專利名稱：作為β－促分泌酶抑制劑用于阿爾茨海默氏病的治療中的1,3,5－取代的苯基衍生化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的1，3，5-取代的苯基衍生化合物，它們是有效的β-促分泌酶抑制劑并且適用于其中牽涉β-促分泌酶(secretase)的疾病如阿爾茨海默氏病的治療。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏病的特征在于淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的異常沉積形成細(xì)胞外噬斑和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。淀粉樣蛋白蓄積的速率是形成、聚集和從腦部外輸速率的函數(shù)。人們普遍接受的是淀粉樣蛋白噬斑的主要組成是4kD淀粉樣蛋白質(zhì)(βA4，也稱作Aβ；β-蛋白質(zhì)和βAP)，它是一種前體蛋白的尺寸非常大的蛋白水解產(chǎn)物。淀粉樣蛋白前體蛋白(APP或Aβ；PP)具有受體樣結(jié)構(gòu)并且?guī)в写蟮陌饨Y(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)域和短胞質(zhì)尾區(qū)。Aβ結(jié)構(gòu)域包含APP的胞外和跨膜結(jié)構(gòu)域兩者的多個(gè)部分，因此其釋放意味著兩種不同蛋白水解事件的存在從而產(chǎn)生其NH2-和COOH-末端。至少存在兩種從膜釋放APP并且產(chǎn)生可溶性、COOH-截頭形式的APP(APPs)的分泌基質(zhì)。釋放APP的蛋白酶及其構(gòu)成膜的片段稱作″促分泌酶″。絕大多數(shù)APPs是由推定的α-促分泌酶釋放的，其在Aβ蛋白質(zhì)內(nèi)裂解釋放α-APPs并且阻止了完整Aβ的釋放。少部分的APPs是由β-促分泌酶(″β-促分泌酶″)釋放，其在APP的NH2-末端附近裂解并產(chǎn)生含有全部Aβ結(jié)構(gòu)域的COOH-末端片段(CTFs)。
因此，β-促分泌酶或β-位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白-裂解酶(″BACE″)的活性造成APP的異常裂解，產(chǎn)生Aβ，和β-淀粉樣蛋白噬斑在腦內(nèi)的蓄積，其特征在于阿爾茨海默氏病(參見R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1367-1368；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，PP.1381-1389；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，vol 277，No.18，May 3，2002出版，pp.16278-16284；K.C.Chen and W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res. Comm，vol.292，PP 702-708，2002)。所以，可以抑制β-促分泌酶或BACE的治療劑可以有效治療阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明的化合物通過抑制β-促分泌酶或BACE的活性有效治療阿爾茨海默氏病，由此預(yù)防不溶性Aβ的形成；和阻止Aβ的產(chǎn)生。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用作β-促分泌酶抑制劑的1，3，5-取代的苯基衍生化合物，并用于治療其中涉及β-促分泌酶的疾病，例如阿爾茨海默氏病。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，和這些化合物和組合物在治療涉及β-促分泌酶的疾病中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)的化合物 其中X選自基團(tuán) A選自基團(tuán)(1)氫，(2)-C1-10烷基，和(3)-C2-10鏈烯基，其中該烷基或鏈烯基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-C3-12環(huán)烷基，(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C1-10烷基，(f)苯基，或(g)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，和該苯基和雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，或
(vi)-C3-12環(huán)烷基；Y選自基團(tuán)(1)-OH，和(2)-NRhRi，其中Rh和Ri選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，或(c)C0-6烷基-C6-10芳基，或當(dāng)Y是NRhRi，和Rh是氫時(shí)，則Ri和A可以連接在一起構(gòu)成-CH2(CH2)qCH2-；Q1是C0-3烷基；R1是(1)芳基選自苯基和萘基，或(2)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，(3)-C1-10烷基，(4)-C3-8環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選地與C6-10芳基稠合，其中該烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-C1-10烷基，其中該烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C1-10烷基，或(f)-C3-12環(huán)烷基；R2選自(1)(R4-SO2)N(R7)-，其中R4選自基團(tuán)(a)-C1-10烷基，或(b)-C3-12環(huán)烷基，其中該烷基和環(huán)烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)鹵素，
(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，(v)-C3-12環(huán)烷基，(vi)芳基選自苯基和萘基，或(vii)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，和該芳基和雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，(E)-C3-12環(huán)烷基，或(F)-C1-10烷基；和R7選自基團(tuán)(a)氫，(b)-C1-10烷基，(c)芳基選自苯基和萘基，(d)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基(indynyl)和苯并_唑基，其中該烷基，芳基和雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C3-12環(huán)烷基，(vi)芳基選自苯基和萘基，或(vii)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，(E)-C3-12環(huán)烷基，或(F)芳基選自苯基和萘基； 其中R16選自基團(tuán)(1)氫，(2)鹵素，(3)SRj，(4)SO2Rj，(5)NRkRm，其中Rj，Rk和Rm選自(a)氫，
(c)-C1-10烷基，(d)-C2-10鏈烯基，(e)-C2-10鏈炔基，和(f)芳基選自苯基和萘基，其中該烷基，鏈烯基，鏈炔基，和芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-12環(huán)烷基，(vi)芳基選自苯基和萘基，或(vii)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，或當(dāng)R16是NRjRk時(shí)，則Rj和Rk可以連接在一起構(gòu)成4-6員碳環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)的環(huán)碳原子可以被N、O或S原子，或SO2基團(tuán)替代； 其中Q選自基團(tuán)(1)N，和(2)C-Rc，其中Rc選自基團(tuán)
(a)-CN，和(b)-C(＝O)-O-C1-10烷基，(b)-C(＝O)-OH，和(c)-C(＝O)-NRdRe，(d)-NRdRe，其中Rd和Re選自(i)氫，和(ii)-C1-10烷基，(5)氫；和(6)-CF3；R3選自基團(tuán) 其中R5是C1-10烷基，其中該烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素；Q3選自基團(tuán)
(1)-C(＝O)-，和(2)價(jià)鍵；Q4選自基團(tuán)(1)-C(＝O)-，(2)-CH2-O-，和(3)價(jià)鍵；R6a，R6b，和R6c獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-10烷基，(4)-OH，(5)-CN，(6)-C3-12環(huán)烷基，和(7)-O-C1-10烷基；R9和R10獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10鏈烯基，(4)-C2-10鏈炔基，和(5)-C1-10烷基-C3-12環(huán)烷基；其中該烷基，鏈烯基，鏈炔基和環(huán)烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-C1-10烷基，(e)-O-C1-10烷基，(f)-C3-8環(huán)烷基，(g)-NRfRg，其中Rf和Rg選自(i)氫，和(ii)-C1-10烷基，或Rf和Rg與它們所連的氮原子一起相連構(gòu)成4-6員環(huán)，或(h)芳基選自苯基和萘基；或R9和R10與它們所連的氮原子一起相連構(gòu)成4-6員環(huán)，它未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(1)C1-10烷基，其中該烷基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)鹵素，(ii)羥基，或(iii)-C1-6烷氧基；(2)-C3-12環(huán)烷基，(3)(CH2)正苯基，其中該苯基未取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，(4)C2-10鏈烯基，(5)C2-10鏈炔基，(6)-CN， 其中R22選自基團(tuán)(a)氫，和(b)鹵素， 其中R21選自基團(tuán)(a)氫，(b)鹵素，和(c)-C1-10烷基，其中該烷基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代
(i)鹵素，(ii)羥基，或(iii)-C1-6烷氧基，或(d)芳基選自苯基和萘基；和該烷基，鏈烯基或鏈炔基R9和R10未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，或(e)-C3-12環(huán)烷基；和該環(huán)烷基和苯基R9和R10基團(tuán)未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-C1-10烷基，(c)-OH，(d)-CN，(e)-C3-12環(huán)烷基，或(f)-O-C1-10烷基；R11選自基團(tuán)(1)-CH-，(2)-CH2-， (4)-O-，和(5)-NR8-，條件是當(dāng)R是-CH-時(shí)虛線構(gòu)成價(jià)鍵和當(dāng)R是-CH2-，-C(＝O)-，-O-或-NR8-時(shí)虛線不存在；R8是氫或C1-10烷基，其中該C1-10烷基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(1)鹵素，(2)-OH，
(3)-CN，(4)-C3-12環(huán)烷基，(5)-O-C1-10烷基；R12選自基團(tuán)(1)氫，(2)-C1-10烷基；(3)鹵素，(4)-C3-12環(huán)烷基，(5)芳基選自苯基和萘基，和(6)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基(indynyl)和苯并_唑基，其中該芳基和雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C3-8環(huán)烷基，或(f)-C1-10烷基；R13選自基團(tuán)(1)芳基選自苯基和萘基，(2)-C1-10烷基，(3)-C1-10烷氧基，(4)-C3-12環(huán)烷基，(5)-C2-10鏈烯基，(6)-C2-10鏈炔基，或(7)羥基；R17選自基團(tuán)(1)-CN，(2)-C1-10烷基，其中該烷基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)鹵素，
(ii)羥基，(iii)-C1-6烷氧基；(3)-C0-10烷基-NR18R19，其中R18和R19選自(i)氫，(ii)-C1-10烷基，或(iii)-C(＝O)-C1-10烷基，其中烷基未取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，R20選自基團(tuán)(1)氫，和(2)C1-10烷基；n是0，1，2，3或4；p是1，2，3或4；q是0，1或2；r是1或2；和其藥學(xué)可接受鹽，和其各個(gè)對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。
在一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物其中R1是苯基和Q是CH2。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中Y是NH2。
在式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，Y是OH。
在式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，A是C1-10烷基，優(yōu)選C1-6烷基，更優(yōu)選甲基。
在式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，R2是-(R4)NSO2R7，和R4和R7是C1-10烷基，優(yōu)選C1-6烷基。更優(yōu)選，R4是甲基或異丙基和R7是甲基或丙基。
在式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，R2是基團(tuán) 其中Q2選自基團(tuán)(1)N，和(2)C-Rc。
在式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，R3選自上述段落(1)-(4)的基團(tuán)。
在式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，X是_二唑選自 在式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，X是_唑選自 在式(I)化合物的另一實(shí)施方式中，X是呋喃，如下所示 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式(II)的化合物 和其藥學(xué)可接受鹽，和其各個(gè)對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，其中A，Q1，X，Y，R1和R2如上所述，和R14選自(a)氫，(b)鹵素(優(yōu)選氟)；和(c)C1-10烷基。
在式(II)化合物的一實(shí)施方式中，R1是苯基且Q1是CH2。
在式(II)化合物的另一實(shí)施方式中其中Y是NH2。
在式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，Y是OH。
在式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，A是C1-10烷基，優(yōu)選C1-6烷基，更優(yōu)選甲基。
在式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，R2是-(R4)NSO2R7，和R4和R7是C1-10烷基，優(yōu)選C1-6烷基。更優(yōu)選，R4是甲基或異丙基和R7是甲基或丙基。
在式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，X是_二唑選自 在式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，X是_唑選自 在式(II)化合物的另一實(shí)施方式中，X是呋喃，如下所示 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式(III)的化合物
和其藥學(xué)可接受鹽，和其各個(gè)對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，其中A，Q1，X，Y，R1，R2，R6a，R6b和R6c如上所述。
在式(III)化合物的一實(shí)施方式中，R1是苯基和Q1是CH2。
在式(III)化合物的另一實(shí)施方式中，Y是NH2。
在式(III)化合物的另一實(shí)施方式中，Y是OH。
在式(III)化合物的另一實(shí)施方式中，A是C1-10烷基，優(yōu)選C1-6烷基，更優(yōu)選甲基。
在式(III)化合物的另一實(shí)施方式中，R2選自基團(tuán)(a)-(R4)NSO2R7，和R4和R7是C1-10烷基，優(yōu)選C1-6烷基。更優(yōu)選，R4是甲基或異丙基和R7是甲基或丙基； 在式(111)化合物的另一實(shí)施方式中，X是_二唑選自
在式(III)化合物的另一實(shí)施方式中，X是_唑選自 在式(III)化合物的另一實(shí)施方式中，X是呋喃，如下所示 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式(VI)的化合物 和其藥學(xué)可接受鹽，和其各個(gè)對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，其中A，Q1，X，Y，R1，R2和R13如上所述。
在式(VI)的化合物的一實(shí)施方式中，R1是苯基和Q1是CH2。
在式(VI)化合物的另一實(shí)施方式中，Y是NH2。
在式(VI)化合物的另一實(shí)施方式中，Y是OH。
在式(VI)化合物的另一實(shí)施方式中，A是C1-10烷基，優(yōu)選C1-6烷基，更優(yōu)選甲基。
在式(VI)化合物的另一實(shí)施方式中，R2選自基團(tuán)-(R4)NSO2R7，和R4和R7是C1-10烷基，優(yōu)選C1-6烷基。更優(yōu)選，R4是甲基或異丙基和R7是甲基或丙基。
在式(VI)化合物的另一實(shí)施方式中，R13選自基團(tuán)(a)苯基，(b)C1-10烷基，和(b)C3-10環(huán)烷基(優(yōu)選C3-6環(huán)烷基)。
在式(VI)化合物的另一實(shí)施方式中，X是_二唑選自 在式(VI)化合物的另一實(shí)施方式中，X是_唑選自 在式(VI)化合物的另一實(shí)施方式中，X是呋喃，如下所示 本發(fā)明的另一實(shí)施方式包括選自下列實(shí)施例的標(biāo)題化合物和其藥學(xué)可接受鹽的化合物。
如此所用，術(shù)語″烷基″本身或作為另一取代基的組成部分，是指具有規(guī)定數(shù)目碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基(例如，C1-10烷基是指具有1-10個(gè)碳原子的烷基)。本發(fā)明使用的優(yōu)選的烷基是C1-6烷基，具有1-6個(gè)碳原子。示例烷基包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基等。
如此所用，術(shù)語″鏈烯基″本身或作為另一取代基的組成部分，是指具有一個(gè)碳-碳雙鍵和指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴基(例如，C2-10鏈烯基是指具有2-10個(gè)碳原子的鏈烯基)。本發(fā)明使用的優(yōu)選鏈烯基是C2-6鏈烯基具有2-6個(gè)碳原子。示例鏈烯基包括乙烯基和丙烯基。
如此所用，術(shù)語″鏈炔基″本身或作為另一取代基的組成部分，是指具有有關(guān)碳-碳叁鍵和指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴基(例如，C2-10鏈炔基是指鏈炔基具有2-10個(gè)碳原子)。本發(fā)明使用的優(yōu)選鏈炔基是C2-6鏈炔基具有2-6個(gè)碳原子。示例鏈烯基包括乙炔基和丙炔基。
如此所用，術(shù)語″環(huán)烷基″本身或作為另一取代基的組成部分，是指具有指定碳原子數(shù)的飽和環(huán)狀烴基(例如，C3-8環(huán)烷基是指具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基)。示例環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基。
如此所用，術(shù)語″芳基″本身或作為另一取代基的組成部分，是指具有指定碳原子數(shù)的芳族或環(huán)狀基團(tuán)(例如，C6-10芳基是指具有6-10個(gè)碳原子的芳基)。本發(fā)明使用的優(yōu)選芳基包括苯基和萘基。
術(shù)語″鹵代″或″鹵素″包括氟，氯，溴和碘。
如此所用，術(shù)語″雜芳基″本身或作為另一取代基的組成部分，是指具有至少一個(gè)環(huán)雜原子(O，N或S)的芳族環(huán)狀基團(tuán)。本發(fā)明使用的示例雜芳基包括呋喃基，吡喃基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，色烯基，噻吩基，苯并苯硫基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基和異喹啉基。
當(dāng)本文定義的雜芳基被取代時(shí)，該取代基可以與雜芳基的環(huán)碳原子鍵合，或位于環(huán)雜原子(即，氮，氧或硫)上，它們具有允許取代的化合價(jià)。優(yōu)選地，該取代基鍵合環(huán)碳原子。同樣地，當(dāng)雜芳基在此定義為取代基時(shí)，連接點(diǎn)可以在雜芳基的環(huán)碳原子上，或在環(huán)雜原子(即，氮，氧或硫)上，它們具有允許取代的化合價(jià)。優(yōu)選地，連接可以位于環(huán)碳原子。
本發(fā)明的一些化合物具有至少一個(gè)不對稱中心。根據(jù)分子上不同取代基的性質(zhì)可能存在附加不對稱中性。具有不對稱中心的化合物產(chǎn)生對映異構(gòu)體(光學(xué)異構(gòu)體)；非對映異構(gòu)體(構(gòu)象異構(gòu)體)或兩者，和本發(fā)明的范圍包括所有混和物和純化和部分純化化合物的可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些化合物的所有此類異構(gòu)形式。
對映異構(gòu)或非對映異構(gòu)富集化合物的獨(dú)立合成，或其色譜分離，可以按照本領(lǐng)域已知的方法通過適當(dāng)改進(jìn)本文公開的方法來獲得。其絕對立體化學(xué)可以通過晶體產(chǎn)物和衍生的晶體中間體的X-射線結(jié)晶學(xué)測定，如果必要，采用含有已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑。
如果希望，所述化合物的外消旋混和物可以分離，從而分離出單個(gè)對映異構(gòu)體。該分離可以通過本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行，例如所述化合物的外消旋混和物與對映體純的化合物的偶聯(lián)形成非對映異構(gòu)體混和物，隨后通過標(biāo)準(zhǔn)方法例如分級(jí)結(jié)晶和色譜分離單個(gè)非對映異構(gòu)體。偶聯(lián)反應(yīng)通常利用對映體純的酸或堿形成鹽。非對映異構(gòu)體衍生物可以通過裂解附加的手性殘基轉(zhuǎn)化為純的對映異構(gòu)體。所述化合物的外消旋混和物還可以直接通過色譜方法利用手性固相分離，該方法是本領(lǐng)域熟知的。
另外，化合物的任何對映異構(gòu)體可以通過立體有擇合成利用已知構(gòu)型的光學(xué)純起始原料或試劑通過本領(lǐng)域熟知的方法來獲得。
在式(I)-(IV)的化合物中，與Y、A和Q1鍵合的碳原子一般為手性碳。所以，式(I)-(IV)的化合物可以存在外消旋體，或?yàn)榱Ⅲw化學(xué)純形式。式(I)化合物的異構(gòu)形式如(IA)和(IB)所示 優(yōu)選上面所示的第一構(gòu)型(當(dāng)A是甲基，Q1是CH2和Y是NH2時(shí)，它是R構(gòu)型)。
式(II)，(III)和(IV)的化合物的優(yōu)選構(gòu)型如下所示，分別如(IIA)，(IIIA)和(IVA)
本發(fā)明所述的化合物可以按照下列通用方法和具體實(shí)施例制備。
在路線方案1中，1類的氨基酸衍生物經(jīng)過兩步流程轉(zhuǎn)化為相應(yīng)肼基酰胺3。為了獲得無法商購的氨基酸衍生物，可以采用甘氨酸席夫堿4的兩步烷基化反應(yīng)。席夫堿脫保護(hù)、Boc保護(hù)和酯水解提供了得到化合物2的另一途徑。4的合成5的烷基化反應(yīng)可以以對映選擇性方式如文獻(xiàn)所述進(jìn)行(參見K.Maruoka等，J. Am.Chem.Soc.2000，122，5228-5229和M.North等，Tetrahedron Lett.2003，44，2045-2048)。
路線方案1 在路線方案2中，N-保護(hù)的氨基酸2轉(zhuǎn)化為羧酰胺6，它可以轉(zhuǎn)化為硫代酰胺7或脫水得到腈8。8用NH2OH-HCl在弱堿性條件下處理得到羥基酰胺化物9。
路線方案2 在路線方案3中，氨基酸1用就地生成的BH3還原得到相應(yīng)氨基醇，它隨后可以被N-保護(hù)得到化合物10。10的氧化生成醛11，它隨后可以在溫和條件下轉(zhuǎn)化為亞胺12。
路線方案3 氨基醇13的合成如路線方案4所示。11的環(huán)氧化反應(yīng)，隨后用氨水打開生成氨基醇13。
路線方案4 路線方案5舉例說明區(qū)域異構(gòu)的氨基醇14的合成。醛11的Ellman亞磺?；鶃啺返暮铣桑蚁┗袷霞映?，在還原條件下的烯烴臭氧分解和選擇性脫除該Ellman手性輔劑生成14。
路線方案5 路線方案6表示溴代酮15的經(jīng)過衍生自酸2的二偶氮酮中間體的制備過程。
路線方案6 在下面的路線方案7中，5-氨基異間苯二酸二甲酯16經(jīng)過包括磺?；磻?yīng)、烷基化反應(yīng)和酯水解的3步流程轉(zhuǎn)化為酸17。17經(jīng)酰胺鍵形成和甲酯水解的進(jìn)一步修飾生成衍生物18。
路線方案7 溴化物20b的合成如路線方案8所示。從酸19開始，一個(gè)7步流程包括酯化作用、磺?；?、烷基化、酯水解、胺偶聯(lián)、硝基還原生成苯胺20a。20a的Sandmeyer反應(yīng)生成芳基溴化物20b。
路線方案8 路線方案9舉例說明23類型的酸從5-碘代間苯二甲酸二甲酯21的制備方法。交叉偶聯(lián)和水解生成酸22，它可以經(jīng)胺偶聯(lián)和酯水解進(jìn)一步修飾為23。
路線方案9 路線方案10舉例說明26類型的酸的制備方法。酚24烷基化和甲酯轉(zhuǎn)化為溴甲基官能團(tuán)生成中間體25。氰基-環(huán)烷基經(jīng)TMS-CN引入和必要的二溴烷烴。隨后環(huán)丙烷化和酯水解得到酸26。
路線方案10 酸29的制備依賴于類似于上述代R12側(cè)鏈并且如路線方案11中所述的反應(yīng)順序。R2磺酰胺經(jīng)庫爾提斯重排，隨后磺酰化和烷基化引入。
路線方案11 路線方案12舉例說明30類型的酸的另外兩種制備方法。第一種制備方法依賴于將該甲酯轉(zhuǎn)化為醛，隨后通過Wittig偶聯(lián)建立帶R12的烯烴。第二種制備方法基于茚_(indenium)/鈀偶聯(lián)方案。
路線方案12 34和35類型的苯甲酸化合物的通用制備方法如路線方案13所示。從33起始，芐醇的溴化反應(yīng)，所得芐基溴化物的氰化置換反應(yīng)和用適當(dāng)二溴烷烴的烷基化反應(yīng)得到相應(yīng)氰基碳環(huán)。酯單水解完成了酸34的合成。胺偶聯(lián)和第二酯的水解完成了從34轉(zhuǎn)化為35的修飾。
路線方案13 36類型的1，3，4_二唑的合成可以通過偶聯(lián)酸18、23、26、29、30或35與肼基酰胺3來實(shí)現(xiàn)，用Burgess試劑或Ph3P/CBr4/Im脫水，和Boc脫保護(hù)，如路線方案14所示。另外，_二唑可以在形成上述酰胺鍵之前合成。偶聯(lián)酸17、22或34與2，_二唑的形成和酯水解得到酸37。酰胺和Boc脫保護(hù)的舉例說明提供另一種獲得36類型的化合物的途徑。
路線方案14 兩種可能的1，2，4_二唑異構(gòu)體之一的合成如路線方案15所示。偶聯(lián)酸18、23、26、29、30或35與羥基酰胺化物9，在堿性條件下脫水，和Boc脫保護(hù)得到37類型的_二唑。
路線方案15 其他可能的1，2，4_二唑異構(gòu)體的合成可以從酸18、23、26、29、30或35如路線方案16所示獲得。羧酰胺的形成和脫水得到38a類型的腈。類似于上述路線方案15的反應(yīng)順序得到_二唑40。38b類型腈的轉(zhuǎn)化還可以實(shí)現(xiàn)芳基溴化物20b的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。
路線方案16 1，2，4三唑42的合成如路線方案17所述。腈38a或38b在進(jìn)行條件下轉(zhuǎn)化為亞胺酯41，隨后與肼基酰胺3回流并且Boc脫保護(hù)得到所需雜環(huán)。
路線方案17 N-芳基咪唑45按照路線方案18所述制備。13與甲酸的偶聯(lián)，氧化，隨后通過環(huán)閉合生成咪唑43。與酸18、23、26、29、30或35的Hunsdieker反應(yīng)得到44類型的芳基溴化物。44經(jīng)鋰鹵素交換轉(zhuǎn)化為相應(yīng)硼酸，與咪唑39偶聯(lián)，和Boc脫保護(hù)完成了得到化合物45的反應(yīng)流程。如果酸性NH(即二級(jí)酰胺如20b的情況酯)存在于芳基溴化物44上，可以在鋰鹵素交換反應(yīng)之前加入格氏試劑形成相應(yīng)的金屬亞胺酯(metalloimidate)以促進(jìn)后一反應(yīng)的順序進(jìn)行。在文獻(xiàn)中已普遍應(yīng)用該實(shí)踐方法。
路線方案18 1，2，3-三唑49的合成如路線方案19所述。庫爾提斯重排用于從酸18、23、26、29、30或35得到苯胺46。芳基疊氮化物的形成經(jīng)過重疊中間體，隨后通過與適當(dāng)缺電炔烴的環(huán)加成反應(yīng)生成47。Ellman亞磺酰亞胺的形成，親核性試劑加成，隨后手性輔助裂解實(shí)現(xiàn)了48的合成。另外，親核性試劑加入到酮47得到叔醇49。
路線方案19 _唑類51、噻唑類52和咪唑類53的合成如路線方案20。酸18、23、26、29、30或35的還原，氧化為醛，環(huán)氧化反應(yīng)，用氨水打開環(huán)氧化物，隨后通過將所得氨基醇與酸2偶聯(lián)得到通用中間體50。氧化，在所述條件下脫水環(huán)化和Boc脫保護(hù)得到51、52或53。
路線方案20 第二系列的區(qū)域異構(gòu)_唑類和噻唑類可以由芳基溴化物44按照路線方案21所述合成。交叉偶聯(lián)，Sharpless不對稱胺化和與酸2偶聯(lián)得到通用中間體54。上述條件的采用得到_唑55，噻唑56，以及得到咪唑53的另一途徑。
路線方案21 如下面路線方案22所示是第三系列的區(qū)域異構(gòu)_唑類58、噻唑類59和咪唑類60的合成方法。偶聯(lián)酸18、23、26、29、30或35與氨基醇12，氧化，在適當(dāng)條件下環(huán)化脫水隨后通過Boc脫保護(hù)得到所需化合物。
路線方案22 第三種可能替代的_唑類62、噻唑類62的合成方法和另一種得到咪唑63的方法如路線方案23所示。14與酸18、23、26、29、30或35的EDC偶聯(lián)得到中間體61。在適當(dāng)條件下氧化和環(huán)化脫水得到所需的五員雜環(huán)。
路線方案23 路線方案24表示另一種制備雜環(huán)類化合物60、62和63的方式。溴酮15用酸18、23、26、29、30或35置換，在氨源的存在下環(huán)化，隨后脫除Boc得到咪唑60。用羧酰胺64置換，環(huán)化，和Boc脫除得到_唑62。用硫代羧酰胺65置換，環(huán)化，隨后通過Boc脫除得到噻唑63。
路線方案24 67類型的異_唑類可以按照路線方案25制備。芳基溴化物44與TMS乙炔的交叉偶聯(lián)和脫保護(hù)得到66。用就餓得氧化12制備的氧化腈衍生物環(huán)加成，隨后Boc脫保護(hù)得到異_唑67。
路線方案25 第二異_唑區(qū)域異構(gòu)體的合成可以利用上述順序并且如路線方案26完成。醛11可以利用Corey-Fuchs法修飾為炔烴68。酸還原，氧化和羥基亞胺酯的形成得到69。就地氧化腈的生成和環(huán)加成，隨后通過Boc脫除得到70類型的異_唑類。
路線方案26
71類型的酮可以由酸37獲得，如路線方案27所示。Weinreb酰胺的形成，格氏加成和Boc脫保護(hù)完成該合成流程。
路線方案27 73類型的芐基胺和芐基醚例如74可以由烷基化芐基溴化物72獲得，如路線方案28所示。72的制備包括還原酸37，隨后溴化相應(yīng)芐基醇。
路線方案28
路線方案29 路線方案29表示74類型的5-三氟甲基取代的通用制備方法?；衔?4如路線方案7和14所示可以修飾為所需目標(biāo)化合物。
路線方案30 路線方案30表示76和77類型的酸的合成方法。由商購75起始，酯化反應(yīng)，硝基還原，甲磺?；磻?yīng)，N-甲基化和酯水解得到酸76。起始酸75通用經(jīng)過酯化反應(yīng)、交叉偶聯(lián)、硝基還原、Sandmeyer和皂化順序修飾為77。
路線方案31 官能化芳基溴化物78-83按照路線方案31所述硫醇合成。酸76或77與?；ｋ?偶聯(lián)，隨后用Burgess試劑或Lawesson氏試劑脫水得到_二唑78和噻二唑79。同樣地，酸76或77與14偶聯(lián)，氧化和在不同條件下脫水得到_唑80，噻唑81和咪唑82。76或77與9的偶聯(lián)和在溫和堿性條件下脫水得到該區(qū)域異構(gòu)_二唑83。
路線方案32 X＝O，Burgess試劑 (85)X＝S，Lawesson′s試劑 (86)X＝N，NH4OAc，加熱 (87)酸76和77可以按照路線方案32所述方法修飾為區(qū)域異構(gòu)系列的帶有_唑、噻唑和咪唑的中間體。76或77用BH3還原，所得醇的氧化，在親核性條件下環(huán)氧化反應(yīng)，打開環(huán)氧化物，與酸2偶聯(lián)，第二次氧化和在特定條件下脫水得到上述衍生物。
路線方案33 另一種區(qū)域異構(gòu)_二唑系列可以由酸76或77按照路線方案33所述合成。羧酰胺的形成，脫水形成相應(yīng)腈，羥基脒的形成，與氨基酸2偶聯(lián)和在溫和堿性條件下脫水完成了88類型的芳基溴化物的合成。
路線方案34 酸78、79、80、81、82、83、85、86、87和88按照路線方案34所述進(jìn)一步修飾為89和90類型的結(jié)構(gòu)。Negishi型偶聯(lián)，隨后通過Boc脫保護(hù)得到89類型的化合物。為有機(jī)金屬試劑中存在的雜原子選擇正確的保護(hù)基能夠引入極性官能度，和這些基團(tuán)常常需要分開的脫保護(hù)步驟。起始的芳基溴化物可以進(jìn)行胺化反應(yīng)得到90類型的苯胺類化合物。
路線方案35 官能化芳基溴化物92-97按照路線方案31所述硫醇合成。21的單水解和所得酸91與?；；?的偶聯(lián)，隨后用Burgess試劑或Lawesson氏試劑脫水得到_二唑92和噻二唑93。同樣地，酸91與14偶聯(lián)，氧化和在不同條件下脫水得到_唑94，噻唑95和咪唑96。76或77與9偶聯(lián)和在溫和堿性條件下脫水得到區(qū)域異構(gòu)_二唑97。
路線方案36 X＝O，Burgess試劑 (99)X＝S，Lawesson′s試劑 (100)X＝N，NH4OAc，加熱 (101)酸91按照路線方案36所述的方法修飾為區(qū)域異構(gòu)系列的帶有_唑、噻唑和咪唑的中間體。91用BH3的還原，所得醇的氧化，在親核性條件下的環(huán)氧化反應(yīng)，打開環(huán)氧化物，用酸2偶聯(lián)，第二次氧化和在特定條件下脫水得到上述衍生物。
路線方案37 另一區(qū)域異構(gòu)_二唑系列由酸91按照路線方案37所述合成。羧酰胺的形成，脫水得到相應(yīng)的腈，羥基脒的形成，與氨基酸2偶聯(lián)和在溫和堿性條件下脫水完成102類型的芳基碘化物的合成。
路線方案38 92，93，95，95，96，97，99，100，101或102的酯水解隨后通過酰胺鍵的形成得到103，如路線方案38所示。103的Negishi偶聯(lián)得到聯(lián)芳基衍生物104。鄰位氟取代基的SNAr，隨后通過Boc脫保護(hù)得到105類型的化合物。
路線方案39 中間體104也能夠用胺親核性試劑進(jìn)行SNAr取代，如路線方案39所示。脫除胺保護(hù)基得到106類型的化合物。
類型107的呋喃化合物可以按照路線方案40所述方法制備。芳基鹵化物44與呋喃衍生物的交叉偶聯(lián)和有機(jī)金屬試劑(A-MgX或A-Li)的加成得到108。氧化和用第二有機(jī)金屬試劑處理得到中間體三級(jí)甲醇109，它可以進(jìn)行Ritter反應(yīng)和脫保護(hù)生成所需的胺。
路線方案40 另外，呋喃110(A＝H)可以按照路線方案41所連方法制備。中間體108可以轉(zhuǎn)化為其Ellman磺酰亞胺并用格氏試劑處理，其可以脫保護(hù)得到目標(biāo)呋喃化合物。
路線方案41 術(shù)語″基本純″是指通過本領(lǐng)域已知的分析技術(shù)測定，純度至少為90％，和優(yōu)選純度95％，和特別更優(yōu)選純度99％的分離物質(zhì)。
術(shù)語″藥學(xué)可接受鹽″是指由藥學(xué)可接受無毒堿或酸制備的鹽，包括無機(jī)或有機(jī)堿和無機(jī)或有機(jī)酸。本發(fā)明的化合物可以氏一、二或三鹽，取決于該化合物游離堿中存在的酸官能度的數(shù)目。游離堿和由無機(jī)堿衍生的鹽包括鋁，銨，鈣，銅，鐵，亞鐵，鋰，鎂，錳鹽，亞錳，鉀，鈉，鋅等。特別優(yōu)選銨，鈣，鎂，鉀和鈉鹽。固體形式的鹽可能存在不止一種晶體結(jié)構(gòu)，和還可以是水合物的形式。衍生自藥學(xué)可接受有機(jī)無毒堿的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽，包括天然取代胺類、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸，甜菜堿，咖啡因，膽堿，N，N′-二芐基亞乙基-二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，亞乙基二胺，N-乙基-嗎啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，組氨酸，hydrab胺，異丙胺，賴氨酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺樹脂，普魯卡因，嘌呤類，可可堿，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，鹽可以由藥學(xué)可接受無毒酸制備，包括無機(jī)和有機(jī)酸。此類酸包括乙酸，三氟乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡糖酸，谷氨酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，撲酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選檸檬酸，氫溴酸，鹽酸，三氟乙酸，馬來酸，磷酸，硫酸，富馬酸和酒石酸。
本發(fā)明涉及本文公開的化合物作為β-促分泌酶活性或β-位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白-裂解酶(″BACE″)活性的抑制劑在需要這種抑制作用的患者或?qū)ο罄绮溉閯?dòng)物中的應(yīng)用，包括施用有效量的所述化合物。術(shù)語″β-促分泌酶″、″β-位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白-裂解酶″和″BACE″在本說明書中可以互換使用。除了人類以外，許多其他哺乳動(dòng)物可以按照本發(fā)明的方法處理。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備用于抑制人體和動(dòng)物中β-促分泌酶活性的含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)載體或稀釋劑的藥物或組合物的方法。
本發(fā)明的化合物在治療、改善、控制或降低阿爾茨海默氏病的危險(xiǎn)性中具有可利用性。例如，所述的化合物可以用于預(yù)防阿爾茨海默型的癡呆，并用于阿爾茨海默型的早期、中期或晚期癡呆。所述的化合物還可以用于治療、改善、控制或降低淀粉樣蛋白前體蛋白的異常裂解所介導(dǎo)的疾病(也稱作APP)的危險(xiǎn)性，和其他可以通過抑制β-促分泌酶治療或分的病癥。此類病癥包括輕度認(rèn)知損傷，Trisomy 21(唐氏綜合征)，腦淀粉樣蛋白血管病，變性癡呆，遺傳性腦出血伴隨Dutch型淀粉樣變性(HCHWA-D)，Creutzfeld-Jakob氏病，朊病毒疾病，肌萎縮性側(cè)索硬化，進(jìn)行性核上麻痹，頭部創(chuàng)傷，中風(fēng)，唐氏綜合征，胰腺炎，包埋性體肌炎，其他外周淀粉樣蛋白，糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化。
本發(fā)明化合物所施用的對象或患者一般是其中希望抑制β-促分泌酶活性的人類，男性或女性，但也可以包括其他哺乳動(dòng)物，例如狗，貓，小鼠，大鼠，牛，馬，綿羊，兔，猴，黑猩猩或其他無尾猿或靈長類，其中需要抑制β-促分泌酶活性或治療上述疾病。
本發(fā)明的化合物可以與一種或多種其他藥物聯(lián)合用于本發(fā)明化合物所適用的疾病或病癥的治療中，其中藥物的聯(lián)用避其單獨(dú)使用安全或更加有效。另外，本發(fā)明的化合物可以與一種或多種其他治療、預(yù)防、控制、改善或降低本發(fā)明化合物的副作用或毒性的藥物聯(lián)合使用。此類其他藥物可以通過一定途徑并且以其常用量與本發(fā)明化合物同時(shí)或順序給藥。所以，本發(fā)明的藥物組合物包括除本發(fā)明化合物以外含有一種或多種其他活性成分的那些。鈣聯(lián)合形式可以作為一單位劑型聯(lián)合產(chǎn)品的組成部分給藥，或者作為套盒或治療方案給藥，其中一種或多種附加藥物以分開劑型作為治療方案的一部分給藥。
本發(fā)明化合物與其他藥物的單位劑型或套盒形式的聯(lián)合形式實(shí)例包括含有抗阿爾茨海默氏病藥物的聯(lián)合形式，例如其他β-促分泌酶抑制劑或γ-促分泌酶抑制劑；tau磷酸化抑制劑；Aβ低聚物形成的阻滯劑；p25/CDK5抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；NK1/NK3受體拮抗劑；NSAID類藥物包括布洛芬；維生素E；抗淀粉樣蛋白抗體；抗炎化合物，例如(R)-氟比洛芬；CB-1受體拮抗劑或CB-1受體反向激動(dòng)劑；抗體例如脫氧土霉素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，例如美金剛胺；膽堿酯酶抑制劑例如加蘭他敏，雷司替明，獨(dú)尼匹次和他克林；生長激素促分泌劑例如ibutamoren，甲磺酸ibutamoren，和capromorelin；組胺H3拮抗劑；AMPA激動(dòng)劑；PDE IV抑制劑；GABAA反向激動(dòng)劑；神經(jīng)元煙堿樣激動(dòng)劑；P-450抑制劑，例如利托那韋；或其他影響受體或酶的提高本發(fā)明化合物效價(jià)、安全性、方便性或降低不良副作用或毒性的藥物。聯(lián)合形式的上述目錄僅僅是舉例說明而不以任何方式限定。
本發(fā)明所用的術(shù)語″組合物″包括含有預(yù)定量或比例的特定組分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由特定量的特定組分的聯(lián)合形式得到的產(chǎn)品。與藥物組合物有關(guān)的該術(shù)語包括了含有一種或多種活性成分和任選的載體的產(chǎn)品，所述載體包括惰性成分，以及任何直接或間接由任意兩種或多種組分的聯(lián)合、復(fù)合或聚集得到的產(chǎn)品，或者由一種或多種組分的其他反應(yīng)或相互反應(yīng)得到的產(chǎn)品。通常，藥物組合物通過均勻和緊密地使活性成分與液體載體或吸附固體財(cái)團(tuán)或兩種結(jié)合在一起來制備，并且隨后，如果必要，將該產(chǎn)品成形為所需制劑。在藥物組合物中活性目標(biāo)化合物以足夠?qū)膊〉倪^程或狀況產(chǎn)生預(yù)期作用的量存在。所以，本發(fā)明的藥物組合物包括任何通過將本發(fā)明化合物與藥學(xué)可接受載體環(huán)化制成的組合物。
口服使用的藥物組合物可以按照本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的方法制備并且此類組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑來提供藥學(xué)上美觀和可口的制劑。片劑含有與適合制備片劑的藥學(xué)可接受賦形劑相互混和的活性成分。這些賦形劑可以例如，惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉，明膠，聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠，和潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以未包衣，或者它們可以通過已知技術(shù)將其包衣以延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收并由此獲得更長時(shí)間的緩釋作用。
口服使用的制劑也可以作為硬明膠膠囊存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混和，該惰性固體稀釋劑例如是碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或作為軟明膠膠囊存在，其中該活性成分與水或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混和。
其他藥物組合物包括水混懸液，它含有與適合制備水混懸液的賦形劑混和的活性物質(zhì)。此外，油性混懸液可以通過將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或懸浮在礦物油例如液體石蠟中來配制。油性混懸液可以含有不同的賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳液，它也可以含有賦形劑例如甜味劑和矯味劑。
該藥物組合物可以是滅菌可注射水或油性混懸液的形式，其可以按照本領(lǐng)域已知的方法配制，或者可以以直腸給藥栓劑的形式施用。
本發(fā)明的化合物也可以通過吸入、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的吸入裝置給藥，或者通過透皮貼劑給藥。
所謂“藥學(xué)可接受”是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其他組分相容并且對接受者無害。
術(shù)語″施用″和″給藥″應(yīng)當(dāng)理解為是指將本發(fā)明的化合物以可以以治療有用形式和治療有效量引入到個(gè)體機(jī)體內(nèi)的形式提供給需要治療的個(gè)體內(nèi)，包括，但不限于口服劑型，例如片劑，膠囊，糖漿劑，混懸劑等；可注射劑型，例如IV，IM，或IP等；透皮劑型，包括霜?jiǎng)?，凍膠，散劑或貼劑；經(jīng)頰劑型；吸入粉末，噴霧劑，混懸劑等；和直腸栓劑。
術(shù)語″有效量″或″治療有效量″是指所述化合物的由研究人員、獸醫(yī)、臨床醫(yī)生和其他臨床工作者尋找到的活性化合物或藥劑在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人體中產(chǎn)生生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量。如此所用，術(shù)語″治療″是指上述病癥的治療，特別是在被證實(shí)了疾病或病癥的癥狀的患者中。
如此所用，術(shù)語″治療″或″處理″是指施用本發(fā)明的化合物并且包括(1)在經(jīng)歷或表現(xiàn)除疾病的病理或癥狀的動(dòng)物中抑制該疾病(即，阻止病理和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)，或(2)在經(jīng)歷或表現(xiàn)除疾病的病理或癥狀的動(dòng)物中改善疾病(即，逆轉(zhuǎn)該病理和/或癥狀)。
術(shù)語″控制″包括預(yù)防性處理、根除、改善或降低受控病癥的嚴(yán)重性。
含本發(fā)明化合物的組合物一般以單位劑型存在并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方法制備。術(shù)語″單位劑型″是指其中所有活性和非活性成分結(jié)合為一個(gè)適當(dāng)體系的單一劑型，由此患者或?qū)⒃撍幬锸┯媒o患者的人可以打開一個(gè)容器或包裝而其中含有全部劑量，并且不需要將兩個(gè)或多個(gè)容器或包裝內(nèi)的任何組成混和。單位劑型的典型實(shí)例是口服給藥的片劑或膠囊，注射用的單一劑量小瓶，或直腸給藥的栓劑。單位劑型的上述目錄不以任何方式限定，而僅僅是單位劑型的現(xiàn)有典型實(shí)例。
含有本發(fā)明化合物的組合物通?？梢宰鳛樘缀写嬖冢纱藘煞N或多種組分，其可以是活性或無活性組分、載體、稀釋劑等，與配制試劑劑型的說明書一起提供給患者或者給患者施用藥物的人。此類套盒可以含有并提供所有必要的物質(zhì)和組分，或它們可以包括使用或制備患者或給患者施用藥物的人需可獨(dú)立獲得的物質(zhì)或組成的說明書。
當(dāng)指出用本發(fā)明的化合物治療、改善、控制或降低阿爾茨海默氏病或其他疾病的危險(xiǎn)性時(shí)，通常本發(fā)明化合物以約0.1mg-約100mg/kg單位體重的日劑量給藥時(shí)可以獲得令人滿意的結(jié)果，優(yōu)選作為單一日劑量給藥或以分開劑量每天給藥2-6次，或采取緩釋形式?？偟娜談┝渴羌s1.0mg-約2000mg，優(yōu)選約0.1mg-約20mg/kg體重。在70kg成年人的情況中，總的日劑量一般是約7mg-約1,400mg。該劑量方案可以進(jìn)行調(diào)整以產(chǎn)生最近治療反應(yīng)。所述的化合物可以采用每天1-4次的方案給藥，優(yōu)選每天1或2次。
本發(fā)明化合物的或其藥學(xué)可接受鹽的具體給藥劑量包括1mg，5mg，10mg，30mg，80mg，100mg，150mg，300mg和500mg。本發(fā)明的藥物組合物可以以含有約0.5mg-1000mg活性成分的制劑提供；更優(yōu)選含有約0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或1mg-100mg活性成分。用于治療的特定藥物組合物可以含有約1mg，5mg，10mg，30mg，80mg，100mg，150mg，300mg和500mg的活性成分。
然而，應(yīng)理解任何特定患者的具體劑量水平和給藥此時(shí)可以變化并且應(yīng)依賴于多種因素，包括所用特定化合物的活性，代謝穩(wěn)定性和化合物作用的時(shí)間長短，年齡，體重，全身健康，性別，飲食，情緒和給藥時(shí)間，排泄率，藥物聯(lián)合，特定病癥的嚴(yán)重性，和宿主進(jìn)行的療法。
本發(fā)明化合物作為β-促分泌酶活性抑制劑的實(shí)用性可以通過本領(lǐng)域已知的方法證實(shí)。酶抑制作用測定如下。
ECL分析法均勻終點(diǎn)電化學(xué)發(fā)光(ECL)分析采用生物素化BACE底物。底物的Km大于100μM并由于該單位溶解度的限制無法測定。典型反應(yīng)含有約0.1nM酶，0.25M的底物，和緩沖液(50mM NaOAc，pH4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mM去鐵胺)并且總反應(yīng)體積為100μl。反應(yīng)過程為30分鐘，隨后加入25μL的1M Tris-HCI，pH 8.0中止。所得酶產(chǎn)物通過加入釕化(ruthenylated)抗體來分析，該抗體特異性識(shí)別該產(chǎn)物的C-末端。將鏈霉抗生物素涂層的磁珠加入到該溶液內(nèi)并且樣本進(jìn)行M-384(Igen Inc.，Gaithersburg，MD)分析。在這些條件下，小于10％的底物用BACE 1處理。這些研究中所用的酶可溶于(不包括跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)伸展)桿狀病毒表達(dá)體系中的人蛋白質(zhì)內(nèi)。為了測定化合物的抑制效價(jià)，反應(yīng)混和物(DMSO終濃度為10％)中含有抑制劑在DMSO內(nèi)的溶液(12種濃度的抑制劑是由100μM開始制備并且進(jìn)行三倍連續(xù)稀釋)。所有試驗(yàn)在室溫下利用上述標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件進(jìn)行。為測定化合物的IC50，四參數(shù)公式用于曲線擬合。再現(xiàn)解離常數(shù)的誤差一般小于2倍。
HPLC試驗(yàn)均勻終點(diǎn)HPLC試驗(yàn)采用底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)，它在BACE 1作用下裂解釋放出與香豆素連接的N-末端片段。該底物的Km大于100μM并且由于該單位溶解度的限制無法測定。典型反應(yīng)含有約2nM酶，1.0μM的底物和緩沖液(50mMNaOAc，pH 4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mMdeferoxamine)且總體積為100μl。該反應(yīng)進(jìn)行30分鐘并且通過加入25μL的1M Tris-HCI，pH8.0中止。所得反應(yīng)混和物加載在HPLC上并且產(chǎn)物用5發(fā)展線性梯度與底物分離。在這些條件下，小于10％的底物進(jìn)行BACE1。這些研究中所用的酶可溶于(不包括跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)伸展)桿狀病毒表達(dá)體系中的人蛋白質(zhì)內(nèi)。為了測定化合物的抑制效價(jià)，反應(yīng)混和物(DMSO終濃度為10％)中含有抑制劑在DMSO內(nèi)的溶液(12種濃度的抑制劑是由100μM開始制備并且進(jìn)行三倍連續(xù)稀釋)。所有試驗(yàn)在室溫下利用上述標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件進(jìn)行。為測定化合物的IC50，四參數(shù)公式用于曲線擬合。再現(xiàn)解離常數(shù)的誤差一般小于2倍。
特別是，下列實(shí)施例的化合物在一種或兩種上述試驗(yàn)中具有抑制β-促分泌酶的活性，一般具有的IC50為約1nM-100μM。此類結(jié)果是所用抑制劑作為β-促分泌酶活性抑制劑的內(nèi)在活性的指標(biāo)。
制備本發(fā)明化合物的若干方法在本文的路線方案和實(shí)施例中舉例說明。起始原料按照本領(lǐng)域已知的方法或者在此例舉的方法制備。提供下列實(shí)施例以更全面理解本發(fā)明。這些實(shí)施例僅僅是舉例而不應(yīng)以任何方式限定本發(fā)明。
中間體IN-(叔丁氧基羰基)-α-甲基-D-苯基丙氨酸
向α-甲基-D-苯基丙氨酸(1.00g，5.58mmol)在20mL二惡烷中的漿液內(nèi)加入3N NaOH(7.4mL，22.32mmol)和Boc2O(1.28g，5.86mmol)。令該反應(yīng)進(jìn)行14小時(shí)。滴加1N HCl降低pH至～1，用水稀釋并且水層用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到預(yù)期產(chǎn)物，其為白色泡沫。此物質(zhì)無需進(jìn)一步純化就可使用。
1H NMR(d4-MeOH，400Mhz)δ7.25-7.17(m，3H)，7.12(d，J＝6.6Hz，2H)，3.27(d，J＝13.4Hz，1H)，3.15(d，J＝13.4Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.39(s，3H).LCMS[(M-Boc)+H]+＝180中間體IIN-(叔丁氧基羰基)-α-甲基-D-苯基丙氨酸酰肼 向N-Boc-α-甲基-D-苯基丙氨酸(1.50g，5.37mmol)在25mL CH3CN中的溶液內(nèi)加入EDC(1.75g，9.13mmol)，隨后加入肼(0.421mL，13.43mmol)。立刻生成白色沉淀并且該溶液在1小時(shí)內(nèi)逐漸變澄清。令該反應(yīng)在室溫下過夜，加入飽和NaHCO3水溶液將其中止，用EtOAc稀釋。分離各層，水層用新鮮EtOAc(3x)洗滌。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到白色泡沫，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.27-7.20(m，3H)，7.11(d，J＝7.7Hz，2H)，3.30(d，J＝13.5Hz，1H)，3.02(d，J＝13.5Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.31(s，3H).LCMS[[(M-Boc)+H]+＝194中間體III3-(甲氧基羰基)-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸
步驟A磺?；?℃向5-氨基間苯二甲酸二甲酯(5.0g，23.90mmol)在100mLCH2Cl2吡啶(3∶1)中的漿液內(nèi)加入甲磺酰氯(1.85mL，23.90mmol)。室溫下將所得混合物攪拌4小時(shí)。真空除去溶劑并且加入乙酸乙酯(100mL)導(dǎo)致沉淀形成。通過過濾收集產(chǎn)物得到磺酰胺，其為白色固體。
1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ8.15(s，1H)，8.02(s，2H)，3.89(s，6H)，3.02(s，3H)LCMS[M-OCH3]+＝256.16.
步驟B甲基化向氫化鈉(0.153g，3.83mmol，60％油分散體)在10mL DMF中的溶液內(nèi)加入步驟A的磺酰胺(1.0g，3.48mmol)，隨后加入碘甲烷(0.43mL，6.97mmol)。1小時(shí)后該反應(yīng)用H2O(100mL)并用EtOAc(3×50mL)萃取。有機(jī)萃取物用MgSO4干燥且蒸發(fā)得到該產(chǎn)物。
1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ8.40(s，1H)，8.19(s，2H)，3.91(s，6H)，3.34(s，3H)，3.01(s，3H).LCMS[M+H]＝302.15.
步驟C水解步驟B的二酯(1.03g，3.38mmol)溶解在50mL THF∶MeOH(1∶1)中并且冷卻至0℃C。加入1N NaOH(3.38mL，3.38mmol)且令該反應(yīng)升至室溫8小時(shí)。該溶液用1N HCl(30mL)酸化并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌和用MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。通過硅膠色譜純化(5％MeOH/含有1％HOAc的CHCl3)得到一元酸。
1H NMR(DMSOd6，400MHz)δ8.30(s，1H)，8.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.27(s，3H)，2.94(s，3H).LCMS(M+H)＝288.16.
中間體IV(R)-甲基-3-({2-[2-(叔丁基氨基甲酸酯)-2-甲基-3-苯基丙?；鵠肼基}羰基)-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸酯
向中間體II(1.95g，6.65mmol)和中間體III(1.91g，6.65mmol)在24mL CH2Cl2中的漿液內(nèi)加入二異丙基乙胺(3.50mL，19.94mmol)，隨后加入BOP-試劑(3.53g，7.98mmol)。室溫下90分鐘后，將該反應(yīng)直接加載在硅膠柱上，該硅膠柱用40％EtOAc/己烷平衡，和用正相色譜純化(40-＞90％EtOAc/己烷)。得到預(yù)期產(chǎn)物，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.41(br s，1H)，9.09(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.26(app.t，J＝1.5Hz，1H)，8.06(app t，J＝1.7Hz)，7.29-7.23(m，3H)，7.16(d，J＝6.4Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.54(d，J＝8.0Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.07(d，J＝8.0Hz，1H)，2.87(s，3H)，1.48(s，9H)，1.45(s，3H).LCMS[(M-Boc)+H]+＝463.
中間體V3-(5-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸甲酯 向中間體IV(0.520g，0.924mmol)在4mL 1，2-二氯乙烷加入Burgess試劑(0.661g，2.77mmol)。該漿液在120℃下微波處理8分鐘。反應(yīng)混和物直接加載在硅膠柱上，該硅膠柱用20％EtOAc/己烷平衡，并用正相色譜純化(20-＞70％EtOAc/己烷)得到所需_二唑，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.53(app.t，J＝1.5Hz，1H)，8.24(app.t，J＝0.6Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.14-7.05(m，2H)，3.97(s，3H)，3.59(d，J＝13.5 Hz，1H)，3.42(d，J＝13.5Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.91(s，3H)，1.71(s，3H)，1.41(s，9H).LCMS[M+H]+＝545.
中間體VI3-(5-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸 向步驟A的中間體V(0.114g，0.209mmol)在2.5mL THF中的溶液內(nèi)加入1N LiOH(0.63mL，0.630mmol)。室溫下2小時(shí)后，該反應(yīng)通過加入1N HCl中止(0.840mL，0.840mmol)和用EtOAc稀釋和H2O。分離各層，和水層用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到所需酸，其為白色泡沫。該酸無需進(jìn)一步純化即可使用。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.56(s，1H)，8.28(app.d，J＝1.2Hz，1H)，8.06(app.t，J＝1.8Hz，1H)，7.29-7.25(m，3H)，7.07(d，J＝6.0Hz，2H)，3.60(d，J＝13.3Hz，1H)，3.40(d，J＝13.3Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.92(s，3H)，1.70(s，3H)，1.39(s，9H)，LCMS[M+H]+＝531.
中間體VII3-({[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸 步驟A胺偶聯(lián)向中間體III(8.00g，27.85mmol)在50mL CH2Cl2中的漿液內(nèi)加入EDC(6.94g，36.2mmol)，HOAt(0.758g，5.57mmol)和(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(4.51mL，33.42mmol)。令該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行50小時(shí)，隨后用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，并且水層用EtOAc(3x)洗滌。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。該殘余物通過色譜在硅膠上純化(90-＞100％EtOAc/己烷)得到該芐基酰胺，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.26(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.31(m，5H)，6.50(d，J＝7.1Hz，1H)，5.33(q，J＝7.1Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.37(s，3H)，2.88(s，3H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]+＝409.
步驟B酯水解向步驟A的酯(10.0g，24.48mmol)在200mL THF中的溶液內(nèi)加入存在于70mL H2O中的LiOH(1.76g，73.44mmol)。室溫下5小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)，殘余物在H2O和CH2Cl2之間分配。分離各層，并且將100mL1N HCl加入水層，導(dǎo)致白色混懸液的形成。水層用～4∶1CH2Cl2/TBF(3x)萃取。合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到3-({[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-5[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸as白色固體，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ9.02(d，J＝7.3Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.24(t，J＝1.4Hz，1H)，8.06(t，J＝2.0Hz，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，5.24(q，J＝7.1Hz，1H)，3.37(s，3H)，2.94(s，3H)，1.56(d，J＝7.1Hz，3H).LCMS[M+H]+＝395.
中間體VIII[(1R)-2-氨基-1-芐基-2-(羥基亞氨基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯 步驟A羧酰胺的形成向N-Boc-a-甲基-D-苯基丙氨酸(2.04g，7.30mmol)在26mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入EDC(1.54g，8.03mmol)，隨后加入HOAt(0.845g，6.21mmol)。室溫下30分鐘后，加入15mL DMF；將該反應(yīng)冷卻至-10℃，和向反應(yīng)內(nèi)吹入50分鐘氨氣。該反應(yīng)通過加入飽和NaHCO3水溶液中止并用EtOAc稀釋。分離各層，和水層用新的EtOAc(2x)洗滌。合并的有機(jī)物用3M LiCl水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。該殘余物通過正相色譜純化(0-＞6％ MeOH/CH2Cl2)得到所需羧酰胺，其為白色固體。
1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.96(br s，1H)，7.28-7.13(m，3H)，7.12(d，J＝7.4Hz，2H)，6.39(br s，1H)，5.81(br s，1H)，3.32(d，J＝13.7Hz，1H)，3.10(d，J＝13.7Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.40(s，3H).LCMS[(M-Boc)+H]+＝179.
步驟B脫水向步驟A的羧酰胺(0.311g，1.12mmol)在3mL 1，2-二氯乙烷中的漿液內(nèi)加入Burgess試劑(0.533g，2.23mmol)，和將該異相反應(yīng)介質(zhì)在100℃微波處理5分鐘。該反應(yīng)直接加載在硅膠柱上，該硅膠柱用100％己烷平衡，通過正相色譜純化(0-＞25％EtOAc/己烷)得到所需腈，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36-7.31(m，3H)，7.25-7.24(m，2H)，4.56(br s，1H)，3.29(d，J＝13.5Hz，1H)，3.15(d，J＝13.5Hz，1H)，1.58(s，3H)，1.53(s，9H).LCMS[M+H]+＝260.
步驟C羥基酰胺化物的形成向腈(0.069g，0.265mmol)在1.50mL i-PrOH和0.40mL H2O中的溶液內(nèi)加入鹽酸羥胺(0.184g，2.65mmol)和K2CO3(0.183g，1.325mmol)。密封的容器在130℃下微波處理6分鐘。濃縮該反應(yīng)，將該殘余物再溶于0.85mL DMF和經(jīng)棉花過濾除去不溶殘余物，該濾液通過制備HPLC純化(5-＞95％ CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18PRO YMC20×150mm)得到[(1R)-2-氨基-1-芐基-2-(羥基亞胺)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯，其為粘性油和一種通過1H NMR鑒定的幾何異構(gòu)體。
1H NMR.1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.34-7.29(m，3H)，7.26-7.14(m，2H)，3.32-3.28(m，2H)，3.15(d，J＝13.0Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.43(s，3H).LCMS[MH]+＝294.
中間體IX3-氨基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺
步驟A甲酯的形成向在100mL MeOH中的3-氨基-5-硝基苯甲酸(3.60g，19.78mmol)加入亞硫酰氯(2.59g，21.76mmol)。該溶液在65℃下加熱12小時(shí)。真空濃縮得到甲酯鹽酸鹽。
1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.62(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，3.99(s，3H).
步驟B甲磺酰基化向3.53g(18.0mmol)步驟A的氨基酯在100mL CH2Cl2/吡啶(3∶1)中的溶液內(nèi)加入甲磺酰氯(2.07g，18.0mrnol)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后蒸發(fā)溶劑。將該樹膠狀殘余物溶于EtOAc(100mL)，用1NHCl(100mL)酸化，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮得到該磺酰胺，其為米色固體.
1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.46(s，1H)，8.30(s，1H)，8.18(s，1H)，3.97(s，3H)，3.09(s，3H).
步驟C甲基化將氫化鈉(0.26g，6.55mmol，60％油分散體)懸浮在10mL DMF中，向其中加入1.5g(5.45mmol)步驟B的磺酰胺(在10mL DMF中)，隨后加入0.93g(6.55mL)碘甲烷。將該溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)用H2O(250mL)中止，用EtOAc(3×200mL)萃取，用MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。通過硅膠色譜純化得到該N-甲磺酰胺。LCMS(M-H2O)＝272.2。
步驟D酯水解向步驟C得到的甲酯(6.47g，22.44mmol)在20mL THF和20mLMeOH中的溶液內(nèi)加入2N NaOH(13.74mL，27.49mmol)。室溫下1.5小時(shí)后，該反應(yīng)用1N HCl酸化直至pH小于1，隨后用EtOAc稀釋和H2O。分離各層，水層用新EtOAc(1x)限定，合并的有機(jī)物用MgSO4干燥，過濾和濃縮得到所需酸，其為黃色泡沫。此物質(zhì)無需進(jìn)一步純化就可使用。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(t，J＝1.4Hz，1H)，8.47(t，J＝2.2Hz，1H)，8.40(t，J＝1.3Hz，1H)，3.44(s，3H)，2.95(s，3H).
步驟E胺偶聯(lián)向酸(1.70g，6.20mmol)在18mL CH2Cl2中的漿液內(nèi)加入EDC(1.78g，9.30mmol)、HOAt(0.478g，3.10mmol)和(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(1.0mL，7.44mmol)。令該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行65小時(shí)，隨后用鹽水和EtOAc稀釋。分離各層，并且水層用EtOAc洗滌。合并的有機(jī)物用MgSO4干燥，過濾和濃縮。該殘余物通過色譜在硅膠上純化(20-＞55％ EtOAc/己烷)得到該芐基酰胺，其為黃色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.42(t，J＝1.6Hz，1H)，8.33(t，J＝2.0Hz，1H)，8.15(t， J＝1.9Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.07-7.04(m，2H)，6.52(d，J＝7.3Hz，1H)，5.29(q，J＝7.0Hz，1H)，3.39(s，3H)，2.90(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]＝396.
步驟F硝基還原向步驟E獲得的硝基苯(2.07g，5.24mmol)在30mL EtOH中的溶液內(nèi)加入10％Pd/C(0.557g，0.524mmol)。將該反應(yīng)容器排空，并且向氫氣球(3x)敞開，該反應(yīng)在氫氣壓下進(jìn)行16小時(shí)。將該燒瓶排空，并且向氬氣(3x)敞開，經(jīng)硅藻土過濾除去鈀，將該濾液濃縮得到3-氨基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其為白色泡沫，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34-7.31(m，2H)，7.07(s，1H)，7.07-7.02(m，2H)，7.93(s，1H)，6.81(t，J＝1.8Hz，1H)，6.27(d，J＝7.5Hz，1H)，5.25(q，J＝7.1Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.82(s，3H)，1.56(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]＝366.
中間體X3-溴-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
向步驟F獲得的3-氨基-N-[(IR)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺(中間體IX)(0.510g，1.40mmol)在10mL CH3CN中的溶液內(nèi)于0℃下加入48％(wt/wt)HBF4(0.236mL，1.814mmol)。10分鐘后，該反應(yīng)升至室溫30分鐘。將該反應(yīng)再次冷卻至0℃，加入亞硝酸叔丁基酯(0.234mL，1.95mmol)，該反應(yīng)容器用鋁箔捆扎并在0℃下攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)用移吸管加入到CuBr(2.00g，13.96mmol)和CuBr2(3.90g，17.45mmol)在10mL H2O中的快速攪拌溶液內(nèi)，用4mL CH3CN漂洗。45分鐘后，該反應(yīng)通過加入飽和NaHCO3水溶液中止并用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，和水層用新的EtOAc(2x)洗滌。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌(2x)，和用Na2SO4干燥16小時(shí)以沉淀出殘余銅鹽。將有機(jī)層過濾，濃縮，和所得殘余物通過硅膠色譜純化(20-＞60％EtOAc/己烷)得到3-溴-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73-7.70(m，2H)，7.59(t，J＝1.8Hz，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，6.56(d，J＝7.5Hz，1H)，5.25(q，J＝7.0Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.86(s，3H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]＝429和431.
中間體XI3-氰基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺
向3-溴-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺(中間體X)(0.033g，0.077mmol)在0.80mL的脫氣DMF(向溶劑吹入5分鐘氬氣流進(jìn)行脫氣)中的溶液內(nèi)加入Zn(CN)2(0.11g，0.092mmol)和Pd(PPh3)4(0.009g，0.008mmol)。向該反應(yīng)容器徹底吹入氬氣，隨后密封并在180℃下微波處理30分鐘。該反應(yīng)用EtOAc稀釋，有機(jī)物用3MLiCl水溶液洗滌。水層用新的EtOAc(2x)洗滌，合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。該殘余物通過硅膠色譜純化(5-＞75％EtOAc/己烷)得到3-氰基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.04(t，J＝2.0Hz，1H)，7.91(t，J＝1.3Hz，1H)，7.78(t，J＝1.5Hz，1H)，7.36-7.7.31(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，5.25(q，J＝7.1Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.87(s，3H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]+＝376.
中間體XII3-[-氨基(羥基亞胺)甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺 向3-氰基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺(中間體XI)(0.033g，0.088mmol)在0.80mL i-PrOH和0.10mLH2O中的溶液內(nèi)加入K2CO3(0.007g，0.053mmol)。密封該容器并且在130℃下微波處理5分鐘。濃縮該反應(yīng)，該殘余物再溶于DMF和通過制備HPLC純化(5-＞95％CH3CN/H2O，加入0.1％TFA，C18 PRO YMC20×150mm)得到3-[-氨基(羥基亞胺)甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其為粘性油。
1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.98(d，J＝7.5Hz)，8.19(t，J＝1.7Hz，1H)，8.07(t，J＝1.4Hz，1H)，7.90(t，J＝1.8Hz，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，5.25(m，1H)，3.38(s，3H)，2.98(s，3H)，1.56(d，J ＝7.1Hz，3H).LCMS[M+H]+＝409.
中間體XIII3-({[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲亞胺酸乙酯 0℃下將氣態(tài)HCl吹入3-[-氨基(羥基亞胺)甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺(0.038g，0.090mmol)(中間體XI)在1mL CH2Cl2和1mL EtOH中的溶液內(nèi)2分鐘。0℃攪拌2.5小時(shí)后，該反應(yīng)升至室溫18小時(shí)。濃縮，再溶解再4mL Et2O中的殘余物冷卻至0℃并且將安全吹入該反應(yīng)1分鐘。濃縮并且無需進(jìn)一步純化即可用于下步。
中間體XIV3-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸
步驟A碘化將在三氟甲磺酸(100mL)中的3-硝基苯甲酸酯(35.3g，195mmol)在0℃下分10次加入NIS(43.8g，195mmol)。撤去冰浴并且攪拌48小時(shí)。該反應(yīng)一般達(dá)到50％完成率。此時(shí)可以加入更多的NIS或冷卻至0℃并小心滴加水中止。該混和物用EtOAc(250mL)萃取3次并且合并的萃取物用10％ NaHSO3溶于洗滌，隨后加入水。有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，和在硅膠上純化(10％EtOAc在Hex中)得到24.1g。
步驟B硝基還原將氯化錫(88.6g，392mmol)在EtOH(50mL)中回流并且滴加步驟A獲得的存在1∶1 THF∶EtOH(100mL)中的硝基苯甲酸酯(24.1g，78.4mmol)。將反應(yīng)混和物回流30分鐘，隨后冷卻至0℃。所得溶液用Na2CO3水溶液堿化至pH 8-9。水層用EtOAc(700mL)萃取3次并且合并的萃取物用飽和NaHCO3洗滌，隨后用鹽水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥和濃縮得到21.7g的粗苯胺，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟C甲磺?；磻?yīng)向步驟B的苯胺(21.7g，78.3mmol)在3∶1 CH2Cl2∶吡啶(75mL)中的0℃溶液內(nèi)加入甲磺酰氯(6.36mL，82.2mmol)。15分鐘后撤去冰浴并且該溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混和物用1N HCl萃取數(shù)次。干燥有機(jī)相機(jī)，濃縮和層析(1∶1 EtOAc∶Hex)得到25.2g的所需磺酰胺，其為白色固體。
步驟D甲基化步驟C的磺酰胺(23.6g，66.5mmol)在DMF(75mL)中于0℃下用60％NaH(2.92g，73.1mmol)處理。該溶液攪拌30分鐘，隨后加入MeI(4.55mL，73.1mmol)。撤去冰浴和該溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。該反應(yīng)用飽和NH4Cl溶液中止并用EtOAc(150mL)萃取3次。合并的有機(jī)用水(5×50mL)洗滌，干燥，濃縮得到25.3g的所需甲基化?；桨?，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟E氧化將Trans-2-甲基環(huán)丙烷甲醇(7.0g，81mmol)加入PCC(28g，130mmol)在CH2Cl2(225mL)中的溶液內(nèi)。該溶液變黑并且在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混和物用醚(250mL)稀釋并且傾析。液體溶液經(jīng)4英寸Florisil塞過濾并且通過蒸餾用Vigreux柱除去溶劑得到10g的所需醛。
步驟FCorey-Fuchs反應(yīng)向PPh3(12.4g，47.5mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液內(nèi)于0℃下加入CBr4(7.88g，23.7mmol)。反應(yīng)混和物攪拌10分鐘，隨后用步驟E的羧醛(1.0g，12mmol)處理。將該溶液在0℃下攪拌30分鐘，隨后室溫下攪拌1小時(shí)。加入己烷并且將該固體過濾，將濾液濃縮得到4.4g的二溴化物。
步驟G炔烴的形成步驟F的二溴化物(15.4g，64.1mmol)在60mL環(huán)己烷中于-78℃下用2.0M的存在環(huán)于己烷中的n-BuLi(64.1mL，128mmol)處理。所得反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，隨后升至室溫，將其攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)用水中止并用環(huán)己烷(3×25mL)洗滌。產(chǎn)物通過蒸餾純化(bp＝69-72℃)。
步驟H偶聯(lián)將100mL三頸圓底燒瓶內(nèi)加入InCl3(0.829g，10.4mmol)且在真空下用加熱槍干燥2分鐘。在氮?dú)庀录尤隩HF(16mL)且將燒瓶浸在-78℃冰浴內(nèi)。隨后滴加DIBAL-H(12.4mL，1M在己烷中)并且所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘。此后，加入步驟G的乙炔(10.4mmol)，隨后加入1.0MEt3B(1.6mL，1M在己烷中)。此反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2.5小時(shí)，隨后升至室溫。加入DMI(12mL)和步驟D的芳基碘化物(1.47g，4.0mmol)，隨后加入鈀三呋喃基膦復(fù)合物[由Pd2(DBA)3CHCl3(20mg)和三呋喃基膦(28mg)在THF(6mL)中制備]。所得反應(yīng)混合物在60℃下加熱2小時(shí)，用水中止和用醚(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥，濃縮并且產(chǎn)物在手性O(shè)J柱(60∶40己烷w/0.1％TFA∶EtOH)上純化。收集第一個(gè)峰得到276mg的所需非對映異構(gòu)體。
步驟I酯水解向276mg(0.853mmol)在10mL THF∶MeOH∶水(3∶1∶1)中的步驟H的酯加入2N NaOH(0.64mL，1.28mmol)。將該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混和物濃縮并用2N HCl(10mL)酸化并用CHCl3(3×20mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，過濾，和濃縮生成253mg的所需羧酸。LCMS(M+H)＝310.12中間體XV3-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]-5-[丙基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸 此化合物類似于中間體XIII制備，僅有的區(qū)別在于步驟D中的碘甲烷用碘丙烷代替。
中間體XVI3-(5-((1R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸
步驟A溴化向5-(羥基甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(3.5g，0.014mol)和四溴化碳(5.0g，0.015mol)在30mL CH2Cl2中的冷卻至0℃的溶液內(nèi)滴加三苯基膦(3.9g，0.015mol)在20mL CH2Cl2中的溶液。該反應(yīng)在0℃攪拌1.5小時(shí)，用CHCl3稀釋，和用水和鹽水洗滌。干燥，蒸發(fā)溶劑和快速色譜(硅膠，0-30％EtOAc/己烷)得到-5-(溴甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.25(app d，J＝1.6Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，4H)，1.42(t，J＝7.1Hz，6H).
步驟B氰化作用向5-(溴甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(1.9g，6.0mmol)在69mL MeCN中的溶液內(nèi)加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.2mL，9.0mmol)和四丁基氟化銨(1M在THF中，9.0mL，9.0mmol)。將該反應(yīng)攪拌0.5小時(shí)和濃縮?？焖偕V(硅膠，0-30％EtOAc/己烷)得到5-(氰基甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.20(appt，J＝0.7Hz，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，4H)，3.86(s，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，6H).
步驟C烷基化向5-(氰基甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(500mg，1.9mmol)在18.6mLTHF中的溶液內(nèi)加入二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀(1.1g，5.7mmol)并且將該反應(yīng)在室溫下攪拌5分鐘。加入1，4-二溴丁烷(0.25mL，2.1mmol)，將該混和物攪拌45分鐘并且隨后用，隨后用1N HCl中止。加入乙酸乙酯，分離各層和有機(jī)層用水和鹽水洗滌。干燥，蒸發(fā)溶劑和快速色譜(硅膠，0-＞15％ EtOAc/己烷)得到5-(1-氰基環(huán)戊基)苯-1，3-二甲酸二乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(m，1H)，8.31(m，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，4H)，2.56(m，H)，2.14-1.99(m，6H)，1.43(t，J＝7.1Hz，6H).
步驟D酯水解將5-(1-氰基環(huán)戊基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(0.33g，1.05mmol)和NaOH(1N在H2O中，0.945mL，0.945mmol)在5mL THF和5mL EtOH中的溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混和物，用H2O稀釋并用醚萃取。水相用1N HCl調(diào)至酸性，用EtOAc萃取并且合并的有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥和蒸發(fā)溶劑得到3-(乙氧基羰基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(m，1H)，8.35(m，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51(m，2H)，2.18(m，2H)，2.05(m，4H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H).
步驟E偶聯(lián)將3-(乙氧基羰基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸(0.25g，0.87mmol)，N-(叔丁氧基羰基)-a-甲基-D-苯基丙氨酸酰肼(0.29g，1.0mmol)(中間體IT)，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-_六氟磷酸鹽(0.57g，1.3mmol)和二異丙基乙胺(0.46mL，2.6mmol)在8mL CH2Cl2中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)?？焖偕V(硅膠，5-60％ EtOAc/己烷)得到3-({2-[(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙?；鵠肼基}羰基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(bs，1H)，9.00(d，J＝4.6Hz，1H)，8.36(m，1H)，8.31(m，1H)，8.15(s，1H)，7.35-7.28(m，3H)，7.18(d，J＝6.6Hz，2H)，4.72(s，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，3.57(d，J＝13.6Hz，1H)，3.09(d，J＝13.7Hz，1H)，2.56(m，2H)，2.15-1.97(m，6H)，1.50(s，9H)，1.47(s，3H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H).
步驟F脫水環(huán)化將3-({2-[(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙?；鵠肼基}羰基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸乙酯(0.10g，0.18mmol)和(甲氧基羰基氨基磺?；?三乙基氫氧化銨，內(nèi)鹽(0.13g，0.54mmol)在1.5mL二氯乙烷中在120℃微波加熱8分鐘。濃縮和快速色譜(硅膠，0-45％ EtOAc/己烷)得到3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(app t，J＝1.5Hz，1H)，8.30(d，J＝1.5Hz，2H)，7.29(m，3H)，7.08(m，2H)，5.11(br s，1H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，3.60(d，J＝13.6Hz，1H)，3.44(d，J＝13.6Hz，1H)，2.59(m，2H)，2.19-1.99(m，6H)，1.74(s，3H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，1.43(s，9H).
3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸乙酯(0.17g，0.31mmol)和LiOH H2O(65mg，1.55mmol)在8.1mL THF和3.1mL H2O中的溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮該反應(yīng)，用H2O稀釋，用10％檸檬酸溶液調(diào)至酸性并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥和蒸發(fā)溶劑得到3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(bs，1H)，8.36(d，J＝1.4Hz， 2H)，7.28(m，3H)，7.09(d，J ＝5.7Hz，2H)，5.22(bs，1H)，3.61(d，J＝13.4Hz，1H)，3.43(m，1H)，2.60(m，2H)，2.20-2.01(m，6H)，1.75(s，3H)，1.42(s，9H).
中間體XVII2′-氰基-5-(甲氧基羰基)-1，1′-聯(lián)苯基-3-羧酸 步驟A芳基化向5-碘間苯二甲酸二甲酯(13g，40.6mmol)在100mL THF中的溶液內(nèi)加入2-氰基苯基溴化鋅(97.5mL，48.7mmol，0.5M THF)和四(三苯基膦)(214mg，0.2mmol)并且該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾沉淀的固體，濾液用MeOH稀釋經(jīng)過濾侯得到第二批次的5-(2氰基苯基)間苯二甲酸二甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.42(s，2H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57-7.50(m，2H)，3.98(s，6H).LCMS[(M)+H)]+＝296步驟B酯水解向5-(2-氰基苯基)間苯二甲酸二甲酯(4.5g，15.23mmole)在THF/MeOH(500mL的5∶1 THF/MeOH)中的溶液內(nèi)加入氫氧化鈉溶液(3.05mL的5N NaOH，15.25mmole)，并且令該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)隨后在減壓下濃縮至四分之一體積并且傾入水(1L)和飽和碳酸氫鈉(250mL)，該混和物用乙酸乙酯(200mL)萃取1次并且隨后用HCl水溶液調(diào)至pH 2。該混和物用乙酸乙酯(2×300mL)萃取并且合并的有機(jī)物用鹽水洗滌(50mL)，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮得到米色固體，其隨后用乙醚研磨并過濾得到該標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.55(br s，1H)，8.60-8.55(m，1H)，8.38-8.31(m，2H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(td，J＝8.3Hz，1.5Hz 1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(td，J＝8.3Hz，1.5Hz 1H)，3.93(s，3H).
中間體XVIII5-(5-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基}-1，3，4-_二唑-2-基)-2′-氰基聯(lián)苯基-3-羧酸 步驟A偶聯(lián)/脫水向2′-氰基-5-(甲氧基羰基)聯(lián)苯基-3-羧酸(中間體XVII，0.72g，2.56mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基-D-苯基丙氨酸酰肼(中間體II)(0.75，2.56mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液內(nèi)加入BOP試劑(1.18g，2.68mmol)和二異丙基乙胺(1.32mL，7.67mmol)。該反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，隨后傾入水(200mL)。水溶液用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到粗的二酰胺，其無需進(jìn)一步純化即可使用，它為米色泡沫。將由此得到的物質(zhì)溶于二氯乙烷(10mL)并用甲氧基羰基氨基磺?；一鶜溲趸@內(nèi)鹽(Burgess試劑，1.25g，5.0mmole)處理，所得溶液隨后在微波反應(yīng)器內(nèi)120℃下加熱5分鐘。冷卻侯該產(chǎn)物直接快速色譜在硅膠純化用25％-75％乙酸乙酯/己烷洗脫得到780mg的產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ8.71(br s，1H)，8.4(m， 2H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.32-7.24(m，3H)，7.10-7.04(2H，m，)5.10(br s，1H)，4.0(s，3H)，3.60(d，J＝13Hz，1H)，3.47(d，J＝13Hz，1H)，1.75(s，3H)，1.42(s，9H).LCMS[(M)+H]+＝539.
步驟B酯水解向步驟A的5-(5-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基-1-甲基-2-苯基乙基}-1，3，4-_二唑-2-基)-2′-氰基聯(lián)苯基-3-羧酸甲酯(780mg，1.45mmole)在甲醇(20mL)中的溶液內(nèi)室溫下加入0.43mL的5N NaOH水溶液。將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。該溶液傾入水(100mL)和加入1N HCl(10mL)酸化。所得混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌(50mL)，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮得到5-(5-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-2′-氰基聯(lián)苯基-3-羧酸(中間體XVII)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(br s，1H)，8.47(m，2H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72(t，J＝7.7Hz，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.33-7.25(m，3H)，7.13-7.05(2H，m)5.25(br s，1H)，3.61(d，J＝13.5Hz，1H)，3.46(d，J＝13.5Hz，1H)，1.76(s，3H)，1.42(s，9H).LCMS[(M)+H]+＝525中間體XIX5-[5-((1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-2′-氰基聯(lián)苯基-3-羧酸 向5-(5-((1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-2′-氰基聯(lián)苯基-3-羧酸(中間體XVIII，500mg.0.95mmol)在二惡烷(5mL)中的溶液內(nèi)室溫下加入HCl的二惡烷溶液(7mL的4N HCl在二惡烷中，28mmol)并且該溶液在室溫下放置1小時(shí)。隨后減壓下蒸發(fā)溶劑得到5-[5-(1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-2′-氰基聯(lián)苯基-3-羧酸(中間體XIX)，其為衍生的鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.71(t，J＝1.5Hz，1H)，8.45-8.42(m，2H)，7.94(dd，J＝7.8，1Hz，1H) 7.85(dt，J＝7.8，1Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(dt，J＝7.6，1.1Hz)，7.34-7.28(m，3H)，7.15-7.09(m，2H)，3.47(s，2H)，1.90(s，3H).LCMS[(M)+H]+＝425.
中間體XX(1R)-2-(1-甲基丁-2-炔-1-基)胺鹽酸鹽
步驟AEllman亞磺酰亞胺的形成向乙醛(2.8g，64.36mmol)和(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(3.9g，32.18mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液內(nèi)在室溫下加入粉狀無水硫酸鎂(19g，160mmol)。所得漿液在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)用二氯甲烷(200mL)稀釋并過濾，固體用另外100mL份的二氯甲烷洗滌。濾液在減壓下濃縮得到產(chǎn)物，其為油狀物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(q，J＝5.1Hz，1H)，2.24(d，J＝5.1Hz，3H)，1.19(s，9H).LCMS[(M)+H]+＝150.
步驟B格氏加成向上述步驟A的產(chǎn)物(400mg，2.72mmol)在二氯甲烷中的溶液內(nèi)于0℃下加入1-丙炔基溴化鎂(6mL的0.5N THF溶液)的溶液。該反應(yīng)升至室溫并且傾入水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌(50mL)，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮。該殘余物在硅膠上層析用50％-75％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脫得到產(chǎn)物，其為樹膠狀固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.13(m，1H)，3.33(m，1H)，1.82(s，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，1.21，(s，9H).LCMS[(M)+H]+＝188.
步驟C手性輔劑的除去向在甲醇(5mL)中的溶液(310mg.1.65mmol)內(nèi)在室溫下加入HCl的二惡烷溶液(8mL的4N HCl，在二惡烷中，32mmol)并且該溶液在室溫下放置1小時(shí)。隨后減壓下除去溶劑得到-(1-甲基丁-2-炔-1-基)鹽酸胺，其為衍生的鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.15-4.17(m，1H)，1.86(d，J＝2.3Hz，3H)，1.49，(d，J＝6.8Hz，3H).LCMS[(M)+H]+＝84.
中間體XXI3-氨基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基-5-[丙基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺
此化合物的合成類似于中間體IX，但僅有的區(qū)別在于步驟C中的碘丙烷用碘甲烷代替。
中間體XXII3-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺 步驟A芳基疊氮化物的形成向0.2g(0.5mmol)3-氨基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺(中間體XXI)在4mL乙酸中的溶液內(nèi)加入1mL水，隨后加入0.038g(0.55mmol)亞硝酸鈉。2分鐘后，加入0.035g(0.055mm0l)疊氮化鈉導(dǎo)致氣體放出。將反應(yīng)混和物攪拌30分鐘，隨后用75mL EtOAc稀釋，用50mL水、50mL 4M NaOH、50mL鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和濃縮。通過自動(dòng)快速色譜純化(40g硅膠柱，20-100％EtOAc/己烷，約20分鐘)得到3-疊氮基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45(br t，J＝1.47Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.11(t，J＝2.01Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.31(br d，J＝7.32Hz，1H)，5.28(五重峰，J＝7.14Hz，1H)，3.64(t，J＝7.15Hz，2H)，2.89(s，3H)，1.61(d，J＝6.96Hz，3H)，1.5(m，2H)，0.91(t，J＝7.33Hz，3H).LCMS[M+H]+＝420.1
步驟B環(huán)加成向0.15g(0.36mmol)3-疊氮基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺在2mL t-BuOH中的溶液內(nèi)加入1mL水和0.004g(0.018mmol)硫酸銅(II)水合物和0.007g(0.036mmol)抗壞血酸鈉。該異相反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，隨后用75mL EtOAc稀釋，用50mL水、50mL鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和濃縮。通過自動(dòng)快速色譜純化(40g硅膠柱20-100％EtAOc/己烷，約15分鐘)得到0.18g(100％)3-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺，其為泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.57(s，1H)，8.11(br t，J＝1.83Hz，1H)，7.93(t，J＝2.02Hz，1H)，7.89(br t，J＝1.64Hz，1H)，7.38(m，2H)7.06(m，2H)，6.52(br d，J＝7.50Hz，1H)，5.32(五重峰，J＝7.15Hz，1H)，3.74(t，J＝7.14Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.76(s，3H)，1.64(d，J＝6.96Hz，3H)，1.54(m，2H)，0.93(t，J＝7.32Hz，3H).LCMS[M+H]+＝488.1中間體XXIII[1-(5-{3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-5-[甲基-(甲基磺?；?氨基]苯基}-1，3，4-_二唑-2-基)-1-(1R)-甲基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯 向3-(5-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸(中間體VI)(0.303g，0.571mmol)和Weinreb鹽酸胺(0.111g，1.142mmol)在6mL CHCl3中的漿液內(nèi)加入二異丙基乙胺(0.150mL，0.857mmol)，，隨后加入EDC(0.154g，0.857mmol)和HOAt(0.035g，0.228mmol)。室溫下7天，該反應(yīng)通過加入鹽水中止。
分離各層，水層用CH2Cl2(2x)洗滌，合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。用正相色譜純化(40-＞100％ EA/hex)得到[1-(5-{3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯基}-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)8.21(app t，J＝1.5Hz，1H)，8.11(app t，J＝2.0Hz，1H)，7.90(app t，J＝1.5Hz，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，5.04(br s，1H)，3.60(s，3H)，3.42(s，3H)，3.39(s，3H)，2.90(s，3H)，1.69(s，3H)，1.41(s，9H).LCMS[M+H]+＝574.
中間體XXV3-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲亞胺酸甲酯 步驟A羧酰胺的形成向中間體XV(0.069g，0.204mmol)在1.2mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入EDC(0.059g，0.307mmol)，隨后加入HOAt(0.022g，0.164mmol)。室溫下30分鐘后，加入1mL DMF，該反應(yīng)冷卻至-10℃，和向該反應(yīng)吹入氨氣30分鐘。該反應(yīng)通過加入飽和NaHCO3水溶液中止并用EtOAc稀釋。分離各層，水層用新的EtOAc(2x)洗滌。合并的有機(jī)物用3M LiCl水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。該殘余物通過正相色譜純化(40-＞100％EtOAc/己烷)得到所需羧酰胺，其為粘性油。
1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.72(s，1H)，7.65(8，1H)，7.62(s，2H)，6.27(d，J＝11.3Hz，1H)，5.19(dd，J＝11.4，10.1Hz，1H)，3.66-3.61(m，2H)，2.94(s，3H)，1.53-1.45(m，2H)，1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，0.93-0.86(m，5H)，0.69-0.64(m，2H)，LCMS[(M+CH3CN)+H]+＝378.
步驟B亞胺酸鹽的形成向步驟A的羧酰胺(0.067g，0.199mmol)在1.8mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入三乙基_六氟磷酸鹽(0.069g，0.279mmol)。15小時(shí)后，加入另一等份的三乙基_六氟磷酸鹽(0.035g，0.140mmol)，4小時(shí)后，該反應(yīng)通過加入飽和NaHCO3水溶液中止并用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，水層用新的EtOAc(2x)洗滌。合并的有機(jī)物用3M LiCl水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。此殘余物無需進(jìn)一步純化即可使用。
LC/MS[M+H]+＝365。
中間體XXVIrac-N-(叔丁氧基羰基)-芐基脯氨酸酰肼 步驟A偶聯(lián)向rac-N-Boc-芐基脯氨酸(0.170g，0.557mmol)和Cbz-肼(0.185g，1.113mmol)在3mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入Hunig氏堿(0.29mL，1.67mmol)和BOP-試劑(0.369g，0.835mmol)。2.5小時(shí)后，將該反應(yīng)傾至硅膠柱并用正相色譜純化(30-＞90％ EtOAc/己烷)。1H NMR(CDCl3)是酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。LCMS(M+H)+＝454。
步驟B脫保護(hù)向步驟A的加合物(0.208g，0.459mmol)在8mL EtOAc中的溶液內(nèi)加入10％Pd/C(0.049g，0.046mmol)。排空該容器并且向H2(3x)敞開，使該反應(yīng)在H2的氣氛下進(jìn)行5小時(shí)。排空燒瓶并且向Ar(3x)敞開，該反應(yīng)經(jīng)硅藻土墊過濾，用新的EtOAc漂洗。濃縮有機(jī)物生成N-(叔丁氧基羰基)-芐基脯氨酸酰肼，其為白色蠟。
1H NMR(d4-MeOD)δ7.29-7.21(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，3.68(d，J＝13.6Hz，1H)，3.54(d，J＝13.6Hz，1H)，3.43(m，1H)，2.72(m，1H)，2.21-1.99(m，2H)，1.09(m，1H)，0.90(m，1H).LCMS[(M-Boc)+H]+＝220.
中間體XXVII3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯
向3-溴-5-硝基苯甲酸(1.26g，5.12mmol)在20mL MeOH中的溶液內(nèi)經(jīng)注射器滴加亞硫酰氯(0.410mL，5.63mmol)。該反應(yīng)加熱回流15h，冷卻至室溫并濃縮得到白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.77(m，1H) 8.53(m，1H)，8.47(m，1H)，3.98(s，3H).
中間體XXVIII3-溴-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸 由中間體XXVII按照步驟B、C、D和I在中間體XIV的合成中制備。此化合物在LCMS作用下未電離。
1H NMR(d4-MeOH)δ8.04(m，1H)，δ8.00(m，1H)，7.84(m，1H)，3.32(s，3H)，2.91(s，3H)，中間體XXIX[1-(5-{3-溴-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯基}-1，3，4-_二唑-2-基)-(1R)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯 由中間體II和中間體XXVIII利用合成中間體VI所述的方法職補(bǔ)。
LCMS[M+H]+＝566中間體XXX3-(肼基羰基)-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸甲酯
步驟A偶聯(lián)向中間體III(0.520g，1.810mmol)和Boc-肼(0.359g，2.715mmol)在8mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入Hunig氏堿(0.950mL，5.43mmol)和BOP-試劑(0.881g，1.991mmol)。30分鐘后，該反應(yīng)傾至硅膠柱上并且通過正相色譜純化(5-＞75％ EtOAc/己烷)得到預(yù)期產(chǎn)物，其為白色泡沫。
1H NMR(d4-MeOH)δ8.40(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，3.93(s，3H)，3.37(s，3H)，2.93(s，3H)，1.49(s，9H)；LCMS[(M-Boc)+H]+＝302.
步驟BBoc脫保護(hù)0℃下將氣態(tài)HCl吹入步驟A的產(chǎn)物在20mLCH2Cl2中的溶液內(nèi)5分鐘。該反應(yīng)升至室溫達(dá)20分鐘，隨后濃縮得到3-(肼基羰基)-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸甲酯，其為白色固體。
1H NMR(d4-MeOH)δ8.42(m，1H)，8.29(m，1H)，8.17(m，1H)，3.95(s，3H)，3.38(s，3H)，2.95(s，3H)；LCMS[M+H]+＝302.
中間體XXXI3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸 由5-溴間苯二甲酸二甲酯利用類似于制備中間體III的步驟C的方法。
中間體XXXII3-溴-5-(5-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基}-1，3，4-_二唑-2-基)苯甲酸
由中間體II和中間體XXXI按照類似于制備中間體VI所用的程序制備。
中間體XXXIII3-[5-{(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(1，3-_唑-2-基)苯甲酸 步驟A交聯(lián)向_唑(0.080g，1.158mmol)在4mL脫氣THF中的溶液內(nèi)于-78℃下加入2.5M航在己烷中的n-BuLi(0.460mL，1.158mmol)。該反應(yīng)在-78℃下進(jìn)行30分鐘，隨后用注射器加入0.50M的含在THF中的ZnCl2(加料之前脫氣)。撤去冷卻浴，將8.1mL的該溶液加入到中間體XXXII(0.100g，0.199mmol)和Pd(Ph3P)4。該溶液在85℃下微波處理45分鐘，隨后該反應(yīng)通過加入水猝滅并且用EtOAc稀釋。水層的pH通過加入0.5M KHSO4調(diào)至～3，分離各層。水相用EtOAc(3x)洗滌，合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。通過正相色譜純化(0-15％MeOH/CH2Cl2)得到預(yù)期產(chǎn)物，其為黃色泡沫。
1H NMR(d4-MeOH)δ8.99(s，1H)，8.88(s，1H)，8.80(s，1H)，7.80(s，1H)，7.33-7.25(m，5H)，7.07(s，1H)，3.60(d，J＝12.8Hz， 1H)，3.44(d，J＝12.8Hz，1H)，1.73(s，3H)，1.40(s，9H)，LCMS[M+H]+＝491.
步驟B脫保護(hù)0℃下向步驟A的產(chǎn)物(0.098g，0.199mmol)在3mL EtOAc中的溶液內(nèi)加入用HCl飽和的3mL EtOAc。令該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1.5小時(shí)，隨后濃縮得到3-[5-(1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(1，3-_唑-2-基)苯甲酸，其為黃色泡沫。此物質(zhì)無需進(jìn)一步純化即可使用。
LCMS[M+H]+＝391。
中間體XXXIV[1-(5-{3-溴-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-1，3，4-_二唑-2-基)-(1R)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯 向中間體XXXII(0.300g，0.597mmol)和二丙胺(0.060g，0.597mmol)在10mL DMF中的溶液內(nèi)加入EDC(0.137g，0.717mmol)和HOAt(0.089g，0.657mmol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌50小時(shí)，隨后用EtOAc稀釋。有機(jī)層用H2O，10％KHSO4，飽和NaHCO3和3M LiCl稀釋，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。該殘余物通過正相色譜純化(5-＞35％EtOAc/己烷)得到所需溴化物，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.17(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.65(m，1H)，7.30-7.26(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，3.58-3.40(m，4H)，3.20-3.16(m，2H)，1.72(s，5H)，1.56(s，2H)，1.42(s，9H)，1.02-0.98(m，3H)，0.81-0.77(m，3H).LCMS[M+H]+＝586和588.
中間體XXXV3-[5-((1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-溴-N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]苯甲酰胺
按照合成中間體XXXIV所述的方法制備。
中間體XXXVI[3-(甲氧基羰基)-2-呋喃基]硼酸 2-溴呋喃-3-羧酸甲酯是由3-糠酸按照文獻(xiàn)所述方法(Johansson，G.；etc.J.Med.Chem.1997，40，3804-3819)制備。
向在甲苯(0.8mL)和THF(0.2mL)中的2-溴呋喃-3-羧酸加入三異丙基硼酸酯(0.183g，0.976mmol)。將該混和物冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰(2.5M在己烷中，0.39mL，0.976mmol)，將該混和物繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。隨后使反應(yīng)混和物升至-20℃，之后加入2N HCl(0.5mL)。但該混和物達(dá)到室溫時(shí)，用EtOAc稀釋并且將有機(jī)層濃縮。該殘余物用冷的己烷研制并且濃縮得到硼酸，其為褐色固體。此物質(zhì)無需進(jìn)一步純化就可使用。LCMS[M+H]+＝171。
中間體XXXVII[1-(5-{3-(溴甲基)-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯基}-1，3，4-_二唑-2-基)-(1R)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯
向中間體VI(0.120g，0.226mmol)在2mL無水THF中的溶液內(nèi)在0℃和氬氣下加入THF中的1.0M BH3-THF(2.26mL，2.262mmol)。令其升至室溫。室溫下16小時(shí)后，該反應(yīng)冷卻恢復(fù)至0℃并且用MeOH中止。濃縮至半數(shù)其起始體積并且用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，水層用EtOAc(2x)萃取。合并的有機(jī)物用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到所需醇，其為白色泡沫，將其在氬氣下溶于2mL無水CH2Cl2和CBr4(0.136g，0.411mmol)中。分次向所得溶液內(nèi)加入Ph3P(0.099g，0.380mmol)。12小時(shí)后，將該反應(yīng)在減壓下濃縮并且用正相色譜純化(10-＞65％ EtOAc/己烷)得到[1-(5-{3-(溴甲基)-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯基}-1，3，4-_二唑-2yl)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3，400M Hz)δ7.94(s，1H)，7.92(s，1H)，7.64(s，1H)，7.32-7.27(m，3H)，7.10-7.05(m，2H)，5.14-4.98(br s，1H)，4.52(s，2H)，3.57(AB的A，d，J＝13.6Hz，1H)，3.46-3.38(m，1H)，3.40(s，3H)，2.91(s，3H)，1.73(s，3H)，1.43(s，9H).LCMS[M+H]+＝579.
中間體XXXVW(2R)-2-(2，2-二溴乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 向三苯基膦(31.7g，120.8mmol)和四溴化碳(20.0g，60.3mmol)在二氯甲烷(450mL)中的攪拌溶液內(nèi)于0℃下滴加N-(叔丁氧基羰基)-D-丙醛(prolinal)(6.0g，30.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。在加入醛完畢后，撤去冷卻浴并且在室溫下繼續(xù)混合30分鐘。該混和物傾入飽和碳酸氫鈉溶液(600mL)并且萃取有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮和在硅膠柱用100％-99∶1二氯甲烷-甲醇的梯度液作為流動(dòng)相純化得到純的2-(2，2-二溴乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LC-MS m/z(減去叔丁酯+1)＝300。
1H NMR(CDCl3，400Mhz)6.37ppm(s，1H)，4.36(s，1H)，3.5-3.4(m，2H)，2.2-2.1(m，1H)，1.88-1.82(m，2H)，1.77-1.71(m，1H)，1.56(s，1H)，1.47(s，9H).
中間體XXXIX(2R)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 將(2R)-2-(2，2-二溴乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中間體XXXVIII，8.1g，22.8mmol)溶于干燥THF(200mL)并且冷卻至-78℃。隨后在30分鐘內(nèi)加入在環(huán)己烷中的仲丁基鋰1.4M(32.6mL，45.6mmol)并且繼續(xù)連續(xù)混合30分鐘，之后用20％氯化銨溶液(200mL)中止。該混和物升至室溫和用乙醚稀釋(200mL)。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，真空干燥并且在硅膠柱上用100％-99∶1二氯甲烷∶甲醇的梯度液作為流動(dòng)相純化生成純(2R)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LC-MS m/z(減去叔丁酯+1)＝220。
1H NMR(CD3OD，400Mhz)4.44ppm(s，1H)，3.44-3.37(m，1H)，3.34-3.25(m，1H)，2.61(s，1H)，2.08-1.85(m，4H)，1.47(s，9H).
中間體XXXVIII和XXXIX可以參考Eugene J.Trybulski，RichardH.KFamss，Richard M.Mangano，和Andrew Rusinko，III.“2-丙炔基吡咯烷衍生物的化學(xué)和生物化學(xué)研究。N-甲基-N-(1-甲基-4-吡咯烷并-2-丁炔基)乙酰胺(BM-5)的位阻旋轉(zhuǎn)類似物”J.Med.Chem.1990，33，3190-3198。
中間體XL(2R)-2-丙-1-炔基吡咯烷 步驟A烷基化將(2R)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.71g，3.6mmol)溶于THF(3mL)并且冷卻至-78℃。隨后加入含在己烷中的1.6M丁基鋰(2.7mL，4.3mmol)并且連續(xù)攪拌20分鐘，之后加入碘甲烷(0.27mL，4.3mmol)并且令該混和物回升至室溫過夜。完全后(TLC使用3∶1乙酸乙酯∶含茚三酮的己烷)，該混和物用水中止，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮生成(2R)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LC-MSm/z(減去叔丁基+1)＝154.
1H NMR(CD3OD，400Mhz)4.39ppm(s，1H)，3.40-3.36(m，1H)，3.31-3.23(m，1H)，2.04-2.01(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.78(s，3H)，1.46(s，9H).
步驟B脫保護(hù)0℃下將無水HCl吹入(2R)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.71g，3.4mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液內(nèi)并且將其混合45分鐘。通過TLC(99CH2Cl2-MeOH)觀察該反應(yīng)完畢后，將該反應(yīng)真空干燥生成2-丙-1-炔基吡咯烷_氯化物。LC-MS m/z＝111。
1H NMR(CD3OD，400Mhz)4.33-4.31ppm(m，1H)，3.42-3.24(m，2H)，2.36-1.99(m，4H)，1.88(s，3H).
中間體XLI(2R)-2-乙烯基吡咯烷 (2R)-2-乙烯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯是作為這幾天2的反應(yīng)副產(chǎn)物形成的(HPLC RT＝2.8分鐘)。HRMS(ES/FTMS)C11H19NO2計(jì)算值198.1489(M+1)，實(shí)測值198.1493。1H NMR(CD3OD，400MHz)5.80-5.72ppm(m，1H)，5.04(d，2H)，4.27(s，1H)，3.41-3.3(m，2H)，2.08-1.81(m，4H)，1.45(s，9H)。(2R)-2-乙烯基吡咯烷_氯化物是由(2R)-2-乙烯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按照與中間體XL的步驟B相同的方式合成。
中間體XLII(2S)-2-乙基吡咯烷
步驟A氫化將(2R)-2-乙烯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.21g，1.07mmol)溶于甲醇(10mL)和碳載鈀，10％催化劑(0.046g，20％wt.)并且處于氣球的氫氣氛下。該反應(yīng)進(jìn)行過夜并且經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮生成(2S)-2-乙基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.18g，HPLC RT＝3.00分鐘。)。LC-MS m/z(減去叔丁基+CH3CN+1)＝185。
1H NMR(CD3OD，400Mhz)3.67-3.63ppm(m，1H)，3.36-3.30(m，2H)，1.92-1.71(m，4H)，1.45(s，9H)，1.43-1.29(m，2H)，0.90-0.85(t，3H).
步驟B脫保護(hù)(2S)-2-乙基吡咯烷氯化物是由(2S)2-乙基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以與中間體XL步驟B相同的方式合成。
1H NMR(CD3OD，400Mhz)3.45-3.39ppm(m，1H)，3.34-3.23(m，2H)，2.26-2.19(m，1H)，2.13-1.99(m，2H)，1.82-1.61(m，3H)，1.07-1.03(t，3H).
中間體XLIII(2R)-2-[(1Z)-丙-1-烯基]吡咯烷 步驟AWittig反應(yīng)向Boc-D-脯氨酸醛(prolinal)(0.5g，2.5mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液內(nèi)加入乙基三苯基_溴化物(3.7g，10.0mmol)并且冷卻至-78℃。隨后滴加在THF中的六甲基二硅氮烷基鋰(disilazide)1.0M(12mL)并且持續(xù)攪拌-78℃至室溫過夜。用TLC測定反應(yīng)完全后(99∶1二氯甲烷∶甲醇含茚三酮)。該混和物用20％氯化銨溶液猝滅并且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥和非常小心的真空濃縮，得到揮發(fā)性產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在硅膠上用99∶1二氯甲烷∶甲醇的混合物作為流動(dòng)相純化并且用茚三酮顯色。合并純餾分并且干燥生成(2R)-2-[(1Z)-丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。LC-MS m/z(減去叔丁基+1)＝156。
1H NMR(CD3OD，400Mhz)5.47-5.41ppm(m，1H)，5.34-5.28(m，1H)，4.58-4.53(m，1H)，3.42-3.34(m，3H)，2.14-2.06(m，1H)，1.96-1.77(m，2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.42(s，9H).
步驟B脫保護(hù)(2R)-2-[(1Z)-丙-1-烯基]吡咯烷_氯化物是由(2R)-2-[(1Z)-丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以與中間體XL步驟B相同的方式合成。
中間體XLIV2-(乙硫基)-1，3-苯并噻唑 步驟AMitsunobo反應(yīng)將乙醇(0.63mL，10.8mmol)、2-苯并噻唑硫醇(2.0g，11.9mmol)和三苯基膦e(3.1g，11.9mmol)溶于四氫呋喃(50mL)和冷卻至0℃。隨后加入氮雜二羧酸二異丙酯(2.3mL，11.9mmol)和連續(xù)攪拌1小時(shí)。完全后，將該反應(yīng)混合物真空干燥，經(jīng)硅膠墊用含5％乙酸乙酯的己烷過濾并且再次真空干燥得到生成2-(乙硫基)-1，3-苯并噻唑(2.2g，HPLCRT＝3.05分鐘。).LC-MS m/z＝196。
步驟B氧化將2-(乙硫基)-1，3-苯并噻唑(2.2g，11.2mmol)溶于二氯甲烷和冷卻至0℃。隨后加入碳酸氫鈉(6.2g，73.9mmol)和3-氯過苯甲酸(10.2g，58.8mmol)并且連續(xù)攪拌2小時(shí)。該混和物用1M硫代硫酸鈉溶液(20mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)中止并且用乙醚和水稀釋。有機(jī)層用硫酸硫酸鈉溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮生成2-(乙磺?；?-1，3-苯并噻唑(1.8g，HPLC RT＝2.30分鐘。)。LC-MSm/z＝228.
1H NMR(CD3OD，400Mhz)8.22-8.17ppm(m，2H)，7.72-7.63(m，2H)，3.63-3.57(q，2H)，1.39-1.35(t，3H).
中間體XLV(2R)-2-[(1E)-丙-1-烯基]吡咯烷
步驟A改進(jìn)的Julia烯化向Boc-D-脯氨酸醛(Prolinal)(0.53g，2.65mmol)和2-(乙基磺?；?-1，3-苯并噻唑(1.5g，6.62mmol)在四氫呋喃(4mL)中的攪拌溶液內(nèi)加入-78℃加入含在THF中的1M二(三甲基甲硅烷基)胺化鋰(4mL)并連續(xù)攪拌30分鐘。使該混和物升至0℃和繼續(xù)攪拌3小時(shí)。通過LC-MS測定反應(yīng)完全后，該反應(yīng)混合物用20％氯化銨溶液中止并且用乙醚萃取。醚層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空干燥生成粗產(chǎn)物，其在ISCO正相HPLC上用100％-75％的己烷∶乙酸乙酯的梯度液作為流動(dòng)相純化。由合并的餾分(0.09g)分離出(2R)-2-[(1E)-丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(CD3OD，400Mhz)5.51-5.44ppm(m，1H)，5.39-5.31(m，1H)，4.20-4.12(m，1H)，3.38-3.30(m，3H)，1.91-1.81(m，2H)，1.79-1.66(m，4H)，1.425(s，9H).
步驟B脫保護(hù)(2R)-2-[(1E)-丙-1-烯基]吡咯烷_氯化物由(2R)-2-[(1E)-丙-1-烯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以與中間體XL步驟B相同的方式合成。
中間體XLVIIN1，N1-二甲基-N3-丙基丙烷-1，3-二胺 此化合物可以按照國際專利申請WO 93/11758所述的方法制備。
中間體XLVIIIN1，N1-二甲基-N4-丙基丁烷-1，4-二胺 N1，N1-二甲基丁烷-1，4-二胺(0.64g，5.5mmol)和丙醛(0.38mL，5.2mmol)在20mL甲醇中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入氫化鈉(0.31g，8.3mmol)并且將該反應(yīng)混合物攪拌攪拌20分鐘。該反應(yīng)用1N NaOH中止，用醚萃取和用鹽水洗滌。干燥，蒸發(fā)溶劑和快速色譜(0-12％[10％NH4OH/MeOH]/CH2Cl2)得到N1，N1-二甲基-N4-丙基丁烷-1，4-二胺。
1H NMR(CDCl3)δ2.61(t，J＝6.7Hz，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26(t，J＝7.0Hz，2H)，2.21(s，6H)，1.49(m，6H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H).
中間體XLIX((1R)-1-芐基-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯 步驟A還原向α-甲基-D-苯基丙氨酸(1.74g，9.71mmol)在30mL THF中的溶液內(nèi)于室溫下一次性加入NaBH4(0.92g 24.27mmol)。將該溶液冷卻至0℃。30分鐘內(nèi)滴加含在5mL THF中的碘(2.46g，9.71mmol)。加料完畢后，該反應(yīng)加熱回流2天。該反應(yīng)隨后被冷卻至0℃并且加入甲醇猝滅直至不再起泡。反應(yīng)混和物通過加入6N HCl酸化直至pH 1，在50℃下攪拌30分鐘并真空濃縮。用離子交換色譜純化(SCX柱)得到(R)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙-1-醇，其為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.18(m，5H)，3.36(AB的A，d，J＝10.4Hz，1H)，3.31(AB的B，d，J＝10.4Hz，1H)，2.70(s，2H)，1.04(s，3H).
步驟BBoc保護(hù)將(R)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙-1-醇(4.14g，25mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.1g，32.5mmol)在室溫下攪拌16小時(shí)，濃縮得到((1R)-1-芐基-2-羥基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.15(m，5H)，4.48(br s，1H)，4.17(br s，1H)，3.76-3.62(m，2H)，3.19(AB的A，d，J＝13.6Hz，1H)，2.81(AB的B，d，J＝13.6Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.07(s，3H).
步驟C氧化向((1R)-1-芐基-2-羥基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.7g，25.2mmol)在DCM(100mL)和DMSO(25mL)中的溶液內(nèi)加入三乙胺(10.5mL，75.7mmol)和三氧化硫-吡啶(10g，63.1mmol)。將反應(yīng)混和物在室溫下攪拌3.5小時(shí)，用EtOAc稀釋，用10％KHSO4、飽和NaHCO3、水、鹽水和LiCl水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮和通過快速色譜純化(硅膠，0-20％EtOAc/己烷)得到((1R)-1-芐基-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，其為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3) δ9.53(s，1H)，7.35-7.22(m，3H)，7.12-7.00(m，2H)，4.84(br s，1H)，3.17(AB的A，d，J＝13.6Hz，1H)，3.08(AB的B，d，J＝13.6Hz，1H)，1.51(s，9H)，1.27(s，3H).
中間體L(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙醛肟 將(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙醛(80mg，0.30mmol)、鹽酸羥胺(25mg，0.36mmol)和三乙胺(0.125mL，0.9mmol)在3.4mL乙醇中的溶液在回流溫度下加熱過夜。加入附加的鹽酸羥胺(25mg，0.36mmol)和三乙胺(0.125mL，0.9mmol)，該反應(yīng)繼續(xù)在回流溫度下加熱4.5小時(shí)。濃縮和快速色譜(0-25％EtOAc/己烷)得到(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙醛肟。
1H NMR(CDCl3) δ7.95(bs，1H)，7.52(bs，1H)，7.25(m，3H)，7.10(d，J＝6.7Hz，2H)，5.01(s，1H)，3.14(m，2H)，1.46(s，9H)，1.42(s，3H).
中間體LI3-(5-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-I-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(甲腈)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺
向3-(5-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-溴-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(50mg，0.088mmol)(中間體XXIX)和2-氰基苯基溴化鋅(0.5M在THF中，1.1mL，0.53mmol)的脫氣溶液內(nèi)加入四(三苯基膦)鈀(0)(10.2mg，0.0088mmol)。該反應(yīng)在微波爐內(nèi)80℃下加熱10分鐘，用水稀釋并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥，蒸發(fā)溶劑和快速色譜(0-65％EtOAc/己烷)得到3-((2R)-5-(2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(甲腈)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺。
1H NMR(CDCl3)δ8.10(m，2H)，7.82(m，2H)，7.73(m，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.28(m，3H)，7.07(m，2H)，3.60(d，J＝16Hz，1H)，3.45(m，4H)，2.97(s，3H)，1.54(s，3H)，1.43(s，9H).
中間體LII3-(5-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺 將3-(5-(2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(carbo腈)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺(130mg，0.22mmol)在25mL用氨飽和的乙醇中的溶液在Raney鎳(50％在水中的漿液，用乙醇洗滌，催化量)的存在下于氫氣氛下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混和物經(jīng)硅藻土過濾并且濃縮得到3-(5-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺。
1H NMR(CD3OD)δ8.03(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(m，4H)，7.10(m，2H)，3.77(s，2H)，3.55(m，1H)，3.42(s，3H)，3.34(m，1H)，2.98(s，3H)，1.60(s，3H)，1.39(bs，9H).
中間體LIII((1R)-3-氨基-1-芐基-2-羥基-1-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
步驟A環(huán)氧化反應(yīng)向N-((1R)-1-芐基-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(中間體XLIX，1g，3.80mmol)在乙睛(15mL)中的溶液內(nèi)加入6滴水、三甲基碘化锍(775mg，3.80mmol)和氫氧化鉀(511mg，9.11mmol)。該反應(yīng)在60℃下攪拌，密封，放置1.5小時(shí)，加入附加的三甲基碘化锍(775mg，3.80mmol)和氫氧化鉀(511mg，9.11mmol)，并且該反應(yīng)在60℃下攪拌，密封3小時(shí)。該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和真空濃縮得到((1R)-1-甲基-1-環(huán)氧乙烷-2-基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯，其為油。MS(ES，M+H)278。
步驟B環(huán)氧化物的打開將((1R)-1-甲基-1-環(huán)氧乙烷-2-基-2-苯基乙基)氨基叔丁酯(986mg，3.56mmol)在EtOH(35mL)和NH4OH(35mL)中的溶液在60℃下攪拌，密封16小時(shí)，真空濃縮和通過快速色譜純化(硅膠，0-30％(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2)得到((1R)-3-氨基-1-芐基-2-羥基-1-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯，其為粘稠油。
1H NMR(400MHz，CD3OD，1∶1非對映異構(gòu)體混合物)δ7.30-7.14(m，5H)，4.01(br d，J＝9.2Hz，0.5H)，3.54(dd，J＝10.0，2Hz，0.5H)，3.39(br s，0.5H)，3.36(br s，0.5H)，2.94-2.56(m，4H)，1.47(s，9H)，1.03(s，1.5H)，0.99(s，1.5H).
中間體LIV2-(3-[5-((1R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸甲酯
將中間體XXXIV(0.030g，0.051mmol)和Pd(PPh3)4(0.004g，0.003mmol)在脫氣DMF(0.6mL)中的混合物內(nèi)于氬氣下加入Na2CO3(0.014g，0.128mmol，溶液少量的水)和中間體XXXVI(0.01Ig，0.067mmol)。向該反應(yīng)混合物吹入氬氣，在120℃下加熱18小時(shí)。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)過濾，有機(jī)層通過反相制備HPLC純化(5-95％MeCN/H2O行業(yè)0.1％TFA，C18PRO YMC 20×150mm)得到所需2-{3-[5-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸甲酯。LCMS[M+H]+＝631。
中間體LV2-(3-[5-((1R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸 向中間體LIV(0.004g，0.006mmol)在0.15mL THF中的溶液內(nèi)加入1N LiOH(0.056mL，0.056mmol)。室溫下50小時(shí)后，該反應(yīng)通過加入1NHCl中止(0.060mL，0.060mmol)并且通過反相制備HPLC純化(5-95％MeCN/H2O含有0.1％TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到所需酸G，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.23(s，1H)，8.05(s，1H)，7.51(d，J＝1.9Hz，1H)，7.28-7.26(m，3H)，7.07-7.06(m，2H)，6.90(d，J＝1.8Hz，1H)，5.24(s，1H)，3.59-3.26(m，6H)，1.73-1.40(m，16H)，1.02-0.99(m，3H)，0.79-0.75(m，3H).LCMS[M+H]+＝617中間體LVI2-{3-[5-((1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-呋喃胺(furamide) 向中間體LV(0.026g，0.042mmol)在0.4mL DMF中的溶液內(nèi)加入氯化銨(0.005g，0.084mmol)，EDC(0.016g，0.084mmol)，HOAt(0.011g，0.084mmol)和二異丙基乙胺e(0.022g，0.169mmol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌5小時(shí)并且通過反相制備HPLC純化(5-95％MeCN/H2O含有0.1％TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到所需酰胺，其為白色固體。LCMS[M+H]+＝616。
中間體LVIIN-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-(5-甲?；?2-呋喃基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
向中間體X(0.280g，0.65mmol)和(5-甲酰基-2-呋喃基)硼酸(0.0912g，0.65mmol)在5mL脫氣DMF中的溶液內(nèi)加入TPPTS(0.111g，0.20mmol)Pd(OAc)2(0.015g，0.07mmol)和二異丙基胺(0.066g，0.65mmol)室溫下15小時(shí)后，該反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液和EtOAc稀釋，分離各層。有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。通過正相色譜純化(50-＞100％EtOAc/己烷)得到所需偶聯(lián)加合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(s，1H)，8.09(m，1H)，7.95(m，1H)，7.84(m，1H)，7.41-7.34(m，3H)，7.08(m，2H)，6.99(d，J＝5.9Hz，1H)，6.54(d，J＝7.5Hz，1H)，5.31(m，1H)，3.40(s，3H)，2.89(s，3H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]+＝445.
中間體LVIII3-(5-{((叔丁基亞磺?；?亞氨基]甲基)-2-呋喃基)-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺 向中間體LVII(0.250g，0.56mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入外消旋Ellman亞磺酰胺(0.136g，1.12mmol)和CuSO4(1.34g，8.43mmol)。該漿液在室溫下攪拌過夜，隨后經(jīng)硅藻土墊過濾，用EtOAc漂洗。有機(jī)物在飽和NaHCO3和EtOAc制劑分配，分離各層，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到標(biāo)題化合物，其無需進(jìn)一步純化即可使用。LCMS[M+H]+＝548。
中間體LIX3-(5-((1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[乙基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸
采用類似于合成中間體VI的方法制備，用碘乙烷代替中間體III合成的步驟B中的碘甲烷。
中間體LX3-(5-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基}-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[丙基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸 采用類似于合成中間體VI的方法制備，用碘丙烷代替中間體III合成的步驟B中的碘甲烷。
中間體LXI3-(5-((1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[甲基(異丙基磺?；?氨基]苯甲酸
采用類似于合成中間體VI的方法制備，用異丙基磺酰氯代替中間體III合成的步驟A中的甲磺酰氯。
中間體LXII5-三氟甲基間苯二甲酸二甲酯 向5-碘間苯二甲酸二甲酯(1g，3.12mmol)在1∶1DMF/HMPA中的溶液內(nèi)加入2，2-二氟-2(氟磺?；?乙酸甲酯(3g，15.6mmol)和碘化亞銅(I)(2.9mg，15.6mmol)并且將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱16小時(shí)。使該反應(yīng)冷卻至室溫并且用乙酸乙酯(200mL)稀釋。傾析溶劑并且該銅鹽用另外100mL的乙酸乙酯洗滌。將有機(jī)物傾入水(200mL)，分離各相并且水相用乙酸乙酯萃取(100mL)，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮。該殘余物在硅膠層析用二氯甲烷洗脫得到5-三氟甲基間苯二甲酸二甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.48(s，2H)，4.01(s，6H).LCMS[(M)+H]+＝263.
中間體LXIII{(1R)-1-[5-(2′-氰基-3′-氟-5-{[(2)-2-丙-1-炔-1-基吡咯烷-1-基]羰基}聯(lián)苯-3-基)-1，3，4-_二唑-2-基]-1-甲基-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁酯
采用類似于合成中間體XVIII所述的方法制備，隨后將所得酸與(2R)-2-丙-1-炔基]吡咯烷(中間體XL)在標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件下偶聯(lián)。
中間體LIX((1R)-1-{5-[5-(溴甲基)-2′-氰基聯(lián)苯-3-基]-1，3，4-_二唑-2-基}-1-甲基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯 由中間體XIX、采用合成中間體XXX所述的方法制備。
實(shí)施例13-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，3，4-_二唑-2-基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺
步驟A酰胺鍵的形成向中間體V(0.076g，0.143mmol)在1.5mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入(1R)-1-(4氟苯基)乙胺(0.030mL，0.215mmol)，隨后加入二異丙基乙胺(0.075mL，0.430mmol)和BOP-試劑(0.095g，0.215mmol)。室溫下20分鐘后，將該反應(yīng)直接加載在硅膠柱上，該硅膠柱用30％EtOAc/己烷平衡，通過正相色譜純化(30-＞75％EtOAc/己烷)得到所需酰胺，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.38-7.7.35(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.08-7.02(m，4H)，6.52(d，J＝7.5Hz，1H)，5.30(m，1H)，3.60(d，J＝13.4Hz，1H)，3.40(d，J＝13.4Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.88(s，3H)，1.69(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)1.40(s，9H).LCMS[M+H]+＝652.
步驟BBoc脫保護(hù)0℃下將氣態(tài)HCl吹入得自步驟A的酰胺(0.068g，0.104mmol)在6mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)10分鐘。使該反應(yīng)升至室溫20分鐘，再次冷卻至0℃和將HCl繼續(xù)吹入該溶液5分鐘。室溫下30分鐘后，濃縮該反應(yīng)，將該殘余物冷凍干燥得到絮狀白色固體。通過手性色譜分離位于右手胺立體中心上的兩種非對映異構(gòu)體(5×50cm Chiracel AD柱，100％EtOH，40mL/min，Rt＝4.419和5.941min)。緩慢洗脫的異構(gòu)體為活性非對映異構(gòu)體(Rt＝5.941min)。
1H NMR(d4-MeOH)δ9.07(d，J＝7.5Hz，1H)，8.38(d，J＝1.5Hz，1H)，8.20(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.30-7.28(m，3H)，7.09-7.03(m，4H)，5.25(m，1H)，3.44(s，2H)，3.40(s，3H)，3.00(s，3H)，1.87(s，3H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C28H31FN5O4S[M+H]+552.2076；觀測值552.2088.
實(shí)施例23-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，3，4-_二唑-2-基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(異丙基磺?；?氨基]苯甲酰胺
本化合物以類似于實(shí)施例1的方式制備，使用中間體LXI。HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C30H35FN5O4S[M+H]+580.2394；觀測值580.2389。
實(shí)施例33-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2苯基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺 步驟A噻二唑的形成向中間體IV(0.1 10g，0.196mmol)在2.5mL CH3CN中的溶液內(nèi)加入Lawesson氏試劑(0.103g，20.254mmol)。該漿液隨后在50℃下加熱5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混和物，重新溶于小體積的CH2Cl2并且直接加載在硅膠柱上，該硅膠柱用10％ EtOAc/己烷平衡，用正相色譜純化(10-＞65％EtOAc/己烷)得到所需噻二唑，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ8.40(app.t，J＝1.5Hz，1H)，8.23(app.t，J＝2.2Hz，1H)，8.13(m，1H)，7.28-7.24(m，3H)，7.11-7.08(m，2H)，5.14(br s，1H)，3.94(s，3H)，3.41-3.38(m，2H)，2.90(s，3H)，2.54(s，3H)，1.69(s，3H)，1.43(s，9H).LCMS[M+H]+＝561.
步驟B酯水解向步驟A的甲酯(0.068g，0.209mmol)在1.5mL THF中的溶液內(nèi)加入1N LiOH(0.364mL，0.364mmol)。室溫下1.5小時(shí)后，該反應(yīng)通過加入1NHCl中止(0.485mL，0.485mmol)并且用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，水層用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到所需酸，其為白色泡沫。該酸無需進(jìn)一步純化即可使用。
1H NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，7.30-7.24(m，3H)，7.12-7.10(m，2H)，3.81-3.71(m，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.40(s，3H)，2.92(s，3H)，2.55(s，3H)，1.74(s，3H)，1.43(s，9H).LCMS[M+H]+＝547.
步驟C酰胺鍵的形成向步驟B的酸(0.066g，0.121mmol)在2.0mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入(1R)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.024mL，0.181mmol)，隨后加入二異丙基乙胺(0.063mL，0.362mmol)和BOP-試劑(0.080g，0.181mmol)。室溫下30分鐘后，該反應(yīng)直接加載在硅膠柱上，該硅膠柱用30％EtOAc/己烷平衡，通過正相色譜純化(30-＞80％EtOAc/己烷)得到所需酰胺，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ8.22(t，J＝1.3Hz，1H)，8.06(t，J＝1.9Hz，1H)，7.92(t，J＝1.6Hz，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.11-7.08(m，2H)，7.04-7.01(m，2H)，6.66(d，J＝7.5Hz，1H)，5.27(m，1H)，5.10(br s，1H)，3.71(d，J＝13.5Hz，1H)，3.38(d，J＝13.4Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.88(s，3H)，1.69(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)1.40(s，9H).LCMS[M+H]+＝652.
步驟DBoc脫保護(hù)向步驟C的酰胺(0.074g，0.111mmol)在1.50mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入TFA(0.433mL，4.43mmol)。室溫下6小時(shí)后濃縮該反應(yīng)，再溶于DMF并且通過制備HPLC純化(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到3-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺的三氟乙酸鹽。
1H NMR(d4-MeOH)δ9.03(d，J＝7.7Hz，1H)，8.31(t，J＝1.3Hz，1H)，8.20(t，J＝1.8Hz，1H)，8.05(t，J＝1.8Hz，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.31-7.27(m，3H)，7.09-7.02(m，4H)，5.25(m，1H)，3.47(d，J＝13.5Hz，1H)，3.41(d，J＝13.5Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.97(s，3H)，1.89(s，3H)，1.58(d，J＝7.1Hz，3H).LC/MS[M+H]＝568.
實(shí)施例43-{3-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，2，4-_二唑-5-基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基)]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺 步驟A_二唑的形成向中間體VII(0.068g，0.172mmol)和中間體VIII(0.028g，0.095mmol)在1.0mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入0.5M HOBt在DMF中的儲(chǔ)備液(0.34mL，0.172mmol)，隨后加入二異丙基碳二亞胺(0.027mL，0.172mmol)。室溫下3小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)，將該殘余物溶于EtOAc。該有機(jī)層用飽和NaHCO3(2x)水溶液、0.5M KHSO4水溶液、3M LiCl水溶液和鹽水洗滌，隨后用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。該殘余物溶于1.0mL EtOH和0.30mL H2O，隨后加入NaOAc(0.049g，0.597mmol)。該反應(yīng)在86℃下加熱3小時(shí)，冷卻至室溫并且在EtOAc和己烷之間分配。分離各層，水層用EtOAc(2x)洗滌，合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。該殘余物通過正相硅膠色譜純化(10-＞70％EA/hex)，隨后用制備HPLC純化(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到所需_二唑，其為粘性油。
1H NMR(CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.38-7.7.35(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.08-7.02(m，4H)，6.52(d，J＝7.5Hz，1H)，5.30(m，1H)，3.60(d，J＝13.4Hz，1H)，3.40(d，J＝13.4Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.88(s，3H)，1.69(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)1.40(s，9H).LCMS[M+H]+＝652.
步驟BBoc脫保護(hù)向步驟A的_二唑(0.014g，0.021mmol)在1.4mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入TFA(0.042mL，0.430mmol)。3小時(shí)后，加入另一等份的TFA(0.042mL，0.430mmol)，并且室溫下15小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)，將該殘余物冷凍干燥得到3-{3-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，2，4-_二唑-5-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，其為絮狀白色固體。
1H NMR(d4-MeOH)δ8.55(t，J＝1.4Hz，1H)，8.37(t，J＝1.2Hz，1H)，8.18(t，J＝2.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.28-7.26(m，3H)，7.08-7.04(m，4H)，5.26(m，1H)，3.41(s，3H)，3.35(s，2H)，2.98(s，3H)，1.77(s，3H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C28H31FN5O4S[M+H]+552.2076；觀測值552.2077.
實(shí)施例53-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-1-苯基乙基]-1，2，4-_二唑-3-基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺 步驟A_二唑的形成向(R)-N-Boc-α-甲基苯基丙氨酸(0.061g，0.220mmol)和中間體XII(0.050g，0.122mmol)在1.0mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入0.5M HOBt在DMF中的儲(chǔ)備液(0.44mL，0.220mmol)，隨后加入二異丙基碳二亞胺(0.034mL，0.220mmol)。室溫下1.5小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)，將該殘余物溶于EtOAc。有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(2x)、0.5M KHSO4水溶液、3M LiCl水溶液和鹽水洗滌，隨后用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。將該殘余物溶于2.0mL EtOH和0.50mL H2O，隨后加入NaOAc(0.140g，1.71mmol)。該反應(yīng)在86℃下加熱16小時(shí)，冷卻至室溫并且在EtOAc和己烷之間分配。分離各層，水層用EtOAc(2x)洗滌，合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。殘余物通過正相硅膠色譜純化(30-＞80％EA/hex)得到所需_二唑，其為粘性油。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.20(t，J＝2.2Hz，1H)，7.97(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37-7.7.34(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.05-7.01(m，4H)，6.42(d，J＝7.3Hz，1H)，5.30(q，J＝7.5Hz，1H)，5.09(br s，1H)，3.57(d，J＝13.5Hz，1H)，3.43(d，J＝13.5Hz，1H)，3.37(s，3H)，2.88(s，3H)，1.70(s，3H)，1.61(d，J＝7.0Hz，3H)1.42(s，9H).LCMS[(M-tBu)+H]+＝596.
步驟BBoc脫保護(hù)0℃下將氣態(tài)HCl吹入步驟A的_二唑(0.029g，0.044mmol)在4mLCH2Cl2中的溶液內(nèi)～10分鐘。室溫下40分鐘后，濃縮該反應(yīng)，該殘余物通過制備HPLC純化(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18 PROYMC 20×150mm)，并且將含有預(yù)期產(chǎn)物的餾分冷凍干燥得到3-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，2，4-_二唑-3-基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，其為絮狀白色固體。
1H NMR(d4-MeOH)δ9.05(d，J＝7.4Hz，1H)，8.43(t，J＝1.4Hz，1H)，8.25(t，J＝1.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.43(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.29-7.27(m，3H)，7.07-7.02(m，4H)，5.25(q，J＝7.0Hz，1H)，3.43(d，J＝13.7Hz，1H)，3.41-3.38(m，4H)，2.95(s，3H)，1.85(s，3H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C28H31FN5O4S[M+H]+552.2076；觀測值552.2104.
實(shí)施例63-{3-[(1R)-1-氨基-1-甲基苯基乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N-[(1)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
步驟A三唑的形成將中間體II(0.157g，0.534mmol)和中間體XIII(0.075g，0.178mmol)在1.5mL EtOH中的溶液在0℃下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)隨后加熱回流41小時(shí)，冷卻至室溫，濃縮。該殘余物再溶于0.85mL DMF和通過制備HPLC純化(5-＞95％ CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC20×150mm)得到所需三唑，其為粘性油。
1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.16(s，1H)，7.91(s，1H)，7.37(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.26-7.24(m，3H)，7.07-6.97(m，4H)，5.31-5.26(m，1H)，3.64(d，J＝13.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.17(d，J＝13.0Hz，1H)，2.84(s，3H)，1.70(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H)1.42(s，9H).LCMS[M+H]+＝651.
步驟BBoc脫保護(hù)向步驟A的三唑(0.032g，0.049mmol)在1.2mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入TFA(0.146mL，1.97mmol)。室溫下15小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)，該殘余物通過制備HPLC純化(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18PRO YMC 20×150mm)，將含有預(yù)期產(chǎn)物的餾分冷凍干燥得到3-{3-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}-N-[(1)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，其為絮狀白色固體。
1H NMR(d4-MeOH)δ8.40(s，1H)，8.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.43(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.23-7.22(m，3H)，7.06(app.t，J＝8.8Hz，2H)，6.96(m，2H)，5.25(q，J＝7.1Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.35-3.28(m，2H)，2.98(s，3H)，1.75(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C28H32FN6O3S[M+H]+551.2235；觀測值551.2247.
實(shí)施例7N-{3-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，3，4-_二唑-2-基}-5-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺
步驟A偶聯(lián)向中間體II(0.110g，0.375mmol)和中間體XV(0.110g，0.326mmol)在3mL CH2Cl2中的漿液內(nèi)加入二異丙基乙胺(0.171mL，0.978mmol)，隨后加入BOP-試劑(0.216g，0.489mmol)。室溫下40分鐘后，該反應(yīng)直接加載在硅膠柱上，該硅膠柱用10％EtOAc/己烷平衡，用正相色譜純化(10-＞55％EtOAc/己烷)。得到所需產(chǎn)物，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ9.40(br s，1H)，8.83(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.62(s，2H)，7.33-7.24(m，3H)，7.15(d，J＝6.4Hz，2H)，6.27(d，J＝11.3Hz，1H)，5.22(dd，J＝11.2，10.1Hz，1H)，4.68(s，1H)，3.64(t，J＝7.1Hz，2H)，3.53(d，J＝13.6Hz，1H)，3.07(d，J＝13.5Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.03(s，3H)，1.53-1.45(m，2H)，1.48(s，9H)，1.12(d，J＝5.9Hz，3H)，0.92-0.87(m，5H)，0.69-0.64(m，2H)，LCMS[(M-Boc)+H]+＝513.
步驟B脫水環(huán)化向步驟A的加合物(0.082g，0.134mmol)在1.5mL 1，2-二氯乙烷中的溶液內(nèi)加入Burgess試劑(0.128g，0.535mmol)。該漿液在120℃下微波處理10分鐘。反應(yīng)混和物直接加載在硅膠柱上，該硅膠柱用10％EtOAc/己烷平衡，用正相色譜純化(10-＞50％ EtOAc/己烷)得到所需_二唑，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.81(s，1H)，7.58(s，1H)，7.27-7.24(m，3H)，7.05-7.04(m，2H)，6.31(d，J＝11.5Hz，1H)，5.22(dd，J＝11.2，10.3Hz，1H)，5.08(br s，1H)，3.68(t，J＝7.5Hz，2H)，3.55(d，J＝13.5Hz，1H)，3.41(d，J＝13.5Hz，1H)，2.91(s，3H)，1.70(s，3H)，1.55-1.48(m，2H)，1.40(s，9H)，1.12(d，J＝6.1Hz，3H)，0.96-0.89(m，5H)，0.71-0.62(s，2H)，LCMS[M+H]+＝595.
步驟CBoc脫保護(hù)向步驟B的_二唑(0.048g，0.081mmol)在1mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入TFA(0.126mL，1.291mmol)。3小時(shí)后，該反應(yīng)通過加入飽和NaHCO3水溶液中止，用EtOAc稀釋。分離各層，水層用新的EtOAc(2x)洗滌，合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。該殘余物通過制備HPLC純化(5-＞95％CH3CN/HzO，0.1％加入的TFA，C18PRO YMC 20×150mm)，并且將含有預(yù)期產(chǎn)物的餾分冷凍干燥得到N-{3-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺，其為絮狀白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，J＝4.2Hz，1H) 7.82(s，1H)，7.71(s，1H)，7.31-7.30(m，3H)，7.08-7.07(m，2H)，6.38(d，J＝11.4Hz，1H)，5.22(app.t，J＝10.6Hz，1H)，3.68(t，J＝7.0Hz，2H)，3.43(s，2H)，2.96(s，3H)，1.86(s，3H)，1.54-1.45(m，3H)，1.11(d，J＝5.9Hz，3H)，0.96-0.89(m，4H)，0.73-0.71(m，1H)，0.70-0.65(m，1H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C27H35N4O3S[M+H]+495.2425；觀測值495.2430.
實(shí)施例83-(5-(((2R)-2-氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺 步驟A酰胺鍵的形成將3-(5-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸(20mg，0.039mmol)、(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.017mL，0.13mmol)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸鹽(24mg，0.05mmol)和二異丙基乙胺e(0.024mL，0.14mmol)在0.4mL DMF中的溶于室溫下攪拌過夜。通過反相制備HPLC純化(5-95％ MeCN/H2O含有0.1％TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，8.16(m，1H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.28(m，3H)，7.06(m，4H)，6.56(d，J＝7.5Hz，1H)，5.33(m，1H)，5.07(bs，1H)，3.59(d，J＝13.6Hz，1H)，3.40(d，J＝13.6Hz，1H)，2.55(m，2H)，2.16-1.98(m，6H)，1.72(s，3H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H)，1.41(s，9H).
步驟BBoc的脫除將3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-I-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺(16.2mg，0.025mmol)在0.5mL TFA和0.2mL CH2Cl2中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮和冷凍干燥得到3-(5-(2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺的TFA鹽。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.13(d，J＝7.4Hz，1H)，8.42(m，1H)，8.26(m，1H)，8.21(m，1H)，7.44(m，2H)，7.31(m，3H)，7.08(m，4H)，5.28(m，1H)，3.46(s，2H)，2.56(m，2H)，2.22(m，2H)，2.06(m，4H)，1.89(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H).
實(shí)施例95-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-2′-氰基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]聯(lián)苯-3-羧酰胺三氟乙酸鹽 向5-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-2′-氰基聯(lián)苯-3-羧酸(中間體XVIII)(20mg，0.05mmole)和(R)-4-氟α甲基芐基胺(36mg，0.19mmole)的溶液內(nèi)一次性加入BOP試劑(25mg，0.06mmole)。該反應(yīng)在室溫下放置1小時(shí)并且隨后通過制備HPLC反相色譜純化。收集純餾分并且用2倍水稀釋，隨后冷凍干燥過夜得到產(chǎn)物，其為松散白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.12(d，J＝7.5Hz，1H)，8.57(t，J＝1.6Hz，1H)，8.38(t，J＝1.6Hz，1H)，8.31(t，J＝1.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.8，1Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.8，1Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.9，1Hz，1H)，7.66(dt，J-7.6，1.1Hz)，7.48-7.40(m，2H)，7.34-7.26(m，3H)，7.15-7.02(m，4H)，5.29(p，J＝7.1Hz，1H)，3.46(s，2H)，1.89(s，3H)，1.59(d，J＝7.1Hz，3H).LCMS[(M)+H]+546.
實(shí)施例10N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[4-(1-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺 向1.07g(2.5mmol)三芐基氯化錫在30mL醚中的0℃混懸液內(nèi)加入7mL(10mmol，1.5M的戊烷溶液)甲基鋰并且使該異相混合物升至室溫并且攪拌3小時(shí)得到芐基鋰在醚中的約0.2M溶液。向0.013g(0.027mmol)3-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺在1mL THF中的溶液內(nèi)于0℃下加入0.3mL(約0.06mmol)存在于醚中的芐基鋰。30分鐘后，加入另外0.3mL芐基鋰并且在30分鐘后該反應(yīng)混合物用10mL飽和NH4Cl中止，用20mL EtOAc萃取，用10mL鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，和濃縮。通過制備HPLC純化(5-＞95％CH3CN/H2O over 30min，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到2mg N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[4-(1-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺，其為白色固體。
NMR1H NMR(CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.82(m，3H)，7.39(m，2H)7.30(m，1H)，7.24(m，2H)，7.06(m，4H)，6.59(br d，J＝7.14Hz，1H)，5.30(m，1H)，3.71(t，J＝7.14Hz，2H)，3.34(br d，J＝13Hz，1H)，3.15(m，1H)，2.93(s，3H)，1.65(m，6H)，1.52(m，2H)，0.92(t，J＝7.33Hz，3H).高分辨質(zhì)譜(FT/ICR)計(jì)算值M+H＝580.2389實(shí)測值580.2400.
實(shí)施例113-[4-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺 步驟AEllman亞磺酰基亞胺的形成向0.135g(0.28mmol)3-(4-乙?；?1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺在1mL THF中的溶液內(nèi)加入0.18mL(0.83mmol)Ti(OEt)40.04g(0.33mmol)2-甲基-2-丙亞磺酰胺。將該混和物在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后加熱回流7小時(shí)，此后加入40mg更多外消旋2-甲基-2-丙亞磺酰胺和0.15mL Ti(OEt)4，將該混和物繼續(xù)加熱2小時(shí)，之后在冰浴中冷卻。向其中加入1mL鹽水和10mL EtOAc，將該混和物劇烈攪拌，用小勺打破clumps。該混和物經(jīng)硅藻土過濾并且用w.50mL EtOAc漂洗。濾液用50mL鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮得到0.07g 3-{4-[(1E)-N-(叔丁基亞磺?；?乙亞氨?；?ethanimidoyl)]-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺，其為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，7.87(s，1H)，7.39(m，2H)7.07(m，2H)，6.51(brd，J＝7.33Hz，1H)，5.31(五重峰.J＝7.14Hz，1H)，3.74(t，J＝6.78Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.92(s，3H)，1.65(d，J＝6.96Hz，3H)，1.54(m，2H)，1.33(s，9H)，0.93(t，J＝7.32Hz，3H).LCMS[M+H]+＝591.2步驟B格氏加成/手性輔劑的脫除向0.03g(0.05mmol)3-{4-[(1E)-N-(叔丁基亞磺?；?乙亞氨?；鵠-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺在5mL甲苯中的0℃混懸液內(nèi)加入0.1mL(0.2mmol，2M溶液在甲苯中)三甲基鋁，隨后加入1mL(約0.2mmol，0.2mM溶液在醚中)芐基鋰。將反應(yīng)混和物攪拌1小時(shí)，隨后加入0.4mL更多的芐基鋰并且將該反應(yīng)混合物在0℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)通過加入1mL的飽和硫酸鈉溶液和50mL EtOAc中止并且劇烈攪拌。向其中加入MgSO4并且所得混合物經(jīng)硅藻土過濾和濃縮。通過快速色譜純化(1×8cm硅膠，線性梯度30-100％ EtOAc/己烷)得到8mg 3-(4-{1-[(叔丁基亞磺?；?氨基]-1-甲基-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺，將其溶于1mL甲醇。向其中加入0.7mL在醚中的2M HCl。30分鐘后將該混和物濃縮并且通過制備HPLC純化(5-＞95％CH3CN/H2O約30分鐘，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到3mg 3-[4-(1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺，為其三氟乙酸鹽。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.55(s，1H)，8.28(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99(m，1H)，7.42(m，2H)，7.26(m，3H)，7.07(m，2H)，7.00(m，2H)，5.25(m，1H)，3.77(t，J＝6.83Hz，2H)，3.47(d，J＝13Hz，1H)，3.27(d，J＝13Hz，1H)，3.01(s，3H)，1.76(s，3H)，1.59(d，J＝7.18Hz，3H)，1.53(m，2H)，0.95(t，J＝7.33Hz，3H).高分辨質(zhì)譜(FT/ICR)計(jì)算值M+H＝579.2548實(shí)測值578.2560.
實(shí)施例12N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲酰基苯基-N-甲基-N-甲磺酰胺 向[1-(5-{3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯基}-1，3，4-_二唑-2-基)-(1R)-1-甲基-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁酯(中間體XXIII)(0.022g，0.038mmol)在0.80mL THF中的溶液內(nèi)于0℃下加入PhMgBr在THF中的1.0M溶液(0.15mL，0.153mmol)。1.5小時(shí)后，加入另一等份的格氏試劑(0.15mL，0.153mmol)。0℃下45分鐘后，使該反應(yīng)升至室溫15分鐘。濃縮該反應(yīng)，將殘余物再溶于080mL CH2Cl2中并且加入0.15mL TFA。15小時(shí)后，加入另外0.15mL TFA。4小時(shí)后加入另一0.15mL等份的TFA。濃縮1.5小時(shí)當(dāng)最后的TFA等份加入之后，使殘余物再溶于0.80mL DMF并且通過制備HPLC純化(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)，和含有所需產(chǎn)物的餾分冷凍干燥得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲酰基苯基}-N-甲基-N-甲磺酰胺，其為絮狀白色固體。
1H NMR(d4-MeOH，400MHz)8.28(m，1H)，8.22(m，1H)，8.04(m，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.69(m，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.31-7.28(m，3H)，7.09-7.07(m，2H)，3.42(s，3H)，2.99(s，3H)，1.86(s，3H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C26H27N4O4S[M+H]+491.1757；觀測值491.1748.
實(shí)施例13N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-乙酰基苯基}-N-甲基-N-甲磺酰胺 按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲?；交鶀-N-甲基-N-甲磺酰胺(實(shí)施例12)所述的方法制備。HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C21H25N4O4S[M+H]+429.1591；觀測值429.1585。
實(shí)施例14N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-丙?；交鶀-N-甲基-N-甲磺酰胺
按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲酰基苯基}-N-甲基-N-甲磺酰胺所述的方法(實(shí)施例12)制備。HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C22H27N4O4S[M+H]+443.1748；觀測值443.1750。
實(shí)施例15N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-異丁基苯基}-N-甲磺酰胺 按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基1-5-苯甲?；交鵯-N-甲基-N-甲磺酰胺(實(shí)施例12)所述的方法制備。HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C23H29N4O4S[M+H]+457.1904；觀測值457.1909。
實(shí)施例16N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(2，2-二甲基丙?；?苯基}-N-甲磺酰胺 按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲?；交鶀-N-甲基-N-甲磺酰胺(實(shí)施例12)所述的方法制備。HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C24H31N4O4S[M+H]+471.2061；觀測值471.2054。
實(shí)施例17N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基1-5-(環(huán)戊基羰基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺 按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲?；交鶀-N-甲基-N-甲磺酰胺(實(shí)施例12)所述的方法制備。HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C25H31N4O4S[M+H]+483.2061；觀測值483.2067。
實(shí)施例18
N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(環(huán)戊基羰基)苯基}-N-甲基甲磺酰胺 按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲?；交鶀-N-甲基-N-甲磺酰胺(實(shí)施例12)所述的方法制備。HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C26H33N4O4S[M+H]+497.2219；觀測值497.2221。
實(shí)施例19N-[3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(環(huán)丙基羰基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺 按照得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-苯甲酰基苯基}-N-甲基-N-甲磺酰胺(實(shí)施例12)所述的方法制備。HRMS精確質(zhì)譜計(jì)算值C23H27N4O4S[M+H]+465.1960；觀測值465.1932。
實(shí)施例203-(5-{(R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸甲酯 向中間體IV(0.021g，0.039mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入TFA(0.075mL，0.771mmol)。15小時(shí)內(nèi)，加入另一等份(0.075mL，0.771mmol)的TFA。4小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)和冷凍干燥得到3-(5-{(R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基}-1，3，4-_二唑-2-基)-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸甲酯，其為絮狀白色固體。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.48(m，1H)，8.28(m，1H)，8.26(m，1H)，7.33-7.31(m，3H)，7.10-7.08(m，2H)，3.97(s，3H)，3.71(s，2H)，3.41(s，3H)，2.97(s，3H)，1.87(s，3H)，1.41(s，9H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C21H24N4O5S[M+H]+445.1536；觀測值445.1540.
實(shí)施例21N-[3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基)苯基]甲基甲磺酰胺 按照實(shí)施例5所述的方法使用中間體V和(1)-N-羥基乙亞酰胺(ethanimidamide)。脫除Boc基團(tuán)得到N-[3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(3-甲基-1，2，4-_二唑-5-基)苯基]甲基甲磺酰胺。HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C22H24N6O4S[M+H]+469.1640；觀測值469.1653。
實(shí)施例22N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[2-(2-甲基環(huán)丙基)乙基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺 向?qū)嵤├?(0.006g，0.010mmol)的1mL EtOH的溶液內(nèi)加入一匙尖碳載鈀。排空該燒瓶并且向氫氣球(3x)敞開，令該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2小時(shí)。將該反應(yīng)排除空且向氬氣源(3x)敞開，經(jīng)硅藻土墊過濾，用新EtOAc漂洗。濃縮有機(jī)酸并且通過制備HPLC純化(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％加入的TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)，并且將含有預(yù)期產(chǎn)物的餾分冷凍干燥得到N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[2-(2-甲基環(huán)丙基)乙基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺。得到預(yù)期產(chǎn)物，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.54(s，1H)，7.32-7.30(m，3H)，7.09-7.06(m，2H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.83-2.80(m，2H)，1.86(s，3H)，1.62-1.44(m，6H)，0.42-0.36(m，2H)，0.23-0.12(m，2H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C27H36N4O3S[M+H]+497.2575；觀測值497.2581.
實(shí)施例23N-{3-(5-[(R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺
由中間體II和中間體XX按照實(shí)施例6所述制備。HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C27H36N4O3S[M+H]+494.2584；觀測值494.2599。
實(shí)施例243-[5-(2-芐基吡咯烷-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺 本化合物由中間體VII和中間體XXVI以類似于實(shí)施例7的方式制備，并且在步驟B中的脫水環(huán)化反應(yīng)中使用Ph3P/Im/CBr4。HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C30H32FNSO4S[M+H]+578.2233；觀測值578.2232。
實(shí)施例25N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-羥基-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺
步驟A偶聯(lián)向中間體III(0.221g，0.732mmol)和芐基乳酸(0.132g，0.732mmol，按照Sirinivasan等，Synth.Comnum，1996，2161-2164所述的方法制備)在3mL DMF中的溶液內(nèi)加入EDC(0.183g，0.952mmol)和HOAT(0.023g，0.146mmol)。50小時(shí)后，該反應(yīng)通過加入3M LiCl中止并且用EtOAc稀釋。分離各層并且水層用EtOAc(2x)洗滌。合并的有機(jī)物用3M LiCl和鹽水新的，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。該殘余物通過硅膠色譜純化(0-＞8％MeOH/CH2Cl2)得到所需加合物，其為粘性油。
1H NMR(d4-MeOH，400MHz)8.43(m，1H)，8.22(m，1H)，8.13(m，1H)，7.29-7.17(m，5H)，3.93(s，3H)，3.37(s，3H)，3.12(d，J＝13.6Hz，1H)，2.91(d，J＝13.6Hz，1H)，2.94(s，3H)，1.41(s，3H).LCMS[M+H]+＝464.
步驟BTES保護(hù)向步驟A的醇溶液(0.062g，0.134mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.070mL，0.602mmol)在1.5mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.120mL，0.535mmol)。令該反應(yīng)升至室溫3小時(shí)，隨后加入飽和NaHCO3并且用EtOAc稀釋。分離各層，水層用EtOAc(2x)新的，合并的有機(jī)物用鹽水洗滌和用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。通過硅膠色譜純化得到預(yù)期產(chǎn)物，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)9.46(br s，1H)，9.04(br s，1H)，8.27(m，1H)，8.15(m，1H)，8.01(m，1H)，7.23-7.13(m，5H)，3.89(s，3H)，3.31(s，3H)，3.10(d，J＝13.6Hz，1H)，2.84(d，J＝13.6Hz，1H)，2.94(s，3H)，1.59(s，3H)，0.90(t，J＝6.4Hz，9H)，0.67-0.59(m，6H)；LCMS[M+H]+＝578.
步驟C脫水向步驟B的產(chǎn)物(0.067g，0.116mmol)在1mL 1，2-二氯乙烷加入Burgess試劑(0.083g，0.348mmol)。該漿液在120℃下微波處理8分鐘，將該反應(yīng)直接加載在硅膠柱上用于純化(5-＞45％ EA/hex)得到預(yù)期產(chǎn)物，其為白色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)8.51(m，1H)，8.20(m，1H)，8.16(m，1H)，7.24-7.19(m，3H)，7.12-7.10(m，2H)，3.96(s，3H)，3.38(s，3H)，3.23(d，J＝13.4Hz，1H)，3.15(d，J＝13.4Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.74(s，3H)，0.85(t，J＝7.0Hz，9H)，0.55-0.43(m，6H)；LCMS[M+H]+＝560.
步驟D水解/脫保護(hù)向該酯(0.025g，0.045mol)在1mL THF中的溶液內(nèi)加入1MLiOH(0.134mL，0.134mmol)。室溫下3.5小時(shí)后，該反應(yīng)通過加入0.20mL 1N HCl中止。1.5小時(shí)后，加入0.050mL 6N HCl。再經(jīng)過1.5小時(shí)后，該反應(yīng)通過加入飽和NaHCO3中止并且用EtOAc稀釋。分離各層，水層用EtOAc(3x)洗滌。合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。所得白色泡沫無需進(jìn)一步純化即可使用。LCMS[M+H]+＝432。
步驟E酰胺鍵的形成向(1R)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.010mL，0.076mmol)和步驟D中未純化的酸(0.022g，0.051mmol)在0.80mL DMF中的溶液內(nèi)加入EDC(0.015g，0.076mmol)和HOAt(0.002g，0.015mmol)。18小時(shí)后，該反應(yīng)直接通過制備HPLC純化(5-＞95％CH3CN/H2O，加入0.1％TFA，C18 PRO YMC20×150mm)，將含有預(yù)期產(chǎn)物的餾分冷凍干燥得到N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，其為絮狀白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(m，1H)，8.11(m，1H)，7.95(m，1H)，7.36(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.24(m，3H)，7.09-7.00(m，4H)，6.43(d，J＝8.1Hz，1H)，5.30(m，1H)，3.38(s，3H)，3.33(d，J＝13.5Hz，1H)，3.18(d，J＝13.4Hz，1H)，2.89(s，3H)，1.75(s，3H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C28H29FN4O5S[M+H]+553.1916；觀測值553.1916.
實(shí)施例263-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3-_唑-2-基]-N-[(1)-1-(4-氟苯基[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺
步驟A酰胺鍵的形成向酸(中間體III)(0.295g，1.03mmol)和胺(中間體XXXVII)(0.275g，0.934mmol)在10mL DMF中的溶液內(nèi)加入EDC(0.220g，1.15mmol)和HOAt(0.140g，1.03mmol)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌50小時(shí)，隨后用EtOAc稀釋。有機(jī)層用H2O，10％ KHSO4，飽和NaHCO3和3M LiCl洗滌。干燥和蒸發(fā)溶劑得到A，它為稠的油。用于下面步驟。LCMS[M+H]+＝564。
步驟B氧化向A(0.680g，1.21mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入Et3N(0.366g，3.62mmol)和存在于2.5mL DMSO中的三氧化硫吡啶(0.480g，3.02mmol)。室溫下攪拌3.5小時(shí)后，該反應(yīng)用EtOAc稀釋。有機(jī)層用10％KHSO4、飽和NaHCO3和3M LiCl稀釋，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。該殘余物通過正相色譜純化(5-＞40％ EtOAc/己烷)得到所需酮B，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.36(s，1H)，8.21(s，1H)，8.08(s，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.13(d，J＝7.2Hz，2H)，7.01(s，1H)，4.75-4.47(m，3H)，3.97(s，3H)，3.39-3.34(m，4H)，3.08(d，J＝13.7Hz，1H)，2.89(s，3H)，1.49(s，9H)1.33(s，3H).LCMS[M+H]+＝562.
步驟C脫水向B(0.170g，0.303mmol)在3.5mL 1，2-二氯乙烷中的溶液內(nèi)加入Burgess試劑(0.289g，1.21mmol)。該溶液在80℃下微波處理15分鐘。反應(yīng)混和物直接加載在硅膠柱上并且通過正相色譜純化(10-＞35％EtOAc/己烷)得到所需_唑C，其為固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(m，1H)，8.22(m，1H)，8.12(m，1H)，7.29-7.27(m，3H)，7.07-7.04(m，2H)，6.95(s，1H)，4.80(s，1H)，3.98(s，3H)，3.41(s，3H)，3.16-3.13(m，2H)，2.92(s，3H)，1.49(s，9H)1.26(s，3H).LCMS[M+H]+＝544.
步驟D水解向C(0.059g，0.109mmol)在0.7mL THF中的溶液內(nèi)加入1NLiOH(0.27mL，0.27mmol)。室溫下1.5小時(shí)后，該反應(yīng)通過加入1NHCl(0.30mL，0.30mmol)中止并且用EtOAc稀釋和H2O。分離各層，水層用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥；過濾和濃縮得到所需酸D，其為油。該酸無需進(jìn)一步純化即可使用。
1H NMR(CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.25(m，1H)，8.16(m，1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.08-7.06(m，3H)，3.45-3.40(m，4H)，3.17(d，J＝13.2Hz，1H)，2.94(s，3H)，1.62(s，3H)1.26(s，9H).LCMS[M+H]+＝530.
步驟E酰胺的形成向酸D(0.020g，0.038mmol)在0.2mL DMF中的溶液內(nèi)加入(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.005g，0.038mmol)，EDC(0.009g，0.045mmol)和HOAt(0.006g，0.042mmol)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)。通過反相制備HPLC純化(5-95％MeCN/H2O含有0.1％TFA，C18 PRO YMC20×150mm)得到所需酰胺E.LCMS[M+H]+＝651。
步驟F脫保護(hù)將酰胺E在0.5mL CH2Cl2和0.5mL TFA中的溶液內(nèi)在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)濃縮，該殘余物冷凍干燥得到3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3-_唑-2-基]-N-[(1)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，其為淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H)，8.08(s，1H)，7.98(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.30-7.19(m，3H)，7.06-7.01(m，2H)，6.89-6.88(m，3H)，5.26(m，1H)，3.48(d，J＝13.4Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.29(d，J＝13.6Hz，1H)，2.99(s，3H)，1.65-1.63(m，6H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C29H31FN4O4S[M+H]+551.2140；觀測值551.2123.
實(shí)施例27N-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3-_唑-2-基]-5-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺
由中間體XV和中間體XXXVII利用實(shí)施例26合成中步驟A-C和步驟F所述的方法制備。
實(shí)施例282-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸甲酯 將中間體LIV在0.3mL CH2Cl2和0.3mL TFA中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)，和通過反相制備HPLC純化(5-95％MeCN/H2O含有0.1％TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到2-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸甲酯，其為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ8.80(t，J＝1.5Hz，1H)，8.26-8.25(m，1H)，8.06-8.05(m，1H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.27-7.20(m，3H)，7.03-7.00(m，2H)，6.90(d，J＝1.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.63-3.29(m，6H)，1.86(s，3H)，1.78-1.60(m，4H)，1.02-0.99(m，3H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H).LCMS[M+H]+＝531實(shí)施例29
2-{3-[5-(R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基1-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸 將中間體LV在0.3mL CH2Cl2和0.3mL TFA中的溶液內(nèi)在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)，該殘余物冷凍干燥得到2-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酸，其為白色固體。
1HNMR(d4-MeOH)δ8.74(t，J＝1.7Hz，1H)，8.37-8.36(m，1H)，7.98(m，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33-7.31(m，3H)，7.12-7.09(m，2H)，6.96(d，J＝1.8Hz，1H)，3.55-3.30(m，6H)，1.87(s，3H)，1.79-1.59(m，4H)，1.05-1.01(m，3H)，0.79-0.75(m，3H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C29H32N4O5[M+H]+517.2446；觀測值517.2419.
實(shí)施例302-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基1乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酰胺 將中間體LVI在0.3mL CH2Cl2和0.3mL TFA中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)，該殘余物冷凍干燥得到該2-{3-[5-(R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-[(二丙基氨基)羰基]苯基}-3-糠酰胺，其為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ7.79-7.72(m，3H)，7.27-7.14(m，4H)，6.93-6.91(m，2H)，6.52(s，1H)，6.20(s，1H)，3.65-3.57(m，2H)，3.43(d，J＝13.7，1H)，3.19-3.08(m，3H)，2.06(s，3H)，1.65-1.49(m，4H)，0.97-0.93(t，J＝7.3，3H)，0.71-0.67(t，J＝7.3，3H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C29H33N5O4[M+H]+516.2606；觀測值516.2572.
實(shí)施例313-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(3-氰基-2-呋喃基)-N，N-二丙基苯甲酰胺 步驟A腈的形成向中間體LVI(0.005g，0.008mmol)在0.2mL 1，2-二氯乙烷中的溶液內(nèi)加入Burgess試劑(0.004g，0.016mmol)。將該溶液在100℃下微波處理5分鐘。濃縮該反應(yīng)，通過反相制備HPLC純化(5-95％ MeCN/H2O含有0.1％TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到腈I，其為白色固體。LCMS[M+M]+＝598。
將腈I在0.4mL CH2Cl2和0.4mL TFA中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)，和該殘余物冷凍干燥得到預(yù)期產(chǎn)物，其為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(s，1H)，7.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28-7.21(m，3H)，7.04-7.0(m，2H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，3.69-3.30(m，6H)，1.85(s，3H)，1.80-1.66(m，4H)，1.03-0.99(m，3H)，0.85-0.81(m，3H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C29H31N5O3[M+H]+498.2500；觀測值498.2514.
實(shí)施例323-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-N，N-二丙基苯甲酰胺 3-[5-((R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-N，N-二丙基苯甲酰胺是合成中間體LIV的步驟A中的副產(chǎn)物。將該副產(chǎn)物在0.2mL CH2Cl2和0.2mL TFA中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)，將該殘余物冷凍干燥得到3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-N，N-二丙基苯甲酰胺as白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.22(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.58-7.47(m，2H)，7.26-7.22(m，3H)，7.01-6.99(m，2H)，3.63-3.23(m，6H)，1.83(s，3H)，1.77-1.57(m，4H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81-0.78(m，3H).LCMS[M+H]+＝407.
實(shí)施例332-{3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-({[(R)-氟苯基)乙基]氨基}羰基)苯基}-3-糠酸甲酯 采用類似于實(shí)施例27的合成方法制備。
實(shí)施例342-[3-[5-(R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，5-_二唑-2-基]-5-({[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)苯基]-3-糠酸 利用類似于實(shí)施例29的合成所用的方法制備。
實(shí)施例353-[5-((1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-(3-氰基-2-呋喃基)-N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]苯甲酰胺 利用類似于實(shí)施例31的合成所用的方法制備。
實(shí)施例363-[5-(1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]苯甲酰胺
利用類似于實(shí)施例32的合成所用的方法制備。
實(shí)施例37N-(3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-{[(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺 向中間體XXVII(0.015g，0.026mmol)在500μL DMF中的溶液內(nèi)加入(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)胺(按照Watanabe等，Journal of FluorineChemistry，1997，83(1)，15-19所述的方法制備)(0.023g，0.129mmol)。所得溶液在100℃下微波處理5分鐘。反應(yīng)混和物直接通過制備HPLC純化(5-＞95％CH3CN/H2O，加入0.1％ TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到預(yù)期產(chǎn)物，其為無色油，將其溶于1.0mL存在于二惡烷中的4.0MHCl(1.0mL，4.00mmol)。3小時(shí)后，減壓下濃縮該反應(yīng)并由二惡烷/水冷凍干燥得到N-(3-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5-{[(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)氨基]甲基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.04(s，1H)，8.02(s，1H)，7.71(s，1H)，7.58-7.50(m，5H)，7.33-7.29(m，3H)，7.12-7.07(m，2H)，5.00-4.93(m，1H)，4.19(A of AB，d，J＝13.7Hz，1H)，4.14(B of AB，d，J＝13.7Hz，1H)，3.47(s，2H)，3.37(s，3H)，2.99(s，3H)，1.89(s，3H).LCMS[M+H]+＝574.
實(shí)施例383′-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3-_唑-2-基]-5′-[((R)-2-丙-1-炔-1-基吡咯烷-1-基)羰基]聯(lián)苯-2-甲腈 3′-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3-_唑-2-基]-5′-[((R)-2-丙-1-炔-1-基吡咯烷-1-基)羰基]聯(lián)苯-2-甲腈采用類似于實(shí)施例25的方式由中間體XVII、中間體XL和中間體LIII制備。LCMS[M+H]+＝515。
實(shí)施例393-(N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基)-5-(3-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)異_唑-5-基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺 步驟ASonagshira偶聯(lián)向3-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-5-溴-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺(200mg，0.46mmol)、碘化亞銅(I)(3.6mg，0.019mmol)、二(三丁基膦)鈀(0)(14mg，0.028mmol)和三(二亞芐基丙酮(dibenzylideacetone)二鈀(0)氯仿加合物(14.2mg，0.014mmol)在0.5mL脫氣二惡烷中的溶液內(nèi)加入二異丙基胺(0.084mL，0.60mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.085mL，0.60mmol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜并且隨后加熱至60℃繼續(xù)過夜。該混和物用EtOAc稀釋和經(jīng)硅藻土過濾。濃縮和快速色譜(10-50％ EtOAc/己烷)得到3-(N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(2-三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ7.77(m，1H)，7.67(m，1H)，7.61(m，1H)，7.35(m，2H)，7.05(m，2H)，6.28(d，J＝7.3Hz，1H)，5.29(m，1H)，3.33(s，3H)，2.86(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H)，0.26(s，9H).
步驟BTMS脫保護(hù)向步驟A的3-(N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基)-N-R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(2-三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺(132mg，0.30mmol)在0.58mL甲醇中的溶液內(nèi)加入碳酸鉀(4.1mg，0.03mmol)，將該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮該混和物，用EtOAc稀釋并用水和鹽水洗滌。干燥，蒸發(fā)溶劑和快速色譜(15-55％ EtOAc/己烷)得到3-(N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基)-5-乙炔基-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(m，1H)，7.71(s，1H)，7.63(m，1H)，7.35(m，2H)，7.05(m，2H)，6.32(d，J＝7.2Hz，1H)，5.29(m，1H)，3.33(s，3H)，3.16(s，1H)，2.86(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H).
步驟C環(huán)化向(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙醛肟(中間體L，30mg，0.11mmol)在0.5mL DMF中的冷卻至5℃的溶液內(nèi)滴加步驟B的N-溴琥珀酰亞胺(29mg，0.165mmol)在0.5mL DMF中的溶液。5℃下攪拌1小時(shí)后，加入3-(N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基)-5-乙炔基-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺(124mg，0.33mmol)和三乙胺(0.023mL，0.165mmol)在0.2mL DMF中的溶液。該反應(yīng)在室溫下攪拌1周并且隨后加熱至50℃過夜。通過反相制備HPLC純化(5-95％CH3CN，在含有0.1％TFA的水周)得到3-(N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基)-5-(3-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)異_唑-5-基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.90(m，1H)，7.86(m，1H)，7.38(m，2H)，7.26(m，3H)，7.08(m，4H)，6.60(s，1H)，6.44(d，J＝7.6Hz，1H)，5.31(m，1H)，5.01(bs，1H)，3.53(d，J＝12.9Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.34(m，1H)，2.89(s，3H)，1.63(m，6H)，1.44(s，9H).
步驟D脫保護(hù)將步驟C的3-(N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基)-5-(3-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)異_唑-5-基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺(4.8mg，0.0074mmol)在0.2mL CH2Cl2和0.5mL TFA中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮和冷凍干燥得到3-(N-甲基-N-(甲基磺?；?氨基)-5-(3-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)異_唑-5-基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺的TFA鹽。
1H NMR(CD3OD)δ9.00(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(m，1H)，8.05(m，1H)，8.01(m，1H)，7.44(m，2H)，7.31(m，3H)，7.09(m，4H)，7.02(s，1H)，5.26(m，1H)，3.40(s，3H)，3.33(m，2H)，2.98(s，3H)，1.78(s，3H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H).
實(shí)施例403-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(環(huán)丁氧基甲基)-N-甲基(甲基磺酰基)苯胺 步驟A醚化向環(huán)丁醇(0.009mL，0.115mmol)在0.26mL DMF中的冷卻至0℃的溶液內(nèi)加入二(三甲基甲硅烷基)胺化鈉，攪拌5分鐘后，加入3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(溴甲基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺(13.5mg，0.023mmol)在0.25mL DMF中的溶液并且將該反應(yīng)在0℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混和物用水稀釋，用EtOAc萃取并且用鹽水洗滌。干燥，蒸發(fā)溶劑和快速色譜(15-55％ EtOAc/己烷)得到3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(環(huán)丁氧基甲基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.27(m，3H)，7.06(m，2H)，5.09(bs，1H)，4.47(s，2H)，4.05(m，1H)，3.57(d，J＝13.6Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.38(s，3H)，2.90(s，3H)，2.24(m，2H)，2.02(m，2H)，1.73(s，3H)，1.56(m，2H)，1.42(s，9H).
步驟B脫保護(hù)將3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(環(huán)丁氧基甲基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺(6.0mg，0.010mmol)在0.25mLCH2Cl2和0.75mL TFA中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮和冷凍干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(環(huán)丁氧基甲基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺的TFA鹽。
1H NMR(CD3OD)δ7.94(m，2H)，7.68(s，1H).7.33(m，3H)，7.09(m，2H)，4.53(s，2H)，4.10(m，1H)，3.45(s，2H)，3.38(s，3H)，2.96(s，3H)，2.23(m，2H)，2.00(m，2H)，1.88(s，3H)，1.74(m，1H)，1.57(m，1H).
實(shí)施例413-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-((環(huán)戊氧基)甲基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺 由環(huán)戊醇和3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(溴甲基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺利用類似于實(shí)施例40的制備中所述的方法制備。
1H NMR(CD3OD)δ7.93(m，2H)，7.68(s，1H)，7.32(m，3H)，7.09(m，2H)，4.59(s，2H)，4.10(m，1H)，3.45(s，2H)，3.38(s，3H)，2.96(s，3H)，1.88(s，3H)，1.78(m，6H)，1.60(m，2H).
實(shí)施例423-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(甲腈)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺
將3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(甲腈)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(20mg，0.034mmol)在2mL TFA和2mL CH2Cl2中的溶液于室溫下攪拌1小時(shí)并濃縮。通過反相制備HPLC純化(5-95％CH3CN在含0.1％TFA的水中)和冷凍干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(甲腈)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺的TFA鹽。
1H NMR(CD3OD)δ8.15(t，J＝1.8Hz，1H)，8.11(t，J＝1.6Hz，1H)，7.98(t，J＝1.7Hz，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.31(m，3H)，7.11(m，2H)，3.45(m，5H)，3.02(s，3H)，1.89(s，3H).
實(shí)施例433-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺 將3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺(10.2mg，0.017mmol)在0.5mL TFA和0.5mLCH2Cl2中的溶液于室溫下攪拌1.5小時(shí)，濃縮和冷凍干燥得到3-(5-(2-氨基-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-((R)-2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺的TFA鹽。
1H NMR(CD3OD)δ8.08(m，1H)，7.92(m，1H)，7.76(m，1H)，7.63(m，1H)，7.58(m，2H)，7.48(m，1H))，7.32(m，3H)，7.10(m，2H)，4.14(s，2H)，3.45(m，5H)，3.03(s，3H)，1.89(s，3H).
實(shí)施例443-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(乙酰胺甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺 將3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺(10mg，0.017mmol)、乙酸酐(0.008mL，0.085mmol)和三乙胺(0.014mL，0.102mmol)在0.2mL CH2Cl2中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混和物，通過反相制備HPLC純化(5-95％CH3CN在0.1％TFA的水中)并溶于0.5mL TFA和0.5mL CH2Cl2。該反應(yīng)在室溫下攪拌1.5小時(shí)，濃縮和冷凍干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(乙酰氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺的TFA鹽。
1H NMR(CD3OD)δ8.05(m，1H)，7.90(m，1H)，7.72(m，1H)，7.46(m，3H)，7.31(m，4H)，7.10(m，2H)，4.31(s，2H)，3.45(s，2H)，3.42(s，3H)，3.00(s，3H)，1.88(s，3H)，1.86(s，3H).
實(shí)施例453-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺
將3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(10mg，0.017mmol)、甲醛(37％水溶液，0.007mL，0.085mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(7.2mg，0.034mmol)在0.3mL二氯乙烷和0.1mL甲醇中的溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混和物濃縮，通過反相制備HPLC純化(5-95％CH3CN，在含0.1％TFA的水中)并且溶于05mL TFA和0.5mLCH2Cl2中。該反應(yīng)在室溫下攪拌1.5小時(shí)，濃縮和冷凍干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺的TFA鹽。
1H NMR(CD3OD)δ8.12(m，1H)，7.92(m，1H)，7.72(m，2H)，7.65(m，2H)，7.54(m，1H)，7.32(m，3H)，7.11(m，2H)，4.44(s，2H)，3.47(s，2H)，3.46(s，3H)，3.07(s，3H)，2.72(s，6H)，1.90(s，3H).
實(shí)施例463-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-((3，3，3-三氟丙基氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-甲基磺酰基)苯胺 向3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺(10mg，0.017mmol)和3，3，3-三氟丙醛(1.9mg，0.017mmol)在0.2mL二氯乙烷中的冷卻至0℃的溶液內(nèi)加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.8mg，0.018mmol)和乙酸(催化量)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜和濃縮。通過反相制備HPLC純化(5-95％ CH3CN在含0.1％TFA的水至)得到油狀物，將其溶于0.5mL TFA和0.5mL CH2Cl2。該反應(yīng)在室溫下攪拌1.5小時(shí)，濃縮和冷凍干燥得到3-(5-(2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-((3，3，3-三氟丙基氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺的TFA鹽。
1H NMR(CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.93(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69(m，1H)，7.62(m，2H)，7.53(m，1H)，7.32(m，3H)，7.10(m，2H)，4.31(s，2H)，3.46(m，5H)，3.27(m，2H)，3.05(s，3H)，2.64(m，2H)，1.89(s，3H).
實(shí)施例473-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺 將3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-(氨基甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(10mg，0.017mmol)、三氟乙酸乙酯(0.010mL，0.085mmol)(中間體XXIX)和三乙胺(0.014mL，0.102mmol)在0.2mL甲醇中的溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮該反應(yīng)混和物，通過反相制備HPLC純化(5-95％ CH3CN，在含0.1％TFA的水中)并且溶于0.75mL TFA和0.25mL CH2Cl2。將該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，濃縮和冷凍干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(2-((2，2，2-三氟乙酰氨基)甲基)苯基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺的TFA鹽。
1H NMR(CD3OD)δ8.06(m，1H)，7.90(m，1H)，7.72(m，1H)，7.47(m，3H)，7.31(m，4H)，7.09(m，2H)，4.49(s，2H)，3.45(s，2H)，3.42(s，3H)，3.00(s，3H)，1.88(s，3H).
實(shí)施例483-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺 步驟A偶聯(lián)向4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(按照J(rèn)etter，M.C.，Boyd，R.E.，Reitz，A.B.Org.Prep.Proced.Int.1996，28(6)，709-710；87mg，0.20mmol)在2mL THF中的溶液內(nèi)滴加乙基溴化鎂(1.0M在THF中的溶液，0.24mL，0.24mmol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌0.5小時(shí)并且加入氯化鋅(0.5M在THF中的溶液，0.8mL，0.4mmol)。攪拌1小時(shí)后，加入3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-溴-N-甲基-N-(甲基磺酰基)苯胺(100mg，0.18mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(20.8mg，0.018mmol)。將該混和物在微波爐內(nèi)在80℃下攪拌0.5小時(shí)，用飽和氯化銨中止并且用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌。干燥，蒸發(fā)溶劑和快速色譜(15-65％ EtOAc/己烷)的3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯胺。
1H NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.98(s，1H)，7.87(s，1H)，7.54(d，J＝0.8Hz，1H)，7.40-7.00(m，21H)，3.56(d，J＝12Hz，1H)，3.44(d，J＝12Hz，1H)，3.39(s，3H)，2.92(s，3H)，1.72(s，3H)，1.41(s，9H).
步驟B脫保護(hù)向3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯胺(40mg，0.050mmol)中加入1.9mL TFA和0.1mL水。將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。濃縮，通過反相制備HPLC純化(5-95％CH3CN，在含有0.1％TFA的水中)和冷凍干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1H-咪唑-4-基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺的TFA鹽。
1H NMR(CD3OD)δ8.76(s，1H)，8.38(m，1H)，8.08(m，1H)，8.06(m，1H)，8.04(m，1H)，7.32(m，3H)，7.12(m，2H)，3.48(s，2H)，3.44(s，3H)，3.03(s，3H)，1.91(s，3H).
實(shí)施例493-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1H-咪唑-2-基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺 步驟A偶聯(lián)向N，N-二甲基氨基磺?；?咪唑(按照Winter，J.，Retey，J.Synthesis.1994，3，245-246；47mg，0.27mmol中所述的制備)在1mLTHF中的冷卻至-78℃的溶液內(nèi)滴加正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，0.12mL，0.29mmol)。將該反應(yīng)在-78℃下攪拌15分鐘并且加入氯化鋅(0.5M的THF溶液，1.6mL，0.81mmol)。升至室溫約1小時(shí)后，加入3-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-溴-N-甲基-N(甲基磺?；?苯胺(100mg，0.18mmol)和四(三苯基膦e)鈀(0)(20.8mg，0.018mmol)。將該混和物在微波爐內(nèi)在80℃下加熱0.75小時(shí)，用水中止并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌。干燥，蒸發(fā)溶劑和快速色譜(50-100％ EtOAc/己烷)的3-(1-(二甲基氨基磺?；?-1H-咪唑-2-基)-5-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2--基)-1，3，4-_二唑-2-基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(m，1H)，8.15(m，1H)，7.87(m，1H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，7.26(m，3H)，7.18(d，J ＝1.6Hz，1H)，7.08(m，2H)，3.60(d，J＝12Hz，1H)，3.40(m，4H)，2.95(s，3H)，2.64(s，6H)，1.71(s，3H)，1.42(bs，9H).
步驟B脫保護(hù)將3-(1-(二甲基氨基磺?；?-1H-咪唑-2-基)-5-(5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺(39mg，0.059mmol)在HCl(10％ aqueous solution，10mL)和1mLMeCN中的溶液在室溫下攪拌3天。濃縮該反應(yīng)，用飽和碳酸氫鈉調(diào)至堿性并且用氯仿萃取。干燥，蒸發(fā)溶劑，通過反相制備HPLC純化(5-95％CH3CN在含有0.1％TFA的水中)和冷凍干燥得到3-(5-((R)-2-氨基-1-苯基丙-2-基)-1，3，4-_二唑-2-基)-5-(1H-咪唑-2-基)-N-甲基-N-(甲基磺?；?苯胺的TFA鹽。
1H NMR(CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，7.56(s，2H)，7.32(m，3H)，7.10(m，2H)，3.49(s，2H)，3.46(s，3H)，3.05(s，3H)，1.90(s，3H).
實(shí)施例50N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-[羥基-1-甲基-2-苯基乙基)-2-呋喃基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺 步驟A格氏加成向中間體LVII(0.050g，0.11mmol)在5mL THF中的溶液內(nèi)于0℃下加入3M存在于THF中的MeMgBr(0.11mL，0.34mmol)。撤去外與，使該反應(yīng)升至室溫，當(dāng)通過加入飽和NaHCO3中止時(shí)用EtOAc稀釋。分離各層，水層用EtOAc(2x)洗滌，合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。下步所用的物質(zhì)無需進(jìn)一步純化。
LCMS[M+H]+＝461。
步驟B氧化向步驟A的醇(0.080g，0.17mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入Dess-Martin periodinane(0.35mL，0.35mmol)的1M溶液。4小時(shí)后，該反應(yīng)通過加入飽和NaHCO3中止并且用CH2Cl2稀釋。分離各層，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。該殘余物通過反相制備HPLC純化(5-95％CH3CN，在含有0.1％TFA的水中)得到所需酮。
1H NMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.93(m，1H)，7.81(m，1H)，7.38(m，2H)，7.30(d，J＝3.7Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.91(d，J＝3.7Hz，1H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，5.32(m，1H)，3.39(s，3H)，2.54(s，3H)，1.65(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS[M+H]+＝459.
步驟C格式加成向步驟B的酮在5mL THF中的溶液內(nèi)于0℃下加入1M存在于THF中的BnMgCl(0.39mL，0.39mmol)。2小時(shí)后，該反應(yīng)通過加入飽和NaHCO3猝滅并且用EtOAc稀釋。分離各層，并且水層用EtOAc(2x)萃取。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。該殘余物通過反相制備HPLC純化(5-95％CH3CN，在含有0.1％TFA的水中)，經(jīng)過冷凍干燥得到N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)-2-呋喃基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺，其為白色泡沫。
1H NMR(CD3OD)δ7.87(m，1H)，7.71(m，1H)，7.64(m，1H)，7.39-7.20(m，5H)，7.08-6.99(m，4H)，6.67(d，J＝3.4Hz，1H)，6.44(d，J＝7.5Hz，1H)，6.19(d，J＝3.4Hz，1H)，5.33(m，1H)，3.37(s，3H)，3.25(d，J＝13.3Hz，1H)，3.14(d，J＝13.3Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.65(s，3H).LCMS[M+H]+＝551.
實(shí)施例51N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-2-呋喃基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺
步驟ARitter反應(yīng)向?qū)嵤├?0(0.080g，0.15mmol)在1mL CHCl3中的溶液內(nèi)加入疊氮化鈉(0.094g，1.45mmol)在TFA(0.06mL，0.73mmol)中的混懸液。該溶液在1小時(shí)內(nèi)逐漸變黑得到所需產(chǎn)物和脫水所得副產(chǎn)物的混合物。濃縮和用于下步反應(yīng)。LCMS[M+H]+＝575。
步驟B疊氮化還原向步驟A所得未純化物質(zhì)在2mL EtOH中的溶液內(nèi)加入匙尖的碳載鈀。將該反應(yīng)容器置于氫氣氛下20小時(shí)。濃縮和通過反相制備HPLC純化(5-95％CH3CN，在含有0.1％TFA的水中)，冷凍干燥后得到N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-2-呋喃基]-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，其為白色泡沫。
1H NMR(CD3OD)δ7.87(m，1H)，7.71(m，1H)，7.64(m，1H)，7.39-7.20(m，5H)，7.08-6.99(m，4H)，6.67(d，J＝3.4Hz，1H)，6.44(d，J＝7.5Hz，1H)，6.19(d，J＝3.4Hz，1H)，5.33(m，1H)，3.37(s，3H)，3.25(d，J＝13.3Hz，1H)，3.14(d，J＝13.3Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.65(s，3H).LCMS[M+H]+＝551.
實(shí)施例52N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-氨基-2-苯基乙基)-2-呋喃基1-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺
向中間體LVIII(0.040g，0.073mmol)在10mL THF中的溶液內(nèi)于0℃下加入1M BnMgBr(0，29mL，0.29mmol)，并且令該反應(yīng)升至室溫30分鐘。該反應(yīng)通過加入飽和NaHCO3中止并且用EtOAc稀釋。分離各層，水層用EtOAc(2x)萃取。合并的有機(jī)用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。此殘余物立刻溶于5mL MeOH，并且加入4mL存在于二惡烷中的4NHCl。室溫下1小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)和通過反相制備HPLC純化(5-95％CH3CN，在含有0.1％TFA的水中)冷凍干燥后得到N-[(R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[5-(1-氨基-2-苯基乙基)-2-呋喃基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，其為白色泡沫。
1H NMR(CD3OD)δ8.92(d，J＝7.7Hz，1H)，8.10(m，1H)，7.92(m，1H)，7.79(m，1H)，7.42(m，2H)，7.27-7.21(m，5H)，7.07(m，2H)，6.90(d，J＝3.5Hz，1H)，6.50(d，J＝3.5Hz，1H)，5.25(m，1H)，4.74(dd，J＝8.7，5.4Hz，1H)，3.41-3.30(m，2H)，3.37(s，3H)，2.96(s，3H)，1.57(d，J＝6.9Hz，3H).HRMS精確質(zhì)量計(jì)算值C29H30N3O4S[M+H]+536.2014；觀測值536.2021.
實(shí)施例533′-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5′-{[(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)氨基]甲基}聯(lián)苯-2-甲腈
采用類似于實(shí)施例37的合成所述的反應(yīng)順序利用中間體LIX制備。LCMS[M+H]+＝568。
實(shí)施例543′-[5-((R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基)-1，3，4-_二唑-2-基]-5′-(環(huán)丙基羰基)聯(lián)苯-2-甲腈 采用類似于實(shí)施例12的合成所述的反應(yīng)順序利用中間體XVIII制備。
表1中的下列實(shí)施例是由相應(yīng)酸中間體和胺利用類似于實(shí)施例9的合成所述的方法制備。
表I















表2中的實(shí)施例130-134是由中間體LVIII利用類似于實(shí)施例52的制備中所述的方法合成。
表II
實(shí)施例135(1-{5-[3-{[2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-_二唑-2-基}-1-甲基-2-苯基乙基)胺2-({5-[3-{[2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]羰基1}-5-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-_二唑-2-基)-(R)-1-苯基丙-2-胺 由二酯中間體LXII、?；ｋ轮虚g體II和2-(3-氯苯基)吡咯烷利用實(shí)施例9的合成所述的方法制備。LCMS[(M)+H]+＝546。
實(shí)施例1363′-{5-[(1R)-1-氨基-1-甲基-2-苯基乙基]-1，3，4-_二唑-2-基}-3-(叔丁硫基)-5′-{[(21-炔-1-基吡咯烷-1-基)羰基}聯(lián)苯基-2-甲腈 向在2.0mL THF中含有75mg(0.12mmol)氟腈(中間體LXIII)的溶液內(nèi)加入16mg(0.14mmol)的叔丁醇鈉。將該反應(yīng)混和物在65℃下加熱16小時(shí)，之后冷卻，蒸發(fā)并且進(jìn)行反相色譜得到xx(？)mg(36％)的相應(yīng)流程衍生物。將本化合物溶于3.0mL二氯甲烷并冷卻至0℃。加入三氟乙酸(3.0mL)并且將所得溶液攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑和反相色譜得到所需化合物的TFA鹽。HRMS(M+H)＝604.2696。
1H NMR(CD3OD)δ8.39(s，0.3H)，8.28(s，0.7H)，8.21(s，0.3H)，8.13(s，0.7H)，7.97(s，0.3H)，7.86(s，0.7H)，7.80(m，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.21(m，5H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.10(m，2H)，4.60(bs，1H)，3.67(bt，2H)，3.30(s，3H)，2.22-2.02(m，6H)，1.95(s，3H)，1.41(s，9H).
表III中下列實(shí)施例137-159由相應(yīng)中間體利用類似于實(shí)施例136的合成所述的方法制備。
表III






下列所需適用于全文Me甲基Et乙基Bu丁基t-Bu叔丁基i-Bu異丁基Pr丙基i-Pr異丙基Ar芳基Ph苯基Ac乙?；鵓y吡啶DMFN，N′-二甲基甲酰胺THF四氫呋喃DMSO二甲基亞砜TMS三甲基甲硅烷基TBAF叔正丁基氟化銨CBZ芐氧基羰基Boc叔丁氧基羰基BOP苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)_CHAPS3-[(3-氯酰胺基丙基)二甲基銨]-2-羥基-1-并磺酸鹽TEA三乙胺TFA三氟乙酸NISN-碘琥珀酰亞胺DIBAL二異丙基氫化鋁DIC二異丙基碳二亞胺HOBt羥基苯并三唑HOAt1-羥基-7-氮雜-苯并三唑TPPTS三磺酸化三苯基膦，三鈉鹽EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽m-CPBA(間-氯過苯甲酸)HMPA(六甲基磷酰胺)
DMI1，3-二甲基-2-咪唑aninonert室溫HPLC高效液體色譜當(dāng)上表所述的化合物表示為其酸形式時(shí)，本發(fā)明是指包括上述化合物的鹽和游離堿兩種形式。
雖然本發(fā)明已經(jīng)參考某些具體實(shí)施方式
描述和說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解許多適應(yīng)性變化、改變、袖手、替代、省略和添加的方法和方案可以在不脫離本發(fā)明的宗旨和范圍下獲得。所以，本發(fā)明本發(fā)明是由權(quán)利要求書的服務(wù)限定并且此類權(quán)利要求書盡可能地從廣義上進(jìn)行合理解釋。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中X選自基團(tuán) A選自基團(tuán)(1)氫，(2)-C1-10烷基，和(3)-C2-10鏈烯基，其中該烷基或鏈烯基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-C3-12環(huán)烷基，(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C1-10烷基，(f)苯基，或(g)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，和該苯基和雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，或(vi)-C3-12環(huán)烷基；Y選自(1)-OH，和(2)-NRhRi，其中Rh和Ri選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，和(c)-C0-6烷基-C6-10芳基，或當(dāng)Y是NRhRi和Rh是氫時(shí)，則Ri和A可以連接在一起構(gòu)成-CH2(CH2)qCH2-；Q1是C0-3烷基；R1是(1)芳基選自苯基和萘基，或(2)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，(3)-C1-10烷基，(4)-C3-8環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選地與C6-10芳基稠合，其中該烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-C1-10烷基，其中該烷基未取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C1-10烷基，或(f)-C3-12環(huán)烷基；R2選自(1)(R4-SO2)N(R7)-，其中R4選自基團(tuán)(a)-C1-10烷基，或(b)-C3-12環(huán)烷基，其中該烷基和環(huán)烷基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，(v)-C3-12環(huán)烷基，(vi)芳基選自苯基和萘基，或(vii)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，和該芳基和雜芳基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，(E)-C3-12環(huán)烷基，或(F)-C1-10烷基；和R7選自基團(tuán)(a)氫，(b)-C1-10烷基，(c)芳基選自苯基和萘基，和(d)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，其中該烷基，芳基和雜芳基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)芳基選自苯基和萘基，或(vii)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，其中該烷基，環(huán)烷基，芳基或雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，(E)-C3-12環(huán)烷基，或(F)芳基選自苯基和萘基； 其中R16選自基團(tuán)(1)氫，(2)鹵素，(3)SRj，(4)SO2Rj，(5)NRkRm，其中Rj，Rk和Rm選自(a)氫， (c)-C1-10烷基，(d)-C2-10鏈烯基，(e)-C2-10鏈炔基，和(f)芳基選自苯基和萘基，其中該烷基，鏈烯基，鏈炔基和芳基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-12環(huán)烷基，(vi)芳基選自苯基和萘基，或(vii)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，或當(dāng)R16是NRjRk時(shí)，則Rj和Rk可以連接在一起構(gòu)成4-6員碳環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子可以被N、O或S原子或SO2替代； 其中Q2選自基團(tuán)(1)N，和(2)C-Rc，其中Rc選自基團(tuán)(a)-CN，和(b)-C(＝O)-O-C1-10烷基，(c)-C(＝O)-OH，和(d)-C(＝O)-NRdRe，其中Rd和Re選自(i)氫，和(ii)-C1-10烷基；(5)氫；和(6)-CF3；R3選自基團(tuán) 其中R5是C1-10烷基，其中該烷基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素；Q3選自基團(tuán)(1)-C(＝O)-，和(2)價(jià)鍵；Q4選自基團(tuán)(1)-C(＝O)-，(2)-CH2-O-，和(3)價(jià)鍵；R6a，R6b，和R6c獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-10烷基，(4)-OH，(5)-CN，(6)-C3-12環(huán)烷基，和(7)-O-C1-10烷基；R9和R10獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10鏈烯基，(4)-C2-10鏈炔基，和(5)-C1-10烷基-C3-12環(huán)烷基；其中該烷基，鏈烯基，鏈炔基和環(huán)烷基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-C1-10烷基，(e)-O-C1-10烷基，(f)-C3-8環(huán)烷基，(g)-NRfRg，其中Rf和Rg選自(i)氫，和(ii)-C1-10烷基，或Rf和Rg與它們所連的氮原子一起相連構(gòu)成4-6員環(huán)，或(h)芳基選自苯基和萘基；或R9和R10與它們所連的氮原子一起相連構(gòu)成4-6員環(huán)，其未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(1)C1-10烷基，其中該烷基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)鹵素，(ii)羥基，或(iii)-C1-6烷氧基；(2)-C3-12環(huán)烷基，(3)-(CH2)正苯基，其中該苯基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素，(4)-C2-10鏈烯基，或(5)-C2-10鏈炔基，(6)-CN， 其中R22選自基團(tuán)(a)氫，和(b)鹵素， 其中R21選自基團(tuán)(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-10烷基，其中該烷基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)鹵素，(ii)羥基，或(iii)-C1-6烷氧基，和(d)芳基選自苯基和萘基；和該R9和R10烷基，鏈烯基和鏈炔基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，或(e)-C3-12環(huán)烷基；和該R9和R10環(huán)烷基和苯基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-C1-10烷基，(c)-OH，(d)-CN，(e)-C3-12環(huán)烷基，或(f)-O-C1-10烷基；R11選自基團(tuán)(1)-CH-，(2)-CH2-， (4)-O-，和(5)-NR8，條件是當(dāng)R11是-CH-時(shí)，虛線構(gòu)成價(jià)鍵并且當(dāng)R11是-CH2-、-C(＝O)-、-O-或-NR8-時(shí)，虛線不存在；R8是氫或C1-10烷基，其中該C1-10烷基未取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(1)鹵素，(2)-OH，(3)-CN，(4)-C3-12環(huán)烷基，(5)-O-C1-10烷基；R12選自基團(tuán)(1)氫，(2)-C1-10烷基；(3)鹵素，(4)-C3-12環(huán)烷基，(5)芳基選自苯基和萘基，和(6)雜芳基選自吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，_唑基，異_唑基，噻唑基，_二唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，indynyl和苯并_唑基，其中該芳基和雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C3-8環(huán)烷基，或(f)-C1-10烷基；R13是(1)芳基選自苯基和萘基，(2)-C1-10烷基，(3)-C1-10烷氧基，(4)-C3-8環(huán)烷基，(5)-C2-10鏈烯基，(6)-C2-10鏈炔基，或(7)羥基；R17選自基團(tuán)(1)-CN，(2)-C1-10烷基，其中該烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(i)鹵素，(ii)羥基，(iii)-C1-6烷氧基，(3)-C0-10烷基-NR18R19，其中R18和R19選自(i)氫，(ii)-C1-10烷基，或(iii)-C(＝O)-C1-10烷基，其中烷基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)下列鹵素取代；R20選自基團(tuán)(1)氫，和(2)C1-10烷基；n是0，1，2，3或4；p是1，2，3或4；q是0，1或2；r是1或2；和其藥學(xué)可接受鹽，和其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是苯基且Q1是CH2。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是NH2。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A是未取代的C1-6烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-(R4)NSO2R7。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X是選自下列的_二唑
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X是選自下列的_唑
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X是
9.權(quán)利要求1的化合物，它是式(II)的化合物 和其藥學(xué)可接受鹽，和其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，其中A，Q1，X，Y，R1和R2如權(quán)利要求1定義，和R14選自(1)氫，(2)鹵素，和(3)C1-10烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R14是鹵素。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中R1是苯基且Q1是CH2。
12.權(quán)利要求9的化合物，其中Y是NH2.是否Y＝OH？
13.權(quán)利要求9的化合物，其中X是選自下列的_二唑
14.權(quán)利要求9的化合物，其中X是選自下列的_唑
15.權(quán)利要求9的化合物，其中X是
16.權(quán)利要求1的化合物，它是式(III)的化合物 及其藥學(xué)可接受鹽，和其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，其中A，Q1，X，Y，R1，R2，R6a，R6b和R6c如權(quán)利要求1定義。
17.權(quán)利要求1的化合物，它是式(VI)的化合物 及其藥學(xué)可接受鹽，和其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，其中A，Q1，X，Y，R1，R2和R3如權(quán)利要求1所述。
18.權(quán)利要求1的化合物，它選自基團(tuán) 和其藥學(xué)可接受鹽。
19.藥物組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)可接受載體。
20.一種在需要其的患者中治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給該患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，3，5－苯基取代的衍生化合物，其是β－促分泌酶的抑制劑并且有效治療其中涉及β－促分泌酶的疾病，例如阿爾茨海默氏病。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物和組合物在治療其中涉及β－促分泌酶的疾病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D413/12GK1942457SQ200580011700
公開日2007年4月4日 申請日期2005年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月20日
發(fā)明者J·C·巴羅, G·B·麥戈伊, P·G·南特梅特, H·A·拉亞帕克斯, H·G·塞爾尼克, S·R·斯陶費(fèi)爾, C·A·科伯恩 申請人:默克公司