專利名稱：：用于酶抑制的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于酶抑制的化合物和方法。本發(fā)明特別涉及基于酶抑制作用的治療方法。
背景技術(shù)：
：在真核生物中，蛋白質(zhì)的降解主要是通過(guò)泛蛋白途徑介導(dǎo)的，其中需要破壞的靶蛋白與76個(gè)氨基酸多肽泛蛋白相連接。一旦與靶蛋白連接，泛蛋白化蛋白質(zhì)就充當(dāng)26S蛋白酶體的底物，26S蛋白酶體是一種多催化功能蛋白酶，通過(guò)其三種主要的蛋白水解活性將蛋白質(zhì)切割成為短肽。盡管蛋白酶體介導(dǎo)的降解在胞內(nèi)蛋白質(zhì)更新中具有基本功能，但是它在I類主要組織相容性復(fù)合體(MHC)呈遞、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分裂和NF-κB激活等許多過(guò)程中都具有關(guān)鍵性作用。20S蛋白酶體是一種700kDa圓柱形多催化功能蛋白酶復(fù)合體，由28個(gè)亞基組成，這28個(gè)亞基構(gòu)成4個(gè)環(huán)，在細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)、I類主要組織相容性復(fù)合體呈遞、細(xì)胞凋亡、抗原加工、NF-κB激活和促炎信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要的作用。在酵母和其它真核生物中，7個(gè)不同的α亞基構(gòu)成外環(huán)，7個(gè)不同的β亞基構(gòu)成內(nèi)環(huán)。α亞基用作19S(PA700)和11S(PA28)調(diào)節(jié)復(fù)合體的結(jié)合位點(diǎn)，還用作2個(gè)β亞基環(huán)構(gòu)成的內(nèi)部蛋白水解腔的物理屏障。因此，一般認(rèn)為蛋白酶體在體內(nèi)以26S顆粒(“26S蛋白酶體”)存在。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，抑制20S形式的蛋白酶體，很容易與抑制26S蛋白酶體聯(lián)系起來(lái)。在顆粒形成期間，切割β亞基氨基端前序列后，用作催化親核基團(tuán)的氨基端蘇氨酸殘基被暴露出來(lái)。因此，蛋白酶體中負(fù)責(zé)催化活性的亞基具有氨基端親核殘基，這些亞基屬于N端親核(Ntn)水解酶家族(例如，親核N端殘基為Cys、Ser、Thr和其它親核部分)。該家族包括例如青霉素G酰基轉(zhuǎn)移酶(PGA)、青霉素V?；D(zhuǎn)移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶(GAT)和細(xì)菌糖基天冬酰胺酶。高等脊椎動(dòng)物除了具有普遍表達(dá)的β亞基以外，還具有三種γ-干擾素-誘導(dǎo)性β亞基(LMP7、LMP2和MECL1)，它們分別替代其正常對(duì)應(yīng)物X、Y和Z，由此改變蛋白酶體的催化活性。通過(guò)利用不同的肽底物，已定義了真核生物20S蛋白酶體的三種主要蛋白水解活性胰凝乳蛋白酶樣活性(CT-L)，它在大的疏水殘基后切割；胰蛋白酶樣活性(T-L)，它在堿性殘基后切割；肽基谷氨酰肽水解活性(PGPH)，它在酸性殘基后切割。蛋白酶體還有另外兩個(gè)次要的特征性活性BrAAP活性，它在支鏈氨基酸后切割；SNAAP活性，它在小的中性氨基酸后切割。蛋白酶體的主要蛋白水解活性似乎是受益于不同的催化位點(diǎn)，因?yàn)橐种苿?、β亞基中的點(diǎn)突變以及γ干擾素誘導(dǎo)性β亞基互換使這些活性發(fā)生不同程度的變化。雖然有多種用于抑制蛋白酶體活性的小分子實(shí)例，但是這些化合物通常缺乏開發(fā)利用細(xì)胞水平和分子水平上的蛋白酶體作用所必需的特異性、穩(wěn)定性或功效。因此，需要合成位點(diǎn)特異性增加、穩(wěn)定性和溶解性改善以及功效提高的小分子抑制劑，以研究細(xì)胞水平和分子水平上的蛋白酶體作用。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通常稱為肽α’，β’-環(huán)氧化物和肽α’，β’-氮丙啶的分子。我們認(rèn)為母體分子可有效地、不可逆地、選擇性地與N端親核(Ntn)水解酶結(jié)合，并且可以特異性地抑制具有多催化活性的酶的某些特殊活性。曾經(jīng)認(rèn)為，蛋白酶體僅僅負(fù)責(zé)破壞變性蛋白和錯(cuò)折疊蛋白，但是現(xiàn)在認(rèn)為蛋白酶體是組成型蛋白水解機(jī)器，通過(guò)信號(hào)依賴性方式的降解作用來(lái)調(diào)節(jié)各種胞內(nèi)蛋白水平。因此，非常有益的是，鑒定出能夠特異性干擾蛋白酶體活性和其它Ntn水解酶活性的試劑，從而用作探針以研究這些酶在生物過(guò)程中的作用。本文描述、合成并研究了靶向Ntn水解酶的化合物。本文公開了能夠有效地、選擇性地、不可逆地抑制特定蛋白酶體活性的肽環(huán)氧化物和肽氮丙啶，并且要求保護(hù)這些化合物。與其它幾種基于肽的抑制劑不同，本文描述的肽環(huán)氧化物和肽氮丙啶在高達(dá)50μM的濃度下不會(huì)明顯抑制非蛋白酶體的蛋白酶，例如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、組織蛋白酶B、木瓜蛋白酶和鈣蛋白酶。在更高濃度時(shí)，可能會(huì)觀察到抑制作用，但是如果所述抑制劑僅僅與底物競(jìng)爭(zhēng)，將是競(jìng)爭(zhēng)性的且可逆的抑制。新的肽環(huán)氧化物和肽氮丙啶還可抑制NF-κB激活以及穩(wěn)定細(xì)胞培養(yǎng)物中的p53水平。此外，這些化合物具有抗炎活性。因而，這些化合物可以是獨(dú)特的多功能分子探針，用于研究Ntn酶在正常生物過(guò)程及病理過(guò)程中的功能。一方面，本發(fā)明提供含有三元雜環(huán)的抑制劑。這些抑制劑在約50μM以下的濃度時(shí)，可以抑制N端親核水解酶(例如20S蛋白酶體或26S蛋白酶體)的催化活性。關(guān)于20S蛋白酶體，特定的水解酶抑制劑在約5μM以下的濃度時(shí)，抑制20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性，而不會(huì)抑制20S蛋白酶體的胰蛋白酶樣活性或PGPH活性。所述水解酶抑制劑可以是例如肽α’，β’-環(huán)氧酮或α’，β’-氮丙啶酮，所述肽可以是四肽。所述肽可以包含支鏈或直鏈的側(cè)鏈，例如氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基、C1-6芳烷基、C1-6烷基酰胺、C1-6烷基胺、C1-6羧酸、C1-6羧基酯、C1-6烷基硫醇或C1-6烷基硫醚，例如異丁基、1-萘基、苯基甲基和2-苯基乙基。α’，β’-環(huán)氧酮或α’，β’-氮丙啶酮的α’-碳可以為手性碳原子，例如(R)或β構(gòu)型的碳，正如本文定義的手性碳原子。另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其中包含藥學(xué)上可接受的載體和藥用有效量的水解酶抑制劑，它改善神經(jīng)變性性疾病(例如阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease))、肌肉萎縮病、癌癥、慢性傳染病、發(fā)熱、肌肉廢用、去神經(jīng)、神經(jīng)損傷、禁食和免疫相關(guān)性疾病等的效應(yīng)。另一方面，本發(fā)明提供抗炎組合物。另一方面，本發(fā)明提供以下的方法抑制或減輕患者的HIV感染；影響患者的病毒基因表達(dá)水平；改變生物體的蛋白酶體產(chǎn)生的各種抗原肽；測(cè)定生物體的細(xì)胞、發(fā)育或生理過(guò)程或輸出量是否由特定Ntn水解酶的蛋白水解活性調(diào)節(jié)；治療患者的阿爾茨海默?。唤档图?xì)胞的肌肉蛋白降解速率；降低細(xì)胞的胞內(nèi)蛋白降解速率；降低細(xì)胞的p53蛋白降解速率；抑制患者的p53相關(guān)性癌生長(zhǎng)；抑制細(xì)胞的抗原呈遞；抑制患者的免疫系統(tǒng)；抑制生物體的IκB-α降解；減少細(xì)胞、肌肉、器官或患者的NF-κB含量；影響細(xì)胞周期蛋白依賴性真核細(xì)胞周期；治療患者的增殖性疾病；影響細(xì)胞的癌基因蛋白的蛋白酶體依賴性調(diào)節(jié)；治療患者的癌生長(zhǎng)；治療患者的p53相關(guān)性細(xì)胞凋亡；篩選細(xì)胞的N端親核水解酶加工的蛋白。所有上述方法都包括對(duì)患者、細(xì)胞、組織、器官或生物體給予或使其接觸有效量的含有本文公開的水解酶抑制劑的組合物。根據(jù)下面的發(fā)明詳述和所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將會(huì)是顯而易見的。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及可用作酶抑制劑的化合物。這些化合物通?？捎糜谝种圃贜端具有親核基團(tuán)的酶。例如，含有在側(cè)鏈具有親核基團(tuán)的N端氨基酸(例如蘇氨酸、絲氨酸或半胱氨酸)的酶或酶亞基的活性，可以被本文描述的酶抑制劑成功地抑制。在N端具有非氨基酸親核基團(tuán)(例如保護(hù)基或糖基)的酶或酶亞基的活性，也可以被本文描述的酶抑制劑成功地抑制。雖然不希望受任何具體理論的束縛，但是認(rèn)為Ntn的N端親核基團(tuán)與本發(fā)明酶抑制劑的環(huán)氧官能團(tuán)形成共價(jià)加合物。例如，在20S蛋白酶體的β5/Pre2亞基中，一般認(rèn)為，N端蘇氨酸在與下文描述的肽環(huán)氧化物或肽氮丙啶反應(yīng)后，不可逆地形成嗎啉代或哌嗪基加合物。以上加合物形成過(guò)程將涉及環(huán)氧化物或氮丙啶的開環(huán)裂解。在含有連接至α’碳的基團(tuán)的實(shí)施方案中，α’-碳(構(gòu)成環(huán)氧環(huán)或氮丙啶環(huán)部分的碳)的立體化學(xué)構(gòu)型可以是(R)或(S)。本發(fā)明在某種程度上基于本文公開的結(jié)構(gòu)-功能信息，這些信息表明了下述的優(yōu)選立體化學(xué)關(guān)系。注意，優(yōu)選的化合物可能含有多個(gè)立體中心，這些立體中心具有所指出的上-下關(guān)系(或者β-α關(guān)系，其中圖示的β在紙平面之上)或(R)-(S)關(guān)系(即不需要化合物中所有立體中心都符合指出的優(yōu)選狀態(tài))。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，α’碳的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)是(R)，即x原子為β或在分子平面之上。關(guān)于立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，遵循測(cè)定絕對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則。例如，OrganicChemistry(Fox和Whitesell；JonesandBartlettPublishers，Boston，MA(1994)；第5-6節(jié)，第177-178頁(yè)，該節(jié)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中)介紹了這些規(guī)則。肽類可以具有重復(fù)的主鏈結(jié)構(gòu)，側(cè)鏈從主鏈單元延伸出來(lái)。通常，每個(gè)主鏈單元都有與其連接的側(cè)鏈，雖然在某些情況下，側(cè)鏈?zhǔn)菤湓?。在其它?shí)施方案中，并不是所有主鏈單元都連接有側(cè)鏈?？捎糜陔沫h(huán)氧化物或肽氮丙啶的肽具有兩個(gè)以上的主鏈單元。在某些可用于抑制蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣(CT-L)活性的實(shí)施方案中，存在2-8個(gè)主鏈單元，而在某些可用于CT-L抑制的優(yōu)選實(shí)施方案中，存在2-6個(gè)主鏈單元。從主鏈單元伸出的側(cè)鏈可包括天然脂族或芳族氨基酸側(cè)鏈，例如氫(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、異丙基(纈氨酸)、仲丁基(異亮氨酸)、異丁基(亮氨酸)、苯基甲基(苯丙氨酸)以及構(gòu)成氨基酸脯氨酸的側(cè)鏈。側(cè)鏈還可以是其它支鏈或直鏈的脂族或芳族基團(tuán)，例如乙基、正丙基、正丁基、叔丁基和芳基取代的衍生基團(tuán)，例如1-苯基乙基、2-苯基乙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基和類似組合基團(tuán)。所述芳基可以被以下基團(tuán)進(jìn)一步取代支鏈或直鏈C1-6烷基、取代的烷基、乙?；龋蛘咂渌蓟蛉〈姆蓟?例如苯甲?；?。雜芳基也可用作側(cè)鏈取代基。雜芳基包括含氮、氧和硫的芳基，例如噻吩基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基等。在某些實(shí)施方案中，極性或帶電殘基可以被引入肽環(huán)氧化物或肽氮丙啶。舉例來(lái)講，可以引入天然存在的氨基酸，例如含羥基氨基酸(Thr、Tyr、Ser)或含硫氨基酸(Met、Cys)，以及非必需氨基酸，例如氨基乙磺酸、肉堿、瓜氨酸、胱氨酸、鳥氨酸和正亮氨酸等。也可以包含非天然存在的含帶電或極性部分的側(cè)鏈取代基，例如含一個(gè)或多個(gè)羥基、短鏈烷氧基、硫基、硫代、羧基、酯基、二氧磷基、酰胺基或氨基的C1-6烷基或C6-12芳基，或者被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的上述取代基。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，在肽部分的側(cè)鏈上存在至少一個(gè)芳基。在部分實(shí)施方案中，主鏈單元為酰胺單元[-NH-CHR-C(＝O)-]，其中R為側(cè)鏈。這樣的表示方法沒(méi)有排除天然存在的氨基酸脯氨酸或其它非天然存在的環(huán)狀仲氨基酸，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解這一點(diǎn)。在其它實(shí)施方案中，主鏈單元為N-烷基化酰胺單元(例如N-甲基等)、烯烴類似物(其中一個(gè)或多個(gè)酰胺鍵被烯鍵置換)、四唑類似物(其中四唑環(huán)使主鏈呈順式構(gòu)型)、或者這些主鏈鍵的組合。在另外一些實(shí)施方案中，氨基酸α-碳被α-烷基取代修飾，例如氨基異丁酸。在另外一些實(shí)施方案中，側(cè)鏈被局部修飾，例如通過(guò)ΔE或ΔZ脫氫修飾，其中雙鍵位于側(cè)鏈的α和β原子之間，或者例如通過(guò)ΔE或ΔZ環(huán)丙基修飾，其中環(huán)丙基位于側(cè)鏈的α和β原子之間。在另外一些利用氨基酸基團(tuán)的實(shí)施方案中，可以使用D-氨基酸。其它實(shí)施方案可以包括側(cè)鏈與主鏈環(huán)化、形成二硫鍵、形成內(nèi)酰胺、形成偶氮鍵以及下述文獻(xiàn)闡述的其它修飾Hruby和Boteju“PeptidesandMimics，DesignofConformationallyConstrained”，RobertA.Meyers主編“MolecularBiologyandBiotechnologyAComprehensiVeDeskReference”，VCHPublishers(1995)，第658-664頁(yè)，通過(guò)引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明一方面涉及具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中各個(gè)A獨(dú)立選自C＝O、C＝S和SO2，優(yōu)選C＝O；各個(gè)B獨(dú)立選自C＝O、C＝S和SO2，優(yōu)選C＝O；D不存在或者為C1-8烷基；G選自O(shè)、NH和N-C1-6烷基；K不存在或者選自C＝O、C＝S和SO2，優(yōu)選K不存在或者為C＝O；L不存在或者選自C＝O、C＝S和SO2，優(yōu)選L不存在或者為C＝O；M不存在或者為C1-8烷基；Q不存在或者選自O(shè)、NH和N-C1-6烷基，優(yōu)選Q不存在或者為O或NH，最優(yōu)選Q不存在；X選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基，優(yōu)選為O；各個(gè)V不存在或者獨(dú)立選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基，優(yōu)選V不存在或者為O；W不存在或者獨(dú)立選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基，優(yōu)選為O；Y不存在或者選自O(shè)、NH、N-C1-6烷基、S、SO、SO2、CHOR10和CHCO2R10；各個(gè)Z獨(dú)立選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基，優(yōu)選為O；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基、C1-6芳烷基和R14DVKOC1-3烷基-，其中至少R1和R3之一為R14DVKOC1-3烷基-；R5為N(R6)LQR7；R6選自氫、OH和C1-6烷基，優(yōu)選為C1-6烷基；R7是氨基酸的另一條鏈、氫、保護(hù)基、芳基或雜芳基，任何所述基團(tuán)任選被鹵素、羰基、硝基、羥基、芳基、C1-5烷基取代；或者R7選自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6芳烷基、C1-6雜芳烷基、R8ZA-C1-8烷基-、R11Z-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-、R6ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、雜環(huán)基MZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R10)2N-C1-8烷基-、(R10)3N+-C1-8烷基-、雜環(huán)基M-、碳環(huán)基M-、R11SO2C1-8烷基-和R11SO2NH；或者R6和R7一起為C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZA-C1-6烷基、A-C1-6烷基-ZA-C1-6烷基、A-C1-6烷基-A或者C1-6烷基-A，優(yōu)選C1-2烷基-Y-C1-2烷基、C1-2烷基-ZA-C1-2烷基、A-C1-2烷基-ZA-C1-2烷基、A-C1-3烷基-A或者C1-4烷基-A，從而形成環(huán)；優(yōu)選R6為氫，R7為C1-6烷基；R8和R9獨(dú)立選自氫、金屬陽(yáng)離子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基，優(yōu)選獨(dú)立選自氫、金屬陽(yáng)離子和C1-6烷基，或者R8和R9一起為C1-6烷基，從而形成環(huán)；各個(gè)R10獨(dú)立選自氫和C1-6烷基，優(yōu)選為C1-6烷基；各個(gè)R11獨(dú)立選自氫、OR10、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基；R14選自氫、(R15O)(R16O)P(＝O)W-、R15GB-、雜環(huán)基-、(R17)2N-、(R17)3N+-、R17SO2GBG-和R15GBC1-8烷基-，其中C1-8烷基部分任選被OH、C1-8烷基W(任選被鹵素取代，鹵素優(yōu)選氟)、芳基、雜芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和C1-6芳烷基取代，優(yōu)選至少一個(gè)R14不為氫；R15和R16獨(dú)立選自氫、金屬陽(yáng)離子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基，優(yōu)選獨(dú)立選自氫、金屬陽(yáng)離子和C1-6烷基，或者R15和R16一起為C1-6烷基，從而形成環(huán)；各個(gè)R17獨(dú)立選自氫、OR10、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基；前提條件是當(dāng)R6為H，L為C＝O且Q不存在時(shí)，R7不為氫、C1-6烷基或者取代或未取代的芳基或雜芳基；并且選取D、G、V、K和W的條件是沒(méi)有O-O、N-O、S-N或S-O鍵。肽合成領(lǐng)域已知的合適N端保護(hù)基包括叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲?；?Bz)、芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯基甲基(三苯甲基)和三氯乙氧基羰基(Troc)等。對(duì)于各種N-保護(hù)基(例如芐氧基羰基或叔丁氧基羰基(Boc)、各種偶合劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，3-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N-羥基氮雜苯并三唑(HATU)、羰基二咪唑或1-羥基苯并三唑一水合物(HOBT))、各種裂解條件(例如三氟乙酸(TFA)、HCl/二烷、在有機(jī)溶劑(例如甲醇或乙酸乙酯)中Pd-C上氫化、三(三氟乙酸)硼和溴化氰)以及溶液中的反應(yīng)(分離并純化中間體)的應(yīng)用，是肽合成領(lǐng)域公知的，同樣適用于制備本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基、C1-6芳烷基和R14DVKOC1-3烷基-，其中至少R1和R3之一為R14DVKOC1-3烷基-。在優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R3之一為C1-6烷基，另一個(gè)則為R14DVKOC1-3烷基-，并且R2和R4獨(dú)立地為C1-6烷基。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1和R3之一為2-苯基乙基或苯基甲基，另一個(gè)則為R14DVKOCH2-或R14DVKO(CH3)CH-，并且R2和R4均為異丁基。在某些實(shí)施方案中，各個(gè)R11獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基。在某些實(shí)施方案中，各個(gè)R17獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基。在某些實(shí)施方案中，L和Q不存在，R7選自氫、氨基酸的另一條鏈、C1-6酰基、保護(hù)基、芳基、雜芳基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基。在部分這樣的實(shí)施方案中，R6為C1-6烷基，R7選自丁基、烯丙基、炔丙基、苯基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在其它實(shí)施方案中，L為SO2，Q不存在，R7選自C1-6烷基和芳基。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7選自甲基和苯基。在某些實(shí)施方案中，L為C＝O，R7選自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、C1-6芳烷基、雜芳基、C1-6雜芳烷基、R8ZA-C1-8烷基-、R11Z-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-、R8ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、雜環(huán)基MZAZ-C1-8烷基-、(R10)2N-C1-8烷基-、(R10)3N+-C1-8烷基-、雜環(huán)基M-、碳環(huán)基M-、R11SO2C1-8烷基-和R11SO2NH-。在某些實(shí)施方案中，L為C＝O，Q不存在，R7為H。在某些實(shí)施方案中，R6為C1-6烷基，R7為C1-6烷基，Q不存在，L為C＝O。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7為乙基、異丙基、2，2，2-三氟乙基或2-(甲基磺?；?乙基。在其它實(shí)施方案中，L為C＝O，Q不存在，R7為C1-6芳烷基。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7選自2-苯基乙基、苯基甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基和(4-氟苯基)甲基。在其它實(shí)施方案中，L為C＝O，Q不存在，R6為C1-6烷基，R7為芳基。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7為取代或未取代的苯基。在某些實(shí)施方案中，L為C＝O，Q不存在或者為O，R7為-(CH2)n碳環(huán)基。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7為環(huán)丙基或環(huán)己基。在某些實(shí)施方案中，L和A為C＝O，Q不存在，Z為O，R7選自R8ZA-C1-8烷基-、R11Z-C1-8烷基-R8ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-和雜環(huán)基MZAZ-C1-8烷基-。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7為雜環(huán)基MZAZ-C1-8烷基-，其中雜環(huán)基是取代或未取代的氧代二氧雜環(huán)戊烯基或N(R12)(R13)，其中R12和R13一起為C1-6烷基-Y-C1-6烷基，優(yōu)選為C1-3烷基-Y-C1-3烷基，從而形成環(huán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，L為C＝O，Q不存在，R7選自(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R10)2NC1-8烷基、(R10)3N+(CH2)n-和雜環(huán)基-M-。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7為-C1-8烷基N(R10)2或-C1-8烷基N+(R10)3，其中R10為C1-6烷基。在另外一些這樣的實(shí)施方案中，R7為雜環(huán)基M-，其中雜環(huán)基選自嗎啉代、哌啶子基、哌嗪基和吡咯烷基。在某些實(shí)施方案中，L為C＝O，R6為C1-6烷基，Q選自O(shè)和NH，R7選自C1-6烷基、環(huán)烷基-M、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基。在其它實(shí)施方案中，L為C＝O，R6為C1-6烷基，Q選自O(shè)和NH，R7為C1-6烷基，其中C1-6烷基選自甲基、乙基和異丙基。在另外一些實(shí)施方案中，L為C＝O，R6為C1-6烷基，Q選自O(shè)和NH，R7為C1-6芳烷基，其中芳烷基為苯基甲基。在其它實(shí)施方案中，L為C＝O，R6為C1-6烷基，Q選自O(shè)和NH，R7為C1-6雜芳烷基，其中雜芳烷基為(4-吡啶基)甲基。在某些實(shí)施方案中，L不存在或者為C＝O，R6和R7一起為C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZA-C1-6烷基或C1-6烷基-A，從而形成環(huán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，L為C＝O，Q和Y不存在，R6和R7一起為C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L和Q不存在，R6和R7一起為C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L為C＝O，Q不存在，Y選自NH和N-C1-6烷基，R6和R7一起為C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L為C＝O，Y不存在，R6和R7一起為C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L和A為C＝O，R6和R7一起為C1-2烷基-ZA-C1-2烷基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L和A為C＝O，R6和R7一起為C2-3烷基-A。在某些實(shí)施方案中，R17為(R15O)(R16O)P(＝O)W-。在部分這樣的實(shí)施方案中，D、V、K和W不存在。在另外一些這樣的實(shí)施方案中，V和K不存在，D為C1-8烷基，W為O。在另外一些這樣的實(shí)施方案中，D為C1-8烷基，K為C＝O，V和W為O。在某些實(shí)施方案中，R14為R15GB-。在優(yōu)選實(shí)施方案中，B為C＝O，G為O，D為C1-8烷基，V為O，K為C＝O。在某些實(shí)施方案中，R14為雜環(huán)基-。在優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，D為C1-8烷基。在部分這樣的實(shí)施方案中，V為O，K為C＝O，雜環(huán)基為氧代二氧雜環(huán)戊烯基。在其它這樣的實(shí)施方案中，V不存在，K不存在或者為C＝O，雜環(huán)基為N(R18)(R19)，其中R18和R19一起為J-T-J、J-WB-J或B-J-T-J，T不存在或者選自O(shè)、NR17、S、SO、SO2、CHOR17、CHCO2R15、C＝O、CF2和CHF，J不存在或者為C1-3烷基。在某些實(shí)施方案中，R14為(R17)2N-或(R17)3N+-，優(yōu)選V不存在。7在優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，D為C1-8烷基，K不存在或者為C＝O。在某些實(shí)施方案中，V不存在，R14為(R17)2N-，D不存在，K不存在或者為C＝O，優(yōu)選K為C＝O。在某些實(shí)施方案中，R14為R17SO2GBG-。在優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，B為C＝O，D、V和K不存在，G為NH或NC1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，R14為R15GBC1-8烷基-。在優(yōu)選實(shí)施方案中，B為C＝O，G為O，并且C1-8烷基部分任選被OH、C1-8烷基(任選被鹵素取代，鹵素優(yōu)選氟)、C1-8烷基W、芳基、雜芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和C1-6芳烷基取代。在部分這樣的實(shí)施方案中，C1-8烷基部分是未取代、單取代或二取代的C1烷基。在某些實(shí)施方案中，式I化合物具有以下立體化學(xué)結(jié)構(gòu)在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述抑制劑具有下式II的結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽其中各個(gè)A獨(dú)立選自C＝O、C＝S和SO2，優(yōu)選C＝O；各個(gè)B獨(dú)立選自C＝O、C＝S和SO2，優(yōu)選C＝O；D不存在或者為C1-8烷基；G選自O(shè)、NH和N-C1-6烷基；K不存在或者選自C＝O、C＝S和SO2，優(yōu)選K不存在或者為C＝O；L不存在或者選自C＝O、C＝S和SO2，優(yōu)選L不存在或者為C＝O；M不存在或者為C1-8烷基；Q不存在或者選自O(shè)、NH和N-C1-6烷基，優(yōu)選Q不存在或者為O或NH，最優(yōu)選Q不存在或者為O；X選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基，優(yōu)選O；各個(gè)V不存在或者獨(dú)立選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基，優(yōu)選V不存在或者為O；W不存在或者獨(dú)立選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基，優(yōu)選O；Y不存在或者選自O(shè)、NH、N-C1-6烷基、S、SO、SO2、CHOR10和CHCO2R10；各個(gè)Z獨(dú)立選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基，優(yōu)選O；R1和R3各自獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基、C1-6芳烷基和R14DVKOC1-3烷基-，其中至少R1和R3之一為R14DVKOC1-3烷基-；R5為N(R6)LQR7；R6選自氫、OH和C1-6烷基，優(yōu)選C1-6烷基；R7是氨基酸的另一條鏈、氫、保護(hù)基、芳基或雜芳基，任何所述基團(tuán)任選被鹵素、羰基、硝基、羥基、芳基、C1-5烷基取代；或者R7選自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6芳烷基、C1-6雜芳烷基、R8ZA-C1-8烷基-、R11Z-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-、R8ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、雜環(huán)基MZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R10)2N-C1-8烷基-、(R10)3N+-C1-8烷基-、雜環(huán)基M-、碳環(huán)基M-、R11SO2C1-8烷基-和R11SO2NH；或者R6和R7一起為C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZA-C1-6烷基、A-C1-6烷基-ZA-C1-6烷基、A-C1-6烷基-A或C1-6烷基-A，優(yōu)選C1-2烷基-Y-C1-2烷基、C1-2烷基-ZA-C1-2烷基、A-C1-2烷基-ZA-C1-2烷基、A-C1-3烷基-A或C1-4烷基-A，從而形成環(huán)；R8和R9獨(dú)立選自氫、金屬陽(yáng)離子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基，優(yōu)選獨(dú)立選自氫、金屬陽(yáng)離子和C1-6烷基，或者R8和R9一起為C1-6烷基，從而形成環(huán)；各個(gè)R10獨(dú)立選自氫和C1-6烷基，優(yōu)選C1-6烷基；各個(gè)R11獨(dú)立選自氫、OR10、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基；R14選自氫、(R15O)(R16O)P(＝O)W-、R15GB-、雜環(huán)基-、(R17)2N-、(R17)3N+-、R17SO2GBG-和R15GBC1-8烷基-，其中C1-8烷基部分任選被OH、C1-8烷基W(任選被鹵素取代，鹵素優(yōu)選氟)、芳基、雜芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和C1-6芳烷基取代，優(yōu)選至少一個(gè)R14不為氫；R15和R16獨(dú)立選自氫、金屬陽(yáng)離子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基，優(yōu)選獨(dú)立選自氫、金屬陽(yáng)離子和C1-6烷基，或者R15和R16一起為C1-6烷基，從而形成環(huán)；各個(gè)R17獨(dú)立選自氫、OR10、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基；前提條件是當(dāng)R6為H，L為C＝O且Q不存在時(shí)，R7不為氫、C1-6烷基或者取代或未取代的芳基或雜芳基；選取D、G、V、K和W的條件是沒(méi)有O-O、N-O、S-N或S-O鍵。在某些實(shí)施方案中，R1和R3各自獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基、C1-6芳烷基和R14DVKOC1-3烷基-，其中至少R1和R3之一為R14DVKOC1-3烷基-。在優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R3之一為C1-6芳烷基，另一個(gè)則為R14DVKOC1-3烷基-。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1和R3之一為2-苯基乙基或苯基甲基，另一個(gè)則為R14DVKOCH2-或R14DVKO(CH3)CH-。在某些實(shí)施方案中，各個(gè)R11獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基。在某些實(shí)施方案中，各個(gè)R17獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基。在某些實(shí)施方案中，L和Q不存在，R7選自氫、氨基酸的另一條鏈、C1-6酰基、保護(hù)基、芳基、雜芳基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基。在部分這樣的實(shí)施方案中，R6為C1-6烷基，R7選自丁基、烯丙基、炔丙基、苯基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在其它實(shí)施方案中，L為SO2，Q不存在，R7選自C1-6烷基和芳基。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7選自甲基和苯基。在某些實(shí)施方案中，L為C＝O和R7選自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、C1-6芳烷基、雜芳基、C1-6雜芳烷基、R8ZA-C1-8烷基-、R11Z-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-、R8ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、雜環(huán)基MZAZ-C1-8烷基-、(R10)2N-C1-8烷基-、(R10)3N+-C1-8烷基-、雜環(huán)基M-、碳環(huán)基M-、R11SO2C1-8烷基-和R11SO2NH-。在某些實(shí)施方案中，L為C＝O，Q不存在，R7為H。在某些實(shí)施方案中，R6為C1-6烷基，R7為C1-6烷基，Q不存在，L為C＝O。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7為乙基、異丙基、2，2，2-三氟乙基或2-(甲基磺?；?乙基。在其它實(shí)施方案中，L為C＝O，Q不存在，R7為C1-6芳烷基。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7選自2-苯基乙基、苯基甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基和(4-氟苯基)甲基。在其它實(shí)施方案中，L為C＝O，Q不存在，R6為C1-6烷基，R7為芳基。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7為取代或未取代的苯基。在某些實(shí)施方案中，L為C＝O，Q不存在或者為O，R7為-(CH2)n碳環(huán)基。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7為環(huán)丙基或環(huán)己基。在某些實(shí)施方案中，L和A為C＝O，Q不存在，Z為O，R7選自R8ZA-C1-8烷基-、R11Z-C1-8烷基-、R8ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-和雜環(huán)基MZAZ-C1-8烷基-。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7為雜環(huán)基MZAZ-C1-8烷基-，其中雜環(huán)基是取代或未取代的氧代二氧雜環(huán)戊烯基或N(R12)(R13)，其中R12和R13一起為C1-6烷基-Y-C1-6烷基，優(yōu)選C1-3烷基-Y-C1-3烷基，從而形成環(huán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，L為C＝O，Q不存在，R7選自(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R10)2NC1-8烷基、(R10)3N+(CH2)n-和雜環(huán)基-M-。在部分這樣的實(shí)施方案中，R7為-C1-8烷基N(R10)2或-C1-8烷基N+(R10)3，其中R10為C1-6烷基。在另外一些這樣的實(shí)施方案中，R7為雜環(huán)基M-，其中雜環(huán)基選自嗎啉代、哌啶子基、哌嗪基和吡咯烷基。在某些實(shí)施方案中，L為C＝O，R6為C1-6烷基，Q選自O(shè)和NH，R7選自C1-6烷基、環(huán)烷基-M、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基。在其它實(shí)施方案中，L為C＝O，R6為C1-6烷基，Q選自O(shè)和NH，R7為C1-6烷基，其中C1-6烷基選自甲基、乙基和異丙基。在另外一些實(shí)施方案中，L為C＝O，R6為C1-6烷基，Q選自O(shè)和NH，R7為C1-6芳烷基，其中芳烷基為苯基甲基。在其它實(shí)施方案中，L為C＝O，R6為C1-6烷基，Q選自O(shè)和NH，R7為C1-6雜芳烷基，其中雜芳烷基為(4-吡啶基)甲基。在某些實(shí)施方案中，L不存在或者為C＝O，R6和R7一起為C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZA-C1-6烷基或C1-6烷基-A，從而形成環(huán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，L為C＝O，Q和Y不存在，R6和R7一起為C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L和Q不存在，R6和R7一起為C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L為C＝O，Q不存在，Y選自NH和N-C1-6烷基，R6和R7一起為C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L為C＝O，Y不存在，R6和R7一起為C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L和A為C＝O，R6和R7一起為C1-2烷基-ZA-C1-2烷基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L和A為C＝O，R6和R7一起為C2-3烷基-A。在某些實(shí)施方案中，R14為(R15O)(R16O)P(＝O)W-。在部分這樣的實(shí)施方案中，D、V、K和W不存在。在另外一些這樣的實(shí)施方案中，V和K不存在，D為C1-8烷基，W為O。在另外一些這樣的實(shí)施方案中，D為C1-8烷基，K為C＝O，V和W為O。在某些實(shí)施方案中，R14為R15GB-。在優(yōu)選實(shí)施方案中，B為C＝O，G為O，D為C1-8烷基，V為O，K為C＝O。在某些實(shí)施方案中，R14為雜環(huán)基-。在優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，D為C1-8烷基。在部分這樣的實(shí)施方案中，V為O，K為C＝O，雜環(huán)基為氧代二氧雜環(huán)戊烯基。在其它這樣的實(shí)施方案中，V不存在，K不存在或者為C＝O，雜環(huán)基為N(R18)(R19)，其中R18和R19一起為J-T-J、J-WB-J或B-J-T-J，T不存在或者選自O(shè)、NR17、S、SO、SO2、CHOR17、CHCO2R15、C＝O、CF2和CHF，J不存在或者為C1-3烷基。在某些實(shí)施方案中，R14為(R17)2N-或(R17)3N+-，優(yōu)選V不存在。在優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，D為C1-8烷基，K不存在或者為C＝O。在某些實(shí)施方案中，V不存在，R14為(R17)2N-，D不存在，K不存在或者為C＝O，優(yōu)選K為C＝O。在某些實(shí)施方案中，R14為R17SO2GBG-。在優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，B為C＝O，D、V和K不存在，G為NH或NC1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，R14為R15GBC1-8烷基-。在優(yōu)選實(shí)施方案中，B為C＝O，G為O，C1-8烷基部分任選被OH、C1-8烷基(任選被鹵素取代，鹵素優(yōu)選氟)、C1-8烷基W、芳基、雜芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和C1-6芳烷基取代。在部分這樣的實(shí)施方案中，C1-8烷基部分是未取代、單取代或二取代的C1烷基。本發(fā)明另一方面涉及具有式(III)或式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中各個(gè)Ar獨(dú)立地為任選被1-4個(gè)取代基取代的芳族基或雜芳族基；L不存在或者選自C＝O、C＝S和SO2，優(yōu)選SO2或C＝O；X選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基，優(yōu)選O；Y不存在或者選自C＝O和SO2；Z不存在或者為C1-6烷基；R1、R2和R3各自獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，任何所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代酰胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括C1-6烷基酯C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚；R4為N(R5)L-Z-R6；R5選自氫、OH、C1-6芳烷基-Y-和C1-6烷基-Y-，優(yōu)選氫；R6選自氫、OR7、C1-6烯基、Ar-Y-、碳環(huán)基和雜環(huán)基；R7和R8獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和C1-6芳烷基，優(yōu)選氫。在某些實(shí)施方案中，L選自C＝O、C＝S和SO2，優(yōu)選SO2或C＝O。在某些實(shí)施方案中，R5選自氫、OH、C1-6芳烷基和C1-6烷基，優(yōu)選氫。在某些實(shí)施方案中，R6選自氫、C1-6烯基、Ar-Y-、碳環(huán)基和雜環(huán)基。在某些實(shí)施方案中，X為O，R1、R2和R3各自獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基。在優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，R1和R3獨(dú)立地為C1-6烷基，R2為C1-6芳烷基。在更優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，R1和R3均為異丁基，R2為苯基甲基。在某些實(shí)施方案中，R5為氫，L為C＝O或SO2，R6為Ar-Y-，各個(gè)Ar獨(dú)立選自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。在部分這樣的實(shí)施方案中，Ar可以被Ar-Q-取代，其中Q選自化學(xué)鍵、-O-和C1-6烷基。在部分其它實(shí)施方案中，Z為C1-6烷基，Z可以被取代，優(yōu)選被Ar(例如苯基)取代。在某些實(shí)施方案中，R5為氫，Z不存在，L為C＝O或SO2，R6選自Ar-Y和雜環(huán)基。在部分優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，雜環(huán)基選自色酮基、苯并二氫吡喃基、嗎啉代和哌啶基。在另外一些優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，Ar選自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。在某些實(shí)施方案中，R5為氫，L為C＝O或SO2，Z不存在，R6為C1-6烯基，其中C1-6烯基為取代的乙烯基，所述取代基優(yōu)選為芳基或雜芳基，更優(yōu)選任選被1-4個(gè)取代基取代的苯基。在某些實(shí)施方案中，R7和R8獨(dú)立選自氫和C1-6烷基。在部分優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，R7和R8獨(dú)立選自氫和甲基。在更優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，R7和R8均為氫。在某些實(shí)施方案中，式(III)或式(IV)的化合物具有以下立體化學(xué)結(jié)構(gòu)在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述抑制劑具有式(V)或式(VI)的結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽其中各個(gè)Ar獨(dú)立地為任選被1-4個(gè)取代基取代的芳族基或雜芳族基；L不存在或者選自C＝O、C＝S和SO2，優(yōu)選SO2或C＝O；X選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基，優(yōu)選O；Y不存在或者選自C＝O和SO2；Z不存在或者為C1-6烷基；R1和R3各自獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，任何所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代酰胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚；R4為N(R5)L-Z-R6；R5選自氫、OH、C1-6芳烷基-Y-和C1-6烷基-Y-，優(yōu)選氫；R6選自氫、OR7、C1-6烯基、Ar-Y-、碳環(huán)基和雜環(huán)基；R7和R8獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和C1-6芳烷基，優(yōu)選氫。在某些實(shí)施方案中，L選自C＝O、C＝S和SO2，優(yōu)選SO2或C＝O。在某些實(shí)施方案中，R5選自氫、OH、C1-6芳烷基和C1-6烷基，優(yōu)選氫。在某些實(shí)施方案中，R6選自氫、C1-6烯基、Ar-Y-、碳環(huán)基和雜環(huán)基。在某些實(shí)施方案中，X為O，R1和R3各自獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基。在優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，R1和R3獨(dú)立地為C1-6烷基。在更優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，R1和R3為異丁基。在某些實(shí)施方案中，R5為氫，L為C＝O或SO2，R6為Ar-Y-，各個(gè)Ar獨(dú)立選自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。在部分這樣的實(shí)施方案中，Ar可以被Ar-Q-取代，其中Q選自化學(xué)鍵、-O-和C1-6烷基。在部分其它實(shí)施方案中，Z為C1-6烷基，Z可以被取代，例如優(yōu)選被Ar取代，更優(yōu)選被苯基取代。在某些實(shí)施方案中，R5為氫，Z不存在，L為C＝O或SO2，R6選自Ar-Y和雜環(huán)基。在部分優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，雜環(huán)基選自色酮基、苯并二氫吡喃基、嗎啉代和哌啶基。在某些其它優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，Ar選自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。在某些實(shí)施方案中，R5為氫，L為C＝O或SO2，Z不存在，R6為C1-6烯基，其中C1-6烯基為取代的乙烯基，所述取代基優(yōu)選為芳基或雜芳基，更優(yōu)選所述取代基為任選被1-4個(gè)取代基取代的苯基。在某些實(shí)施方案中，R7和R8獨(dú)立選自氫和C1-6烷基。在部分優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，R7和R8獨(dú)立選自氫和甲基。在更優(yōu)選的上述實(shí)施方案中，R7和R8均為氫。在某些實(shí)施方案中，-L-Z-R6選自本發(fā)明一方面涉及包含本文公開的組合物的醫(yī)療裝置，所述組合物包含具有式I至VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物被并入醫(yī)療裝置中。在某些實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置為包含聚合物基質(zhì)或陶瓷基質(zhì)和抑制劑的凝膠。所述聚合物可以是天然的或合成的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述凝膠用作藥物貯庫(kù)、粘結(jié)劑、縫線、屏障或封閉劑。本發(fā)明另一方面涉及包含基材的醫(yī)療裝置，所述基材的表面可涂敷具有式I至VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述抑制劑直接涂在醫(yī)療裝置上。在另一個(gè)實(shí)施方案中，同樣的方法涂敷涂層，所述涂層包含聚合物基質(zhì)或陶瓷基質(zhì)，具有式I至VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑分散或溶解于基質(zhì)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置是冠狀動(dòng)脈支架、血管支架、外周血管支架或膽道支架。更具體地講，本發(fā)明支架是可擴(kuò)張支架。當(dāng)涂上含有式I至VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑的基質(zhì)時(shí)，所述基質(zhì)具有柔韌性，以適應(yīng)可擴(kuò)張支架的壓縮和擴(kuò)張狀態(tài)。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，支架至少有一部分可嵌入或植入患者的身體內(nèi)，所述部分的表面應(yīng)適合與患者身體組織接觸，并且至少部分表面涂有式I至VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑，或者涂有包含基質(zhì)的涂層，而具有式I至VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑分散或溶解于基質(zhì)中。美國(guó)專利4,733,665公開了合適支架的實(shí)例，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明醫(yī)療裝置是外科工具，例如血管植入物、管腔內(nèi)裝置、外科封閉劑或血管支持器。更具體地講，本發(fā)明醫(yī)療裝置是導(dǎo)管、植入式血管留置針(implantablevascularaccessport)、中心靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、血管移植物、主動(dòng)脈內(nèi)氣囊泵、縫線、心室輔助泵、藥物洗脫屏障、粘結(jié)劑、血管包覆物、血管外/血管周圍支持器、血液過(guò)濾器或者適合在血管內(nèi)展開的過(guò)濾器，在這些裝置上直接涂有式I至VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑，或者涂有含式I至VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑的基質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，管腔內(nèi)醫(yī)療裝置被涂上具有式I至VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑，或者涂上涂層，涂層包括生物可耐受基質(zhì)和分散于聚合物中的具有式I至VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑，所述裝置具有內(nèi)表面和外表面，涂層涂覆在至少部分的內(nèi)表面、外表面或內(nèi)外兩面。在某些實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置可以用于防止血管成形術(shù)后的再狹窄。通過(guò)局部給予具有式I至VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑，所述醫(yī)療裝置還可用于治療多種疾病和病癥。這類疾病和病癥包括再狹窄、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥引起的組織損傷、過(guò)度增殖性疾病、重度或關(guān)節(jié)炎性銀屑病、肌肉萎縮病、慢性傳染病、異常免疫反應(yīng)、涉及易損斑塊的疾病、局部缺血疾病相關(guān)的損傷、病毒感染和增殖?？捎帽景l(fā)明的涂在醫(yī)療裝置上的藥物治療的疾病和病癥實(shí)例包括動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、阿爾茨海默病、癌癥、發(fā)熱、肌肉廢用(萎縮)、去神經(jīng)、血管閉塞、中風(fēng)、HIV感染、神經(jīng)損傷、酸中毒相關(guān)性腎衰竭、肝衰竭。參見例如Goldberg的美國(guó)專利5,340,736。術(shù)語(yǔ)“Cx-y烷基”是指取代或未取代的飽和烴基，包括鏈中含x至y個(gè)碳原子的直鏈烷基和支鏈烷基，包括鹵代烷基，例如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基等。C0烷基是指該基團(tuán)在末端位置時(shí)為氫，如果在內(nèi)部時(shí)，則為化學(xué)鍵。術(shù)語(yǔ)“C2-y烯基”和“C2-y炔基”是指在長(zhǎng)度和可能的取代與上述烷基類似的取代或未取代的不飽和脂族基，但是分別包含至少一個(gè)雙鍵或三鍵。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指連接有一個(gè)氧原子的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等?！懊选笔峭ㄟ^(guò)氧共價(jià)連接的兩個(gè)烴。因此，使烷基成為醚的取代基是烷氧基或者類似于烷氧基。術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的C1-6烷基，從而形成醚。本文所用術(shù)語(yǔ)“C1-6芳烷基”是指被芳基取代的C1-6烷基。術(shù)語(yǔ)“胺”和“氨基”具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，是指未取代或取代的胺及其鹽，例如可以由以下通式表示的部分或其中R9、R10和R10′各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R8，或者R9和R10與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成4-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)；R8為芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基；m為0或1-8的整數(shù)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，僅僅R9或R10之一可以為羰基，例如R9、R10和氮一起不構(gòu)成酰亞胺。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R9和R10(以及任選的R10′)各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R8。在某些實(shí)施方案中，氨基為堿性，即質(zhì)子化形式的pKa≥7.00。術(shù)語(yǔ)“酰胺”和“酰胺基”具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，為氨基取代的羰基，包括可以由以下通式表示的部分其中R9、R10如上定義。酰胺的優(yōu)選實(shí)施方案不包括可能不穩(wěn)定的酰亞胺。本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基”包括5元、6元和7元取代或未取代的單環(huán)芳基，其中所述環(huán)的所有原子都是碳原子。術(shù)語(yǔ)“芳基”還包括具有兩個(gè)以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，并且至少一個(gè)環(huán)是芳族環(huán)，其余的環(huán)可以是例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。本文所用術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”和“碳環(huán)基”是指取代或未取代的非芳族環(huán)，其中所述環(huán)的所有原子都是碳原子。術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”和“碳環(huán)基”還包括具有兩個(gè)以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，并且至少一個(gè)環(huán)是碳環(huán)，其余的環(huán)可以是例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)“羰基”具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，包括可以由以下通式表示的部分或其中X為化學(xué)鍵、氧或硫，R11為氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R8或藥學(xué)上可接受的鹽，R11′為氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R8，其中m和R8如上定義。當(dāng)X為氧且R11或R11′不為氫時(shí)，以上結(jié)構(gòu)式表示“酯”。當(dāng)X為氧且R11為氫時(shí)，以上結(jié)構(gòu)式表示“羧酸”。本文所用術(shù)語(yǔ)“酶”可以是任何部分或全部為蛋白質(zhì)的分子，它使化學(xué)反應(yīng)以催化方式進(jìn)行。這樣的酶可以是天然酶、融合酶、酶原、脫輔酶、變性酶、法尼基化酶、泛蛋白化酶、脂肪酰化酶、牻牛兒基牻牛兒基化酶(gerangeranylatedenzyme)、連接GPI的酶、連接脂質(zhì)的酶、異戊二烯化酶、天然或人工制備的突變酶、側(cè)鏈或主鏈被修飾的酶、具有前導(dǎo)序列的酶以及與非蛋白物質(zhì)復(fù)合的酶(例如蛋白聚糖、脂蛋白體)。酶可以通過(guò)任何方法制備，包括天然表達(dá)、促使表達(dá)、克隆、各種溶相和固相肽合成法以及與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法類似的方法。本文所用術(shù)語(yǔ)“C1-6雜芳烷基”是指被雜芳基取代的C1-6烷基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括取代或未取代的5-7元，優(yōu)選5-6元環(huán)芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，環(huán)結(jié)構(gòu)中包含1-4個(gè)雜原子。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”還包括具有兩個(gè)以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，并且至少一個(gè)環(huán)是雜芳族環(huán)，其余的環(huán)可以是例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。本文所用術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指除碳和氫以外的任何原子。優(yōu)選的雜原子是氮、氧、磷和硫。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指取代或未取代的3-10元，優(yōu)選3-7元非芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，環(huán)結(jié)構(gòu)中包含1-4個(gè)雜原子。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”還包括具有兩個(gè)以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，并且至少一個(gè)環(huán)是雜環(huán)基，其余的環(huán)可以是例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。雜環(huán)基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺等。術(shù)語(yǔ)“C1-6羥基烷基”是指被羥基取代的C1-6烷基。本文所用術(shù)語(yǔ)“抑制劑”是指阻斷或減少酶活性(例如抑制標(biāo)準(zhǔn)熒光肽底物(例如suc-LLVY-AMC、Box-LLR-AMC和Z-LLE-AMC)的蛋白酶剪切，抑制20S蛋白酶體的各種催化活性)的化合物。抑制劑可以競(jìng)爭(zhēng)性、反競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性方式進(jìn)行抑制。抑制劑可以可逆地或不可逆地結(jié)合，因此術(shù)語(yǔ)“抑制劑”包括是酶的自殺性底物的化合物。抑制劑可以修飾酶活性部位或其附近的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)，或者可以引起酶上其它位置的構(gòu)象變化。本文所用術(shù)語(yǔ)“肽”不僅包括具有標(biāo)準(zhǔn)α取代基的標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵，而且通常也采用肽模擬物(peptidomimetic)、其它修飾的鍵、非天然的側(cè)鏈和側(cè)鏈修飾，如下文所述。術(shù)語(yǔ)“多環(huán)基”是指兩個(gè)以上的環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個(gè)以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，例如所述環(huán)是“稠合環(huán)”。多環(huán)的各個(gè)環(huán)可以是取代或未取代的。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，當(dāng)與病癥(例如局部復(fù)發(fā)如疼痛)、疾病(例如癌癥)、綜合征(例如心力衰竭)或任何其它醫(yī)學(xué)病癥關(guān)聯(lián)使用時(shí)，其含義是本領(lǐng)域眾所周知的，包括給予組合物，給予組合物的患者相對(duì)未接受組合物的患者，其醫(yī)學(xué)病癥的發(fā)生頻率將減少，或者其發(fā)病、癥狀將延遲。由此，預(yù)防癌癥包括例如接受預(yù)防性治療的患者人群相對(duì)于未接受治療的對(duì)照人群，出現(xiàn)可檢出癌生長(zhǎng)的人數(shù)減少，和/或接受治療人群與未接受治療的對(duì)照人群相比，出現(xiàn)可檢出癌生長(zhǎng)的時(shí)間延遲，并且在統(tǒng)計(jì)學(xué)和/或臨床上均具有顯著性差異。預(yù)防感染包括例如接受治療的人群與未接受治療的對(duì)照人群相比，診斷出感染的人數(shù)減少，和/或接受治療的人群與未接受治療的對(duì)照人群相比，出現(xiàn)感染癥狀的時(shí)間延遲。預(yù)防疼痛包括例如接受治療的人群與未接受治療的對(duì)照人群相比，患者出現(xiàn)疼痛感覺(jué)的人數(shù)減少或者出現(xiàn)疼痛感覺(jué)的時(shí)間延遲。術(shù)語(yǔ)“前藥”包括在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化為治療活性藥物的化合物。一種制備前藥的常見方法是使其包括這樣的部分可在生理?xiàng)l件下水解，釋放出所需分子。在其它實(shí)施方案中，前藥被接受動(dòng)物的酶活性轉(zhuǎn)化。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防性或治療性”治療具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，包括給予接受者一種或多種本發(fā)明組合物。如果在不良病癥有臨床表現(xiàn)之前給予(例如接受動(dòng)物的疾病或其它不良狀態(tài))，則這種治療就是預(yù)防性的(即避免接受者產(chǎn)生不良病癥)，反之，如果在不良病癥有臨床表現(xiàn)之后給予，則這種治療就是治療性的(即用于減少、改善或穩(wěn)定現(xiàn)有的不良病癥或其副作用)。本文所用術(shù)語(yǔ)“蛋白酶體”包括免疫性蛋白酶體和組成性蛋白酶體。術(shù)語(yǔ)“取代(的)”是指取代基置換了一個(gè)或多個(gè)主鏈碳上的氫。應(yīng)該理解的是，“取代”或“被……取代”存在隱含的限制條件，即這樣的取代符合被取代原子和取代基的化合價(jià)要求，并且取代后得到穩(wěn)定化合物，例如所得化合物不會(huì)通過(guò)重排、環(huán)化、消除等反應(yīng)而自發(fā)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。本文所用術(shù)語(yǔ)“取代(的)”包括有機(jī)化合物的所有允許取代基。在廣義方面，所述允許取代基包括有機(jī)化合物的無(wú)環(huán)和環(huán)狀的、支鏈和直鏈的、碳環(huán)和雜環(huán)的、芳族和非芳族的取代基。對(duì)于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)化合物，所述允許取代基可以有一個(gè)或多個(gè)，并且可以相同或不同的。對(duì)于本發(fā)明來(lái)講，雜原子例如氮可以有氫取代基和/或本文所述有機(jī)化合物的任何允許取代基，只要滿足雜原子的化合價(jià)要求。取代基可以包括例如鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲?；蝓；?、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、氨基、酰胺基、脒基、亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、磺?；?、雜環(huán)基、芳烷基、芳基或雜芳基。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是，適當(dāng)時(shí)，烴鏈上的取代部分本身可以被取代。關(guān)于所述治療方法的化合物的“治療有效量”，是指制劑中的化合物含量使得在將制劑作為所需劑量方案的組成部分給予(哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人)后，對(duì)于待治療疾病或病癥或者對(duì)于美容目的，按照臨床可接受的標(biāo)準(zhǔn)，例如以適合于任何醫(yī)學(xué)治療的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比減輕癥狀、改善病癥或延遲疾病發(fā)作時(shí)間。術(shù)語(yǔ)“硫醚”是指連接有硫原子的上文定義的烷基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，“硫醚”用-S-烷基表示。代表性的硫醚基包括甲硫基、乙硫基等。本文所用術(shù)語(yǔ)“治療”包括以改善或穩(wěn)定患者病癥的方式逆轉(zhuǎn)、減輕或抑制疾病的癥狀、臨床特征和基礎(chǔ)病理。20S蛋白酶體的選擇性本文公開的酶抑制劑是有用的，部分原因是它們抑制20S蛋白酶體的作用。此外，與其它20S蛋白酶體抑制劑不同的是，相對(duì)于其它蛋白酶而言，本文公開的化合物對(duì)于20S蛋白酶體具有高度選擇性。也就是說(shuō)，本發(fā)明化合物對(duì)于20S蛋白酶體的選擇性高于其它蛋白酶，例如組織蛋白酶、鈣蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、三肽基肽酶II。20S蛋白酶體的酶抑制劑的選擇性是，在酶抑制劑濃度低于約50μM時(shí)，所述酶抑制劑可抑制20S蛋白酶體的催化活性，而不會(huì)抑制其它蛋白酶的催化活性，例如組織蛋白酶、鈣蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、三肽基肽酶II。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酶抑制劑在濃度低于約10μM時(shí)，可抑制20S蛋白酶體的催化活性，而不會(huì)抑制其它蛋白酶的催化活性。在更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酶抑制劑在濃度低于約1μM時(shí)，可抑制20S蛋白酶體的催化活性，而不會(huì)抑制其它蛋白酶的催化活性。美國(guó)申請(qǐng)09/569748的實(shí)施例2中以及Stein等在Biochem.(1996)，35，3899-3908中公開了酶動(dòng)力學(xué)測(cè)定法。胰凝乳蛋白酶樣活性的選擇性本文描述的酶抑制劑化合物的特別實(shí)施方案是更有用的，因?yàn)榕c胰蛋白酶樣活性和PGPH活性相比，20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性可以被有效地選擇性抑制。20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性的特征在于切割緊鄰大疏水殘基的肽。具體地講，Ntn水解酶的胰凝乳蛋白酶樣活性可以通過(guò)切割標(biāo)準(zhǔn)底物確定。這樣的底物實(shí)例是本領(lǐng)域已知的。例如，可以使用亮氨酰纈氨酰酪氨酸衍生物。美國(guó)申請(qǐng)09/569748的實(shí)施例2中以及Stein等在Biochem.(1996)，35，3899-3908中公開了酶動(dòng)力學(xué)測(cè)定法。酶抑制劑的用途抑制蛋白酶體得到許多生物效應(yīng)。據(jù)報(bào)道，在細(xì)胞水平上，在用各種蛋白酶體抑制劑處理后，出現(xiàn)多泛蛋白化蛋白的累積、細(xì)胞形態(tài)變化和細(xì)胞凋亡。抑制蛋白酶體也被建議作為一種可能的抗腫瘤治療策略。在抗腫瘤化合物篩選中首先鑒定出epoxomicin，證實(shí)了蛋白酶體是抗腫瘤化療藥物靶。因此，這些化合物可用于治療癌癥。還把抑制蛋白酶體與抑制NF-κB激活和穩(wěn)定p53水平聯(lián)系起來(lái)。因此，本發(fā)明化合物還可用于抑制NF-κB激活以及穩(wěn)定細(xì)胞培養(yǎng)物中的p53水平。由于NF-κB是炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，所以它是抗炎治療干預(yù)的富有吸引力的靶。因此，本發(fā)明化合物可用于治療慢性炎癥相關(guān)性疾病，包括但不限于COPD、銀屑病、支氣管炎、肺氣腫和囊性纖維化。本發(fā)明化合物可用于治療蛋白酶體的蛋白水解功能直接介導(dǎo)的病癥(例如肌肉廢用)或者通過(guò)蛋白酶體加工的蛋白質(zhì)(例如NF-κB)間接介導(dǎo)的病癥。蛋白酶體參與蛋白質(zhì)(例如酶)的快速消除和翻譯后加工，所述蛋白質(zhì)涉及細(xì)胞調(diào)節(jié)(例如細(xì)胞周期、基因轉(zhuǎn)錄和代謝途徑)、胞間通訊和免疫反應(yīng)(例如抗原呈遞)。下文闡述的具體例子包括；β-淀粉狀蛋白和調(diào)節(jié)蛋白，例如細(xì)胞周期蛋白、TGF-β和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。本發(fā)明另一實(shí)施方案是利用本文公開的化合物治療神經(jīng)變性性疾病和病癥，包括但不限于中風(fēng)、神經(jīng)系統(tǒng)的缺血性損傷、神經(jīng)外傷(例如撞擊性腦損傷、脊髓損傷以及神經(jīng)系統(tǒng)的外傷性損傷)、多發(fā)性硬化和其它免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病(例如Guillain-Barre綜合征及其變異型、急性運(yùn)動(dòng)性軸索神經(jīng)病、急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和Fisher綜合征)、HIV/AIDS癡呆綜合征、axonomy、糖尿病性神經(jīng)病、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷頓病(Huntington’sdisease)、多發(fā)性硬化、細(xì)菌性腦膜炎、寄生蟲性腦膜炎、真菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎、腦炎、血管性癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、路易體癡呆、額葉型癡呆(例如皮克病(Pick’sdisease))、皮質(zhì)下型癡呆(例如亨廷頓病或進(jìn)行性核上麻痹)、局部皮質(zhì)萎縮綜合征(例如原發(fā)性失語(yǔ))、代謝性/中毒性癡呆(例如慢性甲狀腺功能減退或B12缺乏癥)以及感染引起的癡呆(例如梅毒或慢性腦膜炎)。阿爾茨海默病的特征為老年斑和腦血管中β淀粉狀蛋白(β-AP)的胞外沉積。β-AP是衍生自淀粉狀蛋白前體(APP)的39-42個(gè)氨基酸的肽片段。APP的至少三種同工型是已知的(695、751和770個(gè)氨基酸)。mRNA的選擇性剪接產(chǎn)生所述同工型；正常加工影響一部分β-AP序列，因此阻止了β-AP的產(chǎn)生。人們認(rèn)為蛋白酶體的異常蛋白質(zhì)加工使阿爾茨海默病患者腦中β-AP數(shù)量增加。大鼠的APP加工酶包含約10個(gè)不同的亞基(22kDa-32kDa)。25kDa亞基具有N端序列X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser，它與人macropain的β亞基相同(Kojima，S.等，F(xiàn)ed.Eur.Biochem.Soc.，(1992)30457-60)。APP加工酶在Gln15--Lys16鍵處切割；在鈣離子存在下，所述酶還在Met-1--Asp1鍵和Asp1--Ala2鍵處切割，從而釋放β-AP的胞外域。因此，一個(gè)實(shí)施方案是治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給予患者有效量的本發(fā)明化合物(例如藥物組合物)。這樣的治療包括降低β-AP加工率、降低β-AP斑形成率、降低β-AP生成率以及減少阿爾茨海默病的臨床癥狀。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及惡病質(zhì)和肌肉萎縮病。蛋白酶體降解成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞和生長(zhǎng)中的成纖維細(xì)胞內(nèi)的許多蛋白。在缺乏胰島素或血清的細(xì)胞中，蛋白水解率幾乎加倍。抑制蛋白酶體可減少蛋白水解作用，由此減少肌肉蛋白損失以及腎或肝的氮負(fù)荷。本發(fā)明抑制劑可用于治療癌癥、慢性傳染病、發(fā)熱、肌肉廢用(萎縮)和去神經(jīng)、神經(jīng)損傷、禁食、酸中毒相關(guān)性腎衰竭、糖尿病和肝衰竭等疾病。參見例如Goldberg的美國(guó)專利5,340,736。因此，本發(fā)明的實(shí)施方案包括以下方法降低細(xì)胞的肌肉蛋白降解速率；降低胞內(nèi)蛋白降解速率；降低細(xì)胞的p53蛋白降解速率；以及抑制p53相關(guān)性癌生長(zhǎng)。上述方法都包括使細(xì)胞(體內(nèi)或體外，例如患者的肌肉)與有效量的本發(fā)明化合物(例如藥物組合物)接觸。纖維化是疤痕組織的持續(xù)過(guò)度形成，是由于成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖性生長(zhǎng)導(dǎo)致，并且纖維化與TGF-β信號(hào)途徑的激活相關(guān)。纖維化涉及胞外基質(zhì)的大量沉積，可能出現(xiàn)在幾乎任何組織或跨越不同的組織。胞內(nèi)信號(hào)蛋白(Smad)在TGF-β激后激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，通常所述蛋白水平由蛋白酶體活性調(diào)節(jié)(Xu等，2000)。然而，在癌癥以及其它過(guò)度增殖性疾病中觀測(cè)到TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分的加速降解。因此，本發(fā)明某些實(shí)施方案涉及治療過(guò)度增殖性疾病的方法，過(guò)度增殖性疾病包括例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、IgA腎病、肝硬化、膽道閉鎖、充血性心力衰竭、硬皮病、放射性纖維化和肺纖維化(特發(fā)性肺纖維化、膠原血管病、結(jié)節(jié)病、間質(zhì)性肺病和外源性肺病)。燒傷者的治療經(jīng)常被纖維化阻礙，因此，本發(fā)明另一實(shí)施方案是局部或系統(tǒng)性給予本發(fā)明抑制劑，從而治療燒傷。外科手術(shù)后的傷口愈合常常產(chǎn)生疤痕，這可通過(guò)抑制纖維化來(lái)預(yù)防。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防或減少疤痕的方法。蛋白酶體加工的另一種蛋白是Rel蛋白家族的NF-κB。Rel家族的轉(zhuǎn)錄激活蛋白可以分為兩組。第一組需要蛋白酶解加工，包括p50(NF-κB1，105kDa)和p52(NF-κ2、100kDa)。第二組不需要蛋白酶解加工，包括p65(RelA、Rel(c-Rel)和RelB)。同型二聚體和雜二聚體均可通過(guò)Rel家族成員形成；例如，NF-κB是p50-p65雜二聚體。IκB和p105在磷酸化和泛蛋白化后，這兩種蛋白分別被降解和加工，從而產(chǎn)生活性NF-κB，NF-κB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核。泛蛋白化p105也被純化的蛋白酶體加工(Palombella等，Cell(1994)78773-785)。活性NF-κB與其它轉(zhuǎn)錄激活因子以及例如HMGI(Y)形成立體特異性增強(qiáng)子復(fù)合物，誘導(dǎo)選擇性表達(dá)特殊基因。NF-κB調(diào)節(jié)涉及免疫炎癥反應(yīng)和有絲分裂事件的基因。例如，免疫球蛋白輕鏈κ基因、IL-2受體α鏈基因、I類主要組織相容性復(fù)合體基因以及編碼例如IL-2、IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子和IFN-β的許多細(xì)胞因子基因的表達(dá)都需要NF-κB(Palombella等，Cell(1994)78773-785)。本發(fā)明部分實(shí)施方案包括影響IL-2、MHC-I、IL-6、TNFα、IFN-β或任何其它前述蛋白的表達(dá)水平的方法，每種方法都包括給予患者有效量的本發(fā)明化合物。包括p50在內(nèi)的復(fù)合體是急性炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的快速介質(zhì)(Thanos，D.和Maniatis，T.，Cell(1995)80529-532)。NF-κB還參與編碼E-選擇素、P-選擇素、ICAM和VCAM-1的細(xì)胞粘附基因的表達(dá)(Collins，T.，Lab.Invest.(1993)68499-508)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案是抑制細(xì)胞粘附(例如E-選擇素、P-選擇素、ICAM或VCAM-1介導(dǎo)的細(xì)胞粘附)的方法，該方法包括使細(xì)胞與有效量的本發(fā)明化合物(或藥物組合物)接觸，或者給予患者有效量的本發(fā)明化合物(或藥物組合物)。局部缺血和再灌注損傷可導(dǎo)致缺氧癥，一種到達(dá)身體組織的氧缺乏癥。該病引起Iκ-Bα降解增加，由此導(dǎo)致NF-κB被激活(Koong等，1994)。已經(jīng)證實(shí)，缺氧癥導(dǎo)致的損傷的嚴(yán)重程度可以通過(guò)給予蛋白酶體抑制劑而降低(Gao等，2000；Bao等，2001；Pye等，2003)。因此，本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及治療局部缺血癥或再灌注損傷的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的本發(fā)明化合物。這類病癥或損傷的實(shí)例包括但不限于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(易損斑塊)、動(dòng)脈閉塞性疾病(心臟、腦、外周動(dòng)脈和血管閉塞)、動(dòng)脈粥樣硬化(冠狀動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈病)、梗塞形成、心力衰竭、胰腺炎、心肌肥大、狹窄和再狹窄。NF-κB還特異性結(jié)合HIV-增強(qiáng)子/啟動(dòng)子。與mac239的Nef相比，pbj14的HIV調(diào)節(jié)蛋白Nef在調(diào)控蛋白激酶結(jié)合的區(qū)域有兩個(gè)不同的氨基酸。人們認(rèn)為，蛋白激酶發(fā)出使IκB磷酸化的信號(hào)，從而觸發(fā)IκB通過(guò)泛蛋白-蛋白酶體途徑降解。降解后，NF-κB被釋放到細(xì)胞核內(nèi)，由此增強(qiáng)HIV轉(zhuǎn)錄(Cohen，J.，Science，(1995)267960)。本發(fā)明的兩個(gè)實(shí)施方案是抑制或減輕患者HIV感染的方法以及降低病毒基因表達(dá)水平的方法，每種方法都包括給予患者有效量的本發(fā)明化合物。脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子(例如TNFα)的過(guò)度產(chǎn)生被認(rèn)為是膿毒性休克的相關(guān)過(guò)程的決定因素。此外，通常公認(rèn)的是，LPS激活細(xì)胞的第一步是LPS與特異性膜受體結(jié)合。20S蛋白酶體復(fù)合物的α亞基和β亞基被確認(rèn)為L(zhǎng)PS結(jié)合蛋白，這表明在治療或預(yù)防敗血癥中，LPS誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是重要的治療靶(Qureshi，N.等，J.Immun.(2003)1711515-1525)。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于抑制TNFα，從而預(yù)防和/或治療膿毒性休克。胞內(nèi)蛋白水解產(chǎn)生用于呈遞給T淋巴細(xì)胞的小肽，從而誘導(dǎo)I類MHC介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。免疫系統(tǒng)篩選被病毒感染或已致癌轉(zhuǎn)化的自體細(xì)胞。一個(gè)實(shí)施方案是抑制細(xì)胞的抗原呈遞的方法，該方法包括使細(xì)胞與本發(fā)明化合物接觸。本發(fā)明化合物可以用于治療免疫相關(guān)性疾病，例如變態(tài)反應(yīng)、哮喘、器官/組織排斥反應(yīng)(移植物抗宿主病)和自身免疫疾病，包括但不限于狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化和炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎(Crohn’sdisease))。因此，另一實(shí)施方案是抑制患者免疫系統(tǒng)的方法(例如抑制移植排異反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、自身免疫疾病和哮喘)，該方法包括給予患者有效量的本發(fā)明化合物。再一個(gè)實(shí)施方案是改變由蛋白酶體或其它具有多催化活性的Ntn產(chǎn)生的抗原肽庫(kù)。例如，如果20S蛋白酶體的PGPH活性被選擇性抑制，這時(shí)由該蛋白酶體產(chǎn)生并用MHC分子呈遞到細(xì)胞表面的抗原肽組，與沒(méi)有任何酶抑制作用或者與例如該蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性被選擇性抑制這兩種情況任一種所產(chǎn)生或呈遞的抗原肽組相比，都是不相同的。某些蛋白酶體抑制劑在體外和體內(nèi)阻斷泛蛋白化NF-κB的降解和加工。蛋白酶體抑制劑還阻斷IκB-α降解和NF-κB激活(Palombella等，Cell(1994)78773-785；Traenckner等，EMBOJ.(1994)135433-5441)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案是抑制IκB-α降解的方法，該方法包括使細(xì)胞與本發(fā)明化合物接觸。另一實(shí)施方案是降低在細(xì)胞、肌肉、器官或患者的NF-κB的細(xì)胞含量的方法，該方法包括使細(xì)胞、肌肉、器官或患者與本發(fā)明化合物接觸。需要蛋白酶解加工的其它真核轉(zhuǎn)錄因子包括通用轉(zhuǎn)錄因子TFIIA、單純皰疹病毒VP16輔助蛋白(宿主細(xì)胞因子)、病毒誘導(dǎo)性IFN調(diào)節(jié)因子2蛋白以及結(jié)合膜的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1。本發(fā)明的其它實(shí)施方案是影響細(xì)胞周期蛋白依賴性真核細(xì)胞周期的方法，該方法包括使細(xì)胞(體外或體內(nèi))與本發(fā)明化合物接觸。細(xì)胞周期蛋白是涉及細(xì)胞周期調(diào)控的蛋白。蛋白酶體參與細(xì)胞周期蛋白的降解。細(xì)胞周期蛋白的實(shí)例包括有絲分裂細(xì)胞周期蛋白、G1細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白B。細(xì)胞周期蛋白的降解使得細(xì)胞退出一個(gè)細(xì)胞周期階段(例如有絲分裂)，而進(jìn)入另一個(gè)階段(例如分裂)。人們認(rèn)為所有的細(xì)胞周期蛋白都與p34.sup.cdc2蛋白激酶或相關(guān)激酶締合。蛋白水解靶向信號(hào)定位于氨基酸42-RAALGNISEN-50(降解框)。有證據(jù)表明，細(xì)胞周期蛋白被轉(zhuǎn)化為易被泛蛋白連接酶破壞的形式，或者細(xì)胞周期蛋白特異性連接酶在有絲分裂期間被激活(Ciechanover，A.，Cell，(1994)7913-21)。抑制蛋白酶體可抑制細(xì)胞周期蛋白降解，從而抑制例如細(xì)胞周期蛋白相關(guān)性癌癥中的細(xì)胞增殖(Kumatori等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)877071-7075)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案是治療患者增殖性疾病(例如癌癥、銀屑病或再狹窄)的方法，該方法包括給予患者有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還包括治療患者細(xì)胞周期蛋白相關(guān)性炎癥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物。另外一些實(shí)施方案是影響癌基因蛋白的蛋白酶體依賴性調(diào)節(jié)的方法以及治療或抑制癌生長(zhǎng)的方法，每種方法都包括使細(xì)胞(體內(nèi)，例如患者體內(nèi)，或者體外)與本發(fā)明化合物接觸。HPV-16和HPV-18-衍生的E6蛋白在粗制網(wǎng)織紅細(xì)胞裂解物中刺激p53的ATP-和泛蛋白-依賴性綴合和降解。已經(jīng)證實(shí)，具有突變不耐熱El的細(xì)胞系中的隱性癌基因p53在非許可溫度下累積。高水平的p53可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。由泛蛋白系統(tǒng)降解的原癌基因蛋白實(shí)例包括c-Mos、c-Fos和c-Jun。一個(gè)實(shí)施方案是治療p53相關(guān)性細(xì)胞凋亡的方法，該方法包括給予患者有效量的本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的化合物可用于治療寄生蟲感染，例如原蟲類寄生蟲引起的感染。人們認(rèn)為這些寄生蟲的蛋白酶體主要涉及細(xì)胞分化和復(fù)制活性(Paugam等，TrendsParasitol2003，19(2)55-59)。此外，已證實(shí)內(nèi)阿米巴在接觸蛋白酶體抑制劑后，失去成囊能力(Gonzales等，Arch.Med.Res.1997，28，SpecNo139-140)。在部分這樣的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療人寄生蟲感染，所述感染是由以下原蟲類寄生蟲引起瘧原蟲(包括惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)、間日瘧原蟲(P.vivax)、三日瘧原蟲(P.malariae)和卵形瘧原蟲(P.ovale)，它們引起瘧疾)、錐蟲(包括克氏錐蟲(Trypanosomacruzi)，它引起恰加斯病(Chagas’disease)，布氏錐蟲(T.brucei)，它引起非洲睡眠病)、利什曼原蟲(包括亞馬遜利什曼原蟲(Leishmaniaamazonensis)、杜氏利什曼原蟲(L.donovani)、嬰兒利什曼原蟲(L.infantum)、墨西哥利什曼原蟲(L.mexicana)等)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii)(一種已知的在AIDS和其他免疫抑制患者體內(nèi)引起肺炎的原生動(dòng)物)、剛地弓形蟲(Toxoplasmagondii)、溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica)、侵襲內(nèi)阿米巴(Entamoebainvadens)和蘭氏賈第蟲(Giardialamblia)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療以下原蟲類寄生蟲引起的動(dòng)物和家畜寄生蟲感染Plasmodiumhermani、隱孢子蟲(Cryptosporidiumsps.)、細(xì)粒棘球絳蟲(Echinococcusgranulosus)、柔嫩艾美耳球蟲(Eimeriatenella)、Sarcocystisneurona和粗糙脈孢菌(Neurosporacrassa)。WO98/10779中記載了可用于治療寄生蟲病的其它一些蛋白酶體抑制劑化合物，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物不可逆地抑制寄生蟲的蛋白酶體活性。已證實(shí)，這樣的不可逆抑制引起酶活性抑制，并且沒(méi)有恢復(fù)紅細(xì)胞和白細(xì)胞。在部分這樣的實(shí)施方案中，長(zhǎng)半衰期血細(xì)胞在有關(guān)防止再次接觸寄生蟲的治療中可以提供長(zhǎng)時(shí)間的保護(hù)。在某些實(shí)施方案中，長(zhǎng)半衰期血細(xì)胞在有關(guān)化學(xué)預(yù)防未來(lái)的感染中可以提供長(zhǎng)時(shí)間的保護(hù)。已經(jīng)證實(shí)，與20S蛋白酶體結(jié)合的抑制劑在骨器官培養(yǎng)物中刺激骨形成。此外，在這類抑制劑系統(tǒng)給予小鼠后，某些蛋白酶體抑制劑使骨體積和骨形成率提高了70％以上(Garrett，I.R.等，J.Clin.Invest.(2003)1111771-1782)，因此說(shuō)明泛蛋白-蛋白酶體機(jī)器系統(tǒng)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化和骨形成。因此，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防骨丟失相關(guān)疾病，例如骨質(zhì)疏松癥。骨組織是具有刺激骨細(xì)胞能力的各種因子的極好來(lái)源。因而，牛骨組織提取物不僅包含負(fù)責(zé)維持骨結(jié)構(gòu)完整性的結(jié)構(gòu)蛋白，而且包含能夠刺激骨細(xì)胞增殖的具有生物活性的骨生長(zhǎng)因子。在后面這些因子中，有最近描述的稱為骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)的蛋白家族。所有這些生長(zhǎng)因子對(duì)其它類型的細(xì)胞以及骨細(xì)胞都有影響，包括Hardy，M.H.等，TransGenet(1992)855-61中記載了在發(fā)育期間毛囊差異表達(dá)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)的證據(jù)。Harris，S.E.等，JBoneMinerRes(1994)9855-863中記載了TGFβ對(duì)骨細(xì)胞內(nèi)BMP-2和其它物質(zhì)表達(dá)的影響。成熟卵泡中BMP-2表達(dá)也在成熟期和細(xì)胞增殖期后發(fā)生(Hardy等(1992，出處同上)。因此，本發(fā)明化合物還可用于毛囊生長(zhǎng)刺激。最后，本發(fā)明化合物還可作為診斷用藥(例如用于診斷藥盒或臨床實(shí)驗(yàn)室)，用于篩選Ntn水解酶(包括蛋白酶體)加工的蛋白(例如酶、轉(zhuǎn)錄因子)。本發(fā)明化合物還可作為研究用試劑用于特異性結(jié)合X/MB1亞基或α鏈以及抑制X/MB1亞基或α鏈相關(guān)的蛋白水解活性。例如，可以測(cè)定蛋白酶體其它亞基的活性(及其特異性抑制劑)。大多數(shù)細(xì)胞蛋白在成熟或激活期間都要進(jìn)行蛋白酶解加工。本文公開的酶抑制劑可用于測(cè)定細(xì)胞、發(fā)育或生理過(guò)程或輸出量是否受到特定Ntn水解酶的蛋白水解活性的調(diào)節(jié)。一種這樣的方法包括獲取生物體、完整細(xì)胞制備物或細(xì)胞提取物；使所述生物體、細(xì)胞制備物或細(xì)胞提取物接觸本發(fā)明化合物；使接觸了本發(fā)明化合物的生物體、細(xì)胞制備物或細(xì)胞提取物發(fā)信號(hào)，然后監(jiān)測(cè)所述過(guò)程或輸出量。本發(fā)明化合物的高度選擇性允許在特定的細(xì)胞、發(fā)育或生理過(guò)程快速、準(zhǔn)確地消除或影響Ntn(例如20S蛋白酶體)。給藥根據(jù)待治療疾病和患者的年齡、健康狀況和體重，按照本文所述方法制備的化合物可以按各種不同的形式給藥，這是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，當(dāng)化合物準(zhǔn)備用于口服給藥時(shí)，它們可以配制為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑；或者用于胃腸外給藥時(shí)，可以配制為注射劑(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、滴注制劑或栓劑。通過(guò)眼粘膜途徑給藥時(shí)，它們可以配制為滴眼劑或眼膏劑。這些制劑可以通過(guò)常規(guī)方法制備，必要時(shí)，活性成分可以與任何常規(guī)添加劑或賦形劑(例如粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、增溶劑、懸浮劑、乳化劑、包衣劑、環(huán)糊精和/或緩沖劑)混合。盡管劑量將取決于患者的癥狀、年齡和體重、所要治療或預(yù)防的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑和藥物形式，但是一般來(lái)講，本發(fā)明化合物對(duì)成人患者的推薦日劑量為0.01mg-2000mg，可以一次或分為多次給予。與載體混合制備單一劑型的活性成分用量通常是可產(chǎn)生治療效果的化合物劑量。就特定患者上的治療效果而言，獲得最佳療效的精確給藥時(shí)間和/或組合物劑量將取決于具體化合物的活性、藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度、患者的生理狀況(包括年齡、性別、疾病類型和階段、一般身體狀況、對(duì)特定劑量的反應(yīng)以及藥物類型)、給藥途徑等。無(wú)論如何，以上的準(zhǔn)則可用作精確調(diào)整療法的基礎(chǔ)，例如確定最佳的給藥時(shí)間和/或給藥劑量，這僅僅需要常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，包括監(jiān)測(cè)患者和調(diào)節(jié)劑量和/或給藥時(shí)間。本文所用術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指那些配體、原料、組合物和/或劑型在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，適合與人體組織和動(dòng)物組織接觸，而不會(huì)有過(guò)度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或者其它問(wèn)題或并發(fā)癥，同時(shí)具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。本文所用術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”是指藥學(xué)上可接受的原料、成分或溶媒，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料。所有載體都必須是“可接受的”，即與制劑的其它制劑成分是相容的，并且對(duì)患者沒(méi)有害處?？捎米魉帉W(xué)上可接受的載體的部分實(shí)例包括(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉以及取代或未取代的β環(huán)糊精；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可油和栓劑用蠟；(9)油，例如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無(wú)熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；(21)藥物制劑中使用的其它無(wú)毒相容的物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物是非致熱的，即在給予患者后不會(huì)引起明顯的體溫升高。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指抑制劑的相對(duì)無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸加成鹽和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可以在抑制劑的最終分離和純化時(shí)在原位制備，使游離堿形式的純化抑制劑單獨(dú)與合適的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，然后分離由此形成的鹽。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽和氨基酸鹽等。(參見例如Berge等，(1977)“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.661-19)。在其它情況下，用于本發(fā)明方法的抑制劑可包含一個(gè)或多個(gè)酸性官能團(tuán)，因此，能夠與藥學(xué)上可接受的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。在這些情況下，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指抑制劑的相對(duì)無(wú)毒的無(wú)機(jī)堿加成鹽和有機(jī)堿加成鹽。這些鹽同樣可以在抑制劑的最終分離和純化時(shí)在原位制備，使游離酸形式的純化抑制劑單獨(dú)與合適的堿(例如藥學(xué)上可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、氨或者藥學(xué)上可接受的有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)。代表性的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等。可用于形成堿加成鹽的代表性有機(jī)胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(參見例如Berge等，出處同上)。組合物中也可以加入潤(rùn)濕劑、乳化劑和潤(rùn)滑劑(例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑、增香劑、防腐劑和抗氧劑。藥學(xué)上可接受的抗氧劑例子包括(1)水溶性抗氧劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧劑，例如棕櫚酸維生素C酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、卵磷脂、沒(méi)食子酸丙酯、α-生育酚等；(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。適合口服給藥的制劑可以為膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用經(jīng)調(diào)味的基質(zhì)，通常用蔗糖和阿拉伯樹膠或西黃蓍膠)、散劑、顆粒劑，或者為水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑，或者為水包油或油包水的液體乳劑，或者為酏劑或糖漿劑，或者為軟錠劑(使用惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯樹膠)和/或?yàn)槭趧┑?，所有劑型都包含預(yù)定量的抑制劑作為活性成分。組合物還可以大丸劑、藥糖劑或糊劑給藥。在口服固體劑型中(膠囊劑、片劑、丸劑、糖錠、散劑、顆粒劑等)，活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或以下任何載體(1)填充劑或增量劑，例如淀粉、環(huán)糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯樹膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶解遲延劑，例如石蠟；(6)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；(7)潤(rùn)濕劑，例如乙酰醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土；(9)潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)著色劑。在為膠囊劑、片劑和丸劑時(shí)，藥物組合物還可包含緩沖劑。相似類型的固體組合物也可以在軟質(zhì)和硬質(zhì)填充明膠膠囊劑中用作填充劑，使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑。片劑可以通過(guò)壓制或模制制備，任選使用一種或多種助劑。壓制片劑可以使用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備。將惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀抑制劑混合物在合適的機(jī)器中模塑可以制備模制片劑。片劑和其它固體劑型(例如糖錠、膠囊劑、丸劑和顆粒劑)可以任選被刻痕或者加上包衣和外殼，例如腸溶衣和制藥領(lǐng)域公知的其它包衣。它們也可以配制為用于緩慢或控制釋放活性成分，使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需釋放速率、其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體。它們可以通過(guò)例如以下方式滅菌通過(guò)細(xì)菌過(guò)濾器過(guò)濾，或者摻入無(wú)菌固體形式的滅菌劑，它可以在臨用前溶于無(wú)菌水或部分其它無(wú)菌注射介質(zhì)。這些組合物還可任選包含遮光劑，可以是這樣的組合物僅僅或者優(yōu)先在胃腸道的某些部位釋放活性成分，并且任選采用延遲釋放方式?？梢允褂玫陌窠M合物例子包括聚合物和蠟?；钚猿煞忠部梢栽谖⒛z囊制劑中，適當(dāng)時(shí)，微膠囊劑中還可以含有一種或多種上述賦形劑。口服液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性成分以外，液體劑型還可以包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油類(尤其是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯和它們的混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物還可包含輔劑，例如潤(rùn)濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、香味劑和防腐劑。除活性成分以外，混懸劑還可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂、西黃蓍膠和它們的混合物。直腸或陰道給藥制劑可以為栓劑，可以將一種或多種抑制劑與一種或多種無(wú)刺激的合適賦形劑或載體混合而制備栓劑，所述賦形劑或載體包括例如可可油、聚乙二醇、栓劑用蠟或水楊酸酯，它們?cè)谑覝叵率枪腆w，而在體溫下是液體，因此，將在直腸或陰道腔中熔融，釋放活性劑。適合陰道給藥的制劑還包括陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，這些制劑中包含本領(lǐng)域已知的合適載體。局部或透皮給予抑制劑的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。活性成分可以在無(wú)菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。除抑制劑以外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑還可包含賦形劑，例如動(dòng)物脂肪、植物油脂、油類、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石粉、氧化鋅或它們的混合物。除抑制劑以外，散劑和噴霧劑還可包含例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣、聚酰胺粉末或者這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可包含常用的拋射劑，例如含氯氟烴和揮發(fā)性未取代的烴，例如丁烷和丙烷。抑制劑還可通過(guò)氣霧劑給予。這可以通過(guò)制備含有所述組合物的水性氣霧劑、脂質(zhì)體制劑或固體顆粒而實(shí)現(xiàn)。可以使用非水的(例如碳氟化合物拋射劑)懸浮液。優(yōu)選采用聲波霧化器，因?yàn)樗鼈兡軌蜃钚』梢鸹衔锝到獾募羟辛?。通常，如下制備水性氣霧劑將藥物的水性溶液或懸浮液與常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體和穩(wěn)定劑一起配制。載體和穩(wěn)定劑根據(jù)具體組合物的要求而變化，但是通常包括非離子型表面活性劑(吐溫、Pluronic、山梨聚糖酯、卵磷脂、Cremophor)、藥學(xué)上可接受的助溶劑(例如聚乙二醇)、無(wú)害蛋白(如血清白蛋白)、油酸、氨基酸(例如甘氨酸)、緩沖劑、鹽、糖或糖醇。氣霧劑通常用等滲溶液制備。在控制給予身體抑制劑方面，透皮貼劑具有更多的優(yōu)勢(shì)。將藥物溶于或分散于合適介質(zhì)中可制備這樣的劑型。還可以使用吸收促進(jìn)劑來(lái)增加抑制劑穿過(guò)皮膚的通量。這樣的遷移速率可以通過(guò)速率調(diào)控膜控制，或者通過(guò)將抑制劑分散到聚合物基質(zhì)或凝膠中來(lái)控制。適合胃腸外給藥的本發(fā)明藥物組合物包含一種或多種抑制劑以及一種或多種藥學(xué)上可接受的無(wú)菌水性或非水性溶液、分散體、懸浮液或乳液，或者在臨用前可重建為無(wú)菌注射液或分散體的無(wú)菌粉末，它們可包含抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑、使制劑與預(yù)定接受者血液等滲的溶質(zhì)、懸浮劑或增稠劑?？稍诒景l(fā)明藥物組合物中使用的合適水性和非水性載體的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、它們的合適混合物、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯，例如油酸乙酯。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性可以通過(guò)例如以下方式維持使用包衣材料(例如卵磷脂)，對(duì)分散體可維持其所需的粒徑，以及使用表面活性劑。這些組合物還可以包含輔劑，例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。加入各種不同的抗細(xì)菌劑和抗真菌劑可以防止微生物作用，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。組合物中也可能需要張力調(diào)節(jié)劑例如糖、氯化鈉等。另外，通過(guò)加入延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)可延長(zhǎng)注射藥物制劑的吸收。在某些情況下，為了延長(zhǎng)藥物效果，需要減緩皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收速率。例如，將藥物溶解或懸浮于油類溶媒來(lái)延遲胃腸外給予藥物的吸收。通過(guò)在可生物降解聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成抑制劑的微膠囊基質(zhì)來(lái)制備注射貯庫(kù)制劑。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所用的具體聚合物性質(zhì)，可以調(diào)控藥物的釋放速率。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。貯庫(kù)注射制劑也可如下制備藥物包封于與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中。藥物制劑可以通過(guò)口服、胃腸外、局部或直腸給藥。當(dāng)然，是以適合各種給藥途徑的劑型給予。例如，它們以片劑或膠囊劑形式給予，通過(guò)注射劑、吸入劑、洗眼劑、軟膏劑、栓劑、輸液劑；用洗劑或軟膏劑局部給予；用栓劑直腸給予。優(yōu)選口服給藥。本文所用術(shù)語(yǔ)“胃腸外給予”是指除腸內(nèi)和局部給藥以外的給藥方式，通常是指注射和滴注給予，注射包括但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心臟內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射。本文所用術(shù)語(yǔ)“系統(tǒng)性給予”和“外周給予”是指配體、藥物或其它物質(zhì)不是直接給予中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這樣它們進(jìn)入患者全身，并且因此經(jīng)歷代謝或其它類似過(guò)程，例如皮下給予。這些抑制劑可以給予人或其它動(dòng)物用作治療目的，可采用任何合適的給藥途徑，包括口服、經(jīng)鼻(例如用噴霧劑)、直腸、陰道內(nèi)、胃腸外、腦池內(nèi)和局部(例如用散劑、軟膏劑或滴劑，包括口腔含服和舌下給藥)。不管選擇什么給藥途徑，本發(fā)明抑制劑(可以使用其合適的水合形式)和/或本發(fā)明藥物組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法配制為藥學(xué)上可接受的劑型?？梢愿淖儽景l(fā)明藥物組合物活性成分的實(shí)際劑量水平，從而針對(duì)具體患者、組合物和給藥方式，獲得活性成分實(shí)現(xiàn)所需治療反應(yīng)而不會(huì)使患者中毒的有效量。藥學(xué)上可接受的混合物中本發(fā)明化合物的濃度將根據(jù)多種因素變化，包括所給予化合物的劑量、所用化合物的藥代動(dòng)力學(xué)特征和給藥途徑。一般來(lái)講，本發(fā)明組合物可以提供為含約0.1-10％w/v本發(fā)明化合物的水性溶液劑，用于胃腸外給藥。典型劑量為每天約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重，分1-4次給予。各分劑量中可以包含相同或不同的本發(fā)明化合物。給藥劑量一定是有效劑量，有效劑量將取決于多種因素，包括患者的總的健康狀況、所選化合物的制劑和給藥途徑。本發(fā)明另一方面提供聯(lián)合療法，其中一種或多種其它治療藥物與本發(fā)明蛋白酶體抑制劑聯(lián)合用藥。這類聯(lián)合療法可以通過(guò)同時(shí)、序貫或單獨(dú)給予各個(gè)治療組分實(shí)現(xiàn)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種或多種其它蛋白酶體抑制劑聯(lián)合用藥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與化療藥聯(lián)合用藥。合適的化療藥可包括天然產(chǎn)品，例如長(zhǎng)春花屬生物堿(即長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞濱)、紫杉醇、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxin)(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、多柔比星和伊達(dá)比星)、蒽環(huán)霉素類、米托蒽醌、博來(lái)霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，它系統(tǒng)性代謝L-天冬酰胺，清除不能合成自已的天冬酰胺的細(xì)胞)；抗血小板藥；抗增殖/抗有絲分裂的烷基化劑，例如氮芥類(氮芥、環(huán)磷酰胺及其類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、氮丙啶類和甲基三聚氰胺類(六甲蜜胺和噻替派)、磺酸烷基酯類(白消安)、亞硝基脲類(卡莫司汀(BCNU)及其類似物、鏈佐星)、trazenes-達(dá)卡巴嗪(dacarbazinine)(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂類抗代謝藥例如葉酸類似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物及相關(guān)抑制劑(巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷)；芳香酶抑制劑(阿那曲唑、依西美坦和來(lái)曲唑)；鉑配位絡(luò)合物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素(即雌激素)和激素類激動(dòng)劑，例如促黃體生成激素釋放激素(LHRH)激動(dòng)劑(戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林)。其它化療藥物可包括氮芥、喜樹堿、異環(huán)磷酰胺、他莫昔芬、雷洛西芬、吉西他濱、諾維本或者前述藥物的任何類似物或衍生物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與類固醇聯(lián)合用藥。合適的類固醇包括但不限于21-乙酸基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯(difuprednate)、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟可丁丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、鹵米松、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙基氨基醋酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德和它們的鹽和/或衍生物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與免疫治療劑聯(lián)合給藥。合適的免疫治療劑包括但不限于環(huán)孢菌素、沙利度胺和單克隆抗體。單克隆抗體可以是裸單克隆抗體或者與綴合單克隆抗體，例如利妥昔單抗、托西莫單抗、阿侖單抗、依帕珠單抗、替伊莫單抗、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumabozogamicin)、貝伐單抗、西妥昔單抗、埃羅替尼和曲妥珠單抗。實(shí)施例部分流程1實(shí)施例1的合成合成(A)向苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(2.31mmol，0.5g)的25mlDMF溶液中，加入吡嗪甲酸(2.31mmol，0.28g)、DIEA(9.24mmol，1.19g，1.61ml)和HOBT(3.70mmol，0.50g)，冷卻溶液至0℃。在氬氣氛下，向冷卻的溶液中分幾次加入PyBOP(3.70mmol，1.93g)，將混合物撤離冰浴，讓其升至室溫，同時(shí)攪拌6小時(shí)?；旌衔镉名}水(50ml)稀釋，用EtOAc(5×15ml)萃取。將有機(jī)層合并，用H2O(2×15ml)和鹽水(2×15ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，得到(A)(0.64g)。合成(B)向(A)(1.03mmol，0.298g)和15mlMeOH的漿狀物(0℃)中，加入LiOH(10.31mmol，0.247g)的5ml水溶液。在0℃4小時(shí)后，反應(yīng)物用20ml飽和氯化銨猝滅，反應(yīng)混合物的pH用1NHCl調(diào)節(jié)至2。減壓除去揮發(fā)物，過(guò)濾收集固體，得到(B)(0.200g)。合成化合物1向(C)[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88](0.08mmol)和MeCN(2ml)的攪拌溶液中，加入(B)(0.08mmol，0.021g)、DIEA(0.320mmol，0.055ml)和HOBT(0.128mmol，0.017g)。將混合物用冰浴冷卻至0℃，分幾次加入BOP(0.128mmol，0.057g)。將混合物在5℃、氬氣氛下攪拌過(guò)夜。然后，反應(yīng)物用H2O(15ml)稀釋，用EtOAc(3×5ml)萃取。合并有機(jī)層，用水(2×5ml)、飽和碳酸氫鈉(2×5ml)和鹽水(2×5ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，得到1(0.017g)。流程2實(shí)施例2的合成合成(D)向NBOC亮氨酸(40.0mmol，9.25g)、絲氨酸甲酯(40.0mmol，6.22g)和400mlDMF的溶液中，加入HOBT(64.0mmol，8.65g)和DIEA(160.0mmol，20.68g，28ml)?；旌衔镌诒≈欣鋮s至0℃，在5分鐘內(nèi)分幾次加入BOP(64.0mmol，28.30g)。將反應(yīng)物置于氬氣氛下，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用鹽水(1000ml)稀釋，用EtOAc(6×200ml)萃取。合并有機(jī)層，用水(10×100ml)和鹽水(3×200ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物，得到(D)(13.65g)。合成(E)在氬氣氛下，向咪唑(99.3mmol，6.76g)的DMF(330ml)溶液中加入TBDPSCl(49.64mmol，13.65g)，攪拌混合物15分鐘。加入化合物(D)(33.10mmol，11.0g)，攪拌混合物過(guò)夜?；旌衔镉名}水(750ml)稀釋，用EtOAc(6×200ml)萃取。合并有機(jī)層，用H2O(3×300ml)和鹽水(2×200ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，得到(E)(13.78g)。合成(F)向50ml80％TFA/DCM溶液(0℃)中加入(E)(12.26mmol，7.0g)。攪拌溶液，讓其在2小時(shí)內(nèi)升至室溫。減壓除去揮發(fā)物。向所得油狀物中加入BocNHhPhe(12.26mmol，3.42g)、125mlDMF、HOBT(19.62mmol，2.65g)和DIEA(49.04mmol，6.34g，8.5ml)?；旌衔镌诒≈欣鋮s至0℃，在5分鐘內(nèi)分幾次加入BOP(19.62mmol，8.67g)。將反應(yīng)物置于氬氣氛下，讓其升至室溫過(guò)夜。反應(yīng)物用100mlDCM稀釋，倒入600mlH2O中。分離出有機(jī)層，用H2O(1×100ml)、飽和碳酸氫鈉(1×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物，得到(F)(8.14g)。合成(G)向在0℃冰浴中的(F)(1.6mmol，1.0g)和DCM(10ml)的溶液中，緩慢加入20％TFA/DCM溶液(20ml)。讓溶液緩慢升至室溫，攪拌過(guò)夜。真空除去揮發(fā)物，殘余物用DCM稀釋，蒸發(fā)(3X)。將所得油狀物置于高真空下2小時(shí)，得到(G)。合成(H)向在0℃冰浴中的中間體(G)(1.6mmol)和吡啶(10ml)的溶液中緩慢加入乙酸酐(10ml)。讓所得溶液其升至室溫，攪拌過(guò)夜。真空除去揮發(fā)物，殘余物用DCM稀釋后蒸發(fā)。將所得固體溶于熱EtOH(20ml)、緩慢倒入冰(200ml)中。過(guò)濾收集固體，讓其風(fēng)干，得到(H)(0.735g，1.3mmol)。合成(I)向吡啶氫氟酸鹽(109mmol，2.2g)的THF(10ml)溶液和吡啶(5.7ml)中緩慢加入(H)(0.36mmol，0.20g)。攪拌所得溶液2.5小時(shí)，然后緩慢加入飽和碳酸氫鈉(10ml)猝滅?；旌衔镉肊tOAc(3×10ml)萃取，合并有機(jī)層，用H2O(3×10ml)和鹽水(10ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物，得到(I)(0.22mmol，0.095g)。合成(J)向(I)(0.12mmol，0.050g)、MeOH(1.5ml)和H2O(0.5ml)的0℃不均勻溶液中滴加LlOH(1.0mmol，0.024g)的H2O(0.25ml)溶液。讓所得溶液緩慢升至室溫，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨(10ml)稀釋，倒入冰(10ml)中，用1NHCl調(diào)節(jié)溶液的pH至2。所得溶液用EtOAc(3×15ml)萃取，合并有機(jī)層，用水(1×10ml)和鹽水(1×10ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物，得到半固體。將半固體置于高真空下2小時(shí)，得到(J)(0.023g，0.05mmol)。合成化合物2向(C)[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88](15mg，0.19mmol)和DMF(2ml)的攪拌溶液中，加入(J)(0.05mmol，0.02g)、DIEA(0.02mmol，0.033ml)和HOBT(0.02mmol，0.010g)。混合物在冰浴中冷卻至0℃，分幾次加入BOP(0.07mmol，0.035g)。將混合物在5℃、氬氣氛下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用鹽水(15ml)稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(用20-40％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到2(3.6mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜500nM。流程3實(shí)施例3的合成合成(K)向Fmoc-Phe-Wang樹脂(4.0mmol，5.0g)中加入20％哌啶/DMF混合物(50ml)。將不均勻混合物振蕩20分鐘，過(guò)濾，樹脂用DMF(100ml)、MeOH(100ml)和DCM(100ml)洗滌后風(fēng)干。將樹脂再次置于上述反應(yīng)條件，得到(K)。合成(L)向(K)(4.0mmol)和DMF(40ml)的混合物中，依次加入Fmoc-Leu-OH(7.9mmol，2.82g)、DIEA(13.3mmol，2.23ml)和HOBT(8.10mmol，1.24g)。向上述混合物中緩慢加入BOP(7.98mmol，3.53g)，用DMF(40ml)稀釋。將反應(yīng)混合物振蕩過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，樹脂用DMF(150ml)、MeOH(150ml)、DCM(150ml)洗滌后風(fēng)干，得到(L)。合成(M)向(L)(4.0mmol)中加入20％哌啶/DMF混合物(50ml)。將不均勻混合物振蕩20分鐘。過(guò)濾溶液，樹脂用DMF(100ml)、MeOH(100ml)和DCM(100ml)洗滌后風(fēng)干。然后將樹脂再次置于上述反應(yīng)條件，得到(M)。合成(N)向(M)(0.10mmol，0.130g)中加入THF(2ml)、DIEA(0.40mmol，0.08ml)和苯甲酰氯(0.34mmol，0.04ml)。將所得混合物振蕩30分鐘。過(guò)濾反應(yīng)物，樹脂用DMF(20ml)、水(20ml)、MeOH(20ml)和DCM(20ml)洗滌后風(fēng)干，得到(N)。合成(O)向(N)(0.10mmol)中加入50％TFA/DCM(2ml)、將混合物振蕩20分鐘(樹脂變?yōu)樽仙?。過(guò)濾混合物，樹脂用DCM(10ml)洗滌。減壓除去揮發(fā)物，所得油狀物用DCM(10ml)稀釋，總共蒸發(fā)三次，得到(O)。合成化合物3向(C)[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88](19mg，0.11mmol)和MeCN(2ml)的攪拌溶液中，加入(O)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5ml)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和BOP(0.23mmol，0.103g)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后反應(yīng)物用鹽水(15ml)稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(用20-40％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到3(13.8mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程4實(shí)施例4的合成合成(P)向中間體(K)(0.10mmol，0.130g)中加入THF(2ml)、DIEA(0.40mmol，0.08ml)和苯甲酰氯(0.34mmol，0.04ml)。將所得混合物振蕩30分鐘。過(guò)濾反應(yīng)物，樹脂用DMF(20ml)、水(20ml)、MeOH(20ml)和DCM(20ml)洗滌后風(fēng)干，得到(P)。合成(Q)向(P)中加入50％TFA/DCM(2ml)，振蕩20分鐘(樹脂變?yōu)樽仙?。過(guò)濾反應(yīng)物，樹脂用DCM(10ml)洗滌。減壓除去揮發(fā)物，所得油狀物用DCM(10ml)稀釋，總共蒸發(fā)三次，得到(Q)。合成化合物4向(C)[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88](19mg，0.11mmol)和MeCN(2ml)的攪拌溶液中，加入(Q)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5ml)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和BOP(0.23mmol，0.103g)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用鹽水(15ml)稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(用20-40％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到4(12.7mg)。流程5實(shí)施例5的合成合成(R)向(K)(0.10mmol，0.130g)中加入THF(2ml)、DIEA(0.40mmol，0.08ml)和2-噻吩磺酰氯(0.34mmol，0.064g)。將所得混合物振蕩30分鐘。然后過(guò)濾反應(yīng)物，樹脂用DMF(20ml)、水(20ml)、MeOH(20ml)和DCM(20ml)洗滌后風(fēng)干，得到(R)。合成(S)向(R)(0.10mmol)中加入50％TFA/DCM(2ml)，振蕩20分鐘(樹脂變?yōu)樽仙?。然后過(guò)濾反應(yīng)物，樹脂用DCM(10ml)洗滌。減壓除去揮發(fā)物，所得油狀物用DCM(10ml)稀釋，總共蒸發(fā)三次，得到(S)。合成化合物5向(C)[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88](0.11mmol，0.019g)和MeCN(2ml)的攪拌溶液中，加入(S)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5ml)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和BOP(0.23mmol，0.103g)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后反應(yīng)物用鹽水(15ml)稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(用20-40％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到5(13.1mg)。流程6實(shí)施例6的合成合成(T)向(K)(0.8mmol，1.0g)中加入DMF(20ml)、Fmoc-異哌啶甲酸(2.8mmol，0.320g)、DIEA(4.8mmol，0.445ml)、HOBT(0.9mmol，0.140g)和BOP(1.0mmol，0.450g)，將反應(yīng)混合物振蕩過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，樹脂用DMF(150ml)、MeOH(150ml)和DCM(150ml)洗滌后風(fēng)干，得到(T)。合成(U)向(T)(0.8mmol，1.0g)中加入20％哌啶/DMF混合物(30ml)，將不均勻混合物振蕩20分鐘。過(guò)濾混合物，樹脂用DMF(150ml)、Me0H(150ml)和DCM(150ml)洗滌后風(fēng)干。將樹脂再次置于上述反應(yīng)條件，得到(U)。合成(V)向(U)(0.10mmol，0.130g)中加入THF(2ml)、DIEA(0.40mmol，0.08ml)和2-噻吩磺酰氯(0.34mmol，0.064g)，將所得混合物振蕩30分鐘。過(guò)濾反應(yīng)物，樹脂用DMF(20ml)、水(20ml)、MeOH(20ml)和DCM(20ml)洗滌后風(fēng)干，得到(V)。合成(W)向(V)(0.10mmol)中加入50％TFA/DCM(2ml)，將混合物振蕩20分鐘(樹脂變?yōu)樽仙?。然后過(guò)濾反應(yīng)物，樹脂用DCM(10ml)洗滌。減壓除去揮發(fā)物，所得油狀物用DCM(10ml)稀釋，總共蒸發(fā)三次，得到(W)。合成化合物6向(C)[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88](19mg，0.11mmol)和MeCN(2ml)的攪拌溶液中，加入(W)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5ml)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和BOP(0.23mmol，0.103g)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用鹽水(15ml)稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(用20-40％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到6(7.4mg)。流程7實(shí)施例7的合成合成(X)向(M)(0.8mmol，1.0g)中加入DMF(20ml)、Fmoc-異哌啶甲酸(2.8mmol，0.320g)、DIEA(4.8mmol，0.445ml)、HOBT(0.9mmol，0.140g)和BOP(1.0mmol，0.450g)，將反應(yīng)混合物振蕩過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，樹脂用DMF(150ml)、MeOH(150ml)和DCM(150ml)洗滌后風(fēng)干，得到(X)。合成(Y)向(X)(0.8mmol，1.0g)中加入20％哌啶/DMF(30ml)，將所得不均勻混合物振蕩20分鐘。過(guò)濾溶液，樹脂用DMF(150ml)、MeOH(150ml)和DCM(150ml)洗滌后風(fēng)干。將樹脂再次置于上述反應(yīng)條件，得到(Y)。合成(Z)向(Y)(0.10mmol，0.130g)中加入THF(2ml)、DIEA(0.40mmol，0.08ml)和2-噻吩磺酰氯(0.34mmol，0.064g)，將所得混合物振蕩30分鐘。過(guò)濾反應(yīng)物，樹脂用DMF(20ml)、水(20ml)、MeOH(20ml)和DCM(20ml)洗滌后風(fēng)干，得到(Z)。合成(AA)向(Z)(0.10mmol)中加入50％TFA/DCM(2ml)，將混合物振蕩20分鐘(樹脂變?yōu)樽仙?。過(guò)濾反應(yīng)物，樹脂用DCM(10ml)洗滌。減壓除去揮發(fā)物，所得油狀物用DCM(10ml)稀釋，總共蒸發(fā)三次，得到(AA)。合成化合物7向(C)[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88](0.11mmol，0.019g)和MeCN(2ml)的攪拌溶液中，加入(AA)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5ml)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和BOP(0.23mmol，0.103g)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用鹽水(15ml)稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(用20-40％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到7(18.2mg)。IC5020SCT-L＜500nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜500nM。流程8實(shí)施例8的合成合成(BB)向(M)(0.12mmol，0.100g)中加入DMF(2ml)、3-(對(duì)甲苯基)丙酸(0.09mmol，0.015g)、DIEA(0.17mmol，0.029ml)、HOBT(0.11mmol，0.016g)和BOP(0.11mmol，0.051g)，將反應(yīng)混合物振蕩過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，樹脂用DMF(15ml)、MeOH(15ml)和DCM(15ml)洗滌后風(fēng)干，得到(BB)。合成(CC)向(BB)(0.12mmol)中加入50％TFA/DCM(2ml)，將混合物振蕩20分鐘(樹脂變?yōu)樽仙?。過(guò)濾反應(yīng)物，樹脂用DCM(10ml)洗滌。減壓除去揮發(fā)物，所得油狀物用DCM(10ml)稀釋，總共蒸發(fā)三次，得到(CC)。合成化合物8向(C)[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88](0.11mmol，0.019g)和MeCN(2ml)的攪拌溶液中，加入(CC)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5ml)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和BOP(0.23mmol，0.103g)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用鹽水(15ml)稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(用20-40％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到8(3.9mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程9實(shí)施例9的合成合成(DD)向Fmoc-Phe(4-F)-OH(2.4mmol，1.0g)和DCM(20ml)的溶液中加入MeIm(6.7mmol，0.370ml)。在溶液變得均勻后，加入MSNT(2.9mmol，0.870g)。一旦MSNT溶解，將反應(yīng)混合物加入Wang樹脂(0.8mmol，1.0g)中，振蕩所得溶液45分鐘。過(guò)濾樹脂，用DMF(50ml)、MeOH(50ml)和DCM(50ml)洗滌。風(fēng)干所得樹脂，得到(DD)。合成(EE)向(DD)(0.40mmol，0.5g)中加入20％哌啶/DMF(10ml)，將所得不均勻溶液振蕩20分鐘。過(guò)濾混合物，樹脂用DMF(20ml)、MeOH(20ml)和DCM(20ml)洗滌后風(fēng)干。將樹脂再次置于上述反應(yīng)條件，得到(EE)。合成(FF)向(EE)(0.40mmol)中加入DMF(20ml)、Fmoc-Leu-OH(0.40mmol，0.143g)、DIEA(1.6mmol，0.12ml)、HOBT(0.64mmol，0.062mg)和BOP(0.64mmol，0.178g)，將反應(yīng)混合物振蕩過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，樹脂用DMF(40ml)、MeOH(40ml)和DCM(40ml)洗滌后風(fēng)干，得到(FF)。合成(GG)向(FF)(0.08mmol，0.10g)中加入20％哌啶/DMF(2ml)，將所得不均勻溶液振蕩20分鐘。過(guò)濾溶液，樹脂用DMF(10ml)、MeOH(10ml)和DCM(10ml)洗滌后風(fēng)干。將樹脂再次置于上述反應(yīng)條件，得到(GG)。合成(HH)向(GG)(0.08mmol)中加入DMF(20ml)、Fmoc-hPhe-OH(0.40mmol，0.143g)、DIEA(1.6mmol，0.12ml)、HOBT(0.64mmol，0.062mg)和BOP(0.64mmol，0.178g)，將反應(yīng)混合物振蕩過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，樹脂用DMF(40ml)、MeOH(40ml)和DCM(40ml)洗滌后風(fēng)干，得到(HH)。合成(II)向(HH)(0.08mmol)中加入20％哌啶/DMF(2ml)，將所得不均勻溶液振蕩20分鐘。過(guò)濾溶液，樹脂用DMF(10ml)、MeOH(10ml)和DCM(10ml)洗滌后風(fēng)干。將樹脂再次置于上述反應(yīng)條件，得到(II)。合成(JJ)向(II)(0.08mmol)中加入DMF(2ml)、4-嗎啉代乙酸(0.10mmol，0.015g)、DIEA(0.17mmol，0.029ml)、HOBT(0.11mmol，0.016g)和BOP(0.11mmol，0.051g)，將反應(yīng)混合物振蕩過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，樹脂用DMF(15ml)、MeOH(15ml)和DCM(15ml)洗滌后風(fēng)干，得到(JJ)。合成(KK)向(JJ)(0.08mmol)中加入50％TFA/DCM(2ml)，將混合物振蕩20分鐘(樹脂變?yōu)樽仙?。過(guò)濾反應(yīng)物，樹脂用DCM(10ml)洗滌。減壓除去揮發(fā)物，所得油狀物用DCM(10ml)稀釋，總共蒸發(fā)三次，得到(KK)。合成化合物9向(C)[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88](0.11mmol，0.019g)和MeCN(2ml)的攪拌溶液中，加入(KK)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5ml)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和BOP(0.23mmol，0.103g)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用鹽水(15ml)稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(用20-40％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到9(7.7mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程10實(shí)施例10的合成合成(LL)向(K)(0.12mmol，0.100g)中加入DMF(2ml)、4-嗎啉代乙酸(0.12mmol，0.018g)、DIEA(0.17mmol，0.029ml)、HOBT(0.11mmol，0.016g)和BOP(0.11mmol，0.051g)，將反應(yīng)混合物振蕩過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，樹脂用DMF(15ml)、MeOH(15ml)和DCM(15ml)洗滌后風(fēng)干，得到(LL)。合成(MM)向(LL)(0.12mmol)中加入50％TFA/DCM(2ml)，將混合物振蕩20分鐘(樹脂變?yōu)樽仙?。過(guò)濾反應(yīng)物，樹脂用DCM(10ml)洗滌。減壓除去揮發(fā)物，所得油狀物用DCM(10ml)稀釋，總共蒸發(fā)三次，得到(MM)。合成化合物10向(C)[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88](0.11mmol，0.019g)和MeCN(2ml)的攪拌溶液中，加入(MM)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5ml)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和BOP(0.23mmol，0.103g)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用鹽水(15ml)稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(用20-40％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到10(14mg)。流程11實(shí)施例11的合成合成(NN)向(K)(0.12mmol，0.100g)中加入DMF(2ml)、聯(lián)苯基-4-甲酸(0.12mmol，0.025g)、DIEA(0.17mmol，0.029ml)、HOBT(0.11mmol，0.016g)和BOP(0.11mmol，0.051g)，將反應(yīng)混合物振蕩過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，樹脂用DMF(15ml)、MeOH(15ml)和DCM(15ml)洗滌后風(fēng)干，得到(NN)。合成(OO)向(NN)(0.12mmol)中加入50％TFA/DCM(2ml)，振蕩20分鐘(樹脂變?yōu)樽仙?。過(guò)濾反應(yīng)物，樹脂用DCM(10ml)洗滌。減壓除去揮發(fā)物，所得油狀物用DCM(10ml)稀釋，總共蒸發(fā)三次，得到(OO)。合成化合物11向(C)[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88](0.11mmol，0.019g)和MeCN(2ml)的攪拌溶液中，加入(OO)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5ml)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和BOP(0.23mmol，0.103g)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用鹽水(15ml)稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化(用20-40％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到11(7.4mg)。流程12實(shí)施例12、13和14的合成合成(PP)向NBoc亮氨酸(85.67mmol，19.81g，1.0eq)、苯基丙氨酸芐酯(85.67mmol，25.0g，1.0eq.)和900mlMeCN的溶液中，加入DIEA(342.68mmol，44.29g，60ml，4.0eq.)，在冰浴中冷卻混合物至0℃。向混合物中加入HOBT(137.08mmol，18.52g，1.6eq)，然后在5分鐘內(nèi)分幾次加入PyBOP(137.08mmol，71.33g，1.6eq)。將反應(yīng)物置于氬氣氛下并攪拌過(guò)夜。減壓除去揮發(fā)物，將剩余物質(zhì)溶于500mlEtOAc，用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物，得到(PP)(37，3g)。合成(QQ)將化合物(PP)(4.27mmol，2.0g)溶于MeOH/EtOAc(1∶1，40ml)，加入Pd-C(5％，800mg)。在室溫、1個(gè)大氣壓的氫氣氛下，攪拌混合物2小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮得到(QQ)。合成化合物12向(C)[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88](6.0mmol，1.8g，1.4eq)和DMF(50ml)的攪拌溶液中依次加入(QQ)(4.27mmol，2.0g，1eq.)、DIEA(0.02mol，3.5ml，4eq.)和HOBT(32mmol，4.3g，1.6eq.)?；旌衔镌诒≈欣鋮s至0℃，分幾次加入PyBOP(32mmol，16.6g，1.6eq.)。將混合物在5℃、氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)物用飽和氯化鈉稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮至油狀物，再用快速色譜法純化，得到12(0.50g)。合成化合物13將化合物12(0.046mmol，24.5mg)與TFA/DCM(80％)混合，在室溫下攪拌1小時(shí)，同時(shí)濃縮混合物，然后置于高真空下2小時(shí)，得到13。合成化合物14向13的DCM溶液(10ml)中加入3-噻吩磺酰氯(0.055mmol，0.012g，1.2eq.)和TEA(0.184mmol，0.026ml，4.0eq.)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮至干。將殘余物溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮至油狀物，該油狀物用制備型HPLC純化，得到14(1mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程13實(shí)施例15的合成合成化合物15向13(0.092mmol)的DCM溶液(2ml)中加入異氰酸苯酯(0.14mmol，0.015ml，1.5eq.)和DIEA(0.276mmol，0.050ml，3eq.)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后濃縮粗制混合物至干，將殘余物溶于EtOAc。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮至油狀物，該油狀物用制備型HPLC純化，得到15(2.8mg)。流程14實(shí)施例16的合成合成化合物16向13(0.07mmol)的DCM溶液(2ml)中加入異硫氰酸4-甲氧基苯酯(0.1mmol，0.015ml，1.5eq.)和DIEA(0.21mmol，0.040ml，3eq.)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮粗制混合物至干，將殘余物溶于EtOAc。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮至油狀物，再用快速色譜法純化，得到16(2mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程15實(shí)施例17的合成合成化合物17向13(0.092mmol)的DCM溶液(2ml)中加入異氰酸4-甲氧基苯酯(0.14mmol，0.018ml，1.5eq.)和DIEA(0.276mmol，0.050ml，3eq.)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮粗制混合物至干，將殘余物溶于EtOAc。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮至油狀物，再用快速色譜法純化，得到17(2.5mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程16實(shí)施例18的合成合成化合物18向13(1.4mmol)的0℃THF溶液(15ml)中加入4-嗎啉代乙酸(1.79mmol，0.260g)、HOBT(1.92mmol，0.260g)、HBTU(1.72mmol，0.656g)和DIEA(11.45mmol，2.0ml)，攪拌混合物，讓其升至室溫過(guò)夜。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉(15ml)稀釋，分離出各層。水層用EtOAc(3×5ml)萃取，合并有機(jī)層，用水(1×15ml)和鹽水(1×15ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，得到18(0.423g)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程17實(shí)施例19的合成合成(RR)向2(1mmol)、DIEA(1.5mmol)和無(wú)水二氯甲烷(100ml)的0℃溶液中滴加二芐基磷酰氯(1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物直到完全反應(yīng)，依次用冷1NHCl和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸發(fā)，得到(RR)。合成(SS)將(RR)(1mmol)和潤(rùn)濕的20％Pd(OH)2/C(100mg；Pearlman催化劑)的EtOAc(10ml)溶液在常壓、室溫下氫化，直到完全反應(yīng)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后蒸發(fā)，得到所需化合物(SS)。如此分離的產(chǎn)物可原樣用于下一步驟或者任何測(cè)試。合成化合物19化合物(SS)(1mmol)用MeOH(5ml)稀釋，用標(biāo)準(zhǔn)溶液1.00NNaOH(2.00mmol)/水(2ml)處理。攪拌溶液2小時(shí)后凍干，得到19。流程18實(shí)施例20的合成合成(UU)向(TT)(1mmol)[通過(guò)溶液相肽合成的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得]、蘇氨酸芐酯(1mmol)、DIEA(2.5mmol)和無(wú)水二氯甲烷(100ml)的溶液中加入HBTU(2.5mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物直到完全反應(yīng)，用1NHCl和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸發(fā)，得到(UU)。合成(VV)向化合物(UU)(1mmol)的無(wú)水二氯甲烷(100ml)溶液中加入TBDPSCl(1mmol)和咪唑(1.2mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物直到完全反應(yīng)，用1NHCl和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸發(fā)，得到(VV)。合成(WW)將(VV)(1mmol)和10％Pd/C(100mg)的MeOH(10ml)溶液在常壓、室溫下氫化，直到完全反應(yīng)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，然后蒸發(fā)，得到(WW)。合成(XX)向(WW)(1mmol)、E(1mmol)[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88]和DMF(10ml)的溶液中加入HOBT(1.60mmol)和DIEA(4mmol)?；旌衔锢鋮s至0℃，在幾分鐘內(nèi)加入BOP(1.60mmol)。將所得溶液升至室溫，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用鹽水稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機(jī)物用水和鹽水萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，得到(XX)。合成化合物20在室溫下，向(XX)(1mmol)的THF(100ml)溶液中緩慢加入TBAF(1mmol)，攪拌所得混合物，直到完全反應(yīng)。蒸發(fā)后色譜處理所得殘余物，得到20。流程19實(shí)施例21的合成合成(CCC)目標(biāo)化合物基本上按照2轉(zhuǎn)化為(RR)的方法制備，只是用20替代2。合成(DDD)目標(biāo)化合物基本上按照(RR)轉(zhuǎn)化為(SS)方法制備，只是用(CCC)替代(RR)。合成化合物21目標(biāo)化合物基本上按照(SS)轉(zhuǎn)化為19的方法制備，只是用(DDD)替代(SS)。流程20實(shí)施例22的合成合成(EEE)[參見J.Med.Chem.1999，42(16)，3094-3100.]在氬氣氛下，向二芐基氯甲基磷酸酯(1mmol)[U.S.6,204,257]的無(wú)水乙腈溶液中，加入化合物2(1mmol)和1，2，2，6，6-五甲基哌啶(1.2mmol)，然后在70℃攪拌，直到完全反應(yīng)。真空除去溶劑，得到(EEE)。合成(FFF)目標(biāo)化合物基本上按照(RR)轉(zhuǎn)化為(SS)的方法制備，只是用(EEE)替代(RR)。合成化合物22目標(biāo)化合物基本上按照(SS)轉(zhuǎn)化為19的方法制備，只是用(FFF)替代(SS)。流程21實(shí)施例23的合成合成(GGG)(參見PharmaceuticalResearch1993，10(9)，1350-55)。向(UU)(1mmol)、1，8-雙二甲氨基萘(1mmol)和無(wú)水二氯甲烷(10ml)的0℃溶液中，滴加氯甲酸氯甲酯(1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，用1NHCl和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸發(fā)，得到(GGG)。合成(HHH)將(GGG)(1mmol)和二芐基磷酸銀(1.5mmol)的無(wú)水苯(10ml)溶液回流過(guò)夜。冷卻反應(yīng)混合物，過(guò)濾，用飽和碳酸鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，得到(HHH)。合成(III)向(HHH)(1mmol)和3∶1MeOH/水(20ml)的0℃溶液中滴加LiOH(5mmol)的水(2.5ml)溶液。將反應(yīng)物置于氬氣氛下，在5℃貯存過(guò)夜。在0℃加入飽和氯化銨(50ml)猝滅反應(yīng)物，用冷水(150ml)稀釋。在0℃將pH用6N冷HCl調(diào)節(jié)至2，真空過(guò)濾收集所得固體，得到(III)。合成(JJJ)目標(biāo)化合物基本上按照(WW)轉(zhuǎn)化為(XX)的方法制備，只是用(III)替代(WW)。合成(KKK)目標(biāo)化合物基本上按照(RR)轉(zhuǎn)化為(SS)的方法制備，只是用(JJJ)替代(RR)。合成化合物23目標(biāo)化合物基本上按照(SS)轉(zhuǎn)化為19的方法制備，只是用(KKK)替代(SS)。流程22實(shí)施例24的合成合成(LLL)目標(biāo)化合物(LLL)基本上按照2轉(zhuǎn)化為(RR)的方法獲得，只是用化合物(YY)[通過(guò)溶液相肽合成的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得]替代化合物2，用氯乙酰氯替代二芐基磷酰氯。合成(MMM)在室溫、氬氣氛下，向(LLL)(1mmol)的DMF(10ml)溶液中依次加入Cs2CO3(1mmol)、哌啶(1mmol)。連續(xù)攪拌直到完全反應(yīng)。將混合物倒入鹽水中，用EtOAc洗滌。EtOAc溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后減壓蒸發(fā)，得到化合物(MMM)。合成(NNN)目標(biāo)化合物基本上按照(VV)轉(zhuǎn)化為(WW)的方法制備，只是用(MMM)替代(VV)。合成化合物24目標(biāo)化合物基本上按照(WW)轉(zhuǎn)化為(XX)的方法制備，只是用(NNN)替代(WW)。流程23實(shí)施例25的合成合成(OOO)目標(biāo)化合物基本上按照2轉(zhuǎn)化為(RR)的方法制備，只是用(YY)替代2，用溴乙酸叔丁酯替代二芐基磷酰氯。合成(PPP)目標(biāo)化合物基本上按照(VV)轉(zhuǎn)化為(WW)的方法制備，只是用(OOO)替代(VV)。合成(QQQ)目標(biāo)化合物基本上按照(WW)轉(zhuǎn)化為(XX)的方法制備，只是用(PPP)替代(WW)。合成化合物25將(QQQ)(1mmol)用凈TFA(10ml)在0℃處理，然后減壓蒸發(fā)TFA，[參見Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-88]，得到25。流程24實(shí)施例26的合成合成(RRR)在室溫下，向(UU)(1mmol)的無(wú)水DMF(10ml)溶液中小心加入NaH(1mmol)。在攪拌0.5小時(shí)后，將混合物用1，3-二溴丙烷(1.2mmol)處理，攪拌反應(yīng)物，直到完全反應(yīng)。通過(guò)加入飽和氯化銨(1ml)小心猝滅溶液，然后將混合物倒入冷鹽水(10ml)中。所得混合物用CH2Cl2洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾后減壓蒸發(fā)溶劑，得到(RRR)。合成(SSS)在室溫、氬氣氛下，向(RRR)(1mmol)的無(wú)水DMF(10ml)溶液中依次加入Cs2CO3(1mmol)、N-甲基哌嗪(1mmol)。繼續(xù)攪拌直到反應(yīng)完成。將混合物倒入鹽水中，用EtOAc洗滌。EtOAc溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后減壓蒸發(fā)，得到化合物(SSS)。合成(TTT)目標(biāo)化合物基本上按照(VV)轉(zhuǎn)化為(WW)的方法制備，只是用(SSS)替代(VV)。合成化合物26目標(biāo)化合物基本上按照(WW)轉(zhuǎn)化為(XX)的方法制備，只是用(TTT)替代(WW)。流程25實(shí)施例27的合成合成(VVV)目標(biāo)化合物基本上按照(TT)轉(zhuǎn)化為(UU)的方法制備，只是用N-乙酰基絲氨酸替代(TT)，用(UUU)[通過(guò)溶液相肽合成的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得]替代絲氨酸芐酯。合成(WWW)目標(biāo)化合物基本上按照(UU)轉(zhuǎn)化為(VV)的方法制備，只是用(VVV)替代(UU)。合成(XXX)目標(biāo)化合物基本上按照(VV)轉(zhuǎn)化為(WW)的方法制備，只是用(WWW)替代(VV)。合成(YYY)目標(biāo)化合物基本上按照(WW)轉(zhuǎn)化為(XX)的方法制備，只是用(XXX)替代(WW)。合成化合物27目標(biāo)化合物基本上按照(XX)轉(zhuǎn)化為20的方法制備，只是用(YYY)替代(XX)。流程26實(shí)施例28的合成合成(ZZZ)目標(biāo)化合物基本上按照2轉(zhuǎn)化為(RR)的方法制備，只是用27替代2。合成(AAAA)目標(biāo)化合物基本上按照(RR)轉(zhuǎn)化為(SS)方法制備，只是用(ZZZ)替代(RR)。合成化合物28目標(biāo)化合物基本上按照(SS)轉(zhuǎn)化為19的方法制備，只是用(AAAA)替代(SS)。流程27實(shí)施例29的合成合成(BBBB)目標(biāo)化合物基本上按照(YY)轉(zhuǎn)化為(LLL)的方法制備，只是用(VVV)替代(SS)。合成(CCCC)目標(biāo)化合物基本上按照(LLL)轉(zhuǎn)化為(MMM)的方法制備，只是用(BBBB)替代(LLL)，用嗎啉替代哌啶。合成(DDDD)目標(biāo)化合物基本上按照(MMM)轉(zhuǎn)化為(NNN)的方法制備，只是用(CCCC)替代(MMM)。合成化合物29化合物(WW)基本上按照(WW)轉(zhuǎn)化為(XX)的方法制備，只是用(DDDD)替代(WW)。等同實(shí)施方案本領(lǐng)域技術(shù)人員僅僅使用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，就能夠識(shí)別或確定許多與本文描述的化合物及其使用方法等同的實(shí)施方案。這些等同實(shí)施方案被認(rèn)為落入本發(fā)明范圍內(nèi)，并且所附的權(quán)利要求書包括這些等同實(shí)施方案。所有上述參考文獻(xiàn)和出版物都通過(guò)引用結(jié)合到本文中。權(quán)利要求1.一種具有下式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中各個(gè)A獨(dú)立選自C＝O、C＝S和SO2；各個(gè)B獨(dú)立選自C＝O、C＝S和SO2；D不存在或者為C1-8烷基；G選自O(shè)、NH和N-C1-6烷基；K不存在或者選自C＝O、C＝S和SO2；L不存在或者選自C＝O、C＝S和SO2；M不存在或者為C1-8烷基；Q不存在或者選自O(shè)、NH和N-C1-6烷基；X選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基；各個(gè)V不存在或者獨(dú)立選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基；W不存在或者獨(dú)立選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基；Y不存在或者選自O(shè)、NH、N-C1-6烷基、S、SO、SO2、CHOR10和CHCO2R10；各個(gè)Z獨(dú)立選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基、C1-6芳烷基和R14DVKOC1-3烷基-，其中至少R1和R3之一為R14DVKOC1-3烷基-；R5為N(R6)LQR7；R6選自氫、OH和C1-6烷基；R7是氨基酸的另一條鏈、氫、保護(hù)基、芳基或雜芳基，任何所述基團(tuán)任選被鹵素、羰基、硝基、羥基、芳基、C1-5烷基取代；或者R7選自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6芳烷基、C1-6雜芳烷基、R8ZA-C1-8烷基-、R11Z-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-AZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-、R8ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、雜環(huán)基MZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R10)2N-C1-8烷基-、(R10)3N+-C1-8烷基-、雜環(huán)基M-、碳環(huán)基M-、R11SO2C1-8烷基-和R11SO2NH；或者R6和R7一起為C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZA-C1-6烷基、A-C1-6烷基-ZA-C1-6烷基、A-C1-6烷基-A或者C1-6烷基-A，優(yōu)選C1-2烷基-Y-C1-2烷基、C1-2烷基-ZA-C1-2烷基、A-C1-2烷基-ZA-C1-2烷基、A-C1-3烷基-A或者C1-4烷基-A，從而形成環(huán)；R8和R9獨(dú)立選自氫、金屬陽(yáng)離子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基，或者R8和R9一起為C1-6烷基，從而形成環(huán)；各個(gè)R10獨(dú)立選自氫和C1-6烷基；R11獨(dú)立選自氫、OR10、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基；R14選自氫、(R15O)(R16O)P(＝O)W-、R15GB-、雜環(huán)基-、(R17)2N-、(R17)3N+-、R17SO2GBG-和R15GBC1-8烷基-，其中C1-8烷基部分任選被OH、C1-8烷基W(任選被鹵素取代)、芳基、雜芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和C1-6芳烷基取代；R15和R16獨(dú)立選自氫、金屬陽(yáng)離子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基，或者R15和R16一起為C1-6烷基，從而形成環(huán)；各個(gè)R17獨(dú)立選自氫、OR10、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基；前提條件是當(dāng)R6為H，L為C＝O且Q不存在時(shí)，R7不為氫、C1-6烷基或者取代或未取代的芳基或雜芳基；并且選取D、G、V、K和W的條件是沒(méi)有O-O、N-O、S-N或S-O鍵。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6芳烷基和R14DVKOC1-3烷基-，其中至少R1和R3之一為R14DVKOC1-3烷基-。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R3之一為R14DVKOC1-3烷基-，另一個(gè)則為C1-6芳烷基，并且R2和R4獨(dú)立地為C1-6烷基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1和R3之一為2-苯基乙基或苯基甲基，另一個(gè)則為R14DVKOC1-3烷基-，并且R2和R4均為異丁基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中L為C＝O，Q不存在。6.權(quán)利要求5的化合物，其中R6為氫，R7為C1-6烷基。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R7為甲基。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R14選自(R15O)(R16O)P(＝O)W-、R15GB-、(R17)2N-、(R17)3N+-、R17SO2GBG-和R15GBC1-8烷基-，其中C1-8烷基部分任選被OH、C1-8烷基W(任選被鹵素取代)、芳基、雜芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和C1-6芳烷基取代。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R14為(R15O)(R16O)P(＝O)W-，D、V、K和W均不存在。10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R14為(R15O)(R16O)P(＝O)W-，V和K不存在，D為C1-8烷基，W為O。11.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R14為(R15O)(R16O)P(＝O)W-，D為C1-8烷基，K為C＝O，V和W為O。12.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R14為R15GB-，B和K為C＝O，G和V為O，D為C1-8烷基。13.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R14為雜環(huán)基-，D為C1-8烷基，V為O，K為C＝O，雜環(huán)基為氧代二氧雜環(huán)戊烯基。14.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R14為雜環(huán)基-，V不存在，K不存在或者為C＝O，雜環(huán)基為N(R18)(R19)，其中R18和R19一起為J-T-J、J-WB-J或B-J-T-J，T不存在或者選自O(shè)、NR17、S、SO、SO2、CHOR17、CHCO2R15、C＝O、CF2和CHF，J不存在或者為C1-3烷基。15.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R14為(R17)2N-或(R17)3N+-，V不存在，D為C1-8烷基，K不存在或者為C＝O。16.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R14為(R17)2N-，D和V不存在，K不存在或者為C＝O。17.權(quán)利要求16的化合物，其中K為C＝O。18.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R14為R17SO2GBG-，B為C＝O，D、V和K不存在，G為NH或NC1-6烷基。19.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R14為R15GBC1-8烷基-，所述C1-8烷基部分任選被OH、C1-8烷基W(任選被鹵素取代)、芳基、雜芳基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和C1-6芳烷基取代。20.權(quán)利要求19的化合物，其中B為C＝O，G為O，所述C1-8烷基部分是未取代、單取代或二取代的C1烷基。21.一種具有下式(III)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中各個(gè)Ar獨(dú)立地為任選被1-4個(gè)取代基取代的芳族基或雜芳族基；L選自C＝O、C＝S和SO2；X選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基；Y不存在或者選自C＝O和SO2；Z不存在或者為C1-6烷基；R1、R2和R3各自獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，任何所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代酰胺、胺、羧酸或其鹽、酯、硫醇或硫醚；R4為N(R5)L-Z-R6；R5選自氫、OH、C1-6芳烷基-Y-和C1-6烷基-Y-；R6選自氫、OR7、C1-6烯基、Ar-Y-、碳環(huán)基和雜環(huán)基；R7和R8獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和C1-6芳烷基。22.權(quán)利要求21的化合物，其中X為O；R1、R2和R3獨(dú)立選自C1-6烷基和C1-6芳烷基；R7和R8獨(dú)立選自氫和C1-6烷基。23.權(quán)利要求22的化合物，其中R1和R3均為C1-6烷基；R2為C1-6芳烷基；R7和R8獨(dú)立選自氫和甲基。24.權(quán)利要求23的化合物，其中R1和R3均為異丁基、R2為苯基甲基，R7和R8均為氫。25.權(quán)利要求24的化合物，其中R5為氫，L為C＝O或SO2，R6為Ar-Y-。26.權(quán)利要求25的化合物，其中各個(gè)Ar獨(dú)立選自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基和吡唑基。27.權(quán)利要求26的化合物，其中Ar被Ar-Q-取代，Q選自化學(xué)鍵、-O-和C1-6烷基。28.權(quán)利要求25的化合物，其中Z為C1-6烷基。29.權(quán)利要求28的化合物，其中Z被Ar取代。30.權(quán)利要求29的化合物，其中Ar為苯基。31.權(quán)利要求24的化合物，其中R5為氫，L為C＝O或SO2，Z不存在，R6選自Ar-Y和雜環(huán)基。32.權(quán)利要求31的化合物，其中R5選自色酮基、苯并二氫吡喃基、嗎啉代和哌啶基。33.權(quán)利要求31的化合物，其中R6為Ar-Y，Ar選自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基和吡唑基。34.權(quán)利要求24的化合物，其中R5為氫，L為C＝O或SO2，Z不存在，R6為C1-6烯基。35.權(quán)利要求34的化合物，其中C1-6烯基為取代的乙烯基。36.權(quán)利要求35的化合物，其中所述取代基為芳基或雜芳基。37.權(quán)利要求36的化合物，其中所述取代基為任選被1-4個(gè)取代基取代的苯基。38.一種具有下式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中各個(gè)Ar獨(dú)立地為任選被1-4個(gè)取代基取代的芳族基或雜芳族基；L選自C＝O、C＝S和SO2；X選自O(shè)、S、NH和N-C1-6烷基；Y不存在或者選自C＝O和SO2；Z不存在或者為C1-6烷基；R2和R3各自獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，任何所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)以下取代基取代酰胺、胺、羧酸或其鹽、酯、硫醇或硫醚；R4為N(R5)L-Z-R6；R5選自氫、OH、C1-6芳烷基-Y-和C1-6烷基-Y-；R6選自氫、OR7、C1-6烯基、Ar-Y-、碳環(huán)基和雜環(huán)基；R7和R8獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和C1-6芳烷基。39.權(quán)利要求38的化合物，其中X為O；R2和R3獨(dú)立選自C1-6烷基和C1-6芳烷基；R7和R8獨(dú)立選自氫和C1-6烷基。40.權(quán)利要求39的化合物，其中R3為C1-6烷基；R2為C1-6芳烷基；R7和R8獨(dú)立選自氫和甲基。41.權(quán)利要求40的化合物，其中R3為異丁基、R2為苯基甲基，R7和R8均為氫。42.權(quán)利要求41的化合物，其中R5為氫，L為C＝O或SO2，R6為Ar-Y-。43.權(quán)利要求42的化合物，其中各個(gè)Ar獨(dú)立選自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基和吡唑基。44.權(quán)利要求43的化合物，其中Ar被Ar-Q-取代，Q選自化學(xué)鍵、-O-和C1-6烷基。45.權(quán)利要求42的化合物，其中Z為C1-6烷基。46.權(quán)利要求45的化合物，其中Z被Ar取代。47.權(quán)利要求46的化合物，其中Ar為苯基。48.權(quán)利要求41的化合物，其中R5為氫，L為C＝O或SO2，Z不存在，R6選自Ar-Y和雜環(huán)基。49.權(quán)利要求48的化合物，其中選自色酮基、苯并二氫吡喃基、嗎啉代和哌啶基。50.權(quán)利要求48的化合物，其中R6為Ar-Y，Ar選自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基和吡唑基。51.權(quán)利要求41的化合物，其中R5為氫，L為C＝O或SO2，Z不存在，R6為C1-6烯基。52.權(quán)利要求51的化合物，其中C1-6烯基為取代的乙烯基。53.權(quán)利要求52的化合物，其中所述取代基為芳基或雜芳基。54.權(quán)利要求53的化合物，其中所述取代基為任選被1-4個(gè)取代基取代的苯基。55.一種藥物組合物，該組合物包含權(quán)利要求1、21和38中任一項(xiàng)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。56.一種抑制N端親核水解酶的方法，其中所述抑制劑在約5μM以下的濃度時(shí)，所述抑制劑抑制所述20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性，而不會(huì)抑制所述20S蛋白酶體的胰蛋白酶樣活性或肽基谷氨酰肽水解(PGPH)活性。57.一種治療炎癥的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、21和38中任一項(xiàng)的化合物。58.一種抑制或減輕HIV感染的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、21和38中任一項(xiàng)的化合物。59.一種治療神經(jīng)變性性疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、21和38中任一項(xiàng)的化合物。60.一種治療肌肉萎縮病的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、21和38中任一項(xiàng)的化合物。61.一種治療癌癥的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、21和38中任一項(xiàng)的化合物。62.一種治療慢性傳染病的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、21和38中任一項(xiàng)的化合物。64.一種治療過(guò)度增殖性疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、21和38中任一項(xiàng)的化合物。65.一種治療肌肉廢用的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、21和38中任一項(xiàng)的化合物。66.一種治療免疫相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、21和38中任一項(xiàng)的化合物。67.一種影響患者病毒基因表達(dá)水平的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、21和38中任一項(xiàng)的化合物。68.一種改變生物體的蛋白酶體產(chǎn)生的各種抗原肽的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、21和38中任一項(xiàng)的化合物。全文摘要含有三元雜環(huán)、基于肽的化合物能有效地選擇性抑制特異性N端親核(Ntn)水解酶活性。所述化合物能夠不同程度地抑制具有多種活性的Ntn的各種活性。例如，本發(fā)明化合物可以選擇性抑制20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性。所述基于肽的化合物包括環(huán)氧化物或氮丙啶，并且在N端官能化。所述基于肽的化合物除了具有其它治療用途以外，還具有抗炎特性和細(xì)胞增殖抑制作用。文檔編號(hào)C07D409/12GK101014612SQ200580022615公開日2007年8月8日申請(qǐng)日期2005年5月9日優(yōu)先權(quán)日2004年5月10日發(fā)明者M(jìn)·S·史密斯,G·J·萊迪,R·T·博爾查德特,B·A·布寧,C·M·克魯斯,J·H·穆塞爾,K·D·申克,P·A·拉德爾申請(qǐng)人:普羅特奧里克斯公司