專利名稱：制備吡啶－2－基甲基亞磺酰基－1h－苯并咪唑類化合物的方法
發(fā)明主題本發(fā)明涉及一種制備純PPI(質子泵抑制劑)的新方法，所述純PPI在制藥工業(yè)中可用于制備藥物。
背景技術：
吡啶-2-基-甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑類化合物以及與其結構密切相關的各種化合物(例如人們從EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726和EP-A-0268956所了解的)，由于它們對H+/K+-腺苷三磷酸酶的抑制作用，在治療與胃酸分泌增加相關的疾病中相當重要。
市售或臨床研究中的來自這類化合物的活性化合物的實例有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN奧美拉唑)、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN艾美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN蘭索拉唑)、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN雷貝拉唑)和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并(4，5-b)吡啶(INN替那拉唑)。
以上所提到的亞磺?；苌餅槭中曰衔?，由于它們的作用機理，也被稱為質子泵抑制劑或縮寫為PPI。通常用于制備PPI的方法是將相應的硫化物氧化。
現(xiàn)有技術國際專利申請WO99/25711(對應于美國專利6,303,788)描述了一種在鈦絡合物存在下和任選的堿的存在下通過氧化相應的硫化物來制備奧關拉唑的方法。
國際專利申請WO96/02535(對應于美國專利5,948,789)描述了一種使用手性鈦絡合物對映體選擇性合成PPI的方法。該文獻特別描述(+)-和(-)-[或者用不同的方式表達，(R)-和(S)-]泮托拉唑的合成，用于合成(+)-泮托拉唑的手性輔助劑(+)-酒石酸二乙酯以及用于制備(-)-泮托拉唑的手性輔助劑(-)-酒石酸二乙酯。
美國專利3,449,439描述了一種由有機硫化物或有機亞砜在選自鈦、鉬和釩化合物的催化劑存在下通過原料化合物和有機氫過氧化物反應制備有機砜的方法。
Tetrahedron，Asymmetry，(2000)，11，3819-3825描述了使用手性鈦絡合物大規(guī)模制備艾美拉唑((S)-奧美拉唑)的對映體選擇性亞砜化反應。
J.Org.Chem.，(1999)，64(4)，1327描述了在具有多齒配體的鋯催化劑存在下，芳基烷基硫和二烷基硫的對映體選擇性亞砜化反應。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了一種制備具有亞磺?；Y構的PPI對映體混合物的方法。所述方法的特征在于相應硫化物的氧化在手性鋯絡合物或手性鉿絡合物的對映體混合物的存在下和D/L-酒石酸衍生物的對映體混合物的存在下進行。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案為制備具有亞磺酰基結構的PPI外消旋混合物的方法。所述方法的特征在于相應硫化物的氧化在手性鋯絡合物或手性鉿絡合物的外消旋混合物的存在下和D/L-酒石酸衍生物的外消旋混合物的存在下進行。
所述氧化最好在有機溶劑(例如乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二烷或優(yōu)選甲基異丁基酮)中進行，所提及的溶劑沒必要完全無水或者在各種情況下無水溶劑任選與一定比例的水混合，例如水量達到最大值為0.5當量(equivalent)。當和少于0.5當量的鋯或鉿的絡合物反應時，優(yōu)選使用無水溶劑。可使用市售品質的溶劑。
如果一種溶劑包含至少50％，優(yōu)選至少90％，特別是至少95％的特定溶劑，則稱該溶劑主要包含該特定溶劑。無水溶劑基本不含水，水含量低于5％，優(yōu)選低于1％，特別是低于0.3％。
適合的氧化劑為通常用于合成PPI的所有無水氧化劑，其中特別提及的有氫過氧化物，例如叔丁基氫過氧化物或特別是氫過氧化枯烯。一般使用0.90-1.3氧化當量，優(yōu)選0.95-1.05當量的所述氧化劑。
適合催化本發(fā)明方法的鋯或鉿絡合物由D/L-酒石酸衍生物的對映體混合物和鋯或鉿(IV)組分制備。
適合的鋯組分為例如乙酰丙酮根合鋯(IV)、丁氧基鋯(IV)、叔丁氧基鋯(IV)、乙氧基鋯(IV)且特別為正丙氧基鋯(IV)(優(yōu)選作為在正丙醇中的溶液)或者異丙氧基鋯(IV)(優(yōu)選以異丙氧基鋯(IV)/異丙醇絡合物的形式)。適合的鉿組分為例如乙酰丙酮根合鉿(IV)、丁氧基鉿(IV)、正丙氧基鉿(IV)、異丙氧基鉿(IV)(優(yōu)選以異丙氧基鉿(IV)/異丙醇絡合物的形式)、乙氧基鉿(IV)且特別為叔丁氧基鉿(IV)。優(yōu)選使用鋯組分。
一般使用0.01-2當量，優(yōu)選0.05-0.9當量的所述鋯組分或所述鉿組分。
D/L-酒石酸衍生物的適合的對映體混合物為例如D/L-酒石酰胺，如二-(N，N-二烯丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二芐基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二異丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-哌啶基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-嗎啉基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-環(huán)庚基)-D/L-酒石酰胺或二-(N-4-甲基-哌嗪基)-D/L-酒石酰胺，或D/L-酒石酸二烷基酯，如D/L-酒石酸二丁酯、D/L-酒石酸二叔丁酯、D/L-酒石酸二異丙酯、D/L-酒石酸二甲酯和D/L-酒石酸二乙酯。
D/L-酒石酸衍生物的對映體混合物包括以任何比率混合的D-酒石酸衍生物和L-酒石酸衍生物的混合物。優(yōu)選D/L-酒石酸衍生物的對映體混合物為包括等量的D-酒石酸衍生物和L-酒石酸衍生物的外消旋混合物。在本發(fā)明的方法中使用D/L-酒石酸衍生物的外消旋混合物得到PPI的外消旋混合物。
一般使用0.02-4當量，優(yōu)選0.1-2當量的D/L-酒石酸衍生物的對映體混合物。
特別優(yōu)選的D/L-酒石酸衍生物的對映體混合物為二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺和二-(N-嗎啉基)-D/L-酒石酰胺。
值得一提的D/L-酒石酸衍生物的對映體混合物為二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺。
特別適合于制備泮托拉唑的對映體混合物的為二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺和二-(N-嗎啉基)-D/L-酒石酰胺的對映體混合物。
為了制備泮托拉唑的對映體混合物，值得一提的是使用二-(N-吡咯烷基)-D/L酒石酰胺的對映體混合物。
所述氧化反應優(yōu)選在-20-50℃之間的溫度下，特別是在室溫下，并且任選在堿存在下進行，適合的各種堿特別是各種有機堿，優(yōu)選叔胺，如三乙胺或N-乙基二異丙胺。
如果所述方法以適合的方式進行，得到具有亞磺酰基結構的純度大于98％的純PPI。通過其他步驟，例如pH控制的再沉淀和/或在適合的溶劑(例如乙腈或異丙醇)中重結晶，可進一步大幅提高純度。再沉淀通過適合鹽的中間制備進行，例如通過氯化鈉(其他可能的鹽參見例如EP-A-166287)。
本發(fā)明通過以下實施例進行更詳細的說明，但不以任何方式受限于這些實施例。
實施例1.采用二-(N，N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺(D/L-tartaric acid bis-(N，N-pyrrolinamide))與正丙氧基鋯(IV)的混合物制備5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑在室溫下，將50.0g5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑與7.0g外消旋二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺和6.1ml正丙氧基鋯(IV)(70％在丙醇中)同時懸浮在100ml甲基異丁基酮中。將所得混合物在40℃下加熱1小時，形成幾乎透明的溶液。冷卻到室溫后，加入1.8ml N-乙基二異丙胺，隨后將氫過氧化枯烯慢慢計量加入。在室溫下連續(xù)攪拌直到氧化反應結束(5-24小時，由TLC監(jiān)控)。用100ml甲基異丁基酮稀釋所得透明溶液，隨后用1.7g硫代硫酸鈉在200ml飽和碳酸氫鈉溶液中的溶液驟冷并繼續(xù)攪拌14小時。加入120ml異丙醇，相分離后，用100ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌所得混合物兩次。在甲基異丁基酮相中加入350ml水并用40％重量濃度的氫氧化鈉水溶液將其pH調為13。相分離后，再用100ml水在pH＝13下萃取甲基異丁基酮相。合并水相，在減壓下于40℃得到初餾物并用Hyflo過濾。通過加入10％濃度的醋酸使pH＝9.0，這時泮托拉唑沉淀。再繼續(xù)攪拌12小時，這期間監(jiān)控pH。濾出灰白色晶體并用100ml水洗滌。所得標題化合物的產量為約16g(理論量的75％)。
為了提高純度，將泮托拉唑溶解于pH＝13的水/氫氧化鈉水溶液中并用醋酸(10％)在pH＝9.0下再沉淀。將這個步驟重復一次。所分離的標題化合物泮托拉唑為幾乎無色的晶體。
產量27g(理論量的52％)熔點137-138℃(分解)化學純度＞98％(面積百分比，HPLC)旋光度α20D＝0°(c＝0.5MeOH)
2.5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和實施例1類似，不同之處在于沒有加入N-乙基二異丙胺，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑在其他條件相同下反應，所得標題化合物的產量是理論量的50％并且純度＞98％。
3.采用催化量的二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺和異丙氧基鋯(IV)制備5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和實施例1類似，不同之處在于加入0.1當量的異丙氧基鋯、0.125當量的外消旋二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺和0.07當量的三乙胺，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑在其他條件相同下反應，經過48-72小時的氧化反應，所得標題化合物的產量是理論量的50％，純度＞98％。
權利要求
1.一種通過氧化相應的硫化物制備具有亞磺酰基結構的PPI對映體混合物的方法，其特征在于所述氧化在手性鋯絡合物或手性鉿絡合物的對映體混合物的存在下進行。
2.一種通過氧化相應的硫化物制備具有亞磺?；Y構的PPI對映體混合物的方法，其特征在于所述氧化在手性鋯絡合物的對映體混合物的存在下進行。
3.權利要求1的方法，其特征在于所述氧化使用氫過氧化枯烯進行。
4.權利要求1的方法，其特征在于使用乙酰丙酮根合鋯(IV)、丁氧基鋯(IV)、叔丁氧基鋯(IV)、乙氧基鋯(IV)、正丙氧基鋯(IV)、異丙氧基鋯(IV)或異丙氧基鋯(IV)/異丙醇絡合物或乙酰丙酮根合鉿(IV)、丁氧基鉿(IV)、叔丁氧基鉿(IV)、乙氧基鉿(IV)、正丙氧基鉿(IV)、異丙氧基鉿(IV)或異丙氧基鉿(IV)/異丙醇絡合物。
5.權利要求2的方法，其特征在于使用乙酰丙酮根合鋯(IV)、丁氧基鋯(IV)、叔丁氧基鋯(IV)、乙氧基鋯(IV)、正丙氧基鋯(IV)、異丙氧基鋯(IV)或異丙氧基鋯(IV)/異丙醇絡合物。
6.權利要求1的方法，其特征在于所述方法在D/L-酒石酸衍生物的對映體混合物的存在下進行。
7.權利要求1的方法，其特征在于所述方法在D/L-酒石酸衍生物的外消旋混合物的存在下進行。
8.權利要求1的方法，其特征在于所述方法在以下物質的對映體混合物存在下進行二-(N，N-二烯丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二芐基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二異丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-哌啶基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-嗎啉基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-環(huán)庚基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-4-甲基-哌嗪基)-D/L-酒石酰胺、D/L-酒石酸二丁酯、D/L-酒石酸二叔丁酯、D/L-酒石酸二異丙酯、D/L-酒石酸二甲酯或D/L-酒石酸二乙酯。
9.權利要求1的方法，其特征在于所述方法在二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺或二-(N-嗎啉基)-D/L-酒石酰胺的對映體混合物的存在下進行。
10.權利要求1的方法，其特征在于所述氧化在有機堿的存在下進行。
11.權利要求1的方法，其特征在于所述氧化在叔胺的存在下進行。
12.權利要求1的方法，其特征在于所述氧化在有機溶劑中進行。
13.權利要求1的方法，其特征在于所述氧化在包含0-0.3％體積水的有機溶劑中進行。
14.權利要求1的方法，其特征在于所述氧化在基本為甲基異丁基酮的有機溶劑中進行。
15.權利要求1的方法，其特征在于所用鋯組分為乙酰丙酮根合鋯(IV)、丁氧基鋯(IV)、叔丁氧基鋯(IV)、乙氧基鋯(IV)、正丙氧基鋯(IV)、異丙氧基鋯(IV)或異丙氧基鋯(IV)/異丙醇絡合物，以及所述方法在以下物質的對映體混合物存在下進行二-(N，N-二烯丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二芐基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二異丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-哌啶基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-嗎啉基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-環(huán)庚基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-4-甲基-哌嗪基)-D/L-酒石酰胺、D/L-酒石酸二丁酯、D/L-酒石酸二叔丁酯、D/L-酒石酸二異丙酯、D/L-酒石酸二甲酯或D/L-酒石酸二乙酯。
16.權利要求1的方法，其特征在于所用鋯組分為乙酰丙酮根合鋯(IV)、丁氧基鋯(IV)、叔丁氧基鋯(IV)、乙氧基鋯(IV)、正丙氧基鋯(IV)、異丙氧基鋯(IV)或異丙氧基鋯(IV)/異丙醇絡合物，以及所述方法在以下物質的對映體混合物存在和有機堿的存在下進行二-(N，N-二烯丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二芐基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二異丙基)-D/L-酒石酰胺、二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-哌啶基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-嗎啉基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-環(huán)庚基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-4-甲基-哌嗪基)-D/L-酒石酰胺、D/L-酒石酸二丁酯、D/L-酒石酸二叔丁酯、D/L-酒石酸二異丙酯、D/L-酒石酸二甲酯或D/L-酒石酸二乙酯。
17.權利要求1的方法，其特征在于所述方法在二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺或二-(N-嗎啉基)-D/L-酒石酰胺的對映體混合物的存在下和有機堿的存在下進行。
18.權利要求1的方法，其特征在于通過所述方法制備了以下物質的對映體混合物5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑或5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞磺酰基]-1H-咪唑并(4，5-b)吡啶。
19.權利要求1的方法，其特征在于所述方法在二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺或二-(N-嗎啉基)-D/L-酒石酰胺的對映體混合物的存在下進行，以及所述方法制備的產物為泮托拉唑的對映體混合物。
20.權利要求1的方法，其特征在于所用鋯組分為正丙氧基鋯(IV)、異丙氧基鋯(IV)或異丙氧基鋯(IV)/異丙醇絡合物，以及所述方法在二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺或二-(N-嗎啉基)-D/L-酒石酰胺的對映體混合物的存在下進行，以及所述氧化使用氫過氧化枯烯進行，以及所述方法制備的產物為泮托拉唑的對映體混合物。
21.權利要求1的方法，其特征在于所用鋯組分為正丙氧基鋯(IV)、異丙氧基鋯(IV)或異丙氧基鋯(IV)/異丙醇絡合物，以及所述方法在二-(N，N-二甲基)-D/L-酒石酰胺、二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺或二-(N-嗎啉基)-D/L-酒石酰胺的對映體混合物的存在下進行，以及所述氧化在叔胺存在下使用氫過氧化枯烯進行，以及所述方法制備的產物為泮托拉唑。
22.權利要求1的方法，其特征在于所用鋯組分為正丙氧基鋯(IV)或異丙氧基鋯(IV)絡合物，以及所述方法在二-(N-吡咯烷基)-D/L-酒石酰胺的對映體外消旋混合物的存在下進行，以及所述氧化在叔胺存在下使用氫過氧化枯烯進行，以及所述方法制備的產物為泮托拉唑的對映體外消旋混合物。
23.通過權利要求1的方法制備的以下物質的對映體混合物5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑或5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并(4，5-b)吡啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種使用手性鋯絡合物或手性鉿絡合物的對映體混合物制備具有亞磺酰基結構的PPI質子泵抑制劑的對映體混合物的方法。
文檔編號C07D401/12GK1960987SQ200580017526
公開日2007年5月9日 申請日期2005年5月31日 優(yōu)先權日2004年6月2日
發(fā)明者B·科爾, B·穆勒, R·S·韋恩加特 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司