專利名稱：Atomoxetine氫氯化物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及atomoxetine氫氯化物的制備方法。
背景技術(shù)：
Atomoxetine HCl是選擇性降腎上腺素重?cái)z取抑制劑。在市場(chǎng)上以名稱STRATTERA銷售，用于治療注意力缺失/多動(dòng)癥(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder)(ADHD)，可以10mg、18mg、25mg、40mg和60mg的劑型獲得。
Atomoxetine，化學(xué)上稱為(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，具有以下結(jié)構(gòu) Atomoxetine，tomoxetine的(R)-(-)對(duì)映體，是芳氧基苯基丙胺。其有效性約為外消旋混合物的2倍，為(+)-對(duì)映體的約9倍多，如US 4018895(已轉(zhuǎn)讓給Eli Lilly and Co.)、EP 0052492(Eli Lilly andCo.)和EP 0721777(Eli Lilly and Co.)。
現(xiàn)有技術(shù)中已知幾種3-芳氧基-3-苯基丙胺的合成方法。例如US4018895(已轉(zhuǎn)讓給Eli Lilly and Co.)公開了N-被保護(hù)的3-鹵素-3-苯基丙胺通過酚類，接著通過N-脫保護(hù)進(jìn)行的脂族親核取代。US 4868344(已轉(zhuǎn)讓給Aldrich-Boranes，Inc.)涉及3-羥基-3-苯基丙基鹵化物和酚類之間的Mitsunobu反應(yīng)，然后將所得3-芳氧基-3-苯基丙基鹵化物胺化。Tomoxetine還通過US 6541668和WO 00/58262(已轉(zhuǎn)讓給EliLilly and Co.)以及WO 94/00416(Richter Gedeon Vegyeszeti GyarRT)中公開的方法合成。這些文獻(xiàn)公開了芳基鹵化物在強(qiáng)堿性條件下通過3-羥基-3-苯基丙胺進(jìn)行的芳族親核取代。WO 00/58262中公開的親核芳族取代方法包括N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺與被保護(hù)的2-氟苯甲醛反應(yīng)，在幾個(gè)官能團(tuán)互變步驟后制備tomoxetine。
EP 0052492公開了atomoxetine HCl的制備方法。在該方法中，先在水中堿化(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽，以消除扁桃酸鹽，然后在二乙醚中萃取。將HCl氣體鼓入該溶液中，得到(R)-(-)-tomoxetine(atomoxetine)氫氯化物。報(bào)導(dǎo)的收率約為77-90％。
類似地，US 6541668(已轉(zhuǎn)讓給Eli Lilly and Co.)公開了atomoxetine HCl的制備方法，該方法涉及堿化扁桃酸鹽，接著用叔丁基甲醚萃取，通過共沸蒸餾除去水，并加入氯化氫。該方法是不經(jīng)濟(jì)的，因?yàn)樗幚頃r(shí)間長(zhǎng)、生產(chǎn)率低且使用有害溶劑，這是與大規(guī)模工業(yè)合成不相容的。
因此，本領(lǐng)域需要atomoxetine氫氯化物的制備方法，該方法將有更高的收率，并有助于工業(yè)生產(chǎn)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了在反應(yīng)條件下制備atomoxetine氫氯化物的改進(jìn)方法，該方法提高了反應(yīng)收率并有助于工業(yè)合成。具體而言，本發(fā)明涉及atomoxetine HCl的合成，包括a)將(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽與有機(jī)溶劑混合，得到反應(yīng)混合物；
b)將反應(yīng)混合物與HCl混合，得到atomoxetine HCl；和c)回收atomoxetine HCl。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了atomoxetine HCl的制備方法，包括a)在水和堿存在下，將(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽與有機(jī)溶劑混合，得到反應(yīng)混合物；b)將反應(yīng)混合物與HCl混合，得到atomoxetine HCl；和c)回收atomoxetine HCl。
優(yōu)選的是水的用量為每1g原材料約3-約7ml。最優(yōu)選的是水的用量為每1g原材料約5ml。
在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了atomoxetine HCl的制備方法，包括在約0.1-約20mol DMSO和堿金屬氫氧化物存在下，將N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺與2-氟代甲苯混合，得到tomoxetine外消旋物，以(S)-(+)-扁桃酸鹽形式從(S)-(+)-tomoxetine中分離出期望的(R)-(-)-tomoxetine；和使該扁桃酸鹽與HCl反應(yīng)得到atomoxetine HCl。
發(fā)明詳述這里所用術(shù)語“芳族溶劑”是指諸如但不限于苯、二甲苯或甲苯的C6-10芳烴。
這里所用術(shù)語“室溫”是指約18℃-25℃，優(yōu)選約20℃-22℃的溫度。
本發(fā)明提供了在反應(yīng)收率提高并有助于該方法的反應(yīng)條件下制備atomoxetine的改進(jìn)方法。具體而言，本發(fā)明涉及通過將(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽和有機(jī)溶劑的混合物與HCl混合來合成atomoxetine氫氯化物。
通過用鹽酸直接取代(S)-(+)-扁桃酸制備atomoxetine HCl，相信本發(fā)明的方法比現(xiàn)有技術(shù)中公開的方法更有效。還可以相信本發(fā)明的方法可以高收率，例如約85-約95％的收率制備atomoxetine HCl。此外，對(duì)于以高于99∶1的對(duì)映體比例使用(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽的實(shí)施方案，希望多于所得atomoxetine HCl的對(duì)映體的量高于98％。本發(fā)明的方法優(yōu)選避免了諸如醚和二氯甲烷的可能對(duì)環(huán)境有害的溶劑的使用，這些溶劑是諸如EP 0052492中公開的制備atomoxetine HCl的某些現(xiàn)有技術(shù)方法中所要求的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了atomoxetine HCl的合成方法，包括將(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽與有機(jī)溶劑混合得到反應(yīng)混合物，然后將該反應(yīng)混合物與作為氣體或水溶液的HCl混合，得到漿料。優(yōu)選當(dāng)加入HCl時(shí)，保持溫度在約15℃-約20℃。優(yōu)選通過攪拌保持漿料足夠時(shí)間，得到atomoxetine HCl，然后回收。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案提供了atomoxetine氫氯化物的制備方法，包括提供包含(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽、有機(jī)溶劑和水的混合物，將該混合物與堿結(jié)合得到兩相體系。優(yōu)選水的用量為每1g原材料約3-約7ml。最優(yōu)選水的用量為每1g原材料5ml。優(yōu)選堿選自NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3。最優(yōu)選的堿是NaOH。相分離后，加入氣體或水溶液形式的HCl。優(yōu)選在加入HCl前，有機(jī)相中水含量低于約1％。同樣優(yōu)選的是在加入HCl時(shí)將溫度保持在約15℃-約20℃。
優(yōu)選的是上述制備atomoxetine氫氯化物的方法中所用有機(jī)溶劑選自諸如C5-8鏈烷烴的脂族或芳族烴；甲苯和二甲苯；諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯的C1-4烷基酯；諸如丙酮、甲乙酮的酮；諸如甲醇、乙醇和異丙醇的直鏈或支化的C1-4醇，以及它們的混合物。最優(yōu)選的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括atomoxetine氫氯化物的制備方法，包括以下步驟a)在堿金屬氫氧化物存在下，將N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺與二甲亞砜(DMSO)結(jié)合形成漿料；b)在漿料中加入2-氟代甲苯得到反應(yīng)混合物；c)加熱所得反應(yīng)混合物得到tomoxetine；d)將所得tomoxetine與C1-4醇、芳族溶劑和(S)-(+)-扁桃酸結(jié)合；e)將混合物加熱到約60℃-約80℃；f)從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽；g)向步驟f)的鹽中加入有機(jī)溶劑、水和堿；h)將步驟g)的混合物與HCl結(jié)合形成atomoxetine氫氯化物；和i)回收該atomoxetine氫氯化物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，將步驟c)中得到的混合物加熱到約80℃-約145℃。優(yōu)選當(dāng)步驟a)中堿金屬氫氧化物的加入量為每mol當(dāng)量N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺約3mol當(dāng)量時(shí)，將所得混合物加熱到約135℃-約145℃。優(yōu)選當(dāng)步驟a)中堿金屬氫氧化物的加入量為每mol當(dāng)量N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺約5mol當(dāng)量時(shí)，將所得混合物加熱到約80℃-約100℃。
優(yōu)選每mol N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺用約0.1-約20mol DMSO，且優(yōu)選的堿是KOH。優(yōu)選通過加熱步驟a)中得到的混合物而將該混合物保持在約80℃-約150℃，以得到外消旋tomoxetine。
作為選擇，步驟g)可在僅存在有機(jī)溶劑的情況下進(jìn)行。
在步驟g)前，可從包含芳族溶劑和C1-4醇的溶液中再結(jié)晶出得到的(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽。
步驟f)中得到的反應(yīng)混合物可以是兩相體系。在這種情況下，可將這兩相分離，并在有機(jī)相中加入步驟h)中的HCl。
可通過諸如過濾等現(xiàn)有技術(shù)已知的技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離出atomoxetine HC?？捎糜袡C(jī)溶劑沖洗該產(chǎn)物。然后干燥該產(chǎn)物，優(yōu)選在低壓下干燥。
優(yōu)選的C1-4醇是甲醇。優(yōu)選的芳族溶劑是甲苯。
為了提高以上方法的產(chǎn)率，可通過將非質(zhì)子傳遞偶極溶劑與帶有高離子化抗衡離子的堿結(jié)合，將溶劑混合物(“母液”，可從中獲得(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽)中的(S)-(+)-tomoxetine外消旋化。優(yōu)選將該混合物加熱。重復(fù)步驟d)以進(jìn)一步溶解(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽。
此外，本發(fā)明提供了包含R(-)-tomoxetine(atomoxetine)或其藥物可接受鹽的藥物組合物的制備方法，包括使R(-)-tomoxetine(atomoxetine)或其藥物可接受鹽與一種或多種藥物可接受載體或賦形劑接觸。
參考特別優(yōu)選的優(yōu)選實(shí)施方案和說明性實(shí)施例描述本發(fā)明后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)描述和說明對(duì)本發(fā)明進(jìn)行修改，而不脫離說明書中公開的本發(fā)明的精神和范圍。實(shí)施例的提出有助于理解本發(fā)明，但不會(huì)也不應(yīng)該以任何方式構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例不包括對(duì)傳統(tǒng)方法的詳細(xì)描述。這種方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的，并已在許多出版物中描述。這里提到的所有參考文獻(xiàn)都全文參考引用。
實(shí)施例非手性HPLC分析儀器HPLC惠普VWD探測(cè)器HP1100柱YMC ODS-AQ 250mm×4.6mm(i.d.)cod.AQ-303流動(dòng)相NaH2PO40.02M pH 3緩沖劑乙腈梯度流量1.5ml/min溫度40℃波長(zhǎng)215nm手性HPLC分析儀器HPLC惠普VWD探測(cè)器HP1100柱CHIRACEL OD-R纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，250mm×4.60mm×10mm(Daicel Chemicals cat.N°DAIC 14625)流動(dòng)相KPF6 100mM/乙腈-60/40流量0.8ml/min溫度35℃波長(zhǎng)紫外線，215nm實(shí)施例1(R，S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(tomoxetine合成)在110℃下攪拌加熱1100g(14.1mol)二甲亞砜、200g(1.21mol)N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺和221g(3.63mol)氫氧化鉀(散裝工業(yè)級(jí)，92.1％分析)。然后真空蒸餾濃縮該混合物，直至除去約130g溶劑。將混合物冷卻到80℃，然后加入400g(3.63mol)2-氟代甲苯。加熱混合物至回流(145-147℃)，保持1小時(shí)后冷卻到約90℃。加入1000ml水和1000ml甲苯。攪拌混合物幾分鐘，然后進(jìn)行相分離。用2×200ml甲苯萃取水相。收集有機(jī)相并用3×200ml水沖洗。最終有機(jī)相重量1700g。tomoxetine含量16.83％(重量)(HPLC分析)。收率92.7％。
實(shí)施例2(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽(tomoxetine光學(xué)拆分)將根據(jù)實(shí)施例1中的描述制備的粗外消旋tomoxetine(276.13g，1.081mol，通過HPLC分析)的甲苯溶液真空濃縮脫水。用2025ml甲苯和26ml甲醇溶解殘余物。在25℃下向所得溶液中加入94g(0.618mol)(S)-(+)-扁桃酸。加熱到65℃-70℃以溶解所有固體。冷卻結(jié)晶粗扁桃酸鹽。在5℃-10℃下過濾離析固體，用約300ml甲苯?jīng)_洗并真空干燥。重量178g。tomoxetine含量63.2％(重量)(HPLC分析)。收率43.15％。粗扁桃酸鹽(R)-(-)-tomoxetine對(duì)映體比例R/S約為95/5(通過手性HPLC分析)。
按如下方法從489ml甲苯和49ml甲醇中再結(jié)晶出163g所得的粗扁桃酸鹽將該鹽加熱到65℃-70℃溶解，然后冷卻結(jié)晶(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽，在5℃-10℃下過濾離析，用約2×90ml甲苯?jīng)_洗并真空干燥。重量153g。tomoxetine含量63.97％(重量)(HPLC分析)。從外消旋tomoxetine獲得的收率38.7％。(R)-(-)-tomoxetine(atomoxetine)對(duì)映體比例R/S＞99/1(通過手性HPLC分析)。
實(shí)施例3(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺氫氯化物(atomoxetine氫氯化物)將27.88g(0.0684mol)(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽與138ml乙酸乙酯和138ml水?dāng)嚢杌旌?。加?0.89g(約0.08mol)30％氫氧化鈉水溶液。然后進(jìn)行相分離。用2×47ml水沖洗有機(jī)相，然后用Dean-Stark冷凝器回流(73℃-74℃)，直至含水量低于1％。通過冰-水浴冷卻保持在18℃-20℃，在溶液中攪拌滴加7g(0.07mol)36％氯化氫水溶液。然后結(jié)晶氫氯化物。在18℃-20℃間攪拌所得懸浮液1小時(shí)，過濾收集固體，用2×10ml乙酸乙酯沖洗并真空干燥。Tomoxetine氫氯化物含量＞99％(通過HPLC分析)。重量16.75g(0.0575mol)。收率84％。Atomoxetine氫氯化物對(duì)映體比例R/S＞99/1(通過手性HPLC)。
實(shí)施例4(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺氫氯化物(atomoxetine氫氯化物)將45g(0.110mol)(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽與225ml甲苯和225ml水?dāng)嚢杌旌稀Ｍㄟ^溫和加熱將溫度保持在約40℃，加入21g(約0.16mol)30％氫氧化鈉水溶液。然后進(jìn)行相分離。用100ml 1％氫氧化鈉水溶液沖洗有機(jī)相，然后用濾紙過濾并真空濃縮，得到含26.8g tomoxetine(通過HPLC分析)的29.67g油狀物。
將23.5g該油狀物攪拌溶解在211ml乙酸乙酯中，然后通過冰-水浴冷卻保持在12-18℃的溫度；將氯化氫氣體鼓入該溶液中，直至石蕊試紙發(fā)生酸反應(yīng)。然后結(jié)晶出氫氯化物。在約15℃下攪拌所得懸浮液1小時(shí)，然后過濾收集固體，用乙酸乙酯沖洗并真空干燥。Tomoxetine氫氯化物含量＞99％(通過HPLC分析)。重量24.3g(0.0832mol)。收率95％。Atomoxetine氫氯化物對(duì)映體比例R/S＞99/1(通過手性HPLC)。
實(shí)施例5(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺氫氯化物(atomoxetine氫氯化物)室溫下攪拌混合5.17g(0.01267mol)(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽與25.5ml乙酸正丁酯(和加入0.6ml甲苯以模擬使用濕的(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽)。通過冰-水浴冷卻保持在18℃-20℃，在所得漿料中加入1.4g鹽酸(36.4％w/w)。室溫下攪拌漿料1小時(shí)，然后過濾收集固體，用6ml乙酸正丁酯沖洗并真空干燥。Tomoxetine氫氯化物含量＞99％(通過HPLC分析)。重量2.95g(0.01011mol)。收率79.7％。Atomoxetine氫氯化物對(duì)映體比例R/S＞99/1(通過手性HPLC)。
實(shí)施例6(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺氫氯化物(atomoxetine氫氯化物)室溫下攪拌混合7.0g(0.01718mol)(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽與70ml乙酸乙酯。通過冰-水浴冷卻保持在15℃-20℃，在所得漿料中鼓入氯化氫氣體，直至剛果紅試紙變藍(lán)。室溫下攪拌漿料2小時(shí)，然后過濾收集固體，用3×10ml乙酸乙酯沖洗并真空干燥。Tomoxetine氫氯化物含量＞99％(通過HPLC分析)。重量4.86g(0.01665mol)。收率97％。Atomoxetine氫氯化物對(duì)映體比例R/S＞99/1(通過手性HPLC)。
實(shí)施例7(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(atomoxetine堿溶液)攪拌混合40g(0.08697mol)(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽(電勢(shì)分析為88.6％w/w)與177.2ml乙酸正丁酯和177.2ml水。保持溫度在23℃，加入17.7g(約0.133mol)30％氫氧化鈉水溶液。然后進(jìn)行相分離。每次用35ml水沖洗有機(jī)相兩次，然后用濾紙過濾并用于下一步。
實(shí)施例8(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺氫氯化物(atomoxetine氫氯化物)在攪拌下并借助水浴冷卻保持在22℃-25℃，將10.07g(0.09945mol)鹽酸(36％)滴加到177g(0.08648mol)實(shí)施例7中制備的atomoxetine堿溶液(乙酸正丁酯)中。然后結(jié)晶氫氯化物。在約25℃下攪拌所得懸浮液1小時(shí)。過濾收集固體并用乙酸正丁酯沖洗兩次，每次用30ml。在70℃下真空干燥收集的固體18小時(shí)。Tomoxetine氫氯化物含量＞99％(通過HPLC分析)。重量25.18g(0.08629mol)。收率99.8％。Atomoxetine氫氯化物對(duì)映體比例R/S＞99/1(通過手性HPLC)。
實(shí)施例9不需要的對(duì)映體的外消旋用約50ml 2％氫氧化鈉水溶液沖洗光學(xué)拆分(例如實(shí)施例2-4)的約310ml以甲苯為溶劑的混合物(“母液”)，然后真空濃縮。油狀殘余物重量為72.6g并含有51.29g(0.20mol)tomoxetine(HPLC分析)。在濃縮液中加入550g(7.03mol)DMSO和36.7g(0.60mol)氫氧化鉀(散裝工業(yè)級(jí)，92.1％分析)，并在85℃-90℃間加熱混合物，直至混合物的旋光度降低到0.00(3小時(shí))。停止加熱，加入300ml水和300ml甲苯。攪拌混合物幾分鐘，同時(shí)進(jìn)行相分離。用50ml甲苯萃取水相。收集有機(jī)相并用3×80ml水沖洗，然后真空濃縮。殘余物重量64.23g。tomoxetine含量49.07g(0.19mol)(HPLC分析)。
用392ml甲苯和2.9ml甲醇溶解殘余物，然后在25℃下向所得溶液中加入17.15g(0.115mol)(S)-(+)-扁桃酸。加熱到65℃-70℃以溶解所有固體。冷卻該溶液，結(jié)晶粗扁桃酸鹽，在5℃-10℃下過濾離析固體，用約2×40ml甲苯?jīng)_洗并真空干燥。重量33.6g。tomoxetine含量62.9％(重量)(HPLC分析)。收率41.2％。粗扁桃酸鹽(R)-(-)-tomoxetine對(duì)映體比例R/S約為95/5(通過手性HPLC分析)。
權(quán)利要求
1.制備atomoxetine氫氯化物的方法，包括a)將(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽與有機(jī)溶劑混合，得到反應(yīng)混合物；b)將步驟a)的反應(yīng)混合物與HCl混合；和c)保持步驟b)的反應(yīng)混合物，形成atomoxetine氫氯化物。
2.制備atomoxetine氫氯化物的方法，包括a)在水和堿存在下，將(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽與有機(jī)溶劑混合，得到反應(yīng)混合物；b)將步驟a)的反應(yīng)混合物與HCl混合；和c)保持步驟b)的反應(yīng)混合物，形成atomoxetine氫氯化物。
3.權(quán)利要求1和2任何一項(xiàng)的方法，其中有機(jī)溶劑選自脂族和芳族烴、C1-4烷基酯、酮、直鏈或支化的C1-4醇，以及它們的混合物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中有機(jī)溶劑選自C5-8鏈烷烴、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、異丙醇，以及它們的混合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯。
6.權(quán)利要求1和2任何一項(xiàng)的方法，其中步驟b)在約15℃-約20℃下進(jìn)行。
7.權(quán)利要求1和2任何一項(xiàng)的方法，其中步驟b)中混合的HCl是氣體或水溶液。
8.權(quán)利要求2的方法，其中在步驟b)之前，從含水相分離有機(jī)相，并將HCl與分離出的有機(jī)相混合。
9.權(quán)利要求2的方法，其中水的加入量為每克(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽約3-約7ml。
10.權(quán)利要求9的方法，其中水的加入量為每克(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽約5ml。
11.權(quán)利要求2的方法，其中堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、Na2CO3和K2CO3。
12.權(quán)利要求11的方法，其中堿是氫氧化鈉。
13.制備atomoxetine氫氯化物的方法，包括a)在堿金屬氫氧化物存在下，將N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺與二甲亞砜(DMSO)結(jié)合形成漿料；b)在漿料中加入2-氟代甲苯得到混合物；c)加熱所得反應(yīng)混合物得到tomoxetine；d)將所得tomoxetine與C1-4醇、芳族溶劑和(S)-(+)-扁桃酸混合；e)將混合物加熱到約60℃-約80℃；f)從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸鹽；g)向步驟f)的鹽中加入有機(jī)溶劑、水和堿；h)將步驟g)的混合物與HCl混合形成atomoxetine氫氯化物；和i)回收atomoxetine氫氯化物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中DMSO的存在量為每mol N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺約0.1-約20mol。
15.權(quán)利要求13的方法，其中步驟a)中堿金屬氫氧化物的結(jié)合量為每mol當(dāng)量N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺約3-約5mol當(dāng)量。
16.權(quán)利要求13的方法，其中將步驟c)中的混合物加熱到約80℃-約145℃。
17.權(quán)利要求15的方法，其中用3mol當(dāng)量所述堿金屬氫氧化物，并將步驟c)中的混合物加熱到約135℃-約145℃。
18.權(quán)利要求15的方法，其中用5mol當(dāng)量所述堿金屬氫氧化物，并將步驟c)中的混合物加熱到約80℃-約100℃。
19.權(quán)利要求13的方法，其中加入步驟g)中的芳族溶劑，但不加入堿和水。
20.權(quán)利要求13的方法，其中步驟g)的反應(yīng)混合物是有機(jī)相中添加了HCl的雙相體系。
21.包含R(-)-tomoxetine(atomoxetine)或其藥物可接受鹽的藥物組合物的制備方法，包括使根據(jù)權(quán)利要求1、2和13任何一項(xiàng)制備的R(-)-tomoxetine(atomoxetine)或其藥物可接受鹽與一種或多種藥物可接受的載體或賦形劑接觸。
全文摘要
本發(fā)明提供了在提高反應(yīng)收率并有助于工業(yè)合成的反應(yīng)條件下制備atomoxetine氫氯化物的改進(jìn)方法。具體而言，本發(fā)明涉及通過在(R)－(－)－tomoxetine(S)－(+)－扁桃酸鹽與有機(jī)溶劑，以及有或沒有堿和水的混合物中加入HCl來合成atomoxetine HCl。
文檔編號(hào)C07C217/48GK1950325SQ200580011300
公開日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2005年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月28日
發(fā)明者E·卡斯特里, G·羅莫納科, S·曼托瓦尼, P·達(dá)維奧, P·里瓦, A·瓦拉蒂, S·比安奇 申請(qǐng)人:特瓦藥物精化學(xué)品股份有限公司