專利名稱：一種分離的阿托西汀雜質(zhì)，阿托西汀雜質(zhì)的制備方法及其作為參照標(biāo)準(zhǔn)的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種分離的鹽酸阿托西汀雜質(zhì)，其制備及其它雜質(zhì)的制備，與其作為參照標(biāo)準(zhǔn)的用途。
背景技術(shù)：
阿托西汀(ATM)，稱為(R)(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，具有如下結(jié)構(gòu) 另外，阿托西汀分子式為C17H21NO，分子量為255.35，并且由79.96％C，8.29％H，5.49％N和6.27％O重量比組成。阿托西汀鹽酸鹽即鹽酸阿托西汀，商品名為STRATTERA，用于治療注意力-缺陷-活動(dòng)過(guò)度障礙(ADHD)的處方口服膠囊劑量為10mg、18mg、25mg、40mg和60mg。EP 0 052 492公開(kāi)阿托西汀是鼠下丘腦突觸小體中去甲腎上腺素?cái)z取的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，作用分別比N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(托莫西汀，“TMX”)的外消旋混合物和(+)-對(duì)映體高2倍和9倍。阿托西汀是托莫西汀的(R)-(-)對(duì)映體。
美國(guó)專利號(hào)4,018,895公開(kāi)了外消旋托莫西汀和其它芳基氧基苯基丙胺，例如FLUXETINE和NISOXETINE，也公開(kāi)了這些化合物的精神病治療作用。EP 0 052 492公開(kāi)了阿托西汀，包括其藥學(xué)上可接受的的加成鹽，例如鹽酸鹽，也公開(kāi)了它們作為抗抑郁藥的用途。EP 0 721 777公開(kāi)了阿托西汀在治療ADHD中的用途。
本領(lǐng)域已知鹽酸阿托西汀的制造方法，包括歐洲專利公開(kāi)號(hào)EP 0052 492、美國(guó)專利號(hào)4,868,344和6,541,668、國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO 00/58262，其內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本領(lǐng)域已知出于對(duì)人體給藥安全考慮在一種有效的藥物成分(API)產(chǎn)品商業(yè)化之前需要由國(guó)家和國(guó)際的管理機(jī)關(guān)建立毒理學(xué)上非特征性雜質(zhì)的鑒定的極低下限。通常，每種雜質(zhì)的限量少于約0.15％重量比。未鑒定的和/或非特征性雜質(zhì)的限量明顯更低，通常少于0.1％重量比。因此，在API制造中，在商業(yè)化之前要求產(chǎn)品例如鹽酸阿托西汀的純度，與在配方藥物的制造中活性劑的純度相同。
本領(lǐng)域也已知API中的雜質(zhì)可能來(lái)源于API自身的降解，這關(guān)系到貯藏中純API和包括化學(xué)合成的制造過(guò)程中的穩(wěn)定性。工藝雜質(zhì)包括未反應(yīng)的原料、原料中包含的雜質(zhì)的化學(xué)衍生物、合成的副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物。
除了穩(wěn)定性這個(gè)API保質(zhì)期中的一個(gè)因素外，商業(yè)制造過(guò)程中產(chǎn)生的API的純度無(wú)疑是商業(yè)化的一個(gè)必要條件。商業(yè)制造過(guò)程中引入的雜質(zhì)必須限制在很少量，并且最好基本上不存在。例如，API制造商的ICH Q7A生產(chǎn)指南要求在制造過(guò)程中通過(guò)明確規(guī)定原料的質(zhì)量，控制工藝參數(shù)，例如溫度、壓力、時(shí)間和化學(xué)計(jì)量比，和包括純化步驟，例如結(jié)晶、蒸餾和液-液萃取來(lái)保持工藝雜質(zhì)在設(shè)定界限以下。
反應(yīng)的產(chǎn)品混合物很少是有符合藥物標(biāo)準(zhǔn)的足夠純度的單一化合物。反應(yīng)的副產(chǎn)品和副產(chǎn)物和反應(yīng)中使用的輔助試劑在多數(shù)情況下也會(huì)出現(xiàn)在產(chǎn)品混合物中。在一種API加工過(guò)程中的某一階段，例如鹽酸阿托西汀，必須分析純度，通常通過(guò)HPLC或GC分析，以測(cè)定它是否適合繼續(xù)加工和最后在藥物產(chǎn)品中使用。API不需要絕對(duì)純凈，因?yàn)榻^對(duì)純度是很難達(dá)到的理論目標(biāo)。建立純度標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證API盡可能無(wú)雜質(zhì)，并因此，臨床使用盡可能安全。像上面討論的，美國(guó)食品和藥品管理指導(dǎo)方針推薦一些雜質(zhì)的量限制在少于0.1％。
通常用光譜和/或其它物理方法鑒定副產(chǎn)品、副產(chǎn)物和輔助試劑(總稱為“雜質(zhì)”)，然后得到一個(gè)峰位置，例如色譜中的峰位置，或TLC板中的斑點(diǎn)。(Strobel p.953，Strobel，H.A.；Heineman，W.R.，化學(xué)儀表系統(tǒng)化方法(Chemical InstrumentationA SystematicApproach)，3rd dd.(Wiley & SonsNew York 1989))。此后鑒定雜質(zhì)，例如，通過(guò)它在色譜圖中的相對(duì)位置，其中色譜圖中的位置通常通過(guò)測(cè)量樣品注射到色譜柱中到特定成分洗脫并通過(guò)檢測(cè)器之間的數(shù)分鐘時(shí)間測(cè)定。色譜圖中的相對(duì)位置稱為“保留時(shí)間”。根據(jù)儀器使用條件以及很多其它因素，保留時(shí)間每天或甚至在一天之中都在變化。為了減小影響這些變化用于雜質(zhì)的準(zhǔn)確識(shí)別，操作者用“相對(duì)保留時(shí)間”(“RRT”)來(lái)鑒定雜質(zhì)。(Strobel p.922)。雜質(zhì)的RRT是它的保留時(shí)間除以參照標(biāo)記的保留時(shí)間。理論上，鹽酸阿托西汀本身可以用作參照標(biāo)記，但實(shí)際上它在混合物中占很大比例以致可使柱子飽和，并由于最大峰值可以漂移，導(dǎo)致不能重復(fù)保留時(shí)間(Strobel，F(xiàn)ig.24.8(b)，p.879，舉例說(shuō)明了當(dāng)柱子超載時(shí)觀察到的不對(duì)稱峰)。因此，它對(duì)選擇除API以外的化合物并用那種化合物作為參照標(biāo)記是有利的，向混合物中加入的或存在于混合物中的這種化合物數(shù)量大到足以以檢測(cè)并且小到不足以飽和柱子。
藥物制備研究研究和開(kāi)發(fā)領(lǐng)域中技術(shù)人員理解在相對(duì)純狀態(tài)的化合物可用作“參照標(biāo)準(zhǔn)”。參照標(biāo)準(zhǔn)與參照標(biāo)記相似，只用于定性分析，但也用于未知混合物中參照標(biāo)準(zhǔn)的化合物的定量。當(dāng)參照標(biāo)準(zhǔn)的已知濃度的溶液和未知混合物用相同技術(shù)分析時(shí)，參照標(biāo)準(zhǔn)是“外標(biāo)”(Strobel p.924，Snyder p.549，Snyder，L.R.；Kirkland，JJ.近代液相色譜法序論(Introduction to Modern Liquid Chromatography)，2nd ed.(John Wiley & SonsNew York 1979))?？梢酝ㄟ^(guò)比較檢測(cè)器的響應(yīng)強(qiáng)度來(lái)測(cè)定混合物中化合物的量。也參照美國(guó)專利號(hào)6,333,198，通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
如果預(yù)定了補(bǔ)償檢測(cè)器對(duì)兩種化合物的靈敏度差別的“響應(yīng)因子”，參照標(biāo)準(zhǔn)也可用于定量混合物中另一種化合物。(Strobel p.894)。為此目的，向混合物中直接加入?yún)⒄諛?biāo)準(zhǔn)，并稱為“內(nèi)標(biāo)”(Strobel p.925，Snyder p.552)。
當(dāng)沒(méi)有加入?yún)⒄諛?biāo)準(zhǔn)，未知混合物包含可檢測(cè)量的參照標(biāo)準(zhǔn)化合物時(shí)用所謂“標(biāo)準(zhǔn)加入”技術(shù)，參照標(biāo)準(zhǔn)甚至可以用作內(nèi)標(biāo)。在“標(biāo)準(zhǔn)加入”中，通過(guò)加入已知并且不同數(shù)量的內(nèi)標(biāo)至少制備兩種樣品。(Strobel pp.391-393，Snyder pp.571，572)。通過(guò)將檢測(cè)器響應(yīng)對(duì)加入到每種樣品中的參照標(biāo)準(zhǔn)的量作圖，并外延圖表到零點(diǎn)，可測(cè)定未經(jīng)添加的混合物中存在的參照標(biāo)準(zhǔn)引起的檢測(cè)器響應(yīng)比例(參見(jiàn)例如，Strobel，

圖11.4p.392)。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，通過(guò)了解其化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成途徑，及通過(guò)鑒定影響在最后產(chǎn)品中雜質(zhì)量的參數(shù)來(lái)大大加強(qiáng)工藝雜質(zhì)的控制。
附圖簡(jiǎn)述圖1顯示通過(guò)GC在HP-3535％苯基甲基硅氧烷(HewlettPackard cat.N°19091G-113)柱子上得到的ATM-HCl雜質(zhì)的典型的色譜圖。
圖2顯示通過(guò)GC在Zebron ZB-WAX 100％聚乙二醇(Phenomenex cat.N°7KK-G007-22)柱子上得到的2-氟代甲苯雜質(zhì)的典型的色譜圖。
圖3顯示通過(guò)非手性色譜儀在YMC-Pack ODS-AQ，S-5μm柱子上得到的D-ATM的典型的色譜圖。
圖4顯示通過(guò)手性色譜儀在CHIRALCEL OD-R纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)柱子上得到的鹽酸阿托西汀的典型的色譜圖。
發(fā)明概述在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明目的在于分離的鹽酸阿托西汀雜質(zhì)；N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(3-ATM HCl)的分離的鹽酸鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明目的在于制備3-ATM HCl的方法，通過(guò)3-氟代甲苯(3FT)與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物(alkolate)在下面確定的工藝條件下反應(yīng)。
而在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明目的在于制備另一種鹽酸阿托西汀雜質(zhì)N-甲基-3-(4-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(4-ATM HCl)的方法，通過(guò)4-氟代甲苯(4FT)與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物在下面確定的工藝條件下反應(yīng)。
而在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明目的在于制備另一種鹽酸阿托西汀雜質(zhì)N-甲基-3-苯氧基-3-苯基丙胺(D-ATM HCl)的方法，通過(guò)氟苯(FB)與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物在下面確定的工藝條件下反應(yīng)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明目的在于在鹽酸阿托西汀定性分析中作為參照標(biāo)記的3-ATM HCl及兩種鹽酸阿托西汀雜質(zhì)4-ATM HCl和D-ATM HCl的使用的方法。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明目的在于一種用3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl作為參照標(biāo)準(zhǔn)分析定量鹽酸阿托西汀純度的方法。
而在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明目的在于一種規(guī)定用于合成所需純度的鹽酸阿托西汀的2FT原料中3FT、4FT和FB雜質(zhì)數(shù)量限度的方法，該方法包括使用3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl作為參照標(biāo)準(zhǔn)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明目的在于一種鹽酸阿托西汀純度定量的方法，包括使用3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl作為參照標(biāo)準(zhǔn)，其中參照標(biāo)準(zhǔn)或者作外標(biāo)或者作內(nèi)標(biāo)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明目的在于一種用于2-氟代甲苯純度分析的分析方法。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明目的在于一種包含限制用于鹽酸阿托西汀合成的2FT原料中雜質(zhì)3FT、4FT和FB數(shù)量的方法，通過(guò)使用3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl中至少一種作為參照標(biāo)準(zhǔn)確定在2-氟代甲苯原料中3FT、4FT和FB的數(shù)量以保證鹽酸阿托西汀產(chǎn)品純度。
而在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明目的在于一種用于測(cè)量鹽酸阿托西汀樣品中的三種雜質(zhì)的新穎的GC方法。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明指示一種用于測(cè)量2-氟代甲苯樣品中3FT、4FT和FB的新穎的GC方法。
發(fā)明詳述除非文中另有說(shuō)明，本文所用的在申請(qǐng)中涉及的三種雜質(zhì)包括外消旋混合物和對(duì)映體純形式。因此，例如N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(和它的首字母縮略詞“3-ATM HCl”)指的是(±)-N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺或者是(R)(-)-N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳香族溶劑”指的是C6-0芳香族烴例如，但不限于苯、二甲苯或甲苯。
本文所用術(shù)語(yǔ)“預(yù)定的水平”，是指雜質(zhì)3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl的水平，即通過(guò)GC或HPLC測(cè)量的等于或低于0.15％的水平。
本文所用術(shù)語(yǔ)“分離的”指的是通過(guò)GC或HPLC判定至少為80％純的化合物，優(yōu)選至少90％，甚至更優(yōu)選至少95％，并且最優(yōu)選至少99％。
依據(jù)它們的位置在鑒定混合物成分的定性分析中使用“參照標(biāo)記”，例如，在色譜或薄層色譜(TLC)板中。(Strobel pp.921，922，953)。為此目的，如果化合物在混合物中存在則沒(méi)必要向混合物中加入化合物?！皡⒄諛?biāo)記”只用于定性分析，而參照標(biāo)準(zhǔn)可用于定量或定性分析，或用于兩種分析。因此，參照標(biāo)記是參照標(biāo)準(zhǔn)的一部分，并包括在參照標(biāo)準(zhǔn)的定義內(nèi)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“參照標(biāo)準(zhǔn)”指的是可用于活性藥物成分的定量和定性分析的化合物。例如，化合物的HPLC或GC保留時(shí)間可以用來(lái)確定相對(duì)保留時(shí)間，因此可能做定性分析。注射到HPLC或GC柱子之前的溶液中化合物的濃度可以用HPLC或GC峰下面積作比較，因此可以做定量分析。
在上述一般術(shù)語(yǔ)中描述了參照標(biāo)準(zhǔn)。然而本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，檢測(cè)器響應(yīng)可以是，例如得到的色譜圖的峰高或積分的峰面積，例如通過(guò)UV或折射率檢測(cè)法，從HPLC系統(tǒng)的洗脫液檢測(cè)或，例如離子火焰檢測(cè)(FID)或熱導(dǎo)率檢測(cè)法，從氣相色譜的洗脫液檢測(cè)，或其它檢測(cè)器響應(yīng)，例如，在熒光TLC板上斑的UV吸收率。參照標(biāo)準(zhǔn)的位置可用于計(jì)算用于鹽酸阿托西汀和鹽酸阿托西汀雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間。
本文所用術(shù)語(yǔ)“大體上”，是指RRT大體上相同，即6次注射總體相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差等于或低于5％。
本發(fā)明目的在于一種以前未鑒定過(guò)的鹽酸阿托西汀的雜質(zhì)，它的制備以其它已知雜質(zhì)的制備，并且本發(fā)明目的在于這些雜質(zhì)作為參照標(biāo)準(zhǔn)用于鹽酸阿托西汀純度分析定量的使用，與在高純度鹽酸阿托西汀的制造中要求一樣。
在(±)托莫西汀溶液和最終產(chǎn)品中已經(jīng)鑒定三種鹽酸鹽雜質(zhì)。這三種鹽酸鹽雜質(zhì)是一種以前未鑒定過(guò)的化合物N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(3-ATM HCl)，以及N-甲基-3-(4-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(4-ATM HCl)的鹽酸鹽，和N-甲基-3-苯氧基-3-苯基丙胺(D-ATM HCl)的鹽酸鹽。這三種鹽酸鹽雜質(zhì)分別通過(guò)3-氟代甲苯(3FT)、4-氟代甲苯(4FT)和氟苯(FB)與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物反應(yīng)形成。發(fā)現(xiàn)用常規(guī)的純化步驟除去這些鹽酸鹽雜質(zhì)驚人地困難。
本發(fā)明提供一種分離的鹽酸阿托西汀雜質(zhì)，N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(3-ATM HCl)，具有結(jié)構(gòu) 這種3-ATM HCl雜質(zhì)是阿托西汀的區(qū)域異構(gòu)體。
本發(fā)明提供一種通過(guò)2-氟代甲苯的雜質(zhì)3-氟代甲苯與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物反應(yīng)制備3-ATM HCl的方法。這種方法包括a)在溫度為至少90℃并在強(qiáng)堿存在下，N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺與DMSO結(jié)合；b)加入3-氟代甲苯并保持反應(yīng)混合物至少5小時(shí)；c)向反應(yīng)混合物中加入第一種有機(jī)溶劑和水；d)回收(±)3-甲基托莫西汀堿粗品；e)在C1-4醇和芳香族溶劑存在下，(±)3-甲基托莫西汀堿粗品與(S)-(+)-扁桃酸結(jié)合，并加熱到溫度為約65℃-約70℃；f)回收3-甲基托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽；
g)3-甲基托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽與第二種有機(jī)溶劑、水和堿結(jié)合；h)回收3-甲基托莫西汀堿；i)把3-甲基托莫西汀堿轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鹽酸鹽。
在步驟a)中加入相對(duì)少量DMSO，并且甚至認(rèn)為DMSO是催化劑。優(yōu)選，每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中DMSO量是約0.1～約20mol。最優(yōu)選，每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中DMSO量是約3～約4摩爾。
在步驟a)中強(qiáng)堿可以是NaOH、KOH、Ca(OH)2或Ba(OH)2中任何一種。優(yōu)選，強(qiáng)堿是KOH。優(yōu)選每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中存在堿量為約3～約4摩爾。
優(yōu)選在步驟b)中每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中加入的3-氟代甲苯的量至少為2摩爾。
優(yōu)選在步驟c)中第一種有機(jī)溶劑選自C5-10脂肪族和芳香族烴，芳香族烴可被一種或多種(優(yōu)選1～3種)C1-3烷基、C3-8烷基酯和C3-8烷基醚取代。更優(yōu)選，有機(jī)溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、二異丙醚、甲基-叔-丁基醚(methyl-tert-butyl)、乙酸乙酯、乙酸正丁酯(ethyl acetaten-butylacetate)和乙酸異丁酯。最優(yōu)選，有機(jī)溶劑是甲苯。
優(yōu)選在步驟e)中每1g(±)3-甲基托莫西汀堿中加入C1-4醇的量約為0.1ml。最優(yōu)選，C1-4醇是甲醇。芳香族溶劑可以是被一種或多種(優(yōu)選1～3種)C1-10烷基，例如甲苯、苯、二甲苯取代的芳香族的烴。有機(jī)溶劑首選甲苯。優(yōu)選，加熱后，反應(yīng)混合物冷卻到溫度為約0℃-約20℃。優(yōu)選，反應(yīng)混合物冷卻到溫度為約5℃-約10℃。
優(yōu)選步驟g)中堿選自堿土金屬氫氧化物，例如NaOH或KOH，或堿土金屬碳酸鹽例如Na2CO3或K2CO3。最優(yōu)選，堿是NaOH。
優(yōu)選步驟g)中第二種有機(jī)溶劑選自脂肪族或芳香族烴例如C5-8烷、甲苯和二甲苯，C1-4烷基酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯，酮例如甲乙酮，直鏈的或支鏈的C4-8醇例如正丁醇、2-丁醇和正戊醇或它們的混合物。更優(yōu)選，第二種有機(jī)溶劑選自乙酸甲酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯。最優(yōu)選，第二種有機(jī)溶劑是乙酸正丁酯。
美國(guó)專利號(hào)4,018,895公開(kāi)第二種雜質(zhì)是N-甲基-3-(4-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(4-ATM HCl)，并具有結(jié)構(gòu) 這種4-ATM化合物是阿托西汀的區(qū)域異構(gòu)體。
本發(fā)明提供一種通過(guò)2-氟代甲苯的一種雜質(zhì)4-氟代甲苯與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物在上面描述的用于3-ATM HCl制備的工藝條件下反應(yīng)制備它的方法。
第三種雜質(zhì)是N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺或“去甲基阿托西汀”(D-ATM)。U.S.專利號(hào)4,018,895公開(kāi)這種化合物，并具有結(jié)構(gòu) 本發(fā)明提供一種通過(guò)2-氟代甲苯的一種雜質(zhì)氟苯與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺的烷氧化物在上面描述的用于3-ATM HCl制備的工藝條件下反應(yīng)制備D-ATM雜質(zhì)的方法。
通過(guò)獨(dú)立合成鑒定這三種雜質(zhì)，其中由包含已知量為約2％(各自重量比)的3FT(3-氟代甲苯)、4FT(4-氟代甲苯)和FB(氟苯)，的2FT(2-氟代甲苯)有意制備(±)TMX。反應(yīng)中形成的相應(yīng)副產(chǎn)物的相對(duì)量，通過(guò)GC面積百分比檢測(cè)，符合預(yù)期的向親核置換的芳香族激活作用。即來(lái)源于FB的D-ATM HCl的量遠(yuǎn)大于來(lái)源于3FT的3-ATM HCl的量，來(lái)源于3FT的3-ATM HCl的量又遠(yuǎn)大于來(lái)源于4FT的4-ATM HCl的量。發(fā)現(xiàn)這些雜質(zhì)的相對(duì)量超過(guò)反應(yīng)后回收的2FT也符合預(yù)期。即FB的量少于3FT的量，3FT的量少于4FT的量。表1提供了這些結(jié)果表1
通過(guò)氣相色譜分析了來(lái)源于鹽酸ATM合成的逐步工藝的(±)托莫西汀和這些中間產(chǎn)物以從ATM中分離這三種雜質(zhì)，經(jīng)GC非手性分析，總是產(chǎn)生包括兩種對(duì)映體的峰。
在純化過(guò)程中，假定分析技術(shù)產(chǎn)生樣品中雜質(zhì)的相應(yīng)峰，則雜質(zhì)X的純化因子可定義如下(原料樣品中X的峰面積％)/(產(chǎn)品樣品中X的峰面積％)這種計(jì)算意味純化因子越高，越容易除去雜質(zhì)，而且純化因子小于1表明即使可能，除去雜質(zhì)也可能非常困難。
得到3-ATM、4-ATM和D-ATM雜質(zhì)的純化因子通常很低，最大值為4.56。其它雜質(zhì)的值大于50，并且那些雜質(zhì)可有效除去。在扁桃酸鹽階段也發(fā)現(xiàn)D-ATM雜質(zhì)的純化因子小于1。下列表提供了詳細(xì)分析，其中報(bào)告了GC面積百分比數(shù)據(jù)和計(jì)算的純化困子，即用于合成中各步驟的各雜質(zhì)的原料A％對(duì)產(chǎn)品A％的比例。
表2步驟2阿托西汀(S)-(+)扁桃酸鹽粗品(ATM-SAM粗品)構(gòu)成
表3步驟3純化的阿托西汀(S)-(+)扁桃酸鹽(純化的ATM-SAM)構(gòu)成
表4步驟4和5鹽酸阿托西汀(ATM HCl)構(gòu)成
可使用用于計(jì)算D-ATM HCl、3-ATM HCl和4-ATM HCl的量的純化因子返回來(lái)計(jì)算2-氟代甲苯中FB、3FT和4FT的量。計(jì)算如下
盡管方法包括五個(gè)純化步驟，即兩次萃取和三次結(jié)晶，但3-ATMHCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl的清除率低的驚人。因此，像通常預(yù)計(jì)的，通過(guò)重復(fù)本領(lǐng)域使用的純化步驟得不到所需純度的鹽酸阿托西汀。通過(guò)限制原料2-氟代甲苯中雜質(zhì)3FT、4FT和FB的量可能得到所需純度?？赏ㄟ^(guò)上面描述的純化因子計(jì)算確定3FT、4FT和FB雜質(zhì)的限量，條件是有合適的參照標(biāo)準(zhǔn)可用。
本發(fā)明提供包括使用3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl作為參照標(biāo)記或參照標(biāo)準(zhǔn)的各種方法。
當(dāng)使用這些對(duì)映體純的雜質(zhì)時(shí)，它們將以外消旋物形式在相同的保留時(shí)間被洗脫。
提供一種鑒定鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的方法，包括(a)提供包含參照標(biāo)記和鹽酸阿托西汀的參照樣品；(b)用HPLC或GC測(cè)定參照樣品以確定參照標(biāo)記相對(duì)于鹽酸阿托西汀的相對(duì)保留時(shí)間；(c)用HPLC或GC測(cè)定鹽酸阿托西汀的樣品以確定雜質(zhì)相對(duì)于鹽酸阿托西汀的相對(duì)保留時(shí)間；(d)比較在步驟(b)和(c)中測(cè)得的相對(duì)保留時(shí)間；如果在步驟(b)和(c)中確定的相對(duì)保留時(shí)間大體上相同，鑒定雜質(zhì)與參照標(biāo)記相同；其中參照標(biāo)記選自3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl。
也提供一種確定鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的量的方法，包括(a)向鹽酸阿托西汀樣品中加入已知量的參照標(biāo)準(zhǔn)；(b)用HPLC或GC測(cè)定鹽酸阿托西??；(c)鑒定并測(cè)量與雜質(zhì)相關(guān)的HPLC或GC峰面積；(d)鑒定并測(cè)量與參照標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的HPLC或GC峰面積；(e)依據(jù)步驟(c)和(d)中的結(jié)果計(jì)算鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的量；參照標(biāo)準(zhǔn)選自3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl。
也提供一種確定鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的量的方法，包括
(a)提供一種包含未知濃度雜質(zhì)的鹽酸阿托西汀樣品；(b)提供一種已知濃度雜質(zhì)的樣品；(c)用HPLC或GC測(cè)定鹽酸阿托西汀樣品的一部分和雜質(zhì)樣品的一部份；(d)測(cè)量從鹽酸阿托西汀樣品和雜質(zhì)樣品得到的雜質(zhì)峰面積；并(e)根據(jù)步驟(d)的測(cè)量值計(jì)算鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的濃度；雜質(zhì)選自3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl。
也提供一種保證鹽酸阿托西汀制備純度的方法，包括(a)選擇雜質(zhì)3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl的預(yù)定的水平；(b)測(cè)量合成鹽酸阿托西汀的方法各步驟中形成的各雜質(zhì)的純化因子；(c)計(jì)算2-氟代甲苯中存在的3-氟代甲苯、4-氟代甲苯和氟苯的最高水平以使在鹽酸阿托西汀生產(chǎn)中3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl的水平低于預(yù)定的水平；步驟(c)包括3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl作為參照標(biāo)準(zhǔn)的使用。
本領(lǐng)域已知合成鹽酸阿托西汀的合適的方法包括2-氟代甲苯與N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺反應(yīng)并包括歐洲專利公開(kāi)號(hào)EP 0 052492、美國(guó)專利號(hào)4,868,344和6,541,668和國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO00/58262公開(kāi)的那些。通常，生產(chǎn)阿托西汀的合成途徑包括I.托莫西汀合成，用2-氟代甲苯作為反應(yīng)試劑；II.用(S)-(+)扁桃酸作為拆分劑的托莫西汀光學(xué)拆分；并III.鹽酸阿托西汀的生成和分離。
分析方法用下列氣相色譜儀器和步驟確定鹽酸阿托西汀雜質(zhì)
柱子及填充物HP-3535％苯甲基硅氧烷(Hewlett Packard cat.N°19091G-113)或等價(jià)物長(zhǎng)度30m直徑0.32m薄膜厚度0.25μm注射器溫度250℃檢測(cè)器溫度250℃烘箱溫度 時(shí)間(min) 溫度0180℃20.0 180℃23.5 250℃33.5 250℃平衡時(shí)間 5min注射體積 1μl載氣 氮?dú)饬魉? 1.5ml/min檢測(cè)器FID分流比10/1得到的典型的保留時(shí)間如下RT RRT(±)D-ATM 12.8′ 0.81ATM 15.9′ 1.00(±)3-ATM 16.9′ 1.06(±)4-ATM 18.3′ 1.15圖1顯示了樣品的色譜圖。
如下制備樣品溶液約15mgATM HCl溶解于1ml水中。然后，加入10ml正己烷和2ml 5％(體積比)的氨水。劇烈混合樣品，相分離后，將約1ml上層有機(jī)相轉(zhuǎn)移到注射管形瓶中。
用下列氣相色譜儀器和步驟確定2-氟代甲苯雜質(zhì)柱子及填充物Zebron ZB-WAX 100％聚乙二醇(Phenomenex cat.N°7KK-G007-22)或等價(jià)物長(zhǎng)度60m直徑0.53m薄膜厚度1.0μm注射器溫度 180℃檢測(cè)器溫度 200℃烘箱溫度Rate℃/min 溫度 保留Min60℃ 2410.0200℃ 10平衡時(shí)間3min注射體積1μl載氣氮?dú)饬魉?.0ml/min檢測(cè)器 FID分流比 10/1得到的典型的保留時(shí)間如下RT RRT氟苯 14.4′ 0.652-丁醇 16.1′ 0.732-氟代甲苯 22.1′ 1.003-氟代甲苯 22.9′ 1.044-氟代甲苯 23.5′ 1.06圖2顯示了樣品的色譜圖。
用下列非手性HPLC方法完成阿托西汀的定量分析柱子及填充物YMC-Pack ODS-AQ，S-5μm、12nm250mm×4.6mm×5.0μm，cat n.042574458(W)
或等價(jià)物緩沖液 NaH2PO4一水化物pH 3.0∶2.8g在1000mL去離子水中，用H3PO485％(w/w)調(diào)pH在3.0。
用0.45μm過(guò)濾器過(guò)濾。
洗脫液A 乙腈∶水90∶10梯度時(shí)間(min)％緩沖液％洗脫液A0 8515204852304852平衡時(shí)間8分鐘流速1.5mL/rnins。
檢測(cè)器 UV在215nm柱溫40℃稀釋液緩沖液∶乙腈(60∶40)注射液5μL標(biāo)準(zhǔn)溶液制備準(zhǔn)確稱取約20mg去甲基阿托西汀(D-ATM)標(biāo)準(zhǔn)放100ml容量瓶中并用稀釋液稀釋定容。將0.5ml得到的溶液轉(zhuǎn)移到100ml容量瓶中并用稀釋液稀釋定容。
樣品溶液制備在稀釋液中制備約1.0mg/ml的ATM*HCl樣品溶液。
步驟注射空白稀釋液以使柱子穩(wěn)定并識(shí)別系統(tǒng)峰，建議做3個(gè)空白。
向色譜儀中注射標(biāo)準(zhǔn)品和樣品的溶液使樣品的色譜圖一直延續(xù)到梯度程序結(jié)束。
樣品的色譜圖顯示于圖3。
通過(guò)下列手性HPLC方法確定對(duì)映體的純度柱子及填充物CHIRALCEL OD-R纖維素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)250mm×4.60mm×10um(Daicel chemicals cat.NA DAIC 14625)或等價(jià)物流動(dòng)相 KPF6100mM/ACN-60/40注意色譜圖一直持續(xù)到30分鐘樣品體積5.0μL流速0.8mL/min。
檢測(cè)器 UV在215nm柱溫35℃稀釋液流動(dòng)相為了獲得需要的系統(tǒng)適應(yīng)性可以改變流動(dòng)相組成和流速。
樣品的色譜圖顯示于圖4。
實(shí)施例雖然用特定的實(shí)施例和優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，可以理解本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例和實(shí)施方案。因此，本發(fā)明包括這里描述的特定實(shí)施例和優(yōu)選實(shí)施方案的變更，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例1N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(3-ATM HCl)的合成 6g(0.969mol)二甲基亞砜、40g(0.242mol)N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺(100％，mw165.12)和75.5g(1.211mol)氫氧化鉀(批量工業(yè)級(jí)，90％測(cè)定)在100℃±3℃加熱攪拌1小時(shí)。冷卻所得的混合物到80℃，并充分?jǐn)嚢?，在約1小時(shí)內(nèi)加入79.95g(0.726mol)3-氟代甲苯，保持溫度在83℃±3℃，導(dǎo)致鹽沉淀。然后在83℃±3℃攪拌混合物約5小時(shí)，加入300ml水和300ml甲苯。攪拌混合物數(shù)分鐘，并使相分離。用50ml甲苯萃取水相，收集有機(jī)相并用80ml水洗滌三次。在約60℃-約80℃真空濃縮洗滌的有機(jī)相以產(chǎn)生約70g棕色液體殘?jiān)?，它是包含約0.2mol 100％堿的(±)3-甲基托莫西汀堿(3-TMX)粗品。在25℃加入400ml甲苯、3ml甲醇和19.0g(0.125mol)(S)-(+)扁桃酸，產(chǎn)生的漿狀物加熱到溫度為約65℃-約70℃至完全溶解形成溶液。然后冷卻所得的溶液到約5℃-約10℃，導(dǎo)致固體3-甲基托莫西汀(S)-(+)扁桃酸鹽(3-ATM-SMA)結(jié)晶，通過(guò)過(guò)濾分離，發(fā)現(xiàn)困難且緩慢，并用甲苯洗滌，發(fā)現(xiàn)也困難且緩慢。
在約50℃-約60℃真空下干燥后，回收30g產(chǎn)物。
在室溫?cái)嚢柘?0g干燥的3-ATM-SMA與150ml乙酸正丁酯和150ml水混合。加入約11g30％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到約12.5，使相分離。用30ml水洗滌包含3-ATM堿的有機(jī)相兩次，用濾紙過(guò)濾，并在以后的鹽酸鹽制備中使用如下。
攪拌的同時(shí)，用冰水浴保持溫度在約15℃和約25℃之間，向?yàn)V過(guò)的有機(jī)相中滴加8.55g36％的氯化氫水溶液，導(dǎo)致3-ATM鹽酸鹽(mw291.82)結(jié)晶并混懸。在約20℃攪拌混懸液1小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾收集固體，用35ml乙酸正丁酯洗滌兩次，在約50℃-約60℃真空下干燥18小時(shí)，產(chǎn)生約19.6g產(chǎn)物，熔點(diǎn)為約159℃-約160℃，并且1H-NMR數(shù)據(jù)為9.58ppm，bs，2H；7.35-7.20ppm，m，5H；7.01ppm，t，1H；6.68-6.65ppm，m，2H；6.59ppm，dd，1H；5.30ppm，dd，1H；3.10ppm，quint，2H；2.57ppm，t，3H；2.41ppm，m，2H；2.22ppm，s，3H。依據(jù)起始的N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺收率為28％重量比。確定3-ATMHCl是對(duì)映體的混合物，通過(guò)手性HPLC測(cè)得相對(duì)比為99/1。
實(shí)施例2N-甲基-3-(4-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(4-ATM)的合成
76g(0.969mol)二甲基亞砜、40g(0.242mol)N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺(100％，mw165.12)和75.5g(1.211mol)氫氧化鉀(批量工業(yè)級(jí)，90％測(cè)定)在100℃±3℃加熱攪拌1小時(shí)。冷卻所得的混合物到80℃，然后，在充分?jǐn)嚢柘?，在約1小時(shí)內(nèi)加入79.95g(0.726mol)3-氟代甲苯，保持溫度在83℃±3℃，導(dǎo)致鹽沉淀。然后在83℃±3℃攪拌混合物約5小時(shí)，并加入300ml水和300ml甲苯。攪拌混合物數(shù)分鐘，使相分離。用50ml甲苯萃取水相，收集有機(jī)相并用80ml水洗滌三次。在約60℃-約80℃真空下濃縮洗滌的有機(jī)相以產(chǎn)生約70g(±)4-甲基托莫西汀堿(4-TMX)粗品棕色液體殘?jiān)?約0.2mol 100％堿)。在25℃加入400ml甲苯、3ml甲醇和19.0g(0.125mol)(S)-(+)扁桃酸，產(chǎn)生的漿狀物加熱到溫度為約65℃-約70℃。然后冷卻所得的溶液到0℃2小時(shí)。過(guò)濾分離固體4-甲基托莫西汀(S)-(+)扁桃酸鹽(4-ATM-SMA)，用甲苯洗滌，任選用40mlMTBE洗滌，并在約50℃-約60℃真空下干燥，產(chǎn)生50g產(chǎn)物。
在室溫?cái)嚢柘?0g干燥的4-ATM-SMA與250ml乙酸(正)丁酯和250ml水混合。加入約21g30％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到約12.5，使相分離。用30ml水洗滌包含4-ATM堿的有機(jī)相兩次，用濾紙過(guò)濾，并在以后的鹽酸鹽制備中使用如下。
攪拌的同時(shí)，用冰水浴保持溫度在約15℃和約25℃之間，向?yàn)V過(guò)的有機(jī)相加入14.25g36％的氯化氫水溶液。鹽酸4-ATM(mw29.82)大批結(jié)晶，加入40ml乙酸正丁酯使攪拌得以進(jìn)行。所得的混懸液在約20℃攪拌1小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾收集固體，用約40ml乙酸正丁酯洗滌兩次，并在約50℃-約60℃真空下干燥18小時(shí)，產(chǎn)生約23.5g產(chǎn)物，熔點(diǎn)為約164℃-約167℃，33％收率，根據(jù)N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺原料計(jì)算。通過(guò)手性HPLC發(fā)現(xiàn)4-ATM HCl是對(duì)映體的混合物，相對(duì)比為58∶42。
實(shí)施例3N-甲基-3-苯氧基-3-苯基丙胺(D-ATM)的合成 g(0.969mol)二甲基亞砜、40g(0.242mol)N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺(100％，mw165.12)和75.5g(1.211mol)氫氧化鉀(批量工業(yè)級(jí)，90％測(cè)定)在100℃±3℃加熱攪拌1小時(shí)。冷卻所得的混合物到80℃，然后，在充分?jǐn)嚢柘拢诩s1小時(shí)內(nèi)加入69.77g(0.726mol)氟苯，保持溫度在83℃±3℃，使鹽結(jié)晶。然后在83℃±3℃攪拌混合物約5小時(shí)，加入300ml水和300ml甲苯，并攪拌混合物數(shù)分鐘。然后使相分離，并用50ml甲苯萃取水相。收集有機(jī)相，并用80ml水洗滌三次。在約60℃-約80℃真空下濃縮洗滌的有機(jī)相，產(chǎn)生約70g棕色液體殘?jiān)?，例如?±)去甲基托莫西汀堿(D-TMX)粗品(約0.2mol的100％堿)。
在25℃加入400ml甲苯、3ml甲醇和19.0g(0.125mol)(S)-(+)扁桃酸，產(chǎn)生的漿狀物加熱到溫度為約65℃-約70℃(未完全溶解)，然后冷卻到約5℃-約10℃。通過(guò)過(guò)濾分離固體去甲基阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽(D-ATM-SMA)，用甲苯洗滌，并在約50℃-約60℃真空下干燥，產(chǎn)生48g產(chǎn)物。在室溫?cái)嚢柘?8g干燥的D-ATM-SMA與250ml乙酸正丁酯和250ml水混合。加入約16g30％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到約12.5，并使相分離。用35ml水洗滌包含D-ATM堿的有機(jī)相兩次，用濾紙過(guò)濾，并在以后的鹽酸鹽制備中使用如下。
攪拌的同時(shí)，用冰水浴保持溫度在約15℃和約25℃之間，向?yàn)V過(guò)的有機(jī)相中滴加12.3g 36％的氯化氫水溶液，導(dǎo)致鹽酸D-ATM(mw277.80)結(jié)晶。所得的混懸液在約20℃攪拌1小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾收集固體，用40ml乙酸正丁酯洗滌兩次，并在約50℃-大約60℃真空下干燥18小時(shí)，產(chǎn)生32.7g產(chǎn)物，根據(jù)N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺原料計(jì)算的收率為48％，熔點(diǎn)為約170℃-約174℃。通過(guò)手性HPLC發(fā)現(xiàn)D-ATM HCl是對(duì)映體的混合物，相對(duì)比為69∶31。
權(quán)利要求
1.一種分離的鹽酸N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺。
2.一種制備鹽酸N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(3-ATMHCl)的方法，包括(a)在溫度為至少90℃并在強(qiáng)堿存在下，N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺與DMSO結(jié)合；(b)加入3-氟代甲苯并保持反應(yīng)混合物至少5小時(shí)；(c)向反應(yīng)混合物中加入第一種有機(jī)溶劑和水；(d)回收(±)3-甲基托莫西汀堿粗品；(e)在C1-4醇和芳香族溶劑存在下，(±)3-甲基托莫西汀堿粗品與(S)-(+)-扁桃酸結(jié)合，并加熱到溫度為約65℃-約70℃；(f)回收3-甲基阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽；(g)3-甲基阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽與第二種有機(jī)溶劑、水和堿結(jié)合；(h)回收3-甲基阿托西汀堿；并(i)將3-甲基阿托西汀堿轉(zhuǎn)變成它的鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(a)包括每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺結(jié)合約0.1-20摩爾DMSO，強(qiáng)堿是KOH，在步驟(b)中每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中加入的3-氟代甲苯的量至少為2摩爾，步驟(c)中的第一種有機(jī)溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、二異丙醚、甲基-叔-丁基醚、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯，并且步驟(e)中C1-4醇是甲醇并且加入量是每1g(±)3-甲基阿托西汀堿約0.1ml。
4.一種制備鹽酸N-甲基-3-(4-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(4-ATMHCl)的方法，包括(a)在溫度為至少90℃并在強(qiáng)堿存在下，N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺與DMSO結(jié)合；(b)加入4-氟代甲苯并保持反應(yīng)混合物至少5小時(shí)；(c)向反應(yīng)混合物中加入第一種有機(jī)溶劑和水；(d)回收(±)4-甲基托莫西汀堿粗品；(e)在C1-4醇和芳香族溶劑存在下，(±)4-甲基托莫西汀堿粗品與(S)-(+)-扁桃酸結(jié)合，并加熱到溫度為約65℃-約70℃；(f)回收4-甲基阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽；(g)4-甲基阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽與第二種有機(jī)溶劑、水和堿結(jié)合；(h)回收4-甲基阿托西汀堿；并(i)將4-甲基阿托西汀堿轉(zhuǎn)變成它的鹽酸鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其中步驟(a)包括每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺結(jié)合約0.1-20摩爾DMSO，強(qiáng)堿是KOH，在步驟(b)中每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中加入的4-氟代甲苯的量至少為2摩爾，步驟(c)中的第一種有機(jī)溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、二異丙醚、甲基-叔-丁基醚、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯，并且步驟(e)中C1-4醇是甲醇并且加入量是每1g(±)4-甲基阿托西汀堿約0.1ml。
6.一種制備鹽酸N-甲基-3-苯氧基-3-苯基丙胺(D-ATM HCl)的方法，包括(a)在溫度為至少90℃并在強(qiáng)堿存在下，N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺與DMSO結(jié)合；(b)加入氟苯并保持反應(yīng)混合物至少5小時(shí)；(c)向反應(yīng)混合物中加入第一種有機(jī)溶劑和水(d)回收(±)D-托莫西汀堿粗品；(e)在C1-4醇和芳香族溶劑存在下，(±)D-托莫西汀堿粗品與(S)-(+)-扁桃酸結(jié)合，并加熱到溫度為約65℃-約70℃；(f)回收D-阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽；(g)D-阿托西汀(S)-(+)-扁桃酸鹽與第二種有機(jī)溶劑、水和堿結(jié)合；(h)回收D-阿托西汀堿；并(i)將4-甲基阿托西汀堿轉(zhuǎn)變成它的鹽酸鹽。
7.權(quán)利要求6的方法，其中步驟(a)包括每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺結(jié)合約0.1-20摩爾DMSO，強(qiáng)堿是KOH，在步驟(b)中每摩爾N-甲基-3-羥基-3-苯基丙胺中加入的氟苯的量至少為2摩爾，步驟(c)中的第一種有機(jī)溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、二異丙醚、甲基-叔-丁基醚、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸異丁酯，并且步驟(e)中C1-4醇是甲醇并且加入量是每1g(±)D-甲基阿托西汀堿約0.1ml。
8.一種鑒定鹽酸阿托西汀樣品雜質(zhì)的方法，包括(a)提供包含參照標(biāo)記和鹽酸阿托西汀的參照樣品；(b)用HPLC或GC測(cè)定參照樣品以確定參照標(biāo)記相對(duì)于鹽酸阿托西汀的相對(duì)保留時(shí)間；(c)用HPLC或GC測(cè)定鹽酸阿托西汀的樣品以確定雜質(zhì)相對(duì)于鹽酸阿托西汀的相對(duì)保留時(shí)間；(d)比較在步驟(b)和(c)中確定的相對(duì)保留時(shí)間；如果在步驟(b)和(c)中確定的相對(duì)保留時(shí)間大體上相同，則鑒定雜質(zhì)與參照標(biāo)記相同；其中參照標(biāo)記選自3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl。
9.權(quán)利要求8的方法，其中參照標(biāo)記是鹽酸N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺。
10.一種確定鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的量方法，包括(a)向鹽酸阿托西汀樣品中加入已知量的參照標(biāo)準(zhǔn)；(b)用HPLC或GC測(cè)定鹽酸阿托西汀樣品；(c)鑒定并測(cè)量與雜質(zhì)相關(guān)的HPLC或GC峰面積；(d)鑒定并測(cè)量與參照標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的HPLC或GC峰面積；(e)依據(jù)步驟(c)和(d)中的結(jié)果計(jì)算鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的量；其中參照標(biāo)準(zhǔn)選自3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl。
11.權(quán)利要求10的方法，其中參照標(biāo)準(zhǔn)是鹽酸N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺。
12.一種確定鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的量方法，包括(a)提供包含未知濃度雜質(zhì)的鹽酸阿托西汀樣品；(b)提供已知濃度雜質(zhì)的樣品；(c)用HPLC或GC測(cè)定鹽酸阿托西汀樣品的一部分和雜質(zhì)樣品的一部份；(d)測(cè)量從鹽酸阿托西汀樣品和雜質(zhì)樣品得到的雜質(zhì)峰面積；并(e)根據(jù)步驟(d)的測(cè)量值計(jì)算鹽酸阿托西汀樣品中雜質(zhì)的濃度；其中雜質(zhì)選自3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl。
13.權(quán)利要求12的方法，其中步驟(b)中的雜質(zhì)是鹽酸N-甲基-3-(3-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺。
14.一種保證鹽酸阿托西汀制劑的純度的方法，包括(a)選擇雜質(zhì)3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl的預(yù)定的水平；(b)測(cè)量合成鹽酸阿托西汀的方法各步驟中形成的各雜質(zhì)的純化因子；(c)計(jì)算可存在于2-氟代甲苯中的3-氟代甲苯、4-氟代甲苯和氟苯的最高水平以使產(chǎn)生的鹽酸阿托西汀中的3-ATM HCl、4-ATMHCl和D-ATM HCl的水平低于預(yù)定的水平；其中步驟(c)包括使用3-ATM HCl、4-ATM HCl和D-ATM HCl作為參照標(biāo)準(zhǔn)。
全文摘要
本發(fā)明提供分離的鹽酸N－甲基－3－(3－甲基苯氧基)－3－苯基丙胺、鹽酸N－甲基－3－(4－甲基苯氧基)－3－苯基丙胺和鹽酸N－甲基－3－苯氧基－3－苯基丙胺及其制備。本發(fā)明進(jìn)一步提供在阿托西汀合成中上述化合物作為參照標(biāo)記和/或參照標(biāo)準(zhǔn)的使用。也提供一種限制用于鹽酸阿托西汀合成的2－氟代甲苯原料中雜質(zhì)3FT(3－氟代甲苯)、4FT(4－氟代甲苯)和FB(氟苯)的量的方法。通過(guò)用標(biāo)記3－ATM HCl確定2－氟代甲苯原料中3FT、4FT、FB的量來(lái)保證鹽酸阿托西汀產(chǎn)品的純度。
文檔編號(hào)C07C217/00GK1946678SQ200580013416
公開(kāi)日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2005年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月28日
發(fā)明者E·卡斯特里, A·瓦拉蒂 申請(qǐng)人:特瓦藥物精化學(xué)品股份有限公司