專利名稱：1,3－二取代的雜芳基nmda/nr2b拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，3-二取代的雜芳基化合物。具體地，本發(fā)明涉及作為可用于治療神經(jīng)病學(xué)病況如疼痛、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、抑郁、焦慮、包括中風(fēng)在內(nèi)的缺血性腦損傷和其它病況的NMDA/NR2B拮抗劑的1，3-二取代的雜芳基化合物。
背景技術(shù)：
離子如谷氨酸根離子在涉及慢性疼痛和與疼痛有關(guān)的神經(jīng)毒性的過程中起到關(guān)鍵的作用，其主要通過N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受體起作用。因此，通過使用離子通道拮抗劑，特別是NMDA拮抗劑對這種作用進(jìn)行抑制可有助于帕金森氏病和疼痛的治療和控制。
NMDA受體為多種亞單位的雜聚裝配體，已經(jīng)克隆了其中命名為NR1和NR2的兩個(gè)主要的亞單位族。不限于理論，通常認(rèn)為哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)中多種功能性的NMDA受體只是由分別表達(dá)甘氨酸和谷氨酸根識別部位的NR1和NR2亞單位的組合形成。NR2亞單位族又分為四個(gè)單獨(dú)的亞單位類型NR2A、NR2B、NR2C和NR2D。T.Ishii，等人，J.Biol.Chem.，2682836-2843(1993)和D.J.Laurie等人，Mol.Brain Res，5123-32(1997)描述了多種得到的組合如何產(chǎn)生生理學(xué)和藥理學(xué)特性如離子通道閘門特性、鎂敏感性、藥理學(xué)曲線、以及解剖學(xué)分布不同的多種NMDA受體。
例如，雖然在腦中發(fā)現(xiàn)有NR1，但是NR2亞單位的分布是不同的。特別地，認(rèn)為NR2B的分布形式降低治療帕金森氏病或疼痛時(shí)副作用的可能性。因此，期望提供靶向于NR2B受體的新型NMDA拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I所示的1，3-二取代的雜芳基化合物或其可藥用鹽
(其中A、B、D、P、Q、R1、R2、R3、W和Y如本文所述)。本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明化合物和組合物來治療和預(yù)防神經(jīng)病學(xué)病況，包括疼痛、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、抑郁、焦慮、包括中風(fēng)在內(nèi)的缺血性腦損傷和其它病況的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明化合物由式I及其可藥用鹽、其單個(gè)的對映體和立體異構(gòu)體表示 其中W是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，C1-4烷氧基，C3-6環(huán)烷基，氰基和N(R4)2；Y不存在或者選自任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-3烷基，環(huán)丙基和C(O)；Z是N，且P和Q是C(R4)2，或者Z是CR5，且P和Q是C(R5)2；A、B和D分別獨(dú)立地選自O(shè)、CR6、S和NR6；R1、R4和R6分別獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素和羥基取代的C1-4烷基；且
R2、R3和R5分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和羥基的取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和N(R4)2。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式Ia所示的化合物及其可藥用鹽、其單個(gè)的對映體和立體異構(gòu)體 其中W是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，C1-4烷氧基，C3-6環(huán)烷基，氰基和N(R4)2；Y不存在或者選自任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-3烷基，環(huán)丙基和C(O)；Z是N，或者Z是CR5；A、B和D分別獨(dú)立地選自O(shè)、CR6、S和NR6；R4和R6分別獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基，其中所述烷基是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-4烷氧基取代；且R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和羥基的取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和N(R4)2。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式Ib所示的化合物及其可藥用鹽、其單個(gè)的對映體和立體異構(gòu)體
其中W是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基和C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，C1-4烷氧基，C3-6環(huán)烷基，氰基和N(R4)2；Y不存在或者選自任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-3烷基，環(huán)丙基和C(O)；A、B和D分別獨(dú)立地選自O(shè)、CR6、S和NR6；R4和R6分別獨(dú)立地為氫、C1-4烷基，所述烷基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和羥基的取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式Ic所示的化合物及其可藥用鹽、其單個(gè)的對映體和立體異構(gòu)體 其中W是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，C1-4烷氧基，C3-6環(huán)烷基，氰基和N(R4)2；Y不存在或者選自未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-3烷基，環(huán)丙基和C(O)；A、B和D分別獨(dú)立地選自O(shè)、CR6、S和NR6；R4和R6分別獨(dú)立地為氫、C1-4烷基，所述烷基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和羥基的取代基取代。
如本文中使用的，“烷基”是指沒有任何雙鍵或三鍵的直鏈、支鏈和環(huán)狀結(jié)構(gòu)。因此，C1-6烷基定義為在直鏈或支鏈排列中具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳的基團(tuán)，這樣C1-6烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。類似地，C1-4烷基定義為在直鏈或支鏈排列中具有1、2、3或4個(gè)碳的基團(tuán)，這樣C1-4烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。“環(huán)烷基”是烷基，其一部分或整個(gè)形成具有3個(gè)或更多個(gè)原子的環(huán)。
如本文中使用的，“芳基”是指任何穩(wěn)定的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)，在每個(gè)環(huán)中具有最高達(dá)7個(gè)環(huán)單元，其中至少一個(gè)環(huán)是芳環(huán)。這樣的芳基的實(shí)例包括苯基、萘基和甲苯基。
除非另有說明，否則本文所用術(shù)語“雜芳基”代表穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或穩(wěn)定的9-10元稠合二環(huán)雜環(huán)系，其包括芳環(huán)，其任何環(huán)可以是飽和的，例如哌啶基，部分飽和或不飽和的，例如吡啶基，并且由碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，并且氮雜原子可任選被季銨化，包括其中任何上面定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上連接。這樣的雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶、嘧啶、哌嗪、噻吩、唑、噻唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑和1，2，4-三唑。
在本申請通篇所述的結(jié)構(gòu)中，未被取代的氮原子上的氫原子可能明顯地是被表示出的或?yàn)殡[含的。
相同的約定還適用于所有其它的一般結(jié)構(gòu)和表示個(gè)體的結(jié)構(gòu)。當(dāng)然，氮原子也可被不同于氫的原子和/或部分取代，如本申請中其它地方所述的。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，本文中使用的鹵代或鹵素意在包括氯代、氟代、溴代和碘代。類似地，如C1-6烷基中的C1-6定義為在直鏈或支鏈排列中含有1、2、3、4、5或6個(gè)碳的基團(tuán)，因此C1-6烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。同樣C0烷基中的C0定義為表示直接的共價(jià)鍵的存在。
術(shù)語“取代的”意在包括在任何或所有位置上的取代。因此，可在基團(tuán)的任何位置發(fā)生取代。例如，取代的芳基(C1-6)烷基包括在芳基上的取代以及在烷基上的取代。
本文中所述的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，因此可能產(chǎn)生非對映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些可能的非對映異構(gòu)體以及其外消旋混合物，它們的基本上純的拆分后的對映異構(gòu)體，所有可能的幾何異構(gòu)體、及其可藥用鹽。式I(包括式Ia、Ib和Ic)表示為在某些位置上沒有確定的立體化學(xué)。本發(fā)明包括式I的所有立體異構(gòu)體及其可藥用鹽。另外，還包括立體異構(gòu)體的混合物以及分離的特定的立體異構(gòu)體。在用于制備這種化合物的合成方法過程中，或在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋化或差向異構(gòu)化方法中，這種方法的產(chǎn)物可為立體異構(gòu)體的混合物。
如本領(lǐng)域中已知可通過對本文中公開的方法學(xué)進(jìn)行適當(dāng)改進(jìn)而實(shí)現(xiàn)這些非對映異構(gòu)體的獨(dú)立的合成和其色譜分離。如果需要，可通過用包含具有已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑進(jìn)行衍生的結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體進(jìn)行X-射線晶體衍射法確定其絕對立體化學(xué)。
如果期望，可將化合物的外消旋混合物分離以分出單個(gè)的對映異構(gòu)體。分離可以通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法進(jìn)行，如將化合物的外消旋混合物偶聯(lián)于對映體純的化合物以形成非對映體的混合物，隨后通過標(biāo)準(zhǔn)方法如分級結(jié)晶或色譜法分離單個(gè)的非對映異構(gòu)體。偶聯(lián)反應(yīng)通常為使用對映體純的酸或堿形成鹽。然后可通過將加上的手性殘基裂解將非對映衍生物轉(zhuǎn)化為純的對映異構(gòu)體。還可以使用手性固定相直接通過色譜法分離化合物的外消旋混合物，其為本領(lǐng)域中眾所周知的方法。
或者，可通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法使用光學(xué)純的起始材料或已知構(gòu)型的試劑通過立體選擇性合成得到化合物的任何對映異構(gòu)體。
如本文中使用的，“可藥用鹽”是指其中母體化合物被制成其酸加成鹽或堿加成鹽的衍生物。可藥用鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基如胺的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽等等?？伤幱名}包括母體化合物從無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的常規(guī)的無毒的鹽或季銨鹽。例如，這種常規(guī)的無毒的鹽包括衍生自無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些鹽；從有機(jī)酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥基乙磺酸等制備的鹽。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，可從可藥用無毒的酸(包括無機(jī)酸和有機(jī)酸)制備鹽。這種酸包括例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。應(yīng)該理解，如本文中使用的，對式I化合物的討論還包括可藥用鹽。
術(shù)語“可藥用鹽”是指從可藥用無毒的酸(包括無機(jī)酸和有機(jī)酸)制備的鹽。這種酸包括例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
在本發(fā)明的方法中治療的個(gè)體為其中期望拮抗NMDA/NR2B受體活性的哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為人，男性或女性。術(shù)語“治療有效量”是指通過研究人員、獸醫(yī)、開業(yè)醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生確定的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的主題化合物的量。如本文中使用的，術(shù)語“治療”是指治療和阻止或預(yù)防性地治療所述病況，特別是在易患這種疾病或病癥的患者中的病況。
本文中使用的術(shù)語“組合物”是指包括含特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及直接或間接從特定量的具體成分的組合得到的任何產(chǎn)物。涉及藥物組合物的這種術(shù)語包括含活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分的產(chǎn)物；以及從任何兩種或多種所述成分的組合、絡(luò)合或集合，或從一種或多種所述成分的離解，或從一種或多種所述成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用直接或間接得到的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過將本發(fā)明的化合物與可藥用載體混合制得的任何組合物?！翱伤幱谩笔侵副仨毰c制劑的其它成分具有相容性并且不對其接受者有害的載體、稀釋劑或賦形劑。
術(shù)語“化合物的給予”和/或“給予化合物”應(yīng)該理解為是指對有此需要的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
本發(fā)明的藥物組合物包括作為活性成分的式I化合物(和/或其可藥用鹽)、可藥用載體和任選其它治療成分或助劑。本發(fā)明的組合物包括適合于口服、直腸、局部和非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，雖然在任何給定的情況中最適合的途徑取決于特定的主體、為其給予活性成分的病況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。藥物組合物可方便地以單元?jiǎng)┬痛嬖?，并且可通過藥劑學(xué)領(lǐng)域中公知的任何方法制備。
本發(fā)明另外涉及生產(chǎn)用于在人和動(dòng)物中拮抗NMDA/NR2B受體活性的藥物的方法，其包括將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)載體或稀釋劑組合。
在實(shí)踐中，可根據(jù)常規(guī)的藥學(xué)配合技術(shù)將本發(fā)明的式I化合物或其可藥用鹽作為活性成分與藥學(xué)載體組合為緊密的混合物。載體可取決于期望用于給藥如口服給藥或非腸道(包括靜脈內(nèi))給藥的劑型采取多種形式。因此，本發(fā)明的藥物組合物可作為適合于口服的不連續(xù)的單元存在，如各自包含預(yù)定量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑。另外，組合物可作為粉末、顆粒、溶液、在水性液中的懸浮液、非水性液體、水包油型乳液或油包水型液體乳液存在。除了上述的常見劑型之外，式I化合物和/或其可藥用鹽也可通過控制釋放裝置和/或遞送裝置給藥?？赏ㄟ^藥劑學(xué)的任何方法制備組合物。通常，這種方法包括使活性成分與構(gòu)成一種或多種必需成分的載體結(jié)合的步驟。通常，通過均勻地和緊密地將活性成分與液體載體或精細(xì)粉碎的固體載體或兩者混合制備組合物。然后可方便地將產(chǎn)物成形為所需的外觀。
因此，本發(fā)明的藥物組合物可包括可藥用載體和式I化合物或可藥用鹽。還可以將式I化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它治療活性化合物組合包括在藥物組合物中。
使用的藥學(xué)載體可為例如固體、液體或氣體。固體載體的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的例子為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的例子包括二氧化碳和氮?dú)狻?br> 在制備用于口服劑型的組合物時(shí)，可使用任何方便的藥學(xué)介質(zhì)。例如，可使用水、二醇、油類、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等形成口服液體制劑如懸浮液、酏劑和溶液；可使用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等形成口服固體制劑，如粉末、膠囊和片劑。由于容易給藥，片劑和膠囊為優(yōu)選的口服劑型，從而使用固體藥學(xué)載體。任選，可通過標(biāo)準(zhǔn)的含水或非水技術(shù)對片劑進(jìn)行包衣。
可通過壓縮或模制成型制備包含本發(fā)明組合物的片劑，任選使用一種或多種輔助成分或助劑。可通過在適合的機(jī)器中壓縮任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒形式的活性成分制備壓縮片?？赏ㄟ^在適合的機(jī)器中使用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物模制成型而制備模制片。優(yōu)選每片包含約0.5mg-約5g的活性成分，優(yōu)選每個(gè)扁囊劑或膠囊包含約0.5mg-約5g的活性成分。
本發(fā)明藥物組合物包括作為活性成分的式I化合物(或者其可藥用鹽)、可藥用載體和任選一種或多種其它治療劑或助劑。本發(fā)明的組合物包括適合于口服、直腸、局部和非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，雖然在任何給定的情況中最適合的給藥途徑取決于特定的主體、對其給予活性成分的病況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。藥物組合物可方便地以單元?jiǎng)┬痛嬖?，并且可通過藥劑學(xué)領(lǐng)域中公知的任何方法制備。
可將適合于非腸道給藥的本發(fā)明的藥物組合物制備為活性化合物在水中的溶液或懸浮液。可包括適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?，諸如例如羥丙基纖維素。還可以在甘油、液體聚乙二醇、及其在油類中的混合物中制備分散體。另外，可以包括防腐劑以防止不利的微生物生長。
適合于注射應(yīng)用的本發(fā)明的藥物組合物包括無菌的水溶液或分散體。此外，該組合物可為用于臨時(shí)制備這種無菌的注射用溶液或分散體的無菌粉末形式。在所有的情況中，最終的可注射劑型必須是無菌的，并且必須有效地為便于注射的流體。藥物組合物在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下必須穩(wěn)定，因此，優(yōu)選將其保存為避免微生物如細(xì)菌和真菌的污染。載體可為溶劑或分散介質(zhì)，其包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油、及其適合的混合物。
本發(fā)明藥物組合物可為適合局部應(yīng)用的劑型，諸如例如，氣霧劑、霜?jiǎng)④浉?、洗液、?xì)粉劑等。另外，組合物可為適用于透皮裝置中的劑型?？赏ㄟ^常規(guī)加工方法使用本發(fā)明式I化合物或其可藥用鹽制備這些制劑。例如，霜?jiǎng)┗蜍浉嗟闹苽渫ㄟ^將親水材料和水以及約5重量％-約10重量％的化合物混合以產(chǎn)生具有所需稠度的霜?jiǎng)┗蜍浉唷?br> 本發(fā)明藥物組合物可為其中載體為固體的適合直腸給藥的劑型。優(yōu)選混合物形成單元?jiǎng)┝康乃▌?。適合的載體包括可可脂和通常用于本領(lǐng)域中的其它材料?？赏ㄟ^首先將組合物與軟化的或熔融的載體混合、隨后在模具中冷卻并成型而方便地形成栓劑。
除了上述載體成分之外，上述藥學(xué)制劑可適當(dāng)?shù)匕ㄒ环N或多種另外的載體成分，如稀釋劑、緩沖液、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，可包括其它助劑以使制劑與預(yù)定接受者的血液為等滲的。也可將包含式I所述的化合物和/或其可藥用鹽的組合物制備為粉末或液體濃縮物形式。
可通過本領(lǐng)域中已知的方法學(xué)說明本發(fā)明化合物作為NMDA/NR2B受體活性拮抗劑的應(yīng)用性。如下測定與NMDA受體結(jié)合的抑制和鈣通過NMDA通路流出的功能性拮抗作用基于細(xì)胞的功能性試驗(yàn)以測定NR2B拮抗劑的IC50通過以下鈣流量分析過程評價(jià)通過NR1a/NR2B受體介導(dǎo)的Ca2+流入測量的所選擇化合物抑制NR1a/NR2B NMDA受體的能力將NR1a/NR2B受體轉(zhuǎn)染的L(tk-)細(xì)胞鋪板在96-孔板上，每孔為3×104個(gè)細(xì)胞并在常規(guī)生長培養(yǎng)基(具有丙酮酸鈉、4500mg葡萄糖，pen/strep，谷氨酰胺、10％FCS和0.5mg/mL遺傳霉素的DulbeccosMEM)中生長一到二天。通過在500μM氯胺酮的存在下加入4-20nM地塞米松16-24小時(shí)誘導(dǎo)這些細(xì)胞中的NR1a/NR2B-表達(dá)。在DMSO中制備NR2B拮抗劑的溶液并連續(xù)地用DMSO稀釋，得到濃度相差3倍的10種溶液。通過將所述DMSO溶液250倍稀釋入試驗(yàn)緩沖液(不含Mg2+的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)(Gibco#14175-079)，含20mMHEPES、2mM CaCl2、0.1％BSA和250μM丙磺舒(Sigma#P-8761))中制備96孔藥物板。在誘導(dǎo)之后，將細(xì)胞用試驗(yàn)緩沖液洗滌兩次(Labsystem細(xì)胞洗凈器，稀釋3倍，得到100μL)并在37℃用包含Pluronic F-127(分子探針#P-3000)和10μM氯胺酮的試驗(yàn)緩沖液中的4μM鈣熒光指示劑fluo-3 AM(分子探針#P-1241)裝載一小時(shí)。然后將用試驗(yàn)緩沖液洗滌八次，在每個(gè)孔中留有100μL緩沖液。立即在FLIPR(氟metric Imaging Plate Reader，Molecular Devices)中使用488nm激發(fā)波長和530nm發(fā)射波長測量熒光強(qiáng)度。在開始記錄熒光強(qiáng)度五秒之后，加入50μL的激動(dòng)劑溶液(40μM的谷氨酸鹽/甘氨酸，最終濃度為10μM)，在一分鐘之后，當(dāng)熒光信號穩(wěn)定時(shí)，加入50μL的NR2B拮抗劑和來自藥物板的對照溶液并再記錄熒光強(qiáng)度30分鐘。通過將終點(diǎn)熒光值非線性最小平方化擬合到以下方程#1中測定IC50值。
方程#1 其中，Ymin為包含1μM AMD-2的對照孔中的平均終點(diǎn)熒光，Ymax為試驗(yàn)緩沖液中包含0.1％DMSO的孔中的平均終點(diǎn)熒光。
測定KINR2B拮抗劑的結(jié)合試驗(yàn)在室溫下在96孔微量滴定板中在包含150mM NaCl的20mMHepes緩沖液(pH 7.4)中進(jìn)行放射性配體結(jié)合試驗(yàn)，最終試驗(yàn)體積為1.0mL。在DMSO中制備NR2B拮抗劑的溶液并成系列地地用DMSO稀釋，得到各自濃度相差3倍的20μL的10份溶液。使用AMD-1(10μM的最終濃度)評價(jià)非特異性結(jié)合(NSB)并通過加入DMSO(2％的最終濃度)測量總的結(jié)合(TB)。向微量滴定板的所有孔中加入膜表達(dá)NR1a/NR2B受體(40pM的最終濃度)和氚化的AMD-2(1nM的最終濃度)。在室溫下培養(yǎng)3小時(shí)之后，將樣品通過Packard GF/B過濾器(在0.05的PEI(聚氮丙啶(polyethyleninine)Sigma P-3143中預(yù)浸漬)過濾并用每次為1mL的冷的20mM Hepes緩沖液洗滌10次。在將濾板真空干燥之后，加入40μL的Packard Microscint-20并在Packard TopCount中測定結(jié)合的放射性。通過將結(jié)合放射性(CPM結(jié)合)非線性最小平方化擬合到以下方程#2測定表觀離解常數(shù)(KI)、最大抑制百分?jǐn)?shù)(％Imax)、最小抑制百分?jǐn)?shù)(％Imin)和斜率(nH)。
方程#2
其中，KD為通過熱飽和實(shí)驗(yàn)測定的放射性配體對受體的表觀離解常數(shù)，SB為從TB和NSB對照孔的差測定的特異性結(jié)合放射性。
可根據(jù)以下反應(yīng)圖解實(shí)現(xiàn)AMD-1和AMD-2的合成 可根據(jù)以下方法合成用于合成放射性標(biāo)記的AMD-1的前體E反應(yīng)1 根據(jù)反應(yīng)1的方法，在室溫下將氯化氫鼓泡通過肉桂腈A的甲醇溶液。減壓除去揮發(fā)物并將得到的殘余物與乙醚一起研磨并過濾，得到中間體亞胺酸酯B。在環(huán)境溫度下將亞胺酸酯B溶解于甲醇中，在環(huán)境溫度下用胺D(購自Acros Chemicals)處理并在氬氣下攪拌。減壓除去揮發(fā)物并將殘余物用制備HPLC純化或與乙醚一起研磨，得到脒E。
根據(jù)以下方法合成氚代AMD-2反應(yīng)2 氚化AMD-2根據(jù)反應(yīng)2中說明的以下方法合成氚化AMD-2將前體E(2mg，0.008mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.6mL)和碳酸鉀(1.2mg)中1小時(shí)。在室溫下加入高比活性的氚化碘甲烷(50mCi，0.0006mmol，在1mL甲苯中，購自American Radiolabeled Chemicals)，并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物使用Whatman PTFE 0.45μm無注射管過濾裝置過濾以除去任何不溶性物質(zhì)碳酸鉀，用無水乙醇(2mL，購自Pharmco)洗滌，并在室溫下使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將合并的濾液濃縮至干燥；這樣還除去了任何未反應(yīng)的氚化碘甲烷。殘余物通過HPLC色譜法在Phenomenx Luna C8半制備柱(Luna 5 micro C8(2)，250×10.0mm)上純化，在20分鐘內(nèi)使用具有0.1％三氟乙酸的20/80的乙腈/水到具有0.1％三氟乙酸的100％乙腈的梯度系統(tǒng)進(jìn)行洗脫。產(chǎn)物的總活度為8mCi。通過吸附在水s C-18 Sep-pak柱(水s Sep-Pak PLUSC18)上并用水洗脫，隨后用無水乙醇洗脫進(jìn)行進(jìn)一步純化。在提交用于最終分析之前將產(chǎn)物用無水乙醇(10mL)稀釋。
可根據(jù)C.F.Claiborne等人(Bioorganic & Medchem Letters 13，697-700(2003)所述的一般方法合成AMD-1。
如下制備未標(biāo)記的AMD-2反應(yīng)3
根據(jù)反應(yīng)3，在室溫下將氯化氫鼓泡通過肉桂腈A的甲醇溶液。減壓除去揮發(fā)物并將得到的殘余物與乙醚一起研磨并過濾，得到中間體亞胺酸酯B。在環(huán)境溫度下將亞胺酸酯B溶解于甲醇中，在環(huán)境溫度下用胺F處理并在氬氣下攪拌。減壓除去揮發(fā)物并將殘余物用制備HPLC純化或與乙醚一起研磨，得到脒G。
本發(fā)明化合物在功能性試驗(yàn)和結(jié)合試驗(yàn)中分別表現(xiàn)出小于50μM的IC50和KI值。在功能性試驗(yàn)和結(jié)合試驗(yàn)中，分別小于5μM的IC50和KI值是有利的。在功能性試驗(yàn)和結(jié)合試驗(yàn)中分別小于1μM的IC50和KI值是更有利的。在功能性試驗(yàn)和結(jié)合試驗(yàn)中分別小于0.1μM的IC50和KI值是更有利的。
本發(fā)明化合物為NMDA NR2B受體拮抗體，因而可用于治療和預(yù)防由NR2B受體介導(dǎo)的疾病和病癥。這種疾病和病癥包括但不限于帕金森氏病、神經(jīng)病性疼痛(如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)損傷、“疼痛(dynias)”如外陰疼痛(vulvodynia)、幻肢痛、根部撕脫、疼痛的糖尿病神經(jīng)病變、疼痛的外傷性單神經(jīng)病、疼痛的多神經(jīng)病)、中樞疼痛綜合癥(可能由神經(jīng)系統(tǒng)的任何水平的幾乎任何病灶引起)和手術(shù)后疼痛綜合癥(如乳房切除術(shù)后的綜合癥、胸廓切開術(shù)后的綜合癥、殘端痛))、骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、反復(fù)性的運(yùn)動(dòng)痛、牙疼痛、癌癥疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、纖維肌痛)、手術(shù)期間疼痛(普通外科的、婦產(chǎn)科醫(yī)學(xué)的)、慢性疼痛、痛經(jīng)以及與絞痛相關(guān)的疼痛，和多種來源的炎性疼痛(如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、teno-synovitis和痛風(fēng))、頭痛、偏頭痛和集束性頭痛、抑郁、焦慮、精神分裂癥、中風(fēng)、外傷性腦損傷、阿爾茨海默氏病、腦缺血、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨氏舞蹈病、感覺神經(jīng)性聽力損失、耳鳴、青光眼、由癲癇發(fā)作或由神經(jīng)毒素中毒或由腦的葡萄糖和/或氧氣損傷引起的神經(jīng)病學(xué)損傷、由視路神經(jīng)退行性變引起的視力損失、多動(dòng)腿綜合征、多系統(tǒng)萎縮癥、非血管性頭痛、原發(fā)性痛覺過敏、繼發(fā)性痛覺過敏、原發(fā)性異常性疼痛、繼發(fā)性異常性疼痛或由中樞敏化引起的其它疼痛。式I化合物可用于預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙，特別是伴隨正常劑量的左旋多巴的副作用。此外，式I化合物可用于降低阿片樣物質(zhì)治療疼痛的耐受性和/或依賴性，并用于治療例如酒精、阿片樣物質(zhì)和可卡因的戒斷綜合征。
本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防由HIV誘導(dǎo)的和由HIV治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病、慢性骨盆疼痛、神經(jīng)瘤疼痛、復(fù)合性區(qū)域性疼痛綜合癥、慢性關(guān)節(jié)炎疼痛和相關(guān)的神經(jīng)痛，治療或預(yù)防慢性下背疼痛，并用于治療或預(yù)防由外傷性神經(jīng)損傷、神經(jīng)壓迫或陷夾、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變和化療引起的或與之相關(guān)的疼痛。
應(yīng)該理解，本發(fā)明的化合物可以預(yù)防有效的劑量水平進(jìn)行給藥，以預(yù)防上述病況，以及預(yù)防由NMDA NR2B受體介導(dǎo)的其它病況。
可將式I化合物與用于治療/預(yù)防/抑制或緩解式I化合物治療的疾病或病況的其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。這些其它的藥物可通過通常為此目的所用的途徑和量、與式I化合物同時(shí)或連續(xù)地給藥。當(dāng)式I化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選除了式I化合物之外還包含這些其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括還包含除式I化合物之外的一種或多種其它活性成分的那些藥物組合物。可與式I化合物聯(lián)合，單獨(dú)地或在相同的藥物組合物中給藥的其它活性成分的例子包括但不限于(1)非甾族消炎藥；(2)COX-2抑制劑；(3)緩激肽B1受體拮抗體；(4)鈉通道阻斷劑和拮抗劑；(5)氧化氮合酶(NOS)抑制劑；(6)甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑；(7)鉀通道開啟劑(opener)；(8)AMPA/紅藻氨酸鹽(kainate)受體拮抗體；(9)鈣通道拮抗劑；(10)GABA-A受體調(diào)節(jié)劑(如GABA-A受體激動(dòng)劑)；(11)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；(12)溶血栓劑；(13)阿片樣物質(zhì)如嗎啡；(14)嗜中性粒細(xì)胞抑制因子(NIF)；(15)左旋多巴；(16)卡比多巴；(17)左旋多巴/卡比多巴；(18)多巴胺激動(dòng)劑如溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅；(19)抗膽堿能藥；(20)金剛烷胺；(21)卡比多巴；(22)鄰苯二酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(“COMT”)抑制劑如安他卡朋和托卡朋；(23)單胺氧化酶B(“MAO-B”)抑制劑；(24)阿片劑(opiate)激動(dòng)劑或拮抗劑；(25)5HT受體激動(dòng)劑或拮抗劑；(26)NMDA受體激動(dòng)劑或拮抗劑；(27)NK1拮抗劑；(28)選擇性血清素再攝取抑制劑(“SSRI”)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(“SSNRI”)；(29)三環(huán)抗抑郁藥；(30)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑；(31)鋰；(32)丙戊酸鹽；和(33)neurontin(加巴噴丁)。
可采用包含本發(fā)明化合物的霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液用于局部應(yīng)用。洗口藥和含漱劑也包括在用于本發(fā)明的目的的局部應(yīng)用范圍內(nèi)。
設(shè)計(jì)用于人口服的制劑可方便地包含與占總組合物約5-約95％的適當(dāng)和方便量的載體混合的約0.5mg-約5g活性劑。單元?jiǎng)┬屯ǔ０s1mg-約1000mg的活性成分。
可通過每公斤體重每天給藥約0.01mg-約140mg的本發(fā)明化合物治療或預(yù)防本文中所述的病況。
然而，應(yīng)該理解，對于任何特定患者的特定劑量可取決于多種因素。這些因素包括患者的年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別和日常飲食。其它因素包括給藥時(shí)間和給藥途徑、排泄速率、藥物組合和治療的特定疾病的類型和嚴(yán)重程度。例如，可通過每天每公斤體重給藥約0.01mg-75mg的本發(fā)明化合物有效地治療炎性疼痛，或者替代性地每天每位患者給藥約0.5mg-約3.5g。可通過每天每公斤體重給藥約0.01mg-約125mg的本發(fā)明化合物有效地治療神經(jīng)病性疼痛，或替代性地每天每位患者給藥約0.5mg-約5.5g。
除非另外說明，在本文中使用的縮寫如下TEA三乙胺NaOAc 乙酸鈉DMF二甲基甲酰胺Lawesson’s Rgt[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物]Burgess試劑氫氧化(甲氧基羰基氨基磺?；?三乙基銨DIPEA 異丙基乙胺EtOAc 酸乙酯TFA三氟乙酸TFAA 三氟乙酸酐THF 四氫呋喃
DMAP 4-二甲基氨基吡啶RT室溫H 小時(shí)Min 分鐘DCM 二氯甲烷MeCN 乙腈MeOH 甲醇EtOH 乙醇iPrOH 2-丙醇n-BuOH1-丁醇EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HOBt 1-羥基-苯并三唑NMP N-甲基-2-吡咯烷酮BOC-ON(2Z)-{[(叔丁氧基羰基)氧基]亞氨基}(苯基)乙腈DAST (二乙基氨基)三氟化硫可使用容易得到的原料、試劑和常規(guī)合成方法根據(jù)以下反應(yīng)方案和具體實(shí)施例或其變型容易地制備本發(fā)明化合物。在這些反應(yīng)中，還有可能使用本身為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知但沒有更特別提及的變型。可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過參考以下反應(yīng)方案容易地了解和理解制備本發(fā)明要求保護(hù)的化合物的一般方法。
最終化合物I的制備通過結(jié)構(gòu)例如中間體II的結(jié)構(gòu)來進(jìn)行。
如反應(yīng)方案1所示，最終化合物I的合成經(jīng)由中間體II來完成。通常，在標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件下將中間體II用4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶烷基化(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.78，784-790(1956))，所述條件是例如熱醇溶劑，包括異丙醇或1-丁醇，在堿，包括碳酸鈉或二異丙基乙胺存在下。中間體II還可以用1的適當(dāng)保護(hù)的衍生物烷基化。合適的保護(hù)基包括烷氧基甲基衍生物例如N-四氫吡喃基，如化合物2及其異構(gòu)體3所示。在烷基化反應(yīng)中使用2和3分別生成中間體III和IV。這種類型的合適的保護(hù)基易于通過用質(zhì)子酸例如鹽酸處理中間體IH或IV來除去，并且形成最終的化合物I。
反應(yīng)方案1 反應(yīng)方案2中描述了一些含有唑的化合物(實(shí)施例5中例舉)的合成。在第一個(gè)步驟中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下將適當(dāng)保護(hù)的氨基-環(huán)烷基-羧酸4轉(zhuǎn)化成伯酰胺5。通過用鹵代酮7處理，然后再保護(hù)，可將酰胺5轉(zhuǎn)化成唑6。之后，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如采用酸水解，除去氮保護(hù)基。通過反應(yīng)方案1中描繪的反應(yīng)順序，可把中間體8轉(zhuǎn)化成最終化合物。
反應(yīng)方案2 反應(yīng)方案3中描述了一些含有噻唑的化合物(實(shí)施例1中例舉)的合成。在第一個(gè)步驟中，通過用Lawesson’s試劑處理將酰胺5轉(zhuǎn)化成硫代酰胺9，用鹵代酮10烷基化，獲得噻唑11。通過反應(yīng)方案1和2中描繪的反應(yīng)順序，把中間體11轉(zhuǎn)化成最終化合物。
反應(yīng)方案3
反應(yīng)方案4中描述了一些含有1，2，4-二唑的化合物(實(shí)施例18中例舉)的合成。在第一個(gè)步驟中，在堿存在下用羥基胺鹽酸鹽處理苯基乙腈12，獲得羥基脒13。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如采用EDC和HOBt，將羥基脒13用適當(dāng)保護(hù)的氨基酸4?；@得酯14。在堿例如乙酸鈉或碳酸鈉存在下，發(fā)生酯14的環(huán)化脫水，生成二唑15。通過反應(yīng)方案1和2中描繪的反應(yīng)順序，把中間體15轉(zhuǎn)化成最終化合物。
反應(yīng)方案4
反應(yīng)方案5中描述了一些含有1，2，4-二唑的化合物異構(gòu)體(實(shí)施例43中例舉)的合成。在吡啶存在下，使用試劑例如Burgess試劑或三氟乙酸酐將適當(dāng)保護(hù)的甲酰胺化合物5脫水，生成腈16。向16中加入羥基胺，生成羥基脒17。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，將羥基脒17用酰氯18酰化，獲得酯19，在堿存在下，酯19發(fā)生環(huán)化脫水，生成二唑20。通過反應(yīng)方案1和2中描繪的反應(yīng)順序，把中間體20轉(zhuǎn)化成最終化合物。
反應(yīng)方案5 反應(yīng)方案6中描述了一些含有1，3，4-二唑的化合物(實(shí)施例47中例舉)的合成。在第一個(gè)步驟中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，將適當(dāng)保護(hù)的羧酸4與易于通過文獻(xiàn)方法制得的酰肼21偶聯(lián)。采用Burgess試劑將22環(huán)化脫水，生成二唑23。通過反應(yīng)方案1和2中描繪的反應(yīng)順序，把中間體23轉(zhuǎn)化成最終化合物。
反應(yīng)方案6
反應(yīng)方案7中描述了一些含有1，3，4-噻二唑的化合物(實(shí)施例48中例舉)的合成。在第一個(gè)步驟中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下將羧酸24與肼偶聯(lián)，生成酰肼25。然后將羧酸4與25偶聯(lián)，生成二酰肼26。使用Lawesson’s試劑完成26的環(huán)化脫水，把粗產(chǎn)物用TFA處理，生成噻二唑27。通過反應(yīng)方案1中描繪的反應(yīng)順序，把中間體27轉(zhuǎn)化成最終化合物。
反應(yīng)方案7
反應(yīng)方案8中描述了一些含有1，2，4-三唑的化合物(實(shí)施例49中例舉)的合成。在第一個(gè)步驟，將羧酸4與胺28偶聯(lián)，生成酰胺29。用Lawesson’s試劑處理29，生成硫代酰胺30。將30與酰肼21和乙酸汞反應(yīng)，生成三唑31。通過反應(yīng)方案1和2中描繪的反應(yīng)順序，把中間體31轉(zhuǎn)化成最終化合物。
反應(yīng)方案8 反應(yīng)方案9中描述了一些含有5-氨基-1，2，4-二唑的化合物(實(shí)施例51中例舉)的合成。在第一個(gè)步驟中，將羥基芐脒32用三氯乙酸酐處理，生成三氯甲基-1，2，4-二唑33。將33與適當(dāng)保護(hù)的氨基吡咯烷34反應(yīng)，生成5-氨基-1，2，4-二唑35。通過反應(yīng)方案1和2中描繪的反應(yīng)順序，把中間體35轉(zhuǎn)化成最終化合物。
反應(yīng)方案9
反應(yīng)方案10中描述了一些含有2-氨基-1，3，4-噻二唑的化合物(實(shí)施例57中例舉)的合成。在第一個(gè)步驟中，將4-甲基苯基乙腈36用氨基硫脲和TFA處理，生成2-氨基-1，3，4-噻二唑37。將37在標(biāo)準(zhǔn)Sandmeyer條件下反應(yīng)，生成2-氯-1，3，4-噻二唑38。將38與吡咯烷34在堿存在下反應(yīng)，生成氨基噻二唑39。通過反應(yīng)方案1和2中描繪的反應(yīng)順序，把中間體39轉(zhuǎn)化成最終化合物。
反應(yīng)方案10
反應(yīng)方案11中描述了一些含有3-氨基-1，2，4-二唑的化合物(實(shí)施例58中例舉)的合成。在第一個(gè)步驟中，通過試劑例如溴化氰將適當(dāng)保護(hù)的氨基-吡咯烷34轉(zhuǎn)化成氨基腈40。將氨基腈40用羥基胺鹽酸鹽在堿存在下處理，生成羥基脒41。將41用酸42在標(biāo)準(zhǔn)條件下?；?，然后讓酯在堿存在下進(jìn)行環(huán)化脫水，生成氨基二唑44。通過反應(yīng)方案1和2中描繪的反應(yīng)順序，把中間體44轉(zhuǎn)化成最終化合物。
反應(yīng)方案11 反應(yīng)方案12中描述了一些含有3-氨基-1，2，4-三唑的化合物(實(shí)施例81中例舉)的合成。在第一個(gè)步驟中，將苯并三唑45與溴化氰在堿存在下反應(yīng)，生成化合物46。然后將化合物46與適當(dāng)保護(hù)的氨基-吡咯烷34反應(yīng)，生成吡咯烷衍生物47。將47用酰氯48在標(biāo)準(zhǔn)條件下?；?，然后依次用肼49和TFA處理，生成三唑50。通過反應(yīng)方案1中描繪的反應(yīng)順序，把中間體50轉(zhuǎn)化成最終化合物。
反應(yīng)方案12 在某些情況下，可將終產(chǎn)物進(jìn)一步修飾，例如通過處理取代基來進(jìn)行修飾。這些處理包括但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的還原、氧化、烷基化、?；Ⅺu代以及水解反應(yīng)。
在某些情況下，可以改變進(jìn)行所述反應(yīng)方案的順序以促進(jìn)反應(yīng)或者避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。提供下列實(shí)施例來使得本發(fā)明可以得到更充分地理解。這些實(shí)施例僅是舉例說明，并且不應(yīng)當(dāng)理解為以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1N-[(1S，3R)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A[(1S，3R)-3-(氨基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 在室溫向(1R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(2.00g，8.72mmol)和HOBt(3.54g，26.2mmol)在DMF(25mL)內(nèi)的溶液中加入EDC(5.02g，26.2mmol)。30分鐘后，將氫氧化銨(5.4mL)加到反應(yīng)中。96小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(1.64g)，為白色固體。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.27(s，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，3.76-3.72(m，1H)，2.60-2.56(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.75-1.67(m，3H)，1.49-1.42(m，2H)，1.37(s，9H)。
步驟B[(1S，3R)和(1S，3S)-3-(氨基硫代羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 在室溫向[(1S，3R)-3-(氨基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.64g，7.18mmol)在THF(30mL)內(nèi)的懸浮液中加入Lawesson’s試劑(1.89g，4.67mmol)。17小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(15％乙酸乙酯/己烷→90％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物的非對映體的混合物(1.22g)，為白色固體。MS 245(M+1)和189(M-55)。
步驟C[(1S，3R)和(1S，3S)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯
向[(1S，3R)和(1S，3S)-3-(氨基硫代羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.22g，4.99mmol)在乙醇(20mL)內(nèi)的溶液中加入2-溴-1-苯基乙酮(994mg，4.99mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。3.5小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫并濃縮。向粗產(chǎn)物在三乙胺(10mL)內(nèi)的懸浮液中加入(2Z)-{[(叔丁氧基羰基)氧基]亞氨基}(苯基)乙腈(1.23g，4.99mmol)，并將該反應(yīng)在室溫保持96小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮，并溶解在乙酸乙酯中。將有機(jī)層用1M氫氧化鈉、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(1％乙酸乙酯/己烷→40％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物，為非對映體混合物(1.51g)。MS 345(M+1)。
步驟D(1S，3R)和(1S，3S)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊胺 在室溫向[(1S，3R)和(1S，3S)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.51g，4.39mmol)在二氯甲烷(5mL)內(nèi)的溶液中加入三氟乙酸(0.98mL，13.17mmol)。17小時(shí)后，將該反應(yīng)部分濃縮，并在室溫加入三氟乙酸(0.5mL)。6小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。將粗產(chǎn)物作為在乙腈/水(1∶1)中的溶液負(fù)載到SCX離子交換樹脂上，用氨的乙醇溶液洗脫，獲得了橙色油狀物。通過手性HPLC純化(Chiralcel OD，30％異丙醇/己烷→60％異丙醇/己烷)并用無水氯化氫處理，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
(1S，3R)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊胺718mg，HRMS(M+H+)計(jì)算值＝245.1107，實(shí)測值＝245.1108；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.17(br s，2H)，8.00(s，1H)，7.96(s，1H)，7.94(s，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，1H)，3.67-3.58(m，2H)，2.59-2.55(m，1H)，2.20-1.90(m，4H)，1.84-1.80(m，1H)。
(1S，3S)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊胺469mg，HRMS(M+H+)計(jì)算值＝245.1107，實(shí)測值＝245.1104；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.13(br s，2H)，8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.93(s，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，1H)，3.86-3.76(m，2H)，2.35-2.17(m，4H)，1.91-1.82(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)。
步驟EN-[(1S，3R)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向(1S，3R)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊胺(100mg，0.356mmol)在異丙醇(5mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(2mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(85mg，0.356mmol)，并將該溶液在85℃加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(3mL)和6N HCl(0.5mL)中，在60℃加熱2小時(shí)，然后將該反應(yīng)冷卻，用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)并減壓濃縮。把殘余物用飽和碳酸氫鈉處理，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(2％異丙醇/二氯甲烷→30％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(95mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝363.1387，實(shí)測值＝363.1380；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.37(s，1H)，8.24-8.22(m，2H)，8.12(s，1H)，7.97-7.94(m，3H)，7.45-7.35(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，4.70(br s，1H)，3.67-3.64(m，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.23(m，2H)，2.09-1.94(m，2H)，1.81(m，1H)。
實(shí)施例2N-[(1S，3S)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向(1S，3S)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊胺(100mg，0.356mmol；得自實(shí)施例1，步驟D)在異丙醇(5mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(2mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(85mg，0.356mmol)，并將該溶液在85℃加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(3mL)和6N HCl(0.5mL)中，在60℃加熱2小時(shí)，然后將該反應(yīng)冷卻，用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)并減壓濃縮。把殘余物用飽和碳酸氫鈉處理，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(2％異丙醇/二氯甲烷→30％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(78mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝363.1387，實(shí)測值＝363.1379；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.38(s，1H)，8.22-8.16(m，3H)，7.99-7.95(m，3H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，1H)，4.76(br s，1H)，3.85-3.81(m，1H)，2.40-2.30(m，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.96-1.91(m，1H)，1.79(m，1H)。
實(shí)施例3N-[(1S，3R)-3-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A[(1S，3R)和(1S，3R)-芐基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 向[(1S，3R)和(1S，3R)-3-(氨基硫代羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(262mg，1.07mmol；得自實(shí)施例1，步驟B)在乙醇(5mL)內(nèi)的溶液中加入1-氯-3-苯基丙酮(181mg，1.07mmol；McPhee，W.D.；Klingsberg，E.Organic Syntheses 26，13-15(1946)和McPhee，W.D.；Klingsberg，E.Journal of the American Chemical Society 66，1132-1136(1944))，并將所得溶液加熱至85℃。3小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮并用THF(1mL)稀釋。加入三乙胺(2mL)和BOC-ON(264mg，1.07mmol)，并將該反應(yīng)在室溫保持16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮，并溶解在乙酸乙酯中。將有機(jī)層用1M氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(1％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物。
氨基甲酸叔丁酯108mg，MS 359(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.30-7.23(m，5H)，6.58(s，1H)，5.81(s，1H)，4.16(s，1H)，4.09(s，2H)，3.52(m，1H)，2.44-2.41(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，2.02-1.91(m，2H)，1.83-1.69(m，2H)，1.46(s，9H)。
[(1S，3S)-3-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯115mg，MS 359(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.33-7.23(m，5H)，6.57(s，1H)，4.57(s，1H)，4.18(s，1H)，4.09(s，2H)，3.62-3.57(m，1H)，2.29-2.18(m，3H)，2.07(m，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.53(m，1H)，1.45(s，9H)。
步驟B[(1S，3R)-3-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]胺 向[(1S，3R)-3-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(108mg，0.301mmol)中加入三氟乙酸(0.5mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯中。將該溶液用無水氯化氫處理并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(94mg)。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝259.1264，實(shí)測值＝259.1271；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.00(s，2H)，7.33-7.20(m，5H)，7.15(s，1H)，4.03(s，2H)，3.62(m，1H)，3.52-3.48(m，1H)，2.13-2.03(m，3H)，1.93-1.72(m，3H)。
步驟CN-[(1S，3R)-3-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
向[(1S，3R)-3-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]胺(81mg，0.24mmol)在1-丁醇(0.5mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(58mg，0.24mmol)，并且在微波照射下將該溶液在150℃加熱10分鐘。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(2mL)和6N HCl(1mL)中，并且在60℃加熱1小時(shí)，然后將該反應(yīng)冷卻并用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→25％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(65mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝377.1543，實(shí)測值＝377.1554；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.36(s，1H)，8.22(s，2H)，8.12(s，1H)，7.32-7.19(m，5H)，7.10(s，1H)，4.66(m，1H)，4.03(s，2H)，3.54(s，1H)，2.58(m，1H)，2.21-2.14(m，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.74(m 1H)。
實(shí)施例4N-[(1S，3S)-3-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A[(1S，3S)-3-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]胺
向[(1S，3S)-3-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.321mmol；得自實(shí)施例3，步驟A)中加入三氟乙酸(0.5mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯中。將該溶液用無水氯化氫處理并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(112mg)。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝259.1264，實(shí)測值＝259.1271；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.82(s，2H)，7.30-7.24(m，5H)，7.13(s，1H)，4.02(s，2H)，3.69(m，2H)，2.24-2.02(m，4H)，1.80-1.60(m，2H)。
步驟BN-[(1S，3S)-3-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向[(1S，3S)-3-(4-芐基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)戊基]胺(95mg，0.287mmol)在1-丁醇(0.5mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(68mg，0.244mmol)，并在微波照射下將該溶液在150℃加熱10分鐘。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(2mL)和6N HCl(1mL)中，并在60℃加熱1小時(shí)，然后將該反應(yīng)冷卻并用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→25％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(71mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝377.1543，實(shí)測值＝377.1556；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.36(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(s，2H)，7.32-7.18(m，5H)，7.10(s，1H)，4.69(m，1H)，4.03(s，2H)，3.71(m，1H)，2.32-2.13(m，4H)，1.85-1.73(m，2H)。
實(shí)施例5N-[(1S，3S)-3-(4-芐基-1，3-唑-2-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A[(1S，3S)-3-(氨基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 在室溫向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(480mg，2.09mmol)和HOBt(849mg，6.28mmol)在DMF(6mL)內(nèi)的溶液中加入EDC(1.20g，6.28mmol)。30分鐘后，將氫氧化銨(1.3mL)加到反應(yīng)中。72小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(306mg)，為白色固體。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.20(s，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，3.82-3.80(m，1H)，2.69-2.64(m，1H)，1.89-1.76(m，3H)，1.61-1.52(m，2H)，1.37(s，9H)。
步驟B[(1S，3S)-3-(4-芐基-1，3-唑-2-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 將[(1S，3S)-3-(氨基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.876mmol)和1-氯-3-苯基丙酮(148mg，0.876mmol)的混合物加熱至130℃。2小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，溶解在1M氫氧化鈉中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在室溫向粗產(chǎn)物在三乙胺(3mL)內(nèi)的溶液中加入BOC-ON(216mg，0.876mmol)。3小時(shí)后，將該反應(yīng)濃縮并溶解在乙酸乙酯中。將有機(jī)層用1M氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(1％乙酸乙酯/己烷→45％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(28mg)，為油狀物。MS 343(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.64(s，1H)，7.31-7.18(m，5H)，6.95(s，1H)，3.92(s，1H)，3.76(s，2H)，2.08-1.66(m，5H)，1.55-1.46(m，1H)，1.37(s，9H)。
步驟C[(1S，3S)-3-(4-芐基-1，3-唑-2-基)環(huán)戊基]胺 向[(1S，3S)-3-(4-芐基-1，3-唑-2-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.082mmol)中加入三氟乙酸(0.75mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯中。將該溶液用無水氯化氫處理并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(40mg)，為黃色油狀物。MS 243(M+1)。
步驟DN-[(1S，3S)-3-(4-芐基-1，3-唑-2-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向[(1S，3S)-3-(4-芐基-1，3-唑-2-基)環(huán)戊基]胺(23mg，0.083mmol)在異丙醇(3mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(1mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(20mg，0.083mmol)，并將該反應(yīng)在70℃加熱。15小時(shí)后，將該混合物冷卻并減壓濃縮。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→15％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了THP保護(hù)的化合物(22mg)，為油狀物；MS 445(M+1)。把所得殘余物溶解在甲醇(3mL)和6N HCl(0.5mL)，并在60℃加熱1小時(shí)，然后將該反應(yīng)冷卻并用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液在減壓下部分地濃縮，并將所得固體過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(9.4mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝361.1772，實(shí)測值＝361.1769；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.4(s，1H)，8.20-8.11(m，3H)，7.69(s，1H)，7.32-7.19(m，5H)，4.64(br s，1H)，3.79(s，2H)，3.49(m，1H)，2.25-2.17(m，3H)，2.05-1.83(m，2H)，1.70(m，1H)。
實(shí)施例6N-[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A{(1S，3R)-3-[({[(1Z)-氨基(苯基)亞甲基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯 在室溫向(1R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(500mg，2.18mmol)在二氯甲烷(10mL)內(nèi)的溶液中加入HOBt(334mg，2.18mmol)、EDC(472mg，2.29mmol)和N′-羥基苯甲亞胺酰胺(327mg，2.40mmol)。21小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入水內(nèi)并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(50％乙酸乙酯/己烷→100％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(600mg)，為白色固體。MS 348(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.70(d，J＝7.4Hz，2H)，7.50-7.43(m，3H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(s，2H)，3.80(m，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.22-2.19(m，1H)，1.90-1.80(m，3H)，1.65-1.47(m，2H)，1.38(s，9H)。
步驟B[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯
向{(1S，3R)-3-[({[(1Z)-氨基(苯基)亞甲基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.73mmol)在乙醇(20mL)和水(6mL)內(nèi)的溶液中加入乙酸鈉(142mg，1.73mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。3小時(shí)后，將該反應(yīng)濃縮。通過硅膠色譜純化(5％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(435mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝352.1631，實(shí)測值＝352.1632；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.02-7.99(m，2H)，7.60-7.54(m，3H)，7.01(d，J＝9.6Hz，2H)，3.94-3.92(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，2.45-2.38(m，1H)，2.12-1.79(m，4H)，1.65-1.59(m，1H)，1.38(s，9H)。
步驟C[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]胺 向[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.21mmol)中加入三氟乙酸(1.5mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將該溶液用無水氯化氫處理并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(347mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝230.1288，實(shí)測值＝230.1294；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.12(s，3H)，8.03-8.00(m，2H)，7.61-7.56(m，3H)，3.66-3.59(m，2H)，2.62-2.58(m，1H)，2.50-1.99(m，4H)，1.82(m，1H)。
步驟DN-[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
向[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]胺(70mg，0.263mmol)在異丙醇(3mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(1mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(66mg，0.277mmol)，并將該溶液在85℃加熱1小時(shí)。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(3mL)和6N HCl(0.5mL)中，并在60℃加熱1小時(shí)，然后將該反應(yīng)冷卻并用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→25％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(63mg)，為灰白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝348.1567，實(shí)測值＝348.1556；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.39(s，1H)，8.25-8.21(m，2H)，8.12(s，1H)，8.01-7.99(m，2H)，7.60-7.55(m，3H)，4.71(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.27-2.13(m，3H)，2.08-2.00(m，1H)，1.82(m，1H)。
實(shí)施例7N-[(1S，3S)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-氨基(苯基)亞甲基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯
在室溫向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(200mg，0.872mmol)在二氯甲烷(10mL)內(nèi)的溶液中加入HOBt(134mg，0.872mmol)、EDC(189mg，0.916mmol)和N′-羥基苯甲亞胺酰胺(131mg，0.960mmol)。3小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入水內(nèi)并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(30％乙酸乙酯/己烷→100％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(277mg)，為白色固體。MS 348(M+1)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6))7.71-7.68(m，2H)，7.50-7.41(m，3H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，6.75(s，2H)，3.88(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，2.05-1.43(m，6H)，1.32(s，9H)。
步驟B[(1S，3S)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-氨基(苯基)亞甲基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(277mg，0.797mmol)在乙醇(10mL)和水(2.5mL)內(nèi)的溶液中加入乙酸鈉(65mg，0.797mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。5小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮，懸浮在水中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(262mg)，為白色固體。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。MS 330(M+1)。
步驟C[(1S，3S)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]胺
向[(1S，3S)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(262mg，0.795mmol)中加入三氟乙酸(1.5mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將該溶液用無水氯化氫處理并濃縮。將粗產(chǎn)物作為在乙腈/水(1∶1)中的溶液負(fù)載到SCX離子交換樹脂上，并用氨的乙醇溶液洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(80mg)，為蠟狀白色固體。MS 230(M+1)。
步驟DN-[(1S，3S)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向[(1S，3S)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]胺(40mg，0.174mmol)在異丙醇(3mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(1mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(44mg，0.183mmol)，并將該溶液在85℃加熱7小時(shí)。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(3mL)和6N HCl(0.5mL)，并在60℃加熱1小時(shí)，然后將該反應(yīng)冷卻并用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→25％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(18mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝348.1568，實(shí)測值＝348.1569；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.39(s，1H)，8.23-8.15(m，3H)，8.02(d，J＝6.8Hz，2H)，7.58(d，J＝6.8Hz，3H)，4.74(br s，1H)，3.83-3.79(m，1H)，2.40-2.20(m，4H)，2.05-2.00(m，1H)，1.81(m，1H)。
表1中的實(shí)施例是基本上按照制備實(shí)施例6和7中描述的方法制得的。對于實(shí)施例9、11、12和16，按照Bakunov，S.A.；Rukavishnikov，A.V.；Tkachev，A.V.Synthesis 8，1148-1159(2000)的方法，在一個(gè)步驟中將市售苯基-腈轉(zhuǎn)化成偕胺肟。
表1
實(shí)施例18N-[(1S，3S)-3-(3-芐基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A(1Z)-N′-羥基-2-苯基乙亞胺酰胺 該試驗(yàn)方法是基于以前的文獻(xiàn)方法(Bakunov，S.A.；Rukavishnikov，A.V.；Tkachev，A.V. Synthesis 2000，8，1148-1159)。向苯基乙腈(10.0g，85.4mmol)在95％乙醇(200mL)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(23.7g，341mmol)和碳酸鈉(36.2g，341mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。5小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，過濾，并濃縮。將殘余物懸浮在乙醚中，并用1M鹽酸萃取。將合并的水層用氫氧化銨堿化，用氯化鈉飽和，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(8.45g)，為蠟狀固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝157.0866，實(shí)測值＝157.0862；1H NMR(400MHz，DMSO-d6))8.87(s，1H)，7.28-7.18(m，5H)，5.37(s，2H)，3.25(s，2H)。
步驟B{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-苯基亞乙基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯 在室溫向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(1.99g，8.68mmol)在二氯甲烷(20mL)內(nèi)的溶液中加入HOBt(1.40g，9.11mmol)和EDC(1.83g，9.55mmol)。40分鐘后，將(1Z)-N′-羥基-2-苯基乙亞胺酰胺(1.70g，11.3mmol)加到反應(yīng)中。8小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入飽和碳酸氫鈉溶液內(nèi)，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用1M氫氧化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(3.97g)，為蠟狀固體。MS 362(M+1)。
步驟C[(1S，3S)-3-(3-芐基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-苯基亞乙基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(3.97g，11.0mmol)在乙醇(50mL，95％)內(nèi)的溶液中加入碳酸鈉(3.49g，33.0mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。14小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，部分濃縮，倒入水內(nèi)，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(1％乙酸乙酯/己烷→70％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.27g)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝344.1969，實(shí)測值＝344.1975；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.34-7.23(m，5H)，7.00(d，J＝6.8Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.93(m，1H)，3.56-3.52(m，1H)，2.17-1.88(m，4H)，1.77-1.72(m，1H)，1.55-1.50(m，1H)，1.38(s，9H)。
步驟D[(1S，3S)-3-(3-芐基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]胺 向[(1S，3S)-3-(3-芐基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g，3.20mmol)中加入三氟乙酸(5.0mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?5分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將該溶液用無水氯化氫處理并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(882mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝244.1445，實(shí)測值＝244.1447；1H NMR(400MHz，CD3OD)7.32-7.22(m，5H)，4.04(s，2H)，3.81-3.78(m，1H)，3.68-3.64(m，1H)，2.48-2.27(m，3H)，2.17-2.10(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)，1.77-1.72(m，1H)。
步驟EN-[(1S，3S)-3-(3-芐基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向[(1S，3S)-3-(3-芐基-1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]胺(350mg，1.25mmol)在1-丁醇(2.0mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(2.0mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(343mg，1.44mmol)，并在微波照射下將該溶液在150℃加熱10分鐘。將該混合物冷卻并減壓濃縮。以相同規(guī)模重復(fù)該反應(yīng)，將所得殘余物合并。將粗產(chǎn)物溶解在甲醇(20mL)和6N HCl(2mL)，并在60℃加熱30分鐘。將該反應(yīng)冷卻，用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)并在減壓下部分濃縮。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(3％異丙醇/二氯甲烷→50％異丙醇/二氯甲烷)和反相色譜(WatersXTerra MSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，獲得了本標(biāo)題化合物(570mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝362.1724，實(shí)測值＝362.1724；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.51(s，1H)，8.48(s，1H)，7.31-7.23(m，5H)，4.86(m，1H)，4.05(s，2H)，3.74-3.70(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，2.43-2.36(m，2H)，2.32-2.08(m，1H)，2.08-1.89(m，2H)。
實(shí)施例19N-{(1S，3S)-3-[3-(4-甲基芐基)-1，2，4-二唑-5-基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A(1Z)-N′-羥基-2-(4-甲基苯基)乙亞胺酰胺 向(4-甲基苯基)乙腈(31.5g，240mmol)在95％乙醇(525mL)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(67.8g，976mmol)和碳酸鈉(103g，976mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。14小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，過濾，并濃縮。將殘余物懸浮在乙醚中，并用1M鹽酸萃取。用氫氧化銨將合并的水層用氫氧化銨堿化至pH＝9，用氯化鈉飽和，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(30.86g)，為蠟狀固體。MS 165.3(M+1)。
步驟B{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-(4-甲基苯基)亞乙基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯 在室溫向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(12.9g，56.1mmol)在二氯甲烷(150mL)內(nèi)的溶液中加入HOBt(8.73g，57.0mmol)和EDC(11.0g，57.2mmol)。20分鐘后，將(1Z)-N′-羥基-2-(4-甲基苯基)乙亞胺酰胺(11.2g，68.4mmol)加到反應(yīng)中，讓該反應(yīng)再攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)倒入飽和碳酸氫鈉溶液內(nèi)，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用1M氫氧化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(19.1g)，為蠟狀固體。MS 376.3(M+1)。
步驟C{(1S，3S)-3-[3-(4-甲基芐基)-1，2，4-二唑-5-基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯 向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-(4-甲基苯基)亞乙基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(19.1g，50.9mmol)在80％乙醇水溶液(250mL)內(nèi)的溶液中加入乙酸鈉三水合物(15.8g，116mmol)，并將所得溶液在氮?dú)庀录訜嶂?5℃。14小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，部分濃縮，倒入飽和檸檬酸內(nèi)，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用洗滌飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(11.4g)，為黃色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝358.2125，實(shí)測值＝358.2135；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.21-7.09(m，4H)，7.00(d，J＝6.4Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.96-3.88(m，1H)，3.59-3.48(m，1H)，2.27(s，3H)，2.20-2.09(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.79-1.68(m，1H)，1.57-1.47(m，1H)，1.38(s，9H)。
步驟D{(1S，3S)-3-[3-(4-甲基芐基)-1，2，4-二唑-5-基]環(huán)戊基}胺 向{(1S，3S)-3-[3-(4-甲基芐基)-1，2，4-二唑-5-基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(11.37g，6.87mmol)內(nèi)的溶液中加入無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液(30mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮。把殘余物溶解在1M鹽酸中，用乙酸乙酯洗滌3次。將水層用氫氧化銨堿化至pH＝8，用氯化鈉飽和，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物在甲醇中的溶液用無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液處理，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(6.87g)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝258.1601，實(shí)測值＝258.1590；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.06(s，3H)，7.20-7.09(m，4H)，4.00(s，2H)，3.74-3.63(m，2H)，2.27(s，3H)，2.26-2.18(m，2H)，2.16-2.06(m，2H)，1.87-1.77(m，1H)，1.77-1.64(m，1H)。
步驟EN-{(1S，3S)-3-[3-(4-甲基芐基)-1，2，4-二唑-5-基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向{(1S，3S)-3-[3-(4-甲基芐基)-1，2，4-二唑-5-基]環(huán)戊基}胺(6.87g，23.4mmol)在1-丁醇(50mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(50mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5.91g，24.8mmol)，并將該溶液加熱至90℃并保持3小時(shí)。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(15mL)中，加入無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液(30mL)。將該混合物攪拌2小時(shí)，然后將該反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。將該化合物從乙醇(40mL)中重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物(4.51g)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝376.1808，實(shí)測值＝376.1881。元素分析C20H21N2O的計(jì)算值C63.98％，H5.64％，N26.12％；實(shí)測值C63.64％，H5.42％，N25.82％；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.14(s，1H)，8.24(s，1H)，7.14-7.20(m，4H)，4.77(m，1H)，4.00(s，2H)，3.73-3.62(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.39-2.32(m，2H)，2.32-2.28(s，3H)，2.25-2.16(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.90-1.79(m，1H)。
表2中的實(shí)施例是基本上按照制備實(shí)施例18和19所述的方法制得的。對于實(shí)施例28，步驟A中的原料是文獻(xiàn)中已知的(Jin，R.-H.；Andou，Y.Macromolecules 29，8010-8013(1996)。
表2

實(shí)施例36苯基{5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲醇 步驟A苯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙腈 在0℃向羥基(苯基)乙腈(9.84g，73.9mmol)在乙腈(200mL)內(nèi)的溶液中加入樟腦磺酸(0.40g，1.7mmol)，然后滴加二氫吡喃(8.85g，105.2mmol)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀⑶曳磻?yīng)24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過加入飽和碳酸氫鈉溶液來中止反應(yīng)，并減壓濃縮。將該反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(19.4g)，為蠟狀固體。
步驟B(1Z)-N′-羥基-2-苯基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙亞胺酰胺 向苯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙腈(10.4g，47.9mmol)在95％乙醇(260mL)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(13.3g，191mmol)和碳酸鈉(20.3g，191mmol)，并將所得溶液加熱至85℃過夜。將該反應(yīng)冷卻至室溫，過濾，并濃縮。把殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(12.0g)，為蠟狀固體。LC/MS 251.3(M+1)。
步驟C{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-羥基-2-苯基-亞乙基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯 在室溫向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(1.0g，4.4mmol)在二氯甲烷(50mL)內(nèi)的溶液中加入HOBt(0.70g，4.6mmol)和EDC(0.92g，4.8mmol)。20分鐘后，將(1Z)-N′-羥基-2-苯基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙亞胺酰胺(1.8g，7.4mmol)加到反應(yīng)中。14小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入飽和碳酸氫鈉溶液內(nèi)，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(0.30g)，為蠟狀固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝378.2024，實(shí)測值＝378.2042。
步驟D((1S，3S)-3-{3-[羥基(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯
向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-羥基-2-苯基-亞乙基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.80mmol)在乙醇(50mL，80％)內(nèi)的溶液中加入乙酸鈉三水合物(0.50g，3.7mmol)，并在攪拌下于氮?dú)庀聦⑺萌芤杭訜嶂?5℃。4小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下部分地濃縮，倒入水內(nèi)，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝390.1918，實(shí)測值＝390.1910。
步驟E{5-[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}(苯基)甲醇 向((1S，3S)-3-{3-[羥基(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.14g，0.30mmol)中加入三氟乙酸(5.0mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?5分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將該溶液用無水氯化氫處理并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。將粗產(chǎn)物作為在乙腈/水(1∶1)中的溶液負(fù)載到SCX離子交換樹脂上，并用氨的乙醇溶液洗脫。然后將該溶液減壓濃縮，溶解在二氯甲烷中，用無水氯化氫處理并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(91mg)。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝260.1394，實(shí)測值＝260.1377。
步驟F苯基{5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲醇
向{5-[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}(苯基)甲醇(91mg，3.1mmol)在1-丁醇(1.5mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(1.5mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(84mg，3.5mmol)，并在攪拌下將該溶液加熱至100℃過夜。將該混合物冷卻并減壓濃縮。在室溫將粗產(chǎn)物溶解在甲醇(3mL)中，加入6N HCl(1.5mL)。讓該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后將該反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，并將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過反相色譜純化(Waters XTerra MSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，獲得了本標(biāo)題化合物(22mg)，為白色固體。LC/MS(M+H+)計(jì)算值＝378.41，實(shí)測值＝378.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.23(s，1H)，8.14(s，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.39-7.27(m，3H)，5.89(s，1H)，4.76(s，1H)，3.74-3.63(m，1H)，2.49-2.40(m，1H)，2.40-2.29(m，2H)，2.26-2.16(m，1H)，2.07-1.96(m，1H)，1.89-1.78(m，1H)。
實(shí)施例37苯基{5-[(1S)，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲酮 步驟A[(1S，3S)-3-(3-苯甲?；?1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 在室溫向((1S，3S)-3-{3-[羥基(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.21g，0.58mmol)在二氯甲烷(15mL)內(nèi)的溶液中加入Dess Martin periodinane(0.28g，0.67mmol)。3小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入乙酸乙酯內(nèi)，用1∶1飽和碳酸氫鈉∶硫代硫酸鈉洗滌，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→6％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(138mg)，為澄清油狀物。HRMS(M+Na+)計(jì)算值＝380.1581，實(shí)測值＝380.1589。
步驟B{5-[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}(苯基)甲酮 向[(1S，3S)-3-(3-苯甲?；?1，2，4-二唑-5-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.060g，0.17mmol)中加入三氟乙酸(5.0mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將該溶液用無水氯化氫處理并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。將粗產(chǎn)物作為在乙腈/水(1∶1)中的溶液負(fù)載到SCX離子交換樹脂上，并用氨的乙醇溶液洗脫。然后將該溶液減壓濃縮，溶解在二氯甲烷中，用無水氯化氫處理并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(47mg)。
HRMS(M+H+)計(jì)算值＝258.1237，實(shí)測值＝258.1238。
步驟C苯基{5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲酮 向{5-[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}(苯基)甲酮(43mg，0.15mmol)在1-丁醇(2.0mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(2.0mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(44mg，0.18mmol)，在攪拌下將該溶液在熱油浴中于90℃加熱過夜。將該混合物冷卻并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在甲醇(2mL)和無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液(3mL)加入在室溫。讓該反應(yīng)攪拌30分鐘。然后將該反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過反相色譜純化(Waters XTerraMSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，獲得了產(chǎn)物，將其溶解在甲醇，用無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液處理，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，為非對映體混合物(21mg)HRMS(M+H+)計(jì)算值＝376.1522，實(shí)測值＝376.1518；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.28-8.21(m，3H)，8.15(s，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.62-7.54(m，2H)，3.90-3.81 & 3.80-3.70(m，1H)，2.82-2.73 &2.62-2.23(m，4H)，2.22-2.13(m，1H)，2.00-1.84(m，1H)。
實(shí)施例38N-((1S，3S)-3-{3-[氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 在0℃向苯基{5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲醇(0.02g，0.05mmol；實(shí)施例36)在二氯甲烷(4mL)內(nèi)的溶液中加入DAST(0.01g，0.06mmol)。2小時(shí)后，讓該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀谷氡畠?nèi)，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過反相色譜純化(WatersXTerra MSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，獲得了產(chǎn)物，將其溶解在甲醇中，用無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液處理，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(4.7mg)，為白色固體(在芐基位置上的非對映體的混合物)。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝380.1630，實(shí)測值＝380.1631；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.57(s，1H)，8.49(s，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.47-7.37(m，3H)，6.71(s，0.5H)，6.59(s，0.5H)，4.85(m，1H(隱藏在H2O峰下面))，3.84-3.73(m，1H)，2.60-2.49(m，1H)，2.49-2.37(m，2H)，2.37-2.26(m，1H)，2.13-2.01(m，1H)，2.01-1.87(m，1H)。
實(shí)施例39N-((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A2，2-二氟-2-苯基乙酰胺 該化合物是通過Sanderson，P.E.；Lyle，T.A.；Dorsey，B.D.WO9911267(Mar.11，1999)和Middleton，W.J.；Bingham，E.M.J.Org.Chem.45，2883-2887(1980)的方法制得的。
將二乙基氨基三氟化硫(3.82mL，31.0mmol)一次性加入氧代(苯基)乙酸乙酯(2.46mL，15.5mmol)中，純凈地于60℃攪拌。1小時(shí)后，將該混合物倒入冰水內(nèi)并萃取到二氯甲烷內(nèi)。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在乙醇(25mL)中，于室溫向溶液中通入無水氨氣30分鐘，然后將燒瓶密封。16小時(shí)后，將該溶液濃縮至固體。把粗產(chǎn)物從7mL溫?zé)岬腅tOAc和25mL熱己烷中重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物(2.05g)，為固體。LCMS 172(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.63(d，J＝6.86Hz，2H)，7.49-7.46(m，3H)，6.38(br s，1H)，6.01(br s，1H)。
步驟B二氟(苯基)乙腈
在0℃向2，2-二氟-2-苯基乙酰胺(2.00g，11.7mmol)在THF(50mL)內(nèi)的溶液中加入吡啶(2.77g，35.1mmol)和TFAA(2.95g，14.0mmol)。1小時(shí)后，讓該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?0分鐘，然后用水中止該反應(yīng)。將該混合物倒入飽和碳酸鉀內(nèi)并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(1.00g)，為油狀物。
步驟C(1Z)-2，2-二氟-N′-羥基-2-苯基乙亞胺酰胺 向二氟(苯基)乙腈(1.00g，6.53mmol)在95％乙醇(20mL)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(1.36g，19.6mmol)和碳酸鈉(2.08g，19.6mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。45分鐘后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，過濾，并濃縮。將殘余物懸浮在乙醚中，并用1M鹽酸萃取。將合并的水層用氫氧化銨堿化，用氯化鈉飽和，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(149mg)，為固體。MS 187(M+1)。
步驟D{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2，2-二氟-2-苯基亞乙基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯 在室溫向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(0.17g，0.76mmol)在二氯甲烷(20mL)內(nèi)的溶液中加入HOBt(0.13g，0.86mmol)和EDC(0.16g，0.82mmol)。20分鐘后，將(1Z)-2，2-二氟-N′-羥基-2-苯基乙亞胺酰胺(0.14g，0.75mmol)加到反應(yīng)中。讓該反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)倒入飽和碳酸氫鈉溶液內(nèi)，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(0.274g)，為固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝398.1886，實(shí)測值＝398.1886。
步驟E((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯 向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2，2-二氟-2-苯基亞乙基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.26g，0.65mmol)在含水乙醇(50mL，80％)內(nèi)的溶液中加入乙酸鈉三水合物(0.31g，3.8mmol)，并在攪拌下于氮?dú)庀聦⑺萌芤杭訜嶂?5°。將該反應(yīng)冷卻至室溫，部分濃縮，倒入水內(nèi)，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和檸檬酸、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(235mg)，為油狀物。LC/MS(M-55)計(jì)算值＝324.41，實(shí)測值＝324.3。
步驟F((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)胺 向((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.24g，0.62mmol)中加入無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液(5.0mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將該溶液用無水氯化氫處理并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。將粗產(chǎn)物作為在乙腈/水(1∶1)中的溶液負(fù)載到SCX離子交換樹脂上，并用氨的乙醇溶液洗脫。然后將該溶液減壓濃縮，溶解在二氯甲烷，用無水氯化氫處理，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(179mg)。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝280.1256，實(shí)測值＝280.1259。
步驟GN-((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)胺(175mg，0.55mmol)在1-丁醇(2.5mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(2.5mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(143mg，0.60mmol)，并將該溶液加熱至90℃并保持3小時(shí)。將該混合物冷卻并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在甲醇(2mL)中，在室溫于攪拌下加入無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液(6mL)。30分鐘后，將該反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，并將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過反相色譜純化(WatersXTerra MSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，獲得了產(chǎn)物，將其溶解在甲醇中，用無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液處理，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(124mg)，為固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝398.1536，實(shí)測值＝398.1542；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.56(s，1H)，8.51(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.56-7.48(m，3H)，4.83(m，1H(隱藏在H2O峰下面))，3.87-3.78(m，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.51-2.39(m，2H)，2.39-2.29(m，1H)，2.16-2.04(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)。
實(shí)施例40(4-甲基苯基){5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲醇 步驟A羥基(4-甲基苯基)乙腈
在室溫向4-甲基苯甲醛(1.00g，8.32mmol)在二氯甲烷(10mL)內(nèi)的溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.03g，10.4mmol)和碘化鋅(II)(133mg，0.416mmol)。14小時(shí)后，將該反應(yīng)濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在甲醇(50mL)中，在室溫用2M HCl(5mL)處理。1小時(shí)后，將該反應(yīng)濃縮。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→25％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(754mg)，為固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，5.49(s，1H)，2.38(s，3H)。
步驟B(4-甲基苯基(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙腈 在0℃向羥基(4-甲基苯基)乙腈(753mg，5.12mmol)和樟腦磺酸(24mg，0.10mmol)在乙腈(20mL)內(nèi)的溶液中加入二氫吡喃(646mg，7.67mmol)。將該反應(yīng)用2小時(shí)緩慢地溫?zé)嶂潦覝兀缓笥蔑柡吞妓釟溻c中止該反應(yīng)并部分濃縮。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(0％異丙醇/二氯甲烷→5％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(705mg)，為油狀物。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.42-7.37(m，2H)，7.28-7.25(m，2H)，5.65(s，0.5H)，5.55(s，0.5H)，5.05(m，0.5H)，4.75(m，0.5H)，4.02-4.00(m，0.5H)，3.78-3.72(m，0.5H)，3.64-3.56(m，1H)，2.37(s，3H)，1.86-1.50(m，6H)。
步驟C(1Z)-N′-羥基-2-(4-甲基苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙亞胺酰胺 向(4-甲基苯基)(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙腈(418mg，1.81mmol)在95％乙醇(10mL)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(377mg，5.42mmol)和碳酸鈉(575mg，5.42mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。2小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，過濾，并濃縮。把殘余物溶解在水中，用氫氧化銨堿化，倒入鹽水內(nèi)，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(400mg)，為固體。MS 265(M+1)。
步驟D{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-(4-甲基苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)亞乙基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯 在室溫向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(275mg，1.20mmol)在二氯甲烷(10mL)內(nèi)的溶液中加入HOBt(193mg，1.26mmol)和EDC(253mg，1.32mmol)。15分鐘后，將(1Z)-N′-羥基-2-(4-甲基苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙亞胺酰胺(412mg，1.56mmol)加到反應(yīng)中。1.6小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入飽和碳酸氫鈉溶液內(nèi)，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用1M氫氧化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(570mg)，為固體。MS 476(M+1)。
步驟E((1S，3S)-3-{3-[(4-甲基苯基)(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯
向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2-(4-甲基苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)亞乙基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(570mg，1.20mmol)在乙醇(10mL，95％)內(nèi)的溶液中加入碳酸鈉(381mg，3.60mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。14小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，部分濃縮，并倒入乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(600mg)，為油狀物。MS 476(M+1)。
步驟F{5-[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}(4-甲基苯基)甲醇 向((1S，3S)-3-{3-[(4-甲基苯基)(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.20mmol)中加入三氟乙酸(3.0mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并將粗產(chǎn)物作為在乙腈/水(1∶1)中的溶液負(fù)載到SCX離子交換樹脂上，并用氨的乙醇溶液洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(323mg)，為油狀物。
步驟G(4-甲基苯基){5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲醇
向{5-[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}(4-甲基苯基)甲醇(570mg，1.84mmol)在1-丁醇(2.0mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(2.0mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(439mg，1.84mmol)，并在微波照射下將該溶液在150℃加熱10分鐘。將該混合物冷卻并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在甲醇(20mL)和6N HCl(2mL)中，并在60℃加熱30分鐘。將該反應(yīng)冷卻，用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)并在減壓下部分濃縮。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(3％異丙醇/二氯甲烷→50％異丙醇/二氯甲烷)和從乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物(570mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝392.1830，實(shí)測值＝392.1836；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.25(s，1H)，8.15(s，1H)，7.40-7.15(m，4H)，5.85(s，1H)，4.8-4.70(m，1H)，2.5-2.3(m，5H)，2.25-2.15(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.85-1.8(m，1H)。
實(shí)施例41N-((1S，3S)-3-{3-[氟(4-甲基苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 在0℃向(4-甲基苯基){5-[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)戊基]-1，2，4-二唑-3-基}甲醇(300mg，0.766mmol；實(shí)施例36)在二氯甲烷(3mL)內(nèi)的溶液中加入DAST(0.124g，0.766mmol)。2小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，部分濃縮，倒入水內(nèi)，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→40％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(100mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝394.1786，實(shí)測值＝394.1778；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.26-8.10(m，2H)，7.42-7.18(m，4H)，6.66-6.50(m，1H)，4.85-4.7(m，1H)，3.80-3.60(m，1H)，2.5-2.3(m，4H)，2.3-2.15(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，1.9-1.8(m，1H)。
實(shí)施例42N-((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙酰胺 該化合物是通過對Sato，K.；Kawata，R.；Ama，F(xiàn).；Omote，M.；Ando，A.Chemical & Pharmaceutical Bulletin 47(7)，1013-1016(1999)的方法改進(jìn)而制得的。向1-碘-4-甲基苯(25.1g，115mmol)在DMSO(125mL)內(nèi)的溶液中加入溴(二氟)乙酸乙酯(24.7g，122mmol)和銅(16.8g，264mmol)，并將所得溶液加熱至55℃。14小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸異丙酯稀釋，冷卻至0℃，并用磷酸氫鉀水溶液(23.3g在250mL水中)處理。將該混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾，并用乙酸異丙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(1％乙酸乙酯/5％二氯甲烷/己烷→8％乙酸乙酯/5％二氯甲烷/己烷)，獲得了中間體酯，將其溶解在無水10％氨的乙醇溶液(30mL)，并將該混合物加熱至60℃。1小時(shí)后，將該溶液濃縮并將粗產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為固體。MS 186(M+1)。
步驟B二氟(4-甲基苯基)乙腈 在0℃向2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(10.0g，85.4mmol)在二氯甲烷(200mL)內(nèi)的溶液中加入三乙胺(23.7g，341mmol)和TFAA(36.2g，341mmol)。5小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉中止該反應(yīng)，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(8.45g)，為蠟狀固體。MS 168(M+1)。
步驟C(1Z)-2，2-二氟-N′-羥基-2-(4-甲基苯基)乙亞胺酰胺 向二氟(4-甲基苯基)乙腈(5.0g，30mmol)在95％乙醇(200mL)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(24g，340mmol)和碳酸鈉(36g，340mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。5小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，過濾，并濃縮。將殘余物懸浮在乙醚中，并用1M鹽酸萃取。將合并的水層用氫氧化銨堿化，用氯化鈉飽和，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(4.5g)，為蠟狀固體。MS 201(M+1)。
步驟D{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)亞乙基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯
在室溫向(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(425mg，1.85mmol)在二氯甲烷(5mL)內(nèi)的溶液中加入HOBt(250mg，1.85mmol)和EDC(355mg，1.85mmol)。40分鐘后，將(1Z)-2，2-二氟-N′-羥基-2-(4-甲基苯基)乙亞胺酰胺(371mg，1.85mmol)加到反應(yīng)中。8小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入飽和碳酸氫鈉溶液內(nèi)，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用1M氫氧化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(600mg)，為蠟狀固體。MS 362(M+1)。
步驟E((1S，3S)-3-{3-[二氟(4-甲基苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯 向{(1S，3S)-3-[({[(1Z)-1-氨基-2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)亞乙基]氨基}氧基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.22mmol)在乙醇(25mL，95％)內(nèi)的溶液中加入碳酸鈉(3.49g，33.0mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。14小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，部分濃縮，倒入水內(nèi)，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(1％乙酸乙酯/己烷→70％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(350mg)，為白色固體MS 394(M+1)。
步驟F((1S，3S)-3-{3-[二氟(4-甲基苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)胺 向((1S，3S)-3-{3-[二氟(4-甲基苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.763mmol)中加入三氟乙酸(5.0mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?5分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將該溶液用無水氯化氫處理并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(258mg)，為白色固體。MS 294(M+1)。
步驟GN-((1S，3S)-3-{3-[二氟(4-甲基苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向((1S，3S)-3-{3-[二氟(苯基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}環(huán)戊基)胺(350mg，1.06mmol)在1-丁醇(2.0mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(2.0mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(253mg，1.06mmol)，并在微波照射下將該溶液在150℃加熱10分鐘。將該混合物冷卻并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在甲醇(2mL)中，加入無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液(5ml)。1小時(shí)后，將該反應(yīng)減壓濃縮，溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(3％異丙醇/二氯甲烷→50％異丙醇/二氯甲烷)和從乙酸乙酯和甲醇中重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物(250mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝412.1692，實(shí)測值＝412.1696；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.24(s，1H)，8.13(s，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，4.80-4.7(m，1H)，2.5-2.3(m，6H)，2.3-2.2(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)。
實(shí)施例43N-[(1S，3S)-3-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A[(1S，3S)-3-氰基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃向[(1S，3S)-3-(氨基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.876mmol；得自實(shí)施例5，步驟A)在四氫呋喃(15mL)內(nèi)的溶液中加入吡啶(139mg，1.75mmol)和三氟乙酸酐(221mg，1.05mmol)。將該反應(yīng)緩慢地用2小時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ盟兄乖摲磻?yīng)，倒入飽和碳酸鉀內(nèi)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(230mg)，為白色固體。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)4.43(br s，1H)，4.15-4.10(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，2.34(m，1H)，2.27-2.13(m，3H)，2.02-1.88(m，2H)，1.44(s，9H)。
步驟B{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基(羥基亞氨基)甲基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯 向[(1S，3S)-3-氰基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，1.07mmol)在95％乙醇(10mL)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(95mg，1.36mmol)和碳酸鈉(144mg，1.36mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。3小時(shí)后，再加入另一批羥基胺鹽酸鹽(95mg，1.36mmol)和碳酸鈉(144mg，1.36mmol)，并將所得溶液保持在85℃。72小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，過濾，并濃縮。將殘余物懸浮在乙醚中，并用1M鹽酸萃取。將合并的水層用氫氧化銨堿化，用氯化鈉飽和，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(191mg)，為白色固體。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。MS 244(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)6.80(s，1H)，5.22(s，2H)，3.83(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，1.90-1.75(m，4H)，1.61-1.56(m，2H)，1.37(s，9H)。
步驟C((1S，3S)-3-{(Z)-氨基[(苯甲?；趸?亞氨基]甲基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯 在室溫向{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基(羥基亞氨基)甲基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.411mmol)在二氯甲烷(10mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(127mg，0.986mmol)和苯甲酰氯(61mg，0.432)。15小時(shí)后，用飽和碳酸鉀中止該反應(yīng)并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(128mg)，為白色固體。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。
步驟D[(1S，3S)-3-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 向{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基(羥基亞氨基)甲基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.368mmol)在乙醇(5mL)和水(1.0ml)內(nèi)的溶液中加入乙酸鈉(60mg，0.737mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。15小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮并溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用水、飽和碳酸鉀洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(10％乙酸乙酯/5％二氯甲烷/己烷→50％乙酸乙酯/5％二氯甲烷/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(74mg)，為白色固體。MS 330(M+1)和274(M-55)。
步驟E[(1S，3S)-3-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)環(huán)戊基]胺
向[(1S，3S)-3-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(74mg，0.225mmol)中加入三氟乙酸(1.5mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將該溶液用無水氯化氫處理并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(80mg)。MS 230(M+1)。
步驟FN-[(1S，3S)-3-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向[(1S，3S)-3-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)環(huán)戊基]胺(60mg，0.23mmol)在1-丁醇(1.1mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(1.1mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(70mg，0.29mmol)，并在微波照射下將該溶液在150℃加熱10分鐘。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(2mL)和6N HCl(0.5mL)中，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將該反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→20％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(54mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝348.1568，實(shí)測值＝348.1553；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.38(s，1H)，8.23-8.10(m，5H)，7.74-7.62(m，3H)，4.75(br s，1H)，3.65-3.61(m，1H)，2.31-2.27(m，3H)，2.16-2.11(m，1H)，1.96-1.91(m，1H)，1.78(m，1H)。
實(shí)施例44N-{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基芐基)-1，2，4-二唑-3-基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基({[(4-甲基苯基)乙?；鵠氧基}亞氨基)甲基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯 在室溫向[4-(甲基)苯基]乙酸(62mg，0.41mmol)在DMF(1.5mL)內(nèi)的溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N1，N1-四甲基脲六氟磷酸鹽(132mg，0.411mmol)、DIPEA(266mg，2.06mmol)和HOBt(11mg，0.082mmol)。5分鐘后，將{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基(羥基亞氨基)甲基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.411mmol)加到反應(yīng)中。1.5小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(132mg)，為黃色固體。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。MS 376(M+1)。
步驟B{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基芐基)-1，2，4-二唑-3-基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯 向{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基({[(4-甲基苯基)乙?；鵠氧基}亞氨基)甲基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(132mg，0.352mmol)在乙醇(5mL)和水(1.0mL)內(nèi)的溶液中加入乙酸鈉(87mg，1.1mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。20小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮并溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用水、飽和碳酸鉀洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/己烷→9％異丙醇/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(68mg)，為無色油狀物。MS 358(M+1)和302(M-55)。
步驟C{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基芐基)-1，2，4-二唑-3-基]環(huán)戊基}胺
向{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基芐基)-1，2，4-二唑-3-基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(68mg，0.19mmol)中加入三氟乙酸(1.0mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將該溶液用無水氯化氫處理并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(54mg)。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝258.1601，實(shí)測值＝258.1592；1H NMR(400MHz，CD3OD)7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，4.20(s，2H)，3.81-3.78(m，1H)，3.53-3.49(m，1H)，2.40-2.24(m，6H)，2.09-2.02(m，1H)，1.95-1.90(m，1H)，1.77-1.70(m，1H)。
步驟DN-{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基芐基)-1，2，4-二唑-3-基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基芐基)-1，2，4-二唑-3-基]環(huán)戊基}胺(54mg，0.19mmol)在1-丁醇(1.0mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(1.0mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(48mg，0.20mmol)，并將該溶液在120℃加熱3小時(shí)。將該混合物冷卻并減壓濃縮。在室溫把所得殘余物溶解在甲醇(3mL)中，加入6N HCl(0.5mL)。2小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→35％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物，將其溶解在乙酸乙酯中，用無水氯化氫處理并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(53mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝376.1881，實(shí)測值＝376.1862；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.50-8.46(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，4.85(m，1H)，4.22(s，2H)，3.59-3.55(m，1H)，2.46-2.36(m，3H)，2.32(s，3H)，2.21(m，1H)，2.02-1.89(m，2H)。
實(shí)施例45N-((1S，3S)-3-{5-[4-(三氟甲基)芐基]-1，2，4-二唑-3-基}環(huán)戊基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 由{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基(羥基亞氨基)甲基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯和[4-(三氟甲基)苯基]乙酸，使用上面關(guān)于實(shí)施例44所描述的方法，獲得了產(chǎn)物，為白色固體結(jié)晶HRMS(M+H+)計(jì)算值＝430.1598，實(shí)測值＝430.1599；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.26-8.18(m，2H)，7.68-7.56(m，4H)，4.75(m，1H)，4.40(s，2H)，3.55(m，1H)，2.40-2.30(m，3H)，2.15(m，1H)，2.0(m，1H)，1.80(m，1H)。
實(shí)施例46N-{(1S，3S)-3-[5-(4-氯芐基)-1，2，4-二唑-3-基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 由{(1S，3S)-3-[(Z)-氨基(羥基亞氨基)甲基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯和(4-氯苯基)乙酸使用上面關(guān)于實(shí)施例44所描述的方法，獲得了產(chǎn)物，為白色固體結(jié)晶HRMS(M+H+)計(jì)算值＝396.1334，實(shí)測值＝396.1335；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.58(s，1H)，8.48(s，1H)，7.38-7.32(m，4H)，4.30-4.25(m，2H)，3.63-3.55(m，1H)，2.50-2.30(m，3H)，2.28-2.20(m，1H)，2.05-1.85(m，2H)。
實(shí)施例47N-[(1S，3S)-3-(5-芐基-1，3，4-二唑-2-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A((1S，3S)-3-{[2-(苯基乙酰基)肼基]羰基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯 在室溫于氮?dú)庀孪?1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(0.83g，3.6mmol)在二氯甲烷(15mL)內(nèi)的溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N1，N1，-四甲基脲六氟磷酸鹽(2.6g，5.9mmol)。30分鐘后，將2-苯基乙酰肼(0.55g，3.7mmol)加入并將該反應(yīng)攪拌14小時(shí)。將該凝膠狀混合物倒入乙酸乙酯內(nèi)，并將有機(jī)層用1N氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→15％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.89g)，為棕色固體。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝362.2075，實(shí)測值＝362.2073。
步驟B[(1S，3S)-3-(5-芐基-1，3，4-二唑-2-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯
將((1S，3S)-3-{[2-(苯基乙酰基)肼基]羰基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.56mmol)和Burgess試劑(0.56g，2.4mmol)在無水四氫呋喃(4mL)中的混合物在密封管內(nèi)在微波照射下于120℃加熱10分鐘。將該反應(yīng)冷卻至室溫并減壓濃縮。通過反相色譜純化(Xterra MS C8；5-95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)獲得了本標(biāo)題化合物(0.06g)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝344.1969，實(shí)測值＝344.1959。
步驟C[(1S，3S)-3-(5-芐基-1，3，4-二唑-2-基)環(huán)戊基]胺 向[(1S，3S)-3-(5-芐基-1，3，4-二唑-2-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.060g 0.16mmol)中加入無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液(6mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮。通過反相色譜純化(Xterra MS C8；5-95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)獲得了本標(biāo)題化合物，將其溶解在甲醇，用無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液處理，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.04g)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝244.1445，實(shí)測值＝244.1436。
步驟DN-[(1S，3S)-3-(5-芐基-1，3，4-二唑-2-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向[(1S，3S)-3-(5-芐基-1，3，4-二唑-2-基)環(huán)戊基]胺(0.040g 0.16mmol)在1-丁醇(1.5mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(1.5mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.050g，0.20mmol)，并在微波照射下將該溶液在150℃加熱10分鐘。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(2mL)中，加入無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液(3mL)。1小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過反相色譜純化(Xterra MS C8；5-95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)獲得了本標(biāo)題化合物，將其溶解在甲醇中，用無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液處理，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.01g)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝380.1380，實(shí)測值＝380.1825；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.53(s，1H)，8.46(s，1H)，7.38-7.19(m，5H)，4.80-4.59(m，1H)，3.58(s，2H)，3.11-3.00(s，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.39-2.27(m，1H)，2.26-2.14(m，1H)，2.06-1.91(m，2H)，2.23(m，2H)，1.88-1.77(m，1H)。
實(shí)施例48N-{(1S，3S)和(1S，3R)-3-[5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A2-(4-甲基苯基)乙酰肼 在室溫向(4-甲基苯基)乙酸(2.05g，13.6mmol)在無水乙腈(50mL)內(nèi)的溶液中加入EDC(4.52g，23.6mmol)。30分鐘后，將98％無水肼(1.49mL，47.3mmol)加到反應(yīng)中。讓該反應(yīng)在氮?dú)庀聰嚢柽^夜，然后將該反應(yīng)倒入乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(10％異丙醇/二氯甲烷→60％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.90g)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝165.1072，實(shí)測值＝165.1067。
步驟B[(1S，3S)-3-({2-[(4-甲基苯基)乙?；鵠肼基}羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 將(1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(1.10g，4.80mmol)、HOBt(0.78g，5.07mmol)和EDC(0.97g，5.07mmol)在二氯甲烷(220mL)和DMF(25mL)中的混合物在室溫于氮?dú)庀聰嚢琛?0分鐘后，把2-(4-甲基苯基)乙酰肼(0.80g，4.87mmol)加到反應(yīng)中。14小時(shí)后，將該凝膠狀混合物倒入乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用1N氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(1.82g)，為白色固體。HRMS(M+Na+)計(jì)算值＝398.2050，實(shí)測值＝398.2059。
步驟C{(1S，3S)和(1S，3R)-3-[5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-基]環(huán)戊基}胺 通過把[(1S，3S)-3-({2-[(4-甲基苯基)乙?；鵠肼基}羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.3mmol)和Lawesson’s試劑(1.2g，2.9mmol)加到無水甲苯(5mL)中來制備該反應(yīng)混合物。將過反應(yīng)混合物在微波照射下加熱至150℃并保持10分鐘。將該反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮并溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用1M氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。然后加入三氟乙酸(5.0mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將該溶液用無水氯化氫處理并濃縮。通過反相色譜純化(Xterra MSC8；5-95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，獲得了本標(biāo)題化合物，將其溶解在甲醇中，用無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液處理，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.24g)，為黃褐色固體。HRMS(M+H+)
計(jì)算值＝274.1313，實(shí)測值＝274.1365。
步驟DN-{(1S，3S)和(1S，3R)-3-[5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向{(1S，3S)和(1S，3R)-3-[5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-基]環(huán)戊基}胺(0.15g，0.50mmol)在1-丁醇(1.5mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(1.5mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.14g，0.58mmol)，并在微波照射下將該溶液在150℃加熱10分鐘。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(3mL)中，加入無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液(5mL)。將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后將該反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過反相色譜純化(ChiralPak AD；60％異丙醇/40％己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物，將其溶解在甲醇，用無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液處理，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
N-{(1S，3S)-3-[5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺HRMS(M+H+)計(jì)算值＝392.1692，實(shí)測值＝392.1693。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.52(s，1H)，8.48(s，1H)，7.23-7.13(m，4H)，4.82-4.78(m，1H)，4.36(s，2H)，3.92-3.82(m，1H)，2.52-2.38(m，3H)，2.37-2.32(m，1H)，2.31(s，3H)，2.03-1.86(m，2H)。
N-{(1S，3R)-3-[5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-基]環(huán)戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺HRMS(M+H+)計(jì)算值＝392.1692，實(shí)測值＝392.1659。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.52(s，1H)，8.50(s，1H)，7.22-7.12(m，4H)，4.82-4.77(m，1H)，4.36(s，2H)，3.80-3.70(m，1H)，2.82-2.73(m，1H)，2.40-2.32(m，2H)，2.31(s，3H)，2.14-2.03(m，2H)，2.03-1.93(m，1H)。
實(shí)施例49N-[(1S，3R)-3-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A{(1S，3R)-3-[(甲基氨基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯 在室溫向(1R，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(1.50g，6.54mmol)和HOBt(1.77g，13.1mmol)在DMF(20mL)內(nèi)的溶液中加入EDC(2.51g，13.1mmol)。60分鐘后，將甲基胺(610mg，19.6mmol)加到反應(yīng)中。17小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(1.45g)，為白色固體。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)5.70(s，1H)，5.51(s，1H)，4.09(s，1H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，2.63-2.57(m，1H)，2.11-2.04(m，1H)，1.94-1.88(m，2H)，1.84-1.72(m，3H)，1.44(s，9H)。
步驟B[(1S，3R)-3-(甲基氨基硫代羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 在室溫向{(1S，3R)-3-[(甲基氨基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(1.45g，5.99mmol)在THF(30mL)內(nèi)的懸浮液中加入Lawesson’s試劑(1.58g，3.90mmol)。24小時(shí)后，將該反應(yīng)濃縮，并溶解在乙酸乙酯中。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(15％乙酸乙酯/己烷→90％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.03g)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.48(s，1H)，5.34(s，1H)，4.05(m，1H)，3.19(d，J＝4.8Hz，3H)，3.00-2.94(m，1H)，2.30-2.23(m，1H)，2.13-1.94(m，3H)，1.88-1.79(m，2H)，1.44(s，9H)。
步驟C[(1S，3R)-3-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 在室溫向[(1S，3R)-3-(甲基氨基硫代羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.774mmol)在THF(4.0mL)內(nèi)的溶液中加入2-苯基乙酰肼(128mg，0.851mmol)和乙酸汞(II)(271mg，0.851mmol)。72小時(shí)后，將該反應(yīng)濃縮并懸浮在乙醚中。將該混合物過濾，并將濾液濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(270mg)，為無色油狀物。MS 357(M+1)。
步驟D[(1S，3R)-3-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)環(huán)戊基]胺
向[(1S，3R)-3-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(276mg，0.774mmol)中加入三氟乙酸(1.5mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并將殘余物作為在乙腈/水(1∶1)中的溶液負(fù)載到SCX離子交換樹脂上，并用氨的乙醇溶液洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(118mg)，為無色油狀物。MS 257(M+1)。
步驟EN-[(1S，3R)-3-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向[(1S，3R)-3-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)環(huán)戊基]胺(118mg，0.460mmol)在1-丁醇(1.0mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(1.0mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(110mg，0.460mmol)，并將該溶液在120℃加熱1小時(shí)。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(3.0mL)和6N HCl(1.0mL)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將該反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用四氫呋喃萃取，并將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過反相色譜純化(Waters XTerra MSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，獲得了本標(biāo)題化合物(76mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝375.2040，實(shí)測值＝375.2049；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.64(s，1H)，8.55(s，1H)，7.44-7.33(m，5H)，4.9(m，1H)，4.43(s，2H)，3.77(s，3H)，3.68-3.64(m，1H)，2.83-2.80(m，1H)，2.40-2.34(m，2H)，2.24-2.16(m，2H)，2.05-2.01(m，1H)。
實(shí)施例50N-[(1S，3S)-3-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A{(1S，3S)-3-[(甲基氨基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯 在室溫于氮?dú)庀孪?1S，3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊烷甲酸(0.910g，3.95mmol)和HOBt(1.21g，7.90mmol)在無水DMF(20mL)內(nèi)的溶液中加入EDC(1.52g，7.90mmol)。60分鐘后，將2.0M甲胺在THF中的溶液(0.430mL，11.9mmol)加到反應(yīng)中。14小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(0.95g)，為白色固體。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。MS 485.4(2M+1)和187.3(M-55)。
步驟B[(1S，3S)-3-(甲基氨基硫代羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 在室溫，于攪拌和氮?dú)庀拢騵(1S，3S)-3-[(甲基氨基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.950g，3.91mmol)在無水THF(30mL)內(nèi)的懸浮液中加入Lawesson’s試劑(1.09g，2.69mmol)。6天后，將該反應(yīng)濃縮并溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(25％乙酸乙酯/己烷→90％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.66g)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝259.1478，實(shí)測值＝259.1480。
步驟C[(1S，3S)-3-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯 在室溫于氮?dú)庀孪騕(1S，3S)-3-(甲基氨基硫代羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.78mmol)在無水THF(4.0mL)內(nèi)的懸浮液中加入2-苯基乙酰肼(0.13g，0.86mmol)和乙酸汞(II)(0.27g，0.86mmol)。14小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物過濾并減壓濃縮。將殘余物懸浮在乙醚中，過濾，并減壓濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(0.32g)，為無色油狀物。MS357.4(M+1)。
步驟D[(1S，3S)-3-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)環(huán)戊基]胺 向[(1S，3S)-3-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.78mmol)中加入三氟乙酸(5.0mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并將殘余物作為在乙腈/水(1∶1)中的溶液負(fù)載到SCX離子交換樹脂上，并用氨的乙醇溶液洗脫。將該溶液濃縮至油狀物，溶解在乙酸乙酯中，用無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液處理，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.20g)，為黃褐色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝257.1761，實(shí)測值＝257.1765。
步驟EN-[(1S，3S)-3-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)環(huán)戊基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
向[(1S，3S)-3-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)環(huán)戊基]胺(0.14g，0.49mmol)在1-丁醇(1.5mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(1.5mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.13g，0.54mmol)，并將該溶液在微波照射下于150℃加熱15分鐘。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(3.0mL)和6N HCl(1.5mL)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將該反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，并將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過反相色譜純化(Waters XTerra MSC8，5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，獲得了本標(biāo)題化合物，將其溶解在乙酸乙酯中，用無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液處理，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(0.04g)，為固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝375.2040，實(shí)測值＝375.2026；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.71(s，1H)，8.53(s，1H)，7.46-7.27(m，5H)，5.02-4.90(m，1H)，4.43(s，2H)，3.78(s，3H)，2.61-2.27(m，4H)，2.13-1.90(m，2H)。
實(shí)施例51N-[(3S)-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A3-苯基-5-(三氯甲基)-1，2，4-二唑
向N′-羥基苯甲亞胺酰胺(5.00g，36.7mmol)在甲苯(100mL)內(nèi)的溶液中加入三氯乙酸酐(11.3g，36.7mmol)，并將該溶液加熱至120℃。2.5小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，并倒入水內(nèi)。將水層用乙酸乙酯萃取，并將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(0.5％乙酸乙酯/己烷→25％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(7.80g)，為無色油狀物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.06(d，J＝7.2 Hz，2H)，7.70-7.61(m，3H)。
步驟B[(3S)-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 在室溫向(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)在甲醇(10mL)內(nèi)的溶液中加入3-苯基-5-(三氯甲基)-1，2，4-二唑(1.41g，5.37mmol)。10天后，將該反應(yīng)濃縮并溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用水、1M檸檬酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(15％乙酸乙酯/5％二氯甲烷/己烷→95％乙酸乙酯/5％二氯甲烷/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(233mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝331.1765，實(shí)測值＝331.1755；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.49(m，3H)，7.31(m，1H)，4.14(m，1H)，3.75-3.58(m，3H)，3.41-3.38(m，1H)，2.18-2.14(m，1H)，1.94-1.89(m，1H)，1.40(s，9H)。
步驟C(3S)-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-胺
向[(3S)-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(215mg，0.651mmol)中加入三氟乙酸(1.5mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯中，用無水氯化氫處理并濃縮。將該固體懸浮在乙醚/己烷中并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(173mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝231.1241，實(shí)測值＝231.1242；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.31(br s，3H)，7.92(dd，J＝1.6，8.0Hz，2H)，7.55-7.49(m，3H)，3.97(m，1H)，3.87-3.65(m，4H)，2.36-2.33(m，1H)，2.19-2.17(m，1H)。
步驟DN-[(3S)-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向(3S)-1-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-胺(60mg，0.22mmol)在1-丁醇(1.1mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(1.1mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(54mg，0.22mmol)，并將該溶液在微波照射下于150℃加熱15分鐘。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(3mL)和6N HCl(0.5mL)內(nèi)，并在60℃加熱1小時(shí)，然后將該反應(yīng)冷卻并用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(3％異丙醇/二氯甲烷→35％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(21mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝349.1520，實(shí)測值＝349.1560；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)13.46(s，1H)，8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.13(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.51(m，3H)，4.86(m，1H)，4.00-3.96(m，1H)，3.79-3.73(m，2H)，3.64-3.61(m，1H)，2.39-2.36(m，1H)，2.18-2.16(m，1H)。
實(shí)施例52N-{(3S)-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A3-(4-甲基苯基)-5-(三氯甲基)-1，2，4-二唑 向N′-羥基-4-甲基苯甲亞胺酰胺(4.29g，28.5mmol)在甲苯(100mL)內(nèi)的溶液中加入三氯乙酸酐(8.81g，28.5mmol)，并將該溶液加熱至120℃。2.5小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，并倒入水內(nèi)。將水層用乙酸乙酯萃取，并將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(0.5％乙酸乙酯/己烷→25％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物。MS 279.1(M+2)。
步驟B{(3S)-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯 向3-(4-甲基苯基)-5-(三氯甲基)-1，2，4-二唑(0.390g，1.42mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)內(nèi)的溶液中加入(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.590g，3.17mmol)，并在微波照射下將所得溶液加熱至150℃。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并用乙醚萃取。將有機(jī)層用1M檸檬酸、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(1％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝345.1921，實(shí)測值＝345.1931。
步驟C(3S)-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡咯烷-3-胺 向{(3S)-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(296mg，0.859mmol)中加入三氟乙酸(0.5mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將該溶液用無水氯化氫處理并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(239mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝245.1397，實(shí)測值＝245.1381。
步驟DN-{(3S)-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向(3S)-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡咯烷-3-胺(139mg，0.500mmol)在1-丁醇(2.0mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(2.0mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(126mg，0.530mmol)，并將該溶液在100℃加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(2mL)和6N HCl(1mL)，并在60℃加熱1小時(shí)，然后將該反應(yīng)冷卻并用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→25％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝363.1677，實(shí)測值＝363.1680。
表3中的實(shí)施例是基本上按照制備實(shí)施例51和52所述的方法制得的。
表3 實(shí)施例57N-{(3S)-1-[5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-胺 向(4-甲基苯基)乙腈(19.0g，144mmol)在三氟乙酸(225mL)內(nèi)的溶液中加入肼羧硫代酰胺(14.9g，163mmol)，并將該混合物在110℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，倒入水內(nèi)，攪拌直至形成固體。將該懸浮液過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(10.0g)。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。MS 206(M+1)。
步驟B2-氯-5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑 在0℃，向5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(5.02g，24.5mmol)在濃鹽酸內(nèi)的攪拌著的溶液中加入CuCl(242mg，2.45mmol)和滴加硝酸鈉(42.2g，611mmol)在水(250mL)中的溶液。加入完成后，將該反應(yīng)加熱至90℃并保持1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為紅色油狀物(2.10g)。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。
MS 205(M+1)。
步驟C{(3S)-1-[5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯 向2-氯-5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑(1.06g，4.73mmol)在DMF(10mL)內(nèi)的溶液中加入(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.880g，4.73mmol)和DIPEA(10mL)，并將該反應(yīng)加熱至100℃并保持1小時(shí)。將該反應(yīng)減壓濃縮，并溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用洗滌飽和碳酸氫鈉，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。通過硅膠色譜純化(1％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(1.05g)，為白色固體。MS＝375(M+1)。
步驟D(3S)-1-[5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-胺 向{(3S)-1-[5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2.80mmol)中加入三氟乙酸(5.0mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將該溶液用無水氯化氫處理并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(500mg)。MS＝275(M+1)。
步驟EN-{(3S)-1-[5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向(3S)-1-[5-(4-甲基芐基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡咯烷-3-胺(81mg，0.24mmol)在1-丁醇(0.5mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(58mg，0.24mmol)，并在微波照射下將該溶液在150℃加熱10分鐘。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(2mL)和6N HCl(1mL)，并在60℃加熱1小時(shí)，然后將該反應(yīng)冷卻并用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→25％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(50mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝393.1592，實(shí)測值＝393.1605。
實(shí)施例58N-[(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A[(3S)-1-氰基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 在0℃向(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(8.02g，43.0mmol)在甲醇(100ml)和乙酸鈉(7.0g，86mmol)內(nèi)的溶液中加入溴化氰(4.56g，43.0mmol)。將該反應(yīng)用5小時(shí)緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)濃縮，并將所得殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至濃厚的油狀物，其在靜置下固化，獲得了本標(biāo)題化合物(6.0g)。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。MS 212(M+1)。
步驟B{(3S)-1-[(E)-氨基(羥基亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯 向[(3S)-1-氰基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(262mg，1.07mmol)在乙醇(5mL)和水(1mL)內(nèi)的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(181mg，1.07mmol)和碳酸鈉(1.13g，10.7mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。3小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮并溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用1M氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(0.500g)。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。MS 245(M+1)。
步驟C[(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 向苯甲酸(128mg，1.05mmol)在二氯甲烷(10mL)內(nèi)的溶液中加入HOBT(142mg，1.05mmol)和EDC(201mg，1.05mmol)，并將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后加入{(3S)-1-[(E)-氨基(羥基亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(256mg，1.05mmol)。14小時(shí)后，將該反應(yīng)倒入飽和碳酸氫鈉并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(280mg)。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。MS 349(M+1)。
步驟D[(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 向[(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，0.804mmol)在乙醇(5mL)和水(1mL)內(nèi)的溶液中加入乙酸鈉(659mg，8.04mmol)，并將所得溶液加熱至85℃。3小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮并溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將有機(jī)層用1M氫氧化鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化(1％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(200mg)，為白色固體。MS 331(M+1)。
步驟E(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-胺 向[(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.605mmol)中加入三氟乙酸(0.5mL)，并將所得溶液在室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在乙酸乙酯內(nèi)。將該溶液用無水氯化氫處理并過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(100mg)。MS 267(M+1)。
步驟FN-[(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 向(3S)-1-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)吡咯烷-3-胺(300mg，1.12mmol)在1-丁醇(0.5mL)內(nèi)的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(268mg，1.12mmol)，并在微波照射下將該溶液在150℃加熱10分鐘。將該混合物冷卻并減壓濃縮。把所得殘余物溶解在甲醇(10mL)和6N HCl(3mL)中，并在60℃加熱1小時(shí)，然后將該反應(yīng)冷卻并用飽和碳酸氫鈉中止反應(yīng)。將該溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干。通過硅膠色譜純化(1％異丙醇/二氯甲烷→25％異丙醇/二氯甲烷)，獲得了本標(biāo)題化合物(150mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝349.1520，實(shí)測值＝349.1518；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.70-8.55(m，2H)，8.06-8.02(m，2H)，7.72-7.65(m，1H)，7.64-7.58(m，2H)，4.90(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.65-3.55(m，1H)，2.45-2.40(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)。
表4中的實(shí)施例是基本上按照制備實(shí)施例58所述的方法制得的。
表4

實(shí)施例81N-{(3R)-1-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 步驟A1，1-二(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)甲亞胺 在0℃，向苯并三唑(11.2g，94.4mmol)在乙醇(150mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中滴加溴化氰(5.00g，47.2mmol)在丙酮(20mL)中的溶液，然后加入氫氧化鈉水溶液(0.05mmol NaOH在20ml H2O中的溶液)。將該反應(yīng)攪拌5小時(shí)，通過過濾收集所得白色沉淀。將該固體用冷乙醇洗滌，獲得了本標(biāo)題化合物(10.0g)。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。MS 264(M+1)。
步驟B{(3R)-1-[1H-1，2，3-苯并三唑-1-基(亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向1，1-二(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)甲亞胺(1.0g，3.8mmol)在無水THF(75mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(0.71g，3.8mmol)。12小時(shí)后，將該反應(yīng)濃縮并把殘余物溶解在二氯甲烷中。將有機(jī)層用飽和碳酸鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(850mg)，為白色固體。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。MS 331(M+1)。
步驟C(3R)-1-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]吡咯烷-3-胺 在室溫向{(3R)-1-[1H-1，2，3-苯并三唑-1-基(亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(0.500g，1.51mmol)在二氯甲烷(25mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入DIPEA(0.293g，2.27mmol)和對甲苯甲酰氯(0.234g，1.51mmol)。1小時(shí)后，加入甲基肼(0.087g，1.89mmol)。1小時(shí)后，將該反應(yīng)減壓濃縮，并把所得殘余物溶解在三氟乙酸(5mL)在室溫。將該溶液濃縮，溶解在乙酸乙酯內(nèi)，并用無水氯化氫處理。將該溶液濃縮并通過重結(jié)晶純化(乙酸乙酯/甲醇)，獲得了本標(biāo)題化合物(150mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝258.1713，實(shí)測值＝258.1719。
步驟DN-{(3R)-1-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
向(3R)-1-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]吡咯烷-3-胺(150mg，0.551mmol)在DIPEA(3mL)和1-丁醇(3mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入4-氯-1-四氫-2H-吡喃-2-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(122mg，0.551mmol)，并將該反應(yīng)在80℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)真空濃縮，溶解在乙酸乙酯中，并用無水氯化氫在乙酸乙酯中的溶液處理1小時(shí)在室溫。將該反應(yīng)倒入飽和碳酸氫鈉并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過反相色譜純化(Waters XTerra，MS C8，5-95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，獲得了本標(biāo)題化合物(100mg)，為白色固體。HRMS(M+H+)計(jì)算值＝376.1993，實(shí)測值＝376.2001；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.82-8.52(m，2H)，7.64-7.6(m，2H)，7.38-7.36(m，2H)，4.9-4.85(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.58-3.50(m，2H)，2.4(s，3H)，2.25-2.18(m，1H)。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽、其單個(gè)的對映體和立體異構(gòu)體 其中W是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，C1-4烷氧基，C3-6環(huán)烷基，氰基和N(R4)2；Y不存在或者選自任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-3烷基，環(huán)丙基和C(O)；Z是N，且P和Q是C(R4)2，或者Z是CR5，且P和Q是C(R5)2；A、B和D分別獨(dú)立地選自O(shè)、CR6、S和NR6；R1、R4和R6分別獨(dú)立地選自氫或任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素和羥基取代的C1-4烷基；且R2、R3和R5分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和羥基的取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和N(R4)2。
2.式Ia化合物及其可藥用鹽、其單個(gè)的對映體和立體異構(gòu)體 其中W是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，C1-4烷氧基，C3-6環(huán)烷基，氰基和N(R4)2；Y不存在或者選自任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-3烷基，環(huán)丙基和C(O)；Z是N，或者Z是CR5；A、B和D分別獨(dú)立地選自O(shè)、CR6、S和NR6；R4和R6分別獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基，其中所述烷基是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-4烷氧基取代；且R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和羥基的取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和N(R4)2。
3.式Ib化合物及其可藥用鹽、其單個(gè)的對映體和立體異構(gòu)體 其中W是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基和C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，C1-4烷氧基，C3-6環(huán)烷基，氰基和N(R4)2；Y不存在或者選自任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-3烷基，環(huán)丙基和C(O)；A、B和D分別獨(dú)立地選自O(shè)、CR6、S和NR6；R4和R6分別獨(dú)立地為氫、C1-4烷基，所述烷基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和羥基的取代基取代。
4.式Ic化合物及其可藥用鹽、其單個(gè)的對映體和立體異構(gòu)體 其中W是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，C1-4烷氧基，C3-6環(huán)烷基，氰基和N(R4)2；Y不存在或者選自未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和C1-4烷氧基的取代基取代的C1-3烷基，環(huán)丙基和C(O)；A、B和D分別獨(dú)立地選自O(shè)、CR6、S和NR6；且R4和R6分別獨(dú)立地為氫、C1-4烷基，所述烷基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和羥基的取代基取代。
5.選自下列的化合物 及其可藥用鹽、其單個(gè)的對映體和立體異構(gòu)體。
6.包含惰性載體和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述組合物還包含選自下列的第二治療劑非甾族消炎藥；COX-2抑制劑；緩激肽B1受體拮抗劑；鈉通道阻斷劑和拮抗劑；氧化氮合酶(NOS)抑制劑；甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑；鉀通道開啟劑；AMPA/紅藻氨酸鹽受體拮抗劑；鈣通道拮抗劑；GABA-A受體調(diào)節(jié)劑(如GABA-A受體激動(dòng)劑)；基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；溶血栓劑；阿片樣物質(zhì)如嗎啡；嗜中性粒細(xì)胞抑制因子(NIF)；左旋多巴；卡比多巴；左旋多巴/卡比多巴；多巴胺激動(dòng)劑如溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅；抗膽堿能藥；金剛烷胺；卡比多巴；鄰苯二酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(“COMT”)抑制劑如安他卡朋和托卡朋；單胺氧化酶B(“MAO-B”)抑制劑；阿片劑激動(dòng)劑或拮抗劑；5HT受體激動(dòng)劑或拮抗劑；NMDA受體激動(dòng)劑或拮抗劑；NK1拮抗劑；選擇性血清素再攝取抑制劑(“SSRI”)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(“SSNRI”)；三環(huán)抗抑郁藥；去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑；鋰；丙戊酸鹽；和(33)neurontin(加巴噴丁)。
8.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防通過NR2B受體介導(dǎo)的疾病和病癥的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防疼痛的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9的疼痛，其中所述疼痛包括神經(jīng)病性疼痛、中樞疼痛綜合癥、手術(shù)后疼痛綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的疼痛、反復(fù)性的運(yùn)動(dòng)痛、牙疼痛、癌癥疼痛、肌筋膜疼痛、手術(shù)間疼痛、慢性疼痛、痛經(jīng)、與絞痛相關(guān)的疼痛、炎性疼痛、頭痛、偏頭痛、集束性頭痛、非血管性頭痛、原發(fā)性痛覺過敏、繼發(fā)性痛覺過敏、原發(fā)性異常性疼痛、繼發(fā)性異常性疼痛、由中樞敏化引起的其它疼痛、由HIV治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病、慢性骨盆疼痛、神經(jīng)瘤疼痛、復(fù)合性區(qū)域性疼痛綜合癥、慢性關(guān)節(jié)炎疼痛和相關(guān)的神經(jīng)痛、慢性下背疼痛，由外傷性神經(jīng)損傷、神經(jīng)壓迫或陷夾、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、癌癥和化療引起的或與之相關(guān)的疼痛。
11.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防下列疾病的藥物中的應(yīng)用帕金森氏病、抑郁、焦慮、精神分裂癥、中風(fēng)、外傷性腦損傷、阿爾茨海默氏病、腦缺血、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨氏舞蹈病、感覺神經(jīng)性聽力損失、耳鳴、青光眼、由癲癇發(fā)作或由神經(jīng)毒素中毒或由腦的葡萄糖或氧氣損傷引起的神經(jīng)病學(xué)損傷、由視路神經(jīng)退行性變引起的視力損失、多動(dòng)腿綜合征、多系統(tǒng)萎縮癥和運(yùn)動(dòng)障礙。
全文摘要
式I化合物或其可藥用鹽(其中A、B、D、P、Q、R
文檔編號C07D277/28GK1993363SQ200580026250
公開日2007年7月4日 申請日期2005年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月3日
發(fā)明者M·E·萊頓, K·J·羅奇納克, M·J·凱利三世, P·E·桑德森 申請人:默克公司