專(zhuān)利名稱(chēng)：制備二氫蝶啶酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于用于制備通式(I)的二氫蝶啶酮的方法 其中基團(tuán)L、R1、R2、R3、R4和R5具有權(quán)利要求和說(shuō)明書(shū)內(nèi)所給予的定義。
現(xiàn)有技術(shù)從現(xiàn)有技術(shù)中得知蝶啶酮衍生物為具有抗增生活性的活性物質(zhì)。WO03/020722說(shuō)明二氫蝶啶酮衍生物在治療腫瘤疾病中的用途及其制備方法。
本發(fā)明的任務(wù)是提供一種根據(jù)本發(fā)明制備二氫蝶啶酮的改良方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明通過(guò)下面所述的合成方法解決上述問(wèn)題，其與WO 03/020722中所述方法相比，是一個(gè)匯集的方法。
本發(fā)明因此是關(guān)于一種用于制備通式(I)的二氫蝶啶酮的方法， 其中R1、R2可為相同或不同，代表氫或任選地被取代的C1-C6-烷基，或
R1和R2共同代表2-至5-員的烷基橋，其可含有1至2個(gè)雜原子，R3代表氫或選自任選地被取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基、C2-C12-炔基和C6-C14-芳基的基團(tuán)，或選自任選地被取代及/或橋聯(lián)的C3-C12-環(huán)烷基、C3-C12-環(huán)烯基、C7-C12-多環(huán)烷基(polycycloalkyl)、C7-C12-多環(huán)烯基(polycycloalkenyl)、C5-C12-螺環(huán)烷基、含1至2個(gè)雜原子的C3-C12-雜環(huán)烷基，及含1至2個(gè)雜原子的C3-C12-雜環(huán)烯基的基團(tuán)，或R1和R3或R2和R3共同代表飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋，其可任選地含1個(gè)雜原子，R4代表選自氫、CN、羥基、-NR6R7和鹵素的基團(tuán)，或選自任選地被取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-烯氧基、C2-C5-炔氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?sulfoxo)和C1-C6-烷磺酰基的基團(tuán)，L代表連接基，它選自任選地被取代的C2-C10-烷基、C2-C10-烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任選地橋聯(lián)的C3-C12-環(huán)烷基和任選地含有1或2個(gè)氮原子的雜芳基，n代表0或1，m代表1或2，R5代表選自任選地被取代的嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基(tropenyl)、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫嗎啉基(sulphoxomorpholinyl)、4，4-二氧代硫嗎啉基(sulphonylmorpholinyl)、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、-NR8R9和氮雜環(huán)庚基的基團(tuán)，R6、R7可為相同或不同，代表氫或C1-C4-烷基、且R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可為相同或不同，為氫或選自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10-環(huán)烷基、C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲氧基羰基、C6-C14-芳基磺?；1-C4-烷磺?；虲6-C14-芳基-C1-C4-烷磺?；幕鶊F(tuán)，其中式(II)的化合物
其中R1至R3是如所指定的定義且A為離去基團(tuán)，與式(III)的化合物反應(yīng) 其中R4、R5、L和m、n可如所指定的定義。
本發(fā)明另一主題是關(guān)于如上文所述用于制備通式(I)的二氫蝶啶酮的方法，其中R5代表嗎啉基或哌嗪基團(tuán)，其可被烷基或環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)丙基甲基或二甲基，單或雙取代，。
本發(fā)明另一主題是關(guān)于如上文所述用于制備通式(I)的二氫蝶啶酮的方法，其中該二氫蝶啶酮是選自下列通式(I)的二氫蝶啶酮
表中所使用的縮寫(xiě)X1、X2、X3、X4和X5各代表取代連接至表中所列的通式中的相對(duì)應(yīng)的位置R1、R2、R3、R4和Ln-R5m。
在一優(yōu)選的方法中，該反應(yīng)是在有酸催化劑，例如無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的存在下進(jìn)行。
也優(yōu)選的方法中，所使用的酸催化劑為有機(jī)磺酸，優(yōu)選甲磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 特別優(yōu)選的方法中，添加的酸催化劑的量介于0.001至2當(dāng)量之間。
若式(I)化合物于R5m-Ln基團(tuán)內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)堿性基團(tuán)，則除了催化量的酸以外，必需再加入另外當(dāng)量的酸或相對(duì)更多當(dāng)量的酸以進(jìn)行質(zhì)子化并因而阻斷一個(gè)或多個(gè)堿性基團(tuán)。在此情況下，在一特別優(yōu)選的方法中，所加入的酸催化劑的量為多于一當(dāng)量。
也特別優(yōu)選的方法其中該反應(yīng)是在選自下列的溶劑中進(jìn)行酰胺類(lèi)，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，脲類(lèi)，例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU或二甲基丙基脲)，亞砜類(lèi)，例如二甲基亞砜或砜類(lèi)，例如環(huán)丁砜，伯醇類(lèi)，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇或1-戊醇，仲醇類(lèi)，例如2-丙醇或2-丁醇，戊烷或己烷的異構(gòu)仲醇類(lèi)，丁烷、戊烷或己烷的叔醇類(lèi)，乙腈和2-丙基腈。特別優(yōu)選的為仲醇類(lèi)，例如2-丙醇、2-丁醇或2-甲基-4-戊醇。
特別優(yōu)選的方法，其中的反應(yīng)溫度為18至180℃，優(yōu)選為100℃至150℃。
該反應(yīng)也可于加壓下在低沸點(diǎn)溶劑中進(jìn)行或使用微波作為能源。
該反應(yīng)的處理可通過(guò)常用的方法，例如通過(guò)萃取純化步驟或沉淀及結(jié)晶程序進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以個(gè)別的旋光異構(gòu)體、個(gè)別的對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋物的形式、呈互變異構(gòu)體的形式存在，也可呈游離堿類(lèi)或與藥理上可接受的酸類(lèi)，例如氫鹵酸，例如鹽酸或溴酸，或有機(jī)酸類(lèi)，例如草酸、富馬酸、二甘醇酸甲磺酸所形成的酸加成鹽類(lèi)的形式。
作為烷基基團(tuán)，以及為其他基團(tuán)的一部分的烷基基團(tuán)，代表含1至12個(gè)碳原子，優(yōu)選為1-6個(gè)，最佳為1-4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。除非另有說(shuō)明，上述的術(shù)語(yǔ)丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基包括所有可能的異構(gòu)物形式。例如術(shù)語(yǔ)丙基包括正丙基與異丙基兩個(gè)異構(gòu)體，術(shù)語(yǔ)丁基包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，術(shù)語(yǔ)戊基包括異-戊基和新戊基。
于上述的烷基基團(tuán)中，一個(gè)或多個(gè)氫原子可任選地經(jīng)其他基團(tuán)取代。例如，這種烷基基團(tuán)可經(jīng)氟取代。烷基基團(tuán)的所有氫原子也可任選地被取代。
除非另有指明，術(shù)語(yǔ)烷基橋是代表具有1至5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的烷基基團(tuán)，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、正亞丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基等的橋。亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基橋?yàn)樘貏e優(yōu)選的。于這所謂烷基橋中1至2個(gè)C-原子可任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子取代。
作為烯基基團(tuán)(包括其為其他基團(tuán)的一部分)代表具有2至10個(gè)碳原子，優(yōu)選為2至6個(gè)碳原子，最佳為2-3個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的烯烴基團(tuán)，且其至少有一個(gè)雙鍵。其實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有說(shuō)明，上述的術(shù)語(yǔ)丙烯基、丁烯基等也包括所有可能的異構(gòu)體形式。例如術(shù)語(yǔ)丁烯基包括1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和1-乙基-1-乙烯基。
除非另有說(shuō)明，于上述的烯基基團(tuán)中，一個(gè)或多個(gè)氫原子可任選地經(jīng)其他基團(tuán)取代。例如，烷基基團(tuán)可經(jīng)鹵素原子氟取代。烯基的所有氫原子亦可任選地被取代。
作為炔基基團(tuán)(包括其為其他基團(tuán)的一部分)代表具有2至10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的炔基基團(tuán)，且其至少具有一個(gè)三鍵，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，優(yōu)選為乙炔基或丙炔基。
除非另有說(shuō)明，在上述的炔基基團(tuán)中，一個(gè)或多個(gè)氫原子可任選地經(jīng)其他基團(tuán)取代。例如，這種炔基基團(tuán)可經(jīng)氟取代。炔基的所有氫原子也可任選地被取代。
術(shù)語(yǔ)芳基代表一具有6至14個(gè)碳原子，優(yōu)選為6或10個(gè)碳原子的芳香環(huán)系，優(yōu)選為苯基，除非另有說(shuō)明，例如其可帶有一或多個(gè)下列取代基，例如OH、NO2、CH、OMe、-OCHF2、-OCF3、-NH2、鹵素，優(yōu)選為氟或氯、C1-C10-烷基，優(yōu)選為C1-C5-烷基，優(yōu)選為C1-C3-烷基，特別優(yōu)選為甲基或乙基、-O-C1-C3-烷基，優(yōu)選為-O-甲基或-O-乙基、-COOH、-COO-C1-C4-烷基，優(yōu)選為-O-甲基或-O-乙基，或CONH2，作為雜芳基基團(tuán)，其中至多有兩個(gè)C原子被一或兩個(gè)氮原子取代其實(shí)例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶，其中上述的各個(gè)雜芳基環(huán)也可任選地可再與苯環(huán)稠合，優(yōu)選為苯并咪唑，且除非另有說(shuō)明，此種雜環(huán)類(lèi)例如可攜帶一或多個(gè)下列取代基F、Cl、Br、OH、OMe、甲基、乙基、CN、CONH2、NH2、任選地被取代的苯基、任選地被取代的雜芳基，優(yōu)選為任選地被取代的吡啶基。
作為環(huán)烷基基團(tuán)為具有3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，同時(shí)上述的各個(gè)環(huán)烷基基團(tuán)亦可任選地?cái)y帶一或多個(gè)取代基，例如OH、NO2、CN、OMe、-OCHF2、-OCF3、-NH2或鹵素，優(yōu)選為氟或氯、C1-C10-烷基，優(yōu)選為C1-C5-烷基，優(yōu)選為C1-C3-烷基，特別優(yōu)選為甲基或乙基、-O-C1-C3-烷基，優(yōu)選為-O-甲基或-O-乙基、-COOH、-COO-C1-C4-烷基，優(yōu)選為-COO-甲基或-COO-乙基或-CONH2。特別優(yōu)選的環(huán)烷基基團(tuán)取代基為＝O、OH、NH2、甲基或F。
作為環(huán)烯基基團(tuán)為具有3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，其至少具有一個(gè)雙鍵，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基，優(yōu)選為環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基，同時(shí)上述的各個(gè)環(huán)烯基基團(tuán)亦可任選地還攜有一或多個(gè)取代基。
“＝O”代表一通過(guò)一雙鍵連接的氧原子。
除非另有指明，定義上，作為雜環(huán)烷基基團(tuán)為3-至12員，優(yōu)選為5-、6-或7員，飽和或不飽和的雜環(huán)類(lèi)，其可含有雜原子氮、氧或硫，例如，四氫呋喃，四氫呋喃酮、γ-丁丙酯、α-吡喃、γ-吡喃、二_戊烷、四氫吡喃、二_烷、二氫噻吩、硫戊環(huán)、二硫戊環(huán)、吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、四唑、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、嗎啉、硫嗎啉、二氮雜庚烷(diazepan)、_嗪、四氫_嗪基、異噻唑、吡唑烷，優(yōu)選為嗎啉、吡咯烷、哌啶或哌嗪，同時(shí)該雜環(huán)基團(tuán)可任選地?cái)y有取代基，例如C1-C4-烷基、優(yōu)選為甲基、乙基或丙基。
作為多環(huán)烷基基團(tuán)為任選地被取代的二、三、四或五環(huán)的環(huán)烷基基團(tuán)，例如蒎烷(pinane)、2.2.2-辛烷、2.2.1-庚烷或金鋼烷。作為多環(huán)烯基基團(tuán)為任選地經(jīng)橋聯(lián)及/或被取代的8員二、三、四或五環(huán)的環(huán)烯基基團(tuán)，優(yōu)選為二環(huán)烯基或三環(huán)烯基基團(tuán)，如果其至少有一個(gè)雙鍵例如降冰片烯(norbornene)。作為螺烷基基團(tuán)為任選地被取代的螺環(huán)狀C5-C12-烷基基團(tuán)。
作為鹵素通常是代表氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟、氯或溴，特別優(yōu)選為氯。
作為離去基團(tuán)A代表一離去基團(tuán)，例如氟、氯、溴、碘、甲磺?；?、乙磺酰基、三氟甲磺酰基或?qū)妆交酋；?yōu)選為氯。
中間化合物(II)和(III)可通過(guò)文獻(xiàn)中已知方法進(jìn)行制備，例如類(lèi)似于WO 03/020722中所述的合成方法。
中間化合物(III)可通過(guò)下文所述方法經(jīng)反式二氨基取代的環(huán)己烷類(lèi)的方法進(jìn)行制備。
列于表1的式(I)的化合物是以類(lèi)似上文中所述方法獲得。
表1中的縮寫(xiě)X1、X2、X3、X4和X5各代表取代連接至表中所列的通式中的相對(duì)應(yīng)的位置R1、R2、R3、R4和Ln-R5m。
表1
下列的合成實(shí)例是用以進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)例而不受限于其內(nèi)容。該合成在流程(1)至(3)中進(jìn)行說(shuō)明。
實(shí)施例46的化合物的合成(合成流程1)合成流程1
苯胺片段4的制備是通過(guò)●化合物3的制備 方法1A將100g(0.507mol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸2，163g(0.508mol)O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基_四氟硼酸鹽和192mL(1.1mol)乙基二異丙胺于1.2L二氯甲烷的懸浮液于25℃下攪拌1小時(shí)。于所形成的溶液中加入58g(0.508mol)1-甲基-4-氨基哌啶1并將其于20℃下攪拌16小時(shí)。將該溶液蒸發(fā)至600mL并將該有機(jī)相以80mL的1M氨水溶液洗滌五次。將有機(jī)相蒸發(fā)濃縮并將殘留物經(jīng)硅膠以二氯甲烷/甲醇/濃氨水(15∶1∶0.1)進(jìn)行色層法。合并產(chǎn)物級(jí)分，將溶劑蒸發(fā)掉并使產(chǎn)物從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶析出。得到123g產(chǎn)物3。
方法1B將4.00kg(20.3mol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸2置于54L甲苯中。于標(biāo)準(zhǔn)壓力下，將16L甲苯蒸餾去除。將該混合物冷卻至105℃并加入溶于2L甲苯中的40ml二甲基甲酰胺。于夾套溫度為120℃下，使2.90kg(24.3mol)亞硫酰氯于30分鐘內(nèi)流入。并將該混合物以4L甲苯?jīng)_洗。將該反應(yīng)混合物于回流下攪拌1小時(shí)。再于常壓下將12L甲苯蒸餾去除。將反應(yīng)器的內(nèi)含物冷卻。使2.55kg(22.3mol)1-甲基-4-氨基哌啶1于2L甲苯中和2.46kg(24.3mol)三乙胺在2L甲苯中的溶液于55-65℃下流入。以4L甲苯?jīng)_洗該混合物。將該懸浮液攪拌1小時(shí)。使20L水流入并于35-40℃下加入3.08kg(30.4mol)濃鹽酸(36％)。以2L水沖洗該混合物。于35-40℃下形成2相。分離有機(jī)相并使含產(chǎn)物的水相再送回反應(yīng)器中。以4L水進(jìn)行沖洗。于50℃下，減壓蒸餾去除3.2L水。使4.87kg(60.9mol)氫氧化鈉溶液(50％)于40℃下流入剩余的溶液中。以4L水沖洗。使產(chǎn)物懸浮液冷卻至22℃并于此溫度下攪拌30分鐘。抽氣過(guò)濾該懸浮液并以40L水洗滌濾餅。將產(chǎn)物于真空干燥箱中40℃下干燥。得到5.65kg產(chǎn)物。
●化合物4的制備 方法2A將145g(0.494mol)3于2L甲醇的溶液在有2g碳上鈀(10％)存在下，于4巴下氫化。將催化劑濾除并將濾液蒸發(fā)濃縮。得到128g產(chǎn)物4。
方法2B
將25L去離子水加至5.00kg(17.0mol)3和600g活性碳(工業(yè)級(jí))中。再加入2.05kg(34.1mol)醋酸。將該懸浮液于22-25℃下攪拌15分鐘。加入懸浮于3L去離子水的500g碳上鈀(10％)并將該混合物以2L去離子水進(jìn)行沖洗。將反應(yīng)器的內(nèi)含物加熱至40℃并于此溫度下氫化直至氫吸收停止為止。過(guò)濾該反應(yīng)混合物并以10L去離子洗滌濾餅。
為使之結(jié)晶，將濾液轉(zhuǎn)移至一反應(yīng)器中并以5L去離子水沖洗轉(zhuǎn)移容器。將反應(yīng)器的內(nèi)含物加熱至50℃。加入5.45kg(68.2mol)氫氧化鈉溶液(50％，工業(yè)級(jí))和7L去離子水的混合物。于45-50℃下攪拌該混合物10分鐘。將該懸浮液冷卻至20℃并于此溫度下攪拌1-1.5小時(shí)。將產(chǎn)物抽氣過(guò)濾，以30L去離子水進(jìn)行洗滌并在45℃下在真空干燥箱中干燥。得到4.13kg產(chǎn)物4。
二氫蝶啶酮片段9的制備，通過(guò)●氨基酸酯6a-d的制備 按文獻(xiàn)中已知的方法制備甲酯6a、乙酯6b和2-丙酯6c，例如根據(jù)如WO 03/020722A1。通過(guò)與乙酸叔丁酯于高氯酸存在之下的酯交換而進(jìn)行制備叔丁酯6d(J.Med.Chem.，Vol37，No20，1994，3294-3302)。
于下列親核性取代反應(yīng)中，氨基酸可以堿類(lèi)或鹽酸鹽的形式進(jìn)行使用。
●氨基酸酰胺類(lèi)6e，f的制備 于室溫下通過(guò)以40％甲胺水溶液氨基分解甲基酯6a而制備氨基酸酰胺6e。以五倍過(guò)量的溶于四氫呋喃的2摩爾二甲胺溶液在有O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基_四氟硼酸鹽作為偶合劑存在下從游離氨基酸生成酰胺而制備氨基酸酰胺6f。
●化合物7的制備 ●化合物7a的制備甲酯7a的制備將457g(2.06mol)的氨基酸甲酯6a和693g(8.25mol)粉末碳酸氫鈉溶于10L環(huán)己烷的懸浮液于室溫下攪拌15分鐘。加入440g(2.27mol)2，4-二氯-5-硝基嘧啶5和1.5L環(huán)己烷并將該混合物于室溫下攪拌3天。以HPLC監(jiān)測(cè)該反應(yīng)。為了將結(jié)晶出的產(chǎn)物再溶解，在該懸浮液中加入4L二氯甲烷。加入335g硫酸鎂后，將懸浮液抽氣過(guò)濾并以二氯甲烷再洗濾餅一次。于減壓下將濾液蒸發(fā)至3.1kg并將所得懸浮液進(jìn)行加熱回流。使該溶液緩緩冷卻并于10-15℃下攪拌一小時(shí)。將該懸浮液抽氣過(guò)濾并以環(huán)己烷洗滌濾餅。在真空干燥箱中在40℃下干燥產(chǎn)物。得到582g的7a(X＝OCH3)暗黃色固體。
以類(lèi)似這制備方法制備化合物7b-f。在氨基酸酰胺7e，f反應(yīng)期間，加入適當(dāng)?shù)臉O性溶劑，如乙酸乙酯或二氯甲烷以改善溶解度。
●化合物8的制備 將新鮮制備的560g(1.63mol)7a和185g阮內(nèi)鎳于2.8L醋酸的懸浮液于75℃下進(jìn)行氫化。氫的吸收停止后，濾除催化劑并于減壓下蒸發(fā)該氫化溶液。于殘留物中加入4L去離子水和4L乙酸乙酯。于兩相之間形成含產(chǎn)物的沉淀物。分離水相。并于有機(jī)相中加入2L乙酸乙酯并將該沉淀物抽氣過(guò)濾。將沉淀物懸浮于600mL去離子水中，于室溫下攪拌1小時(shí)，抽氣過(guò)濾并以去離子水進(jìn)行洗滌。得到110g濕產(chǎn)物A。
以氯化鈉溶液洗滌濾液三次。將有機(jī)相蒸發(fā)濃縮。得到380g的紅棕色殘留物B，將其于濕產(chǎn)物A合并。將合并的粗產(chǎn)物A和B于回流溫度下溶于1.5L乙醇中。過(guò)濾使該溶液澄清并以150mL乙醇洗滌濾器。于回流下于該溶液中加入550mL去離子水。使該混合物冷卻并于室溫下攪拌16小時(shí)再于0-5℃之下攪拌3小時(shí)。將沉淀物抽氣過(guò)濾并以去離子水/甲醇(1∶1)然后再以去離子水進(jìn)行洗滌。將該產(chǎn)物于真空干燥箱中以50℃進(jìn)行干燥。得到266g產(chǎn)物8的固體。
●化合物9的制備 于4-10℃下，在一小時(shí)內(nèi)將38g(0.95mol)氫化鈉(60％分散于礦物油中)分批加至264g(0.94mol)的8和161g(1.13mol)碘甲烷溶于2L二甲基乙酰胺的溶液中。移去冷卻浴并使該混合物于2小時(shí)內(nèi)回溫至20℃。使之冷卻至10℃并另外加入0.38g(9.5mol)氫化鈉。于10-15℃下攪拌混合物4小時(shí)。于該反應(yīng)溶液中加入100mL乙酸乙酯和1kg冰。以3L去離子水稀釋所得的懸浮液。攪拌該懸浮液2小時(shí)，將沉淀物抽氣過(guò)濾并以去離子水洗滌濾餅。將該產(chǎn)物于真空干燥箱中在50℃下進(jìn)行干燥。得到273g的產(chǎn)物9無(wú)色結(jié)晶。
通過(guò)4與9的反應(yīng)制備實(shí)例46的化合物
將201g(1.06mol)對(duì)甲苯磺酸-水合物、209g(706mmol)9和183g(695mmol)4于800mL2-甲基-4-戊醇的懸浮液進(jìn)行回流加熱。蒸餾去除100mL溶劑。將該混合物回流3小時(shí)，加入200mL的2-甲基-4-戊醇并將120mL溶劑蒸餾去除。于回流溫度下加熱2小時(shí)后，蒸餾去除另外280mL溶劑。將該混合物冷卻至100℃并于該反應(yīng)溶液中加入1L去離子水再加入0.5L乙酸乙酯。分離有機(jī)相并以0.5L乙酸乙酯再將水相洗滌一次。將1.5L二氯甲烷和0.5L乙酸乙酯加至該酸性水相中。以260mL的6當(dāng)量濃度的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水相的pH值至pH9.2。分離水相并將有機(jī)相以每次1L的1當(dāng)量濃度的碳酸氫鈉水溶液洗滌3次。使有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉脫水、過(guò)濾并于減壓下將溶劑蒸發(fā)濃縮。得到406g的粗產(chǎn)物。
將粗產(chǎn)物溶于1.5L乙酸乙酯中。于50-55℃溫度下加入2.5L的甲基-叔丁醚。將該混合物于45℃下接晶種并冷卻至室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該懸浮液于0-5℃之下攪拌3.5小時(shí)并將該沉淀物抽氣過(guò)濾。以甲基-叔丁醚/乙酸乙酯(2∶1)和甲基-叔丁醚再洗濾餅一次。將該產(chǎn)物于真空干燥箱中在50℃下進(jìn)行干燥。得到236g呈無(wú)水物(I)的實(shí)例46的化合物結(jié)晶。
結(jié)晶將46.5g上述結(jié)晶無(wú)水物(I)溶于310mL 1-丙醇中并過(guò)濾澄清。將該混合物加熱至70℃并加入620mL去離子水。使該溶液冷卻至室溫、冷卻至0-10℃并加入晶種。將所得的懸浮液于0-10℃下攪拌3小時(shí)。抽氣過(guò)濾并以冷1-丙醇/去離子水(1∶2)和去離子水進(jìn)行洗滌。將該產(chǎn)物于真空干燥箱中在50℃下進(jìn)行干燥。得到40.5g呈單水合物的實(shí)例46的化合物結(jié)晶。
上述反應(yīng)粗產(chǎn)物也可由1-丙醇/去離子水中直接以單水合物結(jié)晶的形式析出。
實(shí)例27、實(shí)例110和實(shí)例234的化合物的合成(合成流程2)合成流程2
11的制備
將260g(1.32mol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸2置于1.5L甲苯中。蒸餾去除300mL甲苯。將5mL二甲基甲酰胺加至殘留物中并逐滴加入123mL(1.7mol)亞硫酰氦。將該反應(yīng)溶液加熱回流2小時(shí)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器于減壓下將溶劑蒸發(fā)濃縮。將殘留物溶于500mL四氫呋喃中并逐滴加入202g(1.33mol)反式4-氨基環(huán)己醇10于1.5L四氫呋喃和1.38L的30％碳酸鉀溶液中的懸浮液，使溫度維持于5℃至13℃之間。將該混合物于20℃下攪拌1小時(shí)并加入5L去離子水。將沉淀物抽氣過(guò)濾并以去離子水進(jìn)行洗滌。于循環(huán)空氣干燥器中在70℃下干燥固體。得到380g(理論值的98％)產(chǎn)物11。
TLC(二氯甲烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.4713的制備 將1g細(xì)粉狀氯化釕(III)水合物加至溶于1.8L乙腈的185g(0.63mol)11和234gN-甲基嗎啉-N-氧化物中并將該混合物回流1小時(shí)。于減壓下蒸發(fā)去除1.6L乙腈。于殘留物中加入1.5L去離子水并冷卻懸浮液至5℃。將沉淀物抽氣過(guò)濾并以大量的去離子水進(jìn)行洗滌。于循環(huán)空氣干燥器中在70℃下干燥該固體。得到168g(理論值的91％)產(chǎn)物13。
TLC(二氯甲烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.6414a的制備 將溶于1.4L四氫呋喃的164g(0.51mol)13(90％)、80.1mL(0.65mol)順式-2，6-二甲基嗎啉12和60g醋酸鈉加熱回流1小時(shí)。將該混合物冷卻至20℃并分批加入120g(0.57mol)三乙酰氧基硼氫化鈉，以使溫度維持于18℃至22℃之間。將該混合物在20℃下攪拌16小時(shí)。于減壓下將溶劑蒸發(fā)濃縮。使殘留物溶于2當(dāng)量濃度的鹽酸中。于該溶液中加入10g活性碳并抽氣過(guò)濾。將300mL二異丙基醚和氨水溶液先后加至濾液中直至水相呈堿性為止。將該混合物攪拌一小時(shí)并將懸浮液冷卻至5℃。懸浮液抽氣過(guò)濾并將該固體以去離子水進(jìn)行洗滌。使粗產(chǎn)物從1.2L異丙醇中結(jié)晶析出。經(jīng)抽氣過(guò)濾的結(jié)晶產(chǎn)物于循環(huán)空氣干燥器中在50℃下干燥該固體。得到84g(理論值的43％)產(chǎn)物14a。
TLC(二氯甲烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.4514b的制備 以水分離器將65.3g(223mmol)13、23.6mL(268mmol)嗎啉12b和0.4mL甲磺酸于600mL甲苯的懸浮液加熱回流至所有烯胺生成為止。于減壓之下，將該溶劑蒸餾至殘余體積為100mL。于80℃下將殘留物溶于400mL乙醇中并冷卻至0℃至5℃。于此溫度下，分批加入10.1g硼氫化鈉并再將該混合物于20℃下攪拌16小時(shí)。于該溶液中加入冰并通過(guò)添加半濃的鹽酸將其調(diào)整至pH＝8至9。于減壓下將溶劑蒸發(fā)濃縮。將殘留物懸浮于二氯甲烷中并于硅膠上以二氯甲烷/乙醇/氨水(49∶1∶0.25至19∶1∶0.25)的溶劑混合物進(jìn)行色層法。首先洗脫順式化合物[TLC(二氯甲烷/乙醇/氨水＝19∶1∶0.25)Rf＝0.23]。將含反式化合物的級(jí)分[TLC(二氯甲烷/乙醇/氨水＝19∶1∶0.25)Rf＝0.12]合并并進(jìn)行蒸發(fā)濃縮。于沸騰溫度下將殘留物懸浮于350mL甲醇中。于約50℃下，加入2摩爾濃度當(dāng)量的三甲基氯硅烷，再加入500mL叔丁基甲基醚。將該懸流液抽氣過(guò)濾并干燥固體。
得到24g(理論值的27％)呈鹽酸鹽的化合物14b。
TLC(二氯甲烷/乙醇/氨水＝19∶1∶0.25)Rf＝0.1214c的制備
使用水分離器將112g(383mmol)13、108g(770mmol)N-(環(huán)丙基甲基)哌嗪12c和4.5mL甲磺酸在甲苯中加熱回流3小時(shí)(約分離出76mL水)。于減壓下將900mL甲苯蒸發(fā)去除并將殘留物懸浮于1.2L乙醇中。于15℃至25℃之下，于一小時(shí)內(nèi)將15g硼氫化鈉分批加至該懸浮液中。于20℃下攪拌混合物3小時(shí)并加入另外4g硼氫化鈉。于20℃下攪拌混合物16小時(shí)。于減壓下將650mL乙醇蒸發(fā)去除。加入2L純水及300mL環(huán)己烷。冷卻混合物至5℃并將該懸浮液抽氣過(guò)濾。將殘留物溶于1當(dāng)量濃度的鹽酸中。加入5g活性碳并將該混合物抽氣過(guò)濾。將400mL叔丁基甲基醚加至濾液內(nèi)并以氨水溶液使之堿化。使其冷卻至4℃，將沉淀物抽氣過(guò)濾并以去離子水進(jìn)行洗滌。將殘留物在400mL叔丁基甲基醚中加熱回流。冷卻，將該固體抽氣過(guò)濾并以叔丁基甲基醚進(jìn)行洗滌。于循環(huán)空氣干燥器中在60℃下干燥后得到73g(理論值的46％)產(chǎn)物14c。
TLC(二氯甲烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.215a的制備 將108.5g(277mmol)14a于900mL醋酸的溶液在有10g阮內(nèi)鎳存在下，以20℃和50psi的氫壓進(jìn)行氫化。濾除催化劑并將溶液在減壓下蒸發(fā)濃縮。將殘留物溶于500mL異丙醇中并通過(guò)加入氨水溶液使之堿化。加入足夠的冰水使其體積為1.5L。將該沉淀物抽氣過(guò)濾并以400mL去離子水、160mL異丙醇和300mL叔丁基甲基醚進(jìn)行洗滌。將該固體在循環(huán)空氣干燥器中在50℃下干燥。得到92g(理論值的92％)產(chǎn)物15a。
TLC(二氯甲烷/乙醇＝9∶1)Rf＝0.2515b的制備
將23g(57.5mmol)14b氯化氫于200mL去離子水的溶液在有5g碳上鈀(10％)存在下以20℃和50psi的氫壓進(jìn)行氫化。濾除催化劑并通過(guò)添加1當(dāng)量濃度的氫氧化鈉溶液將濾液慢慢調(diào)至pH＝11。于20℃下攪拌懸浮液2小時(shí)，抽氣過(guò)濾并將該固體以去離子水進(jìn)行洗滌。于真空干燥箱中干燥后得到17.5g產(chǎn)物15b。
15c的制備 將72.5g(174mmol)14c于700mL甲醇和145mL二甲基甲酰胺的溶液在20℃、有10g阮內(nèi)鎳存在下以50psi的氫壓進(jìn)行氫化。濾除催化劑并于減壓下將甲醇蒸發(fā)去除。于殘留物中加入500mL去離子水并將該懸浮液冷卻至5℃。將沉淀物抽氣過(guò)濾并以去離子水進(jìn)行洗滌。于循環(huán)空氣干燥器中在60℃下進(jìn)行干燥后，得到60.5g(理論值的90％)產(chǎn)物15c。
TLC(二氯甲烷/乙醇/氨水＝9∶1∶0.1)Rf＝0.5817a的制備(相當(dāng)于實(shí)例234的化合物) 將20.2g(55.9mmol)15a、16.5g(61.4mmol)16和15.9g(83.6mmol)對(duì)甲苯磺酸水合物于400mL 2-甲基-4-戊醇的溶液加熱回流9小時(shí)，同時(shí)于其全程時(shí)間內(nèi)蒸餾去除總共360mL的溶劑。使殘留物冷卻并使該固化油溶于300mL去離子水中。以乙酸乙酯洗滌水相三次。于水相中加入400mL乙酸乙酯并加入足夠的氫氧化鈉溶液以使pH＝11至12。將有機(jī)相以去離子水洗滌兩次。使有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并于減壓下蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于82mL二甲基乙酰胺中并于充分?jǐn)嚢柚?，逐滴慢慢加?0mL濃氨水于1.4L去離子水的溶液。將混合物于20℃下攪拌4小時(shí)，抽氣過(guò)濾沉淀物，以大量的去離子水進(jìn)行洗滌。在真空干燥箱中在有氫氧化鈉小片存在下，以60℃干燥可得30.3g產(chǎn)物17a。
將所得的堿由丙酮/1當(dāng)量濃度的鹽酸中以單鹽酸鹽的形式結(jié)晶析出，其融點(diǎn)為約320℃(分解，DSC10K/min)。
17b的制備(相當(dāng)于實(shí)例27的化合物) 將16.2g(48.6mmol)15b、14.5g(54mmol)16和13g(68.3mmol)對(duì)甲苯磺酸水合物于250mL 2-甲基-4-戊醇和20mL N-甲基吡咯烷酮的溶液加熱回流。于一小時(shí)內(nèi)將180mL溶劑蒸餾去除。加入100mL 2-甲基-4-戊醇并將該溶液加熱回流5小時(shí)。使之冷卻至80℃并加入40mL甲醇和12g三甲基氯硅烷。于60℃下，使400mL的丙酮流入。將懸浮液加熱回流并冷卻至30℃。將沉淀物抽氣過(guò)濾并以丙酮/甲醇(85∶15)和丙酮進(jìn)行洗滌。于真空干燥箱中50℃下干燥后，得到22.7g(理論值的78％)呈鹽酸鹽的產(chǎn)物17b。
將該鹽酸鹽溶于去離子水中并轉(zhuǎn)移至碳酸鉀和食鹽的水溶液中后，以二氯甲烷萃取游離堿。使17b的堿從丙酮/去離子水(1∶1)中結(jié)晶析出(融點(diǎn)＝150℃，DSC10K/min)。
17c的制備(相當(dāng)于化合物實(shí)例110) 使用水分離器將23g(59.5mmol)15c、16.8g(62.5mmol)16和28.3g(149mmol)對(duì)甲苯磺酸水合物于350mL2-甲基-4-戊醇的溶液加熱回流22小時(shí)。加入1g的16后，將混合物再回流2小時(shí)。將300mL溶劑蒸餾去除并使粘稠的油冷卻至60℃。加入300mL二氯甲烷和300mL去離子水并通過(guò)加入約20mL的10當(dāng)量濃度的氫氧化鈉溶液使pH升至pH＝9。以去離子水洗滌有機(jī)相兩次并經(jīng)硫酸鈉干燥。于減壓之下將溶劑蒸發(fā)掉并于65℃下將殘留物溶于200mL乙酸乙酯中。使該混合物慢慢冷卻至20℃，將沉淀物抽氣過(guò)濾并以冷的乙酸乙酯進(jìn)行洗滌。于真空干燥箱中60℃下干燥后得到24.4g產(chǎn)物17c(融點(diǎn)=182℃，DSC10K/min，在DSC圖中于熔融之前有另外的吸熱效應(yīng))。
或者化合物14c也可通過(guò)下列方法進(jìn)行制備(合成流程3)。
合成流程3 19的制備
將溶于175mL甲苯的22g(142mmol)4-乙酰胺基-環(huán)己酮18、39.7g(283mmol)N-環(huán)丙基甲基哌嗪12c和0.71mL甲磺酸在水分離器中加熱回流至水不再析出為止。使該混合物冷卻并于50℃下加入175mL乙醇并冷卻至20℃。于充分?jǐn)嚢柘?，分批加?.37g(142mmol)硼氫化鈉并將混合物在20℃下攪拌16小時(shí)。將200mL的4當(dāng)量濃度的鹽酸逐滴加至該反應(yīng)混合物中。于減壓之下將200mL溶劑蒸發(fā)掉。將100mL飽和碳酸鉀溶液和200mL甲基異丁基酮加至殘留物中。充分?jǐn)嚢柘聦⒃搩上嗷旌衔锢鋮s至5℃。將產(chǎn)物抽氣過(guò)濾并于回流下溶于90mL甲基異丁基酮中。加入活性碳后，將其趁熱過(guò)濾。使混合物冷卻并抽氣過(guò)濾沉淀物。干燥后得到16.2g(理論值的41％)的反式化合物19。
TLC(二氯甲烷/乙醇/氨水＝9∶1∶0.1)Rf＝0.3920的制備 將44g(157mmol)19于500mL 24％鹽酸的溶液加熱回流6小時(shí)。將溶劑于減壓下蒸發(fā)濃縮并使殘留物從700mL異丙醇中結(jié)晶。將沉淀物抽氣過(guò)濾，以叔丁基甲基醚加以洗滌并在真空干燥箱中60℃下進(jìn)行干燥。得到54.7g呈三鹽酸鹽的產(chǎn)物20(含5％水)。
14c的制備 將33g(90.4mmol)3-甲氧基-4-硝基苯甲酸2懸浮于80mL甲苯中。加入0.5mL二甲基甲酰胺和16g(134mmol)亞硫酰氯。將該混合物加熱回流1小時(shí)。于減壓之下將溶液蒸發(fā)濃縮并將該粗酸性氯化物溶于50mL四氫呋喃中。在冰浴中冷卻下將該溶液逐滴加至18.7g(94.9mmol，95％)的20三鹽酸和49g(397mmol)的二異丙基乙胺在150mL四氫呋喃中的懸浮液中。使用TLC檢查該反應(yīng)的完全性。反應(yīng)終止后，將水加至懸浮液中并通過(guò)添加氫氧化鈉溶液使pH調(diào)至10。分離有機(jī)相并以飽和食鹽水進(jìn)行洗滌。以四氫呋喃萃取一次合并的水相。將合并的有機(jī)相于減壓下蒸發(fā)濃縮。使殘留物于300mL叔丁基甲基醚中加熱回流。使該混合物冷卻至20℃并將該沉淀物抽氣過(guò)濾。于真空干燥箱中45℃下干燥后得到31.3g(理論值的83％)14c。
權(quán)利要求
1.一種用于制備通式(I)的二氫蝶啶酮的方法， 其中R1、R2可為相同或不同，代表氫或任選地被取代的C1-C6-烷基，或R1和R2共同代表2-至5-員的烷基橋，其可含有1至2個(gè)雜原子，R3代表氫或選自任選地被取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基、C2-C12-炔基和C6-C14-芳基的基團(tuán)，或選自任選地被取代及/或橋聯(lián)的C3-C12-環(huán)烷基、C3-C12-環(huán)烯基、C7-C12-多環(huán)烷基、C7-C12-多環(huán)烯基、C5-C12-螺環(huán)烷基、含1至2個(gè)雜原子的C3-C12-雜環(huán)烷基，及含1至2個(gè)雜原子的C3-C12-雜環(huán)烯基的基團(tuán)，或R1和R3或R2和R3共同代表飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋，其可任選地含1個(gè)雜原子，R4代表選自氫、CN、羥基、-NR6R7和鹵素的基團(tuán)，或選自任選地被取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C5-烷氧基、C2-C5-烯氧基、C2-C5-炔氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；虲1-C6-烷磺?；幕鶊F(tuán)，L代表連接基，選自任選地被取代的C2-C10-烷基、C2-C10-烯基、C6-C14-芳基、-C2-C4-烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、任選地橋聯(lián)的C3-C12-環(huán)烷基和任選地含1或2個(gè)氮原子的雜芳基，n代表0或1，m代表1或2，R5代表選自任選地被取代的嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、莨菪烷基、R8-二酮甲基哌嗪基、4-氧代硫嗎啉基、4，4-二氧代硫嗎啉基、硫嗎啉基、-NR8R9和氮雜環(huán)庚基的基團(tuán)，R6、R7可為相同或不同，代表氫或C1-C4-烷基、且R8、R9代表在R5上未被取代的氮取代基，其可為相同或不同，為氫或選自C1-C6-烷基、-C1-C4-烷基-C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10-環(huán)烷基、C6-C14-芳基、-C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C14-芳基羰基、C1-C4-烷基羰基、C6-C14-芳基甲氧基羰基、C6-C14-芳基磺酰基、C1-C4-烷磺?；虲6-C14-芳基-C1-C4-烷磺?；械幕鶊F(tuán)，其特征為使式(II)的化合物 其中R1至R3是如所指定的定義且A為離去基團(tuán)，與式(III)的化合物反應(yīng) 其中R4、R5、L和m、n如所指定的定義。
2.如權(quán)利要求1的方法，其特征為該R5代表N-環(huán)丙基甲基哌嗪基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1的方法，其特征為該二氫蝶啶酮是選自具下列通式(I)的二氫蝶啶酮
表中所使用的縮寫(xiě)X1、X2、X3、X4和X5各代表取代連接至表中所列的通式中的相對(duì)應(yīng)的位置R1、R2、R3、R4和Ln-R5m。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其特征為該反應(yīng)是在有酸催化劑存在下進(jìn)行的。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其特征為使用有機(jī)磺酸作為酸催化劑。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其特征為該反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、2-丙醇、2-丁醇，戊烷或己烷的異構(gòu)仲醇類(lèi)，丁烷、戊烷或己烷的叔醇類(lèi)、乙腈或2-丙基腈。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的方法，其特征為該反應(yīng)的溫度是介于18℃至180℃。
8.一種下式的化合物
9.一種下式的化合物
10.一種下式的化合物 或其鹽類(lèi)。
11.一種下式的化合物 或其鹽類(lèi)。
12.一種下式的化合物 或其鹽類(lèi)。
13.一種下式的化合物 或其鹽類(lèi)。
14.一種下式的化合物 或其鹽類(lèi)。
15.一種下式的化合物 或其鹽類(lèi)。
16.一種下式的化合物 或其鹽類(lèi)。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于用于制備通式(I)的二氫蝶啶酮的方法其中基團(tuán)L和R
文檔編號(hào)C07D401/04GK101023070SQ200580027724
公開(kāi)日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2005年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月14日
發(fā)明者岡特·林茨, 格爾德·F·克雷默, 路德維格·古徹拉, 格爾特·阿舍 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司