專利名稱：環(huán)狀胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的環(huán)狀胺化合物及其溶劑合物、藥學(xué)上可接受的鹽和藥物組合物。
背景技術(shù)：
α2-腎上腺素受體被分成三種亞型，即α2A、α2B和α2C。最近，已建立了過(guò)量表達(dá)或者缺失α2-腎上腺素受體亞型基因的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物并對(duì)其進(jìn)行檢驗(yàn)。在缺失α2C基因的動(dòng)物中觀察到清晰的抗抑郁作用，而在過(guò)量表達(dá)這種基因的動(dòng)物中觀察到相反作用。因此，已經(jīng)證實(shí)α2C-腎上腺素受體與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)(非專利文件1)。
目前，神經(jīng)遞質(zhì)例如5-羥色胺或者去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑被廣泛用作抑郁癥的治療藥物。對(duì)這些抑制劑當(dāng)中的某些藥物，提示通過(guò)α2-腎上腺素受體的拮抗作用發(fā)揮它們的功效(非專利文件2和3)。α2-腎上腺素能受體阻斷會(huì)增加去甲腎上腺素和5-羥色胺的釋放，對(duì)抑郁癥產(chǎn)生治療作用。也提示α2-腎上腺素受體在膽堿能和多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)上的作用對(duì)抑郁癥可產(chǎn)生有價(jià)值的作用。
在其抗抑郁藥用途已得到檢驗(yàn)的α2-腎上腺素受體拮抗劑當(dāng)中，米氮平、米安色林等已在臨床上應(yīng)用。然而，因?yàn)檫@些藥物具有多種藥理作用，所以副作用發(fā)生相當(dāng)頻繁?？紤]到這些因素，人們認(rèn)為α2C-腎上腺素受體抑制化合物可用作與應(yīng)激有關(guān)的精神障礙的治療藥物，而且功效高，副作用少。
另一方面，氯氮平是一種非典型的抗精神分裂癥藥物，被認(rèn)為是與常規(guī)治療藥物相比較具有最高功效的治療藥物。據(jù)信，氯氮平的作用是通過(guò)D2受體阻斷作用而抑制中腦邊緣多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)活性的結(jié)果。氯氮平優(yōu)良的功效提示可歸因于阻斷5-HT2A受體、D4受體或者α2-腎上腺素受體。對(duì)于其它的非典型抗精神分裂癥藥物例如利培酮，也報(bào)道了α2-腎上腺素受體拮抗作用參與精神分裂癥的治療(非專利文件4)。
另外，基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，采用D2受體拮抗劑未觀察到自中側(cè)前額皮層顯著釋放多巴胺，當(dāng)結(jié)合使用α2-腎上腺素受體拮抗劑時(shí)，則觀察到自中側(cè)前額皮層選擇性地顯著釋放多巴胺，并且錐體外系副作用被消除(非專利文件5)。也報(bào)道α2-腎上腺素受體拮抗劑在臨床上有效用于治療抑郁癥和精神分裂癥(非專利文件6和7)。
對(duì)α2C-腎上腺素受體具有親和性的化合物可抑制D2受體阻斷誘發(fā)的僵住癥(非專利文件8)。另外，由于氯氮平對(duì)α2C亞型具有高親和性，確信選擇性阻斷α2亞型當(dāng)中的α2C-腎上腺素受體的化合物可為對(duì)陰性癥狀具有緩解作用和對(duì)頑固性疾病有效的用于精神分裂癥的新的治療藥物。
迄今多種環(huán)狀胺化合物已有報(bào)道(非專利文件9、10、11、12和13；專利文件1、2、3、4和5)。非專利文件9和10分別報(bào)道了對(duì)D2受體和5-HT2A受體的作用，非專利文件11和12分別報(bào)道了抗安非他明作用。在這些文件的任何一個(gè)中關(guān)于對(duì)α2-腎上腺素受體的作用未見(jiàn)描述。非專利文件13和專利文件1、2、3、4和5報(bào)道了關(guān)于α2-腎上腺素受體拮抗作用。對(duì)于在專利文件1-5中公開(kāi)的部分化合物，在非專利文件13中描述了對(duì)各種α2-腎上腺素受體亞型的抑制作用。然而，在這些化合物當(dāng)中難以見(jiàn)到α2C/α2A選擇性。
WO 98/45297[專利文件2]WO 00/20421[專利文件3]WO 00/20422[專利文件4]WO 00/20423[專利文件5]WO 00/37466[非專利文件1]Sallinen等，Mol.Psychiatry.，(1999)，4(5)，443-452 Potter和Manji，Clin.Chem.，(1994)，40(2)，279-287[非專利文件3]Sussman和Stahl，Am.J.Med.，(1996)，101(6A)，26S-36S[非專利文件4]Hertel等，Neuropsychopharmacology，(1997)，17(1)，44-55[非專利文件5]Hertel等，Science，(1999)，286(5437)，105-107[非專利文件6]Van Dorth，Acta.Psychiatr.Scand.Suppl.，(1983)，302，72-80[非專利文件7]Litman等，Br.J.Psychiatry.，(1996)，168(5)，571-579[非專利文件8]Kalkman等，Br.J.Pharmacol.，(1998)，124(7)，1550-1556[非專利文件9]Abou-Gharbia等，J.Med.Chem.，(1987)，30，1100-1105[非專利文件10]Abou-Gharbia等，J.Med.Chem.，(1987)，30，1818-1823[非專利文件11]Harbert等，J.Med.Chem.，(1980)，23，635-643[非專利文件12]Harbert等，Molecular Pharmacol.，(1980)，17，38-42[非專利文件13]Kennis等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，(2000)，10，71-74。

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，迄今仍未提供對(duì)α2C-腎上腺素受體的結(jié)合具有強(qiáng)效抑制作用并且可用于預(yù)防和治療α2C-腎上腺素受體所引起的疾病(例如抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥)的新的環(huán)狀胺化合物。這樣的環(huán)狀胺化合物的開(kāi)發(fā)是合乎需要的。
作為解決以上問(wèn)題的深入廣泛研究的結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了特殊環(huán)狀胺化合物對(duì)α2C-腎上腺素受體具有強(qiáng)效和亞型選擇性抑制活性。因此，完成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的是提供可用于預(yù)防和治療α2C-腎上腺素受體所引起的疾病(例如抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥)的下述環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、α2C-腎上腺素受體結(jié)合抑制劑和藥物組合物。
(1)由下式(1)表示的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式(1)其中X為O、S、SO、SO2或NR2(其中R2為氫原子、C1-C12烷基、C2-C8烷?；駽2-C13烷氧基羰基)；當(dāng)X為O、S、SO或SO2時(shí)，R1為氫原子、氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；1-C8烷基磺?；2-C8烷酰基、硝基或羥基；當(dāng)X為NR2(其中R2如上定義)時(shí)，R1為氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲?；2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；1-C8烷基磺?；2-C8烷?；⑾趸蛄u基；Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表芳基或雜芳基，其可被1-3個(gè)任意選自“鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；1-C8烷基磺?；?、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；?、C2-C8烷酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；或者Ar1和Ar2與它們所連接的相鄰碳原子一起形成由下式(a)-(e)中任何一個(gè)所表示的基團(tuán)
(其中S環(huán)和T環(huán)相同或不同，并且各自代表苯環(huán)、吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、唑環(huán)、異唑環(huán)、噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)，所述各環(huán)可被1-3個(gè)任意選自“鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；1-C8烷基磺?；?、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；?、C2-C8烷?；⑶杌?、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；Y為O、S、SO、SO2或NR3(其中R3為氫原子、C1-C12烷基、C2-C8烷?；駽2-C13烷氧基羰基))；B環(huán)為苯環(huán)、吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、唑環(huán)、異唑環(huán)、噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)，所述各環(huán)可被1-3個(gè)任意選自“鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；?、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；?、C2-C8烷酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；n為1-10的整數(shù)；和p和q相同或不同，并且各自代表1或2的整數(shù)。
(2)上述(1)的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為O、S、SO或SO2；R1為氫原子、氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲?；2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C7環(huán)氨基羰基、硝基或羥基；Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或咪唑基，所述各基團(tuán)可被1-3個(gè)任意選自“鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；⑶杌?、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；或者Ar1和Ar2與它們所連接的相鄰碳原子一起形成由下式(f)-(j)中任何一個(gè)所表示的基團(tuán) (其中R4和R5相同或不同，并且各自代表氫原子、鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；?、氰基、硝基、苯基或苯氧基；Y為O、S、SO、SO2或NR3(其中R3為氫原子或C1-C12烷基))；B環(huán)為苯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡啶環(huán)或咪唑環(huán)，所述各環(huán)可被1-3個(gè)任意選自“鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；?、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；n為1-5的整數(shù)；和p和q不同，并且各自代表1或2的整數(shù)。
(3)上述(1)的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為NR2(其中R2為氫原子或C1-C12烷基)；R1為氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C7環(huán)氨基羰基、硝基或羥基；Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或咪唑基，所述各基團(tuán)可被1-3個(gè)任意選自“鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；?、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；或者Ar1和Ar2與它們所連接的相鄰碳原子一起形成由下式(f)-(j)中任何一個(gè)所表示的基團(tuán) (其中R4和R5相同或不同，并且各自代表氫原子、鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；⑶杌?、硝基、苯基或苯氧基；Y為O、S、SO、SO2或NR3(其中R3為氫原子或C1-C12烷基))；
B環(huán)為苯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡啶環(huán)或咪唑環(huán)，所述各環(huán)可被1-3個(gè)任意選自“鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；⑶杌?、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；n為1-5的整數(shù)；和p和q不同，并且各自代表1或2的整數(shù)。
(4)上述(1)的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為O或N；R1為氫原子、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基或氨基甲?；籄r1和Ar2相同或不同，并且各自代表苯基，該苯基可被鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；或者Ar1和Ar2與它們所連接的相鄰碳原子一起形成9H-呫噸-9-基；B環(huán)為苯環(huán)，其中它的氫原子之一可被鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；n為2-4的整數(shù)；和p和q不同，并且各自代表1或2的整數(shù)。
(5)上述(1)的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為NR2(其中R2為氫原子、甲基或乙基)；R1為氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基或氨基甲酰基；Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表苯基，該苯基可被鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；B環(huán)為苯環(huán)，其中它的氫原子之一可被鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；n為2-4的整數(shù)；和
p和q不同，并且各自代表1或2的整數(shù)。
(6)一種α2C-腎上腺素受體結(jié)合抑制劑，它包含上述(1)-(5)中任一項(xiàng)的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
(7)一種藥物組合物，它包含上述(1)-(5)中任一項(xiàng)的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
(8)上述(7)的藥物組合物，所述組合物用于預(yù)防或治療抑郁癥、焦慮癥或精神分裂癥。
按照本發(fā)明，能夠提供新的環(huán)狀胺化合物、所述化合物的溶劑合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，它們對(duì)α2C-腎上腺素受體的結(jié)合具有抑制作用并且對(duì)α2C-腎上腺素受體所引起的疾病(例如抑郁癥、焦慮癥或精神分裂癥)是有效的。
按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，能夠提供對(duì)α2C/α2A亞型具有高選擇性的新的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另外，按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，也能夠提供對(duì)α2C-腎上腺素受體所引起的疾病(例如抑郁癥、焦慮癥或精神分裂癥)是預(yù)防性的并且用于這些疾病治療的α2C-腎上腺素受體結(jié)合抑制劑。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式(本發(fā)明的環(huán)狀胺化合物)本發(fā)明的環(huán)狀胺化合物由下式(1)表示。
式(1)在以上式(1)中，X為O、S、SO、SO2或NR2(其中R2為氫原子、C1-C12烷基、C2-C8烷酰基或C2-C13烷氧基羰基)。優(yōu)選地，X為O、S、SO、SO2或NR2(其中R2為氫原子或C1-C12烷基)。更優(yōu)選地，X為O、S或NR2(其中R2為氫原子、甲基或乙基)。
當(dāng)X為O、S、SO或SO2時(shí)，在以上式(1)中的R1為氫原子、氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲?；?、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；2-C8烷?；?、硝基或羥基。當(dāng)X為O、S、SO或SO2時(shí)，R1優(yōu)選地為氫原子、氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基或C3-C13環(huán)氨基羰基。
當(dāng)X為NR2(其中R2如上定義)時(shí)，在以上式(1)中的R1為氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲?；2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C8烷酰基、硝基或羥基。當(dāng)X為NR2(其中R2如上定義)時(shí)，R1優(yōu)選地為氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲?；2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基或C3-C13環(huán)氨基羰基。
在以上式(1)中的Ar1和Ar2可以相同或不同。Ar1和Ar2各自代表芳基或雜芳基，其可被1-3個(gè)任意選自“鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；?、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；?、C2-C8烷?；?、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代；在Ar1和Ar2中芳基或雜芳基上取代基的數(shù)目?jī)?yōu)選地為1或0。
在Ar1和Ar2中芳基或雜芳基上的優(yōu)選取代基為鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、硝基、苯基或苯氧基。
或者，Ar1和Ar2與它們所連接的相鄰碳原子一起可形成由下式(a)-(e)中任何一個(gè)所表示的基團(tuán)。在由式(a)-(e)表示的基團(tuán)中，優(yōu)選由式(b)表示的基團(tuán) 在以上式(a)-(e)中，S環(huán)和T環(huán)可以相同或不同。在以上式(a)-(e)中，S環(huán)和T環(huán)各自代表苯環(huán)、吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、唑環(huán)、異唑環(huán)、噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)，所述各環(huán)可被1-3個(gè)任意選自“鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺酰基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；2-C8烷?；?、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代。優(yōu)選地，在以上式(a)-(e)中的S環(huán)和T環(huán)各自代表單取代的環(huán)或非取代的環(huán)。
更優(yōu)選地，在以上式(a)-(e)中的S環(huán)和T環(huán)各自代表單取代的苯環(huán)或非取代的苯環(huán)。在該情況下，由上述式(a)-(e)表示的基團(tuán)分別相當(dāng)于由下述式(f)-(j)表示的基團(tuán)。
在式(a)-(e)中S環(huán)和T環(huán)上的優(yōu)選取代基為鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、氨基、羧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基。
在式(b)和(c)中的Y為O、S、SO、SO2或NR3(其中R3為氫原子、C1-C12烷基、C2-C8烷?；駽2-C13烷氧基羰基)。在式(b)和(c)中，Y優(yōu)選地為O、S、SO、SO2或NR3(其中R3為氫原子或C1-C12烷基)。
如上所述，由式(a)-(e)表示的基團(tuán)優(yōu)選地分別為由式(f)-(j)表示的基團(tuán)。也就是說(shuō)，式(1)中的Ar1和Ar2與它們所連接的相鄰碳原子一起可形成由下式(f)-(j)中任何一個(gè)所表示的基團(tuán)。在由式(f)-(j)表示的基團(tuán)中，優(yōu)選由式(g)表示的基團(tuán)。
在式(f)-(j)中，R4和R5可以相同或不同。在式(f)-(j)中，R4和R5各自代表氫原子、鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、苯基或苯氧基。在式(f)-(j)中，R4和R5各自優(yōu)選地為氫原子、鹵素原子、C1-C12烷基或C1-C8鹵代烷基，更優(yōu)選地為氫原子或鹵素原子。
在式(f)-(j)中的Y為O、S、SO、SO2或NR3(其中R3為氫原子或C1-C12烷基)。Y優(yōu)選地為O、S、SO或NH，更優(yōu)選地為O。
(式(1)中的B環(huán))式(1)中的B環(huán)為苯環(huán)、吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、唑環(huán)、異唑環(huán)、噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)，所述各環(huán)可被1-3個(gè)任意選自“鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；?、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；?、C2-C8烷?；?、氰基、硝基、苯基和苯氧基”的取代基取代。
式(1)中B環(huán)上的取代基數(shù)目?jī)?yōu)選地為1或0。式(1)中的B環(huán)優(yōu)選地為苯環(huán)、吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)或吡嗪環(huán)。
式(1)中B環(huán)上的優(yōu)選取代基為鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氰基、硝基、苯基和苯氧基。式(1)中B環(huán)上的更優(yōu)選取代基為鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基和C1-C8鹵代烷氧基。
式(1)中的n為1-10的整數(shù)。優(yōu)選n為1-5的整數(shù)；更優(yōu)選n為2-4的整數(shù)。
式(1)中的p和q可以相同或不同，并且各自代表1或2的整數(shù)。優(yōu)選地，p為1，q為2；或者，p為2，q為1。
(取代基等的描述)在下文，對(duì)本說(shuō)明書(shū)中使用的各種取代基等進(jìn)行描述。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C1-C12烷基”是指具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、環(huán)己基、庚基、辛基、癸基和十二烷基。其中優(yōu)選C1-C6烷基(例如甲基、乙基和丙基)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C2-C8烷?；笔侵妇哂?-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷?；?，其實(shí)例包括乙?；⒈；h(huán)丙烷羰基、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、異戊酰基、己?；?、庚?；?enantyl)、辛?；?octylyl)和環(huán)己烷羰基。其中優(yōu)選C2-C4烷?；?例如乙酰基和丙?；?。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C2-C13烷氧基羰基”是指被具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基取代的羰基，其實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、辛氧基羰基、癸氧基羰基和十二烷氧基羰基。其中優(yōu)選C2-C7烷氧基羰基(例如甲氧基羰基和乙氧基羰基)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C2-C13烷基氨基羰基”是指被具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基取代的氨基羰基，其實(shí)例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、環(huán)丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、己基氨基羰基、環(huán)己基氨基羰基、辛基氨基羰基、癸基氨基羰基和十二烷基氨基羰基。其中優(yōu)選C2-C7烷基氨基羰基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C3-C25二烷基氨基羰基”是指被兩個(gè)(相同或不同)分別具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基取代的氨基羰基，其實(shí)例包括二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二異丙基氨基羰基、二環(huán)丙基氨基羰基、丁基丙基氨基羰基、庚基甲基氨基羰基、二辛基氨基羰基和雙十二烷基氨基羰基。其中優(yōu)選C3-C13二烷基氨基羰基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C3-C13環(huán)氨基羰基”是指與具有2-12個(gè)碳原子的環(huán)氨基連接的羰基，其實(shí)例包括1-氮雜環(huán)丙基(aziridyl)羰基、1-氮雜環(huán)丁基(azetidyl)羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、1-全氫氮雜?；驶?、1-perhydroazosylcarbonyl、1-perhydroazonylcarbonyl、1-咪唑烷基羰基、1-吡唑烷基羰基、1-哌嗪基羰基、3-唑烷基羰基和嗎啉代羰基。其中優(yōu)選C3-C7環(huán)氨基羰基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C1-C12烷氧基”是指具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基，其實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、環(huán)己氧基、庚氧基、辛氧基、癸氧基和十二烷氧基。其中優(yōu)選C1-C6烷氧基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C1-C8烷硫基”是指具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷硫基，其實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、環(huán)丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、新戊硫基、己硫基、環(huán)己硫基和辛硫基。其中優(yōu)選C1-C4烷硫基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C1-C8烷基亞磺?；笔侵副痪哂?-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基取代的亞磺?；鋵?shí)例包括甲亞磺?；⒁襾喕酋；?、丙亞磺酰基、異丙亞磺?；?、環(huán)丙亞磺?；⒍喕酋；?、叔丁亞磺?；⑽靵喕酋；⑿挛靵喕酋；?、己亞磺?；?、環(huán)己亞磺?；托羴喕酋；?。其中優(yōu)選C1-C4烷基亞磺?；?br> 本文使用的術(shù)語(yǔ)“C1-C8烷基磺?；笔侵副痪哂?-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基取代的磺?；?，其實(shí)例包括甲磺?；?、乙磺酰基、丙磺?；?、異丙磺?；?、環(huán)丙磺?；?、丁磺?；?、叔丁磺?；?、戊磺?；⑿挛旎酋；⒓夯酋；?、環(huán)己磺酰基和辛磺?；?。其中優(yōu)選C1-C4烷基磺?；?br> 本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。其中優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C1-C8鹵代烷基”是指被1-3個(gè)鹵素原子取代的具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其實(shí)例包括三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、4，4，4-三氟丁基、3-氯丙基和4-溴丁基。其中優(yōu)選C1-C4鹵代烷基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C7-C26芳烷基”是指被1-3個(gè)苯基或吡啶基取代的具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基(這些取代基可以相同或不同)，其實(shí)例包括芐基、苯乙基、4，4-二苯基丁基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基和三苯甲基。其中優(yōu)選C7-C13芳烷基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C2-C8烯基”是指具有2-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烯基，其實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、環(huán)丁烯基、己二烯基和辛烯基。其中優(yōu)選C2-C4烯基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C2-C8炔基”是指具有2-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀炔基，其實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、戊二基、己炔基和辛炔基。其中優(yōu)選C2-C4炔基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C1-C8鹵代烷氧基”是指被例如1-3個(gè)鹵素原子取代的具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基，其實(shí)例包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、3-氯丙氧基和4-溴丁氧基。其中優(yōu)選C1-C4鹵代烷氧基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C1-C12烷基氨基”是指被具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基取代的氨基，其實(shí)例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、新戊基氨基、己基氨基、環(huán)己基氨基、庚基氨基、辛基氨基、癸基氨基和十二烷基氨基。其中優(yōu)選C1-C6烷基氨基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C2-C24二烷基氨基”是指被兩個(gè)具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基(相同或不同)取代的氨基，其實(shí)例包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二環(huán)丙基氨基、丁基丙基氨基、庚基甲基氨基、二辛基氨基和雙十二烷基氨基。其中優(yōu)選C2-C12二烷基氨基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“C2-C12環(huán)氨基”是指具有2-12個(gè)碳原子的環(huán)氨基，其實(shí)例包括1-氮雜環(huán)丙基(aziridyl)、1-氮雜環(huán)丁基(azetidyl)、1-吡咯烷基、哌啶子基、1-全氫氮雜基、1-perhydroazosyl、1-perhydroazonyl、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌嗪基、3-唑烷基和嗎啉代。其中優(yōu)選C2-C6環(huán)氨基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指通過(guò)去掉連接于所述環(huán)的一個(gè)氫而衍生自芳族烴環(huán)的基團(tuán)，其實(shí)例包括苯基、甲苯基和萘基。其中優(yōu)選苯基和萘基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指在其環(huán)上具有1-4個(gè)任意選自氧、硫和氮原子的原子的單環(huán)或稠合芳族環(huán)，其實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3，4-四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基和萘啶基。
(本發(fā)明環(huán)狀胺化合物的具體實(shí)例)
本發(fā)明環(huán)狀胺化合物的具體實(shí)例包括但不限于下列化合物。
化合物15-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-雙(4-氟苯基)戊酸甲酯；化合物25-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-雙(4-氟苯基)戊酸；化合物35-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-雙(4-氟苯基)戊酰胺；化合物45-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-雙(4-氟苯基)戊腈；化合物55-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基戊腈；化合物65-(3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[2，3-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；化合物75-(3，4-二氫-[1]-苯并噻吩并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；化合物82，2-二苯基-5-(1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-戊腈；化合物95-(5-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2，2-二苯基-戊腈；化合物105-(8-氟-3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；化合物115-(8-氯-3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；化合物125-(8-甲基-3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；化合物135-(8-甲氧基-3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；化合物142，2-二苯基-5-(8-三氟甲氧基-3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-戊腈；化合物152-(4，4-二苯基丁基)-1，2，3，4-四氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶；化合物169-[3-(3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-丙基]-9H-呫噸-甲腈；化合物174-(3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-丁腈；化合物186-(3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-己腈。
本發(fā)明環(huán)狀胺化合物可為其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在下文，本文使用的術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明化合物”往往包括本發(fā)明環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本說(shuō)明書(shū)中，所述溶劑合物的實(shí)例包括藥學(xué)上可接受的溶劑合物例如水合物。當(dāng)暴露在空氣中或重結(jié)晶時(shí)，本發(fā)明環(huán)狀胺化合物可吸收水分。結(jié)果，所述化合物可被所吸收的水覆蓋或者變?yōu)樗衔?。本發(fā)明環(huán)狀胺化合物的溶劑合物也包括這樣的水合物。
在本說(shuō)明書(shū)中，所述藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例可包括酸加成鹽例如無(wú)機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或者硝酸鹽)、磺酸鹽(如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁})和有機(jī)酸鹽(如草酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、抗壞血酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽或馬來(lái)酸鹽)；氨基酸鹽例如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥(niǎo)氨酸鹽、谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽；無(wú)機(jī)鹽(例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽)或銨鹽；與有機(jī)堿的鹽例如三乙胺鹽、二異丙胺鹽或環(huán)己胺鹽。其中，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、銨鹽或三乙胺鹽是合適的。優(yōu)選使用鈉鹽、鹽酸鹽或硫酸鹽；更優(yōu)選使用鹽酸鹽。應(yīng)該指出的是，本發(fā)明化合物也包括其在體內(nèi)通過(guò)代謝作用轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的化合物，所謂的前藥。
本發(fā)明環(huán)狀胺化合物可具有異構(gòu)體例如順式-和反式-異構(gòu)體。本發(fā)明環(huán)狀胺化合物包括這樣的異構(gòu)體以及所述環(huán)狀胺化合物的混合物并且這樣的異構(gòu)體以任何比例包含在內(nèi)。所述環(huán)狀胺化合物可具有不對(duì)稱中心。在該情況下，可存在各種光學(xué)異構(gòu)或構(gòu)型的化合物。因此，本發(fā)明的化合物可作為不同的光學(xué)活性物質(zhì)，(+)和(-)，及外消旋體或(±)混合物存在。當(dāng)本發(fā)明化合物具有兩個(gè)以上不對(duì)稱中心時(shí)，也可存在衍生于各光學(xué)異構(gòu)的非對(duì)映體。本發(fā)明環(huán)狀胺化合物包括以任何比例存在的所有這些類型。非對(duì)映體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法例如分步結(jié)晶拆分，并且光學(xué)活性物質(zhì)可通過(guò)用于該目的熟知的有機(jī)化學(xué)技術(shù)得到。
(本發(fā)明化合物的制備方法)本發(fā)明化合物可通過(guò)已知的有機(jī)化學(xué)技術(shù)來(lái)制備。例如，本發(fā)明化合物可按照在以下反應(yīng)流程中所示的任何方法制備。
在以下描述的反應(yīng)流程1-5中，Ar1、Ar2、n、X、p、q和B環(huán)如上定義；R6為C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、氨基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基或C2-C12環(huán)氨基；R7為常規(guī)羥基保護(hù)基；Z為鹵素原子(例如氯原子、溴原子或碘原子)或離去基團(tuán)(例如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)。
(反應(yīng)流程1)在下文，描述了本發(fā)明化合物的制備方法，如以下反應(yīng)流程1所示。該制備方法為用化合物(2)制備本發(fā)明化合物(8)的方法。
(步驟1)步驟1為用羧基取代化合物(2)的羥基從而得到化合物(3)的步驟。按照例如通在Takahashi Y.等，Chemistry letters，1985，1733-1734中公開(kāi)的方法，可以使化合物(2)轉(zhuǎn)化為化合物(3)?；衔?2)是已知的化合物，或者是易于從已知化合物合成的化合物。
(步驟2)步驟2為使化合物(3)酯化或酰胺化從而得到化合物(4)的步驟。關(guān)于步驟2中的酯化方法，可以使用在羧酸常規(guī)酯化中所采用的條件。例如，所述酯化可按照在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis《有機(jī)合成中的保護(hù)基》中描述的方法實(shí)現(xiàn)。關(guān)于步驟2中的酰胺化方法，可以使用在羧酸常規(guī)酰胺化中所采用的條件。例如，羧酸轉(zhuǎn)化為酰鹵例如酰氯或酰溴后與胺反應(yīng)的方法；自羧酸和氯代碳酸酯等得到的混合酸酐與胺反應(yīng)的方法；羧酸轉(zhuǎn)化為活性酯例如1-苯并三唑基酯或琥珀酰亞胺基酯后與胺反應(yīng)的方法；或者可以使用在脫水縮合劑存在下羧酸與胺反應(yīng)的方法。所有這些反應(yīng)都可以在堿存在或不存在下于惰性溶劑中進(jìn)行。
當(dāng)在步驟2中使用脫水縮合劑時(shí)，其實(shí)例包括3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺、二苯氧基磷酰疊氮和羰基二咪唑。必要時(shí)，可以使用活化劑，例如1-羥基苯并三唑或羥基琥珀酰亞胺。
當(dāng)在步驟2中使用堿時(shí)，其實(shí)例包括有機(jī)胺，例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺；和無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉或氫氧化鈉。
在步驟2中使用的惰性溶劑的實(shí)例包括醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；醚，例如乙醚、四氫呋喃或1，4-二烷；芳烴，例如甲苯或苯；鹵代烴，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亞砜；乙腈；水；和它們的混合物。
(步驟3)步驟3為使化合物(4)與化合物(5)在堿存在下于惰性溶劑中反應(yīng)后除去保護(hù)基R7從而得到化合物(6)的步驟。化合物(5)是已知的化合物，或者是易于從已知化合物合成的化合物。化合物(5)中的R7為常規(guī)羥基保護(hù)基，其實(shí)例包括四氫吡喃基、甲氧基甲基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基和苯甲?；?br> 在步驟3中使用的堿的實(shí)例包括無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉或氫化鉀；金屬氨基化物，例如氨基化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰或二異丙基氨基化鋰；醇鹽，例如甲醇鈉或叔丁醇鉀；和有機(jī)堿，例如三乙胺或吡啶。
在步驟3中使用的惰性溶劑的實(shí)例包括醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；醚，例如乙醚、四氫呋喃或1，4-二烷；芳烴，例如甲苯或苯；鹵代烴，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亞砜；乙腈；水；和它們的混合物。
在步驟3中的脫保護(hù)可通過(guò)有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的熟知方法實(shí)施。例如，可以采用以下文獻(xiàn)中描述的方法T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis《有機(jī)合成中的保護(hù)基》或JohnWiley和SohsJ.F.W.McOmis，Protective Groups in Organic Chemistry《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》。
(步驟4)步驟4為在化合物(6)與化合物(7)之間實(shí)施縮合反應(yīng)從而得到本發(fā)明化合物(8)的步驟?；衔?是已知的化合物，或者是可按照例如在以下文獻(xiàn)中記載的方法易于從已知化合物合成的化合物Cattanach等，J.Chem.Soc.(C)，(1971)，53-60；Capps等，J.Am.Chem.Soc.，(1953)，75，697-699；Jaen等，J.Heterocycl.Chem.，(1987)，24，1317-1319；Campaigne等，J.Heterocycl.Chem.，(1979)，16(7)，1321-1324。
關(guān)于步驟4中的縮合反應(yīng)，可以采用諸如以下的方法在堿存在或不存在下，使化合物(6)與鹵化劑或磺酰化試劑在惰性溶劑中反應(yīng)，從而使羥基轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(tuán)，然后在堿存在或不存在下，在惰性溶劑中實(shí)施縮合反應(yīng)。必要時(shí)，可以向反應(yīng)物中加入溴化鈉、碘化鉀等。
當(dāng)在步驟4中使用鹵化劑時(shí)，其實(shí)例包括亞硫酰氯、亞硫酰溴、磷酰氯、五氯化磷和四溴化碳-三苯基膦。
當(dāng)在步驟4中使用磺?；噭r(shí)，其實(shí)例包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐和N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)。
當(dāng)在步驟4中使用堿時(shí)，其實(shí)例包括有機(jī)胺，例如吡啶或三乙胺；和無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉或氫氧化鈉。
在步驟4中使用的惰性溶劑的實(shí)例包括醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；醚，例如乙醚、四氫呋喃或1，4-二烷；芳烴，例如甲苯或苯；鹵代烴，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亞砜；乙腈；水；和它們的混合物。
(步驟4-1的另一個(gè)實(shí)施方案)或者，也可以通過(guò)使化合物(6)與有機(jī)磷化合物(例如三苯基膦或三丁基膦)和偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯等在惰性溶劑中反應(yīng)而得到化合物(8)。惰性溶劑的實(shí)例包括醚，例如乙醚、四氫呋喃或1，4-二烷；芳烴，例如甲苯或苯；鹵代烴，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亞砜；乙腈；和它們的混合物。
(步驟4-2的另一個(gè)實(shí)施方案)或者，也可以通過(guò)在惰性溶劑中，使化合物(6)的羥基氧化而使其轉(zhuǎn)化為醛，然后在酸存在或不存在下，使生成的化合物(6)與還原劑在惰性溶劑中反應(yīng)，得到化合物(8)。所述氧化可通過(guò)使醇氧化為醛的常規(guī)方法實(shí)施，例如使用二甲基亞砜與活化劑(例如草酰氯、N-氯代琥珀酰亞胺或二氯己基碳二亞胺)的方法；使用四正丙基過(guò)釕酸銨(VII)與N-甲基嗎啉氧化物的方法；或者使用高碘酸例如Dess-Martin試劑(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并碘雜氧雜環(huán)戊烯-3-(1H)-酮)的方法。例如，所述氧化可按照在S.D.Burke和R.L.Danheiser，Oxidizing and Reducing Agents(氧化與還原劑)中描述的方法實(shí)施。在該步驟中使用的酸的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；和有機(jī)酸，例如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸或乙酸。在該步驟中使用的還原劑的實(shí)例包括硼型還原劑，例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鋰。在該步驟中使用的惰性溶劑的實(shí)例包括醚，例如乙醚、四氫呋喃或1，4-二烷；芳烴，例如甲苯或苯；鹵代烴，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亞砜；乙腈；和它們的混合物。
(本發(fā)明化合物取代基的轉(zhuǎn)化-1)通過(guò)已知方法轉(zhuǎn)化本發(fā)明化合物的取代基，能夠得到另一種本發(fā)明化合物。例如，當(dāng)式(1)中的R1為本發(fā)明化合物中的烷氧基羰基時(shí)，通過(guò)已知方法使所述烷氧基羰基轉(zhuǎn)化為羧基，能夠得到式(1)中的R1為羧基的另一種本發(fā)明化合物。
為了使式(1)中的R1烷氧基羰基轉(zhuǎn)化為羧基，式(1)中的R1為烷氧基羰基的本發(fā)明化合物可以用酸或堿水解。在水解中使用的酸的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、稀硫酸、濃硫酸、硝酸或磷酸；和有機(jī)酸，例如三氟乙酸或三氟甲磺酸。在水解中使用的堿的實(shí)例包括無(wú)機(jī)堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；和有機(jī)堿，例如叔丁醇鉀。
(本發(fā)明化合物取代基的轉(zhuǎn)化-2)另外，當(dāng)式(1)中的R1為本發(fā)明化合物中的羧基時(shí)，通過(guò)已知方法使所述羧基轉(zhuǎn)化為氨基甲?；⑼榛被驶?、二烷基氨基羰基或環(huán)氨基羰基，能夠得到式(1)中的R1為氨基甲?；?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或環(huán)氨基羰基的另一種本發(fā)明化合物。
為了使式(1)中的R1羧基轉(zhuǎn)化為氨基甲酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或環(huán)氨基羰基，式(1)中的R1為羧基的本發(fā)明化合物可被酰胺化。作為所述酰胺化的方法，可以采用使羧酸酰胺化的常規(guī)方法；因此，可以采用在步驟2中所描述的方法。
(反應(yīng)流程2)在下文，描述了本發(fā)明化合物的制備方法，如以下反應(yīng)流程2中所示。該制備方法為通過(guò)使本發(fā)明化合物(9)中的氨基甲?；D(zhuǎn)化為氰基用于制備本發(fā)明化合物(10)的方法。
(步驟5)簡(jiǎn)單地說(shuō)，通過(guò)使化合物(9)與脫水劑在堿存在或不存在下于惰性溶劑中反應(yīng)能夠得到化合物(10)。
當(dāng)在步驟5中使用堿時(shí)，其實(shí)例包括有機(jī)胺，例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺；和無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鉀或碳酸氫鈉。
在步驟5中使用的脫水劑的實(shí)例包括三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、苯甲酸酐、亞硫酰氯、磷酰氯或五氧化二磷。
在步驟5中使用的惰性溶劑的實(shí)例包括醚，例如乙醚、四氫呋喃或1，4-二烷；芳烴，例如甲苯或苯；鹵代烴，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亞砜；乙腈；和它們的混合物。
(反應(yīng)流程3)在下文，描述了本發(fā)明化合物的制備方法，如以下反應(yīng)流程3中所示。該制備方法為用于自化合物(2)或化合物(4)制備本發(fā)明化合物(10)的方法。
(步驟6)步驟6為在化合物(2)與金屬氰化物(例如氰化鈉、氰化鉀或氰化銅)之間實(shí)施縮合反應(yīng)從而得到化合物(11)的步驟。
例如，通過(guò)化合物(2)與鹵化劑或磺?；噭┰趬A存在或不存在下于惰性溶劑中反應(yīng)的方法，從而使羥基轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(tuán)，然后在堿存在或不存在下于惰性溶劑中實(shí)施縮合反應(yīng)，可實(shí)施步驟6中的縮合反應(yīng)。必要時(shí)，可以向反應(yīng)物中加入溴化鈉、碘化鉀等。
當(dāng)在步驟6中使用鹵化劑時(shí)，其實(shí)例包括亞硫酰氯、亞硫酰溴、磷酰氯、五氯化磷和四溴化碳-三苯基膦。
當(dāng)在步驟6中使用磺?；噭r(shí)，其實(shí)例包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐和N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)。
當(dāng)在步驟6中使用堿時(shí)，其實(shí)例包括有機(jī)胺，例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺；和無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉或氫氧化鈉。
在步驟6中使用的惰性溶劑的實(shí)例包括醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；醚，例如乙醚、四氫呋喃或1，4-二烷；芳烴，例如甲苯或苯；鹵代烴，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亞砜；乙腈；水；和它們的混合物。
(步驟7)步驟7為使R6＝NH2的化合物(4)轉(zhuǎn)化為化合物(11)的步驟。在該步驟中，可以使用與對(duì)反應(yīng)流程2步驟5描述的相同條件。
(步驟8)步驟8為使化合物(11)轉(zhuǎn)化為化合物(12)的步驟。在該步驟中，可以使用與對(duì)反應(yīng)流程1步驟3描述的相同條件(例如在J.Med.Chem.，1985，11621-1628中公開(kāi)的條件)。
(步驟9)步驟9為通過(guò)使化合物(12)與化合物(7)反應(yīng)得到本發(fā)明化合物(10)的步驟。在該步驟中，可以使用與對(duì)反應(yīng)流程1步驟4描述的相同條件。
(反應(yīng)流程4)在下文，描述了本發(fā)明化合物的制備方法，如以下反應(yīng)流程4中所示。該制備方法為用于自化合物(8)制備本發(fā)明化合物(13)的方法。
(步驟10)步驟10為通過(guò)使化合物(13)與化合物(7)在堿存在或不存在下于惰性溶劑中反應(yīng)得到化合物(14)的步驟?；衔?13)是已知的化合物，或者是易于從已知化合物合成的化合物。
當(dāng)在步驟10中使用堿時(shí)，其實(shí)例包括有機(jī)胺，例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺；和無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉或氫氧化鈉。
在步驟10中使用的惰性溶劑的實(shí)例包括醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；醚，例如乙醚、四氫呋喃或1，4-二烷；芳烴，例如甲苯或苯；鹵代烴，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亞砜；乙腈；水；和它們的混合物。
(步驟11)步驟11為通過(guò)使化合物(14)與鋰試劑或格氏試劑(16)于惰性溶劑中反應(yīng)得到本發(fā)明化合物(15)的步驟。
在步驟10中使用的惰性溶劑的實(shí)例包括醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；醚，例如乙醚、四氫呋喃或1，4-二烷；芳烴，例如甲苯或苯；鹵代烴，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亞砜；乙腈；水；和它們的混合物。
當(dāng)在步驟11中使用鋰試劑時(shí)，所述試劑由式Ar1-Li表示(其中Ar1如先前定義)。所述鋰試劑的具體實(shí)例包括苯基鋰、4-氟苯基鋰、3-氟苯基鋰、2-氟苯基鋰、4-甲基苯基鋰、3，4-二氯苯基鋰、4-甲氧基萘基鋰和4-吡啶基鋰。
當(dāng)在步驟11中使用格氏試劑時(shí)，所述試劑由式Ar1-MgW表示(其中Ar1如先前定義，W為氯原子、溴原子或碘原子)。所述格氏試劑的具體實(shí)例包括苯基溴化鎂、4-氟苯基溴化鎂、3-氟苯基氯化鎂、2-氟苯基碘化鎂、4-甲基苯基溴化鎂、3，4-二氯苯基氯化鎂、4-甲氧基萘基碘化鎂和4-吡啶基溴化鎂。
(步驟12)步驟12為使化合物(15)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物(8)的步驟。在該步驟中，可以使用與對(duì)反應(yīng)流程1步驟1和2描述的相同條件。
(反應(yīng)流程5)在下文，描述了本發(fā)明化合物的制備方法，如以下反應(yīng)流程5中所示。該制備方法為通過(guò)在化合物(16)與化合物(7)之間實(shí)施縮合反應(yīng)用于制備本發(fā)明化合物(17)的方法。
(步驟13)簡(jiǎn)單地說(shuō)，在堿存在或不存在下，在惰性溶劑中，在化合物(16)與化合物(7)之間實(shí)施縮合反應(yīng)，能夠得到本發(fā)明化合物(17)?；衔?16)是已知的化合物，或者是易于從已知化合物合成的化合物。
當(dāng)在步驟13中使用堿時(shí)，其實(shí)例包括有機(jī)胺，例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺；和無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉或氫氧化鈉。
在步驟13中使用的惰性溶劑的實(shí)例包括醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；醚，例如乙醚、四氫呋喃或1，4-二烷；芳烴，例如甲苯或苯；鹵代烴，例如氯仿或二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基亞砜；乙腈；水；和它們的混合物。
在每個(gè)上述步驟中，在所述反應(yīng)中所使用的化合物和溶劑的量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)系統(tǒng)的溫度和壓力等，都可以依所述步驟而進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇。另外，在每一個(gè)步驟中所得到的化合物可以用例如重結(jié)晶、再沉淀或采用色譜法純化等常規(guī)純化方法進(jìn)行純化。
(本發(fā)明化合物的醫(yī)藥用途)如以下描述的實(shí)施例所述，本發(fā)明化合物對(duì)α2C-腎上腺素受體的結(jié)合具有強(qiáng)效抑制作用，并且在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中對(duì)α2C/α2A亞型顯示高選擇性。因此，本發(fā)明化合物可有效用于預(yù)防和治療α2C-腎上腺素受體所引起的疾病(例如抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥)。更具體地講，本發(fā)明化合物可用作藥物，例如α2C-腎上腺素受體結(jié)合抑制劑，或者上述疾病的預(yù)防藥或治療藥。本發(fā)明化合物可單獨(dú)給藥或與藥學(xué)上或藥理學(xué)上可接受的載體或稀釋劑聯(lián)合給藥。當(dāng)本發(fā)明化合物作為α2C-腎上腺素受體結(jié)合抑制劑或者上述疾病的預(yù)防藥或治療藥給藥時(shí)，本發(fā)明化合物可口服或胃腸外給藥而不用任何配制。或者，本發(fā)明化合物可在配制為含有所述化合物作為活性組分的制劑后口服或胃腸外給藥。胃腸外給藥可通過(guò)靜脈內(nèi)注射實(shí)施。
當(dāng)以上提及的制劑口服給藥時(shí)，本發(fā)明化合物可以通過(guò)使本發(fā)明化合物與稀釋劑、賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑、包衣、表面活性劑、增塑劑、著色劑、矯味/芳香劑等混合而制成的顆粒劑、膠囊劑、片劑、藥用滴劑、糖錠劑、硬糖、散劑、氣霧劑等形式給藥?？梢詫?duì)這樣的制劑進(jìn)行適當(dāng)加糖或矯味。當(dāng)以上提及的制劑胃腸外給藥時(shí)，本發(fā)明化合物可以注射劑、滴劑、滴眼劑、霜?jiǎng)?、貼劑、栓劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑等形式給藥。本發(fā)明化合物可通過(guò)常規(guī)方法配制為制劑。
可用于這些制劑的賦形劑的實(shí)例包括甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、白糖、乳糖、結(jié)晶纖維素、結(jié)晶纖維素/羧甲基纖維素鈉、磷酸氫鈣、小麥淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羧基乙烯基聚合物、輕質(zhì)硅酸酐、氧化鈦、偏硅酸鋁鎂、聚乙二醇和中鏈脂肪酸甘油三酯。
可用于這些制劑的崩解劑的實(shí)例包括低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉/A型(actizol)、淀粉、結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素和部分預(yù)膠化淀粉。
可用于這些制劑的粘合劑的實(shí)例包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、支鏈淀粉、預(yù)膠化淀粉、瓊脂、西黃蓍膠、藻酸鈉和丙二醇藻酸酯。
可用于這些制劑的潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚氧乙烯硬脂酸酯、十六烷醇、滑石粉、硬化油、蔗糖脂肪酸、二甲硅油、微晶蠟、蜂蠟和白蜂蠟。
可用于這些制劑的抗氧劑的實(shí)例包括二丁基羥基甲苯(BHT)、沒(méi)食子酸丙酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、α-生育酚和枸櫞酸。
可用于這些制劑的包衣的實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋酞纖維素、聚乙烯乙縮醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素(CAT)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯和紫膠。
可用于這些制劑的表面活性劑的實(shí)例包括聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油單硬脂酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚山梨酸酯、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇和蔗糖脂肪酸酯。
可用于這些制劑的增塑劑的實(shí)例包括枸櫞酸三乙酯、甘油三醋酸酯和十六烷醇?？捎糜谶@些制劑的著色劑的實(shí)例包括焦油顏料和氧化鈦?？捎糜谶@些制劑的矯味/芳香劑的實(shí)例包括枸櫞酸、己二酸、抗壞血酸和薄荷腦。
當(dāng)本發(fā)明化合物口服給藥時(shí)，所述化合物可以例如每次給藥1-2000mg的劑量每天給藥1-6次。當(dāng)本發(fā)明化合物胃腸外給藥時(shí)，所述化合物可以例如每次給藥0.1-500mg的劑量每天給藥1-6次。本發(fā)明化合物的劑量水平可依所治療患者的年齡、體重和癥狀而適當(dāng)調(diào)整。
(實(shí)施例、參考實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例)下面將參照下述參考實(shí)施例、實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述。然而，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
參考實(shí)施例1雙(4-氟苯基)甲醇的合成 使4-氟溴苯(19.26g)的四氫呋喃(280ml)溶液冷卻至-78℃，在10分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，邊攪拌邊向該溶液中滴加正丁基鋰(2.66M正己烷溶液；42ml)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，同時(shí)保持該溫度。然后，在10分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，邊攪拌邊向該溶液中滴加4-氟苯甲醛(12.42g)。攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，同時(shí)保持該溫度。接著，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然后使之升至室溫。減壓除去四氫呋喃，所得殘余物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，從而得到標(biāo)題化合物(8.28g)。
參考實(shí)施例22，2-雙(4-氟苯基)乙酸的合成 向置于冰浴中的濃硫酸(440ml)中緩慢加入在參考實(shí)施例1中得到的雙(4-氟苯基)甲醇(10.97g)。然后，在50分鐘內(nèi)向其中滴加甲酸(120ml)。接著，使反應(yīng)混合物升至室溫，放置17小時(shí)，倒入冰(5升)中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。所得殘余物用己烷固化，從而得到標(biāo)題化合物(6.36g)。
參考實(shí)施例32，2-雙(4-氟苯基)-5-羥基戊酸甲酯的合成 (1)將濃硫酸(1.5ml)加入到2，2-雙(4-氟苯基)乙酸(6.2g；在參考實(shí)施例2中得到)的甲醇(60ml)溶液中，攪拌該混合物30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮并干燥，從而得到2，2-雙(4-氟苯基)乙酸甲酯(6.35g)。
(2)將四氫呋喃(3ml)加入到氫化鈉(0.60g)中以制備懸浮液。在室溫下，邊攪拌邊向該懸浮液中滴加2，2-雙(4-氟苯基)乙酸甲酯(3.93g；在以上(1)中得到)的二甲基亞砜(15ml)溶液。接著，在室溫下，邊攪拌邊向其中滴加2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(3.35g)的二甲基亞砜(10ml)溶液。攪拌所得反應(yīng)混合物1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，從而得到2，2-雙(4-氟苯基)-5-(2-四氫吡喃基氧基)戊酸甲酯(4.45g)。
(3)將甲醇(25ml)加入到在以上(2)中得到的2，2-雙(4-氟苯基)-5-(2-四氫吡喃基氧基)戊酸甲酯(4.04g)中以制備溶液，向該溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(0.50g)并攪拌混合物3小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)，然后減壓濃縮。向所得殘余物中加入水(5ml)，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮，從而得到標(biāo)題化合物(3.05g)。
實(shí)施例15-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-雙(4-氟苯基)戊酸甲酯(化合物1)的合成 (1)將四氫呋喃(20ml)加入到在參考實(shí)施例3中得到的2，2-雙(4-氟苯基)-5-羥基戊酸甲酯(3.0g)中以制備溶液，邊攪拌邊向其中加入四溴化碳(3.14g)。攪拌所得混合物5分鐘。然后，向其中加入三苯基膦(2.48g)并攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，從而得到2，2-雙(4-氟苯基)-5-溴戊酸甲酯(2.46g)。
(2)向在以上(1)中得到的2，2-雙(4-氟苯基)-5-溴戊酸甲酯(1.72g)中，加入異丙醇(7ml)、二異丙基乙胺(1.45g)和1，2，3，4-四氫苯并[4，5]呋喃并[3，2-C]吡啶鹽酸鹽(0.94g)并在110℃下攪拌15小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮并干燥。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，從而得到標(biāo)題化合物(1.77g)。
測(cè)量如此獲得的化合物的NMR。測(cè)量結(jié)果如下。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d7.42-7.39(m，1H)7.34-7.31(m，1H)7.26-7.18(m，6H)7.02-6.95(m，4H)3.69(s，3H)3.49(s，2H)2.82-2.79(br.s，4H)2.58(t，J＝7.15Hz，2H)2.44-2.39(m，2H)1.39-1.34(m，2H)實(shí)施例25-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-雙(4-氟苯基)戊酸(化合物2)鹽酸鹽的合成 將濃鹽酸(15ml)加入到在實(shí)施例1中得到的5-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-雙(4-氟苯基)戊酸甲酯(1.0g)中，在150℃下攪拌所得混合物3.5小時(shí)。反應(yīng)混合物在室溫下放置冷卻并減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，然后溶于甲醇(5ml)中。向該溶液中加入4mol/L鹽酸乙酸乙酯溶液(1.5ml)。攪拌混合物，然后減壓濃縮。所得殘余物用乙酸乙酯結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物(0.18g)。
實(shí)施例35-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-雙(4-氟苯基)戊酰胺(化合物3)鹽酸鹽的合成 (1)將二甲基甲酰胺(2ml)加入到在實(shí)施例2中得到的5-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-雙(4-氟苯基)戊酸鹽酸鹽(0.3g)中以制備懸浮液。向所得懸浮液中加入1-羥基苯并三唑(0.15g)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(0.15g)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。然后，向其中加入28％氨水溶液，隨后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，經(jīng)過(guò)濾收集沉積的固體。所得的粗品晶體用硅膠柱色譜法純化，從而得到5-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-雙(4-氟苯基)戊酰胺(0.19g)。
(2)將乙酸乙酯(2ml)加入到在以上(1)中得到的5-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-雙(4-氟苯基)戊酰胺(0.06g)中以制備溶液。向所得溶液中加入4mol/L鹽酸乙酸乙酯溶液(0.07ml)。攪拌混合物，然后減壓濃縮。所得殘余物用乙醚結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物(0.017g)。
實(shí)施例45-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-雙(4-氟苯基)戊腈(化合物4)鹽酸鹽的合成 將1，4-二烷(2.5ml)和吡啶(0.04g)加入到在實(shí)施例3中得到的5-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-雙(4-氟苯基)戊酰胺(0.1g)中。使混合物在冰浴中冷卻至0℃，邊攪拌邊向其中滴加三氟乙酸酐(0.05g)。然后，使混合物在30分鐘內(nèi)升至室溫并攪拌15分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，用氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，然后溶于乙酸乙酯(3ml)中，以制備溶液。向該溶液中加入4mol/L鹽酸乙酸乙酯溶液(0.1ml)，然后攪拌并減壓濃縮。所得殘余物用乙醚結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物(0.134g)。
實(shí)施例55-(3，4-二氫[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基戊腈(化合物5)鹽酸鹽的合成 將5-溴-2，2-二苯基戊腈(1.08g)和1，2，3，4-四氫苯并[4，5]呋喃并[3，2-C]吡啶鹽酸鹽(0.72g)懸浮于甲醇(1.72ml)中。向該懸浮液中加入二異丙基乙胺(1.11g)，然后攪拌下加熱回流40小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。所得殘余物用硅膠色譜法純化，然后溶于乙醇(5ml)中，以制備溶液。向該溶液中加入4mol/L鹽酸乙酸乙酯溶液(0.73ml)，然后攪拌并減壓濃縮。所得殘余物用乙醇(4ml)結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物(0.85g)。
(實(shí)施例6-18)化合物6-18或其鹽(參見(jiàn)下表1)以與在實(shí)施例5中描述的相同方法得到。具體地講，合成了下列化合物。
化合物65-(3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[2，3-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；化合物75-(3，4-二氫-[1]-苯并噻吩并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈(鹽酸鹽)；化合物82，2-二苯基-5-(1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-戊腈(鹽酸鹽)；化合物95-(5-甲基-1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2，2-二苯基-戊腈(鹽酸鹽)；化合物105-(8-氟-3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈；化合物115-(8-氯-3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈(鹽酸鹽)；化合物125-(8-甲基-3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈(鹽酸鹽)；化合物135-(8-甲氧基-3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-戊腈(鹽酸鹽)；化合物142，2-二苯基-5-(8-三氟甲氧基-3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-戊腈(鹽酸鹽)；化合物152-(4，4-二苯基丁基)-1，2，3，4-四氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶(鹽酸鹽)；化合物169-[3-(3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-丙基]-9H-呫噸-甲腈(鹽酸鹽)；化合物174-(3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-丁腈；化合物186-(3，4-二氫-[1]-苯并呋喃并[3，2-C]吡啶-2(1H)-基)-2，2-二苯基-己腈。
各實(shí)施例中得到的化合物的結(jié)構(gòu)、物理性質(zhì)等參數(shù)見(jiàn)下表1。
表1

表1(續(xù))

注釋free表示游離。
試驗(yàn)實(shí)施例1α2-腎上腺素受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)(1)α2C-腎上腺素受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)根據(jù)在Uhlen等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(1994)，1558-1565中描述的方法改進(jìn)的方法實(shí)施本實(shí)驗(yàn)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，把表達(dá)人α2C-腎上腺素受體的COS-1細(xì)胞與含12.5mM氯化鎂和1mM EDTA的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)一起勻漿。所得勻漿在4℃以48000xg離心20分鐘，共兩次。把沉淀懸浮于含12.5mM氯化鎂和1mM EDTA的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中，得到蛋白質(zhì)濃度為150μg/ml。該懸浮液作為粗膜樣品用于結(jié)合實(shí)驗(yàn)。使粗膜樣品(0.5ml，75μg蛋白質(zhì))與[3H]MK912(最終濃度0.08nM)在25℃反應(yīng)60分鐘。反應(yīng)完成后，采用細(xì)胞收集器，在預(yù)先浸沒(méi)在0.3％聚乙烯亞胺中的GF/B玻璃纖維濾膜上，把反應(yīng)混合物真空過(guò)濾2小時(shí)，用于結(jié)合實(shí)驗(yàn)。把濾液裝入含8ml Aquasol 2的玻璃小瓶中，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量其放射性。在10μM rauwolcine存在下的結(jié)合量看作非特異性結(jié)合。用在10μM rauwolcine不存在下的總結(jié)合減去非特異性結(jié)合得到的值看作特異性結(jié)合。把各試驗(yàn)化合物溶于100％二甲基亞砜溶液中，加入到同時(shí)含有[3H]MK912的膜樣品上。根據(jù)0.1nM-1μM濃度的抑制曲線計(jì)算出IC50值。結(jié)果見(jiàn)下表2。
(2)α2A-腎上腺素受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)根據(jù)在Uhlen等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(1994)，1558-1565中描述方法的改進(jìn)方法實(shí)施本實(shí)驗(yàn)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，把表達(dá)人α2A-腎上腺素受體的COS-7細(xì)胞與含12.5mM氯化鎂和1mM EDTA的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)一起勻漿。所得勻漿在4℃以48000xg離心20分鐘，共兩次。把沉淀懸浮于含12.5mM氯化鎂和1mM EDTA的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中，得到蛋白質(zhì)濃度為200μg/ml。該懸浮液作為粗膜樣品用于結(jié)合實(shí)驗(yàn)。使粗膜樣品(0.1ml，20μg蛋白質(zhì)，反應(yīng)體積0.2ml)與[3H]MK912(最終濃度1nM)在25℃反應(yīng)60分鐘。反應(yīng)完成后，采用Filtermate收集器，在預(yù)先浸沒(méi)在0.3％聚乙烯亞胺中的GF/C玻璃濾板上，把反應(yīng)混合物真空過(guò)濾2小時(shí)。把Microscinti-0(40μl)加入到板上，用TopCount(PerkinElmer)測(cè)量放射性。在10μM rauwolcine存在下的結(jié)合量看作非特異性結(jié)合。用在10μM rauwolcine不存在下的總結(jié)合減去非特異性結(jié)合得到的值看作特異性結(jié)合。把各試驗(yàn)化合物溶于100％DMSO溶液中，加入到同時(shí)含有[3H]MK912的膜樣品上。根據(jù)0.1nM-10μM濃度的抑制曲線計(jì)算出IC50值。結(jié)果見(jiàn)下表2。
表2

如表1和表2所示，本發(fā)明的化合物對(duì)α2C-腎上腺素受體的結(jié)合具有高選擇性抑制作用。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物作為新的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或藥學(xué)上可接受的鹽在化學(xué)和藥理學(xué)上均具有實(shí)用性。
因?yàn)楸景l(fā)明的化合物尤其對(duì)α2C-腎上腺素受體的結(jié)合具有抑制作用，所以該化合物可有效用作預(yù)防或治療α2C-腎上腺素受體所引起的疾病例如抑郁癥、焦慮癥或精神分裂癥的藥物。
權(quán)利要求
1.一種由下式(1)表示的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X為O、S、SO、SO2或NR2，其中R2為氫原子、C1-C12烷基、C2-C8烷酰基或C2-C13烷氧基羰基；當(dāng)X為O、S、SO或SO2時(shí)，R1為氫原子、氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲?；?、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；?、C2-C8烷?；?、硝基或羥基；當(dāng)X為NR2且其中R2如上定義時(shí)，R1為氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲?；2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、C2-C8烷酰基、硝基或羥基；Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表芳基或雜芳基，其可被1-3個(gè)任意選自以下的取代基取代鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；?、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；2-C8烷?；⑶杌?、硝基、苯基和苯氧基；或者Ar1和Ar2與它們所連接的相鄰碳原子一起形成由下式(a)-(e)中任何一個(gè)所表示的基團(tuán) 其中S環(huán)和T環(huán)相同或不同，并且各自代表苯環(huán)、吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、唑環(huán)、異唑環(huán)、噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)，所述各環(huán)可被1-3個(gè)任意選自以下的取代基取代鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；?、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；?、C2-C8烷?；?、氰基、硝基、苯基和苯氧基；Y為O、S、SO、SO2或NR3，其中R3為氫原子、C1-C12烷基、C2-C8烷?；駽2-C13烷氧基羰基；B環(huán)為苯環(huán)、吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、唑環(huán)、異唑環(huán)、噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)或噠嗪環(huán)，所述各環(huán)可被1-3個(gè)任意選自以下的取代基取代鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C7-C26芳烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；?、C2-C8烷?；⑶杌?、硝基、苯基和苯氧基；n為1-10的整數(shù)；和p和q相同或不同，并且各自代表1或2的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為O、S、SO或SO2；R1為氫原子、氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲酰基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C7環(huán)氨基羰基、硝基或羥基；Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或咪唑基，所述各基團(tuán)可被1-3個(gè)任意選自以下的取代基取代鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；?、氰基、硝基、苯基和苯氧基；或者Ar1和Ar2與它們所連接的相鄰碳原子一起形成由下式(f)-(j)中任何一個(gè)所表示的基團(tuán) 其中R4和R5相同或不同，并且各自代表氫原子、鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；?、氰基、硝基、苯基或苯氧基；Y為O、S、SO、SO2或NR3，其中R3為氫原子或C1-C12烷基；B環(huán)為苯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡啶環(huán)或咪唑環(huán)，所述各環(huán)可被1-3個(gè)任意選自以下的取代基取代鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、苯基和苯氧基；n為1-5的整數(shù)；和p和q不同，并且各自代表1或2的整數(shù)。
3.權(quán)利要求1的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為NR2，其中R2為氫原子或C1-C12烷基；R1為氰基、羧基、C2-C13烷氧基羰基、氨基甲?；?、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C7環(huán)氨基羰基、硝基或羥基；Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或咪唑基，所述各基團(tuán)可被1-3個(gè)任意選自以下的取代基取代鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；⑶杌?、硝基、苯基和苯氧基；或者Ar1和Ar2與它們所連接的相鄰碳原子一起形成由下式(f)-(j)中任何一個(gè)所表示的基團(tuán) 其中R4和R5相同或不同，并且各自代表氫原子、鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、苯基或苯氧基；Y為O、S、SO、SO2或NR3，其中R3為氫原子或C1-C12烷基；B環(huán)為苯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡啶環(huán)或咪唑環(huán)，所述各環(huán)可被1-3個(gè)任意選自以下的取代基取代鹵素原子、C1-C12烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、羥基、C1-C12烷基氨基、C2-C24二烷基氨基、C2-C12環(huán)氨基、氨基、C2-C13烷氧基羰基、羧基、C2-C13烷基氨基羰基、C3-C25二烷基氨基羰基、C3-C13環(huán)氨基羰基、氨基甲?；?、氰基、硝基、苯基和苯氧基；n為1-5的整數(shù)；和p和q不同，并且各自代表1或2的整數(shù)。
4.權(quán)利要求1的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為O或N；R1為氫原子、氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基或氨基甲?；籄r1和Ar2相同或不同，并且各自代表苯基，該苯基可被鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；或者Ar1和Ar2與它們所連接的相鄰碳原子一起形成9H-呫噸-9-基；B環(huán)為苯環(huán)，其中它的氫原子之一可被鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；n為2-4的整數(shù)；和p和q不同，并且各自代表1或2的整數(shù)。
5.權(quán)利要求1的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為NR2，其中R2為氫原子、甲基或乙基；R1為氰基、羧基、C1-C6烷氧基羰基或氨基甲?；?；Ar1和Ar2相同或不同，并且各自代表苯基，該苯基可被鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；B環(huán)為苯環(huán)，其中它的氫原子之一可被鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；n為2-4的整數(shù)；和p和q不同，并且各自代表1或2的整數(shù)。
6.一種α2C-腎上腺素受體結(jié)合抑制劑，它包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的環(huán)狀胺化合物、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，所述組合物用于預(yù)防或治療抑郁癥、焦慮癥或精神分裂癥。
全文摘要
由下式(1)表示的環(huán)狀胺化合物。該化合物對(duì)α2C受體具有強(qiáng)效黏附抑制活性，因此可用于預(yù)防或治療α2C受體所引起的疾病，例如抑郁癥和焦慮癥等疾病。(式1)(式中，X表示O、S、SO、SO
文檔編號(hào)C07D487/04GK1972938SQ20058001832
公開(kāi)日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月12日
發(fā)明者熊谷利仁, 中村年男, 天田由合, 關(guān)口喜功 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社