專利名稱：8－氰基－1－環(huán)丙基－7－(1s,6s－2,8－二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷－8－基)－6－氟－1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及賓氟沙星(Pradofloxacin)的三水合物，其制備方法以及含有該三水合物的抗菌藥物。
式(I)的8-氰基-1-環(huán)丙基-7-(1S，6S)-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸以下用其INN(國(guó)際非專利商標(biāo)名)稱為賓氟沙星。
賓氟沙星由WO 97/31001已知。根據(jù)公開(kāi)，其是通過(guò)在輔助堿存在下，在二甲基甲酰胺和乙腈的混合物中，7-氯-8-氰基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸與(1S，6S)-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷進(jìn)行反應(yīng)制得的。與水混合后，用二氯甲烷從水中萃取賓氟沙星，并通過(guò)除去萃取劑而分離。由此得到?jīng)]有明顯的晶體變型的粉末。不過(guò)，為了制備藥物，前提條件是，對(duì)于可以以不同晶體變型存在的活性物質(zhì)，要清楚說(shuō)明，使用哪種晶體變型來(lái)制備藥物。
此外，按照以上概述的制備方法有時(shí)得到的無(wú)定形粉末是吸濕性的。但是，無(wú)定形固體，特別是吸濕性固體，在藥物生產(chǎn)中難以處理，因?yàn)槠渚哂欣巛^低的堆積密度和不能令人滿意的流動(dòng)性。此外，要使用吸濕性固體，需要特別的加工技術(shù)和裝置，以便得到可再現(xiàn)的結(jié)果，例如關(guān)于所制得固體制劑中的活性物質(zhì)含量或穩(wěn)定性。
賓氟沙星確定的晶型已經(jīng)是已知的變型A(WO00/31075)、變型B(WO00/31076)、變型C(WO00/52009)和變型D(WO00/52010)以及半鹽酸鹽(WO00/31077)。
用于藥物的活性物質(zhì)應(yīng)該以即使在不利貯存條件如高的溫度和空氣濕度下也是穩(wěn)定的形式存在。不希望發(fā)生諸如晶體結(jié)構(gòu)的改變，因?yàn)檫@常常也改變重要的性質(zhì)，例如水溶解性。因此，原則上要尋求活性物質(zhì)熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型。
因此，本發(fā)明的目的是制備賓氟沙星熱力學(xué)穩(wěn)定的、確定的晶型，由于其性質(zhì)的原因而適用于藥物制劑。
出人意料的是，本發(fā)明目前已發(fā)現(xiàn)熱力學(xué)非常穩(wěn)定的，迄今尚未知的賓氟沙星三水合物。
因此，本發(fā)明提供賓氟沙星三水合物，其可由下式(II)表示 該賓氟沙星三水合物的X射線粉末衍射圖具有下表1中所示的高和中等強(qiáng)度(＞30％相對(duì)強(qiáng)度)的反射(2θ)。
表1賓氟沙星三水合物的中等和高強(qiáng)度(IRel＞30％)的反射
附

圖1表示賓氟沙星三水合物的粉末-X射線衍射圖。
此外，可以通過(guò)對(duì)單晶的X射線結(jié)構(gòu)分析來(lái)表征賓氟沙星三水合物。特征性數(shù)據(jù)為晶系 單斜空間群 P21單位晶胞的尺寸 a＝12.4790(18)α＝90°.
b＝12.1275(18) β＝111.009(6)°.
c＝15.010(2) γ＝90°.
體積 2120.6(5)3晶格結(jié)構(gòu)表示在附圖2中。
可以按照以下方法制備賓氟沙星三水合物將賓氟沙星在極性非質(zhì)子溶劑中的溶液加熱到50℃或更高溫度，然后與含有賓氟沙星三水合物晶種的水混合。
將極性非質(zhì)子溶劑的溶液加入優(yōu)選至少同樣體積的水中，更優(yōu)選加入2到4倍體積的水中。有利的是，可以將所得混合物進(jìn)一步加熱到50℃到沸點(diǎn)范圍的溫度。
所使用的極性非質(zhì)子溶劑應(yīng)該為其量足以與水充分混合，優(yōu)選的實(shí)例是二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、丙腈，特別是N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可以使用這些溶劑的混合物。
或者可以將賓氟沙星與少量賓氟沙星三水合物一起在水中加熱，而且優(yōu)選加熱到50～100℃的溫度。
此外，該賓氟沙星三水合物還可以經(jīng)鹽再沉淀而得到，在這種情況下，在中和過(guò)程中，適當(dāng)加入賓氟沙星三水合物晶種。
在再沉淀過(guò)程中，優(yōu)選將賓氟沙星溶于有水存在的合適的酸中。然后用堿將該溶液中和到pH7，并加入晶種。
在所有方法中都以固體析出賓氟沙星三水合物，如果必要，在冷卻(例如在室溫下)后析出。
需要情況下可以制備晶種，是將變型B的賓氟沙星樣品長(zhǎng)時(shí)間保存于至少97％的空氣濕度下，而且通常在室溫下保存。
賓氟沙星三水合物出人意料地穩(wěn)定，而且即使較長(zhǎng)時(shí)間存放也不轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌汀４送?，賓氟沙星三水合物沒(méi)有顯示出從空氣中吸收其它水的任何傾向。最后，可以通過(guò)結(jié)晶而簡(jiǎn)單地加以純化。由于這些原因，特別適合制備藥物制劑，尤其是那些活性物質(zhì)以固體存在的制劑。由于其穩(wěn)定性，賦予了這些制劑最希望的長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性。因此，用該賓氟沙星三水合物可以制備賓氟沙星確定的并且受控制的穩(wěn)定制劑。
賓氟沙星三水合物對(duì)人或動(dòng)物醫(yī)療領(lǐng)域中的病原性細(xì)菌是特別有效的。賓氟沙星三水合物的作用、因而還有其寬的使用領(lǐng)域都相應(yīng)于賓氟沙星的作用和使用領(lǐng)域。
用于表征賓氟沙星三水合物的X射線-粉末衍射圖是用Stoe公司帶有位置靈敏的檢測(cè)計(jì)(PSD2)的STADI-P發(fā)射-衍射儀(CuKα-射線)得到的。
單晶的X射線結(jié)構(gòu)分析是用Siemens P4衍射儀得到的，該衍射儀配備有SMART-CCD-1000雙面檢測(cè)計(jì)、帶有MoK-射線的旋轉(zhuǎn)陽(yáng)極(MACScience Co.)、石墨單色儀和Siemens低溫裝置LT2(T＝120℃)。
以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，而非對(duì)其進(jìn)行限制。以下實(shí)施例中使用的條件是特別優(yōu)選的。
實(shí)施例實(shí)施例A從NMP/水中重結(jié)晶。
A.1 120g賓氟沙星在960ml不含過(guò)氧化物的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中被加熱到75℃。該溶液經(jīng)過(guò)折紙漏斗倒入2880ml水中，用賓氟沙星三水合物對(duì)其進(jìn)行接種。未攪拌下使其達(dá)到室溫，并在室溫下靜置一天。抽吸出固體，每次用100ml水洗滌兩次，并在空氣中干燥。
產(chǎn)率115.73g 84.9％理論產(chǎn)率。
A.2 20g賓氟沙星在90ml不含過(guò)氧化物的NMP中被加熱到75℃。然后加入270ml水，并進(jìn)一步加熱到100℃。所形成的溶液在該溫度下再保持15分鐘，然后稍微冷卻，并用賓氟沙星三水合物接種。為了結(jié)晶，使其靜置過(guò)夜。抽吸出固體，用少量水洗滌兩次，并在空氣中干燥。
產(chǎn)率20.44g 89.9％理論產(chǎn)率。
在所有情況下，在X射線粉末吸收后得到賓氟沙星三水合物。
實(shí)施例B在純水中加熱將5g賓氟沙星和100mg賓氟沙星三水合物加入指定量的水中，并在指定溫度下加熱3小時(shí)。
表2通過(guò)在水中加熱進(jìn)行變型轉(zhuǎn)變
在所有情況下，根據(jù)X-射線粉末圖可知，得到賓氟沙星三水合物。
實(shí)施例C經(jīng)鹽的再沉淀表3賓氟沙星的再沉淀
在每種情況下，將指足量的酸溶于12ml水中，加入2.4g(6mmol)賓氟沙星，將混合物攪拌15分鐘，然后用濃氨水溶液中和到pH7.0。一旦溶液變混濁，則加入賓氟沙星三水合物的晶種?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，然后抽吸過(guò)濾出固體，并在空氣中干燥。
在所有情況下，根據(jù)X-射線粉末圖，得到了賓氟沙星三水合物。
權(quán)利要求
1.賓氟沙星三水合物。
2.含有權(quán)利要求1的賓氟沙星三水合物的藥物。
3.權(quán)利要求1的賓氟沙星三水合物用于制備藥物的用途。
4.治療細(xì)菌性疾病的方法，其中，給藥適當(dāng)量的賓氟沙星三水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及賓氟沙星的三水合物，其制備方法以及含有其的抗細(xì)菌藥物。
文檔編號(hào)C07D209/00GK1938304SQ200580010668
公開(kāi)日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月1日
發(fā)明者H·拉斯特, I·希普, A·蓋魯南伯格, W·哈倫貝克, J·本納特-布奇霍爾茨 申請(qǐng)人:拜爾醫(yī)藥保健股份公司