專利名稱：旋光增加的手性離子液體的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請要求于2004年7月9日提交的美國臨時專利申請第60/586782號的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過參考結(jié)合于此。
背景技術(shù)：
非手性離子液體過去一直用作溶劑。外消旋的手性液體也用作溶劑。參見Yasuhiro Ishida等，″Design and synthesis of a novel imidazolium-basedionic liquid with planar chirality，″Chem.Commun.2240-41(2002)(RoyalSociety of Chemistry版權(quán)所有)。也描述了對映異構(gòu)體增加的手性陽離子的溶劑。參見Wasserscheid等，″Synthesis and properties of ionic liquids derivedfrom the′chiral pool′，″Chem.Commun.200-01(2002)和Weiliang Bao等，″Synthesis of Chiral Ionic Liquids from Natural Amino Acids，″68 J.Org.Chem.591(2003)。這些溶劑沒有被描述為進(jìn)行隨后反應(yīng)的介質(zhì)。
Earle等揭示了二烯與親二烯體在各種溶劑中的反應(yīng)，這些溶劑包括1-丁基-3-甲基-咪唑乳酸鹽([bmim][lactate])，一種具有未報導(dǎo)的構(gòu)型或純度的手性陰離子的離子液體。結(jié)果是不對稱的。參見Martyn J.Earle等，″Diels-Alder reactions in ionic liquids，″Green Chem.23-25(1999)。手性非離子物質(zhì)也已用作氣相色譜中的固定相(參見美國專利第4,948,395和5,064,944號)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及旋光增加的手性離子液體(“OCIL”)。這些液體是鹽，它們是熔點(diǎn)等于或小于100℃的液體。較佳地，這些鹽在等于或小于室溫(18℃至約25℃)時是液體。
依據(jù)本發(fā)明的OCIL是由手性化合物和/或它們的鹽混合物及它們的締合物制備的液體物質(zhì)。文中所用的“手性”指化合物具有至少一個立體異構(gòu)(stereogenic)中心或立體異構(gòu)軸(也稱為“手性中心”或“不對稱中心”)。與依據(jù)本發(fā)明的OCIL一起使用的“離子”包括陽離子、陰離子或它們的鹽。手性陰離子是含有立體異構(gòu)中心或立體異構(gòu)軸的陰離子。手性陽離子是含有立體異構(gòu)中心或立體異構(gòu)軸的陽離子。OCIL也可以是手性陰離子和手性陽離子的鹽、混合物或締合物。因此，手性陰離子可以與非手性陽離子締合，形成“含有手性陰離子的OCIL”，在文中也稱為“手性陰離子”或“陰離子OCIL”，或者手性陰離子可以與手性陽離子締合。類似地，手性陽離子可以與非手性陰離子締合，這樣形成“含有手性陽離子的OCIL”，在文中也稱為“手性陽離子”或“陽離子OCIL”，或者手性陽離子可以與手性陰離子締合。
文中所討論的許多化合物是對映異構(gòu)體，一對具有相反旋光構(gòu)型的鏡像化合物(如果合適的話，各自稱為對映異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體)。這些對映異構(gòu)體可以外消旋(50∶50)混合物或旋光增加的混合物的形式存在，在旋光增加的混合物中，對映異構(gòu)體中一種的存在量大于另一種?！靶庠黾印奔词乖诒疚闹忻枋鲂庠黾拥幕旌衔飼r，也表示包括基本上或完全是兩種對映異構(gòu)體中的唯一一種的光學(xué)純物質(zhì)。本發(fā)明的OCIL不限于對映異構(gòu)體，而可以包括非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體是具有不止一個立體異構(gòu)中心的化合物。例如，這類具有2個立體異構(gòu)中心的化合物在本發(fā)明中可以被認(rèn)為產(chǎn)生兩組不同的對映異構(gòu)體。當(dāng)然，雖然各異構(gòu)體作為相等的混合物存在，但是一對對映異構(gòu)體所占的百分?jǐn)?shù)可以超過另一對。非對映異構(gòu)體情況中的OCIL是符合文中所述其它標(biāo)準(zhǔn)的化合物，其中對映異構(gòu)體中的至少一種以比其相應(yīng)的對映異構(gòu)體多的量存在。其它對映異構(gòu)體對仍可相互之間保持外消旋，或者該對對映異構(gòu)體的旋光異構(gòu)體中的一個也可以是旋光增加的。因此，在本發(fā)明中，仍然適合指外消旋混合物和對映異構(gòu)體，即使它們可能是相對于其它可能旋光異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體。
本發(fā)明的一個方面是發(fā)現(xiàn)新穎的一類含有手性陽離子的OCIL分子(通常與文中的術(shù)語“化合物”同義，或者如文中所說明的)，尤其是文中單獨(dú)指出的那些。本發(fā)明的另一方面是含有手性陽離子的OCIL，其中，至少一種對映異構(gòu)體相對于其它對映異構(gòu)體被增加至少約2％。本發(fā)明的另一個方面是含有手性陽離子的OCIL，其中，至少一種對映異構(gòu)體相對于其它對映異構(gòu)體被增加至少約10％。本發(fā)明的另一個方面是含有手性陽離子的OCIL，其中，至少一種對映異構(gòu)體相對于其它對映異構(gòu)體被增加至少約20％。在另一個方面，本發(fā)明涉及除N-烷基-N-甲基麻黃堿鎓鹽和/或表A中所示的分子外的含有手性陽離子的OCIL分子。
本發(fā)明的另一方面是發(fā)現(xiàn)一類含陰離子的OCIL。本發(fā)明的一方面是手性陰離子的OCIL，其中至少一種對映異構(gòu)體相對于其它對映異構(gòu)體被增加至少約2％。本發(fā)明的一方面是含手性陰離子的OCIL，其中至少一種對映異構(gòu)體相對于其它對映異構(gòu)體被增加至少約10％。本發(fā)明的一方面是含手性陰離子的OCIL，其中至少一種對映異構(gòu)體相對于其它對映異構(gòu)體被增加至少約20％。在本發(fā)明的另一方面，提供不是乳酸鹽的含陰離子的OCIL。
在本發(fā)明的另一方面，提供一類OCIL，該類OCIL是其中陰離子和陽離子都為手性、并且至少陰離子或陽離子，優(yōu)選陰離子和陽離子是旋光增加的鹽。在本發(fā)明該方面的另一個實(shí)施方式中，OCIL的陽離子部分和陰離子部分都是手性的，但是具有相反的旋光性。因此，例如，陽離子是(R)，而陰離子是(S)。實(shí)際上，在這種情況中，具有(R)構(gòu)型的陽離子、具有(S)構(gòu)型的陽離子、具有(R)構(gòu)型的陰離子和具有(S)構(gòu)型的陰離子各自以各種不同的比例存在。因此，手性陽離子和手性陰離子的組合包括(R)(S)、(S)(R)、(R)(R)、(S)(S)，優(yōu)選它們基本上是純形式。
在本發(fā)明的另一方面，提供可用于溶解、懸浮、凝膠、乳化、分散和形成膠體的溶劑，該溶劑包含含有手性陰離子、手性陽離子或混合的含陰離子和陽離子的OCIL。這些溶劑可包括表A中所列的那些。
本發(fā)明的另一方面是在至少一種含有手性陽離子和/或手性陰離子的OCIL存在下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的方法。這些OCIL可包括表A中所列的那些。OCIL可作為溶劑體系的一部分、或作為一種或多種反應(yīng)物的反應(yīng)介質(zhì)或載體、或者甚至作為反應(yīng)物存在。本發(fā)明還考慮的部分是分子，無論是手性或非手性、外消旋或非外消旋、藥學(xué)或化學(xué)活性/反應(yīng)性或惰性的、由在任何OCIL存在下進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)得到的最終產(chǎn)物或中間體。優(yōu)選的是使用依據(jù)本發(fā)明的OCIL進(jìn)行不對稱合成得到的非外消旋化合物。還優(yōu)選的是具有對映異構(gòu)(或旋光異構(gòu))選擇性的任何反應(yīng)。還優(yōu)選的是使用OCIL或在OCIL存在下進(jìn)行的反應(yīng)，該方法涉及使用帶電荷物質(zhì)(不同于OCIL)作為反應(yīng)物、反應(yīng)試劑、中間體或最終產(chǎn)物。
反應(yīng)包括，但不限于，縮合、氫化、親核取代、親電取代、解外消旋(deracemization)、不對稱合成、酯化、形成醚、鹵化、聚合反應(yīng)、鏈增長、交聯(lián)、形成鹽、沉淀或結(jié)晶等。特別優(yōu)選的是解外消旋和不對稱合成反應(yīng)。還優(yōu)選的是具有對映異構(gòu)(或旋光異構(gòu))選擇性的上述類型的任何反應(yīng)。還優(yōu)選的是上述涉及使用帶電荷物質(zhì)(不同于OCIL)作為反應(yīng)物、反應(yīng)試劑、中間體或最終產(chǎn)物的使用OCIL進(jìn)行的反應(yīng)。依據(jù)本發(fā)明的另一方面，上述任何反應(yīng)在OCIL存在下進(jìn)行，而該OCIL是增加的，使它基本上是光學(xué)純的(相對于其它對映異構(gòu)體，一種對映異構(gòu)體的含量至少為90％)。較佳地，使用基本上純的OCIL的這些反應(yīng)包括不對稱合成、解外消旋、使用帶電荷物質(zhì)的反應(yīng)和對映異構(gòu)選擇性方法。
本發(fā)明的特別優(yōu)選方面是一種化合物的不對稱合成，該方法包括在OCIL存在下，在至少一種反應(yīng)物上進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，生成反應(yīng)產(chǎn)物的步驟?；厥辗磻?yīng)產(chǎn)物，該產(chǎn)物具有旋光性，即該產(chǎn)物具有立體異構(gòu)中心或立體異構(gòu)軸。反應(yīng)產(chǎn)物的一種對映異構(gòu)體的量大于另一種對映異構(gòu)體的量，通常差值至少約等于或大于2％(52∶48％)。較佳地，OCIL是溶劑。更佳地，對映異構(gòu)體含量之間的差值至少為10％、較優(yōu)選至少為20％，更優(yōu)選為基本上純的OCIL。
本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選方面是解外消旋反應(yīng)，其中反應(yīng)物在OCIL存在下反應(yīng)形成反應(yīng)產(chǎn)物。反應(yīng)物是外消旋體，反應(yīng)產(chǎn)物雖然是旋光的，但不是外消旋的。而且，優(yōu)選一種對映異構(gòu)體的量比另一種對映異構(gòu)體的量大至少2％(52∶48％)，更優(yōu)選一種反應(yīng)產(chǎn)物得到增加，使得一種對映異構(gòu)體的量比另一種的量多至少約10％，更優(yōu)選這種差值至少約為20％，最優(yōu)選基本上是純的。較佳地，OCIL是溶劑。這些在OCIL存在下進(jìn)行的反應(yīng)的不對稱產(chǎn)物也包括在本發(fā)明權(quán)利范圍內(nèi)。還可以將這些反應(yīng)產(chǎn)物分離，得到基本光學(xué)純的反應(yīng)產(chǎn)物。
本發(fā)明的另一方面涉及使用陽離子和/或陰離子OCIL作為制備用于色譜的色譜柱中的固定相或載體，色譜包括液相色譜、氣相色譜(“GC”)，特別是毛細(xì)管氣相色譜。本發(fā)明特別提供一種用于色譜中的色譜柱，該色譜包括柱，和為與該柱結(jié)合的OCIL的固定相。任何OCIL可用作固定相。在一個實(shí)施方式中，該柱是毛細(xì)管，OCIL固定相被涂布在所述毛細(xì)管的內(nèi)表面上。依據(jù)本發(fā)明的柱也可以是填充柱，其中固定相被吸收、吸附或涂布在填充在色譜柱中的固體載體上。
本發(fā)明還包括分離化合物的方法，該方法包括以下步驟將旋光異構(gòu)體混合、溶解、分散或懸浮在流動相(根據(jù)色譜的類型，該流動相可以是氣體或液體)中，將待分離的化合物引入到柱(該柱包含至少一種OCIL，或OCIL涂布在柱的內(nèi)壁上或作為填充物部分用作固定相)中，使流動相和至少一種待分離化合物中通過該柱，拆分出至少一種待分離的化合物。在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的方面，待分離的化合物是旋光異構(gòu)體。
發(fā)明詳述關(guān)于“旋光增加”，應(yīng)理解本發(fā)明的手性化合物不作為外消旋混合物存在(兩種對映異構(gòu)體以大致相同的比例存在)。而是依據(jù)本發(fā)明，對映異構(gòu)體中的至少一種以較高的比例存在。如前文所述，這也同樣適用于非對映異構(gòu)體，其中，旋光異構(gòu)體對中的一對異構(gòu)體中的至少一種比另一種的量多，它們是除構(gòu)型外完全相同的。較佳地，一種對映異構(gòu)體的量比另一種對映異構(gòu)體的量多至少約2.0％(摩爾百分?jǐn)?shù)或重量百分?jǐn)?shù))。更佳地，旋光異構(gòu)體中的一種異構(gòu)體的量比另一種的量多至少約10％，較優(yōu)選一種異構(gòu)體的量比一對對映異構(gòu)體中的另一種旋光異構(gòu)體的量多至少約20％。更優(yōu)選地，這類化合物是“基本上光學(xué)純的”，其中所述化合物中至少90％或更多的是單一的對映異構(gòu)體。這當(dāng)然是相對于另一種對映異構(gòu)體而言的。例如，對于具有兩個對映異構(gòu)中心的非對映異構(gòu)體，如果該非對映異構(gòu)體含有90％的一種旋光異構(gòu)體、10％的其對映異構(gòu)體、而占總組成53％的是另一組對對映異構(gòu)體的外消旋混合物，則在本發(fā)明中可以認(rèn)為是基本上光學(xué)純的。最佳地，OCIL可以含有至少一種對映異構(gòu)體，該對映異構(gòu)體以相對于另一種對映異構(gòu)體為95％或更多的量存在。
在兩種或多種手性離子液體的混合溶劑或固定相的情況中，不需要所有液體是旋光增加的OCIL。只要至少一種是旋光增加的，一種或多種可以是外消旋的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，OCIL具有許多用途。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，OCIL可用作溶劑、分散劑、膠凝劑、乳化劑、形成膠體劑和懸浮劑。實(shí)際上，因?yàn)镺CIL幾乎能以任何水平與基本上任何其它分子相互作用，OCIL通?？梢酝耆虿糠值厝〈鷤鹘y(tǒng)的有機(jī)溶劑和水。OCIL不僅可以通過離子作用，而且可以通過例如偶極相互作用、氫鍵、π-π相互作用、分散相互作用、甚至是空間作用力來相互作用。這使得它們可用于化學(xué)反應(yīng)中，無論是用作反應(yīng)物、溶劑或者僅僅在反應(yīng)中存在。另外，能夠使用至少主要是一種旋光異構(gòu)體或另一種旋光異構(gòu)體的物質(zhì)提供了研究和制造的另一方面。使用化學(xué)性質(zhì)相同的溶劑有可能帶來不同的相互作用。一種旋光異構(gòu)體的增加水平，或者優(yōu)選的它們的基本光學(xué)純形式，使它們可以以前從未想到的方式相互作用。這一點(diǎn)尤其對于手性陽離子和手性陰離子的混合物是適用的，其中手性陽離子和手性陰離子具有相同的旋光度，但是相反的旋光方向。
這些OCIL被認(rèn)為是“綠色的”，因?yàn)樗鼈兪菗]發(fā)性有機(jī)溶劑的可回收替代品。它們對于空氣和濕度是穩(wěn)定的，具有極佳的增溶性質(zhì)，并且事實(shí)上沒有蒸氣壓。盡管它們可以與水混合，但是它們是非水性的，因此，可用在各種水不適用的環(huán)境中。
依據(jù)本發(fā)明的一個方面的OCIL包括旋光增加的手性陽離子，諸如，但不限于，(-)-N-芐基-N-甲基麻黃堿鎓NTf2異亮氨酸基IL(作為酯或醇)，(-)可替寧TfO，D(+)-肉堿腈(Carnitinenitrile)NTf2，氯化1-((R)-1，2-丙二醇)-3-甲基咪唑鎓，(-)-東莨菪堿N-丁基NTf2和(+)-氯甲基甲基醚咪唑鎓IL。它們的結(jié)構(gòu)如下 (-)-N-芐基-N-甲基麻黃堿鎓 異亮氨酸基IL 異亮氨酸基IL (-)可替寧.TfO
D(+)-肉堿腈.NTf2 氯化1-((R)-1，2-丙二醇)-3-甲基咪唑鎓 (-)-東莨菪堿N-丁基NTf2 薄荷醇取代的甲基咪唑鎓IL這些含有手性陽離子的OCIL中的一些可通過以下常規(guī)反應(yīng)制得
1.(1R，2S)-(-)-N，N-二甲基麻黃堿鎓NTf2或(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黃堿鎓NTf2 熔點(diǎn)＝54℃2.(-)-N-芐基-N-甲基麻黃堿鎓NTf2 在室溫下為液體3.異亮氨酸IL
4.N-甲基(-)可替寧TfO (-)可替寧 三氟甲磺酸甲酯室溫下為液體5.D(+)-肉堿腈NTf2 室溫下為液體
6.BMIM-(L-乳酸鹽) 室溫下為液體7.氯化1-((R)-1，2-丙二醇)-3-甲基咪唑鎓 室溫下為液體8.(-)-東莨菪堿N-丁基NTf2 室溫下為液體9.薄荷醇取代的甲基咪唑鎓
10.N-甲基化的(-)-辛可尼丁 11.N-甲基化-(S)-(+)-2-(二芐基氨基)-1-丙醇IL(離子液體) 12.N-甲基化-(S)-(-)-1-芐基吡咯烷-2-甲醇IL(離子液體)
13.Chirald基IL 以上所述僅僅是依據(jù)本發(fā)明一個方面的含有手性陽離子的OCIL的示例。每一個例子都被認(rèn)為是本發(fā)明的部分。其它陽離子OCIL可通過本領(lǐng)域中描述的方法來制備。參見上述Wassefscheid和Bao。為了視作含有手性陽離子的OCIL，分子應(yīng)符合以下要求中的至少一些要求。分子應(yīng)該具有至少一個立體異構(gòu)中心或立體異構(gòu)軸，并且能夠作為熔點(diǎn)等于或小于100℃的離子物質(zhì)合成，最優(yōu)選在室溫(18℃-25℃)或室溫以下時為液體。體系或混合物中，一種旋光異構(gòu)體的含量應(yīng)該大于與該旋光異構(gòu)體分子相同的對映異構(gòu)體旋光異構(gòu)體的含量。較佳地，優(yōu)選該旋光異構(gòu)體基本上是光學(xué)純的。較佳地，分子中至少95％重量/重量的至少一種對映異構(gòu)體的形式為一種旋光異構(gòu)體。為了成為含有手性陽離子的OCIL，該分子還必須帶有總的正電荷。
一類新穎的含有手性陽離子的OCIL排除了表A所示的這些分子。
表A


表A中所示的分子如果具有增加的光學(xué)純度，特別是純度為一種對映異構(gòu)體的含量比另一種對映異構(gòu)體的含量至少約高10％、較優(yōu)選高20％、更優(yōu)選基本上為光學(xué)純，則考慮作為本發(fā)明的部分。而且，表A所示的分子用作色譜中的固定相，文中所述化學(xué)反應(yīng)中的溶劑或其他用途，也認(rèn)為是本發(fā)明的部分。
依據(jù)本發(fā)明的OCIL還包括那些為陰離子的。這些陰離子的OCIL的總體性質(zhì)與含有手性陽離子的OCIL相同，不同的是陰離子的OCIL帶有相反電荷。這些含有手性陰離子的OCIL包括，但不限于，具有以下結(jié)構(gòu)的分子
BMIM-(L-乳酸鹽)該物質(zhì)可通過以下常規(guī)反應(yīng)來制備6.BMIM-(L-乳酸鹽) 室溫下為液體用于OCIL的手性陰離子的其它非限制性例子(用鈉陽離子說明，因此更正確的是-O-Na+) 可用來制備陰離子OCIL的一般反應(yīng)如下陰離子交換反應(yīng)可以在OH-型的強(qiáng)陰離子交換樹脂上、在含有可交換陰離子(例如Br-、I-)的非手性或手性IL與樹脂之間進(jìn)行。然后，氫氧化物IL可進(jìn)一步通過羧酸基團(tuán)與手性化合物反應(yīng)。最終得到陰離子OCIL。
注1)RES-NR3+是氫氧離子形式的陰離子交換樹脂(它是可從許多地方購得的商品)。2)EMIM+是乙基甲基咪唑鎓離子。
由含有手性陽離子的OCIL和/或含有手性陰離子的OCIL產(chǎn)生的鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些鹽包括OCIL和抗衡離子?？购怆x子包括，但不限于，PF6-、[(CF3SO2)2N-]、(CF3)SO2-、Cl-、BMIM(丁基甲基咪唑鎓)。但含有手性陰離子的OCIL和含有手性陽離子的OCIL締合(相互作為抗衡離子所形成的鹽)或離解時，也可以產(chǎn)生這些離子的混合物。這類鹽可由例如文中所述的任何陰離子OCIL和陽離子OCIL產(chǎn)生。
本發(fā)明的另一優(yōu)選方面涉及在OCIL存在下，更優(yōu)選使用OCIL作為反應(yīng)介質(zhì)、反應(yīng)溶劑或助溶劑來進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，形成反應(yīng)產(chǎn)物。優(yōu)選這類OCIL基本上是光學(xué)純的。這些反應(yīng)包括使一種或多種依據(jù)本發(fā)明的OCIL與至少一種反應(yīng)物接觸或混合，使反應(yīng)發(fā)生，其中，反應(yīng)物發(fā)生一些變化(所述“反應(yīng)產(chǎn)物”)。這種變化可以是物理狀態(tài)的變化，例如沉淀或熔化，或者反應(yīng)物結(jié)構(gòu)的變化，例如離子化、產(chǎn)生自由基等。反應(yīng)還可包括化學(xué)重組(reorganization)和/或氧化/還原反應(yīng)，例如使醛轉(zhuǎn)化為酮，或者使醇轉(zhuǎn)化為酸。還考慮的是不飽和鍵的移動(變化是共振)等。化學(xué)反應(yīng)還可以包括水合、縮合、氫化、親核取代和親電取代、環(huán)化、酯化、形成醚、鹵化、聚合反應(yīng)、鏈增長、交聯(lián)、形成鹽、結(jié)晶、親核或親電加成或取代、飽和或不飽和。這些反應(yīng)僅是可能的反應(yīng)中的一些。雖然OCIL可以參與或有助于這些反應(yīng)，但是它們通常實(shí)際上不是反應(yīng)的參與者，因?yàn)樗鼈兺ǔ２皇撬没瘜W(xué)產(chǎn)物的部分。當(dāng)然，通常溶劑包含在各種物質(zhì)中，例如包含在溶劑化物形式的晶體物質(zhì)中，這一點(diǎn)不應(yīng)排除在外。
可以使用依據(jù)本發(fā)明的OCIL進(jìn)行的反應(yīng)包括但不限于以下所示氧化1.硫化物、硒化物和胺通過NaIO4被氧化為相應(yīng)的氧化物，相應(yīng)的烯丙基氧化物重排為烯丙醇。
2.烯烴在KMnO4、OsO4、和催化劑OsO4加再氧化劑(reoxidant)的作用下氧化為順式-1，2-二醇。
3.烯烴在KHSO5·KHSO4·K2SO4和水的作用下氧化為反式-1，2-二醇。
4.2-萘酚在CuCl2·4H2O和FeCl3·6H2O作用下氧化為聯(lián)萘酚，2-萘基胺在CuCl2·4H2O作用下氧化為聯(lián)萘二胺。
5.烯烴在以下物質(zhì)作用下環(huán)氧化；過酸；H2O2和脲、腈、鎢酸鹽、鉬酸鹽、氧釩基試劑；NaOCl和Cr-或Mn(salen)配合物；NaIO4和Mn(III)或催化劑RuCl3；KMnO4和CuSO4；甲基三氧代錸和KHSO5·KHSO4·K2SO4。
6.2°醇[1-苯基乙醇和2-丁醇]在KMnO4、過釕酸四-正-丙基銨和其它氧化劑的作用下通過氧化反應(yīng)進(jìn)行動力學(xué)拆分。
還原
1.酮[PhCOMe和乙酰乙酸乙酯作為模型體系)在NaBH4、NaHB(OMe)3、NaHB(OAc)3和NaH3BCN作用下還原為醇。
2.使用NaH3BCN通過各種1°和2°胺使酮[PhCOMe和環(huán)己基甲基酮作為模型體系)還原胺化。
架環(huán)反應(yīng)1.第爾斯-阿爾德(Diels-Alder)、異(hetero)第爾斯-阿爾德和反向(inverse)需電子第爾斯-阿爾德反應(yīng)，特別是像呋喃一樣可逆的反應(yīng)。不在乳酸鹽中進(jìn)行。
2.Cope和氧代(oxy)-Cope重排。
3.克萊森(Claisen)重排。
PD-催化方法1.乙酸烯丙酯在胺、穩(wěn)定的碳負(fù)離子和其它親核試劑作用下發(fā)生烷基化反應(yīng)。
2.分子間和分子內(nèi)Heck反應(yīng)，使用芳基鹵/三氟甲磺酸芳酯、環(huán)烯烴和Pd(O)。
3.ArI(OTf)與R1CH＝CR2CHR3OH反應(yīng)，得到ArCHR1CHR2COR3。
3.位阻芳基鹵/三氟甲磺酸芳酯和芳基硼酸的Suzuki反應(yīng)，形成阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
4.2-烯丙基苯酚在Pd(II)催化下環(huán)化為2，3-二氫苯并呋喃。
5.1，2-、1，3-和1，4-二烯在Pd(O)催化下通過2-鹵代苯胺和2-鹵代苯酚成環(huán)。
6.苯乙烯加氫酯化(Hydroesterification)為2-芳基丙酸和酯。
其它過渡金屬催化的方法1.內(nèi)烯烴(順式-3-己烯、環(huán)戊烯和環(huán)己烯)的加氫處理(Hydroformulation)。
2.RR’C＝CH2、H2C＝C(NHAc)CO2H(R)、H2C＝CArCO2H(R)和Baylis-Hillman加合物的氫化。
3.Pauson-Khand反應(yīng)。
4.RCH＝CH2和N2CHCO2R’轉(zhuǎn)化為環(huán)丙酯。
5.烯烴在PtCl2或Zn(OTF)2作用下下發(fā)生分子間和分子內(nèi)加氫胺化和加氫烷氧基化反應(yīng)。
縮合反應(yīng)1.邁克爾反應(yīng)[環(huán)己烯酮和MeCOCH2COMe或EtO2CCH2CO2Et]。
2.醛醇[MeCHO]縮合反應(yīng)。
3.克萊森縮合反應(yīng)[丙酸乙酯和苯基乙酸乙酯]。
4.醛[MeCHO和PhCHO]與硝基烷烴[MeNO2]的亨利反應(yīng)。
5.Baylis-Hillman反應(yīng)[PhCHO和丙烯酸酯，丙烯腈和甲基乙烯基酮，使用DABCO和Bu3P]。
6.由醛[PhCHO]形成氰醇和甲硅烷基氰醇。
7.由RCHO、NH3和HCN Strecker合成RCH(NH2)CN。
8.由R1CHO、R2CO2H和R3NC Passerini合成R1CH(O2CR2)CONHR3。
9.由R1CHO、R2CO2H和R3NC和R4NH2Ugi合成R1CH(NHR4COR2)CONHR3。
10.ArCHO、PhNH2和P(OEt)3在Sc(OTf)3催化下縮合為工業(yè)上重要的ArCH(NHPh)PO(OEt)2。
烷基化反應(yīng)1.烯胺的烷基化[環(huán)己酮吡咯烷烯胺和MeI]。
2.不對稱二羰基化合物的烷基化[乙酰乙酸乙酯、PhCOCH2CO2Et、PhCOCH2COCH3]。
3.通過2°烷基鹵和三氟甲磺酸烷酯在不含醇的CIL中進(jìn)行的Friedel-Crafts芳基化反應(yīng)。
其它有機(jī)反應(yīng)1.2°烷基鹵[PhCHBrMe模型體系]與各種親核試劑[NaOAc、NaN3、NaOMe、NaSPh、NaOPh和Na(acac)]的SN2反應(yīng)，用于動力學(xué)拆分有機(jī)鹵化物和合成手性產(chǎn)物。
2.對稱環(huán)氧化物[順式-2-氧化丁烯、氧化環(huán)戊烯]通過各種親核試劑進(jìn)行的SN2開環(huán)反應(yīng)。
3.2°烷基酯[2°丁基和苯乙基的乙酸酯和苯甲酸酯]通過水解和酯交換反應(yīng)[MeOH和EtOH]進(jìn)行的動力學(xué)拆分。
特別優(yōu)選的是上述具有對映異構(gòu)選擇性的反應(yīng)(適用于上述非對映異構(gòu)體)，這些反應(yīng)除OCIL外，還包括改變的反應(yīng)物、反應(yīng)試劑、中間體或產(chǎn)物。還優(yōu)選的是在基本上光學(xué)純(一種對映異構(gòu)體相對于另一種對映異構(gòu)體至少為90)的OCIL中進(jìn)行的反應(yīng)，以及使用非乳酸鹽的含有手性陽離子的OCIL和含有手性陰離子的OCIL進(jìn)行的反應(yīng)。這些反應(yīng)的組合也是優(yōu)選的，例如，但不限于，在基本上光學(xué)純的含有手性陰離子的OCIL中進(jìn)行的對映異構(gòu)選擇性反應(yīng)。許多這些在OCIL中進(jìn)行的反應(yīng)是特別優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兛梢赃M(jìn)行一種對映異構(gòu)體超過另一種對映異構(gòu)體的不對稱合成。這是本發(fā)明特別優(yōu)選的方面。
依據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的反應(yīng)類型是解外消旋。解外消旋反應(yīng)使含手性碳的化合物的外消旋混合物轉(zhuǎn)化為其中以一種旋光異構(gòu)體為主的混合物。較佳地，得到的一種旋光異構(gòu)體的量超過存在的相同化合物的任何其它旋光異構(gòu)體的量。在由單個手性中心形成的對映異構(gòu)體的外消旋混合物中，在OCIL存在下進(jìn)行反應(yīng)后，優(yōu)選一種對映異構(gòu)體的量超過50％，余量為另一種對映異構(gòu)體。在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的方面，解外消旋反應(yīng)使一種對映異構(gòu)體相對于另一種對映異構(gòu)體的相對百分?jǐn)?shù)至少提高10％。較佳地，解外消旋反應(yīng)使一種旋光異構(gòu)體的量相對于另一種明顯提高。更佳地，所得混合物基本上是對映異構(gòu)體純的(90％或大于90％)。最佳地，在OCIL存在下進(jìn)行的反應(yīng)將產(chǎn)生對映異構(gòu)體純的物質(zhì)(一種旋光異構(gòu)體的含量大于或等于99％)。
使用OCIL進(jìn)行的解外消旋反應(yīng)的例子是
該反應(yīng)是手性乙烯基亞砜的熱外消旋化/解外消旋化反應(yīng)。反應(yīng)物作為外消旋物存在，即平衡時的對映異構(gòu)體的50∶50混合物。通過將該反應(yīng)物溶解在依據(jù)本發(fā)明的OCIL中(使用N，N-二甲基麻黃堿鎓和(-)-N-芐基-N-甲基麻黃堿鎓都是合適的)，加熱到50℃-75℃，然后冷卻到室溫，發(fā)生解外消旋。
不希望受限于任何已知理論，認(rèn)為解外消旋進(jìn)行得如此順利的原因是亞砜轉(zhuǎn)化為磺酸鹽的重排是可逆的，OCIL與亞砜對映異構(gòu)體中的一種的結(jié)合比另一種強(qiáng)，最終使更多的外消旋物轉(zhuǎn)化為一種對映異構(gòu)體。認(rèn)為有利于使一種對映異構(gòu)體的量超過另一種的量的其它因素包括OCIL獨(dú)特的通過鄰近的醇基團(tuán)與底物(substrate)中的官能團(tuán)氫鍵鍵合的能力，從而進(jìn)一步使一種OCIL配合物比另一種更穩(wěn)定。這可能是之前所述的光化學(xué)重排具有較高對映異構(gòu)選擇性背后的驅(qū)動力。
依據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選反應(yīng)是無手性或非手性原料反應(yīng)并轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物的反應(yīng)。更佳地，所得手性產(chǎn)物不是外消旋物。一種旋光異構(gòu)體占主要部分。使用OCIL進(jìn)行的這種反應(yīng)的例子是
R＝CH3或H 原料是非手性的。在常規(guī)溶劑中反應(yīng)后，會得到外消旋混合物。但是，當(dāng)在依據(jù)本發(fā)明的OCIL((+)-氯甲基甲基醚咪唑鎓IL)中，在施加約254納米的紫外光和室溫條件下進(jìn)行反應(yīng)后，一種旋光異構(gòu)體占主要部分(60∶40)。該反應(yīng)還在N，N-二甲基麻黃堿鎓中進(jìn)行，結(jié)果提高了一種對映異構(gòu)體的百分?jǐn)?shù)。
在OCIL存在下進(jìn)行的其它形式的不對稱合成(制備一種旋光異構(gòu)體，該旋光異構(gòu)體的量比另一種異構(gòu)體的量大)是本發(fā)明該方面的優(yōu)選實(shí)施方式。在上文中給出了一系列非限制性這類反應(yīng)。
依據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方式包括使用OCIL作為液相色譜(LC，HPLC)和氣相色譜(“GC”)所用柱(優(yōu)選是氣相色譜所用毛細(xì)管柱)中的固定相。這些OCIL可用來分離手性物質(zhì)的旋光異構(gòu)體。因?yàn)镺CIL的離子特性，OCIL可用來分離即使為手性但是為非離子物質(zhì)而無法分離的物質(zhì)。任何OCIL可依據(jù)本發(fā)明使用，包括PCOCIL和陰離子OCIL。
可以按照以下所述將COIL涂布在毛細(xì)管上。對整個柱填充一種溶液，該溶液通常是助溶劑(諸如二氯甲烷、二乙醚或戊烷)與OCIL的混合物，OCIL的濃度應(yīng)適合沉積得到所需厚度的膜。OCIL的濃度通常為0.2-0.3％。但是，該濃度可以按需要改變。在填充后，將該色譜柱一端密封，另一端用調(diào)節(jié)閥與高真空泵連接，并放置在水浴中。隨著非OCIL的揮發(fā)性部分慢慢蒸發(fā)，毛細(xì)管端部的溶劑退回到熔凝硅管中，在柱壁上留下OCIL涂層。繼續(xù)該步驟(定期提高真空度，以保持蒸發(fā)速率恒定)，直到除平滑的OCIL涂層外的所有助溶劑蒸發(fā)掉，該OCIL稱為固定相，該柱為空的。然后根據(jù)特定的步驟將這些柱放入并用于各種氣相色譜中，這些特定步驟對于所用的分離技術(shù)和/或所用的設(shè)備來說可能是獨(dú)特的。
在別處描述了(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黃堿鎓三氟甲磺酰亞胺、(1S，2S)-(-)-N，N-二甲基-麻黃堿鎓三氟甲磺酰亞胺、(1S，2S)-(+)-N，N-二甲基假麻黃堿鎓三氟甲磺酰亞胺的合成22。簡言之，將N-甲基麻黃堿溶解在二氯甲烷中，慢慢加入等摩爾硫酸二甲酯。在減壓下除去溶劑，將剩余物溶解在水中。加入等摩爾三氟甲磺酰亞胺鋰的水溶液，導(dǎo)致離子液體相分離，然后用水洗滌三次。在減壓下在100℃加熱最終產(chǎn)物，以除去剩余的水。
通過靜態(tài)涂布法，在40℃使用0.25％(w/v)的IL固定相(溶解在二氯甲烷中)涂布所有毛細(xì)管柱。在涂布過程后，用干燥氦氣吹掃涂布的柱過夜，并以1℃/分鐘的速率從40℃升高到120℃進(jìn)行老化(condition)。用萘在100℃測試柱效率。所有使用的柱的效率大于2100塊板/米。
將外消旋測試化合物溶解在二氯甲烷中。Hewlett-Packed型號6890的氣相色譜和Hewlett-Packard 6890系列的積分儀用于所有分離。使用分流注射和火焰離子化檢測，注射和檢測溫度為250℃。氦氣用作載氣，流量為0.1毫升/分鐘。
將多種化合物注射到上述OCIL柱中，包括醇、胺、有機(jī)酸和氧化物。表1中列出的外消旋混合物可以在OCIL固定相上進(jìn)行對映異構(gòu)體拆分。使用8米長(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黃堿鎓三氟甲磺酰亞胺柱得到色譜圖。
表1表1在(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黃堿鎓-二(三氟甲磺)酰亞胺鹽柱*上進(jìn)行的化合物分離

*柱長度8米，流量1毫升/分鐘k1是第一對映異構(gòu)體的保留因子α是對映異構(gòu)體的保留時間之比表1中所列出的所有化合物可以與手性離子液體固定相的第一手性中心上的羥基形成氫鍵。選擇13米(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黃堿鎓三氟甲磺酰亞胺柱進(jìn)行TFA衍生化過程24。然后對照表1中的所有化合物測試該新柱。該試驗(yàn)結(jié)果表明只有亞砜可以進(jìn)行對映異構(gòu)體拆分。然而，對映異構(gòu)選擇性變差。還確定，手性固定相的第一手性中心上的羥基在此情況下對于手性識別非常重要。雖然上述分離是使用氣相色譜進(jìn)行的，但是OCIL可以相同的方式用在液相色譜中，包括高效液相色譜或HPLC。
實(shí)施例1當(dāng)N，N-二甲基麻黃堿鎓NTf2用作助溶劑時，反應(yīng)得到約3％的對映異構(gòu)體過量(e.e)。反應(yīng)是在室溫下通過NaBH4進(jìn)行的甲基苯基酮的還原反應(yīng)。通過GC，使用20米ChiraldexTMG-PN柱分析反應(yīng)混合物。
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權(quán)利要求
1.一種含有手性陽離子的旋光增加的離子液體，其中至少一種對映異構(gòu)體被增加至少約2％。
2.如權(quán)利要求1所述的含有手性陽離子的旋光增加的離子液體，其特征在于，至少一種對映異構(gòu)體被增加至少約10％。
3.如權(quán)利要求1所述的含有手性陽離子的旋光增加的離子液體，其特征在于，至少一種對映異構(gòu)體被增加至少約20％。
4.如權(quán)利要求1所述的含有手性陽離子的旋光增加的離子液體，其特征在于，至少一種對映異構(gòu)體基本上是光學(xué)純的。
5.如權(quán)利要求1所述的含有手性陽離子的旋光增加的離子液體，其特征在于，所述液體只包含至少一種對映異構(gòu)體純的對映異構(gòu)體。
6.一種含有手性陰離子的旋光增加的離子液體，該液體不是乳酸鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的含有手性陰離子的旋光增加的離子液體，其特征在于，所述液體的熔點(diǎn)等于或小于100℃。
8.一種含有手性陰離子的旋光增加的離子液體，其中，至少一種對映異構(gòu)體被增加至少約2％。
9.如權(quán)利要求8所述的含有手性陰離子的旋光增加的離子液體，其特征在于，至少一種對映異構(gòu)體被增加至少約10％。
10.如權(quán)利要求8所述的含有手性陰離子的旋光增加的離子液體，其特征在于，至少一種對映異構(gòu)體被增加至少約20％。
11.如權(quán)利要求8所述的含有手性陰離子的旋光增加的離子液體，其特征在于，至少一種對映異構(gòu)體基本上是光學(xué)純的。
12.如權(quán)利要求8所述的含有手性陽離子的旋光增加的離子液體，其特征在于，所述液體只包含至少一種對映異構(gòu)體純的對映異構(gòu)體。
13.一種化合物的不對稱合成，其包括以下步驟在OCIL存在下，在至少一種反應(yīng)物上進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，生成反應(yīng)產(chǎn)物，回收所述反應(yīng)產(chǎn)物；其中所述反應(yīng)產(chǎn)物是旋光的，只有一種對映異構(gòu)體存在，或者存在的一種對映異構(gòu)體的量大于所述反應(yīng)產(chǎn)物的另一種對映異構(gòu)體的量。
14.根據(jù)如權(quán)利要求13所述的方法制備的對映異構(gòu)體的不對稱混合物。
15.根據(jù)如權(quán)利要求13所述的方法制備的對映異構(gòu)體純的對映異構(gòu)體。
16.一種使外消旋化合物解外消旋的方法，其包括以下步驟在OCIL存在下，在至少一種外消旋反應(yīng)物上進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，生成旋光增加的反應(yīng)產(chǎn)物。
17.根據(jù)如權(quán)利要求16所述的方法制備的對映異構(gòu)體的不對稱混合物。
18.根據(jù)如權(quán)利要求16所述的方法制備的對映異構(gòu)體純的對映異構(gòu)體。
19.一種化學(xué)反應(yīng)，其包括以下步驟將至少一種第一反應(yīng)物混合、溶解、分散或懸浮在基本上純的OCIL或包含基本上純的OCIL的溶劑中，使所述至少一種第一反應(yīng)物與至少一種第二反應(yīng)物、至少一種催化劑或所述OCIL反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)或性質(zhì)與所述至少一種第一反應(yīng)物相比發(fā)生變化的反應(yīng)產(chǎn)物。
20.如權(quán)利要求19所述的化學(xué)反應(yīng)，其特征在于，所述OCIL含有手性陽離子。
21.如權(quán)利要求19所述的化學(xué)反應(yīng)，其特征在于，所述OCIL含有手性陰離子。
22.根據(jù)如權(quán)利要求19所述的方法制備的反應(yīng)產(chǎn)物。
23.根據(jù)如權(quán)利要求20所述的方法制備的反應(yīng)產(chǎn)物。
24.根據(jù)如權(quán)利要求21所述的方法制備的反應(yīng)產(chǎn)物。
25.根據(jù)如權(quán)利要求19所述的方法制備的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述反應(yīng)產(chǎn)物是不對稱的。
26.一種用于色譜的柱，其包括柱和固定相，固定相是與該柱結(jié)合的OCIL。
27.如權(quán)利要求26所述的柱，其特征在于，所述柱是毛細(xì)管，所述固定相涂布在所述毛細(xì)管的內(nèi)表面上。
28.如權(quán)利要求26所述的柱，其特征在于，所述固定相吸收、吸附或涂布在填充在所述柱內(nèi)的固體載體上。
29.一種分離旋光異構(gòu)體的方法，其包括以下步驟將旋光異構(gòu)體混合、溶解、分散或懸浮在流動相中，將所述旋光異構(gòu)體引入包含至少一種OCIL作為固定相的柱中，使所述流動相和所述旋光異構(gòu)體通過所述柱，從而拆分出所述旋光異構(gòu)體中的至少一種。
30.一種具有以下結(jié)構(gòu)的OCIL (-)-N-芐基-N-甲基麻黃堿鎓 異亮氨酸基IL 異亮氨酸基IL (-)可替寧.TfO D(+)-肉堿腈.NTf2 氯化1-((R)-1，2-丙二醇)-3-甲基咪唑鎓 (-)-東莨菪堿N-丁基NTf2 (+)-氯甲基甲基醚咪唑鎓IL
31.一種旋光增加的手性離子液體，其由包含手性陰離子和手性陽離子的至少一種鹽組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及旋光增加的手性離子液體的應(yīng)用，特別是用于氣相色譜和用作反應(yīng)溶劑。描述具體的旋光增加的手性陽離子液體以及一類旋光增加的手性陰離子液體。
文檔編號C07C307/02GK101035523SQ200580027427
公開日2007年9月12日 申請日期2005年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月9日
發(fā)明者D·W·阿姆斯特朗, J·丁 申請人:西格馬-奧利奇有限公司