專利名稱：α7煙堿性乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)劑和其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有α7煙堿性乙酰膽堿受體(α7 nAChR)激動劑活性的化合物、其制備方法、包含其的藥物組合物以及其用于治療神經(jīng)病學和精神病學疾病的用途。
背景技術(shù)：
許多最近的觀察都指向于煙堿在各種動物和培養(yǎng)細胞的神經(jīng)變性模型中的可能的神經(jīng)保護作用，所述模型涉及興奮毒性損傷(excitotoxic insult)(1-5)、營養(yǎng)缺乏(6)、局部缺血(7)、創(chuàng)傷(8)、Aβ-介導的神經(jīng)元死亡(9-11)和蛋白-聚集介導的神經(jīng)元變性(9；12)。在煙堿顯示出神經(jīng)保護作用的許多情況中，已經(jīng)借助了包含α7亞型的受體的直接參與(7；11；13-16)，這表明含有α7亞型的煙堿性乙酰膽堿受體的活化可能在介導煙堿的神經(jīng)保護作用中起作用?？色@得的數(shù)據(jù)表明，對于作為神經(jīng)保護分子的激動劑/正調(diào)節(jié)劑的開發(fā)而言，α7煙堿性乙酰膽堿受體代表有效的分子靶標。實際上，已經(jīng)確定了一些α7煙堿性受體激動劑并將其作為開發(fā)神經(jīng)保護藥物的可能先導進行了評價(18-22)。最近還描述了α7煙堿性乙酰膽堿受體對炎性過程的參與(23)。因此，開發(fā)該受體的新調(diào)節(jié)劑應(yīng)當可產(chǎn)生神經(jīng)病學、精神病學和炎性疾病的新療法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了作為α7煙堿性乙酰膽堿受體(α7 nAChR)完全或部分激動劑的化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及其用于治療可由α7煙堿性乙酰膽堿受體的活化獲益的疾病如神經(jīng)病學和精神病學障礙、特別是阿爾茨海默病和精神分裂癥的用途。
發(fā)明詳述第一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物 其中Y是基團-CONH-；-NHCONH-；-NHCO-；-SO2NH-；-NHSO2-；-NHSO2NH-；-OCONH；-NHCOO-；Q是5至10-元的芳族或雜芳族環(huán)；R是氫；鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、鹵代烷基、烷氧基或?；?；羥基；氰基；硝基；單-或二-(C1-C6)烷基氨基、?；被蛲榛被驶?；氨基甲?；?；(C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基-磺?；被?；(C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基-氨磺?；?至10-元的芳族或雜芳族環(huán)，其任選地被以下基團取代鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、鹵代烷基、烷氧基或酰基；羥基；氰基；硝基；氨基；單-或二-(C1-C6)烷基氨基、?；被蛲榛被驶?；氨基甲?；?；(C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基-磺酰基氨基；(C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基-氨磺?；籜是下式的基團 其中
R′表示(C1-C6)?；恢辨?、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基；-(CH2)j-R基團，其中j＝0、1且R是5至10-元的芳族或雜芳族環(huán)，其任選地被以下基團取代鹵素；羥基；氰基；硝基；(C1-C6)烷基、鹵代烷基、烷氧基、?；?、?；被?；Z是CH2、N或O；m是1至4的整數(shù)；n是0或1；s是1或2；p是0、1或2；對于p＝2，R″彼此獨立地表示氫；鹵素；羥基；氰基；硝基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、鹵代烷基、烷氧基、?；?(CH2)j-R基團，其中n和R的定義如上所述；氨基甲?；?；(C6-C10)芳基-或(C1-C3)烷基-磺酰基氨基；(C6-C10)芳基-或(C1-C3)烷基-氨磺酰基；單-或二-[直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基]氨基羰基。
優(yōu)選的式I化合物的第一個組(Ia)是其中各基團定義如下的那些Y是-CONH-；-NHCO-；-NHCONH-；Q是5至10-元的芳族或雜芳族環(huán)；R選自氫；鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基或烷基氨基；三鹵代烷基；苯基；萘基；吡啶基；嘧啶基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如上文式(I)化合物所述的那樣被取代；X是基團 Z是CH2、N或O；m是1至4的整數(shù)；p是0、1或2；對于p＝2，R″彼此獨立地選自氫；單-或二-[直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基]氨基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基、?；?。
特別優(yōu)選的化合物Ia是其中各基團定義如下的那些Y是-CONH(Q)-；Q是5至10-元的芳族或雜芳族環(huán)；R選自苯基；萘基；吡啶基；嘧啶基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如上文式(I)化合物所述的那樣被取代；X是基團 其中Z是CH2、N或O；m是1至4的整數(shù)；p是0、1或2；對于p＝2，R″彼此獨立地選自氫；單-或二-[直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基]氨基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基、?；?。
另一組特別優(yōu)選的化合物Ia是其中各基團定義如下的那些Y是-NHCONH(Q)-；Q是5至10-元的芳族或雜芳族環(huán)；R選自鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基或烷基氨基；鹵代烷基；苯基；萘基；吡啶基；嘧啶基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如上文式(I)化合物所述的那樣被取代；X是基團 Z是CH2、N或O；m是1至4的整數(shù)；
p是0、1或2；對于p＝2，R″彼此獨立地選自氫；單-或二-[直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基]氨基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基、?；?。
另一組特別優(yōu)選的化合物Ia是其中各基團定義如下的那些Y＝-NHCO(Q)-；Q是苯基；R選自苯基；萘基；吡啶基；嘧啶基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如上文式(I)化合物所述的那樣被取代；X是基團 其中Z是CH2、N或O；m是1至4的整數(shù)；p是0、1或2；對于p＝2，R″彼此獨立地選自氫；單-或二-[直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基]氨基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基。
優(yōu)選的式(I)化合物的另一個組(Ib)是其中各基團定義如下的那些Y是-CONH(Q)；Q是苯基、吲哚基；R選自鹵素；苯基；萘基；吡啶基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如上文式(I)化合物所述的那樣被取代；X是基團 其中R′是任選地被鹵素或(C1-C6)烷氧基取代的5-10-元的芳族或雜芳族環(huán)。
優(yōu)選的式(I)化合物的另一個組(Ic)是其中各基團定義如下的那些Y是-NHCONH(Q)；Q是苯基、吲哚基；R選自鹵素；苯基；萘基；吡啶基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如上文式(I)化合物所述的那樣被取代；X是基團 其中R′是任選地被鹵素或(C1-C6)烷氧基取代的6-元的芳族或雜芳族環(huán)。
優(yōu)選的式I化合物的另一個組(Id)是其中各基團定義如下的那些Y是-NHCO(Q)；Q是苯基、吡啶基；R選自苯基；萘基；吡啶基；喹啉基；嘧啶基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如上文式(I)化合物所述的那樣被取代；X是基團 其中R′是任選地被鹵素或(C1-C6)烷氧基取代的苯環(huán)。
特別優(yōu)選的是其中各基團定義如下的化合物(Id)Y是-NHCO(Q)；Q是苯基；R選自苯基；吡啶基；吲哚基；嘧啶基；任選地被以下基團取代鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、烷氧基或酰基；氰基；(C1-C6)烷基氨基；?；被?；烷基氨基羰基；氨基甲?；籜是基團
其中R′是任選地被鹵素或(C1-C6)烷氧基取代的苯環(huán)。
本發(fā)明的化合物可以為游離堿或酸加成鹽的形式，優(yōu)選與可藥用酸的鹽。本發(fā)明還包括式I化合物的分開的異構(gòu)體和非對映體或者其混合物(例如外消旋混合物)。
式(I)化合物可以通過許多合成途徑來制備，其中一些如流程圖1、2和3所示(也可參考Bioorg.Med.Chem.Lett.1995，5(3)，219-222)。
a)流程圖1 根據(jù)流程圖1，將被適宜活化的丁基鄰苯二甲酰亞胺(化合物2)與胺(化合物1)在有機溶劑中在存在堿的情況下進行反應(yīng)。例如，將1(或其鹽酸鹽)與2的混合物在甲基乙基酮中在存在堿性碳酸鹽的情況下進行回流，直至反應(yīng)完全，然后冷卻反應(yīng)混合物，通過過濾除去不溶性物質(zhì)，用CHCl3洗滌濾液，將濾液和洗滌液濃縮至干。
在下一步中，將N-(4-氨基丁基)鄰苯二甲酰亞胺3轉(zhuǎn)化成(4-氨基丁基)胺4，例如通過將3與水合肼的混合物在乙醇中進行回流來進行轉(zhuǎn)化。然后，將4與活化的物質(zhì)5如例如(但不限于)酰氯或異氰酸酯在有機溶劑中在存在堿的情況下進行反應(yīng)。例如，向4和5在CH2Cl2的混合物中加入三乙胺和催化量的DMAP，得到化合物I?；蛘?，將4、5、碳二亞胺或羰基二咪唑和DMAP的混合物進行反應(yīng)，得到化合物I。
b)流程圖2
根據(jù)流程圖2，將氨基丁醇與活化的酸類或異氰酸酯-例如(但不限于)被取代的酰氯6在存在堿的情況下-在有機溶劑如二氯甲烷中進行反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。然后將由此獲得的醇7在標準條件下進行氧化(例如Swern氧化)，然后將醛8與被適宜取代的胺1在標準條件下-例如用三乙酰氧基硼氫化鈉-進行反應(yīng)，得到化合物Iα。在R是鹵素的情況下，可以進一步對Iα進行處理-例如通過與烴基代硼酸進行交叉偶聯(lián)反應(yīng)來進行處理，得到化合物Iβ。
c)流程圖3 根據(jù)流程圖3，將5-溴戊酰氯與(雜)芳族胺9在存在有機堿的情況下進行反應(yīng)，得到5-溴戊酰胺10。將其與胺1進行反應(yīng)以置換鹵素并生成化合物Iα。在R是鹵素的情況下，可以進一步對Iα進行處理-例如通過與羥基代硼酸進行交叉偶聯(lián)反應(yīng)來進行處理，得到化合物Iβ。
式I化合物、其旋光異構(gòu)體或非對映體可以按照眾所周知的方法進行純化或分離，包括但不限于使用手性基質(zhì)的色譜法和分級結(jié)晶。
在利用用α7煙堿性乙酰膽堿受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞進行的體外測定法中證明了代表性式I化合物組的藥理學活性，在所述測定法中用表達α1和α3煙堿性乙酰膽堿受體以及5HT3受體的細胞作為對照來證明選擇性。在利用原代神經(jīng)元細胞培養(yǎng)物進行的以細胞為基礎(chǔ)的興奮毒性測定法中證明了這些化合物的神經(jīng)保護作用。
因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)病學和精神病學障礙的方法，其包括給需要其的個體、優(yōu)選人類個體施用有效量的式I化合物?？梢杂捎帽景l(fā)明的化合物進行的治療獲益的神經(jīng)病學和精神病學障礙包括但不限于老年性癡呆、注意力缺陷障礙(attention deficit disorder)、阿爾茨海默病和精神分裂癥。一般而言，式I化合物可用于治療可由α7煙堿性乙酰膽堿受體的活化獲益的任何疾病情況、障礙或功能障礙，包括但不限于帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、癲癇、記憶或?qū)W習能力缺失、驚恐癥、認知障礙、抑郁、膿毒癥、關(guān)節(jié)炎、免疫學和炎性障礙。
用于治療的化合物劑量可以根據(jù)例如施用途徑、疾病的性質(zhì)和嚴重程度而變化。一般而言，用0.01至200mg/kg的日劑量可以在人中獲得可接受的藥理學作用。
另一方面，本發(fā)明涉及包含一種或多種式I化合物和可藥用載體和賦形劑的藥物組合物。藥物組合物可以為固體、半固體或液體制劑的形式，優(yōu)選地為溶液、混懸液、粉末、顆粒、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、氣霧劑或控釋系統(tǒng)的形式。組合物可以通過各種途徑施用，包括口服、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、直腸和鼻內(nèi)，組合物優(yōu)選地被配制成單位劑量形式，每個劑量含有約1至約1000mg、優(yōu)選1至600mg活性成分。本發(fā)明的化合物可以為游離堿或酸加成鹽的形式，優(yōu)選與可藥用酸的鹽。本發(fā)明還包括化合物I的分開的異構(gòu)體和非對映體或者其混合物(例如外消旋混合物)。制備藥物組合物的原則和方法例如在Remington′s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company，Easton(PA)中有描述。


圖1得自實施例64的化合物對大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元中NMDA-誘導的毒性的影響。在加入NMDA前24小時將大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元用所示濃度的化合物進行預(yù)處理，通過在24小時后進行乳酸脫氫酶(LDH)測量來測定毒性。將所有實驗的數(shù)據(jù)均歸一化至100％NMDA毒性。統(tǒng)計學分析*與NMDA處理相比p＜0.05；將單向ANOVA和Tukey post檢驗值歸一化至NMDA的水平(＝100％)。
圖2用得自實施例1的化合物或煙堿進行亞慢性處理對注射了使君子氨酸的動物的基底核中ChAT-陽性神經(jīng)元數(shù)量的影響。在注射使君子氨酸前24小時和1小時施用化合物并且在損害后施用7天。劑量每天腹膜內(nèi)注射化合物3mg/kg或每天腹膜內(nèi)注射煙堿0.3mg/kg。根據(jù)文獻數(shù)據(jù)和行為學研究中可比較的作用來選擇劑量。將神經(jīng)元的數(shù)量表示為與未注射半球相比的％變化。統(tǒng)計學分析ANOVA和Fisher Post-Hoc檢驗F(3，21)＝13.00P＜0.001*與注射使君子氨酸的大鼠相比P＜0.05 #與煙堿處理的大鼠相比P＜0.05。
圖3圖3a-被動回避試驗的結(jié)果得自實施例1的化合物的急性施用對被動回避實驗中年輕大鼠的東茛菪堿-誘導的遺忘的影響和選擇性α-7拮抗劑MLA的逆轉(zhuǎn)作用。在訓練試驗前20分鐘通過腹膜內(nèi)注射東莨菪堿0.5mg/kg誘導遺忘并在注射東茛菪堿后5分鐘注射化合物(3mg/kg，腹膜內(nèi)注射)。在施用東茛菪堿和化合物前10分鐘施用MLA(5mg/kg，腹膜內(nèi)注射)。將結(jié)果表示為訓練試驗后24小時的復測潛伏期。
統(tǒng)計學分析ANOVA和Tukey Post-Hoc檢驗*與鹽水和東莨菪堿-處理的大鼠相比P＜0.05 #與鹽水處理的大鼠相比P＜0.05。
圖3b-物體識別試驗的結(jié)果得自實施例1的化合物的急性施用對年輕大鼠的東茛菪堿-誘導的遺忘的影響。在訓練試驗前20分鐘通過腹膜內(nèi)注射東茛菪堿0.2mg/kg誘導遺忘并在注射東茛菪堿后5分鐘注射化合物(3mg/kg，腹膜內(nèi)注射)。將結(jié)果如下表示為根據(jù)訓練試驗2小時后進行的測試試驗期間對新的(N)和熟悉的(F)物體的探察時間計算獲得的分辨指數(shù)(discrimination index)分辨指數(shù)N-F/N+F。統(tǒng)計學分析ANOVA和Tukey Post-Hoc檢驗*與東茛菪堿處理的大鼠相比P＜0.05。
實驗操作-化合物的合成一般說明除非另有規(guī)定，否則所有核磁共振光譜均是用Bruker AC200(200MHz)或裝配有PFG ATB Broadband探針的Varian Mercury Plus 400Mhzspectrometer記錄的。
對于2.5分鐘方法，HPLC-MS分析是用與大氣壓API-ES MS偶聯(lián)的Agilent 1100儀器進行的，使用Zorbax Eclipse XDB-C8 4.6×150mm、Zorbax CN 4.6×150mm柱或Zorbax Extend C18 2.1×50mm柱。5和10分鐘方法是用裝配有Waters Micromass ZQ(ES電離)和Waters PDA 2996的waters 2795分離模塊進行的，使用Waters XTerra MS C18 3.5μm 2.1×50mm柱。
制備型HLPC是用具有二元Gradient Module Waters 2525泵并與Waters Micromass ZQ(ES)或Waters 2487 DAD偶聯(lián)的Waters 2767系統(tǒng)進行的，使用Supelco Discovery HS C18 5.0μm 10×21.2mm柱。
梯度洗脫是用0.1％甲酸/水和0.1％甲酸/乙腈進行的，在所示運行時間中使用5/95至95/5的梯度。
所有柱色譜法均是按照Still，C；J.Org Chem 43，2923(1978)的方法來進行的。所有TLC分析均是在硅膠(Merck 60 F254)上進行的并且通過在254nm下UV顯像和KmnO4或茚三酮染色使斑點顯現(xiàn)出來。
所有微波反應(yīng)均是在CEM Discover爐中進行的。
N-(4-(芳基哌嗪-1-基)-丁基)鄰苯二甲酰亞胺類這些化合物是按照Nishikawa，Y.等人；Chem.Pharm.Bull.，1989，37(1)，100-105中所述的一般操作來制備的。
將N-(4-溴丁基)-鄰苯二甲酰亞胺(0.00135mol)、鹽酸1-(芳基)-哌嗪(0.00135mol)、K2CO3(0.00270mol)、NaI(0.00186mol)和甲基乙基酮(7mL)的混合物在攪拌下回流20小時。將混合物冷卻后，通過過濾除去不溶性物質(zhì)并用CHCl3洗滌。將濾液和洗滌液真空濃縮至干。
將殘余物用硅膠色譜法進行處理，用CHCl3/MeOH 95/5作為洗脫劑。
4-[4-(芳基-哌嗪-1-基)]-丁基胺類將N-(4-(芳基哌嗪-1-基)-丁基)鄰苯二甲酰亞胺(0.236mmol)和水合肼(0.478mmol)在乙醇(2mL)中的溶液在攪拌下回流2小時。將溶液冷卻后，通過過濾除去不溶性物質(zhì)并用EtOH洗滌。將濾液和洗滌液真空濃縮至干。將殘余物用CHCl3吸收。將CHCl3層用水洗滌，干燥并濃縮，得到標題胺。
4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺a)按照一般操作，將2-甲氧基苯基-哌嗪(3.4mL，17.7mmol)加入到N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺(5g，17.7mmol)、碘化鈉(1.33g，8.85mmol)和碳酸鉀(3.67g，26.6mmol)在2-丁酮(70mL)中的混懸液中。將所得混懸液在100℃下攪拌18小時，然后進行LC-MS檢查。將反應(yīng)過濾并通過真空蒸餾除去溶劑；將所得油狀物溶解于5％MeOH的二氯甲烷溶液中，用水和飽和NaCl洗滌，用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，得到所需產(chǎn)物，為濃稠的黃色油狀物。將殘余物萃取到乙酸乙酯中，用水、然后用飽和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，得到5.01g 2-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下面的步驟b)中(72％)。
將2-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(5.01g，12.7mmol)溶解于無水EtOH(60mL)中，滴加一水合肼(2.54mL，26mmol)。將反應(yīng)在100℃下加熱1小時。將反應(yīng)過濾，減壓濃縮并轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。將該鹽溶解于15％NaOH中并萃取到乙酸乙酯中，得到2.04g 4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺，為蠟狀固體(7.8mmol，61％)。
C15H25N3O質(zhì)量(計算值)[263.39]；(實測值)[M+H+]＝264.39LC Rt＝0.45，92％(5分鐘方法)NMR(400MHz，CDCl3)1.48(2H，m)；1.57(2H，m)；2.42(2H，m)；2.65(4H，bs)；2.72(2H，m)；3.1(4H，bs)；3.86(3H，s)；6.85(1H，d)；6.97(3H，m)。
4-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺向N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺(5g，17.73mmol)和1-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪(1 7.73mmol)在2-丁酮(100mL)中的溶液中加入碳酸鉀(26.6mmol)和碘化鉀(13.3mmol)。將所得混合物在90℃下加熱過夜。冷卻后，將溶液過濾并蒸發(fā)至干。將殘余物溶解于二氯甲烷(100mL)中并用水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將該物質(zhì)溶解于乙醇(100mL)中并加入肼(2eq)。將溶液回流4小時，這時形成大量沉淀。然后加入濃HCl(5mL)，將混合物再加熱1小時。冷卻后，蒸發(fā)掉溶劑并將殘余物溶解于2M HCl(100mL)中。將該溶液過濾并再水性濾液蒸發(fā)至干。將所得殘余物用異丙醇(30mL)吸收并過濾，得到所需產(chǎn)物的鹽酸鹽。通過溶解于NaOH(15％w/w)中并用二氯甲烷萃取而將該鹽轉(zhuǎn)化成游離胺(2.6g，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.3(brs，2H)，1.46-1.58(m，4H)，2.41(t，2H)，2.62(s，4H)，2.73(t，2H)，3.05(brs，4H)，6.77-6.83(m，2H)，6.87-6.94(m，1H)(M+1)e/z 2704-嗎啉-4-基-丁基胺a)按照一般操作，將嗎啉(1.7mL，20mmol)加入到N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺(5.36g，20mmol)、碘化鈉(1.5g，10mmol)和碳酸鉀(5.53g，40mmol)在2-丁酮(80mL)中的混懸液中。將所得混懸液在100℃下攪拌18小時，然后進行LC-MS檢查。將反應(yīng)過濾并通過真空蒸餾除去溶劑；將所得油狀物溶解于5％MeOH的二氯甲烷溶液中，用水和飽和NaCl洗滌，用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，得到所需產(chǎn)物，為濃稠的黃色油狀物。將殘余物萃取到乙酸乙酯中，用水、然后用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，得到5.7g 2-(4-嗎啉-4-基-丁基)-異吲哚-1，3-二酮，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下面的步驟b)中。
C16H20N2O3質(zhì)量(計算值)[288.35]；(實測值)[M+H+]＝289.36Lc Rt＝0.83，95％(3分鐘方法)b)將4-嗎啉-4-基-丁基-異吲哚-1，3-二酮(5.69g，19mmol)溶解于無水EtOH(95mL)中并滴加一水合肼(3.8mL，80mmol)。將反應(yīng)在100℃下加熱1小時。LC-MS表明反應(yīng)完全。將反應(yīng)過濾，減壓濃縮，用甲苯和二氯甲烷吸收以除去過量的鄰苯二甲酰肼；將粗品胺用SCX柱純化，用MeOH∶二氯甲烷1∶1、然后用2M NH3的MeOH溶液進行洗脫，得到1.46g(9.2mmol，48％)。
C8H18N2O質(zhì)量(計算值)[158.25]；(實測值)[M+H+]＝159.27LC Rt＝0.29，96％(3分鐘方法)NMR(400MHz，CD3OD)1.51(4H，m)；2.36(2H，m)；2.46(4H，s)；2.64(2H，m)；3.68(4H，m)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(brs，2H)，1.44-1.57(m，4H)，2.35(t，2H)，2.44(brs，4H)，2.71(t，2H)，3.72(m，4H)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基胺以與4-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺相似的方式制備并且以25％的收率獲得該化合物。
1H-NMR(dmso-d6+D2O)δ1.53-1.61(m，2H)，1.66-1.74(m，2H)，2.80(t，2H)，2.85(s，3H)，3.17(m，2H)，3.38(brs，4H)，3.67(brs，4H)；(M+1)e/z172。
4-哌啶-1-基-丁基胺a)按照一般操作，將N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺(5.96g，20mmol)加入到哌啶(1.98mL，20mmol)、碘化鈉(1.5g，10mmol)和碳酸鉀(4.15g，21mmol)在2-丁酮(100mL)中的混懸液中。將所得混懸液在85℃下攪拌18小時。將反應(yīng)過濾并通過真空蒸餾除去溶劑；將所得油狀物用水洗滌并用二氯甲烷回收。在減壓下除去溶劑，得到3.7g所需產(chǎn)物，為白色固體(收率65％)。
C17H22N2O2質(zhì)量(計算值)[286.38]；(實測值)[M+H+]＝287Lc Rt＝0.97，95％(5分鐘方法)NMR(400MHz，CDCl3)1.41(2H，m)，1.49-1.59(6H，m)，1.65-1.72(2H，m)，2.15-2.35(6H，m)，3.69-3.73(6H，m)，7.69-7.74(2H，m)，7.80-7.85(2H，m)。
b)將2-(4-哌啶-1-基-丁基)-異吲哚-1，3-二酮(3.7g，13mmol)溶解于EtOH(50mL)中并滴加一水合肼(1.26mL，26mmol)。將該混合物在80℃下加熱4小時。將反應(yīng)過濾，減壓濃縮，用甲苯和二氯甲烷吸收以通過過濾除去過量的鄰苯二甲酰肼；將粗品胺用SCX柱純化，用MeOH∶二氯甲烷1∶1、然后用2M NH3的MeOH溶液進行洗脫，得到g(410mg，35％)。
C9H20N2質(zhì)量(計算值)[156.27]；(實測值)[M+H+]＝157LC Rt＝0.31(5分鐘方法)NMR(400MHz，CD3OD)1.45-1.62(10H，m)，2.30-2.43(10H，m)，2.64-2.67(2H，m)。
1-(4-氨基-丁基)-哌啶-3-甲酸二乙基酰胺a)按照一般操作，將可商購獲得的3-哌啶甲酸N，N-二乙基酰胺(N，N-diethylnipecotamide)(3.4g，40mmol)稱重，放置到燒瓶中并溶解于150mL 2-丁酮。向該N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺(11.3g，40mmol)中加入NaI(3g，20mmol)和K2CO3(8.28g，60mmol)。將所得混合物在85℃下加熱20小時。將該溶液真空干燥，將該粗品溶液用水和二氯甲烷洗滌兩次。將有機層用快速色譜法進行純化，用二氯甲烷/MeOH 96/4進行洗脫。
C22H31N3O3質(zhì)量(計算值)[385.50]；(實測值)[M+H+]＝386LC Rt＝2.63，94％(10分鐘方法)NMR(400MHz，CDCl3)1.08-1.12(2H，m)，1.14-1.21(2H，m)，1.52-1.76(8H，m)，2.1(1H，m)，2.23(1H，m)，2.44(1H，m)，2.79(1H，m)，2.94(2H，m)，3.29-3.35(4H，m)，3.69-3.73(2H，m)，7.71-7.82(2H，m)，7.82-7.86(2H，m)。
b)用前面實施例所述的一般方法將該鄰苯二甲酰亞胺去保護，以38％的收率得到所需產(chǎn)物。
C14H29N3O質(zhì)量(計算值)[255.23]；(實測值)[M+H+]＝256LC Rt＝0.35(10分鐘方法)NMR(400MHz，CDCl3)1.09(3H，m)；1.21(3H，m)；1.50-1.60(1H，m)；1.62-1.84(6H，m)，2.13-2.19(1H，m)；2.35-2.40(1H，m)；2.46-2.50(2H，m)；2.79-3.02(5H，m)；3.27-3.47(4H，m)；5.20-5.31(3H，m)。
合成聯(lián)芳基羧酸的一般操作根據(jù)Gong，Y.和Pauls，H.W.Synlett，2000，6，829-831所述的操作方法來進行制備。
將催化量的Pd(PPh3)4加入到脫氣的4-羧基苯基硼酸(0.001mol)和芳基溴(0.001mol)在0.4M碳酸鈉溶液(5mL)和乙腈(5mL)中的溶液中。
將該混合物在90℃、N2下加熱15-20小時。將該熱混懸液過濾。將濾液濃縮至初始體積的大約一半，然后用CH2Cl2洗滌。將水層用濃HCl酸化并收集所得沉淀。
2′-氨基-聯(lián)苯-4-甲酸收率80％1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)8.10(d，1H)；7.50(d，2H)；6.94(m，4H)質(zhì)量(ES)m/z％214(M+1，100％)。
4-(吡啶-2-基)-苯甲酸收率70％；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)8.63(d，1H)；8.05(m，4H)；7.90(m，2H)；7.51(m，1H)。
質(zhì)量(ES)m/z％200(M+1，100％)。
4-(1-氧基-吡啶-2-基)-苯甲酸質(zhì)量(ES)m/z％216(M+1，100％)。
2′-甲基聯(lián)苯-4-甲酸根據(jù)Leadbeater，N.E.；Marco，M；Org.Lett.2002，4917)2973-2976所述的操作方法的變體來進行制備在一個10mL的玻璃管中放入4-羧基苯基硼酸(166mg，1.0mmol)、2-溴甲苯(120μl，1.0mmol)、Na2CO3(315mg，3mmol)、Pd(OAc)2(1mg，0.004mmol)、2mL水和一根磁力攪拌棒。將該容器用一個隔膜密封并放置到微波腔中。用微波輻射(最大發(fā)射功率200W)使溫度增加至150℃；然后將反應(yīng)混合物在該溫度下保持5分鐘。
使混合物冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物過濾，用少量CHCl3洗滌。將水層酸化并收集沉淀。將產(chǎn)物用硅膠色譜法進行純化，用石油醚/AcOEt 50/50作為洗脫劑，得到67.8mg 12，收率為32％。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)8.05(m，2H，芳族)；7,41(m，2H，芳族)；7,21(m，4H，芳族)；2,22(s，3H，C-CH3)。
質(zhì)量(ES)m/z％424(2M，100％)。
2′-硝基聯(lián)苯-4-甲酸在0℃下，向攪拌著的2′-氨基聯(lián)苯-4-甲酸(213mg，0.001mol)在己烷/水/丙酮(6.7∶5∶1，6mL)中的溶液中加入NaHCO3(400mg)和Oxone(1.050g)。20分鐘后，加入第二份NaHCO3(400mg)和Oxone(1050mg)，20分鐘后，加入最后一份NaHCO3(400mg)和Oxone(1050mg)。6小時后，將該混懸液用水稀釋并用CH2Cl2萃取有機層。將合并的有機層蒸發(fā)，得到2′-硝基-聯(lián)苯-4-甲酸(138.5mg，0.00057mol)，收率為57％。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)7.80(m，8H)質(zhì)量(ES neg)m/z％242(M-1，100％)；226(M-1-16，70％)2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-甲酸向4-羧基苯基硼酸(3.32g，20mmol)、Fibrecat1007(2g)和碳酸鉀(3.03g，22mmol)在乙醇/水(20mL/20mL)中的溶液中加入1-溴-2-甲氧基-苯(4.11g，22mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達3小時。冷卻后，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶液。將殘余物混懸于檸檬酸水溶液(10％w/v)中，過濾并用水和乙醚洗滌。將所得固體真空干燥，得到標題化合物(4.02g，88％)。
1H-NMR(dmso-d6)δ3.79(s，3H)，7.08(m，1H)，7.34(m，1H)，7.58(d，1H)，7.96(d，1H)2′-氯-聯(lián)苯-4-甲酸將4-羧基苯基硼酸(3.32g，20mmol)、Fibrecat1007(1g)、碳酸鉀(3.03g，22mmol)和1-溴-2-氯-苯(4.2g，22mmol)的混合物在CEM DiscoveryMicrowave中暴露于微波輻射15分鐘高至120℃的最高溫度。冷卻后，將混合物過濾并在減壓下蒸發(fā)溶液。將殘余物混懸于1M HCl溶液中，過濾并用水和乙醚洗滌。將所得固體真空干燥，得到標題化合物(4.0g，86％)。
1H-NMR(dmso-d6)δ7.38-7.45(m，3H)，7.50-7.59(m，3H)，7.98-8.02(m，2H)；(M+1)e/z 2332′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-甲酸如制備2′-氯-聯(lián)苯-4-甲酸所述的那樣進行制備并且以49％的收率獲得該化合物。
1H-NMR(dmso-d6)δ7.24(m，1H)，7.42(m，1H)，7.62-7.60(m，3H)，8.04(d，2H)；(M+1)e/z 2352′-氨基甲?；?聯(lián)苯-4-甲酸如制備2′-氯-聯(lián)苯-4-甲酸所述的那樣進行制備并且以29％的收率獲得該化合物。
1H-NMR(dmso-d6)δ7.33(s，1H)，7.40-7.52(m，6H)，7.70(s，1H)，7.95(d，2H)；(M+1)e/z 2422-甲基-聯(lián)苯-4-甲酸如制備2′-氯-聯(lián)苯-4-甲酸所述的那樣進行制備并且以59％的收率獲得該化合物。
1H-NMR(dmso-d6)δ2.29(s，3H)，7.31-7.50(m，6H)，7.83(dd，1H)，7.89(s，1H)；(M+1)e/z 2136-苯基-煙酸如制備2′-氯-聯(lián)苯-4-甲酸所述的那樣制備該化合物1H-NMR(dmso-d6)δ7.47-7.55(m，3H)，8.1(d，1H)，8.11-8.16(m，2H)，8.32(dd，1H)，9.13(s，1H)，13.39(brs，1H)；(M+1)e/z 2004-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酸a)4-(N-羥基亞氨基氨基甲酰基(carbamimidoyl))-苯甲酸甲酯將4-氰基-苯甲酸甲酯(16.5g，102mmol)、鹽酸羥胺(102mmol)、NaHCO3(110mmol)在甲醇(200mL)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘并將其加熱至回流達另外3小時。冷卻后，加入水(400mL)，通過過濾收集沉淀，洗滌并在50℃下在真空干燥箱中干燥8小時，得到標題化合物，為白色固體(16,5g，83％)。
(M+1)e/z 195b)4-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酸向4-(N-羥基亞氨基氨基甲酰基)-苯甲酸甲酯(5.7g，29.4mmol)在二烷(30mL)中的溶液中加入CDI(1.2eq)。將反應(yīng)混合物加熱至110℃達30分鐘。冷卻后，蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物混懸于水中并用HCl水溶液(3M)將pH調(diào)至pH＝2。通過過濾收集沉淀，用水洗滌，混懸于NaOH水溶液(30mL，10％w/w)和甲醇(50mL)中，在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘余物用水(30mL)吸收，加入HCl水溶液(3M)將pH調(diào)至pH＝2。通過過濾收集沉淀，用水洗滌并真空干燥，得到標題化合物，為白色固體(4.1g，68％)。
1H-NMR(dmso-d6)δ2.29(s，3H)，7.31-7.50(m，6H)，7.83(dd，1H)，7.89(s，1H)；(M+1)e/z 2134-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯甲酸a)N-(4-甲氧基羰基苯甲?；?氧基)乙脒向?qū)Ρ蕉姿釂渭柞?5g，27.7mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入CDI(27.7mmol)。攪拌10分鐘后，加入N-羥基-乙脒(27.7mmol)并將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將溶液過濾并減壓蒸發(fā)，得到標題化合物，為白色固體(4.9g，75％)。
(M+1)e/z 237b)4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯甲酸將N-(4-甲氧基羰基苯甲?；?氧基)乙脒(4.9g，20.7mmol)和乙酸鈉(20.7mmol)在甲醇(70mL)和水(20mL)中的混合物加熱至90℃達8小時。冷卻后，從溶液中結(jié)晶出固體。濾出固體，混懸于NaOH水溶液(10％w/w，30mL)和甲醇(30mL)中并將其在室溫下攪拌過夜。然后將溶液減壓蒸發(fā)，加入HCl水溶液(6M)將pH調(diào)至pH＝3。形成沉淀，通過過濾收集沉淀，用水、乙醚洗滌并真空干燥，得到標題化合物，為白色固體(2.5g，44％)。
1H-NMR(dmso-d6)δ2.44(s，3H)，8.17(m，4H)；(M+1)e/z 2054-(1H-四唑-5-基)-苯甲酸將4-氰基-苯甲酸甲酯(4.02g，25mmol)、疊氮化鈉(32.5mmol)和鹽酸三乙胺(32.5mmol)在甲苯(40mL)中的混合物在97℃下加熱7小時。冷卻溶液后，加入水(100mL)。分離出水相并向該溶液中加入濃HCl(7g)。形成沉淀，將其濾出并用水洗滌。將所得固體混懸于NaOH水溶液(20mL，10％w/w)和甲醇(20mL)中并在室溫下攪拌2小時。然后蒸發(fā)掉溶劑，向殘余物中加入水并用HCl(6M)將pH酸化。形成白色沉淀，將其濾出，用水洗滌并真空干燥，得到標題化合物(4.5g，95％)。
1H-NMR(dmso-d6)δ8.09-8.17(m，4H)；(M+1)e/z 1914-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酸向4-(N-羥基亞氨基氨基甲?；?-苯甲酸甲酯(3.88g，20mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸酐(40mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。16小時后，蒸發(fā)掉溶劑，加入吡啶(30mL)并將反應(yīng)混合物在95℃下加熱2天。冷卻溶液后，從溶液中結(jié)晶出固體。向該溶液中加入水(20mL)，在室溫下攪拌2小時后，過濾并收集固體。將固體混懸于NaOH水溶液(30mL，10％w/w)和甲醇(50mL)中并在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘余物用水(30mL)吸收，加入HCl水溶液(3M)將pH調(diào)至pH＝2。形成沉淀，通過過濾收集沉淀，用水洗滌并真空干燥，得到標題化合物，為白色固體(3.8g，93％)。(M+1)e/z 205。
合成聯(lián)芳基-甲酰氯的一般操作在回流下，將聯(lián)芳基甲酸(0.00057mol)用5mL SOCl2處理5小時。通過蒸餾除去過量的SOCl2，將粗品酰氯不經(jīng)進一步純化直接用于下一反應(yīng)。
使用酰氯的酸-胺偶聯(lián)方法的一般操作將(4-芳基-哌嗪-1-基)-烷基胺(0.3mmol)、聯(lián)芳基甲酰氯(0.3mmol)、三乙胺(0.56mmol)和催化量的DMAP在CH2Cl2中的混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌4小時。
將CH2Cl2層用水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物用硅膠色譜法進行純化，用CHCl3/MeOH 95/5作為洗脫劑，得到標題化合物。
使用碳二亞胺的酸-胺偶聯(lián)方法的一般操作將(4-芳基-哌嗪-1-基)-烷基胺(0.00014mol)在5mL干燥CH2Cl2中的溶液冷卻至0℃。加入羧酸(0.0002mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(0.0002mol)和催化量的DMAP，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。
然后用水洗滌CH2Cl2層，干燥并真空濃縮，將殘余物用色譜法進行純化，用CHCl3/MeOH 99∶1至95∶5梯度洗脫。
使用N，N′-羰基二咪唑(CDI)的酸-胺偶聯(lián)方法的一般操作向預(yù)先稱重的酸(0.55mmol)中加入二甲基甲酰胺(2mL)以使其溶解，然后加入N，N′-羰基二咪唑(CDI)(0.55mmol)。然后將溶液放置60分鐘，然后加入胺(0.6mmol)，將反應(yīng)再攪拌16小時。在減壓下除去溶劑，將粗品混合物用5％MeOH的二氯甲烷溶液(2mL)進行處理，用10％氫氧化鈉溶液(2mL)洗滌。使該混合物通過一根用5克硅藻土填充的柱，用二氯甲烷洗脫產(chǎn)物。將收集的含有所需產(chǎn)物的有機層用快速色譜法進行進一步純化，用10％MeOH的二氯甲烷溶液進行洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，在減壓下除去溶劑。
對于反應(yīng)性較低的羧酸，通過將反應(yīng)在60℃下加熱2小時來完成活化，然后在冷卻后向反應(yīng)混合物中加入胺(1eq)(1M在二甲基甲酰胺中的溶液)；然后將反應(yīng)在室溫下振搖18-24小時。
或者，在10分鐘后向羧酸(0.3mmol)和CDI(0.3mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入胺(0.3mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下暴露于微波輻射10分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物吸收在SCX柱上，用二氯甲烷、甲醇和甲醇/氨水溶液洗脫。蒸發(fā)后，將殘余物用二氧化硅柱進行純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1)→乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇(9∶1)梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的級分合并，蒸發(fā)掉溶劑。
通過還原烷基化進行的4-氧代-丁基-苯甲酰胺類的偶聯(lián)的一般操作a)4-溴-N-(4-羥基丁基)苯甲酰胺將4-氨基丁-1-醇(20.71g，232mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液加入到攪拌著的4-溴苯甲酰氯(51g，232mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中。加入二異丙基乙基胺(40.4mL，232mmol)并將無色溶液在室溫下進行攪拌。50分鐘后LC/MS表明反應(yīng)完全。將溶液轉(zhuǎn)移到一個分液漏斗中并用水洗滌。沉淀出白色固體，將其濾出并用二氯甲烷洗滌，得到產(chǎn)物純品。將濾液用H2O處理，產(chǎn)生另外的沉淀。將有機層用1M HCl和NaHCO3(飽和)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到另一批產(chǎn)物(總收率為57.99g)。
MS(ES)m/z 272/274(Br)b)4-溴-N-(4-氧代丁基)-苯甲酰胺將草酰氯(4.1 5mL，47.6mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液在N2流下在-60℃下進行攪拌。小心加入DMSO(6.76mL，95.2mmol)，確保溫度保持在-50℃以下。15分鐘后，加入4-溴-N-(4-羥基丁基)苯甲酰胺(10g，36.6mmol)在二氯甲烷(20mL)、THF(40mL)和DMSO(5mL)的混合物中的溶液。30分鐘后，溫度已經(jīng)升至-50℃。1小時后，加入三乙胺(1.637g，16.18mmol)。使混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。LC/MS表明反應(yīng)完全。向反應(yīng)混合物中加入H2O(200mL)。將有機層用1M HCl、NaHCO3(飽和)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到橙色油狀物(9.93g)。
MS(ES)m/z 270/272(Br)；252/254(Br)a)3-溴-N-(4-羥基丁基)苯甲酰胺將4-氨基丁-1-醇(20.3g，228mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液加入到攪拌著的3-溴苯甲酰氯(50g，228mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中。加入DIPEA(39.6mL，228mmol)，將無色溶液在室溫下進行攪拌。50分鐘后LC/MS表明反應(yīng)完全。將溶液轉(zhuǎn)移到一個分液漏斗中并用水洗滌。沉淀出白色固體，將其濾出并用二氯甲烷洗滌，得到產(chǎn)物純品。將濾液用H2O處理，產(chǎn)生另外的沉淀。將有機層用1M HCl和NaHCO3(飽和)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到另一批產(chǎn)物(總收率為46.82g，76％，LC/MS表明純度為97％)。Rt＝1.09；MS(ES)m/z 272/274(Br)b)3-溴-N-(4-氧代-丁基)-苯甲酰胺將草酰氯(20.85mL，239mmol)在二氯甲烷(900mL)中的溶液在N2流、-60℃下進行攪拌。小心加入DMSO(33.9mL，478mmol)，確保溫度保持在-50℃以下。15分鐘后，加入3-溴-N-(4-羥基丁基)苯甲酰胺1(50g，184mmol)在二氯甲烷(100mL)、THF(400mL)和DMSO(50mL)的混合物中的溶液。30分鐘后，溫度已經(jīng)升至-50℃。1小時后，加入三乙胺(96.7g，956mmol)。使混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。LC/MS表明反應(yīng)完全。向反應(yīng)混合物中加入H2O(1L)。將有機層用1M HCl、NaHCO3(飽和)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到橙色油狀物(9.93g，＞100％，LC/MS表明純度為97％)。
Rt＝1.18；MS(ES)m/z 252/254，270/272(Br)在N-(4-氧代-丁基)苯甲酰胺類上進行的還原烷基化向預(yù)先稱重的胺(1當量)中加入溶解于無水二氯甲烷(1.2eq，二氯甲烷)中的醛。將溶液混合90分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5當量)。將反應(yīng)再混合16小時。然后將該粗品反應(yīng)用飽和NaHCO3(2mL溶液/反應(yīng))洗滌并萃取有機層。使二氯甲烷粗品溶液通過一根SCX柱，用20％氨的甲醇溶液洗脫所需產(chǎn)物。將含有化合物的級分合并，用制備型HPLC進一步對產(chǎn)物進行純化。
N-(4-氨基)丁基-3-或4-溴苯甲酰胺類的Suzuki偶聯(lián)的一般操作-用N-(4-(4-乙?；哙?1-基)丁基)-4-溴苯甲酰胺和2-乙基苯基硼酸作為實例詳細說明將N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁基)-4-溴苯甲酰胺(86mg，0.225mmol)溶解于DME∶EtOH 1∶1(20mL)中并將其加入到含有2-乙基苯基硼酸(34mg，0.225mmol)的微波試管中。加入1M Na2CO3的H2O溶液(300μl，0.3mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(26mg，0.0225mmol)。將該試管蓋上蓋，用手振搖并將其放入微波中在150℃下放置10分鐘。將反應(yīng)用硅藻土過濾并用MeOH洗滌。真空濃縮濾液，用反相制備型HPLC進行純化。使產(chǎn)物直接形成HCl鹽向標題化合物中加入200μl 1.25M HCl的MeOH溶液和800μl二氯甲烷，將溶液振搖并真空濃縮，得到鹽酸鹽(38.7mg)。
MS(ES)m/z 408從5-溴戊酰氯開始制備5-烷基氨基戊酸芳基酰胺的一般操作在二氯甲烷中在0℃-室溫下將芳族胺(1eq)和三乙胺(1eq)在二氯甲烷(0.2mmol/mL)中的溶液在0℃、氮氣氛下進行冷卻。緩慢加入在二氯甲烷(0.3mmol/mL)中的5-溴戊酰氯(1eq)，將混合物在室溫下攪拌1.5小時。一次性加入胺(5eq)和三乙胺(1eq)并將反應(yīng)在室溫下攪拌40小時。然后將有機溶液用鹽水洗滌，干燥并除去溶劑。將產(chǎn)物用己烷∶乙醚1∶1結(jié)晶或用快速色譜法進行純化。
用于大批量合成的經(jīng)修改的室溫條件在室溫下，向苯胺(1eq)和三乙胺(1eq)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中緩慢加入5-溴-戊酰氯(1eq)，將該混合物攪拌1.5小時。將該溶液加入到預(yù)先制備的含有胺(5eq)和三乙胺(1eq)的小瓶中，將反應(yīng)在室溫下振搖40小時。將有機溶液用鹽水洗滌，干燥并除去溶劑。將產(chǎn)物用快速色譜法或用制備型HPLC進行純化。
在二氯乙烷/二甲基甲酰胺中在55℃下將被取代的芳族胺(1eq)和三乙胺(1eq)稱重到一個玻璃小瓶中，加入1，2-二氯乙烷，得到1.2M的溶液；然后以在二甲基甲酰胺(1.2M)中的溶液的形式滴加5-溴戊酰氯(0.95eq)，將反應(yīng)在室溫下振搖1小時30分鐘。然后以在DCE中的溶液(胺濃度為1.8M)的形式加入胺(3eq)和三乙胺(1eq)，將反應(yīng)混合物在55℃下振搖4小時。其后，將反應(yīng)混合物冷卻并在水和二氯甲烷之間進行分配；將有機層用飽和NaCl洗滌，用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑后獲得酰胺粗品，將其用制備型HPLC進行純化。
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊酸(4-溴-苯基)-酰胺根據(jù)在室溫下在二氯甲烷中進行的一般操作進行制備，得到3.7g(70％)標題化合物。
C16H24N3OBr質(zhì)量(計算值)[354.29]；實測值[M+H+]＝354/356(Br)，Lc Rt＝0.58，93％NMR(400MHz，DMSO)1.43(2H，m)；1.55(2H，m)；2.23(3H，s)；2.27-2.50(12H，m)；7.44(2H，d，J＝9Hz)；7.55(2H，d，J＝9Hz)；10.05(1H，s)。
合成芳基酰胺的一般Suzuki交叉偶聯(lián)操作向脫氣的5-烷基氨基-戊酸溴芳基-酰胺(0.1g，1eq)和被取代的苯硼酸(1.1eq)在乙腈/碳酸鈉0.4M溶液1/1(4mL)中的混合物中加入催化量的Pd[(PPh3)]4(5mmol％)。將反應(yīng)混合物在90℃下在微波輻射(150Watt)下加熱20分鐘，然后再次加熱另外20分鐘。分離出有機層并用SCX柱進行純化。在減壓下除去溶劑，得到相應(yīng)的產(chǎn)物。
從異氰酸酯開始合成脲的一般操作向冷卻的0.2M胺(1eq)在二氯甲烷中的溶液中加入1eq異氰酸溴苯基酯。將該混合物在0℃下進行攪拌，約1小時后，當形成白色沉淀時停止攪拌。通過過濾回收產(chǎn)物，為白色固體，將其不經(jīng)進一步純化直接使用。
合成脲的一般Suzuki交叉偶聯(lián)操作微波輻射向脫氣的0.067M溴化物(1eq，按照上述合成脲的操作方法制備)在乙腈/水(1/1)中的溶液中加入適宜的硼酸(1eq)和Na2CO3(3eq)，然后加入Pd[(PPh3)]4(10％mol)。將溶液在微波條件下進行輻射，使用以下參數(shù)功率＝200watt；升溫時間(ramp time)＝1分鐘；停留時間(hold time)＝20分鐘；溫度＝90℃；壓力＝200psi。分離出乙腈層，將粗品混合物用SCX柱進行純化，用二氯甲烷/MeOH、然后用MeOH、然后用NH3/MeOH進行洗脫以洗脫產(chǎn)物。將含有所需產(chǎn)物的級分合并并在減壓下進行干燥。
熱加熱(thermal heating)稱取脲(1eq，按照上述制備脲的操作制備)，放入一個2-頸燒瓶中并使其溶解于脫氣的乙腈/水溶液(4/1，0.04M)中。向該溶液中加入硼酸(1.1eq)、Na2CO3(3eq)和Pd[(PPh3)]4(10％mmol)。將該混合物在80℃下加熱并攪拌20小時。將該溶液在硅藻土層上過濾并用SCX或制備型HPLC進行純化。
實施例1N-{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-4-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺a)1-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪鹽酸鹽用Pascal，J.C等人，Eur.J.Med.Chem.，1990，25，291-293的方法的修改變體進行制備將1.48g(0.0097mol)2，4-二甲氧基苯胺、1.89g(0.0160mol)鹽酸雙-2-氯乙基胺和2.00g K2CO3在25mL 1-丁醇中的溶液回流24小時，然后熱過濾。
在減壓下除去溶劑并將殘余物用丙酮進行研磨。將所得粉末過濾并干燥，得到1.25g標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.21(brs，1H)；6.82(d，1H)；6.52(s，1H)；6.42(d，1H)；3.74(s，3H)；3.68(s，3H)；3.12(s，4H)；3.07(s，4H)。
b)2-{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮按照Nishikawa，Y.等人；Chem.Pharm.Bull.，1989，37(1)，100-105所述的一般操作進行制備。
將N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺(0.00135mol)、1-(2′，4′-二甲氧基苯基)-哌嗪鹽酸鹽(0.00135mol)、K2CO3(0.00270mol)、NaI(0.00186mol)和甲基乙基酮(7mL)的混合物在攪拌下回流20小時。在混合物已經(jīng)冷卻后，過濾除去不溶性物質(zhì)并用CHCl3洗滌。將濾液和洗滌液真空濃縮至干。
將殘余物用硅膠色譜法進行純化，用CHCl3/MeOH 95/5作為洗脫劑。
收率68％。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.73(m，4H)；6.82(d，1H)；6.40(m，2H)；3.79(s，3H)，3.73(s，3H)，3.65(m，2H)；2.98(m，4H)；2.61(m，4H)；2.41(t，2H)；1.66(m，4H)。
c)4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺將2-{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基)-異吲哚-1，3-二酮(0.000236mol)和水合肼(0.000478mol)在乙醇(2mL)中的溶液在攪拌下回流2小時。在該溶液已經(jīng)冷卻后，過濾除去任何不溶性物質(zhì)并用EtOH洗滌。將濾液和洗滌液真空濃縮至干。將殘余物用CHCl3吸收。將CHCl3層用水洗滌，干燥并濃縮，得到標題胺。收率50％。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.85(d，1H)；6.41(m，2H)；3.81(s，3H)；3.75(s，3H)；3.01(m，4H)；2.63(m，4H)；2.40(t，2H)；1.35(m，6H)。
d)N-{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-4-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺按照一般操作(酰氯方法)通過與4-(吡啶-2-基)-苯甲酸反應(yīng)進行制備。
收率35％。
Mp 154.5-156℃(游離堿)；212-216℃(HCl鹽)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.66(d，1H)；8.02(d，2H)；7.85(d，2H)；7.75(m，2H)；7.23(m，1H)；6.96(brs，1H)；6.76(d，1H)；6.42(d，1H)；6.36(dd，1H)；3.78(s，3H)；3.72(s，3H)；3.47(m，2H)；2.97(m，4H)；2.65(m，4H)；2.47(t，2H)；1.70(m，4H)質(zhì)量(ES)m/z％475(M+1，100％)；497(M+Na，19％)HPLC柱Zorbax C8 MeOH 80％/H2O 20％，1.0mL/min；Rt 6.54；面積＝99％實施例2聯(lián)苯-4-甲酸{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺按照一般操作(酰氯方法)由4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺和4-聯(lián)苯甲酸進行制備。
收率35％1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.82(d，2H)；7.5-7.6(m，4H)；7.48-7.5(m，3H)；6.89(brs，1H)；6.77(d，1H)；6.45(d，1H)；6.34(dd，1H)；3.80(s，3H)；3.73(s，3H)；3.49(m，2H)；2.96(m，4H)；2.64(m，4H)；2.45(t，2H)；1.68(m，4H)。
質(zhì)量(ES)m/z％474(M+1，100％)；496(M+Na，6％)。
HPLC柱Zorbax CN AcCN 40％/H2O(CF3COOH pH＝2，3)60％，0.8mL/min；Rt＝5.396；面積98％實施例32′-硝基-聯(lián)苯-4-甲酸{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺按照一般操作(酰氯方法)由4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺和2′-硝基聯(lián)苯-4-甲酸進行制備。
收率17％1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.7-7.9(m，3H)；7.45-7.55(m，2H)；7.3-7.4(m，3H)；6.84(brs，1H)；6.80(d，1H)；6.44(d，1H)；6.37(dd，1H)；3.80(s，3H)；3.74(s，3H)；3.49(m，2H)；2.97(m，4H)；2.63(m，4H)；2.46(t，2H)；1.68(m，4H)質(zhì)量(ES)m/z％519(M+1，100％)；541(M+Na，11％)HPLC柱Zorbax CN MeOH 50％/H2O(CF3COOH pH＝2)50％，0.4mL/min；Rt＝17.209；面積88％實施例42′-氟-聯(lián)苯-4-甲酸{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺按照一般操作(酰氯方法)由4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺和2′-氟聯(lián)苯-4-甲酸進行制備。
收率20％Mp＝124-125.5℃Rt(CHCl3/]MeOH 95/5)0.211H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.81(d，2H)；7.56(d，2H)；7.1-7.4(m，4H)；6.99(sbr，1H)；6.76(d，1H)；6.43(d，1H)；6.33(dd，1H)；3.78(s，3H)；3.71(s，3H)；3.46(m，2H)；2.94(m，4H)；2.60(m，4H)；2.44(t，2H)；1.66(m，4H)質(zhì)量(ES)m/z％492(M+1，100％)；HPLC柱Zorbax CN AcCN 50％/H2O(CF3COOH pH＝2，3)50％，0.4mL/min；Rt＝13.525；面積96％
實施例52′-甲基-聯(lián)苯-4-甲酸{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺按照一般操作(酰氯方法)由4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺和2′-甲基聯(lián)苯-4-甲酸進行制備。
收率21％1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.80(d，2H)；7.35(d，2H)；7.2-7.4(m，4H)；6.88(brs，1H)；6.79(d，1H)；6.46(d，1H)；6.36(m，1H)；3.82(s，3H)；3.76(s，3H)；3.50(m，2H)；2.98(m，4H)；2.66(m，4H)；2.47(m，2H)；2.25(s，3H)；1.70(m，4H)質(zhì)量(ES)m/z％488(M+1，100％)HPLC柱Zorbax C8 AcCN 40％/H2O(CF3COOH pH＝2，3)60％，1.0mL/min；Rt＝11.748；面積96％實施例6N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-4-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺a)2-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮按照一般操作進行制備收率80％1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.72(m，4H)；6.89(m，4H)；3.81(s，3H)；3.69(t，2H)；3.15(m，4H)；2.60(4H，m)；2.40(t，2H)；1.66(m，4H)。
b)4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺按照一般操作進行制備收率53％1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)6.90(m，4H)；3.83(s，3H)；3.05(m，4H)；2.79(t，2H)；2.66(4H，m)；2,43(m，2H)；1.60(m，4H)。
質(zhì)量(ES)m/z％264(M+1，100％)。
c)N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-4-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺按照一般操作-碳二亞胺方法通過與4-(吡啶-2-基)-苯甲酸反應(yīng)進行制備。
收率41％Mp＝152.3-154.6℃Rt(CHCl3/MeOH 95/5)＝0.151H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.66(d，1H)；8.00(d，2H)；7.84(d，2H)；7.70(m，2H)；7.21(m，1H)；6.8-7.0(m，5H)；3.80(s，3H)；3.44(m，2H)；3.03(m，4H)；2.62(m，4H)；2.43(m，2H)；1.65(m，4H)。
質(zhì)量(ES)m/z％445(M+1，100％)；467(M+Na，78％)。
HPLC柱Zorbax C8 MeOH 80％/H2O 20％，0.8mL/min；Rt＝4.72；面積99.9％。
實施例71H-吲哚-6-甲酸{4-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-酰胺按照一般操作，將6-吲哚甲酸(44mg，0.27mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(44mg，0.27mmol)。然后加入溶解于二甲基甲酰胺(0.25mL)中的4-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基胺(73mg，0.27mmol)，使混合物反應(yīng)18小時。用制備型HPLC進行后處理，得到甲酸鹽形式的標題化合物(51mg，41％，純度＞95％)。
C23H26F2N4O質(zhì)量(計算值)[412.49]；(實測值)[M+H+]＝413LC Rt＝3.02，100％(10分鐘方法)NMR(400MHz，CDCl3)1.51(4H，m)；2.34(2H，t)；2.47(4H，bs)；2.93(4H，bs)；3.26(2H，m)；6.49(1H，s)；6.95-7.01(2H，m)；7.12-7.17(1H，m)；7.40(2H，m)；7.6(1H，dd，J＝8.4，1.2)，8.09(1H，s)；8.17(1H，HCOOH，s)；8.26(1H，t)；11.27(1H，s)。
實施例8N-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-丁基)-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺a)N-(4-羥基-丁基)-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺將CDI(4.07g，25mmol)加入到4-吡啶-2-基-苯甲酸(5.0g，25mmol)在二氯甲烷中的溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌4小時。加入4-氨基丁醇(3.0mL，30mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌4小時，其后，將溶液用飽和Na2CO3溶液洗滌。分離出有機層，用MgSO4干燥，過濾并在減壓下除去溶劑。將產(chǎn)物用柱色譜法進行純化(二氯甲烷，二氯甲烷/MeOH 1％)，得到2.4g標題中的醇。
LC Rt＝0.98min(運行5分鐘)(M+1＝271)1H NMR(400MHz，DMSO)8.71-8.66(1H，m)，8.53-8.46(1H，m)，8.78(2H，d，8.1Hz)，8.12(1H，d，8.3Hz)，7.94(2H，d，8.1Hz)，7.92-7.83(1H，m)，7.46-7.36(1H，m)，4.38(1H，t，6.6Hz)，3.42(2H，dd，6.6Hz，12.0Hz)，3.35-3.25(2H，m)，1.60-1.42(4H，m)。
b)N-(4-氧代-丁基)-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺將草酰氯(42μL，0.48mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在N2、-60℃下進行攪拌。加入DMSO(34μl，0.48mmol)，15分鐘后加入醇(100mg，0.37mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。2小時后加入三乙胺(106μl，0.74mmol)。然后使該混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。LC/MS表明反應(yīng)完全。將有機層用飽和NH4Cl溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到100mg白色粉末(LC/MS表明純度為92％，Rt＝0.98，M+1＝269)，將其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。
c)N-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-丁基)-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺將氮雜環(huán)庚烷(50μl，0.45mmol)稱重到一個干凈的玻璃小瓶中。向其中加入溶解于2mL無水二氯甲烷的N-(4-氧代-丁基)-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺粗品(100mg，0.37mmol)。將反應(yīng)混合90分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(118mg，0.56mmol)，其后在室溫下攪拌16小時，然后將該粗品反應(yīng)用飽和NaHCO3(2mL溶液)洗滌并萃取有機層。使二氯甲烷粗品溶液通過一根SCX柱，用20％氨的甲醇溶液洗脫所需產(chǎn)物。將含有化合物的級分合并并用制備型HPLC對產(chǎn)物進一步進行純化，得到甲酸鹽形式的N-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-丁基)-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺(47mg，收率為36％)。
1H NMR(CDCl3)8.08(m，4H)，7.77(m，3H)，7.27(m，1H)，3.54(m，2H)，3.10(m，6H)，1.89(m，6H)，1.73(m，6H)
實施例95-哌啶-1-基-戊酸(3-氯-笨基)-酰胺按照在二氯乙烷/二甲基甲酰胺中在55℃下進行的一般操作，將3-氯苯胺(76mg，0.6mmol)和三乙胺(60mg，0.6mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.5mL)中，滴加在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的5-溴戊酰氯(113mg，0.57mmol)。1小時30分鐘后，加入在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的哌啶(153mg，1.8mmol)和三乙胺(60mg，0.6mmol)并將反應(yīng)混合物在+55℃下加熱4小時。用制備型HPLC進行后處理，得到標題化合物(118mg，67％)，為白色固體，為甲酸鹽形式。
C16H23C1N2O質(zhì)量(計算值)[294.82]；(實測值)[M+H+]＝295LC Rt＝1.78，100％(10分鐘方法)NMR(400MHz，dmso-d6)1.48(2H，m)；1.52(6H，m)；2.31(2H，t)；2.48(6H，m)；7.05(1H，dd，J＝8，1.2)；7.30(1H，m)；7.41(1H，dd，J＝8.4，0.8)；7.80(1H，s)；8.21(1H，HCOOH，s)；10.1(1H，bs)。
實施例105-嗎啉-4-基-戊酸(4-溴-苯基)-酰胺按照在二氯甲烷中在室溫下進行的一般操作進行制備，得到6.4g(93％)標題化合物。
C15H21N2O2Br質(zhì)量(計算值)[341.24]；實測值[M+H+]＝341/343(Br)Lc Rt＝2.30，100％NMR(400MHz，DMSO)1.44(2H，m)；1.57(2H，m)；2.29(8H，m)，3.54(4H，m)，7.44(2H，d，J＝7Hz)，7.54(2H，d，J＝7Hz)。
實施例115-哌啶-1-基-戊酸(3-溴-苯基)-酰胺按照在二氯甲烷中在室溫下進行的一般操作進行制備，得到1.7g(33％)標題化合物。
C16H23N2OBr質(zhì)量(計算值)[339.28]；實測值[M+H+]＝339/341(Br)，Lc Rt＝1.86，98％
NMR(400MHz，DMSO)1.51-1.64(10H，m)；2.34(2H，m)；2.23(2H，m)；2.76(4H，m)；2.97(2H，m)；7.12-7.264(2H，m)；7.48(2H，brd，J＝8Hz)；7.97(1H，s)。
實施例125-嗎啉-4-基-戊酸(2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺按照在二氯甲烷中在室溫下進行的一般操作、然后進行Suzuki偶聯(lián)來進行制備，得到0.1g(92％)標題化合物。
C22H25N2O2F3質(zhì)量(計算值)[406.44]；(實測值)[M+H+]＝407Lc Rt＝3.36，98％NMR(400MHz，DMSO)1.45(2H，m)；1.6(2H，m)；2.3(8H，m)；3.55(4H，m)；7.21(2H，d，J＝8.4Hz)；7.36(1H，d，J＝7.3Hz)；7.56(1H，m)；7.63(2H，d，J＝8.4Hz)；7.68(1H，m)；7.79(1H，d，J＝7.7Hz)實施例134′-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊酰基氨基]-聯(lián)苯-3-甲酰胺按照在二氯甲烷中在室溫下進行的一般操作、然后進行Suzuki偶聯(lián)來進行制備，得到0.07g(63％)標題化合物。
C23H30N4O2質(zhì)量(計算值)[394.51]；(實測值)[M+H+]＝395Lc Rt＝1.06，100％NMR(400MHz，DMSO)1.43(2H，m)；1.58(2H，m)；2.10(3H，s)；2.12-2.44(12H，m)；7.40(1H，s)；7.49(1H，m)；7.68(4H，m)；7.78(2H，m)；8.06(1H，s)；8.11(1H，s)；9.97(1H，s)。
實施例145-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-戊酸(2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺按照在二氯甲烷中在室溫下進行的一般操作、然后進行Suzuki偶聯(lián)來進行制備，得到46mg(51％)標題化合物。
C24H31N3O3質(zhì)量(計算值)[409.53]；(實測值)[M+H+]＝410LC Rt＝2.21，100％(10分鐘方法)NMR(400MHz，CD3OD)1.62(2H，m)；1.74(2H，m)；2.07(3H，s)；2.41-2.49(8H，m)；3.53(2H，m)；3.58(2H，m)；3.78(3H，s)；6.98(1H，m)；7.04(1H，d，J＝8)；7.27(2H，m)；7.43(2H，d，J＝8.8)；7.56(2H，d，J＝8.8)實施例154-乙?；?1-[4-(2′，3′-二氟-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-丁基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-鎓甲酸鹽按照在二氯甲烷中在室溫下進行的一般操作、然后進行Suzuki偶聯(lián)來進行制備，得到0.04g(37％)標題化合物。
C24H29N3O2F2HCO2H質(zhì)量(計算值)[429.51/46.01]；(實測值)[M+H+]＝430.28Lc Rt＝2.98，100％NMR(400MHz，DMSO)1.44(2H，m)；1.58(2H，m)；1.66(1H，m)；1.75(1H，m)；1.96(3H，s)，2.32(2H，m)；2.42(2H，m)；2.52(3H，m)；2.62(1H，m)；3.54(4H，m)，7.24-7.42(3H，m)；7.5(2H，d，J＝9Hz)；7.7(2H，d，J＝9Hz)；8.16(1H，s)；10.03(1H，s)實施例165-哌啶-1-基-戊酸(3′-羥基-聯(lián)苯-3-基)-酰胺按照在二氯甲烷中在室溫下進行的一般操作、然后進行Suzuki偶聯(lián)來進行制備，得到0.06g(58％)標題化合物。
C22H28N2O2質(zhì)量(計算值)[352.47]；(實測值)[M+H+]＝353.32Lc Rt＝1.90，99％NMR(400MHz，DMSO)1.34(2H，m)；1.40-1.47(6H，m)；1.57(2H，m)；2.19-2.33(8H，m)；6.73(1H，d，J＝8Hz)；6.95(1H，s)；6.99(1H，d，J＝7Hz)；7.23(2H，m)；7.32(1H，m)；7.51(1H，d，J＝9Hz)；7.87(1H，s)；9.56(1H，brs)；9.94(1H，s)。
實施例171-(2′-氯-聯(lián)苯-4-基)-3-(4-嗎啉-4-基-丁基)-脲稱量1-(4-溴-苯基)-3-(4-嗎啉-4-基-丁基)-脲(0.8g，0.22mmol)，放入一個2頸燒瓶中并將其溶解于脫氣的乙腈(4mL)和水(1mL)溶液中。然后相繼加入2-氯-苯基硼酸(0.33g，0.24mmol)和Na2CO3(0.65g，0.6mmol)以及催化量的Pd[(PPh3)]4，將該混合物在80℃下加熱并攪拌20小時。將溶液在硅藻土層上過濾并用制備型HPLC進行純化。
C21H26C1N3O2質(zhì)量(計算值)[387.91]；(實測值)[M+H+]＝388Lc Rt3.20(96％)NMR(400MHz，MeOH)1.56-1.58(2H，m)，1.71(2H，m)，2.94-2.98(2H，m)，3.06-3.22(4H，m)，3.22-3.25(2H，m)，3.8(4H，m)，7.24-7.29(5H，m)，7.37-7.42(3H，m)，8.31(1H，s)表1-實施例18-254表1給出了一些合成的化合物，其是根據(jù)該表最后一欄中所示的并在實驗操作部分用實施例1-17的合成所詳細討論的方法制備的。當化合物被表示是HCl鹽形式時，該鹽是通過將游離堿溶解于甲醇并加入1eq 1M HCl的乙醚溶液、然后蒸發(fā)溶劑而形成的。當化合物被表示是HCOOH(甲酸)鹽時，化合物用制備型HPLC進行了純化。





































生物學活性α7煙堿性乙酰膽堿受體的克隆和表達α7 nAChR的穩(wěn)定重組細胞系的產(chǎn)生用標準分子生物學技術(shù)由大鼠腦cDNA文庫克隆編碼α7煙堿性乙酰膽堿受體的全長cDNA。然后將大鼠GH4C1細胞用該大鼠受體轉(zhuǎn)染、克隆并利用測量細胞內(nèi)鈣濃度變化的FLIPR測定法來對其功能性α7煙堿性受體表達進行分析。將應(yīng)用激動劑(煙堿)后表現(xiàn)出最高鈣介導的熒光信號的細胞克隆進一步亞克隆并隨后用德克薩斯紅-標記的α-銀環(huán)蛇毒素(BgTX)進行染色以用共聚焦顯微鏡對α7煙堿性乙酰膽堿受體表達的水平和均勻性進行分析。然后將三個細胞系進行擴增并對一個細胞系進行藥理學表征(參見下面的表2)，隨后將其用于化合物篩選。
表2-用功能性FLIPR測定法進行的在GH4C1細胞中穩(wěn)定表達的α7nAChR的藥理學表征

用于初步篩選的功能性FLIPR測定法的建立建立使用穩(wěn)定重組GH4C1細胞系的穩(wěn)健的功能性FLIPR測定法(Z′＝0.68)以篩選α7煙堿性乙酰膽堿受體。該FLIPR系統(tǒng)使得可以用Ca2+敏感性熒光染料(如Fluo4)來測量活細胞中的實時Ca2+-濃度變化。該手段使得能篩選在GH4C1細胞中穩(wěn)定表達的α7 nAChR通道的激動劑和拮抗劑。
細胞培養(yǎng)使用用大鼠-α7-nAChR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的GH4C1細胞(見上)。這些細胞粘著性差，因此用聚-D-賴氨酸對燒瓶和板進行預(yù)處理。使細胞在填充有30mL培養(yǎng)基的150cm2T-燒瓶中在37℃和5％CO2下進行生長。
數(shù)據(jù)分析利用S形濃度-響應(yīng)(可變斜率)方程使用IDBS Xlfit4.1軟件包計算EC50和IC50值Y＝底+((頂-底)/(1+((EC50/X)^Hill斜率))測定法驗證用α7 nAChR激動劑煙堿、野靛堿、DMPP、地棘蛙素、膽堿和乙酰膽堿對功能性FLIPR測定法進行驗證。在0.001至30μM的濃度范圍內(nèi)獲得了濃度-響應(yīng)曲線。在表2中列出了所得的EC50值，所獲得的激動劑的強弱次序與公開的數(shù)據(jù)(Quik等人，1997)一致。
用以1μM至0.01nM的濃度使用的特定α7 nAChR拮抗劑MLA(甲基牛扁亭)和10μM的競爭性煙堿濃度一起進一步對該測定法進行了驗證。在9個獨立的實驗中算得IC50值為1.31±0.43nM。
用于選擇性試驗的功能性FLIPR測定法的建立建立功能性FLIPR測定法以試驗化合物對α1(肌肉)和α3(神經(jīng)節(jié))nACh受體以及在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的5-HT3受體的選擇性。為了測定對在橫紋肌肉瘤源的TE 671細胞系中天然表達的α1受體的活性，使用一種利用膜電位敏感性染料的測定法，而通過使用天然SH-SY5Y細胞系的監(jiān)測鈣的測定法來測定對α3的選擇性。為了試驗對5-HT3受體的選擇性，在HEK293細胞中構(gòu)建表達人5-HT3A受體的重組細胞系并使用監(jiān)測鈣的FLIPR測定法。
化合物的篩選利用表達α7 nAChR的穩(wěn)定重組GH4C1細胞系使用功能性FLIPR初步篩選試驗對化合物進行試驗。通過產(chǎn)生濃度-響應(yīng)曲線進一步驗證所確定的目標(Hits)。發(fā)現(xiàn)在功能性FLIPR篩選試驗中測得的實施例1-254的化合物的效力為10nM至30μM，其中大多數(shù)化合物表現(xiàn)出10nM至10μM的效力。
還證明最佳的實例化合物對α1 nACh、α3 nACh和5HT3受體具有選擇性。
以細胞為基礎(chǔ)的神經(jīng)保護試驗如之前所述在混合性原代大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元中用建立的以細胞為基礎(chǔ)的NMDA誘導的興奮毒性試驗分析所選擇化合物的神經(jīng)保護活性(Stevens等人，2003)。簡言之，在應(yīng)用NMDA前24小時加入供試化合物。用NMDA進行的培養(yǎng)持續(xù)10分鐘或24小時并在應(yīng)用興奮毒性刺激后24小時對細胞死亡率進行評估(參見圖1)。所選擇的化合物(濃度為0.1至10μM)使死亡率平均降低50％，在一些實驗中觀察到最大80％的神經(jīng)保護作用。
體內(nèi)神經(jīng)保護試驗在通過注射使君子氨酸誘導的大鼠基底核中的膽堿能變性體內(nèi)動物模型中分析了化合物的神經(jīng)保護活性。如通過測定ChAT-陽性神經(jīng)元的數(shù)量(代表性結(jié)果如圖2所示)所證明的那樣，以3mg/kg的劑量每天腹膜內(nèi)注射化合物達7天進行亞慢性處理導致膽堿能神經(jīng)元的變性降低60％。
認知行為使用被動回避(PA)和物體識別(ORT)試驗針對所選擇的來自實施例的化合物研究了認知行為以檢驗其逆轉(zhuǎn)大鼠的東莨菪堿誘導的遺忘的能力。這些化合物通過在一個或兩個試驗中均顯著逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導的遺忘而表現(xiàn)出對短期工作記憶和情景記憶的緩和至良好的認知改善(代表性結(jié)果如圖3所示)。
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權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物、其鹽、異構(gòu)體、非對映體或外消旋混合物 其中Y是基團-CONH-；-NHCONH-；-NHCO-；-SO2NH-；-NHSO2-；-NHSO2NH-；-OCONH；-NHCOO-；Q是5至10-元的芳族或雜芳族環(huán)；R是氫；鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、鹵代烷基、烷氧基或?；涣u基；氰基；硝基；單-或二-(C1-C6)烷基氨基、酰基氨基或烷基氨基羰基；氨基甲?；?；(C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基-磺?；被?C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基-氨磺?；?至10-元的芳族或雜芳族環(huán)，其任選地被以下基團取代鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、鹵代烷基、烷氧基或?；?；羥基；氰基；硝基；氨基；單-或二-(C1-C6)烷基氨基、酰基氨基或烷基氨基羰基；氨基甲?；?；(C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基-磺?；被?C6-C10)芳基-或(C1-C6)烷基-氨磺?；籜是選自以下的基團 其中R′表示(C1-C6)?；?；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基；-(CH2)j-R基團，其中j＝0、1且R是5至10-元的芳族或雜芳族環(huán)，其任選地被以下基團取代鹵素；羥基；氰基；硝基；(C1-C6)烷基、鹵代烷基、烷氧基、?；?、?；被?；Z是CH2、N或O；m是1至4的整數(shù)；n是0或1；s是1或2；p是0、1或2；對于p＝2，R″彼此獨立地表示氫；鹵素；羥基；氰基；硝基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、鹵代烷基、烷氧基、?；?(CH2)j-R基團，其中n和R的定義如上所述；氨基甲?；?；(C6-C10)芳基-或(C1-C3)烷基-磺酰基氨基；(C6-C10)芳基-或(C1-C3)烷基-氨磺?；?；單-或二-[直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基]氨基羰基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-CONH-；-NHCO-；-NHCONH-；Q是5至10-元的芳族或雜芳族環(huán)；R選自氫；鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基或烷基氨基；三鹵代烷基；苯基；萘基；吡啶基；嘧啶基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如權(quán)利要求1中所述的那樣被取代；X是基團 Z是CH2、N或O；m是1至4的整數(shù)；p是0、1或2；對于p＝2，R″彼此獨立地選自氫；單-或二-[直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基]氨基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基、?；?。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y是-CONH(Q)-；Q是5至10-元的芳族或雜芳族環(huán)；R選自苯基；萘基；吡啶基；嘧啶基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如權(quán)利要求1中所述的那樣被取代；X是基團 其中Z是CH2、N或O；m是1至4的整數(shù)；p是0、1或2；當p＝2時，R″彼此獨立地選自氫；單-或二-[直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基]氨基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基、?；?。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中Y是-NHCONH(Q)-；Q是5至10-元的芳族或雜芳族環(huán)；R選自鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基或烷基氨基；鹵代烷基；苯基；萘基；吡啶基；嘧啶基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如權(quán)利要求1中所述的那樣被取代；X是基團 Z是CH2、N或O；m是1至4的整數(shù)；p是0、1或2；當p＝2時，R″彼此獨立地選自氫；單-或二-[直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基]氨基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基、?；?br> 5.權(quán)利要求2的化合物，其中Y＝-NHCO(Q)-；Q是苯基；R選自苯基；萘基；吡啶基；嘧啶基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如權(quán)利要求1中所述的那樣被取代；X是基團 其中Z是CH2、N或O；m是1至4的整數(shù)；p是0、1或2；當p＝2時，R″彼此獨立地選自氫；單-或二-[直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基]氨基羰基；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C6)烷基、烷氧基、?；?br> 6.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-CONH(Q)；Q是苯基、吲哚基；R選自鹵素；苯基；萘基；吡啶基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如權(quán)利要求1中所述的那樣被取代；X是基團 其中R′是任選地被鹵素或(C1-C6)烷氧基取代的5-10元的芳族或雜芳族環(huán)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-NHCONH(Q)；Q是苯基、吲哚基；R選自鹵素；苯基；萘基；吡啶基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如權(quán)利要求1中所述的那樣被取代；X是基團 其中R′是任選地被鹵素或(C1-C6)烷氧基取代的6元的芳族或雜芳族環(huán)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-NHCO(Q)；Q是苯基、吡啶基；R選自苯基；萘基；吡啶基；喹啉基；嘧啶基；異喹啉基；吲哚基；噻吩基；苯并噻吩基；呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；苯并咪唑基；吡咯基；任選地如權(quán)利要求1中所述的那樣被取代；X是基團 其中R′是任選地被鹵素或(C1-C6)烷氧基取代的苯環(huán)。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中Y是-NHCO(Q)；Q是苯基；R選自苯基；吡啶基；吲哚基；嘧啶基；任選地被以下基團取代鹵素；直鏈、支鏈或環(huán)狀的(C1-C3)烷基、烷氧基或酰基；氰基；(C1-C6)烷基氨基；?；被?；烷基氨基羰基；氨基甲酰基；X是基團 其中R′是任選地被鹵素或(C1-C6)烷氧基取代的苯環(huán)。
10.包含權(quán)利要求1-9的化合物和可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
11.權(quán)利要求1-9的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療神經(jīng)病學、精神病學、認知、免疫學和炎性障礙。
12.權(quán)利要求11的用途，所述藥物用于治療阿爾茨海默病。
13.預(yù)防或治療涉及α7 nAChR的疾病、病癥或功能障礙的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的權(quán)利要求1-9的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其用于預(yù)防或治療神經(jīng)變性疾病，特別是阿爾茨海默病和精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有α7nAChR激動劑活性的化合物、其制備方法、包含其的藥物組合物以及其用于治療神經(jīng)病學、精神病學、認知、免疫學和炎性障礙的用途。
文檔編號C07D295/14GK101018774SQ200580030521
公開日2007年8月15日 申請日期2005年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月20日
發(fā)明者G·加維拉吉, C·吉龍, H·博特曼, R·龍卡拉蒂, G·C·特斯泰帕恩 申請人:錫耶納生物技術(shù)股份公司