專利名稱：化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及為促性腺激素釋放激素(GnRH)活性的拮抗劑的化合物。本發(fā)明還涉及藥用組合物、本發(fā)明化合物在藥物制備中的用途、用這樣的化合物治療的方法以及制備這些化合物的方法。
促性腺激素釋放激素(GnRH)是神經(jīng)和/或化學刺激引起由下丘腦反應性釋放入垂體門脈循環(huán)的十肽菌素，導致垂體生物合成并釋放促黃體生成激素(LH)和促卵泡成熟激素(FSH)。已知GnRH也有其它名稱，包括促性腺激素釋放因子、LH釋放激素(LHRH)、FSH釋放激素(FSH RH)和LH/FSH釋放因子(LH/FSH RF)。
GnRH對于調(diào)節(jié)LH和FSH作用具有重要作用(通過調(diào)節(jié)它們的水平)，從而在調(diào)節(jié)兩性性腺甾體水平中都起作用，包括性激素黃體酮、雌激素和雄激素。更多關于GnRH的討論可參閱WO 98/55119和WO 97/14697，其公開的內(nèi)容通過引用結合到本文中。
相信幾種疾病將得益于GnRH活性的調(diào)整，特別是通過拮抗這樣的活性。這些疾病包括性激素相關疾病例如性激素依賴性癌、良性前列腺肥大和子宮肌瘤。性激素依賴性癌的實例是前列腺癌、子宮癌、乳腺癌和垂體促性腺激素腺瘤。
據(jù)說以下公開的化合物可充當GnRH拮抗劑WO 97/21435、WO 97/21703、WO 97/21704、WO 97/21707、WO55116、WO 98/55119、WO 98/55123、WO 98/55470、WO 98/55479、WO 99/21553、WO 99/21557、WO 99/41251、WO99/41252、WO 00/04013、WO 00/69433、WO99/51231、WO 99/51232、WO 99/51233、WO 99/51234、WO99/51595、WO 99/51596、WO 00/53178、WO 00/53180、WO00/53179、WO 00/53181、WO 00/53185、WO 00/53602、WO02/066477、WO 02/066478、WO 02/06645和WO 02/092565。
此外，在本申請日期未公開的同時待審的WO2004/018480和WO2004/018479描述了具有該活性的一系列噻吩并吡咯衍生物。
需要提供這樣的GnRH拮抗劑的更多化合物。本申請者已發(fā)現(xiàn)在WO2004/018480范圍內(nèi)某些選擇的化合物表現(xiàn)這種活性，并還可證明改善的物理化學特性，例如生物利用度、溶解度和/或蛋白結合。
因此，根據(jù)本發(fā)明第一方面，提供式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物， 式(I)其中R1選自氫、任選取代的C1-6烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-6烷基，其中任選的取代基選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基和氟代；R2是氫、任選取代的C1-6烷基或任選取代的一或二-環(huán)狀芳環(huán)，其中任選的取代基是1、2或3個獨立選自以下的取代基氰基、ReRfN-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基，其中Re和Rf獨立選自氫、C1-6烷基或芳基；R3選自式(IIa)至式(IId)基團 式(IIa)式(IIb)
式(IIc) 式(IId)R4選自氫、C1-4烷基或鹵代；R5是下式的基團 其中het表示雜芳環(huán)，任選被1至2個選自R12和R13的基團取代；且Q選自直接鍵或-[C(R15R15a)]1-2-每個R15和R15a獨立選自(i)氫或任選取代的C1-8烷基，其中任選的取代基選自R12；或(ii)R15和R15a與它們連接的碳一起形成任選取代的3至7-元環(huán)烷基環(huán)，其中任選的取代基選自R12；R6和R6a獨立選自氫、氟代、任選取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷氨基和N，N-二C1-6烷氨基或R6和R6a結合在一起并與它們連接的碳原子形成3-7個原子的碳環(huán)，或R6和R6a結合在一起并與它們連接的碳原子形成羰基；或當A不是直接鍵時，基團 形成3-7個碳原子的碳環(huán)或含1個或多個雜原子的雜環(huán)；
或基團 形成含3-7個碳原子和1個或多個雜原子的雜環(huán)；R7選自氫或C1-6烷基；R8選自(i)氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基、羥基C1-6烷基、氰基、N-C1-4烷氨基、N，N-二-C1-4烷氨基、C1-6烷基-S(On)-、-O-Rb、-NRbRc、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、-CONRbRc、NH-C(O)-Rb或-S(On)NRbRc，其中Rb和Rc獨立選自氫和任選被羥基、氨基、N-C1-4烷氨基、N，N-二-C1-4烷氨基、HO-C2-4烷基-NH-或HO-C2-4烷基-N(C1-4烷基)-取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)；(ii)當B是式(IV)的基團且X是CH和p是0時為硝基；(iii)碳環(huán)基(例如C3-7環(huán)烷基或芳基)或芳基C1-6烷基，其各自任選被R12或R13取代；(iv)雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-6烷基，其各自任選被至多4個獨立選自R12或R13的取代基取代，且在化學上允許時，其中雜環(huán)基中的任何氮原子任選為它們的氧化(N→O，N-OH)態(tài)；R12獨立選自鹵代、羥基、羥基C1-6烷基、氧代、氰基、氰基C1-6烷基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-6烷氧羰基C0-4烷基、C1-6烷?；鵆0-4烷基、C1-6烷酰氧基C0-4烷基、C2-6烯基、C1-3全氟烷基-、C1-3全氟烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、氨基C0-4烷基、N-C1-4烷氨基C0-4烷基、N，N-二-C1-4烷氨基C0-4烷基、氨甲?；?、N-C1-4烷基氨甲酰基C0-2烷基、N，N-二-C1-4烷氨基氨甲?；鵆0-2烷基、氨基羰基C0-4烷基、N-C1-6烷氨基羰基C1-4烷基、N，N-C1-6烷氨基羰基C0-4烷基、C1-6烷基-S(O)n-氨基C0-4烷基-、芳基-S(O)n-氨基C0-2烷基-、C1-3全氟烷基-S(O)n-氨基C0-2烷基-；C1-6烷氨基-S(O)n-C0-2烷基-、芳氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-3全氟烷氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-6烷?；被?S(O)n-C0-2烷基-；芳羰基氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-6烷基-S(O)n-C0-2烷基-、芳基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-3全氟烷基-、C1-3全氟烷氧基C0-2烷基；R9’OC(O)(CH2)w-、R9”R10”N(CH2)w-、R9’R10’NC(O)(CH2)w-、R9R10NC(O)N(R9)(CH2)w-、R9OC(O)N(R9)(CH2)w-或鹵代，其中w是0至4之間的整數(shù)，且R9和R10獨立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷磺酰基和C3-7碳環(huán)基，R9’和R10’獨立選自C1-4烷磺?；虲3-7碳環(huán)基，且R9”和R10”是C3-7碳環(huán)基；其中R12中的氨基或芳基任選被C1-4烷基取代；R13是任選被1、2或3個選自R12的基團取代的C1-4烷氨基羰基，或R13是基團-C(O)-R16，其中R16選自氨基酸衍生物或氨基酸衍生物的酰胺；A選自(i)直接鍵；(ii)任選取代的C1-5亞烷基，其中任選的取代基獨立選自羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、芳基或芳基C1-6烷基；(iii)3-7個原子的碳環(huán)；(iv)羰基或-C(O)-C(RdRd)-，其中Rd獨立選自氫和C1-2烷基；或當R3是式(IIa)或(IIb)基團時，基團 形成含3-7個碳原子和1個或多個雜原子的雜環(huán)；或當R3是式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)基團時，基團 形成含3-7個碳原子和1個或多個雜原子的雜環(huán)；
B選自(i)直接鍵；(ii)式(IV)基團 式(IV)其中X選自N或CH，其中式(IV)的(a)位與氮原子連接且(CH2)p基團與R8連接；和(iii)獨立選自以下的基團任選取代的C1-6亞烷基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的C3-6亞烯基、任選取代的C3-6炔基、(C1-5烷基)aa-S(On)-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-O-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-C(O)-(C1-5烷基)bb-或(C1-5烷基)aa-N(R14)-(C1-5烷基)bb或(C1-5烷基)aa-C(O)N(R14)-(C1-5烷基)bb，其中R14是氫或C1-4烷基，或R14和(C1-5烷基)aa或(C1-5烷基)bb鏈可連接形成雜環(huán)，其中aa和bb獨立地是0或1，且(C1-5烷基)aa和(C1-5烷基)bb結合的長度小于或等于C5烷基，且其中任選的取代基獨立選自R12；或基團-B-R8表示式(V)基團 式(V)；或基團 一起形成含4-7個碳原子的任選取代的雜環(huán)，其中任選的取代基選自1或2個獨立選自R12和R13的取代基；
或基團 形成含3-7個碳原子和1個或多個雜原子的雜環(huán)；R11選自氫、任選取代的C1-6烷基或N(R23R24)；R23和R24獨立選自氫、羥基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-6烷基、任選取代的3-7個原子的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基C1-6烷基或R23和R24結合一起可形成任選取代的3-9個原子的環(huán)，其中任選的取代基選自R12和 J是下式基團-(CH2)s-L-(CH2)s-或-(CH2)s-C(O)-(CH2)s-L-(CH2)s-，其中當s大于0時，亞烷基任選被1或2個選自R12的基團取代，或基團 一起形成含4-7個碳原子的任選取代的雜環(huán)，其中任選的取代基選自1或2個獨立選自R12和R13的取代基；K選自直接鍵、-(CR21R22)s1-、-(CR21R22)s1-O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-C(O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-S(O)n-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-C(O)N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)C(O)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)C(O)N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-OC(O)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-C(O)O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)C(O)O-(CR21R22)s2、-(CR21R22)s1-OC(O)N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-OS(On)-(CR21R22)s2或-(CR21R22)s1S(On)-O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-S(O)2N(R14a)-(CR21R22)s2-或-(CR21R22)s1-N(R14a)S(O)2-(CR21R22)s2-；其中R14a是氫或C1-4烷基，每個R21和R22基團獨立選自氫、羥基或任選取代的C1-4烷基，其中任選的取代基是基團ZR30，其中Z是氧或基團S(O)n，且R30是氫或C1-4烷基；
L選自任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；n是從0至2的整數(shù)；p是從0至4的整數(shù)；s、s1和s2獨立選自從0至4的整數(shù)，且s1+s2小于或等于4。
在本發(fā)明的具體實施方案中，提供如上定義的包含基團R13的式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物，其中R13是-C(O)-R16；R16選自氨基酸衍生物或氨基酸衍生物的酰胺。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的又一特征，提供包含式(I)化合物或其鹽、前體藥物或溶劑合物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的又一特征，提供式(I)化合物或其鹽、前體藥物或溶劑合物的以下用途(a)在制備用于拮抗促性腺激素釋放激素活性的藥物中的用途；(b)在制備給藥于患者、用于減少由患者的垂體腺分泌的促黃體生成激素的藥物中的用途；和(c)在制備給藥于患者、用于治療性治療和/或預防患者性激素相關疾病的藥物中的用途，優(yōu)選性激素相關疾病選自前列腺癌和絕經(jīng)前乳腺癌。
根據(jù)本發(fā)明又一方面，提供拮抗患者促性腺激素釋放激素活性的方法，包括將式(I)化合物或其鹽、前體藥物或溶劑合物給藥于患者。
雖然優(yōu)選本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽，但本發(fā)明化合物的其它非藥學上可接受的鹽也可以是有用的，例如可用于制備本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽。
雖然本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物及其鹽、前體藥物或溶劑合物，但在本發(fā)明更進一步的實施方案中，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物及其鹽。
在本說明書中，除非另外指明，否則烷基、亞烷基、烯基或炔基部分可以是直鏈或支鏈的。術語“亞烷基”是指基團-CH2-。因此，例如C8亞烷基是-(CH2)8-。為避免混淆，基團C0-5烷基中的術語C0烷基是直接鍵。
術語‘亞丙基’是指三亞甲基和分支的烷基鏈-CH(CH3)CH2-和-CH2-CH(CH3)-。優(yōu)選直鏈1，3-亞丙基(propylene di-radical)，即-CH2CH2CH2-。具體的亞丙基指具體的結構，因此術語亞丙-2-基(propyl-2-ene)是指基團-CH2-CH(CH3)-。將類似表示法用于其它二價烷基鏈例如亞丁基。
術語‘2-丙烯基’是指基團-CH2-CH＝CH-。
術語“芳基”是指苯基或萘基。
術語“氨甲?；笔侵富鶊F-C(O)NH2。
術語“鹵代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
術語“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”包括碳原子(例如從3-12個碳原子)的環(huán)，其可以是飽和、不飽和(例如芳基或芳環(huán)例如苯基或萘基)或部分不飽和的。它們可以是單-或二-環(huán)。
術語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指4-12元、優(yōu)選5-10元芳族單或二環(huán)或4-12元、優(yōu)選5-10元飽和或部分飽和的單或二環(huán)，所述芳族、飽和或部分不飽和的環(huán)包含至多5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，通過環(huán)碳原子或允許與氮形成鍵的環(huán)氮原子連接，例如不可能與吡啶環(huán)的氮形成鍵，但可能通過吡唑環(huán)的1位-氮形成鍵。5-或6-元芳族雜環(huán)的實例包括吡咯基、呋喃基、咪唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、異_唑基、_唑基、_二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻吩基和四唑基。9或10元二環(huán)芳族雜環(huán)是包含與5元環(huán)或另一6元環(huán)稠合的6元環(huán)的芳族二環(huán)環(huán)系。5/6和6/6二環(huán)環(huán)系的實例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并_唑基、苯并異_唑基、吲哚基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基和1，5-二氮雜萘基。飽和或部分飽和雜環(huán)的實例包括吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、二氫吡啶基、benzodioxyl和二氫嘧啶基。該定義還包括含硫的環(huán)，其中硫原子已被氧化為S(O)或S(O2)基團。
術語“雜芳基”是指含1至4個獨立選自O、N和S的雜原子的5-6元芳環(huán)或5-6元不飽和環(huán)。
術語“芳環(huán)”是指任選包含至多5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元芳族單或二環(huán)。這樣的“芳環(huán)”的實例包括苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、異_唑基、_唑基、1，2，4_二唑基、異噻唑基、噻唑基和噻吩基。優(yōu)選的芳環(huán)包括苯基、噻吩基和吡啶基。
術語“氨基酸衍生物”是指L-或D-氨基酸與羧基通過酰胺鍵偶合的衍生物。該鍵通過氨基酸主鏈上的氨基形成。氨基酸殘基包括那些衍生自天然和非天然氨基酸的殘基，優(yōu)選天然氨基酸，包括α-氨基酸、β-氨基酸和γ-氨基酸。為避免混淆，氨基酸包括具有以下通用結構的那些氨基酸 其中R是氨基酸側鏈。氨基酸的定義還包括在氨基酸主鏈中具有另外的亞甲基的氨基酸類似物(例如β-丙氨酸)和并非天然存在的氨基酸(例如環(huán)己基丙氨酸)。
優(yōu)選的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、組氨酸、β-丙氨酸和鳥氨酸。更優(yōu)選的氨基酸包括谷氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸和賴氨酸。還更優(yōu)選的氨基酸包括丙氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、絲氨酸和蘇氨酸以及具有以下側鏈的非天然氨基酸CH3-S-CH2-、CH3-CH2-、CH3-CH(OH)-和HO-CH2CH2-。特別優(yōu)選的氨基酸包括丙氨酸、亮氨酸、蛋氨酸和絲氨酸以及具有以下側鏈的非天然氨基酸CH3-S-CH2-、CH3-CH2-、CH3-CH(OH)-和HO-CH2CH2-。
氨基酸的酰胺定義如上文對氨基酸的定義，其中氨基酸主鏈上的羧基已被轉(zhuǎn)化為酰胺，或氨基酸側鏈上存在的羧基已被轉(zhuǎn)化為酰胺。酰胺基上的氨基任選被C1-4烷基取代。例如，與上文通用氨基結構等同的通用結構是 符號 表示各基團與分子的剩余部分連接處。
為避免混淆，當兩個基團或整體出現(xiàn)在同一定義中時，例如-(CH2)s-L-(CH2)s-，那么這些基團或整體可以相同也可以不同。
為避免混淆，當幾種基團一起形成環(huán)時，例如“基團 一起形成含4-7個碳原子的任選取代的雜環(huán)”，那么顯示環(huán)化的基團形成環(huán)，即 例如在下文的實施例5中，該基團形成哌嗪環(huán)。
術語C1-3全氟烷基是指其中所有氫已被氟原子代替的C1-3烷基鏈。C1-3全氟烷基的實例包括三氟甲基、五氟乙基和1-三氟甲基-1，2，2，2-四氟乙基。優(yōu)選C1-3全氟烷基是三氟甲基。
C1-8烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和2-甲基-戊基；C1-8亞烷基的實例包括亞甲基、亞乙基和2-甲基-亞丙基；C1-6烯基的實例包括烯丙基(2-丙烯基)和2-丁烯基，C1-6炔基的實例包括2-丙炔基和3-丁炔基，鹵代C1-6烷基的實例包括氟乙基、氯丙基和溴丁基，羥基C1-6烷基的實例包括羥甲基、羥乙基和羥丁基，C1-8烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基和丁氧基；C1-4烷氧基C1-4烷基的實例包括甲氧乙基、丙氧丁基和丙氧甲基，C1-6烷?；膶嵗柞；⒁阴；?、丙?；蛭祯；?，N-C1-4烷氨基的實例包括N-甲氨基和N-乙氨基；N，N-二-C1-4烷氨基的實例包括N，N-二甲氨基乙基、N，N-二甲氨基丙基和N，N-二丙氨基乙基，HO-C2-4烷基-NH的實例包括羥甲氨基、羥乙氨基和羥丙氨基，HO-C2-4烷基-N(C1-4烷基)的實例包括N-甲基-羥甲氨基、N-乙基-羥乙氨基和N-丙基-羥丙氨基，C1-6烷基-S(On)-的實例包括甲硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒁一酋；捅酋；?，芳基C1-6烷基的實例包括苯甲基、苯乙基和苯丁基，雜環(huán)基C1-6烷基的實例包括吡咯烷-1-基乙基、咪唑基乙基、吡啶基甲基和嘧啶基乙基。
將理解的是，由于一個或多個不對稱碳原子，所以在某些本發(fā)明化合物可存在旋光活性或外消旋形式，本發(fā)明的定義包括具有拮抗促性腺激素釋放激素(GnRH)活性的特性的任何這樣的旋光活性或外消旋形式?？赏ㄟ^本領域熟知的有機化學標準技術合成旋光活性形式，例如通過用旋光活性起始材料合成或通過拆分外消旋形式。類似地，可用下文提到的標準實驗室技術評估這些化合物的活性。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明不同特征的化合物的任何及所有互變異構形式，其具有拮抗促性腺激素釋放激素(GnRH)活性的特點。
還將理解的是，本發(fā)明的某些化合物可存在溶劑化(例如水化)以及未溶劑化形式。將理解本發(fā)明涵蓋所有這樣的具有拮抗促性腺激素釋放激素(GnRH)活性的特性的溶劑化形式。
優(yōu)選的式(I)化合物是以下任一化合物或以下任一化合物的組合。
優(yōu)選R1選自氫或任選取代的C1-6烷基，其中任選的取代基如本文定義。更優(yōu)選R1表示氫或未被取代的C1-6烷基。還更優(yōu)選R1表示氫、甲基、乙基或叔丁基。最優(yōu)選R1表示氫。
最優(yōu)選R1是未被取代的。
優(yōu)選R2是任選取代的單環(huán)芳環(huán)結構，其中任選的取代基如本文定義。最優(yōu)選R2表示任選取代的苯基，其中任選的取代基如本文定義。
在本發(fā)明的另一實施方案中，R2是氫或任選取代的C1-6烷基，其中任選的取代基如本文定義且R1是任選取代的芳基C1-6烷基，其中任選的取代基如本文定義。
優(yōu)選R2上任選的取代基獨立選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、F或Cl。最優(yōu)選R2上任選的取代基獨立選自甲基、F或Cl。優(yōu)選R2具有1、2或3個取代基，最優(yōu)選2個取代基。
最優(yōu)選R2表示 優(yōu)選R3選自式(IIc)和式(IId)的基團。最優(yōu)選R3是式(IId)的基團。
優(yōu)選R4選自氫、甲基、乙基、氯代或溴代。更優(yōu)選R4選自氫或氯代。最優(yōu)選R4是氫。
優(yōu)選R5是下式的基團 其中het表示雜芳環(huán)，任選被1至2個選自R12和R13的基團取代；且
Q選自直接鍵或-C(R15R15a)-。
更優(yōu)選R5是下式的基團 其中het表示雜芳環(huán)，任選被1至2個選自R12和R13的基團取代。
優(yōu)選het選自_二唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基。
更優(yōu)選het選自_二唑基、_唑基、三唑基、咪唑基、吡嗪基和嘧啶基。
更優(yōu)選het選自_二唑基、_唑基和三唑基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，het表示5-元雜芳基。
在本發(fā)明又一實施方案中，het表示6-元雜芳基。
優(yōu)選het被羥基、羥基C1-8烷基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、被C1-4烷基任選取代的苯基取代。
更優(yōu)選het被乙基、異丙基、丁基或4-甲苯基取代。
最優(yōu)選het被乙基、異丙基或丁基取代。
優(yōu)選R15和R15a選自氫和甲基。最優(yōu)選，R15和R15a都是甲基。
在一個實施方案中，R6和R6a獨立選自氫、氟代、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R6和R6a與它們連接的碳原子結合在一起形成3-7個原子的碳環(huán)，或R6和R6a與它們連接的碳原子結合在一起形成羰基。
優(yōu)選R6和R6a獨立選自氫、氟代、任選取代的C1-6烷基(其中任何任選的取代基選自R12)或R6和R6a與它們連接的碳原子結合在一起形成3-7個原子的碳環(huán)。例如，R6和R6a獨立選自氫、氟代、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R6和R6a與它們連接的碳原子結合在一起形成3-7個原子的碳環(huán)。更優(yōu)選R6和R6a獨立選自氫、未被取代的C1-6烷基或R6和R6a與它們連接的碳原子結合在一起形成3-7個原于的碳環(huán)。還更優(yōu)選R6和R6a獨立選自氫、甲基或R6和R6a與它們連接的碳原子結合在一起形成環(huán)丙基。更優(yōu)選R6是氫且R6a是甲基。最優(yōu)選R6和R6a都是氫。
在具體實施方案中，R6或R6a中至少一個選自C1-6烷氧基、N-C1-6烷氨基和N，N-二C1-6烷氨基、合適的C1-6烷氧基例如甲氧基。R6或R6a中另一個優(yōu)選是氫。
優(yōu)選R7選自氫或C1-4烷基。更優(yōu)選R7是氫或甲基。最優(yōu)選R7是氫。
優(yōu)選R8選自(i)氫、C1-6烷基、C2-6烯基、鹵代C1-6烷基、羥基、氰基、C1-6烷基S(On)-、-O-Rb、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(O)-Rb、C(O)O-Rb、-NH-C(O)-Rb、N，N-二-C1-4烷氨基、-S(On)NRbRc其中Rb和Rc獨立選自氫和C1-6烷基，且n是0、1或2；(ii)C4-7雜環(huán)基，任選被至多3個選自R12和R13的基團取代，例如azirinyl、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、六氫三嗪基、四氫三嗪基、二氫三嗪基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、二_烷基、三_烷基、四氫噻吩基、1-氧代四氫噻吩基、1，1-二氧代四氫噻吩基四氫噻喃、1-氧代四氫噻喃、1，1-二氧代四氫噻喃、二噻烷基、三噻烷基、嗎啉基、氧硫雜環(huán)戊烷基、氧硫雜環(huán)己烷基(oxathianyl)、硫嗎啉基、噻嗪烷基(thiazinanyl)、1-氧代-硫嗎啉基、1，1-二氧代-硫嗎啉基、噻唑烷基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻二嗪基、_唑基、異_唑基、_二唑基、呋咱基、八氫吡咯并吡咯基、八氫吡咯并吡咯基、苯并三唑基、二氫苯并三唑基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、2，3-二氫苯并咪唑基、苯并三唑基、2，3-二氫苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、quinozalinyl、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫二氧雜環(huán)戊烯并吡咯基、1，5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基或8-氧雜-3-氮雜二環(huán)并環(huán)辛基(8-oxa-3-azabicyclooctanyl)；其各自任選被至多3個選自R12和R13的基團取代或(iii)苯基或C3-7碳環(huán)基；其各自任選被至多3個選自R12和R13的基團取代；更優(yōu)選R8選自(i)氫、C1-6烷基、C2-6烯基、鹵代C1-6烷基、羥基、氰基、C1-6烷基S(On)-、-O-Rb、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(O)-Rb、C(O)O-Rb、-NH-C(O)-Rb、N，N-二-C1-4烷氨基、-S(On)NRbRc，其中Rb和Rc獨立選自氫和C1-6烷基，且n是0、1或2；例如氫、甲基、異丙基、叔丁基、1-甲基乙基、烯丙基、氟乙基、羥基、氰基、乙磺酰基、甲氧基、1-甲基-2-甲氧基乙基、乙?；⑹宥⊙豸驶?、乙酰氨基、二甲氨基、二乙氨基、(1-甲基乙基)氨基、異丙氨基或氨磺酰基；(ii)氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六氫嘧啶基、嗎啉基、四氫噻吩基、1，1-二氧代四氫噻吩基、硫嗎啉基、1-氧代-硫嗎啉基、1，1-二氧代-硫嗎啉基、咪唑基、三唑基、噻吩基、噻唑基、異_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四氫-3aH-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯基、1，5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并三唑基、1，2-二氫喹啉基或八氫吡咯并[3，4-c]吡咯基；其各自任選被至多3個選自R12和R13的基團取代；或(iii)苯基或C3-7碳環(huán)基，其各自任選被至多3個選自R12和R13的基團取代；
還更優(yōu)選R8選自(i)任選被至多3個選自R12和R13的基團取代的苯基；(ii)呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、1，1-二氧代-硫嗎啉基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四氫-3aH-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡咯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，2-二氫喹啉基或2，3-二氫苯并三唑基；其各自任選被至多3個選自R12和R13的基團取代；或(iii)任選被至多3個選自R12和R13的基團取代的C3-7碳環(huán)基(優(yōu)選環(huán)己基或環(huán)戊基，更優(yōu)選環(huán)己基)；還更優(yōu)選R8選自任選取代的C4-7雜環(huán)基，選自哌啶基或哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑基和噻唑基，其中任選的取代基選自R12和R13最優(yōu)選R8是任選取代的C4-7雜環(huán)基，選自哌啶基或哌嗪基，其中任選的取代基選自R12和R13。
更優(yōu)選R8上任選的取代基選自氰基、羥基、氧代、硝基、鹵代、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、R9OC(O)(CH2)w-、R9R10N(CH2)w-、R9R10NC(O)(CH2)w-、R9R10NC(O)(CH2)w-、R9R10NC(O)N(R9)(CH2)w-、R9OC(O)N(R9)(CH2)w-或鹵代，其中w是0至4之間的整數(shù)且R9和R10選自氫、C1-4烷基、C1-4烷磺?；虲3-7碳環(huán)基。
更優(yōu)選R8上任選的取代基選自氰基、羥基、氧代、氨基、N，N-二C1-4烷氨基、N，N-二C1-4烷氨基C1-4烷基、N’-C1-4烷脲基、N-C1-4烷基磺酰氨基、N，N-二-C1-4烷基磺酰氨基、硝基、鹵代、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷氧基羰氨基和C3-7碳環(huán)基羰氨基。
更優(yōu)選R8上任選的取代基選自氰基、羥基、氧代、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙?；被?、N，N-二甲氨基、N’-異丙脲基、N’-環(huán)己脲基、N-甲磺酰氨基、N，N-二甲磺酰氨基、硝基、氯代、氟代、三氟甲基和異丙氧基羰氨基。
更優(yōu)選R8上任選的取代基選自羥基、甲基、乙基、甲氧基、氟代、甲磺酰氨基和異丙氧基羰氨基。最優(yōu)選R8上任選的取代基選自羥基。
在本發(fā)明的又一實施方案中，R8上任選的取代基選自C1-4烷氧基、氟代、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷?；被?、C1-4烷脲基和C1-4烷氧基羰氨基。
在本發(fā)明的又一實施方案中，當R8是苯基時，R8優(yōu)選是被取代的，當R8是雜環(huán)時，R8優(yōu)選未被取代。
在一個實施方案中，R11選自氫、任選取代的C1-6烷基或N(R23R24)，其中R23和R24如上文定義。
R11的特殊實例是氫或任選取代的C1-6烷基，其中烷基上的任選取代基選自R12和 在又一實施方案中，R11是基團NR23R24。
合適的R23選自氫、任選取代的芳基、任選取代的3-10元雜環(huán)或任選取代的C1-8烷基，其中任選的取代基如上文定義。
合適的R24選自氫或任選取代的C1-8烷基，當R23或R24(但特別是R23)是C1-8烷基(例如C1-6烷基)時，其適當?shù)厥侨芜x取代的含從1至4個獨立選自O、N和S的雜原子的3至10元雜環(huán)，該雜環(huán)優(yōu)選選自吡啶基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑啉基、苯并三唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、_唑基、呋喃基、吡咯基、1，3-二氧戊環(huán)基、2-氮雜環(huán)丁烯基，其各自是任選取代的，其中任選的取代基優(yōu)選選自R12和 更優(yōu)選雜環(huán)是式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e、VI-f、VI-g、VI-h、VI-i、VI-j或VI-k基團
其中每個基團任選被一個或多個選自R12和 的基團取代。
最優(yōu)選雜環(huán)是式VI-a或VI-h的基團，其中每個基團任選被一個或多個選自R12的基團取代 優(yōu)選R24是任選取代的C1-6烷基，或與R23和它們連接的氮原子一起形成任選取代的3-10個原子的雜環(huán)。更優(yōu)選R24選自甲基、乙基或叔丁基，或與R23和它們連接的氮原子一起形成任選取代的3-10個原子的雜環(huán)。最優(yōu)選R24與R23和它們連接的氮原子一起形成任選取代的3-10個原子的雜環(huán)。
當N(R23R24)表示任選取代的3-至10-元雜環(huán)(例如3-9元雜環(huán))時，優(yōu)選N(R23R24)選自含1至3(優(yōu)選1或2)個獨立選自O、N和S的雜原子的5-或6-元單環(huán)，其中任選的取代基獨立選自R12和 更優(yōu)選N(R23R24)表示含1至3(優(yōu)選1或2)個獨立選自O、N和S的雜原子的5-或6-元單環(huán)，選自吡咯烷基、噻吩基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、咪唑基或氮雜環(huán)丁烷基，其中任選的取代基獨立選自R12和 更優(yōu)選結構N(R23R24)是選自任選取代的式IV-a、IV-b、IV-c、IV-d和IV-e的雜環(huán) 其中每個基團任選被一個或多個選自R12和 的基團取代。
更優(yōu)選結構N(R23R24)選自式Va、Vb或Vc的基團，其中每個基團任選被一個或多個選自R12的基團取代。
其中K和R8如上文定義。
最優(yōu)選結構N(R23R24)是式V-b或V-c的基團，其中每個基團任選被一個或多個選自R12的基團取代。
R11也可以是基團NC(O)OR25。R25是被適當任選取代的C1-6烷基，且特別是未被取代的C1-4烷基。
優(yōu)選R14是氫或甲基。最優(yōu)選R14是氫。
優(yōu)選A選自直接鍵、任選取代的C1-5亞烷基、羰基或-C(O)-C(RdRd)-，其中Rd獨立選自氫和C1-2烷基，且其中任選的取代基獨立選自羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、芳基或芳基C1-6烷基。
更優(yōu)選A選自任選被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C1-5亞烷基、羰基或羰甲基。還更優(yōu)選A是直接鍵或亞甲基。最優(yōu)選A是亞甲基。
適當?shù)?，B選自(i)直接鍵；(ii)式(IV)的基團 式(IV)其中X選自N或CH，其中式(IV)的(a)位與氮原子連接而(CH2)p基團與R8連接；和(iii)獨立選自以下的基團任選取代的C1-6亞烷基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的C3-6亞烯基、任選取代的C3-6炔基、(C1-5烷基)aa-S(On)-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-O-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-C(O)-(C1-5烷基)bb-或(C1-5烷基)aa-N(R14)-(C1-5烷基)bb或(C1-5烷基)aa-C(O)N(R14)-(C1-5烷基)bb，其中R14是氫或C1-4烷基，或R14和(C1-5烷基)aa或(C1-5烷基)bb鏈可結合形成雜環(huán)，其中aa和bb獨立地是0或1，且(C1-5烷基)aa和(C1-5烷基)bb結合的長度小于或等于C5烷基且其中任選的取代基獨立選自R12。
R11的具體實例包括氫、C1-4烷基或N(R23R24)，其中R23和R24獨立選自氫或C1-4烷基。
優(yōu)選B選自任選取代的C1-6亞烷基、任選取代的C3-6亞烯基、-(C1-5烷基)aa-O-(C1-5烷基)bb、-(C1-5烷基)aa-C(O)-(C1-5烷基)bb-、-(CH2)s1-C(O)N(R14)-(CH2)s2-，或基團 形成任選取代的C4-7雜環(huán)，其中aa和bb獨立地是0至1。
更優(yōu)選B是C1-6亞烷基、C3-6亞烯基、-(C1-5烷基)aa-O-(C1-5烷基)bb-、(C1-5烷基)aa-C(O)-(C1-5烷基)bb-、-(CH2)aa-C(O)N(R14)-，或基團 形成任選取代的飽和C4-7雜環(huán)，其中R14如上文定義，aa和bb獨立地是0或1且其中C1-6亞烷基被羥基任選取代。
還優(yōu)選B是未被取代的C1-6亞烷基、C3-6亞烯基、-(C1-5烷基)aa-O-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-C(O)-或基團 形成任選取代的選自以下的飽和C4-7雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、六氫三嗪基、四氫三嗪基、二氫三嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻嗪烷基(thiazinanyl)、噻唑烷基、1，5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基或八氫吡咯并吡咯基，其中任選的取代基選自氰基、鹵代、羥基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、羧基、C1-6烷氧羰基C0-4烷基、氨基羰基C0-4烷基、N-C1-6烷氨基羰基C0-4烷基或N，N-C1-6烷氨基羰基C0-4烷基。
基團B的具體的任選取代基是羧基、C1-6烷氧羰基C0-4烷基、氨基羰基C0-4烷基、式R19OC(O)(CH2)w-、R19R20NC(O)(CH2)w-的N-C1-6烷氨基羰基C0-4烷基或N，N-C1-6烷氨基羰基C0-4烷基，其中w是0至4之間的整數(shù)，且R19和R20獨立選自氫和C1-4烷基。更優(yōu)選R19和R20獨立選自氫、甲基和乙基。最優(yōu)選R19和R20都是甲基。
還優(yōu)選B選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、丙-2-亞基、亞丁基、亞戊基、2-丙烯基、亞丙氧基、乙氧基亞乙基、甲基羰基或甲羰氨基。
或者，基團 形成選自吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的C4-7雜環(huán)，其中任選的取代基選自氧代。
最優(yōu)選B選自亞乙基或亞丁基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，優(yōu)選B選自任選取代的C1-6亞烷基或基團 形成C5-7雜環(huán)。優(yōu)選B選自未被取代的C1-6亞烷基或基團 形成飽和的C5-7雜環(huán)。最優(yōu)選B選自亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基或基團 形成選自哌啶基或哌嗪基的飽和C5-7雜環(huán)。
當R3選自式(IIc)或式(IId)基團時，基團 優(yōu)選形成含4-7個碳原子的任選取代的雜環(huán)，其中任選的取代基選自1或2個獨立選自R12和R13的基團。
更優(yōu)選基團 形成任選取代的飽和C4-7雜環(huán)，其中任選的取代基選自1或2個獨立選自R12和R13的基團。
更優(yōu)選基團 形成任選取代的飽和C4-7雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、六氫三嗪基、四氫三嗪基、二氫三嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻嗪烷基、噻唑烷基或八氫吡咯并吡咯基，其中任選的取代基選自氧代、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
更優(yōu)選基團 形成任選取代的飽和C4-7雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中任選的取代基選自C1-4烷氧基。
最優(yōu)選基團 形成任選取代的選自哌嗪基的飽和C4-7雜環(huán)。
在基團K中，每個R21和R22獨立選自氫、羥基或C1-4烷基，其任選被基團ZR30取代，其中Z是氧或基團S(O)n(其中n如上文定義)，且R30是氫或C1-4烷基。R30的具體實例是氫或甲基。在這種情況下，優(yōu)選整數(shù)n是0。基團ZR30的合適實例是羥基和甲硫基。在本發(fā)明的具體實施方案中，至少一個基團R21或R22是被基團ZR30取代的C1-4烷基。
當R21或R22中一個是被基團ZR30取代的C1-4烷基時，另一個適合為氫。
在可選擇的實施方案中，R21和R22都是C1-4烷基例如甲基。
優(yōu)選K選自直接鍵、-(CH2)s-、-(CH2)s-O-(CH2)s-、-(CH2)s-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)s-N(R14)-(CH2)s-、-(CH2)s-C(O)N(R14)-(CH2)s-、-(CH2)s-N(R14)C(O)-(CH2)s-、-(CH2)s-S(O)2N(R14)-(CH2)s-、或-(CH2)s-NHS(O)2-(CH2)s-，其中s獨立選自0、1、2、3或4，R14選自氫或C1-4烷基(優(yōu)選氫)且基團-(CH2)s-任選被羥基或C1-4烷基取代。
更優(yōu)選K選自直接鍵、-(CH2)s-、-(CH2)s-O-(CH2)s-、-(CH2)s-C(O)-、-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)s-N(R14)-、-(CH2)s-C(O)N(R14)-、-(CH2)s-N(R14)C(O)-(CH2)s-、-(CH2)s-S(O)2N(R14)-或-(CH2)s-NHS(O)2-，其中s獨立選自0、1、2、3或4，R14選自氫或C1-4烷基(優(yōu)選氫或甲基)且-(CH2)s-任選被羥基或C1-4烷基取代。
更優(yōu)選K選自直接鍵、亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、氧基、2-羥基亞丙基、羰基、甲基羰基、乙羰基、(甲基)甲基羰基、(乙基)甲基羰基、羰基亞甲基、羰基亞乙基、乙氧基亞乙基、氨基、2-羥丙氨基、羰氨基、甲羰氨基、N-甲基-甲羰氨基、氨基羰基、甲氨基羰基、甲氨羰甲基、丙磺酰氨基或甲氨磺?；?。
更優(yōu)選K選自直接鍵、亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基羰基、甲基羰基或N-甲基甲羰氨基。
更優(yōu)選K選自直接鍵、甲基、羰基和甲基羰基。
在具體的實施方案中，用代替的表達法，K選自直接鍵、-(CH2)s1-、-(CH2)s1-O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-C(O)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-S(On)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R17)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-C(O)N(R17)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R17)C(O)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R17)C(O)N(R17)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-OC(O)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-C(O)O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R17)C(O)O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-OC(O)N(R17)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-OS(On)-(CH2)s2-或-(CH2)s1-S(On)-O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-S(O)2N(R17)-(CH2)s2-或-(CH2)s1-N(R17)S(O)2-(CH2)s2-；其中-(CH2)s1-和-(CH2)s2-基團獨立任選被羥基或C1-4烷基取代，且其中當s1＞1或s2＞1時，CH2可任選是支鏈。
為避免混淆，應當清楚指出-(CH2)s1-或-(CH2)s2中的基團CH2被C1-4烷基二取代，是指基團CH2中的兩個氫都被C1-4烷基(例如甲基或乙基)取代。特別是，當式(I)化合物包括其中-(CH2)s1-和-(CH2)s2-基團獨立被任選取代的基團K時，它們被羥基或C1-4烷基適當?shù)厝芜x取代。
基團R12的具體實例包括羥基、羥基C1-6烷基、氧代、氰基、氰基C1-6烷基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-2烷基、C1-6烷氧羰基C0-2烷基、C1-6烷?；鵆0-2烷基、C1-6烷酰氧基C0-2烷基、C2-6烯基、C1-3全氟烷基-、C1-3全氟烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、N-C1-4烷氨基C0-2烷基、N，N-二-C1-4烷氨基C0-2烷基、N-C1-4烷基氨甲?；鵆0-2烷基、N，N-二-C1-4烷氨基氨甲?；鵆0-2烷基、N-C1-6烷氨基羰基C0-2烷基、N，N-C1-6烷氨基羰基C0-2烷基、C1-6烷基-S(O)n-氨基C0-2烷基-、芳基-S(O)n-氨基C0-2烷基-、C1-3全氟烷基-S(O)n-氨基C0-2烷基-；C1-6烷氨基-S(O)n-C0-2烷基-、芳氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-3全氟烷氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-6烷?；被?S(O)n-C0-2烷基-；芳羰基氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-6烷基-S(O)n-C0-2烷基-、芳基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-3全氟烷基-或C1-3全氟烷氧基C0-2烷基；其中R12中的氨基被C1-4烷基任選取代。
例如，R12可選自羥基、羥基C1-6烷基(例如羥甲基或羥乙基)、氧代、氰基、氰基C1-6烷基(例如氰甲基或氰乙基)、硝基、羧基、C1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-6烷氧基C1-2烷基例如(甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基)、C1-6烷氧羰基C0-2烷基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、C1-6烷?；鵆0-2烷基(例如乙?；?、C1-3全氟烷基(例如三氟甲基)、C1-3全氟烷氧基(例如三氟甲氧基)、芳基(例如苯基)、芳基C1-6烷基(例如苯甲基)、N-C1-4烷氨基C0-2烷基(例如甲氨基)、N，N-二-C1-4烷氨基C0-2烷基(例如二-甲氨基)、N-C1-4烷基氨甲酰基C0-2烷基(例如甲基氨甲?；?或N，N-二-C1-4烷氨基氨甲?；鵆0-2烷基(例如二甲基氨甲酰基)。
R12的具體實例包括羥基、鹵代例如氯代、氰基或硝基。
R12的其它實例是C1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)、芳基或被甲基取代的芳基例如4-苯甲基。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式(Ia)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物
式(Ia)其中R3選自式(IIa)或式(IIb)的基團 式(IIa) 式(IIb)B是式(IV)的基團 式(IV)且A、R1、R2、R4、R5R6、R6a、R7、R8和R11如上文對式(I)化合物的定義。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式(Ia)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物，其中X是N；R8是-C(O)O-Rb，其中Rb如上文定義。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式(Ib)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物 式(Ib)其中
R3選自式(IIa)或式(IIb)的基團 式(IIa)式(IIb)其中基團 一起形成含4-7個碳原子的任選取代的雜環(huán)，其中任選的取代基選自1或2個獨立選自R12和R13的取代基；且A、B、R1、R2、R4、R5R6、R6a、R8、R12和R13如上文對式(I)化合物的定義。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式(Ic)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物 式(Ic)其中R3選自式(IIc)或式(IId)的基團 式(IIc)式(IId)其中基團 一起形成含4-7個碳原子的任選取代的雜環(huán)，其中任選的取代基選自1或2個獨立選自R12和R13的取代基；且A、J、R1、R2、R4、R5R6、R6a、R8和R12和R13如上文對式(I)化合物的定義。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式(Ic)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物，其中K是-(CH2)s1-C(O)-(CH2)s2-或-(CH2)s1-；R8選自C3-7環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，其各自被一個或多個獨立選自R12或R13的取代基任選取代；且s1和s2如上文定義。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式(Id)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物 式(Id)其中R3選自式(IIc)或式(IId)的基團 式(IIc) 式(IId)其中J是下式的基團-(CH2)s-L-(CH2)s-或-(CH2)s-C(O)-(CH2)s-L-(CH2)s-，其中當s大于0時，亞烷基被1至2個選自R12的基團任選取代，且A、K、L、R1、R2、R4、R5R6、R6a、R8和R12如上文對式(I)化合物的定義。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式(Ie)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物 式(Ie)其中R3選自式(IIa)或式(IIb)的基團 式(IIa) 式(IIb)B是任選取代的C1-6亞烷基，其中任選的取代基獨立選自R12；R7選自氫或C1-6烷基；R8選自C3-7環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個獨立選自R12或R13的取代基取代；且A、R1、R2、R4、R5R6、R6a和R11如上文對式(I)化合物的定義。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式(Ie)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物其中R8選自被一個或多個獨立選自R12或R13的取代基任選取代的芳基，優(yōu)選取代的R12。
更優(yōu)選的一組本發(fā)明化合物包括式(If)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物 式(If)其中R1、R2、R5、R7、R8、A和B如上文定義。
更優(yōu)選的一組本發(fā)明化合物包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物，其中R5是下式的基團 其中het選自_二唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基，其各自任選被1至2個選自R12的基團取代；其中het優(yōu)選選自_二唑基、_唑基、三唑基、咪唑基、吡嗪基和嘧啶基；且Q選自直接鍵或-C(R15R15a)-，且R15和R15a都是甲基。
更優(yōu)選的一組本發(fā)明化合物包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物，其中R2表示
更優(yōu)選的一組本發(fā)明化合物包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物，其中R2表示 且R5是下式的基團 其中het選自_二唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基，其各自任選被1至2個選自R12的基團取代；其中het優(yōu)選選自_二唑基、_唑基、三唑基、咪唑基、吡嗪基和嘧啶基；且Q選自直接鍵或-C(R15R15a)-，且R15和R15a都是甲基。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物，其中R3選自式(IIc)或式(IId)的基團且R1、R2、R4和R5如上文定義。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物，其中R3選自式(IIa)或式(IIc)的基團且R1、R2、R4和R5如上文定義。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物，其中R3選自式(IIb)和式(IId)的基團且R1、R2、R4和R5如上文定義。
落入本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物的實例包括2-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-5-(3，5-二甲苯基)-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-甲基-1-(5-丙基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；和5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-甲基-1-(5-苯基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-{1-甲基-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；(3S)-1-{[1-(2-{5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-3-醇；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-(3-異丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；或其鹽、前體藥物或溶劑合物。
根據(jù)本發(fā)明的一組優(yōu)選的化合物為選自以下的化合物
2-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-5-(3，5-二甲苯基)-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-甲基-1-(5-丙基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；和5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；或其鹽、前體藥物或溶劑合物。
式(I)化合物可采用前體藥物的形式給藥，前體藥物在人或動物體內(nèi)降解得到式(I)化合物。前體藥物的實例包括式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯。本領域已知不同形式的前體藥物。這樣的前體藥物衍生物的實例參見a)H.Bundgaard編輯的Design of Prodrugs(前體藥物的設計)(Elsevier，1985)和K.Widder等編輯的Methods in Enzymology(酶學方法)，42卷，309-396頁(Academic Press，1985)；b)Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯的Textbook of DrugDesign and Development(藥物設計和研制教科書)，H.Bundgaard撰寫的第5章“Design and Application of Prodrugs(前體藥物的設計和應用)”，113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews(高等藥物釋放回顧)，8，1-38頁(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences(藥學雜志)，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
含羧基或羥基的式(I)化合物的可體內(nèi)水解的酯是，例如藥學上可接受的酯，其在人或動物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇。對于羧基的合適的藥學上可接受的酯包括C1-6烷氧甲基酯例如甲氧甲基酯、C1-6烷酰氧基甲酯例如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰氧基C1-6烷基酯例如1-環(huán)己基羰氧基乙基酯；1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯(dioxolen-2-onylmethyl)例如5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰氧基乙酯。
含羥基的式(I)化合物的可體內(nèi)水解的酯包括無機酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)酯)和α-酰氧基烷基醚和相關化合物，由于酯的體內(nèi)水解而降解得到母體羥基。α-酰氧基烷基醚的實例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。對于羥基來說，形成可體內(nèi)水解的酯的基團選擇包括烷?；⒈郊柞；⒈揭阴；腿〈谋郊柞；捅揭阴；⑼檠豸驶?得到烷基碳酸酯)、二烷基氨甲酰基和N-(二烷氨基乙基)-N-烷基氨甲?；?得到氨基甲酸酯)、二烷氨基乙?；汪纫阴；?。
合適的本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽是，例如足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，無機或有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸)的酸加成鹽。此外，合適的本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽為足夠酸性的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)、銨鹽或提供生理學上可接受的陽離子的有機堿的鹽(例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺所成的鹽)。
可制備式(I)化合物的方法包括選自以下(a)至(g)的步驟，這些方法被作為本發(fā)明的又一方面提供(a)式XXXII化合物與式H-R3′化合物反應形成式(I)化合物，
其中X1選自 L1是可置換基團；H-R3’選自 (b)式XXXIII化合物與式L2-R3”化合物反應形成式(I)化合物， 其中X2選自 L2是可置換基團且R7a選自上文R7或R22的定義，L2-R3”選自L2-B-R8，L2-J-K-R8and L2-R21；(c)對于其中R3是式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的基團且R7是非雜環(huán)部分或氫的式(I)化合物，其中R3是式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的基團且R7是氫的式(I)化合物與式L3-R7a的基團反應，其中R7a如上文對R7的定義(除氫外)且L3是可置換基團；
(d)對于其中R3是式(IIc)或(IId)的基團和基團 一起形成含4-7個碳原子的任選取代的含氮雜環(huán)的式(I)化合物，式XXXIVa或XXXIVb化合物與式L6-K-R8化合物反應，其中L6是可置換基團 (e)對于其中R3是式(IIc)或(IId)基團的式(I)化合物，使式XXXVa或XXXVb化合物與式L7-K”-R8化合物反應；其中L7是可置換基團，且其中基團K’和K”包括當一起反應時形成K的基團， (f)式XXXVI化合物與式L8-R3的親電子化合物反應，其中L8是可置換基團 (g)式XXXVII化合物與式L10-R2化合物反應，其中L9是離去基團且L10是活化基團或L9是活化基團且L10是離去基團
且此后如果必需i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護基團；iii)形成鹽、前體藥物或溶劑合物。
上述反應的具體反應條件如下方法a)在從室溫至120℃溫度下，在合適的溶劑例如DMA或DMF中，在有機堿(例如DIPEA[二-異丙基乙胺])或無機堿(例如碳酸鉀)存在下，式XXXII化合物和H-R3’可偶合在一起。合適的置換基團包括鹵化物(例如氯代)或甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽；方法b)在從室溫至120℃溫度下，在合適的溶劑例如DMA或DMF中，XXXIII化合物和L2-R3”可在有機堿(例如DIPEA)或無機堿(例如碳酸鉀)存在下偶合在一起。合適的可置換基團包括鹵化物(例如氯代)或甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽；或者如果L2是羥基，那么L2-R3”可在Mitsunobu反應條件下與式XXXIII化合物反應；方法c和d)促進這些反應的反應條件可以用(i)烷化反應條件或(ii)?；磻獥l件所述條件的實例包括(i)烷化反應條件-在有機堿(例如DIPEA)或無機堿(例如碳酸鉀)存在下，在合適的溶劑例如DMF、DMA、DCM中，在從室溫至120℃溫度下。合適的置換基團包括鹵化物例如氯代、甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽；(ii)?；磻獥l件-在有機堿例如三乙胺存在下，在合適的溶劑例如DCM中，在0℃至50-60℃溫度。合適的可置換基團包括?；u化物或酸酐，方法e)技術人員將熟悉多種反應條件及K’和K”值，其一起反應時將形成基團K，所述條件及K’和K”值的實例包括
(i)對于其中K是-(CH2)s1-N(R14)C(O)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通過使其中K’是-(CH2)s1-N(R14)H的化合物與式HOOC-(CH2)s2-R8的羧酸反應形成酰胺制備。本領域已熟知氨基與羧酸的偶合并可用適當?shù)呐己蟿┩ㄟ^許多化學反應促進偶合。例如可在室溫下，在合適的溶劑例如DCM、氯仿或DMF中，在DMAP存在下，用EDCl進行碳化二亞胺偶合反應；(ii)對于其中K是-(CH2)s1-C(O)N(R14)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通過使其中K’是-(CH2)s1-COOH的化合物與HN(R14)-(CH2)s2-R8的胺反應形成酰胺制備。方法學同本節(jié)上文(i)描述的方法；(iii)對于其中K是-(CH2)s1-N(R14)C(O)O-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通過使其中K’是-(CH2)s1-N(R14)H的化合物與式ClC(O)O--(CH2)s2-R8的氯甲酸酯在合適的溶劑(例如DCM或氯仿)中，在堿(例如N-甲基嗎啉、吡啶或三乙胺)存在下、在-10℃至0℃溫度下反應制備；(iv)對于其中K是-(CH2)s1-OC(O)N(R14)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通過使其中K’是-(CH2)s1-OC(O)Cl的化合物與式HN(R14)-(CH2)s2-R8化合物反應制備。方法學同本節(jié)上文(iii)中描述的方法；(v)對于其中K是-(CH2)s1-N(R14)S(O2)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通過使其中K’是-(CH2)s1-N(R14)H的化合物與式ClS(O2)-(CH2)s2-R8的磺酰氯在堿(例如三乙胺或吡啶)存在下、在合適的溶劑(例如氯仿或DCM)中，在0℃至室溫溫度下反應制備；(vi)對于其中K是-(CH2)s1-S(O2)N(R14)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通過使其中K’是-(CH2)s1-S(O2)Cl的化合物與化合物HN(R14)-(CH2)s2-R8反應制備。方法學同本節(jié)上文(v)中描述的方法；(vii)對于其中K是-(CH2)s1-N(R14)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通過使其中K’是-(CH2)s1-L11的化合物與式HN(R14)-(CH2)s2-R8化合物反應制備，其中L11是可置換基團。該反應可在有機堿(例如DIPEA)或無機堿(例如碳酸鉀)存在下、在合適的溶劑(例如DMA或DMF)中、在從室溫至120℃溫度下進行。合適的可置換基團包括鹵化物(例如氯代)或甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽?；衔镆部赏ㄟ^使其中K’是-(CH2)s1-N(R14)H的化合物與式L11-(CH2)s2-R8化合物在相同條件下反應來制備。
(viii)對于其中K是-(CH2)s1-O-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通過使其中K’是-(CH2)s1-OH的化合物與式L12-(CH2)s2-R8化合物反應制備，其中L12是可置換基團。該反應可在有機堿(例如叔丁醇鉀)或無機堿(例如氫化鈉)存在下、在合適的溶劑例如DMA或DMF中、在從室溫至120℃溫度下進行。合適的可置換基團包括鹵化物(例如溴代)或甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。化合物也可通過使其中K’是-(CH2)s1-L12的化合物與式HO-(CH2)s2-R8化合物在相同條件下制備；(ix)對于其中K是-(CH2)s1-C(O)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通過使其中K’是-(CH2)s1-C(O)-L13的化合物與式BrMg(CH2)s2-R8的格氏試劑反應制備，其中L13是可置換基團。該反應可在非極性溶劑例如THF或乙醚中，在室溫至溶劑沸點的溫度下進行。合適的可置換基團包括鹵化物(例如氯代)或醇鹽。化合物也可通過使其中K’是-(CH2)s1-MgBr的化合物與式L13-C(O)-(CH2)s2-R8化合物在相同條件下反應制備。
方法f)式XXXVI化合物與式L8-R3化合物的反應，可在弗瑞德·克來福特(Friedel Craft)條件下進行，例如氯化二乙基鋁存在下、在合適的溶劑例如DCM中、在惰性氣氛例如氮氣下、在室溫至溶劑沸點的溫度；或在曼尼希條件下進行，例如甲醛和乙酸中的伯或仲胺、在惰性氣氛例如氮氣下、在室溫至100℃溫度。
方法g)式XXXVII化合物與式L10-R2化合物的反應(其中L9是離去基團且L10是活化基團或L9是活化基團且L10是離去基團)可在非質(zhì)子、極性溶劑例如THF中，在0至70℃溫度下，用鈀化學在Suzuki或Stille條件下進行。
本領域技術人員將理解在本發(fā)明的方法中，某些官能團例如起始試劑或中間體化合物的羥基或氨基可能需要用保護基團保護。因此，制備式(I)化合物可能涉及在適當階段加入并隨后除去一種或多種保護基團。
官能團的保護和脫保護描述于‘Protective Groups in OrganicChemistry(有機化學的保護基團)’，J.W.F.McOmie編輯，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成的保護基團)’，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中。
合適的氨基或烷氨基的保護基團是，例如?；?例如烷?；缫阴；?、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(例如苯甲氧羰基)或芳?；?例如苯甲?；?。上述保護基團的脫保護條件根據(jù)所選保護基團的需要改變。因此例如，可通過例如用合適的堿例如堿金屬氫氧化物(例如鋰或鈉的氫氧化物)水解除去?；?例如烷?；?或烷氧羰基或芳?；??；蛘啧；缡宥⊙豸驶赏ㄟ^，例如用合適的酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理除去；芳甲氧羰基例如苯甲氧羰基可通過例如用催化劑例如披鈀碳氫化或用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼處理除去。合適的伯氨基的替代性保護基團是，例如鄰苯二甲?；?，其可通過用烷基胺(例如二甲氨基丙胺)或肼處理除去。
合適的羥基的保護基團是，例如?；缤轷；?例如乙酰基)、芳?；?例如苯甲酰基)或芳甲基(例如苯甲基)。上述保護基團的脫保護條件將根據(jù)所選保護基團的需要改變。因此例如，可通過例如用合適的堿例如堿金屬氫氧化物(例如鋰或鈉的氫氧化物)水解除去?；?例如烷酰基或芳?；??；蛘呃缈赏ㄟ^用催化劑例如披鈀碳氫化除去芳甲基(例如苯甲基)。
合適的羧基的保護基團是例如酯化基，例如甲基或乙基，其可通過例如用堿(例如氫氧化鈉)水解除去；或例如叔丁基，其可通過用例如酸(例如有機酸例如三氟乙酸)處理除去；或例如苯甲基，其可通過例如用催化劑例如披鈀碳氫化除去。
實驗通用反應方案在以下方案中，Ri、Rii和Riii表示需要時的任選保護的苯環(huán)上的任選取代基，R表示保護基團，為便于說明，基團C表示取代的苯基。C的其它定義也是適當?shù)摹?br> 方案a可通過肼-HCl 1和酮2的縮合，通過經(jīng)典Fisher噻吩并吡咯合成反應，將氫原子□載于羰基上，來合成噻吩并吡咯例如3(方案a)。在合適的溶劑(例如乙酸、乙醇、仲丁醇、甲苯)中、在酸(例如硫酸、鹽酸、多磷酸和/或路易斯酸例如三氟化硼、氯化鋅、溴化鎂)存在下、在提高的溫度(例如100℃)下處理這些反應物，得到需要的產(chǎn)物。R表示保護基團，例如氨基甲酸叔丁基酯或鄰苯二甲酰亞胺。
方案b也可通過用上述條件環(huán)化，將氫原子□加于羰基上，用醛4制備例如結構5表示的噻吩并吡咯。在這種情況下，2-位取代基必須稍后加入(參見方案d)。

方案c也可用Granburg反應合成噻吩并吡咯，其中使肼1與酮6混合，將氯原子□加于羰基上，并在50℃至120℃溫度下，在合適的溶劑例如乙醇、仲丁醇中加熱(方案c)。
方案d可在-10℃至25℃，在惰性溶劑例如氯仿、二氯甲烷中，用“溴源”例如分子溴化物、三溴化吡啶_、吡咯烷酮氫溴酸鹽或載于聚合物的試劑等價物處理噻吩并吡咯5，得到2-溴化合物8(方案d)。反應在Suzuki條件下，用鈀(O)催化劑進行，將弱堿例如碳酸鈉或飽和碳酸氫鈉水溶液等，和購自市場或制備(參閱Gronowitz，S.；Hornfeldt，A.-B.；Yang，Y.，-H Chem.Sci.1986，26，311-314)的取代的芳基硼酸，在惰性溶劑例如甲苯、苯、二氧六環(huán)、THF、DMF等中，在25℃至100℃之間(優(yōu)選80℃)加熱1-12小時，得到需要的化合物3。
可通過肼在DMF中的氫化鈉的優(yōu)選條件下在-10℃至-5℃溫度下反應、然后與THF中的二碳酸二叔丁基酯在回流下反應合成噻吩1。
方案e.
取代的酮2可按方案e所述，用適當?；壤?制備。在-10℃至25℃溫度和合適的溶劑例如二氯甲烷中、在胺堿例如三乙胺存在下，用N，N-二甲羥基胺鹽酸鹽處理酰基氯，得到酰胺10。在-100℃至0℃溫度和惰性溶劑例如四氫呋喃、乙醚、苯、甲苯或其混合物等中，與取代的芳基有機鋰(基本上按Wakefield B，J.；OrganolithiumMethods(有機鋰方法)Academic Press Limited，1988，pp.27-29描述制備并經(jīng)引用結合到本文中)進一步反應，然后用無機酸例如鹽酸猝滅反應混合物，得到芳基酮2。
方案f.
用合適鏈長的可容易獲得的氨基酸[a]11開始，可通過方案f顯示的途徑在合成開始時引入氮原子?？稍?10℃至25℃溫度下、在惰性溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氫呋喃及其混合物等)中、在胺堿例如三乙胺存在下，通過二碳酸二叔丁基酯的縮合對氨基甲酸叔丁基酯的胺基進行保護。使酸性產(chǎn)物與N，N-二甲基羥胺在偶合劑1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)或1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等存在下偶合，該偶合可在1-羥基苯并三唑(HOBt)的存在或不存在下，在合適的胺堿例如三乙胺等存在下和在惰性溶劑例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或其混合物中，在室溫或約室溫下進行3至24小時，得到相應的偶合產(chǎn)物12。按上文對方案e描述的相同途徑，則可加入芳基。
方案g.
方案g說明另一種合成酮例如2和16的方法，其中氮基在后期引入。Weinreb酰胺14可如上由酰基氯合成。在惰性溶劑例如THF、甲苯、水等中用需要的胺處理可置換X基得到17?？扇缟贤ㄟ^用合適的芳基鋰親核試劑置換Weinreb酰胺引入芳基?；蛘呖赏ㄟ^用鄰苯二甲酰亞胺鉀或其類似的鹽置換X基團引入已被保護為鄰苯二甲酰亞胺的氮原子，通過在惰性極性溶劑例如DMF、DMSO、THF、甲苯(在催化劑例如碘化四丁基銨等的存在或不存在下)加熱得到化合物15。用有機鋰種類再次置換Weinreb酰胺完成酮16的合成，其適合在上文描述合成噻吩并吡咯的Fischer條件下環(huán)化。

方案h.
鄰苯二甲酰亞胺保護的氮酮例如16的另一種方法，可采用首先用上文方案描述的有機鋰種類在合適的溶劑例如THF或乙醚中、在低溫-100℃至-50℃處理內(nèi)酯得到伯醇18(方案h)。在惰性溶劑例如苯、甲苯、四氫呋喃或其混合物中，通過與活化劑例如二偶氮羧酸二乙基酯(DEAD)、二偶氮羧酸二異丙基酯等進行Mitsunobu反應或用三苯膦、三丁膦等用鄰苯二甲酰亞氨基代替18的羥基功能團，得到需要的酮16。
如果R1在環(huán)化形成噻吩并吡咯前不在起始的肼上存在，可通過烷化反應在環(huán)化后加入(19□3)。在合適惰性溶劑例如THF、DMF、DMSO等中，用強堿例如氫化鈉、正丁基鋰、二異丙基氨化鋰、氫氧化鈉、叔丁醇鉀使噻吩并吡咯脫質(zhì)子，加入烷基鹵化物并在室溫攪拌混合物。
方案i根據(jù)上文使用的途徑，可通過除去保護基團形成適合轉(zhuǎn)化為氰基胍的噻吩并吡咯20，例如如果用氨基甲酸叔丁基酯，則可用強酸例如三氟乙酸或鹽酸在惰性溶劑例如二氯甲烷、氯仿、THF或二氧六環(huán)中，在-20℃至25℃溫度將其除去?？赏ㄟ^用肼在合適溶劑例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、THF、二氧六環(huán)中，在-20℃至25℃除去鄰苯二甲酰亞氨基。伯胺20可通過兩個步驟的方法轉(zhuǎn)化為氰基胍22，即先與氰基甲亞氨酸二苯酯(diphenyl cyanocarbonimidate)在惰性有機溶劑例如異丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、四氫呋喃等中，在-20℃至50℃溫度反應，然后與適當取代的胺在上文列出的惰性有機溶劑中縮合，在-20℃至100℃的溫度加熱(方案i 20□21□22)。在提高的溫度下，在甲醇中用2摩爾鹽酸進一步處理22得到胍化合物23。
方案j.
類似地，與1，1’-二(甲硫基)-2-硝基亞乙基在惰性溶劑例如二氯甲烷、氯仿、苯、四氫呋喃等中反應，然后與適當取代的胺在上文列出的惰性有機溶劑中縮合，得到硝基亞乙基咪唑[1，2-a]吡啶25(方案j，20□24□25)。
方案k.
重復類似方法，可通過用異氰酸酯在惰性溶劑例如二氯甲烷、氯仿或THF等中直接處理，將來自脫保護的合適的噻吩并吡咯20轉(zhuǎn)化為脲，也可通過與三光氣(20□27)反應，然后加入胺(27□26)，攜帶需要的取代基得到26。
方案l.
可如方案1所示制備氯代噻吩并吡咯中間體。可通過經(jīng)典Fisher噻吩并吡咯合成反應，通過肼-HCl 28和酮29縮合、將氫原子□加至羰基上合成30。在合適的溶劑(例如乙酸、乙醇、仲丁醇、甲苯)中、在酸(例如硫酸、鹽酸、多磷酸和/或路易斯酸例如三氟化硼、氯化鋅、溴化鎂)存在下、在提高的溫度(例如100℃)下處理這些反應物，得到需要的產(chǎn)物。然后可用例如(i)在約0℃溫度在二氯甲烷中用磺酰氯，或(ii)在約0℃溫度在溶劑例如乙腈中先后用CCl4和三苯膦，由30合成氯化中間體31。然后可通過用適當?shù)膫孺溨虚g體例如取代的雜環(huán)置換氯原子制備本發(fā)明的噻吩并吡咯。
方案m.
可按方案m制備式(I)噻吩并吡咯，其中A是直接鍵且R6和R6a都是氫。噻吩并吡咯32可與甲醛和胺在合適的溶劑例如乙酸/二氧六環(huán)中，在約0℃至25℃溫度反應約1至8小時，形成噻吩并吡咯34。
實施例將通過以下非限制性實施例說明本發(fā)明，其中除非另外指出(i)在真空中通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)完成蒸發(fā)并且在過濾除去殘留固體例如干燥劑后進行后處理步驟；(ii)在室溫即18-25℃范圍以及在惰性氣體例如氬氣或氮氣氣氛下進行；(iii)給定的產(chǎn)率只用于說明，并非是可獲得的最大量；(iv)通過核(一般為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術確認式(I)終產(chǎn)物的結構；在δ標尺上測量質(zhì)子磁共振化學位移值，峰多重性顯示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)中間體的特征表現(xiàn)通常不完全，通過薄層層析(TLC)、高效液相層析(HPLC)、紅外線(IR)或NMR分析評估純度；(vi)在二氧化硅(Merck KeiselgelArt.9385)上進行層析；(vii)isoluteTM是指標示60_孔隙率的平均大小為50μm的不規(guī)則顆粒的二氧化硅(SiO2)基柱[來源Jones Chromatography，Ltd.，Glamorgan，Wales，United Kingdom]。
縮寫DCC 1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二羧酸二乙基酯DIPEA 二異丙基乙胺DMA 二甲基乙酰胺
DMSO二甲基亞砜DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺EDCI1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽HOBt1-羥基苯并三唑THF 四氫呋喃實施例12-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將2-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(224mg，0.49mmol)、碘化四叔丁基銨(0.27g，0.73mmol)、二異丙基乙胺(0.20ml，1.47mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.19g，0.96mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5ml)中的混合物在微波爐中加熱至140℃2小時。將混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間分配并蒸發(fā)有機層。將殘留物通過快速層析純化，用甲醇/二氯甲烷(5％甲醇)洗脫，得到標題產(chǎn)物(65mg)，為泡沫。
產(chǎn)率21％1H NMR光譜(DMSO)0.87(t，3H)；1.33(m，2H)；1.64(m，2H)；1.75(m，2H)；1.82(m，8H)；2.31(s，6H)；2.51(m，10H)；2.77-2.90(m，4H)；3.08(s，2H)；3.28(m，2H)；3.44(m，2H)；6.92(s，2H)；7.08(s，2H)；11.28(s，1H)。
MS-ESI617[M+H]+如下制備起始材料 2-[4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-基]-2-甲基丙酰肼(propanohydrazide)(2)室溫下將1(3.60g，6.64mmol)、肼一水合物(0.36ml，7.42mmol)、二異丙基乙胺(1.39ml，7.98mmol)的混合物在1，4-二氧六環(huán)(50ml)中攪拌1小時得到2。該溶液直接用于隨后的反應。
2-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(3)將HCl(1.7ml，在1，4-二氧六環(huán)中4M)和原戊酸三甲基酯(2g，12.3mmol)加入一部分2(在1，4-二氧六環(huán)中約11ml，1.11mmol)中。攪拌30分鐘后，將溶液用氫氧化鈉水溶液(20ml，2M)沖洗、蒸發(fā)，殘留物用快速柱層析純化，用甲醇(1.5％)和二氯甲烷(98.5％)洗脫，得到2-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(224mg)，為油狀物。
產(chǎn)率44％MS-ESI456[M+H]+如下制備中間體29
用5分鐘將5(290g；930mmol)的DMF(1L)溶液加入氫化鈉(44.6g；1.12mol)在DMF(700ml)中的10℃懸浮液內(nèi)。任由生成的橙色懸浮液加溫至室溫并攪拌2小時。在丙酮/冰浴中將生成的溶液冷卻至-5℃并用1小時加入8(201g；1.02mol)的DMF(1.4L)溶液。在此期間加入另外的DMF(1L)使形成的稠厚沉淀物流動。任由生成的懸浮液加溫至室溫并攪拌過夜，其后HPLC顯示無起始材料殘留。將懸浮液傾入水(6L)中并用乙醚(3×2L)提取。將有機提取液合并并濃縮至約3L，用水(4×1.5L)、飽和鹽水溶液(1L)沖洗，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到定量產(chǎn)率的灰白色固體游離堿。用1小時將4.0M HCl的1，4-二氧六環(huán)(145ml；570mmol)溶液加入游離堿(150g；457mmol)在乙醚(1.2L)和庚烷(600ml)中的0℃攪拌溶液內(nèi)。將生成的稠厚的、白色沉淀物過濾收集，用乙醚-庚烷(1∶1，500ml)混合物沖洗并干燥至恒重得到21.HCl(160.3g)，為白色固體。
產(chǎn)率96％MS-ESI328[M+H]+將22(104g；540mmol)和氯化鋅(106g；770mmol)加入21(141g；380mmol)在2-丁醇(1.3L)中的攪拌溶液內(nèi)。將生成的懸浮液加熱至100℃8小時，其后HPLC顯示無起始原料殘留。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將生成的暗褐色溶液蒸發(fā)至干。使生成的暗褐色殘留物溶于DCM(100ml)，過濾并將濾液通過快速層析純化，用DCM、乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得到23(98g)，為褐色固體。
產(chǎn)率67％MS-ESI386[M+H]+將1N NaOH(1.27L，1270mmol)加入23(98g；254mmol)在乙醇(1.8L)中的攪拌溶液內(nèi)。將生成的溶液加熱至60℃4小時，其后HPLC顯示無起始原料殘留。將反應混合物冷卻至室溫，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去乙醇。將生成的褐色溶液冷卻至5℃，邊快速攪拌邊滴加濃縮HCl將pH降至1。將生成的沉淀物通過過濾收集，用水(3×1L)沖洗至中性pH并在50℃真空干燥箱中干燥至恒重，得到24(68.3g)，為米色固體。
產(chǎn)率75％MS-ESI358[M+H]+2-[5-(3，5-二甲基苯基)-4-(2-羥乙基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-基]-2-甲基丙酸五氟苯酯(28)將N，N-二異丙基乙胺(13.1mL，75.0mmol)、五氟苯酚(6.52g，34.8mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸鹽(10.69g，28.1mmol)先后加入2-[5-(3，5-二甲基苯基)-4-(2-羥乙基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-基]-2-甲基丙酸(24)(9.57g，26.8mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中。在環(huán)境溫度將混合物攪拌20小時，然后用飽和NaHCO3水溶液(250mL)沖洗。將有機物干燥(MgSO4)，然后濃縮得到褐色油狀物。通過快速層析(洗脫液乙酸乙酯/異己烷20∶80)純化得到28，為暗黃色固體。產(chǎn)率10.40g，19.9mmol，74％.
NMR(300MHz，CDCl3)1.50(t，1H)，1.85(s，6H)，2.36(s，6H)，3.05(t，2H)，3.93(q，2H)，6.96(s，1H)，7.03(s，1H)，7.09，(s，2H)，8.21(s，1H).MSES+524，ES-522。
2-[4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-基]-2-甲基丙酸五氟苯酯(29)將四氯化碳(6mL)加入2-[5-(3，5-二甲基苯基)-4-(2-羥乙基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-基]-2-甲基丙酸五氟苯酯(28)(2.96g，5.65mmol)在乙腈(30mL)中的攪拌溶液內(nèi)。將混合物冷卻至0℃，然后滴加三苯膦(4.45g，17.0mmol)的乙腈(15mL)溶液。在0℃將混合物再攪拌15分鐘，然后任其加溫至室溫并攪拌2小時。真空濃縮生成的暗紅色溶液，然后層析(洗脫液乙酸乙酯/異己烷10∶90)，得到29，為橙色固體。產(chǎn)率2.79g，5.16mmol，91％。
NMR(300MHz，CDCl3)1.85(s，6H)，2.36(s，6H)，3.23(t，2H)，3.75(t，2H)，6.97(s，1H)，7.00(s，1H)，7.03(s，2H)，8.13(s，1H).MSES-540。
實施例25-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-苯基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-苯基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(4)(135mg，0.28mmol)、碘化四丁基銨(0.16g，0.43mmol)、二異丙基乙胺(0.12ml，0.69mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.11g，0.56mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5ml)中的混合物在微波爐中加熱至140℃2小時。將混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間分配并蒸發(fā)有機層。將殘留物通過快速層析純化，用甲醇/二氯甲烷(5％甲醇)洗脫，得到泡沫物。將其在乙醚(10ml)中攪拌固化得到標題產(chǎn)物(0.048g)。
產(chǎn)率27％1H NMR光譜(DMSO，373K)1.81(m，4H)；1.93(s，6H)；2.31(s，6H)；2.50(m，8H)；2.87(m，2H)；2.95(m，2H)；3.08(s，2H)；3.28-3.52(m，4H)；6.92(s，1H)；6.98(s，1H)；7.07(s，2H)；7.58(m，3H)；7.96(m，2H)；11.28(s，1H).
MS-ESI637[M+H]+如下制備起始原料(4)將HCl(1.7ml，在1，4-二氧六環(huán)中4M)和原苯甲酸三乙基酯(2g，8.92mmol)加入一部分2(見實施例1)(約11ml在1，4-二氧六環(huán)中，1.11mmol)中。將溶液攪拌30分鐘后，用氫氧化鈉水溶液(20ml，2M)沖洗、蒸發(fā)，將殘留物用快速柱層析純化，用極性增加的二氯甲烷/甲醇(99/1至98/2)洗脫，得到4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-苯基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(4)(135mg，26％)，為油狀物。MS-ESI476[M+H]+。
實施例35-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-丙基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯
將4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-丙基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(5)(298mg，0.67mmol)、碘化四丁基銨(0.37g，1.00mmol)、二異丙基乙胺(0.27ml，1.55mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.26g，1.32mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5ml)中的混合物在微波爐中加熱至140℃2小時。將混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間分配并蒸發(fā)有機層。將殘留物通過快速柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得到標題化合物(0.073g)，為泡沫。
產(chǎn)率18％1H NMR光譜(DMSO，373K)0.89(t，3H)；1.31(m，2H)；1.42(m，2H)；1.71-1.87(m，4H)；1.83(s，6H)；2.30(s，6H)；2.50(m，8H)；2.59(m，2H)；2.78(m，2H)；2.87(m，2H)；3.08(s，2H)；3.26-3.51(m，2H)；6.90(s，1H)；6.94(s，1H)；7.07(s，2H)；10.97(s，1H)。
MS-ESI603[M+H]+如下制備起始原料(5)將HCl(1.7ml，4M在1，4-二氧六環(huán)中)和原丁酸三甲基酯(2g，13.5mmol)加入一部分2(見實施例1)(約11ml在1，4-二氧六環(huán)中，1.11mmol)中。將溶液攪拌30分鐘后，用氫氧化鈉水溶液(20ml，2M)沖洗、蒸發(fā)，將殘留物通過快速柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(98.5/1.5)洗脫，得到4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-丙基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(5)(298mg，61％)，為油狀物。
MS-ESI442[M+H]+。
實施例45-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯
將4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(6)(257mg，0.60mmol)、碘化四丁基銨(0.33g，0.89mmol)、二異丙基乙胺(0.24ml，1.38mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.23g，1.17mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5ml)中的混合物在微波爐中加熱至140℃2小時。將混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間分配并蒸發(fā)有機層。將殘留物通過快速柱層析純化，用極性增加的二氯甲烷/甲醇(99/1至98/2)混合物洗脫，得到泡沫物。將其在乙醚(10ml)中攪拌固化得到標題產(chǎn)物(0.132g)。
產(chǎn)率37％1H NMR光譜(DMSO，373K)1.27(t，3H)；1.73-1.90(m，4H)；1.83(s，6H)；2.30(s，6H)；2.49(m，8H)；2.59(m，1H)；2.64(m，1H)；2.80(q，2H)；2.84-2.90(m，2H)；2.87(m，2H)；3.11(s，2H)；3.26-3.51(m，2H)；6.90(s，1H)；6.94(s，1H)；7.07(s，2H)；10.97(s，1H)。
MS-ESI589[M+H]+如下制備起始原料(6)將HCl(1.7ml，4M在1，4-二氧六環(huán)中)和原丙酸三乙基酯(2g，11.3mmol)加入到一部分2(見實施例1)(約11ml在1，4-二氧六環(huán)中，111mmol)中。將溶液攪拌30分鐘后，用氫氧化鈉水溶液(20ml，2M)沖洗、蒸發(fā)，將殘留物用快速柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(98.5/15)洗脫，得到4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(6)(257mg，54％)，為油狀物。
MS-ESI428[M+H]+。
實施例55-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(7)(219mg，0.53mmol)、碘化四丁基銨(0.29g，0.79mmol)、二異丙基乙胺(0.21ml，1.21mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.20g，1.01mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5ml)中的混合物在微波爐中加熱至140℃2小時。將混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間分配并蒸發(fā)有機層。將殘留物通過快速柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得到泡沫物。將其在乙醚(10ml)中攪拌固化得到標題產(chǎn)物(0.114g)。
產(chǎn)率37％1H NMR光譜(DMSO)1.75(m，2H)；1.83-1.90(m，2H)；1.83(s，6H)；2.31(s，6H)；2.45(s，3H)；2.50-2.65(m，8H)；2.86(m，2H)；2.87(m，2H)；3.12(br s，2H)；3.26-3.32(m，2H)；3.46(m，2H)；6.92(s，1H)；6.97(s，1H)；7.08(s，2H)；11.29(s，1H)。
MS-ESI575[M+H]+
如下制備起始原料(7)將HCl(1.7ml，4M在1，4-二氧六環(huán)中)和原乙酸三甲基酯(2g，12.3mmol)加入到一部分2(見實施例1)(約11ml在1，4-二氧六環(huán)中，1.11mmol)。將溶液攪拌30分鐘后，用氫氧化鈉水溶液(20ml，2M)沖洗、蒸發(fā)，將殘留物用快速柱層析純化，用極性增加的二氯甲烷/甲醇(98.5/15至97/3)洗脫，得到4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(7)(219mg，48％)，為油狀物。
MS-ESI414[M+H]+。
實施例65-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(190mg，0.46mmol)、碘化四丁基銨(8)(0.25g，0.68mmol)、二異丙基乙胺(0.18ml，1.03mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.18g，0.91mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5ml)中的混合物在微波爐中加熱至145℃2.5小時。將混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間分配并蒸發(fā)有機層。將殘留物通過快速柱層析純化，用極性增加的二氯甲烷/7N甲醇中的氨溶液(96/4至90/10)洗脫，得到泡沫物。將其在乙醚(10ml)中攪拌固化，得到標題產(chǎn)物(0.070g)。
產(chǎn)率27％1H NMR光譜(DMSO)1.82-1.98(m，4H)；1.82(s，6H)；2.30(br s，3H)；2.34(s，6H)；2.45-2.57(m，8H)；2.58(m，2H)；2.83(m，2H)；3.08(s，2H)；3.22-3.58(m，4H)；6.77(s，1H)；6.90(s，1H)；7.08(s，2H)；10.80(brs，1H)；12.90(br s，1H)。
MS-ESI574[M+H]+如下制備起始原料(8) 將乙脒鹽酸鹽(0.11g，1.16mmol)、二異丙胺(0.20ml，115mmol)和4_分子篩(100mg)加入一部分2(見實施例1)(約5ml在1，4-二氧六環(huán)中，0.57mmol)中。將混合物在微波爐中100℃加熱2小時。將混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間分配并蒸發(fā)有機層。將殘留物通過快速層析純化，用甲醇/二氯甲烷(5％甲醇)洗脫，得到4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(8)(0.190g，80％)，為緩慢固化的黃色油狀物。
MS-ESI413[M+H]+。
實施例75-(3，5-二甲基苯基)-2-{1-甲基-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-{1-甲基-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(9)(190mg，0.46mmol)、碘化四丁基銨(0.15g，0.41mmol)、二異丙基乙胺(0.11ml，0.63mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.10g，0.51mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5ml)中的混合物在微波爐中加熱至140℃2小時。將混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間分配并蒸發(fā)有機層。將殘留物通過快速柱層析純化，用極性增加的二氯甲烷/甲醇(97/3至93/7)混合物洗脫，得到泡沫(0.030g)。
產(chǎn)率17％1H NMR光譜(DMSO)1.74(m，2H)；1.84(m，2H)；1.94(s，6H)；2.31(s，6H)；2.39(s，3H)；2.45-2.56(m，10H)；2.85(m，2H)；3.06(s，2H)；3.22-3.32(m，2H)；3.45(m，2H)；6.92(s，1H)；7.07(s，1H)；7.08(s，2H)；7.37(d，2H)；7.90(d，2H)；11.30(br s，1H).
MS-ESI651[M+H]+如下制備起始原料(9)
在室溫將1(見實施例1)(0.200g，0.369mmol)和4-甲基芐胺肟(0.110g，0.733mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物攪拌3小時。然后將溶液在微波爐中加熱至100℃90分鐘。冷卻后，加入二氯甲烷(50ml)并用氫氧化鈉(50ml，2M)水溶液沖洗溶液。將殘留物通過快速層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-{1-甲基-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(9)(0.130g，72％)，為黃色油狀物。MS-ESI490[M+H]+。
實施例8(3S)-1-{[1-(2-{5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-3-醇 將4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(150mg，0.35mmol)、碘化四丁基銨(0.19g，0.51mmol)、二異丙基乙胺(0.14ml，0.80mmol)、(3S)-1-(哌啶-4-基羰基)哌啶-3-醇(0.15g，0.70mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5ml)中的混合物在微波爐中加熱至140℃4小時。將混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間分配并蒸發(fā)有機層。將殘留物通過快速柱層析純化，用極性增加的二氯甲烷/甲醇混合物(99/1至95/5)洗脫，得到泡沫物。將其在乙醚(10ml)中攪拌固化得到標題產(chǎn)物(0.017g)。
產(chǎn)率8％1H NMR光譜(DMSO，373K)1.27(t，3H)；1.38(m，1H)；1.63(m，5H)；1.84(m，1H)；1.85(s，6H)；2.20(m，1H)；2.30(s，6H)；2.58(m，1H)；2.82(q，2H)；2.88-3.10(m，9H)；3.11(s，2H)；3.48(m，1H)；3.65(m，1H)；4.46(m，1H)；6.90(m，2H)；7.12(s，2H)；10.97(s，1H)。
MS-ESI604[M+H]+實施例95-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(150mg，0.35mmol)、碘化四丁基銨(0.19g，0.51mmol)、二異丙基乙胺(0.14ml，0.80mmol)、4-(哌啶-4-基羰基)嗎啉(0.14g，0.70mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5ml)中的混合物在微波爐中加熱至140℃4小時。將混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間分配并蒸發(fā)有機層。將殘留物通過快速柱層析純化，用極性增加的二氯甲烷/甲醇混合物(99/1至95/5)洗脫，得到泡沫物。將其在乙醚(10ml)中攪拌固化得到標題產(chǎn)物(0.067g)。
產(chǎn)率32％1H NMR光譜(DMSO，373K)1.27(t，3H)；1.62(m，4H)；1.85(s，6H)；2.20(m，1H)；2.30(s，6H)；2.58(m，1H)；2.66(m，1H)；2.82(q，2H)；2.88-3.10(m，6H)；3.46(m，4H)；3.58(m，4H)；6.90(m，2H)；7.12(s，2H)；10.97(s，1H)。
MS-ESI590[M+H]+實施例105-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(3-異丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 將4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(3-異丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(200mg，0.46mmol)、碘化四丁基銨(0.25g，0.68mmol)、二異丙基乙胺(0.18ml，1.03mmol)、4-(哌啶-4-基羰基)嗎啉(0.18g，0.90mmol)在1，4-二氧六環(huán)(5ml)中的混合物在微波爐中加熱至140℃2.5小時。將混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之間分配并蒸發(fā)有機層。將殘留物通過快速柱層析純化，用極性增加的二氯甲烷/7N甲醇中的氨溶液混合物(96/4至90/10)洗脫，得到泡沫物。將其在乙醚(10ml)中攪拌固化得到標題產(chǎn)物(0.017g)。
產(chǎn)率6％1H NMR光譜(DMSO)1.29(d，6H)；1.58-1.72(m，3H)；1.79(m，1H)；1.80(s，6H)；2.13(m，2H)；2.33(s，6H)；2.61(m，2H)；2.87(m，2H)；2.95-3.06(m，4H)；3.48(m，4H)；3.59(m，4H)；6.77(s，1H)；6.92(s，1H)；7.12(s，2H)；10.80(s，1H)；12.92(br s，1H).
MS-ESI603[M+H]+治療用途提供為拮抗患者例如男人和/或女人促性腺激素釋放激素(GnRH)活性的藥物的式(I)化合物。為實現(xiàn)這一目標，式(I)化合物可作為藥用制劑的一部分提供，該藥用制劑還包括藥學上可接受的稀釋劑或載體(例如水)。制劑可采用的形式有片劑、膠囊、粒劑、散劑、糖漿劑、乳劑(例如脂質(zhì)乳劑)、栓劑、軟膏劑、霜劑、滴劑、混懸劑(例如水性或油性混懸劑)或溶液(例如水性或油性溶液)。如果需要，制劑可包括一種或多種獨立選自以下的另外的物質(zhì)穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、緩沖液、乳糖、唾液酸、硬脂酸鎂、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂和乙二醇。
雖然優(yōu)選將化合物口服給藥于患者，但其它給藥途徑也是可能的，例如胃腸外或直腸給藥。對于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥，患者可接受化合物的日劑量為0.1mgkg-1至30mgkg-1(優(yōu)選5mgkg-1至20mgkg-1)，化合物給藥每天1至4次?？赏ㄟ^大劑量注射方式給予靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)劑量?；蛘?，可通過在一段時間內(nèi)連續(xù)輸注給予靜脈內(nèi)劑量?；蛘撸颊呖山邮芗s相當于每天胃腸外劑量的每天口服劑量，組合物給藥每天1至4次。合適的藥用制劑是適合以單位劑型(例如片劑或膠囊劑)口服給藥的制劑，其包含10mg至1g(優(yōu)選100mg至1g)本發(fā)明化合物。
可用緩沖液、藥學上可接受的共溶劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油或EtOH)或絡合劑例如羥丙基β環(huán)糊精幫助配制。
本發(fā)明一方面涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物減少患者垂體腺分泌LH和/或FSH的用途。在這方面，可通過減少LH和FSH的生物合成和/或減少垂體腺釋放LH和FSH的方式減少。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療性治療和/或預防患者的性激素相關疾病。“預防”是指減少患者感染疾病的風險。“治療”是指消除患者的疾病或減輕其嚴重程度。性激素相關疾病的實例是性激素依賴性癌、良性前列腺肥大、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢病、子宮纖維瘤、前列腺肥大、子宮肌瘤、多毛癥和性早熟。性激素依賴性癌的實例是前列腺癌、子宮癌、乳腺癌和垂體促性腺激素腺瘤。
本發(fā)明化合物可與其它藥物和療法聯(lián)合用于治療/預防性激素相關疾病。
如果配制為固定劑量，這樣的聯(lián)合產(chǎn)品使用本文描述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物以及被認可劑量范圍內(nèi)的其它藥用活性劑。當聯(lián)合制劑不適合時考慮序貫使用。
在醫(yī)學腫瘤學領域這樣的聯(lián)合實例包括與以下種類治療劑的聯(lián)合i)抗血管生成劑(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑、血管生長抑素、內(nèi)皮生長抑素、丙亞胺、沙利度胺)，包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體酪氨酸激酶抑制劑(RTKIs)(例如描述于國際專利申請公布號WO-97/22596、WO-97/30035、WO-97/32856和WO-98/13354的那些，這些文件公開的全部內(nèi)容通過引用結合到本文中)；ii)細胞生長抑制劑例如抗雌激素劑(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、依朵昔芬)、孕激素劑(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、沃拉唑、依西美坦)、抗孕激素劑、抗雄激素劑(例如氟他米特、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、睪酮5α-二氫還原酶抑制劑(例如非那雄胺)、抗侵襲劑(例如金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原活化受體功能抑制劑)和生長因子功能抑制劑(這樣的生長因子包括例如表皮生長因子(EGF)、血小板衍生的生長因子和肝細胞生長因子，這樣的抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；iii)生物學反應修飾劑(例如干擾素)；iv)抗體(例如依決洛單抗)；和v)用于醫(yī)學腫瘤學的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如抗代謝劑(例如抗葉酸劑如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素如阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素和伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素、普卡霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂劑(例如長春堿如長春新堿和紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇)；酶(例如天冬酰胺酶)；胸苷酸合酶抑制劑(例如雷替曲塞)；拓撲異構酶抑制劑(例如鬼臼乙叉苷如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康)。
本發(fā)明化合物還可與手術或放療聯(lián)合使用。
測定法可用以下體外測定法確定根據(jù)本發(fā)明的化合物用作GnRH拮抗劑的能力。
用大鼠垂體GnRH受體的結合測定如下進行測定1.將用大鼠垂體組織制備的天然質(zhì)膜與測試化合物在含牛血清白蛋白(0.1％)、[I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-乙基酰胺-GnRH的Tris.HCl緩沖液(pH.7.5，50mM)中培養(yǎng)。在4℃培養(yǎng)90分鐘至2小時。
2.通過玻璃纖維濾器快速過濾和重復沖洗。
3.用γ計數(shù)器測定結合放射性配體的膜的放射性。
根據(jù)數(shù)據(jù)，可將抑制放射性配體結合至GnRH受體達50％所需的化合物濃度確定為測試化合物的IC50。根據(jù)本發(fā)明的化合物的活性濃度為1nM至5μM。
用人GnRH受體的結合測定將由表達人GnRH受體的CHO細胞制備的天然膜作為GnRH受體的來源?？蓪⒏鶕?jù)本發(fā)明的化合物的結合活性確定為IC50，即抑制[125I]布舍瑞林特異性結合至GnRH受體達50％所需的化合物濃度。這里[125I]布舍瑞林(肽GnRH類似物)用作受體的放射性標記配體。
確定抑制LH釋放的測定因為證明GnRH-誘發(fā)的LH釋放減少，所以LH釋放測定可用于證明化合物的拮抗活性。
制備垂體腺如下制備來自大鼠的垂體腺。合適的大鼠是Wistar雄性大鼠(150-200g)，其已在恒溫(例如25℃)下經(jīng)過12小時明/12小時暗循環(huán)。用斷頭法處死大鼠，之后將垂體腺無菌分離至含Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)的試管內(nèi)。對腺體進行進一步處理1.250xg離心5分鐘；2.抽吸HBSS溶液；3.將腺體移至有蓋培養(yǎng)皿，然后用手術刀切碎；4.通過將組織連續(xù)3次懸浮在含0.2％膠原酶和0.2％透明質(zhì)酸酶的10ml等分試樣HBSS中，將切碎的組織移至離心管；
5.通過輕輕攪拌組織懸浮液使細胞分散，同時將試管保持在37℃水浴中；6.用移液管抽吸20至30次，允許未消化的垂體碎片處理3至5分鐘；7.抽吸懸浮的細胞，然后1200xg離心5分鐘；8.將細胞再次懸浮在DMEM培養(yǎng)基(含0.37％NaHCO3、10％馬血清、2.5％胎牛血清、1％非必需氨基酸、1％谷氨酰胺和0.1％慶大霉素)；9.用30ml等分試樣的膠原酶和透明質(zhì)酸酶處理未消化的垂體碎片3次；10.將細胞懸浮液和稀釋液混合至3×105個細胞/ml的濃度；11.將1.0ml該懸浮液放入24孔槽的每孔中，使細胞在濕化的5％CO2/95％空氣氣氛中于37℃保持3至4天。
測試化合物使測試化合物以0.5％培養(yǎng)基的終濃度溶于DMSO。
測定前1.5小時，用DMEM(含0.37％NaHCO3、10％馬血清、2.5％胎牛血清、1％非必需氨基酸(100X)、1％谷氨酰胺(100X)、1％青霉素/鏈霉素(各自每ml為10,000單位)和25mM HEPES，pH 7.4)沖洗細胞3次。臨測定前，用該培養(yǎng)基將細胞再沖洗2次。
然后，將1ml含測試化合物和2nM GnRH的新鮮培養(yǎng)基加入2孔中。對于其它測試化合物(當需要測試不止一種化合物時)，將這些化合物加入其它各自成對的孔內(nèi)。然后在37℃培養(yǎng)3小時。
培養(yǎng)后，從孔內(nèi)倒出培養(yǎng)基并將培養(yǎng)基以2000xg離心15分鐘除去任何微孔材料以分析各孔。除去上清液并用雙抗體放射免疫測定法測定LH含量。用與合適對照(無測試化合物)的比較確定是否測試化合物減少LH釋放。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有活性的濃度為從1nM至5μM。
權利要求
1.一種式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物， 式(I)其中R1選自氫、任選取代的C1-6烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-6烷基，其中任選的取代基選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基和氟代；R2是氫、任選取代的C1-6烷基或任選取代的一或二-環(huán)芳環(huán)，其中任選的取代基是1、2或3個獨立選自以下的取代基氰基、ReRfN-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基，其中Re和Rf獨立選自氫、C1-6烷基或芳基；R3選自式(IIa)至式(IId) 式(IIa) 式(IIb) 式(IIc) 式(IId)R4選自氫、C1-4烷基或鹵代；R5是下式的基團 其中het表示雜芳環(huán)，任選被1至2個選自R12和R13的基團取代；且Q選自直接鍵或-[C(R15R15a)]1-2-每個R15和R15a獨立選自(i)氫或任選取代的C1-8烷基，其中任選的取代基選自R12；或(ii)R15和R15a與它們連接的碳一起形成任選取代的3至7-元環(huán)烷基環(huán)，其中任選的取代基選自R12；R6和R6a獨立選自氫、氟代、任選取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷氨基和N，N-二C1-6烷氨基或R6和R6a結合在一起并與它們連接的碳原子形成3-7個原子的碳環(huán)，或R6和R6a結合在一起并與它們連接的碳原子形成羰基；或當A不是直接鍵時，基團 形成3-7個碳原子的碳環(huán)或含1個或多個雜原子的雜環(huán)；或基團 形成含3-7個碳原子和1個或多個雜原子的雜環(huán)；R7選自氫或C1-6烷基；R8選自(i)氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基、羥基C1-6烷基、氰基、N-C1-4烷氨基、N，N-二-C1-4烷氨基、C1-6烷基-S(On)-、-O-Rb、-NRbRc、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、-CONRbRc、NH-C(O)-Rb或-S(On)NRbRc，其中Rb和Rc獨立選自氫和任選被羥基、氨基、N-C1-4烷氨基、N，N-二-C1-4烷氨基、HO-C2-4烷基-NH-或HO-C2-4烷基-N(C1-4烷基)-取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)；(ii)當B是式(IV)基團且X是CH且p是0時為硝基；(iii)碳環(huán)基(例如C3-7環(huán)烷基或芳基)或芳基C1-6烷基，其各自任選被R12或R13取代；(iv)雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-6烷基，其各自任選被至多4個獨立選自R12或R13的取代基取代，且當在化學上允許時，雜環(huán)基內(nèi)的任何氮原子任選以它們的氧化(N→O，N-OH)態(tài)存在；R12獨立選自鹵代、羥基、羥基C1-6烷基、氧代、氰基、氰基C1-6烷基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-6烷氧羰基C0-4烷基、C1-6烷酰基C0-4烷基、C1-6烷酰氧基C0-4烷基、C2-6烯基、C1-3全氟烷基-、C1-3全氟烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-6烷基、氨基C0-4烷基、N-C1-4烷氨基C0-4烷基、N，N-二-C1-4烷氨基C0-4烷基、氨甲?；?、N-C1-4烷基氨甲?；鵆0-2烷基、N，N-二-C1-4烷氨基氨甲?；鵆0-2烷基、氨基羰基C0-4烷基、N-C1-6烷氨基羰基C1-4烷基、N，N-C1-6烷氨基羰基C0-4烷基、C1-6烷基-S(O)n-氨基C0-4烷基-、芳基-S(O)n-氨基C0-2烷基-、C1-3全氟烷基-S(O)n-氨基C0-2烷基-；C1-6烷氨基-S(O)n-C0-2烷基-、芳氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-3全氟烷氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-6烷?；被?S(O)n-C0-2烷基-；芳羰基氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-6烷基-S(O)n-C0-2烷基-、芳基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-3全氟烷基-、C1-3全氟烷氧基C0-2烷基；R9’OC(O)(CH2)w-、R9”R10”N(CH2)w-、R9’R10’NC(O)(CH2)w-、R9R10NC(O)N(R9)(CH2)w-、R9OC(O)N(R9)(CH2)w-或鹵代，其中w是0至4之間的整數(shù)，且R9和R10獨立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷磺酰基和C3-7碳環(huán)基，R9’和R10’獨立選自C1-4烷磺?；虲3-7碳環(huán)基，且R9”和R10”是C3-7碳環(huán)基；其中R12中的氨基或芳基任選被C1-4烷基取代；R13是任選被1、2或3個選自R12的基團取代的C1-4烷氨基羰基，或R13是基團-C(O)-R16，其中R16選自氨基酸衍生物或氨基酸衍生物的酰胺；A選自(i)直接鍵；(ii)任選取代的C1-5亞烷基，其中任選的取代基獨立選自羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、芳基或芳基C1-6烷基；(iii)3-7個原子的碳環(huán)；(iv)羰基或-C(O)-C(RdRd)-，其中Rd獨立選自氫和C1-2烷基；或當R3是式(IIa)或(IIb)的基團時，基團 形成含3-7個碳原子和1個或多個雜原子的雜環(huán)；或當R3是式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的基團時，基團 形成含3-7個碳原子和1個或多個雜原子的雜環(huán)；B選自(i)直接鍵；(ii)式(IV)的基團 式(IV)其中X選自N或CH，其中式(IV)的(a)位與氮原子連接且(CH2)p基團與R8連接；和(iii)獨立選自以下基團任選取代的C1-6亞烷基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的C3-6亞烯基、任選取代的C3-6炔基、(C1-5烷基)aa-S(On)-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-O-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-C(O)-(C1-5烷基)bb-或(C1-5烷基)aa-N(R14)-(C1-5烷基)bb或(C1-5烷基)aa-C(O)N(R14)-(C1-5烷基)bb，其中R14是氫或C1-4烷基，或R14和(C1-5烷基)aa或(C1-5烷基)bb鏈可連接形成雜環(huán)，其中aa和bb獨立地是0或1，且(C1-5烷基)aa和(C1-5烷基)bb結合的長度小于或等于C5烷基，且其中任選的取代基獨立選自R12；或基團-B-R8表示式(V)的基團 式(V)；或基團 一起形成含4-7個碳原子的任選取代的雜環(huán)，其中任選的取代基選自1或2個獨立選自R12和R13的取代基；或基團 形成含3-7個碳原子和1個或多個雜原子的雜環(huán)；R11選自氫、任選取代的C1-6烷基或N(R23R24)；R23和R24獨立選自氫、羥基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-6烷基、任選取代的3-7個原子的碳環(huán)、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基C1-6烷基或R23和R24結合在一起可形成任選取代的3-9個原子的環(huán)，其中任選的取代基選自R12和 J是下式基團-(CH2)s-L-(CH2)s-或-(CH2)s-C(O)-(CH2)s-L-(CH2)s-，其中當s大于0時，亞烷基任選被1或2個選自R12的基團取代，或基團 一起形成含4-7個碳原子的任選取代的雜環(huán)，其中任選的取代基選自1或2個獨立選自R12和R13的取代基；K選自直接鍵、-(CR21R22)s1-、-(CR21R22)s1-O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-C(O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-S(O)n-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-C(O)N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)C(O)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)C(O)N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-OC(O)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-C(O)O-(CR21R22)s2、-(CR21R22)s1-N(R14a)C(O)O-(CR21R22)s2、-(CR21R22)s1-OC(O)N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-OS(On)-(CR21R22)s2或-(CR21R22)s1S(On)-O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-S(O)2N(R14a)-(CR21R22)s2-或-(CR21R22)s1-N(R14a)S(O)2-(CR21R22)s2-；其中R14a是氫或C1-4烷基，每個R21和R22獨立選自氫、羥基或任選取代的C1-4烷基，其中任選的取代基是基團ZR30，其中Z是氧或基團S(O)n，且R30是氫或C1-4烷基；L選自任選取代的芳基或任選取代的雜環(huán)基；n是從0至2的整數(shù)；p是從0至4的整數(shù)；s、s1和s2獨立選自從0至4的整數(shù)，且s1+s2小于或等于4。
2.根據(jù)權利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物，其包含的基團R13是-C(O)-R16，其中R16選自氨基酸衍生物或氨基酸衍生物的酰胺。
3.根據(jù)權利要求1或權利要求2的化合物，其中R1選自氫、任選取代的C1-6烷基或任選取代的芳基C1-6烷基，其中任選的取代基選自氟代和C1-4烷氧基。
4.根據(jù)上述權利要求中任一項的化合物，其中R2是任選被一個或多個選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、F或Cl的基團取代的苯基。
5.根據(jù)上述權利要求中任一項的化合物，其中R3選自式(IIc)或式(IId)的基團。
6.根據(jù)上述權利要求中任一項的化合物，其中R4選自氫、甲基、乙基、氯代或溴代。
7.根據(jù)上述權利要求中任一項的化合物，其中R5是下式的基團 其中het表示雜芳環(huán)，其任選被1至2個選自如權利要求1定義的R12和R13的基團取代；且Q選自直接鍵或-C(R15R15a)-，其中R15和R15a如權利要求1中所定義。
8.根據(jù)上述權利要求中任一項的化合物，其中基團R5的het是_二唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基。
9.根據(jù)上述權利要求中任一項的化合物，其中基團R5中的基團het被羥基、羥基C1-8烷基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基或被C1-4烷基任選取代的苯基取代。
10.根據(jù)上述權利要求中任一項的化合物，其中R15和R15a選自氫和甲基。
11.根據(jù)上述權利要求中任一項的化合物，其中R6和R6a獨立選自氫、未取代的C1-6烷基或R6和R6a結合在一起并與它們連接的碳原子形成3-7個原子的碳環(huán)。
12.根據(jù)上述權利要求中任一項的化合物，其中R8選自任選取代的C4-7雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自哌啶基或哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑基和噻唑基，其中任選的取代基選自如權利要求1中定義的R12和R13。
13.根據(jù)上述權利要求中任一項的化合物，其中A是直接鍵或亞甲基。
14.根據(jù)權利要求1的式(Ic)化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物 式(Ic)其中R3選自式(IIc)或式(IId)的基團 式(IIc) 式(IId)其中基團 一起形成含4-7個碳原子的任選取代的雜環(huán)，其中任選的取代基選自1或2個獨立選自R12和R13的取代基；且A、J、R1、R2、R4、R5R6、R6a、R8和R12和R13如權利要求1中所定義。
15.根據(jù)權利要求14的化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物，其中K是-(CH2)s1-C(O)-(CH2)s2-或-(CH2)s1-；R8選自C3-7環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，其各自任選被一個或多個獨立選自R12或R13的取代基取代；且s1和s2如上文定義。
16.根據(jù)權利要求1的化合物或其鹽、前體藥物或溶劑合物，所述化合物選自2-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-丙基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；和5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-苯基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯5-(3，5-二甲基苯基)-2-{1-甲基-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(3S)-1-{[1-(2-{5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-3-醇5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(3-異丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。
17.一種藥用制劑，其包含根據(jù)上述權利要求中任一項的化合物或其鹽、前體藥物或溶劑合物，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
18.一種在患者中拮抗促性腺激素釋放激素活性的方法，該方法包括給予患者根據(jù)權利要求1至16中任一項的化合物或其鹽、前體藥物或溶劑合物。
19.用作藥物的根據(jù)權利要求1至16中任一項的化合物。
20.根據(jù)權利要求1至16中任一項的化合物或其鹽、溶劑合物或前體藥物在藥物制備中的用途，所述藥物用于(a)拮抗促性腺激素釋放激素活性；(b)給予患者，以減少患者的垂體腺分泌促黃體生成激素；和(c)給予患者，以治療性治療和/或預防患者的性激素相關疾病。
21.一種制備根據(jù)權利要求1至16中任一項的化合物的方法，該方法包括選自以下的反應(a)式XXXII化合物與式H-R3′化合物反應 其中R1、R2、R4、R5和X1選自 L1是可置換基團；H-R3’選自 (b)式XXXIII化合物與式L2-R3”化合物反應， 其中X2選自 L2是可置換基團且R7a選自以上R7或R22的定義，且L2-R3”選自L2-B-R8，L2-J-K-R8和L2-R21；(c)對于其中R7是非雜環(huán)部分或氫的式(I)化合物，其中R7是氫的式(I)化合物與式L3-R7a的基團反應，其中R7a如上文對R7的定義，但氫除外，且L3是可置換基團；(d)對于其中R3是式(IIc)或(IId)的基團且基團 一起形成含4-7個碳原子的任選取代的含氮雜環(huán)的式(I)化合物，式XXXIVa或XXXIVb化合物與式L6-K-R8化合物反應，其中L6是可置換基團 (e)對于其中R3是式(IIc)或(IId)的基團的式(I)化合物，式XXXVa或XXXVb化合物與式L7-K”-R8化合物反應，其中L7是可置換基團，且其中基團K’和K”包括當一起反應時形成K的基團， (f)式XXXVI化合物與式L8-R3的親電子化合物反應，其中L8是可置換基團 (g)式XXXVII化合物與式L10-R2化合物反應，其中L9是離去基團且L10是活化基團或L9是活化基團且L10是離去基團 且其后如果需要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護基團；iii)形成鹽、前體藥物或溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組新的式(I)噻吩并吡咯化合物，其中R
文檔編號C07D495/04GK1942474SQ200580011591
公開日2007年4月4日 申請日期2005年2月17日 優(yōu)先權日2004年2月20日
發(fā)明者D·安德魯斯, Z·S·馬塔西亞克 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司