專利名稱：用于制備埃坡霉素的手性庚炔衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備用于合成埃坡霉素或埃坡霉素衍生物的關(guān)鍵中間體的方法，涉及用于制備這些關(guān)鍵中間體的某些化合物，并涉及制備所述化合物的方法。所述關(guān)鍵中間體的制備方法起始于易于獲得并且廉價(jià)的原料，以良好收率得到對(duì)映體純度高、化學(xué)純度高的產(chǎn)物，并且允許工業(yè)規(guī)模制備。
本發(fā)明用于合成天然和合成修飾的埃坡霉素或衍生物的結(jié)構(gòu)單元B。埃坡霉素是在藥學(xué)領(lǐng)域中有用的16元大環(huán)內(nèi)酯化合物。埃坡霉素已由Myxobacterium Sorangium Cellosum培養(yǎng)物中分離，是一類經(jīng)測(cè)試并發(fā)現(xiàn)對(duì)多個(gè)癌系有效的有希望的抗腫瘤藥的代表。J.Mulzer等人在Monatsh.Chem.2000，131，205-238中綜述了這些化合物的合成。這些藥物(agent)具有與紫衫醇和其它紫杉烷類(taxanes)相同的生物學(xué)作用模式(對(duì)于紫衫醇，參見D.G.I.Kingston，Chem.Commun.2001，867-880)，但是，還證明埃坡霉素對(duì)多個(gè)耐藥細(xì)胞系有活性(參見S.J.Stachel等人，Curr.Pharmaceut.Design 2001，7，1277-1290；K.-H.Altmann，Curr.Opin.Chem.Biol.2001，5，424-431)。
除了天然埃坡霉素，文獻(xiàn)還描述了許多一般是基團(tuán)M、T和R有變化的合成埃坡霉素衍生物。在大多數(shù)情況下，M代表雜環(huán)基。對(duì)于天然埃坡霉素A，R代表氫，而對(duì)于埃坡霉素B，R代表甲基。
天然埃坡霉素和合成埃坡霉素衍生物的大多數(shù)合成包括幾個(gè)結(jié)構(gòu)單元的連接。代表C11-C16碎片的結(jié)構(gòu)單元B證明是戰(zhàn)略上重要的結(jié)構(gòu)單元之一。因此，開發(fā)埃坡霉素綜合體(syntheses)的結(jié)構(gòu)單元B的經(jīng)濟(jì)的制備方法十分重要。
在大多數(shù)情況下，通過(guò)以被保護(hù)的羥基酮(式I，X1＝保護(hù)基)的形式插入結(jié)構(gòu)單元B來(lái)合成埃坡霉素。C1-C16連接通過(guò)Wittig反應(yīng)進(jìn)行，而C10-C11連接通過(guò)醛醇縮合反應(yīng)進(jìn)行。兩種反應(yīng)在文獻(xiàn)中都有描述(參見K.C.Nicolaou等人，Tetrahedron 1998，54，7127-7166；Angew.Chem.1998，110，85-89；Chem.Eur.J.1997，3，1971-1986；J.Am.Chem.Soc.1997，119，7974-7991)。
在例如WO 99/07692和WO 00/47584中描述了結(jié)構(gòu)單元B的可能制備。但是，其提出的合成昂貴并且以采用昂貴的手性助劑引入手性為基礎(chǔ)，因此不可或不能用于埃坡霉素或埃坡霉素衍生物的工業(yè)規(guī)模制備。
WO 98/25929和K.C.Nicolaou等人，J.Am.Chem.Soc.1997，119，7974-7991也描述了通過(guò)手性助劑制備結(jié)構(gòu)單元B的復(fù)雜方法。這些制備還另外具有在-100℃的反應(yīng)溫度下引入手性的技術(shù)缺點(diǎn)。
Helv.Chim.Acta 1990，73，733-738中描述了另一種合成，其也采用式I(X1＝H)的化合物。但是，該化合物通過(guò)涉及以二萜為原料的昂貴合成獲得(參見Chimia 1973，27，97-99)，并且獲得的對(duì)映體純度僅為約80-85％。
此外，可以說(shuō)文獻(xiàn)中描述的方法需要涉及幾個(gè)色譜步驟的純化過(guò)程，這從制備的角度來(lái)說(shuō)相當(dāng)不利，因?yàn)檫@導(dǎo)致許多常見的技術(shù)問(wèn)題，如溶劑的再處理，避免環(huán)境污染，高費(fèi)用等等。
由于總收率低，空間-時(shí)間收率低，并且試劑高過(guò)量，因此不可能以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法在工業(yè)規(guī)模上經(jīng)濟(jì)地制備結(jié)構(gòu)單元B。因此需要這種工業(yè)規(guī)模方法，其能在操作規(guī)模上實(shí)施，并且考慮在埃坡霉素和埃坡霉素衍生物的全合成中采用普遍可用的中間體化合物制備結(jié)構(gòu)單元B。
本發(fā)明的目的是提供制備用于合成埃坡霉素和埃坡霉素衍生物的中間體的新合成方法。與其他公開的合成形成對(duì)比，所述新方法起始于經(jīng)濟(jì)的原料，以良好收率得到對(duì)映體純度高、化學(xué)純度高的中間體產(chǎn)物，并且允許工業(yè)規(guī)模制備?，F(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)是需要使用昂貴的手性助劑(在某些情況下在-100℃的溫度下)、昂貴的原料或昂貴的純化過(guò)程。因此，該新合成提供了許多重要的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明涉及制備在埃坡霉素或埃坡霉素衍生物全合成中所用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，通式IA的化合物的合成路線 其中R選自氫、烷基和取代的烷基，優(yōu)選烷基；且X1是氧保護(hù)基。
式IA的化合物可接著經(jīng)本領(lǐng)域已知的多個(gè)步驟用于合成埃坡霉素和埃坡霉素衍生物。
本發(fā)明還涉及用于制備通式IA的化合物的通式II和III的新化合物，并涉及本文描述的制備這些新化合物的方法
其中R和X1具有與上文在式IA下給出相同的含義。
本發(fā)明特別涉及起始于通式IV的化合物的式IA的化合物的合成(參見反應(yīng)順序)，該合成很大程度上和文獻(xiàn)中與埃坡霉素合成有關(guān)的任何合成都無(wú)關(guān)，并具有許多重要的優(yōu)點(diǎn) 其中X1具有與上文在式IA下給出相同的含義。
在本說(shuō)明書中，上文和下文中所用的一般定義優(yōu)選具有以下含義烷基可以是直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有至多12個(gè)碳原子并且包括12在內(nèi)。烷基的實(shí)例為直鏈烷基如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基，或者支鏈烷基如異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、2-pethyl戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2，3-三甲基丁基或2，3，3-三甲基丁基。特別優(yōu)選甲基和乙基。
取代的烷基的實(shí)例包括-CH2-鹵素或-C(鹵素)3，特別優(yōu)選-CH2F和CF3。
保護(hù)基可選自甲硅烷基保護(hù)基，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三(異丙基)甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基；低級(jí)烷?；?，如乙酰基；苯?；凰臍溥拎?；Mom保護(hù)基、Mem保護(hù)基；芐基或取代的芐基如4-甲氧基芐基；或文獻(xiàn)中已知的任何其他保護(hù)基(例如參見T.W.Green，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons N.Y.，1981；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1994)。優(yōu)選四氫吡喃基(THP)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，特別優(yōu)選THP。
構(gòu)成本發(fā)明方法的方法步驟及其優(yōu)選方面可優(yōu)選地描述如下反應(yīng)順序起始于上文所述的通式IV的化合物，其與通式V的醛在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的這種乙炔加成至醛的反應(yīng)條件(參見Shun，Annabelle L.K.Shi等人，J.Org.Chem.，2003，68，4，1339-1347；Mukai，Chisato等人，J.Org.Chem.，2003，68，4，1376-1385；Clark J.Stephen等人，Org.Lett.，2003，5，1，89-92；Chun Jiong等人，J.Org.Chem.，2003，68，2，348-354；Nomura，lzumi等人，Org.Lett.，2002，4，24，4301-4304；Nielsen，Thomas E.等人，J.Org.Chem.，2002，67，18，6366-6371；KiyotaHiromasa等人，Syn.Lett.，2003，2，219-220；Bailey等人，J.Chem.Soc.，1957，3027，3031；Nayler等人，J.Chem.Soc.，1955，3037，3045；Moureu，Bull Soc.Chim.Fr.，33，155；Theus等人，Helv.Chim.Acta，1955，38，239，249；Gredy，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.，1934，199，153；Ann.Chim.(巴黎)，<11>4，1935，5，36)下反應(yīng)，RCHO V其中R如上文所述；優(yōu)選炔在-78至0℃間于非質(zhì)子溶劑如甲基叔丁基醚、2-甲基-THF、二噁烷、甲苯或THF中用強(qiáng)堿如BuLi、LDA或Li、Na、K-HMDS或格氏溶液如MeMgCl、MeMgBr或異丙基-MgBr去質(zhì)子，并接著加入所述醛中，得到上文所述的通式III的化合物；接著用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的氧化劑(參見例如Shun Annabelle L.K.Shi等人，J.Org.Chem.，2003，68，4，1339-1347；Clark J.Stephen等人，Org.Lett.，2003，5，1，89-92；Chun Jiong等人，J.Org.Chem.，2003，68，2，348-354；Quesnelle，Claude A等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，3，519-524；Barriga Susana等人，J.Org.Chem.，2002，67，18，6439-6448；Suzuki Keisuke等人，Org.Lett.，2002，4，16，2739-2742；Claeys Sandra等人，Eur.J.Org.Chem.，2002，6，1051-1062；TanakaKatsunao等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，4，623-628；Rodriguez David等人，Tetrahedron Lett.，2002，43，15，2717-2720；Tanaka Koichi等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.，2002，1，6，713-714；Hao Junliang等人，Tetrahedron Lett.，2002，43，1，1-2；Hiegel等人，Synthetic Commun.，1992，22(11)，1589；De Mico等人，J.Org.Chem.，1997，62，6974)，特別是用在THF中的二氧化錳、TEMPO氧化、三氯異氰尿酸或在Swern氧化條件下氧化通式III的化合物，得到上文所述的通式II的化合物；接著用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(參見例如Crombie等人，J.Chem.Soc.，1958，4435，4443；Braude等人，J.Chem.Soc.，1949，607，613；Taber，Douglass F.等人，J.Org.Chem.，2002，67，23，8273-8275；Bowden等人，J.Chem.Soc.，1946，52；Fazio Fabio等人，Tetrahedron Lett.，2002，43，5，811-814；Gonzalez，Isabel C.等人，J.Amer.Chem.Soc.，2000，122，38，9099-9108；Brimble Margaret A.等人，Aust.J.Chem.，2000，53，10，845-852)還原通式II的化合物的三鍵；優(yōu)選還原在催化氫化條件下，采用在THF中的Pd/C，并且在乙酸乙酯、低級(jí)醇如甲醇、乙醇、異丙醇、2-甲基-THF存在下，在0-50℃的溫度下，在5-10巴的壓力下進(jìn)行1-10小時(shí)，得到通式IA的化合物。
文獻(xiàn)中已知通式IV的化合物，并且其可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，如
對(duì)于X1＝TBSIreland Robert E等人，Tetrahedron，1997，53，39，13221-13256；Bhatt Ulhas等人，J.Org.Chem.，2001，66，5，1885-1893；Yan Jingbo等人，J.Org.Chem.，1999，64，4，1291-1301。
對(duì)于X1＝芐基Takle Andrew等人，Tetrahedron，1990，46，13/14，4503-4516；Ireland Robert E.等人，J.Org.Chem.，1992，57，19，5071-5073。
對(duì)于X1＝叔丁基二苯基甲硅烷基Culshaw David等人，Tetrahedron Lett.，1985，26，47，5837-5840。
對(duì)于X1＝MOMWilliams David等人，J.Amer.Chem.Soc.，1989，111，5，1923-1925。
對(duì)于X1＝THPBaker Raymond等人，Tetrahedron Lett.，1986，27，28，3311-3314；Ireland，Rober E.等人，Tetrahedron 1997，53，39，13221-13256。
或者，通式II的化合物可通過(guò)上文所述的通式IV的化合物與通式VI的活化酸衍生物的反應(yīng)直接獲得， 其中R如上文所述，而X是合適的離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素、-OCOR1、OR1、咪唑、4-硝基苯酚、Weinreb殘基、-N(R1)2或混合酸酐，其中R1是烷基。通式II的化合物接著如上文所述在所述反應(yīng)順序中轉(zhuǎn)化為通式IA的化合物?；衔锶鏘V和VI的反應(yīng)已經(jīng)在例如以下文獻(xiàn)中得到描述Naka，Tadaatsu等人，Tetrahedron Lett.，2003，44，3，443-446；Nielsen，Thomas E.等人，J.Org.Chem.，2002，67，21，7309-7313；Hakogi，Toshikazu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，4，661-664；Nielsen，Thomas E.等人，J.Org.Chem.，2002，67，21，7309-7313；和Knoelker，Hans-Joachim等人，Tetrahedron，2002，58，44，8937-8946。
通過(guò)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的仲醇氧化方法(參見上面所引用的文獻(xiàn))氧化通式VII的化合物而從通式VII的化合物直接制備通式IA的化合物在一些情況中證明是有利的， 通過(guò)根據(jù)上文所述的方法還原三鍵而從通式III的化合物獲得通式VII的化合物。
另一種選擇是將通式II的化合物氫化為相應(yīng)的通式VIII的烯， 接著氧化所述相應(yīng)的烯，并接著將其進(jìn)一步氫化位通式IA的化合物，或者如果丙烯醇VIII直接重排，則通式IA的化合物可如以下文獻(xiàn)中所述獲得例如Paul，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.，1939，208，1320；Bull.Soc.Chim.Fr.，1941，<5>8，509；和Cheeseman等人，J.Chem.Soc.，1949，2034；Uma，Ramalinga等人，Eur.J.Org.Chem.，2001，10，3141-3146；Cherkaoui，Hassan等人，Tetrahedron，2001，57，12，2379-2384；Lee，Donghyun等人，Org.Lett.，2000，2，15，2377-2380。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及合成埃坡霉素和埃坡霉素衍生物的方法，其包括如上所述的中間體的制備方法。本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的化合物用于合成埃坡霉素和埃坡霉素衍生物的用途。
以上描述的方法優(yōu)選在類似于實(shí)施例中給出的條件下實(shí)施。以下實(shí)施例用于例示本發(fā)明而不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1a)(2RS，6S)-6-甲基-7-[(RS)-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基)氧]庚-3-炔-2-醇在-10℃下，將2450ml n-BuLi于己烷中的1.6M溶液滴加到650g(3.566mol)(RS)-2-{[(S)-2-甲基戊-4-炔-1-基]氧}-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(依據(jù)Ireland，Robert E.等人，Tetrahedron，1997，53，39，13221-13256制備)于325ml THF中的溶液中。接著滴加310g乙醛于1200ml THF中的溶液。30分鐘后，加入3250ml MTBE(甲基叔丁基醚)，加入3250ml 10％氯化銨水溶液，并再攪拌10分鐘。將有機(jī)相用1300ml水洗滌兩次，并在真空下濃縮至干。獲得930g產(chǎn)物。將獲得的產(chǎn)物直接用于隨后的步驟中。
收率約100％(根據(jù)DC定量)元素分析
1H-NMR(CD2Cl2)，400MHz1H(ppm)/H的數(shù)目1.00(3H)1.4(3H)1.50-1.83(6H)1.92(1H)2.15+2.33(2H)3.25+3.6(2H)3.45+3.85(2H)4.48(1H)4.56(1H)
b)(S)-6-甲基-7-[(RS)-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基)氧]庚-3-炔-2-酮將300g(1.3255mol)(2R，6S)-6-甲基-7-[(RS)-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基)氧]庚-3-炔-2-醇溶解在600ml THF中的溶液通過(guò)攪拌加入于2250ml THF中的1500g二氧化錳懸浮液中，并在室溫下繼續(xù)攪拌48小時(shí)。接著在硅膠上過(guò)濾所述懸浮液，并在真空下除去溶劑。獲得280g產(chǎn)物。
收率理論值的94.1％元素分析
1H-NMR(CD2Cl2)，400MHz1H(ppm)/H的數(shù)目1.03(3H)1.5-1.85(6H)2.04(1H)2.3(3H)2.35+2.53(2H)3.2-3.3+3.6-3.65(2H)3.5+3.8(2H)4.55(1H)c)(S)-6-甲基-7-[(RS)-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基)氧]庚烷-2-酮在室溫下，將50g(222.9mmol)(S)-6-甲基-7-[(RS)-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基)氧]庚-3-炔-2-酮和5g Pd/C(10％Pd/C)于400ml THF中的溶液在8巴氫下氫化1小時(shí)。接著濾去催化劑，用少量溶劑重新洗滌，并在真空下除去溶劑。獲得50.9g產(chǎn)物。
收率理論值的約100％(根據(jù)DC定量)元素分析
1H-NMR(CDCl3)，400MHz1H(ppm)/H的數(shù)目0.91/0.93(3H)1.0-1.9(11H)2.13(3H)2.42(2H)3.19(1H)3.4-3.6(2H)3.85(1H)4.55(1H)實(shí)施例2 (S)-6-甲基-7-[(RS)-(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基)氧]庚-3-炔-2-酮在-30℃下，向100.0g(RS)-2-{[(S)-2-甲基戊-4-炔-1-基]氧}-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃(Ireland，Robert E.等人，Tetrahedron，1997，53，39，13221-13256)于200ml THF中的溶液中滴加439ml正丁基鋰(15％于己烷中)。將溶液在-30℃下攪拌20分鐘，并在-20℃下攪拌20分鐘。冷卻至-30℃后，在15分鐘內(nèi)加入95.6g N，N-二甲基乙酰胺于200ml THF中的溶液，并將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌30分鐘。接著將反應(yīng)混合物傾入1000ml己烷和104.8g檸檬酸一水合物于700ml水中的溶液的攪拌預(yù)冷(0℃)混合物中。分離水相，并將有機(jī)相用300ml水洗滌，接著在100g硅膠上過(guò)濾。用1000ml己烷洗滌所述硅膠。通過(guò)真空蒸餾將合并的洗脫物縮減為油。
收率116.9g(95％)C13H20O3MW224.30g/mol
元素分析
1H-NMR(CD2Cl2)，400MHz1H(ppm)/H的數(shù)目1.03(3H)1.5-1.85(6H)2.04(1H)2.3(3H)2.35+2.53(2H)3.2-3.3+3.6-3.65(2H)3.5+3.8(2H)4.55(1H)
權(quán)利要求
1.制備由式IA表示的化合物的方法， 其中R選自氫、烷基和取代的烷基；而X1是氧保護(hù)基；其包括使式IV的化合物與式V的醛在合適的堿存在下反應(yīng)，形成式III的化合物， 其中X1如上定義，RCHO V其中R如上定義， 其中R和X1如上定義，使式III的化合物與合適的氧化劑反應(yīng)，形成式II的化合物， 其中R和X1如上定義，并接著使化合物II與合適的還原劑反應(yīng)，形成所述式IA的化合物。
2.制備由式IA表示的化合物的方法， 其中R選自氫、烷基和取代的烷基；而X1是氧保護(hù)基；其包括使式IV的化合物與式VI的活化酸衍生物在合適的堿存在下反應(yīng)，形成式II的化合物， 其中X1如上定義， 其中R如上定義；而X是合適的離去基團(tuán)， 其中R和X1如上定義，并接著使所述式II的化合物與合適的還原劑反應(yīng)，形成所述式IA的化合物。
3.制備由式IA表示的化合物的方法， 其中R選自氫、烷基和取代的烷基；而X1是氧保護(hù)基；其包括使式III的化合物與合適的還原劑反應(yīng)，形成式VII的化合物， 其中R和X1如上定義， 其中R和X1如上定義，并接著使所述式VII的化合物與合適的氧化劑反應(yīng)，形成所述式IA的化合物。
4.制備由式IA表示的化合物的方法， 其中R選自氫、烷基和取代的烷基；而X1是氧保護(hù)基；其包括使式II的化合物與合適的還原劑反應(yīng)，形成式VIII的化合物， 其中R和X1如上定義， 其中R和X1如上定義，并接著使所述式VIII的化合物與合適的氧化劑反應(yīng)，然后與合適的還原劑反應(yīng)，形成所述式IA的化合物；或者，使所述式VIII的化合物直接重排成式IA的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中X是鹵素、-OCOR1、OR1、咪唑、4-硝基苯酚、Weinreb殘基、-N(R1)2或混合酸酐，并且其中R1是烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2和5之任一項(xiàng)的方法，其中X是Cl或Br。
7.根據(jù)權(quán)利要求2和5之任一項(xiàng)的方法，其中X是-OCOMe或OMe。
8.根據(jù)權(quán)利要求2和5之任一項(xiàng)的方法，其中X是-N(CH3)2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)的方法，其中R是烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之任一項(xiàng)的方法，其中R是CH3。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10之任一項(xiàng)的方法，其中X1是THP或TBDMS。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11之任一項(xiàng)的方法，其中X1是THP。
13.合成埃坡霉素和埃坡霉素衍生物的方法，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項(xiàng)的方法。
14.式II的化合物， 其中R選自氫、烷基和取代的烷基；而X1是氧保護(hù)基。
15.式III的化合物， 其中R選自氫、烷基和取代的烷基；而X1是氧保護(hù)基。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R是烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R是CH3。
18.根據(jù)權(quán)利要求14、16和17之任一項(xiàng)的化合物，其中X1是THP或TBDMS。
19.根據(jù)權(quán)利要求14和16-18之任一項(xiàng)的化合物，其中X1是THP。
20.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R是烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R是CH3。
22.根據(jù)權(quán)利要求15、20和21之任一項(xiàng)的化合物，其中X1是THP或TBDMS。
23.根據(jù)權(quán)利要求15和20-22之任一項(xiàng)的化合物，其中X1是THP。
24.
25.
26.權(quán)利要求14-25之任一項(xiàng)的化合物用于合成埃坡霉素和埃坡霉素衍生物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備用于合成埃坡霉素或埃坡霉素衍生物的關(guān)鍵中間體的新合成方法，涉及用于制備這些關(guān)鍵中間體的某些化合物，并涉及制備所述化合物的方法。所用中間體由式II和III表示，其中R選自H、烷基和取代的烷基，而X
文檔編號(hào)C07D313/00GK1942462SQ200580011611
公開日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2005年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月22日
發(fā)明者約翰內(nèi)斯·普拉策克, 奧林·彼得羅夫, 馬克·維盧恩, 克勞斯-迪特爾·格萊斯科, 維爾納·斯庫(kù)巴拉 申請(qǐng)人:舍林股份公司