專利名稱：作為組胺受體拮抗劑的吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吲哚衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物有效治療肥胖癥和其它病癥。
具體地，本發(fā)明涉及以下通式的化合物， 其中X是O或S；R1選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷基硫烷基烷基，低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲?；榛?，苯基，其未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)雜芳基烷基，其中所述雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；R2選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷基硫烷基烷基，低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲酰基烷基，苯基，其未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)雜芳基烷基，其中所述雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元飽和或部分不飽和雜環(huán)，其任選地含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子，所述飽和雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲?；?，或與苯基環(huán)稠合，所述苯基環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素；R3選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)烷基磺?；偷图?jí)烷酰基；R4是-O-Het并且R5是氫，或R4是氫或氟并且R5是-O-Het；Het選自 或 其中m是0，1或2；R6選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基和低級(jí)苯基烷基；n是0，1或2；R7是低級(jí)烷基；p是0，1或2；q是0，1或2；X選自CR10R10′，O和S；R8，R8′，R9，R9′，R10，R10′，R11和R11′彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，羥基，鹵素和二烷基氨基，或R9和R10一起形成雙鍵；R12是低級(jí)烷基；R13是C3-C6-烷基；及其藥用鹽。
式I化合物是對(duì)于組胺3受體(H3受體)的拮抗劑和/或逆激動(dòng)劑。
組胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神經(jīng)遞質(zhì)中的一種，其廣泛分布在整個(gè)身體內(nèi)，例如胃腸道(Burks 1994，Johnson L.R.ed.，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242頁(yè))。組胺調(diào)節(jié)各種各樣的消化病理生理事件，如胃酸分泌，腸運(yùn)動(dòng)性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185頁(yè))，血管舒縮反應(yīng)，腸炎癥反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳動(dòng)物的腦中，組胺是在組胺能細(xì)胞體中合成的，所述組胺能細(xì)胞體是在后底下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭狀核的中央發(fā)現(xiàn)的。從那，組胺能細(xì)胞體投射到不同腦區(qū)域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根據(jù)當(dāng)前知識(shí)，組胺通過四種不同的組胺受體(組胺H1，H2 H3和H4受體)介導(dǎo)它在CNS和周圍中的所有作用。
H3受體主要定位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。作為自身受體，H3受體組成型地抑制組胺從組胺能神經(jīng)元的合成和分泌(Arrang等，Nature 1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作為異源受體(heteroreceptor)，H3受體還調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的釋放，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官如肺、心血管系統(tǒng)和胃腸道中(Clapham&Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等The Histamine H3 Receptor(Leurs RL和TimmermannH eds，1998，第27-40頁(yè)，Elsevier，Amsterdam，The Netherlands)。H3受體是組成型活性的，意思是甚至在沒有外源組胺的情況下受體也被增強(qiáng)性(tonically)活化。在抑制性受體如H3受體的情形中，這種內(nèi)在活性導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增強(qiáng)抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗劑也將具有逆激動(dòng)劑活性而阻斷外源組胺作用和將受體從其組成型活性(抑制性)形式轉(zhuǎn)變?yōu)橹行誀顟B(tài)。
H3受體在哺乳動(dòng)物CNS中的廣泛分布指示該受體的生理作用。因此，已經(jīng)提出作為各種適應(yīng)癥的新藥開發(fā)目標(biāo)的治療潛力。
H3R配體-作為拮抗劑、逆激動(dòng)劑、激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑-的施用可能影響腦和周圍中的組胺水平或神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，并因此可以用于治療數(shù)種病癥。這些病癥包括肥胖癥，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病癥如急性心肌梗死、癡呆和認(rèn)知障礙如注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)和早老性癡呆，神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥、抑郁、癲癇、帕金森病，疼痛，胃腸病癥，前庭功能障礙如梅尼埃病(Morbus Meniere)，藥物濫用和運(yùn)動(dòng)病(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供選擇性的、直接作用的H3受體拮抗劑、逆激動(dòng)劑。這些拮抗劑/逆激動(dòng)劑有效用作治療活性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
在本說明書中，術(shù)語(yǔ)″烷基″，單獨(dú)或者與其它基團(tuán)組合，表示1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″或″C1-C8-烷基″，單獨(dú)或組合，表示1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8-烷基的實(shí)例有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，異構(gòu)戊基，異構(gòu)己基，異構(gòu)庚基和異構(gòu)辛基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)鏈烯基″或″C2-8-鏈烯基″，單獨(dú)或組合，表示包含烯鍵和高達(dá)8個(gè)、優(yōu)選高達(dá)6個(gè)、特別優(yōu)選高達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基的實(shí)例有乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選的實(shí)例是2-丙烯基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)鏈炔基″或″C2-8-鏈炔基″，單獨(dú)或組合，表示含有三鍵和高達(dá)8個(gè)、優(yōu)選高達(dá)6個(gè)、特別優(yōu)選高達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。鏈炔基的實(shí)例有乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基。優(yōu)選的實(shí)例有2-丙炔基。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″或″C3-7-環(huán)烷基″表示含有3-7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。特別優(yōu)選的是環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)環(huán)烷基烷基″或″C3-7-環(huán)烷基-C1-8-烷基″是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被環(huán)烷基替換。優(yōu)選的實(shí)例是環(huán)丙基甲基。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基″是指基團(tuán)R′-O-，其中R′是低級(jí)烷基并且術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″具有在前給出的含義。低級(jí)烷氧基的實(shí)例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷氧基烷基″或″C1-8-烷氧基-C1-8-烷基″是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被烷氧基替換，所述烷氧基優(yōu)選甲氧基或乙氧基。在優(yōu)選低級(jí)烷氧基烷基中的是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
術(shù)語(yǔ)″烷基硫烷基″或″C1-8-烷基硫烷基″是指基團(tuán)R′-S-，其中R′是低級(jí)烷基并且術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″具有在前給出的含義。烷基硫烷基的實(shí)例有例如甲硫基或乙硫基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基硫烷基烷基″或″C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基″是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被烷基硫烷基替換，所述烷基硫烷基優(yōu)選甲硫基。優(yōu)選的低級(jí)烷基硫烷基烷基的實(shí)例有2-甲硫基乙基。
術(shù)語(yǔ)″烷基磺?；寤颉宓图?jí)烷基硫烷基″是指基團(tuán)R′-S(O)2-，其中R′是低級(jí)烷基并且術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″具有在前給出的含義。烷基磺?；膶?shí)例有例如甲基磺酰基或乙基磺?；?br> 術(shù)語(yǔ)″鹵素″是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)鹵代烷基″或″鹵素-C1-8-烷基″是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子替換，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟。優(yōu)選的鹵代低級(jí)烷基有三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選三氟甲基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)鹵代烷氧基″或″鹵素-C1-8-烷氧基″是指如上定義的低級(jí)烷氧基，其中所述低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)氫原子被鹵素原子替換，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟。優(yōu)選的鹵代低級(jí)烷基有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，特別優(yōu)選三氟甲氧基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)羥烷基″或″羥基-C1-8-烷基″是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被羥基替換。低級(jí)羥烷基的實(shí)例有羥基甲基或羥基乙基。
術(shù)語(yǔ)″二烷基氨基″是指基團(tuán)-NR′R″，其中R′和R″是低級(jí)烷基并且術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″具有在前給出的含義。優(yōu)選的二烷基氨基有二甲基氨基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)二烷基氨基烷基″或″C1-8-二烷基氨基-C1-8-烷基″是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被二烷基氨基、優(yōu)選二甲基氨基替換。優(yōu)選的低級(jí)二烷基氨基烷基有3-二甲基氨基丙基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷?；迨侵富鶊F(tuán)-CO-R′，其中R′是低級(jí)烷基和術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″具有在前給出的含義。優(yōu)選的是其中R′是甲基的基團(tuán)-CO-R′，表示乙?；?。
術(shù)語(yǔ)″氨基甲?；迨侵富鶊F(tuán)-CO-NH2。
術(shù)語(yǔ)″二烷基氨基甲?；寤颉錍1-8-二烷基氨基甲?；迨侵富鶊F(tuán)-CO-NR′R″，其中R′和R″是低級(jí)烷基，術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″具有在前給出的含義。優(yōu)選的二烷基氨基甲?；嵌谆被柞；?。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)二烷基氨基甲?；榛寤颉錍1-8-二烷基氨基甲酰基-C1-8-烷基″是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被本文如上定義的二烷基氨基甲?；鎿Q。優(yōu)選的低級(jí)二烷基氨基甲?；榛嵌谆被柞；谆?。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)苯基烷基″或″苯基-C1-8-烷基″是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被苯基替換。優(yōu)選的低級(jí)苯基烷基有芐基或苯乙基。
術(shù)語(yǔ)″雜芳基″是指芳族5-或6-元環(huán)，其可以包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子。雜芳基的實(shí)例有例如呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噻吩基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，咪唑基，或吡咯基。特別優(yōu)選的是呋喃基和吡啶基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)雜芳基烷基″或″雜芳基-C1-8-烷基″是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被如上定義的雜芳基替換。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″是指飽和或部分不飽和5-或6-元環(huán)，其可以包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子。雜環(huán)基環(huán)的實(shí)例包括哌啶基，哌嗪基，氮雜基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基，噻二唑烷基，二氫呋喃基，四氫呋喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，和硫雜嗎啉基(thiamorpholinyl)。優(yōu)選的雜環(huán)基是哌啶基。
術(shù)語(yǔ)″低級(jí)雜環(huán)基烷基″或″雜環(huán)基-C1-8-烷基″是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的至少一個(gè)氫原子被如上定義的雜環(huán)基替換。
術(shù)語(yǔ)″形成4-，5-，6-或7-元飽和雜環(huán)，其任選地含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子″是指飽和N-雜環(huán)，其可以任選地含有另外的氮、氧或硫原子，如氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，異噁唑烷基，噻唑烷基，異噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，或氮雜環(huán)庚烷基?！?-，5-，6-或7-元部分不飽和雜環(huán)″是指如上定義的雜環(huán)，其含有雙鍵，例如2，5-二氫吡咯基或3，6-二氫-2H-吡啶基。所述雜環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和氧代。雜環(huán)也可以與苯基環(huán)稠合，所述苯基環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素。該稠合雜環(huán)的實(shí)例是3，4-二氫-1H-異喹啉。
術(shù)語(yǔ)″藥用鹽″是指保留游離堿或游離酸的生物學(xué)效力和性能的那些鹽，其不是在生物學(xué)上或以別的方式不合乎需要的。鹽的形成使用無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機(jī)酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，馬來酸，丙二酸，水楊酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，對(duì)甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以通過將無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿加入游離酸來制備。來源于無(wú)機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。來源于有機(jī)堿的鹽包括但不限于以下各項(xiàng)的鹽伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺樹脂等。式I的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
式I的化合物也可以是溶劑化的、例如水合的?？梢栽谥苽溥^程中進(jìn)行溶劑化或例如可以因最初無(wú)水的式I化合物的吸濕特性而進(jìn)行(水化)。術(shù)語(yǔ)藥用鹽還包括生理上可接受的溶劑化物。
“異構(gòu)體”是具有相同分子式但是在它們?cè)拥逆I合性質(zhì)和順序上或在它們?cè)拥目臻g排列上不同的化合物。差異在于它們的原子的空間排列不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。彼此非鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對(duì)映異構(gòu)體”，而非可重疊的鏡像立體異構(gòu)體被稱為“對(duì)映體”，或者有時(shí)稱為旋光異構(gòu)體。與四個(gè)不全同的取代基鍵合的碳原子被稱為“手性中心”。
詳細(xì)地，本發(fā)明涉及以下通式的化合物， 其中X是O或S；R1選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷基硫烷基烷基，低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲酰基烷基，苯基，其未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)雜芳基烷基，其中所述雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；R2選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，
低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷基硫烷基烷基，低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲?；榛交?，其未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)雜芳基烷基，其中所述雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元飽和或部分不飽和雜環(huán)，其任選地含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子，所述飽和雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲?；?，或與苯基環(huán)稠合，所述苯基環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素；R3選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)烷基磺酰基和低級(jí)烷?；籖4是-O-Het并且R5是氫，或R4是氫或氟并且R5是-O-Het；Het選自
或 其中m是0，1或2；R6選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基和低級(jí)苯基烷基；n是0，1或2；R7是低級(jí)烷基；p是0，1或2；q是0，1或2；X選自CR10R10′，O和S；R8，R8′，R9，R9′，R10，R10′，R11和R11′彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，羥基，鹵素和二烷基氨基，或R9和R10一起形成雙鍵；R12是低級(jí)烷基；R15是C3-C6-烷基；及其藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中X是O或S；R1選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥烷基，
低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷基硫烷基烷基，低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲酰基烷基，苯基，其未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)雜芳基烷基，其中所述雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；R2選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷基硫烷基烷基，低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲?；榛?，苯基，其未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)雜芳基烷基，其中所述雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；或
R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元飽和或部分不飽和雜環(huán)，其任選地含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子，所述飽和雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲?；?，或與苯基環(huán)稠合，所述苯基環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素；R3是氫或低級(jí)烷基；R4是-O-Het并且R5是氫，或R4是氫或氟并且R5是-O-Het；Het選自 其中m是0，1或2；R6是低級(jí)烷基；n是0，1或2；R7是低級(jí)烷基；p是0，1或2；q是0，1或2；R8是氫或低級(jí)烷基；及其藥用鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物是那些式I化合物，其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，
低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷基硫烷基烷基，低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲酰基烷基，苯基，其未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)雜芳基烷基，其中所述雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代，并且R2是氫或低級(jí)烷基。
特別優(yōu)選的是式I化合物，其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)苯基烷基，低級(jí)雜芳基烷基，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代，并且R2是氫或低級(jí)烷基。
還更優(yōu)選的是式I化合物，其中R1和R2是低級(jí)烷基。
此外，優(yōu)選按照本發(fā)明的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元飽和或部分不飽和雜環(huán)，其任選地含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子，所述飽和雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲?；蚺c苯基環(huán)稠合，所述苯基環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素。
更優(yōu)選按照本發(fā)明的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自由下列各項(xiàng)組成的組嗎啉，哌啶，2，5-二氫吡咯，吡咯烷，氮雜環(huán)庚烷，哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，硫代嗎啉和3，6-二氫-2H-吡啶，所述飽和雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲酰基，或與苯基環(huán)稠合，所述苯基環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素。
還更優(yōu)選地，R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自由下列各項(xiàng)組成的組嗎啉，哌啶，氮雜環(huán)庚烷，吡咯烷和氮雜環(huán)丁烷，其中所述環(huán)是未取代的或被低級(jí)烷基取代。特別優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、哌啶基、2-甲基哌啶基、4-甲基哌啶基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基。
此外，優(yōu)選式I化合物，其中R3是氫。
另一組優(yōu)選的式I化合物是那些，其中R3選自由下列各項(xiàng)組成的組低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)烷基磺?；偷图?jí)烷?；?。
特別優(yōu)選按照本發(fā)明的式I化合物，其中R4是-O-Het并且R5是氫。
還優(yōu)選式I化合物，其中R4是氫或氟并且R5是-O-Het。特別優(yōu)選式I化合物，其中R4是氫并且R5是-O-Het。
優(yōu)選地，Het是選自以下各項(xiàng)的基團(tuán) 或 其中m，n，p，q，R6，R7，R8，R8′，R9，R9′，R11，R11′和X如本文以上定義。特別優(yōu)選的按照本發(fā)明的式I化合物是那些，其中Het表示
其中m是0，1或2，并且R6選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基和低級(jí)苯基烷基，特別優(yōu)選其中R6是低級(jí)烷基的那些化合物。
在該組中，優(yōu)選那些式I化合物，其中m是0，因此優(yōu)選表示吡咯烷基團(tuán)。
另一優(yōu)選組包括那些式I化合物，其中m是1，因此也優(yōu)選表示哌啶基團(tuán)。
另一組優(yōu)選的化合物包括那些式I化合物，其中Het表示 其中n是0，1或2；并且R7是低級(jí)烷基，更優(yōu)選那些化合物，其中n是0，因此表示吡咯烷衍生物。
另一組優(yōu)選的式I化合物是那些，其中Het表示 其中p是0，1或2；q是0，1或2；X選自CR10R10′，O和S；并且R8，R8′，R9，R9′，R10，R10′R11和R11′彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，羥基，鹵素和二烷基氨基。
優(yōu)選其中p為0或1的化合物。
R9和R10一起也可以形成雙鍵，表示下式化合物，
其中p、q、R8、R8′、R9′、R10′、R11和R11′如上定義。
另外優(yōu)選的按照本發(fā)明的式I化合物是那些，其中Het表示 其中p是0，1或2，q是0，1或2，并且R8是氫或低級(jí)烷基。
在該組中，優(yōu)選其中p為1并且q為1的那些式I化合物，因此表示哌啶基團(tuán)。
另一組優(yōu)選化合物是那些，其中Het表示 其中q是0，1或2，R12是低級(jí)烷基并且R13是C3-C6-烷基。
優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例是下列各項(xiàng)嗎啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰胺，5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸二乙酰胺，
5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-丙基-酰胺，(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-苯乙基-酰胺，(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[5-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺，(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，氮雜環(huán)庚烷-1-基-[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸異丙基-甲基-酰胺，5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸異丁基-酰胺，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸二乙酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸異丙酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)丙酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸丙酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-丙基-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸烯丙酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸丙-2-炔酰胺，(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-苯乙基-酰胺，
(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)己基-甲基-酰胺，(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，氮雜環(huán)庚烷-1-基-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸異丙基-甲基-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸異丁基-酰胺，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，(4-芐基-哌嗪-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰胺，5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸二乙酰胺，5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸異丙酰胺，5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酰胺，5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基-甲基-酰胺，5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基-丙基-酰胺，(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸甲基-苯乙基-酰胺，(2，5-二氫-吡咯-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}甲酮，5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)己基-甲酰胺，(3-羥基-吡咯烷-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，氮雜環(huán)庚烷-1-基-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，
(4-甲基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸異丙基-甲基-酰胺，(2-甲基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)己酰胺，5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，氮雜環(huán)丁烷-1-基-[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，(4-芐基-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，
5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-吡啶-3-基甲基-酰胺，5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-((S)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)戊酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)己酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，氮雜環(huán)丁烷-1-基-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；鹽酸鹽，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺，(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，-吡咯烷-1-基-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，(4-芐基-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-苯基-丙基)-酰胺，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-(2-氟-芐基)-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸4-甲基-芐酰胺，1-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-哌啶-4-羧酸酰胺，(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基-吡啶-3-基甲基-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-甲基-酰胺，(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(1，3-二氫-異吲哚-2-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)戊酰胺，5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，氮雜環(huán)丁烷-1-基-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮，(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，(2-甲基-吡咯烷-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮，{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]1H-吲哚-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮，{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基)-1H-吲哚-2-基}-硫代嗎啉-4-基-甲酮，(4-甲氧基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，(4-甲基-哌嗪-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，(3-甲氧基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，(4-芐基-哌啶-1-基)-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，(4-羥基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，
(3-甲基-哌啶-1-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，(4-羥甲基-哌啶-1-基)-(5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，(1，3-二氫-異吲哚-2-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-((S)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-((S)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[5-((R)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[5-((S)-1-環(huán)丙基甲基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，嗎啉-4-基-[5-((S)-1-丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，氮雜環(huán)庚烷-1-基-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸4-氟-芐酰胺，
6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，氮雜環(huán)庚烷-1-基-{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，{6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，氮雜環(huán)庚烷-1-基-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺，[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮，[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，氮雜環(huán)庚烷-1-基-[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)丙基-甲基-酰胺，[1-乙基-5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[1-異丙基-5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((R)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，嗎啉-4-基-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-異丙基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-乙基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[1-環(huán)丙基甲基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(2-羥基-乙基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲磺?；?1H-吲哚-2-基]-甲酮，1-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[5-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(乙基-丙基-氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(異丙基-甲基-氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，為甲酸鹽，[5-(3-氮雜環(huán)庚烷-1-基-丙氧基)-1H 吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(3-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(5-[3-(2，6-順-二甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-硫代嗎啉-4-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(5-[3-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(5-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基)-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(2，5-順/反-二甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，為甲酸鹽，
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(3S-羥基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(5-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮，[5-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的式I化合物是下列各項(xiàng)嗎啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酰胺，(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸異丙基-甲基-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)酰胺，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-異丙基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[1-環(huán)丙基甲基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲磺?；?1H-吲哚-2-基]-甲酮，1-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的是下列本發(fā)明的式I化合物
嗎啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸異丙基-甲基-酰胺，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-異丙基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，及其藥用鹽。
另外，式I化合物的藥用鹽和藥用酯單獨(dú)地構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
式I化合物可以與酸如常規(guī)在藥學(xué)上可接受的酸形成酸加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，水楊酸鹽，硫酸鹽，丙酮酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，扁桃酸鹽，酒石酸鹽，和甲磺酸鹽。優(yōu)選鹽酸鹽。式I化合物的溶劑化物以及水合物和它們的鹽也形成本發(fā)明的一部分。
式I化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子并且可以以旋光純對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物如例如外消旋物、旋光純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物的混合物的形式存在。例如通過不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)拆分外消旋物可以獲得旋光形式。本發(fā)明包括所有這些形式。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明通式I的化合物可以在官能團(tuán)上衍生化以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變回為母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理學(xué)上可接受和代謝不穩(wěn)定的衍生物也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面是制備如上定義的式I化合物的方法，該方法包括a)將式II的化合物， 其中X，R1和R2如本文以上定義，并且R4和R5之一是-OH并且另一個(gè)是H，與式III的醇在三烷基膦或三苯基膦的存在下和在重氮化合物的存在下反應(yīng)，HO-HetIII其中Het如本文以上定義，以獲得式Ia的化合物， 其中R3是氫，
并且任選地將該化合物烷基化以獲得式Ia′的化合物， 其中R3是低級(jí)烷基，并且如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽，或備選地，b)將式IV的化合物， 其中R4和R5之一是如本文以上定義的-O-Het，并且另一個(gè)是H，與式V的胺在堿性條件下偶聯(lián)，H-NR1R2V其中R1和R2如本文以上定義，獲得式Ib的化合物， 其中R3是氫，并且任選地將該化合物烷基化以獲得式Ib′的化合物，
其中R3是低級(jí)烷基，并且如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。
更具體地，式I化合物可以通過以下提供的方法、通過實(shí)施例提供的方法或通過類似方法制備。對(duì)于單個(gè)反應(yīng)步驟的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。原材料或者可商購(gòu)或者可以通過類似于以下提供的方法的方法、通過本文引用的參考文獻(xiàn)描述的方法、或通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
本發(fā)明式I化合物的制備可以以順序或者匯集合成路線進(jìn)行。本發(fā)明的合成在下列反應(yīng)路線中顯示。進(jìn)行反應(yīng)和純化所獲產(chǎn)物所需的技術(shù)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。下列方法描述中使用的取代基和符號(hào)具有以上提供的含義，除非有相反指示。
反應(yīng)路線1 通式I的化合物可以按照如下反應(yīng)路線1制備a)羧酸與胺的偶聯(lián)在文獻(xiàn)中廣泛描述并且方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的(關(guān)于文獻(xiàn)中描述的影響該反應(yīng)的反應(yīng)條件參見例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)。5-羥基-吲哚-2-羧酸IV可以通過使用偶聯(lián)劑與胺V(或者可商購(gòu)，或者可以通過參考文獻(xiàn)描述的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法獲得；合適時(shí))偶聯(lián)便利地轉(zhuǎn)化為各自的酰胺。例如，可以同樣良好地使用偶聯(lián)劑如N，N′-羰二咪唑(CDI)，N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)，1-羥基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)等來進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。我們發(fā)現(xiàn)便利的是在溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中和在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。對(duì)于采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要它對(duì)反應(yīng)或涉及的試劑沒有不利影響并且它可以至少在某種程度上溶解溶劑。適當(dāng)?shù)娜軇┑膶?shí)例包括DMF，二氯甲烷(DCM)，二噁烷，THF等。對(duì)于該階段使用的堿的性質(zhì)沒有特別限制，通常用于該類型反應(yīng)的任何堿可以同等地在此使用。這些堿的實(shí)例包括三乙胺和二異丙基乙胺等。該反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且精確的反應(yīng)溫度對(duì)于反應(yīng)而言不是關(guān)鍵性的。我們發(fā)現(xiàn)便利的是在加熱到室溫至回流下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在寬范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，顯著地反應(yīng)溫度和試劑性質(zhì)。然而，0.5小時(shí)至數(shù)天的時(shí)期將通常足以產(chǎn)生酰胺衍生物VIII。
b)酯的合成在文獻(xiàn)中廣泛描述并且方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的(關(guān)于文獻(xiàn)中描述的影響該反應(yīng)的反應(yīng)條件參見例如ComprehensiveOrganic TransformationsA Guide to Functional Group Preparations，2ndEdition，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)。可以通過采用通常用于所謂″Mitsunobu反應(yīng)″的反應(yīng)條件來進(jìn)行該轉(zhuǎn)化，″Mitsunobu反應(yīng)″對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的并且被廣泛描述(Hughes，David L.The Mitsunobu reaction.Organic Reactions(New York)(1992)，42，335-656.)。我們發(fā)現(xiàn)便利的是將酰胺VIII與醇HO-Het III(或者可商購(gòu)，或者可以通過參考文獻(xiàn)描述的方法或通過本領(lǐng)域已知的方法獲得；合適時(shí))在使用膦和重氮化合物的條件下在通常用于該轉(zhuǎn)化的溶劑中偶聯(lián)，所述膦如三烷基膦諸如三丁基膦((n-Bu)3，P)、三苯基膦(Ph3P)等，所述重氮化合物如二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、二異丙基-偶氮二羧酸酯(DIAD)(任選地聚合物結(jié)合)、四甲基偶氮二羧酰胺等，所述溶劑如四氫呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷等。對(duì)于采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要它對(duì)反應(yīng)或涉及的試劑沒有不利影響并且它可以至少在某種程度上溶解溶劑。該反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且精確的反應(yīng)溫度對(duì)于反應(yīng)而言不是關(guān)鍵性的。我們發(fā)現(xiàn)便利的是在加熱到室溫至回流下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在寬范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，顯著地反應(yīng)溫度和試劑性質(zhì)。然而，0.5小時(shí)至數(shù)天的時(shí)期將通常足以產(chǎn)生標(biāo)題化合物Ib。
c)化合物Ib可以是終產(chǎn)物，然而，它們可以任選地進(jìn)行連續(xù)步驟，其中吲哚NH通過與烷化劑的反應(yīng)被低級(jí)烷基取代基取代。該類型的轉(zhuǎn)化中通常使用的條件在文獻(xiàn)中廣泛描述并且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。該反應(yīng)可以在存在或不存在溶劑并且優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。可以便利地使用溶劑如N，N-二乙基乙酰胺，四氫呋喃(THF)，二乙基醚，二噁烷等。對(duì)于采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要它對(duì)反應(yīng)或涉及的試劑沒有不利影響并且它可以至少在某種程度上溶解溶劑。通常該反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A包括NaH，DIPEA，Na2CO3等。該反應(yīng)可以在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且精確的反應(yīng)溫度對(duì)于反應(yīng)而言不是關(guān)鍵性的。我們發(fā)現(xiàn)便利的是在加熱到室溫至回流下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在寬范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，顯著地反應(yīng)溫度和試劑性質(zhì)。然而，0.5小時(shí)至數(shù)天的時(shí)期將通常足以產(chǎn)生標(biāo)題化合物Ic。
備選地，式I化合物可以按照以下反應(yīng)路線2制備。
反應(yīng)路線2 從5-羥基-吲哚-2-羧酸乙酯開始，式I化合物可以如下制備d)式X的醚在所謂的″Mitsunobu反應(yīng)″的如以上b)點(diǎn)所述的條件下由5-羥基-吲哚-2-羧酸乙酯IX制備。
e)在堿性條件下將式X化合物轉(zhuǎn)化為式XI的游離酸，例如通過使用氫氧化鋰一水合物作為堿。
f)式XI的酸與式V的胺在如以上a)點(diǎn)所述的條件下通過酰胺偶聯(lián)步驟進(jìn)一步反應(yīng)。
g)吲哚Ib可以是期望的產(chǎn)物，然而它們可以任選地進(jìn)行隨后的如上c)點(diǎn)所述的烷基化反應(yīng)，以提供期望的化合物Ic。
備選地，式I化合物可以按照以下反應(yīng)路線3制備。例舉的是立體特異的合成途徑，任選地從對(duì)映異構(gòu)體純的所示的N-保護(hù)-3-吡咯烷醇的原材料同義物(synonymous)開始。
從5-羥基-吲哚-2-羧酸乙酯開始，式I化合物可以如下制備h)式XIII的醚在所謂的″Mitsunobu反應(yīng)″的如以上b)點(diǎn)所述的條件下由5-羥基-吲哚-2-羧酸乙酯IX和適當(dāng)?shù)豊-保護(hù)(PG＝芐基，叔丁氧羰基(Boc)，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)等；可商購(gòu)或可通過參考文獻(xiàn)所述方法或通過本領(lǐng)域已知的方法制備；當(dāng)合適時(shí))的3-吡咯烷醇(R或S，然和對(duì)于外消旋的也適合，當(dāng)合適時(shí))制備。
i)式XIII化合物在堿性條件下轉(zhuǎn)化為游離酸，例如通過使用氫氧化鋰一水合物作為堿，并且隨后那些中間體與式V的胺在如以上a)點(diǎn)所述的條件下通過酰胺偶聯(lián)步驟偶聯(lián)以提供式XIV化合物。
j)將N-保護(hù)的吲哚衍生物XIV通過適當(dāng)方法裂解PG而進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為各自的游離胺，例如在PG＝芐基的情形中，在文獻(xiàn)廣泛描述的氫解條件下將保護(hù)基去除。那些中間體便利地用適當(dāng)?shù)耐榛瘎┰趬A性條件下烷基化，以獲得吲哚衍生物Id。
k)吲哚Id可以是期望產(chǎn)物，然而，它們可以任選地進(jìn)行隨后的如上c)點(diǎn)所述的烷基化反應(yīng)，以提供期望的化合物Ie。
反應(yīng)路線3 備選地，式I化合物可以按照以下反應(yīng)路線4制備。
反應(yīng)路線4 l)從適當(dāng)?shù)娜?-氟-4-羥基-苯甲醛XIV開始，將羥基官能度用適當(dāng)基團(tuán)(PG＝芐基，烯丙基和常規(guī)用于防止羥基官能度不利地參與任何進(jìn)行反應(yīng)順序的任何其它基團(tuán))保護(hù)，以提供醛XV。
m)將醛XV通過在堿性條件下和升高的溫度下(Synthesis 1985，186-188)與2-疊氮基乙酸甲酯(可商購(gòu))的反應(yīng)便利地轉(zhuǎn)化為各自的吲哚衍生物XVI。
n)根據(jù)保護(hù)基的性質(zhì)可以完成保護(hù)基PG的去除，在PG＝芐基的情形中，反應(yīng)最便利地在氫解條件下完成，獲得游離醇，其作為中間體進(jìn)行如以上b)點(diǎn)所述的所謂″Mitsunobu反應(yīng)″的反應(yīng)，以獲得吲哚衍生物XVII。
o)將式XVII化合物在堿性條件下轉(zhuǎn)化為游離酸，例如通過使用氫氧化鋰一水合物作為堿，并且隨后那些中間體與式V的胺在如以上a)點(diǎn)所述的條件下通過酰胺偶聯(lián)步驟偶聯(lián)以提供式If化合物。
p)吲哚If可以是期望產(chǎn)物，然而，它們可以任選地進(jìn)行隨后的如上c)點(diǎn)所述的烷基化反應(yīng)，以提供期望的化合物Ig。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物可以用作治療和/或預(yù)防與H3受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的藥物。這些疾病的實(shí)例有肥胖癥，代謝綜合征(X綜合征)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，年齡相關(guān)的記憶功能障礙，輕度認(rèn)知損傷，認(rèn)知缺陷，注意缺陷多動(dòng)障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風(fēng)，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，運(yùn)動(dòng)病和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。優(yōu)選作為治療和/或預(yù)防肥胖癥的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔藥。
此外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。這些疾病的實(shí)例有肥胖癥，代謝綜合征(X綜合征)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，年齡相關(guān)的記憶功能障礙，輕度認(rèn)知損傷，認(rèn)知缺陷，注意缺陷多動(dòng)障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風(fēng)，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，運(yùn)動(dòng)病和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法。這些疾病的實(shí)例有肥胖癥，代謝綜合征(X綜合征)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，年齡相關(guān)的記憶功能障礙，輕度認(rèn)知損傷，認(rèn)知缺陷，注意缺陷多動(dòng)障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風(fēng)，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，運(yùn)動(dòng)病和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。治療和/或預(yù)防肥胖癥的方法是優(yōu)選的。
本發(fā)明另外涉及如上定義的式I化合物在治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。這些疾病的實(shí)例有肥胖癥，代謝綜合征(X綜合征)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，年齡相關(guān)的記憶功能障礙，輕度認(rèn)知損傷，認(rèn)知缺陷，注意缺陷多動(dòng)障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風(fēng)，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，運(yùn)動(dòng)病和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。如上定義的式I化合物在治療和/或預(yù)防肥胖癥中的應(yīng)用是優(yōu)選的。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。這些疾病的實(shí)例有肥胖癥，代謝綜合征(X綜合征)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，年齡相關(guān)的記憶功能障礙，輕度認(rèn)知損傷，認(rèn)知缺陷，注意缺陷多動(dòng)障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，中風(fēng)，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，運(yùn)動(dòng)病和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。如上定義的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肥胖癥的藥物中的應(yīng)用是優(yōu)選的。
式I化合物和它們的藥用鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是良好的組胺3受體(H3R)拮抗劑和/或逆激動(dòng)劑。
進(jìn)行下列試驗(yàn)以便測(cè)定式(I)化合物的活性。
與3H-(R)α-甲基組胺的結(jié)合測(cè)定使用HR3-CHO膜進(jìn)行飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制備所述HR3-CHO膜。
將適當(dāng)量的膜(60至80μg蛋白/孔)與遞增濃度的3H(R)α-甲基組胺二鹽酸鹽(0.10至10nM)溫育。使用200倍過量的冷(R)α-甲基組胺二氫溴酸鹽(500nM終濃度)來測(cè)定非特異性結(jié)合。在室溫下進(jìn)行溫育(在深-孔平板中振蕩3小時(shí))。每孔中的終體積為250μl。溫育后接著在GF/B濾器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI預(yù)先浸透，在200rpm下振蕩2小時(shí))上快速過濾。使用細(xì)胞收獲器進(jìn)行過濾，然后將濾板用冰冷的含有0.5MNaCl的洗滌緩沖液洗滌5次。在洗滌后，將平板在55℃下干燥60分鐘，然后我們加入閃爍液(Microscint 40，每孔40μl)，在室溫下在200rpm振蕩平板2小時(shí)后在Packard top-counter中測(cè)定濾器上的放射性的量。
結(jié)合緩沖液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl26H2O pH 7.4。洗滌緩沖液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2x 6H2O和0.5M NaCl pH7.4。
H3R逆激動(dòng)劑的親和力的間接測(cè)量12個(gè)遞增濃度(范圍從10μM至0.3nM)的所選化合物始終在使用人HR3-CHO細(xì)胞系的膜的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)中測(cè)試。適量蛋白，例如約500cpm在Kd下結(jié)合的RAMH在250μl終體積中在96-孔平板中在3H(R)α-甲基組胺(1nM終濃度＝Kd)的存在下室溫溫育1小時(shí)。使用200倍過量的冷(R)α-甲基組胺二氫溴酸鹽來測(cè)定非特異性結(jié)合。
所有化合物在單一濃度下一式兩份進(jìn)行測(cè)試。顯示[3H]-RAMH抑制超過50％的化合物再次進(jìn)行試驗(yàn)以在系列稀釋實(shí)驗(yàn)中測(cè)定IC50。Ki′s由IC50基于Cheng-Prusoff方程式計(jì)算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)。
本發(fā)明的化合物顯示的Ki值的范圍為約1nM至約1000nM，優(yōu)選約1nM至約100nM，更優(yōu)選約1nM至約30nM。下表顯示選擇的本發(fā)明的一些化合物的測(cè)量值。
式(I)的化合物和它們的藥用鹽和酯可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。
藥物制劑的制備可以是以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將所述的式(I)化合物和它們的藥用鹽連同合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體物質(zhì)以及如果需要，與普通的藥物輔藥一起制成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無(wú)機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊可能不需要載體)。制備溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤(rùn)和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔藥。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將和個(gè)體需求相適合。對(duì)于成年患者，可考慮的日劑量為約1到1000mg，特別是約1到100mg。取決于劑量，便利的將日劑量以數(shù)個(gè)劑量單位施用。
藥物制劑便利地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式(I)化合物。
如下實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明。然而，它們不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1嗎啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮a)步驟1(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮將25ml DMF中的1.77g(0.01mol)5-羥基-吲哚-2-羧酸的混合物冷卻至0℃，用3.53g(0.011mol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，0.96g(0.011mol)嗎啉和8.6ml(0.05mol)N-乙基二異丙胺處理。使得混合物升溫至室溫，攪拌另外16小時(shí)。在蒸發(fā)干后，將殘余物置入75ml乙酸乙酯，75ml THF，100ml水和50ml 10％NaHCO3溶液中。用50ml乙酸乙酯和50ml THF萃取水相。合并的有機(jī)層用100ml NaCl飽和水溶液洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)干。將殘余物懸浮在30ml乙酸乙酯/甲醇9/1混合物中，過濾并再次懸浮在20ml乙酸乙酯/甲醇9/1混合物中。將殘余物在二乙醚中洗滌，在40℃下真空干燥，獲得2.04g(83％)標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(m/e)247.4(MH+，100％)。
b)步驟2嗎啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮將246mg(1mmol)(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮，1g(約3mmol)聚合物結(jié)合的三苯基膦(Fluka)，179mg(1.25mmol)哌啶丙醇和461mg(2mmol)氮雜二羧酸二-叔丁酯在20ml THF中的混合物在室溫下長(zhǎng)時(shí)間攪拌。將混合物過濾通過硅膠墊，用30ml THF洗滌。將混合物蒸發(fā)干，在硅膠上純化，用DCM/甲醇中的2N NH398/2至DCM/甲醇中的2N NH39/1的梯度洗脫。蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分，用二乙醚研制殘余物，40℃真空干燥后獲得47mg(13％)標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(m/e)372.4(MH+，100％)。
實(shí)施例2[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例1合成所述的方法，由(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮和1-異丙基-吡咯烷醇合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為8％，為白色固體。MS(m/e)358.1(MH+，100％)。
實(shí)施例3(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]甲酮a)步驟1(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例1/步驟1合成所述的方法，由5-羥基-吲哚-2-羧酸和1，2，3，4-四氫-異喹啉合成(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-甲酮，產(chǎn)率為72％，為白色固體。MS(m/e)293.0(MH+，100％)。
b)步驟2(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例1/步驟2合成所述的方法，由(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-甲酮和1-異丙基-吡咯烷醇合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為28％，為白色固體。MS(m/e)404.5(MH+，100％)。
實(shí)施例4(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-{5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例1合成所述的方法，由(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-甲酮和1-甲基-2-吡咯烷乙醇(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為3％，為白色固體。MS(m/e)404.5(MH+，100％)。
實(shí)施例55-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰胺a)步驟15-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將3.08g(15mmol)5-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，2.51g(20mmol)1-異丙基-3-吡咯烷醇和8.7ml(30mmol)三-N-丁基膦在75ml中的混合物在室溫下用在75ml THF中的7.57g(30mmol)1，1′-(偶氮二羰基)-二哌啶處理。使得混合物長(zhǎng)時(shí)間攪拌并隨后蒸干。將殘余物懸浮在40ml DCM/正庚烷1/1中，過濾并再次用40ml DCM/正庚烷1/1洗滌。蒸發(fā)濾液，在硅膠上純化，用DCM/甲醇中的2N NH399/1至DCM/甲醇中的2N NH393/7的梯度洗脫。蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分，用二乙醚研制殘余物，過濾、洗滌和50℃真空干燥殘余物后獲得2.1g(44％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(m/e)317.1(MH+，100％)。
b)步驟25-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸將2.05g(6mmol)5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和0.299g(7mmol)氫氧化鋰一水合物在30ml THF，30ml甲醇和15ml水中的混合物加熱至100℃ 2小時(shí)。去除有機(jī)溶劑，將1N HCl水溶液加入，調(diào)節(jié)溶液的pH至2-3。隨后，蒸發(fā)混合物至干燥，將混合物不進(jìn)一步純化而用于下一步驟。MS(m/e)289.1(MH+，100％)。
c)步驟35-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰胺將0.07mmol 5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸，1.25當(dāng)量2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，1.25當(dāng)量環(huán)丙基甲基-丙基-胺和5當(dāng)量N-乙基二異丙基-胺在0.7ml DMF中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物用0.8ml甲醇稀釋，在反相材料上進(jìn)行制備HPLC純化，用乙腈/水/三乙胺的梯度洗脫。將產(chǎn)物級(jí)分蒸干，獲得9.1mg(37％)標(biāo)題化合物，為淡棕色固體。MS(m/e)384.5(MH+，100％)。
中間體15-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸 a)步驟15-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯按照關(guān)于實(shí)施例5/步驟1的合成所述方法，由5-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(可商購(gòu))和1-異丙基-哌啶-4-醇(可商購(gòu))合成5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。標(biāo)題化合物產(chǎn)率為33％，為灰白色固體。MS(m/e)331.1(MH+，100％)。
b)步驟25-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸按照關(guān)于實(shí)施例5/步驟2的合成所述方法，由5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和氫氧化鋰一水合物合成5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸。
獲得標(biāo)題化合物，為淡棕色泡沫，在不進(jìn)一步純化下使用。MS(m/e)303.1(MH+，100％)。
中間體25-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸 a)步驟15-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯按照關(guān)于實(shí)施例5/步驟1的合成所述方法，由5-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(可商購(gòu))和2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙醇(可商購(gòu))合成5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。標(biāo)題化合物產(chǎn)率為38％，為淡棕色泡沫。MS(m/e)317.1(MH+，100％)。
b)步驟25-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸按照關(guān)于實(shí)施例5/步驟2的合成所述方法，由5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和氫氧化鋰一水合物合成5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸。獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，在不進(jìn)一步純化下使用。MS(m/e)289.1(MH+，100％)。
按照關(guān)于實(shí)施例5的合成所述方法，已經(jīng)分別由5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸或5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸通過關(guān)于實(shí)施例5/步驟3所述的與表1提及的各自的胺的偶聯(lián)步驟，獲得進(jìn)一步的吲哚衍生物。對(duì)于一些實(shí)施例，由于從各自的混合物中沉淀各自化合物，已經(jīng)修改了純化方法。在那些情形中，濾去標(biāo)題化合物，用甲醇(在實(shí)施例85的情形中，含有HCl)和二乙醚洗滌并干燥。結(jié)果顯示在表1中，并且包括實(shí)施例6至實(shí)施例134。
表1
實(shí)施例135[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮a)步驟15-((S)-1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將20.5g(0.1mol)乙基-5-羥基吲哚-2-羧酸酯，23g(0.13mol)(R)-1-芐基-吡咯烷，58ml(0.2mol)三正丁基膦和50g(0.2mol)1，1′-偶氮二羰基二哌啶在600ml THF中的混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。將懸浮液過濾，將濾液蒸干。將殘余物置入100ml庚烷/DCM 1/1，濾去沉淀，用100ml庚烷/DCM 1/1洗滌。蒸干濾液，將殘余物置入100ml DCM，通過硅膠快速柱色譜法純化，用乙酸乙酯/庚烷1/3至2/1的梯度洗脫。富集含有產(chǎn)物的級(jí)分，蒸干，再次在硅膠上純化，用DCM/MeOH中的2N NH3的99/1至19/1的梯度洗脫。富集和蒸發(fā)純級(jí)分獲得6.2g純產(chǎn)物。將這從二乙醚和庚烷中再結(jié)晶，用二乙醚/庚烷洗滌，獲得3.5g純產(chǎn)物。MS(m/e)365.1(MH+，100％)。富集和蒸發(fā)各自級(jí)分獲得26g不純產(chǎn)物。將這從二乙醚和庚烷中再結(jié)晶，用二乙醚/庚烷洗滌，獲得9.0g純產(chǎn)物。富集所有濾液，并蒸發(fā)干燥，獲得14g稍微不純的產(chǎn)物，將其在不進(jìn)一步純化的情況下用于連續(xù)步驟。
b)步驟2[5-((S)-1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮將14g 5-((S)-1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和1.45g(0.035mol)氫氧化鋰一水合物在100ml THF/MeOH 1/1和25ml水中的混合物加熱至回流2小時(shí)，之后在減壓下去除所有有機(jī)揮發(fā)物。加入100ml水(0℃)，將混合物用2×100ml二乙醚萃取。用4N HCl將水相調(diào)節(jié)至pH＝2，從形成的沉淀上潷析水。50℃真空干燥混合物，獲得8.5g帶褐色泡沫。將這置入100ml DMF中，在0℃下用9.6g(0.03mol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，2.6g(0.03mol)嗎啉和25.8ml(0.15mol)N-乙基二異丙胺處理并在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物蒸發(fā)干，加入200ml乙酸乙酯，200ml水和200ml 10％Na2CO3水溶液。用200ml乙酸乙酯萃取水相。用200ml NaCl飽和水溶液洗滌合并的有機(jī)相。通過Na2SO4干燥，過濾并蒸干。將殘余物懸浮在100ml二乙醚/甲醇9/1中，過濾，用30ml二乙醚/甲醇9/1洗滌，在30℃下真空干燥，獲得6g(0.014mmol)標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(m/e)406.5(MH+，100％)。
c)步驟3嗎啉-4-基-[5-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮在4小時(shí)期間內(nèi)將4.6(0.016mol)[5-((S)-1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮和480mg的10％披鈀木炭在250ml乙酸乙酯/乙酸9/1中的混合物在室溫下氫化。在過濾后將濾液蒸發(fā)干，將殘余物置入250ml DCM和150ml 10％Na2CO3。用2×100ml DCM萃取水相，用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，并蒸干，獲得2.77g(77％標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(m/e)316.1(MH+，100％)。
d)步驟4[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基甲酮將315mg(1mmol)嗎啉-4-基-[5-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮、615mg(5mmol)2-溴丙烷和173mg(1.25mmol)K2CO3在3mlDMF中的混合物加熱至50℃ 16小時(shí)。蒸發(fā)混合物至干燥，置入50ml乙酸乙酯和50ml水中。用50ml乙酸乙酯萃取水相，用50ml NaCl飽和水溶液洗滌合并的有機(jī)相，通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，用DCM/甲醇中的2N NH319/1至85/15的梯度洗脫。富集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸干，用二乙醚處理。濾去沉淀，用小份二乙醚洗滌。在30℃下真空干燥標(biāo)題化合物，獲得172mg(48％)，為白色固體。MS(m/e)358.3(MH+，100％)。
按照以上關(guān)于[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮的合成所述的方法，以類似的方法從乙基-5-羥基吲哚-2-羧酸酯和(S)-1-芐基-吡咯烷開始，合成各自的對(duì)映異構(gòu)體[5-((R)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮。MS(m/e)358.3(MH+，100％)。
實(shí)施例136[5-((S)-1-環(huán)丙基甲基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮按照關(guān)于合成[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮所述的方法，由嗎啉-4-基-[5-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮和溴甲基-環(huán)丙烷合成標(biāo)題化合物。獲得的標(biāo)題化合物為淡黃色固體。MS(m/e)370.3(MH+，100％)。
實(shí)施例137嗎啉-4-基-[5-((S)-1-丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照關(guān)于合成[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮所述的方法，由嗎啉-4-基-[5-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮和1-碘丙烷合成標(biāo)題化合物。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體。MS(m/e)358.4(MH+，100％)。
實(shí)施例138[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮a)步驟16-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將1g(4.8mmol)乙基-6-羥基吲哚-2-羧酸酯(Journal of the AmericanChemical Society(1967)，89(13)，3349-50)，0.81g(6.3mmol)1-異丙基-3-吡咯烷醇，2.83ml(11mmol)三正丁基膦和2.56g(9.75mmol)1，1′偶氮二羰基-二哌啶在50ml THF中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將懸浮液過濾，將濾液蒸干。將殘余物用硅膠柱色譜法純化，用DCM/在MeOH中的2NNH399/1至19/1的梯度洗脫。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分，蒸干，獲得棕色油，將其從二乙醚和庚烷中結(jié)晶，獲得0.5g帶褐色晶體(MS(m/e)317.1(MH+，100％))。蒸發(fā)濾液，0.6g稍微不純的產(chǎn)物在不進(jìn)一步純化的情況下用于連續(xù)步驟。
b)步驟2[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮將0.6g 6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和0.088g(2.1mmol)氫氧化鋰一水合物在20ml THF/MeOH 1/1和5ml水中的混合物加熱至回流1小時(shí)，之后在減壓下去除所有有機(jī)揮發(fā)物。加入10ml水(0℃)并用4N HCl調(diào)節(jié)至pH＝2。減壓去除所有揮發(fā)物，獲得680mg帶褐色泡沫。將這置入5ml DMF中并用0.61g(1.9mmol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，165mg(1.9mmol)嗎啉和1.63ml(9.5mmol)N-乙基二異丙胺處理，在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物蒸干，加入50ml乙酸乙酯，50ml水和50ml 10％Na2CO3水溶液。用50ml乙酸乙酯萃取水相。合并的有機(jī)相用50ml NaCl飽和水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)干。用硅膠柱色譜法純化殘余物，用DCM/在MeOH中的2N NH319/1至85/15的梯度洗脫。富集含有產(chǎn)物的級(jí)分，并蒸干。將殘余物置入5ml二乙醚，過濾和再次用5ml二乙醚洗滌。在50℃真空干燥之后獲得標(biāo)題化合物(165mg)，為白色固體。MS(m/e)358.4(MH+，100％)。
中間體36-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
按照關(guān)于實(shí)施例138/步驟1的合成的方法，由6-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和1-異丙基-哌啶-4-醇(可商購(gòu))合成6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。標(biāo)題化合物產(chǎn)率為15％，為淡棕色固體。MS(m/e)331.1(MH+，100％)。
中間體46-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 按照關(guān)于實(shí)施例138/步驟1的合成所述的方法，由6-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙醇(可商購(gòu))合成6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。標(biāo)題化合物產(chǎn)率為77％為淡棕色油。MS(m/e)317.3(MH+，100％)。
中間體56-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 按照關(guān)于實(shí)施例138/步驟1的合成所述的方法，由6-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和3-哌啶-1-基-丙-1-醇(可商購(gòu))合成6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。標(biāo)題化合物產(chǎn)率為77％，為淡棕色油。MS (m/e)317.3(MH+，100％)。
按照關(guān)于實(shí)施例138/步驟2的合成所述的方法，已經(jīng)分別由6-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2羧酸乙酯或6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和在表2中提及的各個(gè)胺已經(jīng)合成了更多的吲哚衍生物。結(jié)果顯示在表2中，并且包括實(shí)施例139至實(shí)施例162。
實(shí)施例163[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲硫酮將0.1g(0.28mmol)[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮和141mg(0.47mmol)Lawson′s試劑在10ml THF中的混合物在室溫下攪拌68小時(shí)。將混合物蒸干，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，用DCM/甲醇中2N NH397/3至19/1的梯度洗脫，獲得56mg(54％)標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。MS(m/e)374.4(MH+，100％)。
實(shí)施例164[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮a)步驟14-芐氧基-3-氟-苯甲醛將18.6g(0.133mol)3-氟-4-羥基-苯甲醛，24.9g(0.146mol)芐基溴和22g(0.159mol)K2CO3在150ml DMF中的混合物加熱至55℃ 2小時(shí)。在過濾和用30ml DMF洗滌殘余物之后，真空去除所有揮發(fā)物。將殘余物在水和乙酸乙酯和鹽水之間分配，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，通過Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，從乙酸乙酯/庚烷中再結(jié)晶殘余物，在不進(jìn)一步純化下使用。MS(m/e)231.1(MH+，100％)。
b)步驟26-芐氧基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯將2-疊氮乙酸甲酯、4-芐氧基-3-氟-苯甲醛和甲醇鈉(在甲醇中)在甲苯中的混合物在0℃下反應(yīng)3小時(shí)。在過濾懸浮液之后的殘余物用甲醇洗滌，在乙酸乙酯和氯化銨溶液之間分配，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層通過Na2SO4干燥，蒸干，將殘余物置入對(duì)二甲苯中，使得在回流溫度下2小時(shí)。在濃縮后留下混合物結(jié)晶，濾出形成的晶體并用甲苯洗滌。在40℃真空干燥后獲得標(biāo)題化合物，為黃色晶體。MS(m/e)300.3(MH+，100％)。
c)步驟35-氟-6-羥基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯將20.2g(0.067mol)6-芐氧基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在800ml乙酸乙酯中的溶液用2g(10％)Pd/C處理，在1巴下氫化2小時(shí)。過濾和蒸發(fā)之后，從乙酸乙酯中再結(jié)晶殘余物。濾出晶體，用二乙醚洗滌，40℃真空干燥，獲得10.9g(74％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。MS(m/e)208.1(MH-，100％)。
d)步驟45-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯按照關(guān)于實(shí)施例5(步驟2)的合成所述的方法，由5-氟-6-羥基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和1-異丙基-哌啶-4-醇(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為48％，為白色晶體。MS(m/e)335.4(MH+，100％)。
e)步驟55-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸按照關(guān)于實(shí)施例5(步驟3)的合成所述的方法，由5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和氫氧化鋰合成標(biāo)題化合物，在不進(jìn)一步純化下用于連續(xù)步驟。MS(m/e)321.4(MH+，100％)。
f)步驟6[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例5(步驟3)的合成所述的方法，由5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和嗎啉(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為68％。MS(m/e)390.4(MH+，100％)。
實(shí)施例165[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮按照以上關(guān)于合成[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和硫代嗎啉(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)406.3(MH+，100％)。
實(shí)施例166[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮按照以上關(guān)于合成[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和哌啶(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)388.0(MH+，100％)。
實(shí)施例167[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氫基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮按照以上關(guān)于合成[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和4-甲基-哌啶(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)402.3(MH+，100％)。
實(shí)施例168[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮按照以上關(guān)于合成[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和4-甲氧基-哌啶(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)418.1(MH+，100％)。
實(shí)施例169[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]吡咯烷-1-基-甲酮按照以上關(guān)于合成[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和吡咯烷(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)374.0(MH+，100％)。
實(shí)施例170氮雜環(huán)庚烷-1-基-[5-氟-6-(1-異丙基-1-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照以上關(guān)于合成[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和氮雜環(huán)庚烷(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)402.1(MH+，100％)。
實(shí)施例1715-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸環(huán)丙基-甲基-酰胺按照以上關(guān)于合成[5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例164)所述的方法，由5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和環(huán)丙基甲基胺(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)374.0(MH+，100％)。
實(shí)施例172[1-乙基-5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮將0.179g(0.5mmol)[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，0.094g(0.6mmol)碘乙烷和0.022g(0.5mmol)NaH(作為油中的55％懸浮液)在2ml N，N-二甲基乙酰胺中的混合物加熱至60℃ 1小時(shí)。在蒸發(fā)所有揮發(fā)物后，將殘余物置入50ml乙酸乙酯和50ml水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，通過Na2SO4干燥并蒸干。用硅膠快速柱色譜法純化殘余物，用DCM/在MeOH中的2N NH3洗脫，在蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后獲得黃色油，其從二乙醚中結(jié)晶。獲得標(biāo)題化合物，(0.051g(26％))，為白色固體。MS(m/e)386.5(MH+，100％)。
實(shí)施例173[1-異丙基-5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮按照以上關(guān)于合成[1-乙基-5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例172)所述的方法，由[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮和2-碘丙烷(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)400.5(MH+，100％)。
實(shí)施例174(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例5/步驟3的合成所述的方法，由[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和3，3′-二氟哌啶(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)406.6(MH+，100％)。
實(shí)施例175(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]甲酮a)步驟1[5-((S)-1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例135所述的方法，由5-((S)-1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和4，4-二氟哌啶合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)440.4(MH+，100％)。
b)步驟2(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例135所述的方法，由[5-((S)-1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基)-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮通過氫化獲得標(biāo)題化合物。MS(m/e)350.5(MH+，100％)。
c)步驟3(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例135所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮和2-碘丙烷合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)392.3(MH+，100％)。
實(shí)施例176(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((R)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照以上關(guān)于合成(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實(shí)施例75)所述的方法，以類似方式由乙基-5-羥基吲哚-2-羧酸和(R)-1-芐基-吡咯烷合成各自的對(duì)映異構(gòu)體(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-((R)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS(m/e)392.4(MH+，100％)。
實(shí)施例177[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮a)步驟15-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將18g(49mmol)5-((S)-1-芐基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，28.3ml乙酸和2g Pd/C 10％在16個(gè)小時(shí)期間內(nèi)用H2在室溫下氫化。過濾混合物，蒸干濾液。將殘余物置入500ml DMF和34.1g(247mmol)K2CO3，加入42g(247mmol)2-碘丙烷，在50℃下攪拌混合物4小時(shí)。過濾和蒸發(fā)后，在硅膠上純化殘余物，用DCM/MeOH(2N NH3)98/2至92/8形成的梯度洗脫，在蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分后獲得60％標(biāo)題化合物，為淡棕色固體。MS(m/e)317.3(MH+，100％)。
b)步驟25-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸1∶1鹽酸鹽將8.9g(28mmol)5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和1.3g(31mmol)LiOH一水合物在100ml THF、50ml水和10ml甲醇中的混合物加熱至回流2小時(shí)，減壓去除有機(jī)溶劑。在加入4N HCl水溶液后，將混合物蒸干，在不進(jìn)一步純化下用于隨后步驟。MS(m/e)289.3(MH+，100％)。
c)步驟3[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例1的合成所述的方法，在偶聯(lián)條件下使用DMF中的TBTU和DIPEA，由5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸1∶1鹽酸鹽和吡咯烷合成標(biāo)題化合物。通過硅膠純化粗產(chǎn)物，用由DCM/MeOH(2N NH3)98/2至94/6形成的梯度洗脫。蒸發(fā)產(chǎn)物級(jí)分，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體。(m/e)342.3(MH+，100％)。
實(shí)施例178(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮a)步驟15-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯按照以上關(guān)于合成5-氟-6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(實(shí)施例164/步驟4)所述的方法，由5-氟-6-羥基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和3-哌啶-1-基-丙-1-醇(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)335.4(MH+，100％)。
b)步驟25-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸按照關(guān)于實(shí)施例5(步驟3)的合成所述的方法，由5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和氫氧化鋰開始，合成標(biāo)題化合物，在不進(jìn)一步純化下用于連續(xù)步驟。MS(m/e)321.4(MH+，100％)。
c)步驟3(4，4-二氟-哌啶-1-基)-(5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例5(步驟3)的合成所述的方法，由5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和4，4′-二氟哌啶(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)424.5(MH+，100％)。
實(shí)施例179[5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例5(步驟3)的合成所述的方法，由5-氟-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和嗎啉(可商購(gòu))開始，合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)390.5(MH+，100％)。
實(shí)施例180(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-異丙基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實(shí)施例102)和2-溴丙烷(可商購(gòu))起始，合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)448.5(MH+，100％)。
實(shí)施例181(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實(shí)施例102)和2-溴乙基甲基醚(可商購(gòu))起始，合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)464.6(MH+，100％)。
實(shí)施例182(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-乙基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實(shí)施例102)和溴乙烷(可商購(gòu))起始，合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)434.5(MH+，100％)。
實(shí)施例183(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實(shí)施例102)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(可商購(gòu))起始，獲得標(biāo)題化合物。MS(m/e)434.5(MH+，100％)。
實(shí)施例184[1-環(huán)丙基甲基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氫基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實(shí)施例102)和溴甲基環(huán)丙烷(可商購(gòu))起始，合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)434.5(MH+，100％)。
實(shí)施例185[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]吡咯烷-1-基-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例172的合成所述的方法，由[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮(實(shí)施例90)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(可商購(gòu))起始，合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)437.5(MH+，100％)。
實(shí)施例186[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例172的合成所述的方法，由[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例92)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(可商購(gòu))起始，合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)454.5(MH+，100％)。
實(shí)施例187
(3，3-二氟-哌啶-1-基)-(5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例172的合成所述的方法，由(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實(shí)施例174)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(可商購(gòu))起始，合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)488.5(MH+，100％)。
實(shí)施例188(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-(2-羥基-乙基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實(shí)施例102)和1，3，2-二噁thiolane-2，2-二氧化物(可商購(gòu))起始，合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)488.5(MH+，100％)。
實(shí)施例189(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲磺?；?1H-吲哚-2-基]-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實(shí)施例102)和甲磺酰氯(可商購(gòu))起始，合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)484.5(MH+，100％)。
實(shí)施例1901-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮按照關(guān)于實(shí)施例172的合成所述的方法，由(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實(shí)施例102)和乙酰氯(可商購(gòu))起始，合成標(biāo)題化合物。MS(m/e)448.5(MH+，100％)。
實(shí)施例191(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮a)步驟14-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-1-異丙基-1-甲基-吡啶鎓，為硫酸一甲酯鹽將(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(實(shí)施例102，400mg，0.99mmol，1.0eq.)，碳酸銫(1.26g，3.85mmol，3.9eq.)和硫酸二甲酯(0.744g，5.72mmol，5.8eq.)在丙酮(16mL)中的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。過濾獲得的懸浮液，用丙酮洗滌固體。真空濃縮濾液，獲得926mg(quant.)標(biāo)題化合物，為橙色油，將其在不進(jìn)一步純化下用于下一步驟。MS(m/e)434.3(M+，100％)。
b)步驟2(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮向作為硫酸一甲酯鹽的4-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-1-異丙基-1-甲基-吡啶鎓(120mg，0.2mmol，1.0eq.)、氫氧化鋰(5mg，0.5mmol，2.5eq.)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物加入乙硫醇(0.05mL，0.6mmol，2.7eq.)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫，在水和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯萃取水層。通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，然后過濾和真空濃縮。通過硅膠柱色譜法純化粗制混合物，用DCM/甲醇中2N NH319/1洗脫，獲得89mg(96％)標(biāo)題化合物，為白色泡沫。MS(m/e)420.5(MH+，100％)。
實(shí)施例192[5-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮a)步驟11-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-酮向(溴甲基)環(huán)丙烷(500mg，4mmol，1.0eq.)和4-哌啶酮水合物鹽酸鹽(579mg，4mmol，1.0eq.)在乙腈(30mL)中的懸浮液加入碳酸鈉(1.148g，11mmol，3.eq.)。將反應(yīng)混合物在85℃下加熱16小時(shí)。過濾獲得的懸浮液，用乙腈洗滌固體。真空濃縮濾液，通過硅膠柱色譜法純化，用DCM/甲醇中2N NH397∶3洗脫，獲得339mg(62％)標(biāo)題化合物，為黃色油。MS(m/e)154.2(MH+，100％)。
b)步驟21-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-醇向1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-酮(314mg，2mmol，1.0eq.)在乙醇(4mL)中的冷(0℃)溶液加入硼氫化鈉(61mg，2mmol，0.75eq.)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。加入水，氫氧化鈉和二氯甲烷，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用二氯甲烷萃取水層，通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過濾然后真空濃縮至干燥，獲得160mg(50％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油，將其在不進(jìn)一步純化下用于下一步驟。MS(m/e)156.3(MH+，100％)。
c)步驟3[5-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例1/步驟2的合成所述的方法，由(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例1，步驟1)和1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-醇(實(shí)施例192，步驟2)合成標(biāo)題化合物。(m/e)384.4(MH+，100％)。
實(shí)施例193[5-( 1-芐基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例1/步驟2的合成所述的方法，由(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例1，步驟1)和1-芐基-4-羥基-哌啶(可商購(gòu))合成標(biāo)題化合物。(m/e)419.52(MH+，100％)。
實(shí)施例194(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}甲酮，為甲酸鹽a)步驟15-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯向5-羥基吲哚-2-羧酸乙酯(15g，73mmol，1.0eq.)和1-溴-3-氯丙烷(8.8mL，88mmol，1.2eq.)在2-丁酮(200mL)中的溶液加入碳酸鉀(12.1g，88mmol，1.2eq.)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌160小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，在乙酸乙酯和水之間分配。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后通過硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。通過硅膠柱色譜法純化粗制混合物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1洗脫，獲得15.3mg(74％)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)282.7(MH+，100％)。
b)步驟25-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸按照關(guān)于實(shí)施例5/步驟2的合成所述的方法，由5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯合成[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸。標(biāo)題化合物產(chǎn)率為98％，為灰白色固體。MS(m/e)253.1(M，100％)。
c)步驟3[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例5/步驟3的合成所述的方法，由5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和4，4′-二氟哌啶(可商購(gòu))合成5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和4，4′-二氟哌啶(可商購(gòu))。標(biāo)題化合物產(chǎn)率為76％，為灰白色固體。MS(m/e)357.8(MH+，100％)。
d)步驟4(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(甲基-丙基-氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}甲酮，為甲酸鹽向[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮(42mg，0.12mmol，1.0eq.)和碳酸鉀(50mg，0.35mmol，3.0eq.)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物加入N-甲基-N-丙基胺(13mg，0.18mmol，1.5eq.)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌40小時(shí)，冷卻，然后通過HPLC在YMC CombiprepTM柱上直接純化粗制混合物，用水/乙腈/甲酸90∶10∶0.1洗脫，獲得2.1mg(4％)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。MS(m/e)440.5(MH+，100％)。
按照關(guān)于實(shí)施例194/步驟4的合成所述的方法，已經(jīng)由[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮和表3提及的各自胺合成更多的吲哚衍生物。結(jié)果在表3中顯示，并且包括實(shí)施例195至實(shí)施例208。
表3
實(shí)施例209{5-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮a)步驟1[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例5/步驟3的合成所述的方法，由5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸和嗎啉(可商購(gòu))合成[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮。標(biāo)題化合物產(chǎn)率為92％，為灰白色固體。MS(m/e)323.9(MH+，100％)。
b)步驟2{5-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例194/步驟4的合成所述的方法，由[5-(3-氯-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮和4，4′-二氟哌啶鹽酸鹽(可商購(gòu))合成[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮。標(biāo)題化合物產(chǎn)率為54％，為棕色固體。MS(m/e)408.5(MH+，100％)。
實(shí)施例210[5-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮a)步驟13-[環(huán)丙基-(2-乙氧羰基-乙基)-氨基]-丙酸乙酯將丙烯酸乙酯(30.0g，300mmol，2.0eq.)和環(huán)丙胺(8.5mL，149mmol，1.0eq.)在無(wú)水乙醇(45mL)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。通過在真空下(20mBar)分級(jí)蒸餾純化粗制混合物。收集一個(gè)級(jí)分(沸點(diǎn)20mBar下135℃)，獲得20.58g(54％)所需產(chǎn)物，為無(wú)色油。MS(m/e)274.3(MH+，100％)。
b)步驟21-環(huán)丙基-哌啶-4-酮將3-[環(huán)丙基-(2-乙氧羰基-乙基)-氨基]-丙酸乙酯(10.0g，39mmol，1.0eq.)在無(wú)水四氫呋喃(65mL)中的溶液滴加到氫化鈉(60％油分散體，2.33g，58mmol，1.5eq.)在無(wú)水四氫呋喃(65mL)中的溶液。然后加入無(wú)水乙醇(1.79g，39mmol，1.0eq.)。獲得的混合物在回流下加熱24小時(shí)。用稀乙酸將獲得的溶液中和(pH7)，在水和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯萃取水相。合并的萃取物通過硫酸鈉干燥，真空去除溶劑，獲得10.2g帶紅色油。
然后將該粗制油在18％w/w鹽酸(130mL)中在回流下加熱5小時(shí)。在用氫氧化鈉(約31g，pH約12)堿化后，用乙酸乙酯萃取粗制混合物。通過硫酸鈉干燥合并的萃取液，真空去除溶劑。通過真空(20mbar)分級(jí)蒸餾純化粗制混合物。收集一個(gè)級(jí)分(沸點(diǎn)20mBar下75℃)，獲得3.6g(67％)目標(biāo)產(chǎn)物，為無(wú)色油。MS(m/e)140.0(MH+，100％)。
c)步驟31-環(huán)丙基-哌啶-4-醇向1-環(huán)丙基-哌啶-4-酮(1.5g，11mmol，1.0eq.)在無(wú)水乙醇中的冷(0℃)溶液加入硼氫化鈉(306mg，8mmol，0.75eq.)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物65小時(shí)。真空濃縮混合物。加入冰醋酸(10mL)，接著加入氫氧化鈉水溶液(28％w/w，約10mL)和二氯甲烷(20mL)。室溫下攪拌混合物2小時(shí)。在相分離后，用二氯甲烷萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)。在硅膠上純化粗制混合物，用DCM/甲醇中2N NH393/7洗脫，獲得1.44g(95％)目標(biāo)產(chǎn)物，為無(wú)色油。MS(m/e)423.1(MH+，100％)d)步驟4[5-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮按照關(guān)于實(shí)施例1/步驟2的合成所述的方法，從(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-嗎啉-4-基-甲酮(實(shí)施例1，步驟1)和1-環(huán)丙基-哌啶-4-醇(實(shí)施例201，步驟3)合成[5-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮。標(biāo)題化合物產(chǎn)率為14％，為白色固體。MS(m/e)370.5(MH+，100％)。
實(shí)施例A含有下列成分的薄膜包衣片劑可以以常規(guī)方式進(jìn)行制備成分每片核心式(I)化合物 10.0mg 200.0mg微晶纖維素23.5mg 43.5mg無(wú)水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg淀粉羥乙酸鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg(核重)120.0mg350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mg氧化鐵(Iron oxyde)(黃色) 0.8mg 1.6mg二氧化鈦 0.8mg 1.6mg篩分活性成分，與微晶纖維素混和，將混合物與聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混和，壓制分別獲得120或350mg的核心。將核心用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
實(shí)施例B可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊成分每膠囊式(I)化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。
實(shí)施例C注射液可以具有下列組成式(I)化合物3.0mg明膠 150.0mg酚 4.7mg碳酸鈉 至獲得最終pH為7注射液用水 加至1.0ml
實(shí)施例D可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊膠囊內(nèi)容物式(I)化合物5.0mg黃蠟 8.0mg氫化大豆油 8.0mg部分氫化植物油 34.0mg大豆油 110.0mg膠囊內(nèi)容物重量 165.0mg明膠膠囊明膠 75.0mg甘油85％ 32.0mgKarion 83 8.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦 0.4mg氧化鐵黃 1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，將混合物填充到適當(dāng)尺寸的軟明膠膠囊中。按照通常方法處理填充的軟明膠膠囊。
實(shí)施例E可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊式(I)化合物50.0mg乳糖，細(xì)粉 1015.0mg微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纖維素鈉 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂 10.0mg調(diào)味添加劑 1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混和，與聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混和并裝入小藥囊。
權(quán)利要求
1.以下通式的化合物， 其中X是O或S；R1選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷基硫烷基烷基，低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲?；榛交?，其未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)雜芳基烷基，其中所述雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；R2選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷基硫烷基烷基，低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲?；榛交?，其未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)雜芳基烷基，其中所述雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元飽和或部分不飽和雜環(huán)，其任選地含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子，所述飽和雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲酰基，或與苯基環(huán)稠合，所述苯基環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素；R3選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)烷基磺?；偷图?jí)烷酰基；R4是-O-Het并且R5是氫，或R4是氫或氟并且R5是-O-Het；Het選自 或 其中m是0，1或2；R6選自低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基和低級(jí)苯基烷基；n是0，1或2；R7是低級(jí)烷基；p是0，1或2；q是0，1或2；X選自CR10R10′，O和S；R8，R8′，R9，R9′，R10，R10′，R11和R11′彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，羥基，鹵素和二烷基氨基，或R9和R10一起形成雙鍵；R12是低級(jí)烷基；R13是C3-C6-烷基；及其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是O或S；R1選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷基硫烷基烷基，低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲?；榛?，苯基，其未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)雜芳基烷基，其中所述雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；R2選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷基硫烷基烷基，低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲?；榛?，苯基，其未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)雜芳基烷基，其中所述雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代；或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元飽和或部分不飽和雜環(huán)，其任選地含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子，所述飽和雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲?；?，或與苯基環(huán)稠合，所述苯基環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素；R3是氫或低級(jí)烷基；R4是-O-Het并且R5是氫，或R4是氫或氟并且R5是-O-Het；Het選自 或 其中m是0，1或2；R6是低級(jí)烷基；n是0，1或2；R7是低級(jí)烷基；p是0，1或2；q是0，1或2；R8是氫或低級(jí)烷基；及其藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)羥烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)烷基硫烷基烷基，低級(jí)二烷基氨基烷基，低級(jí)二烷基氨基甲?；榛?，苯基，其未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)苯基烷基，其中所述苯基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，低級(jí)雜芳基烷基，其中所述雜芳基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或低級(jí)羥烷基的基團(tuán)取代，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代，并且R2是氫或低級(jí)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基烷基，低級(jí)烷氧基烷基，低級(jí)苯基烷基，低級(jí)雜芳基烷基，和低級(jí)雜環(huán)基烷基，其中所述雜環(huán)基環(huán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代，并且R2是氫或低級(jí)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R1和R2是低級(jí)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元飽和或部分不飽和雜環(huán)，其任選地含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子，所述飽和雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲酰基，或與苯基環(huán)稠合，所述苯基環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自由下列各項(xiàng)組成的組嗎啉，哌啶，2，5-二氫吡咯，吡咯烷，氮雜環(huán)庚烷，哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，硫代嗎啉和3，6-二氫-2H-吡啶，所述飽和雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，氧代，苯基，芐基，吡啶基和氨基甲?；?，或與苯基環(huán)稠合，所述苯基環(huán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)取代低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式I化合物，其中R1和R2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、哌啶基、2-甲基哌啶基、4-甲基哌啶基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R3是氫或低級(jí)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R4是-O-Het并且R5是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R4是氫或氟并且R5是-O-Het。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Het表示 其中m是0，1或2，并且R6選自低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烷基烷基和低級(jí)苯基烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的式I化合物，其中R6是低級(jí)烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的式I化合物，其中m是0。
15.根據(jù)權(quán)利要求12或13的式I化合物，其中m是1。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Het表示 其中n是0，1或2；并且R7是低級(jí)烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的式I化合物，其中n是0。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的式I化合物，其中n是1。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Het表示 其中p是0，1或2；q是0，1或2；X選自CR10R10′，O和S；并且R8，R8′，R9，R9′，R10，R10′，R11和R11′彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，低級(jí)烷基，羥基，鹵素和二烷基氨基，或R9和R10一起形成雙鍵。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的式I化合物，其中p是0、1或2，q是0、1或2，X是CR10R10′并且R8、R8′、R9、R9′、R10、R10′、R11和R11′是氫或低級(jí)烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的式I化合物，其中p是1。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Het表示 其中q是0、1或2，R12是低級(jí)烷基并且R13是C3-C6-烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組嗎啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基酰胺，(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸異丙基-甲基-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1-乙基-哌啶-3-基)-酰胺，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，[5-((S)-1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-異丙基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-1-異丙基-哌啶-4-基氧基]-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[1-環(huán)丙基甲基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，1-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]乙酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-1H-吲哚-2-基}甲酮，為甲酸鹽，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，及其藥用鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組嗎啉-4-基-[5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(2，5-二氫-吡咯-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸異丙基-甲基-酰胺，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[6-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，(3，3-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[1-異丙基-5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[5-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，[5-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮，及其藥用鹽。
25.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括a)將式II的化合物， 其中X，R1和R2如權(quán)利要求1中定義，并且R4和R5之一是-OH并且另一個(gè)是H，與式III的醇在三烷基膦或三苯基膦的存在下和在重氮化合物的存在下反應(yīng)，HO-Het III其中Het如權(quán)利要求1中定義，以獲得式Ia的化合物， 其中R3是氫，并且任選地將該化合物烷基化以獲得式Ia′的化合物， 其中R3是低級(jí)烷基，并且如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽，或備選地，b)將式IV的化合物， 其中R4和R5之一是如權(quán)利要求1中定義的-O-Het，并且另一個(gè)是H，與式V的胺在堿性條件下偶聯(lián)，H-NR1R2V其中R1和R2如權(quán)利要求1中定義，獲得式Ib的化合物， 其中R3是氫，并且任選地將該化合物烷基化以獲得式Ib′的化合物， 其中R3是低級(jí)烷基，并且如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。
26.通過根據(jù)權(quán)利要求25的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物。
27.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物以及藥用載體和/或輔藥。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。
31.一種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向人或動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的應(yīng)用，用于治療和/或預(yù)防肥胖癥。
34.基本上如本文以上所述的新化合物、工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽，其中X、R
文檔編號(hào)C07D403/12GK1972926SQ200580020445
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月21日
發(fā)明者S·G·麥克阿瑟, C·赫特爾, M·H·內(nèi)科文, S·拉夫, O·羅什, R·M·羅德里格斯-薩爾米恩托, F·舒勒, J-M·普蘭凱爾 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司