權(quán)利要求38的方法，其中pH大于2。
41.一種制備含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括利用鹽酸滴定含有8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物，以減少過量鹽酸的量并在形成含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物期間使得8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮脫水形成14-羥可待因酮最小化。
42.權(quán)利要求33和41的方法，其中鹽酸羥可待酮組合物含有小于15ppm的14-羥可待因酮水平。
43.權(quán)利要求33和41的方法，其中鹽酸羥可待酮組合物含有小于10ppm的14-羥可待因酮水平。
44.一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括在適當(dāng)溶劑中使羥可待酮堿組合物與相比于羥可待酮堿組合物大于1.0摩爾當(dāng)量的鹽酸反應(yīng)以形成含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物，所述反應(yīng)步驟在還原條件下進(jìn)行。
45.一種制備含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括氫化14-羥可待因酮組合物以獲得羥可待酮游離堿組合物；
將羥可待酮游離堿組合物轉(zhuǎn)化為鹽酸羥可待酮；和
氫化鹽酸羥可待酮以獲得含有小于25ppm14-羥可待因酮的羥可待酮組合物。
46.一種制備含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括氫化14-羥可待因酮組合物以獲得羥可待酮游離堿組合物；
將羥可待酮游離堿組合物轉(zhuǎn)化為鹽酸羥可待酮；
分離鹽酸羥可待酮；和
氫化鹽酸羥可待酮以獲得含有小于25ppm 14-羥可待因酮的羥可待酮組合物。
47.一種制備含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括氧化蒂巴因組合物以形成14-羥可待因酮組合物，所述氧化在適當(dāng)?shù)膒H下進(jìn)行以最小化或消除在所述14-羥可待因酮組合物中8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的產(chǎn)生；
氫化所述14-羥可待因酮組合物以形成羥可待酮堿組合物；和
將羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
48.一種制備14-羥可待因酮的方法，包括
氧化蒂巴因組合物以形成14-羥可待因酮組合物，所述氧化在適當(dāng)?shù)膒H下進(jìn)行以最小化或消除在所述14-羥可待因酮組合物中8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的產(chǎn)生。
49.一種制備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括
使羥可待酮堿組合物與pH比鹽酸更高的酸反應(yīng)以形成羥可待酮的相應(yīng)酸加成鹽，和
使所述羥可待酮的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸羥可待酮。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述鹽酸羥可待酮組合物含有小于25ppm的14-羥可待因酮。
51.權(quán)利要求49的方法，其中所述酸選自酒石酸、草酸、富馬酸、磷酸、硫酸及其混合物。
52.一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括
使含有一定量8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物接觸與羥可待酮堿相比優(yōu)先去除8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的物質(zhì)；和
將所述羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述物質(zhì)是凝膠。
54.權(quán)利要求52的方法，其中所述接觸包括使包含所述羥可待酮堿組合物的溶液通過所述物質(zhì)。
55.權(quán)利要求53的方法，其中所述接觸包括利用所述羥可待酮堿組合物和所述凝膠形成漿料。
56.一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括
使含有一定量8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物進(jìn)行色譜分離，與羥可待酮堿相比優(yōu)先去除8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮；和
將所述羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述色譜分離是模擬移動(dòng)床。
58.一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括
使含有一定量14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物接觸與鹽酸羥可待酮相比優(yōu)先去除14-羥可待因酮的物質(zhì)；和
回收含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述物質(zhì)是凝膠。
60.權(quán)利要求58的方法，其中所述接觸包括使包含所述鹽酸羥可待酮組合物的溶液通過所述物質(zhì)。
61.權(quán)利要求59的方法，其中所述接觸包括利用所述鹽酸羥可待酮組合物和所述凝膠形成漿料。
62.一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括
使含有一定量14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物進(jìn)行色譜分離，與鹽酸羥可待酮相比優(yōu)先去除14-羥可待因酮；和
回收含有小于25ppm 14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述色譜分離是模擬移動(dòng)床。
64.一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括
在適當(dāng)溶劑中使含有一定量8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物與硼化聚苯乙烯樹脂反應(yīng)；和
將所述羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為含有小于25ppm 14-羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物。
65.一種制備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括
在適當(dāng)溶劑中使羥可待酮堿組合物與硼化聚苯乙烯樹脂反應(yīng)；和
將所述羥可待酮堿組合物轉(zhuǎn)化為鹽酸羥可待酮組合物。
66.權(quán)利要求64-65的方法，其中所述反應(yīng)在低于約20℃的溫度下進(jìn)行。
67.一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括
在溶劑中將鹽酸與含有一定量8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物混合以形成溶液；和
噴霧干燥所述溶液以產(chǎn)生含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
68.一種制備含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括
在溶劑中將鹽酸與含有一定量8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮的羥可待酮堿組合物混合以形成溶液；和
凍干所述溶液以產(chǎn)生含有小于25ppm量的14-羥可待因酮水平的鹽酸羥可待酮組合物。
69.一種制備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括
在溶劑中將鹽酸與羥可待酮堿組合物混合以形成溶液；和
噴霧干燥所述溶液以產(chǎn)生鹽酸羥可待酮。
70.一種制備鹽酸羥可待酮組合物的方法，包括
在溶劑中將鹽酸與羥可待酮堿組合物混合以形成溶液；和
凍干所述溶液以產(chǎn)生鹽酸羥可待酮。
全文摘要
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于制備含有小于25ppm的14－羥可待因酮的鹽酸羥可待酮組合物的方法。
文檔編號C07D489/08GK1960994SQ20058001064
公開日2007年5月9日 申請日期2005年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月30日
發(fā)明者羅伯特·查普曼, 隆·S·里德, 洪琦, 唐納德·凱爾, 羅伯特·庫佩爾 申請人:歐洲凱爾特公司