專利名稱：用于治療Ⅱ型糖尿病和肥胖癥的苯氧基苯甲酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組苯甲酰氨基雜環(huán)化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防葡萄糖激酶(GLK或GK)介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病狀，從而降低了刺激胰島素分泌的葡萄糖閾值。所述化合物預(yù)計是通過增加肝臟葡萄糖攝取來降低血液葡萄糖。這些化合物可用于治療II型糖尿病和肥胖癥。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物，及其采用所述方法用于治療GLK或GK)介導(dǎo)的疾病的方法。
在胰β細胞和肝實質(zhì)細胞中，主要的質(zhì)膜葡萄糖轉(zhuǎn)運體是GLUT2。在生理學(xué)葡萄糖濃度下，GLUT2轉(zhuǎn)運葡萄糖穿過質(zhì)膜的速率不受這些細胞對葡萄糖攝取的總速率的限制。葡萄糖的攝取速率受葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸酯(G-6-P)的速率限制，而該磷酸化由葡糖激酶(GLK)催化[1]。GLK對葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受G-6-P的生理學(xué)濃度的限制[1]。GLK表達受少量幾種組織和細胞類型的限制，其中最明顯的是受胰β細胞和肝細胞的限制[1]。在這些細胞中，GLK活性的速率受限于葡萄糖利用，因此調(diào)節(jié)了葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌和肝糖元合成的程度。這些過程對維持整個機體的葡萄糖體內(nèi)平衡相當重要，而且在糖尿病患者中均發(fā)生功能障礙[2]。
在一種亞型糖尿病，即II型青春晚期糖尿病(MODY-2)中，該糖尿病是由功能突變的GLK缺失引起的[3、4]。MODY-2患者的高血糖來源于胰腺和肝臟中的缺損性葡萄糖利用[5]。MODY-2患者胰腺中的缺損性葡糖利用導(dǎo)致了葡糖促胰島素分泌的閾值升高。相反，稀有的GLK的激活突變作用，降低了該閾值從而導(dǎo)致家族性高胰島素血癥[6、6a、7]。除了在MODY-2糖尿病中觀察到的降低的GLK活性以外，II型糖尿病中的肝臟葡糖激酶活性也降低[8]。重要的是，GLK的全面或肝臟選擇性的過表達，阻止或逆轉(zhuǎn)了該疾病的飲食和遺傳模型中糖尿病表型的發(fā)展[9-12]。此外，用果糖對II型糖尿病的急性治療，是通過刺激肝臟葡糖利用來改善葡糖耐量[13]。據(jù)信，這種效應(yīng)是通過下述機制[13]由果糖誘發(fā)的肝細胞中胞質(zhì)GLK活性增高來介導(dǎo)的。
通過與GLK調(diào)節(jié)蛋白(GLKRP)締合可抑制肝臟GLK的活性。結(jié)合到GLKRP上的果糖-6-磷酸(F6P)可以穩(wěn)定GLK/GLKRP復(fù)合物，而且通過果糖-1-磷酸(F1P)置換這種糖磷酸可使復(fù)合物去穩(wěn)定化。在果糖激酶介導(dǎo)的膳食果糖的磷酸化作用介導(dǎo)下生成F1P。所以，GLK/GLKRP復(fù)合物的完整性和肝臟GLK活性以營養(yǎng)依賴的方式受到調(diào)節(jié)，因為F6P在吸收后狀態(tài)下占優(yōu)勢，而F1P在進餐后狀態(tài)下占優(yōu)勢。與肝細胞形成對照，胰腺β-細胞在GLKRP不存在的條件下表達GLK。所以，β-細胞GLK活性廣泛地受到其底物葡萄糖的可利用性的調(diào)節(jié)。小分子可以直接或者通過使GLK/GLKRP復(fù)合物去穩(wěn)定化，來激活GLK。前一類化合物預(yù)計可促進肝臟和胰腺兩者中的葡糖利用，而后一類化合物預(yù)計僅選擇性地在肝臟中起作用。然而，預(yù)計具有上述任一種性能的化合物均會呈現(xiàn)出治療II型糖尿病的治療效益，這是因為這種疾病的特征在于上述兩種組織中均出現(xiàn)了缺損性的葡糖利用。
GLK、GLKRP和KATP通道表達在下丘腦的神經(jīng)元中，下丘腦是調(diào)節(jié)能量平衡和控制食物攝取的非常重要的腦區(qū)域[14-18]。已經(jīng)證實，這些神經(jīng)元表達增進食欲神經(jīng)肽和厭食神經(jīng)肽[15、19、20]，并且被推斷是下丘腦內(nèi)的葡萄糖傳感神經(jīng)元，它們通過環(huán)境葡糖濃度的改變來抑制或興奮[17、19、21、22]。這些神經(jīng)元感覺葡糖水平變化的能力，在多種遺傳學(xué)和試驗誘導(dǎo)的肥胖模型中缺損[23-28]。經(jīng)腦室內(nèi)(icv)輸注葡糖類似物(也就是葡糖激酶的競爭性抑制劑)，可以促進瘦弱大鼠的食物攝取[29、30]。與此相反的是，經(jīng)icv輸注葡糖抑制進食[31]。所以，GLK的小分子激活劑可以通過對GLK的中樞(central)作用而減少食物攝取和體重增加。所以，GLK激活劑可以治療性地用于治療除糖尿病以外的進食性疾病(eating disorders)，包括肥胖。在這些化合物的加合或協(xié)同作用下，下丘腦將在肝臟和/或胰腺中發(fā)揮使葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)正常化的作用，例如治療II型糖尿病。所以GLK/GLKRP系統(tǒng)可以描述為治療“糖尿病肥胖”(Diabesity)的潛在靶點(作用于糖尿病和肥胖)。
GLK也在特定的腸內(nèi)分泌細胞中表達，據(jù)信在此控制腸降血糖素肽GIP(糖依賴性胰島素釋放肽)和GLP-I(高血糖素樣肽-1)分別從腸K-細胞和L-細胞中的糖敏分泌(32，33，34)。因此，由于能刺激GIP和GLP-I從這些腸內(nèi)分泌細胞中的分泌，GLK的小分子激活劑對胰島素分泌、b-細胞功能和存活以及體重具有附加的有益作用。
在WO00/58293和WO01/44216(Roche)中，一系列芐基氨基甲?；衔锉幻枋鰹镚LK激活劑。在將GLK的活性與NADH的生成相關(guān)聯(lián)的試驗中，通過測定這些化合物的直接效應(yīng)，確定了這些化合物激活GLK的機制。其中，通過光學(xué)性質(zhì)可測定NADH的產(chǎn)生，詳細內(nèi)容可參見下文描述的體外測試。本發(fā)明的化合物可直接激活GLK或可通過抑制GLKRP與GLK的相互作用來激活GLK。
更多的GLK激活劑，在WO03/095438(取代的苯乙酰胺，Roche)、WO03/055482(甲酰胺和磺酰胺衍生物，Novo Nordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和WO03/080585(氨基-取代的苯甲?；被s環(huán)，Banyu)中有描述。
我們的國際申請WO03/000267描述了用作GLK激活劑的一組苯甲?；被拎せ人帷Ｎ覀兊膰H申請WO03/015774描述了式(A)化合物 其中R3是取代的雜環(huán)而非羧酸取代的吡啶。
在國際申請WO2004/076420(Banyu)中，描述了WO03/015774所記載化合物的亞類(subset)，其中例如R1是(取代的)烷基醚和R2是(取代的)苯氧基。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，一小組選自WO03/015774所述化合物的亞類化合物，對GLK酶呈現(xiàn)出更加的效力，并且具有更有利的物理特性，包括例如具有更高的水溶性、更高的通透性、和/或更低的血漿蛋白結(jié)合。因此，在口服給藥試驗，例如在口服葡萄糖耐量試驗(OGTTs)中，預(yù)期具有這些特性的此類化合物，將表現(xiàn)出更高的血漿游離藥物濃度和更佳的體內(nèi)效力。預(yù)期這組化合物將以低劑量提供更佳的經(jīng)口服給藥(oral exposure)效力，因此特別適于治療或預(yù)防GLK介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病狀。
這樣，本發(fā)明的第一方面是提供式(I)化合物或其鹽，前藥或溶劑 其中R1為甲氧基甲基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是C-連接的5元或6元雜芳環(huán)，在2-位含有氮和任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；環(huán)任選地被1或2個獨立地選自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在環(huán)氮原子上被取代，條件是沒有由此被季銨化；HET-2是C-或N-連接的4、5元或6元雜環(huán)基環(huán)，含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團可任選地被-C(O)-替代，和其中雜環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團，環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成如HET-3所定義的雜環(huán)基環(huán)體系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元飽和或部分不飽和雜環(huán)基二環(huán)，任選地包含1個N(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代；其中環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1個地選自羥基(不是在氮上)和R3的取代基取代；R8選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是未取代的C或N-連接的5元或6元雜芳環(huán)，含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p(在不同情況下獨立地)為0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當m是0時，n是1或2；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，條件是排除WO2004/076420中所示例的落入本發(fā)明范圍的那些化合物。尤其是排除WO2004/076420實施例9、17、18、20、129、135中所示例的那些化合物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1為甲氧甲基；R2選自-C(O)-HET-3和-SO2-HET-3；HET-1是C-連接的5元或6元雜芳環(huán)，在2-位含有氮和任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；環(huán)任選地被1或2個獨立地選自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在環(huán)氮原子上被取代，條件是沒有由此被季銨化；HET-2是C-或N-連接的4、5元或6元雜環(huán)基環(huán)，含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團可任選地被-C(O)-替代，和其中雜環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團，環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成如HET-3所定義的雜環(huán)基環(huán)體系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4、5或6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元飽和或部分不飽和雜環(huán)基二環(huán)，任選地包含1個N(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代；其中環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1個地選自羥基(不是在氮上)和R3的取代基取代；R8選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是未取代的C或N-連接的5元或6元雜芳環(huán)，含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p(在不同情況下獨立地)為0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當m是0時，n是1或2。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，其中HET-3是N-連接的4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，其中R1為甲氧甲基；R2選自-C(O)NR41R51、-SO2NR41R51和-S(O)pR41；HET-1是C-連接的5元或6元雜芳環(huán)，在2-位含有氮和任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；環(huán)任選地被1或2個獨立地選自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在環(huán)氮原子上被取代，條件是沒有由此被季銨化；HET-2是C-或N-連接的4、5元或6元雜環(huán)基環(huán)，含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團可任選地被-C(O)-替代，和其中雜環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團，環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R41選自(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和HET-2；R51是氫或(1-4C)烷基；R4選自(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成如HET-3所定義的雜環(huán)基環(huán)體系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4、5或6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元飽和或部分不飽和雜環(huán)基二環(huán)，任選地包含1個N(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代；其中環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1個地選自羥基(不是在氮上)和R3的取代基取代；R8選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是未取代的C或N-連接的5元或6元雜芳環(huán)，含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p(在不同情況下獨立地)為0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當m是0時，n是1或2。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，其中R4選自氫、(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和HET-2；HET-3是6-10元飽和或部分不飽和雜環(huán)基二環(huán)，任選地包含1個N(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代；其中環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1個地選自羥基(不是在氮上)和R3的取代基取代。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，其中R1為甲氧甲基；R2是HET-2；HET-1是C-連接的5元或6元雜芳環(huán)，在2-位含有氮和任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；環(huán)任選地被1或2個獨立地選自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在環(huán)氮原子上被取代，條件是沒有由此被季銨化；
HET-2是C-或N-連接的4、5元或6元雜環(huán)基環(huán)，含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團可任選地被-C(O)-替代，和其中雜環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團，環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成如HET-3所定義的雜環(huán)基環(huán)體系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4、5或6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元飽和或部分不飽和雜環(huán)基二環(huán)，任選地包含1個N(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代；其中環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1個地選自羥基(不是在氮上)和R3的取代基取代；R8選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是未取代的C或N-連接的5元或6元雜芳環(huán)，含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p(在不同情況下獨立地)為0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當m是0時，n是1或2。
可以理解的是，當R4是-C(O)NR5R5時，每個R5是獨立地選自氫或(1-4C)烷基，這樣R4的該定義包括(但不限于)-CONH2、-CONHMe、-CONMe2和-CONMeEt。
可以理解的是，式(I)化合物含有多于一種的HET-2環(huán)，它們彼此相同或不同。
可以理解的是，式(I)化合物含有多于一種的R4基團，它們彼此相同或不同。
可以理解的是，式(I)化合物含有多于一種的R5基團，它們彼此相同或不同。
可以理解的是，式(I)化合物含有多于一種的R8基團，它們彼此相同或不同。
類似的約定，適于上文定義的式(I)化合物中的所有其他基團和取代基。
可以理解的是，為了保持環(huán)的芳族性，HET-1中的任何單一碳原子可被一種R6基團取代。HET-1中多達2個不同的碳原子可被相同或不同的R6基團取代，條件是由此形成的結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定和芳族性的。
可以理解的是，R8可出現(xiàn)在NR4R5形成的雜環(huán)(HET-3)中任一或所有有效碳原子上，每個碳原子可被1或2個相同或不同的R8基團取代，條件是由此形成的結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的(這樣，例如，即不涉及雙(gem)-二羥基取代)。類似地，任一有效氮原子可被R8取代，條件是這種取代未導(dǎo)致氮的季銨化。優(yōu)選地，NR4R5形成的雜環(huán)(HET-3)是在氮或碳原子上的單取代，或者是未取代的。
式(I)化合物可形成落入本發(fā)明范圍的鹽類。優(yōu)選可藥用鹽是可用于例如分離或純化化合物的其他鹽類。
在另一方面，本發(fā)明涉及上文定義的式(I)化合物或者其可藥用鹽。
在另一方面，本發(fā)明涉及上文定義的式(I)化合物或其前藥。適宜的式(I)化合物的前藥示例是式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯。因此，在另一發(fā)明，本發(fā)明涉及上文定義的式(I)化合物或其體內(nèi)可水解的酯。
在本說明書中，通用術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。然而，考慮到具體的烷基例如“丙基”，僅特指直鏈型式；和具體的支鏈烷基例如叔丁基，則特指支鏈型式。例如，“(1-4C)烷基”括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。上述約定也適用于其他通用術(shù)語。
為了避免引起疑慮，在2-位含有氮的基團HET-1，其2-位是指相對于基團上酰胺氮原子的位置而言。例如，本發(fā)明包括(但不限于)以下結(jié)構(gòu) 在上文中定義的5-6元C-連接的雜芳環(huán)型HET-1，包括噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、異_唑基、_二唑基和三唑基。
可以理解的是，HET-2可以是飽和或者部分或者完全不飽和環(huán)。
HET-2的適宜示例包括氮雜環(huán)丁烷(azetidinyl)、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、異_唑基、_二唑基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氫噻吩基、2-氧咪唑烷基(oxoimidazolidinyl)、2，4-二氧咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-_唑烷酮基2-氧代四氫呋喃、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧硫代嗎啉代(dioxothiomorpholino)、1，3-二氧戊烷基、1，2，4三唑基、1，2，3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基。
可以理解的是，HET-2通過任何適宜的可利用的C或者N原子連接，因此例如，HET-2“咪唑基”包括1-、2-、4-和5-咪唑基。
4-6元飽和或者部分不飽和雜環(huán)型的HET-3的適宜示例是嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷。
7-元飽和或者部分不飽和雜環(huán)型的HET-3示例是高哌嗪基、高嗎啉代、高硫代嗎啉代(及其中硫被氧化成SO或者S(O)2基團的型式)和高哌啶基。
6-10元雙環(huán)雜環(huán)型的HET-3示例是二環(huán)的飽和或者部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，例如如下所示結(jié)構(gòu)的環(huán)(其中虛線表示與分子余部的連接點)。

具體說，HET-3具有例如以下結(jié)構(gòu) (7-氮雜環(huán)[2.2.1]庚-7-基)在另一個實施方案中，HET-3具有例如以下的[2.1.1]結(jié)構(gòu) (2-氮雜環(huán)[2.2.1]庚-7-基)適宜的HET-4示例是呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、_唑基、異_唑基和三唑基。
可以理解的是，在雜環(huán)基HET-1至HET-4的定義包括其氮可被取代的雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的情況下，這類取代不會產(chǎn)生荷季氮原子或不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)(如N-鹵化合物)?？梢岳斫獾氖?，HET-1至HET-4的定義不包括任何O-O、O-S或者S-S鍵?？梢岳斫獾氖?，HET-1至HET-4的定義不包括不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
(1-4C)烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、異丙基丁基和叔丁基；(3-6C)環(huán)烷基的示例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；鹵素的示例包括氟、氯、溴和碘；羥基(1-4C)烷基的示例包括羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥基異丙基和4-羥基丁基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的示例包括甲氧甲基、乙氧甲基、叔丁氧甲基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、甲氧丙基、2-甲氧丙基、和甲氧丁基；(1-4c)烷基S(O)p(1-4c)烷基的示例包括甲基亞磺酰甲基、乙基亞磺酰甲基、乙基亞磺酰乙基、甲基亞磺酰丙基、甲基亞磺酰丁基、甲基磺酰甲基、乙基磺酰甲基、乙基磺酰乙基、甲基磺酰丙基、甲基磺酰丁基、甲基硫甲基、乙基硫甲基、乙基硫乙基、甲基硫丙基和甲基硫丁基；氨基(1-4C)烷基的示例包括氨甲基、氨乙基、2-氨丙基、3-氨丙基、1-氨基異丙基和4-氨丁基；(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的示例包括(N-甲基)氨甲基、(N-乙基)氨甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨乙基，(N-甲基)氨丙基、和4((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的示例包括二甲氨基甲基、甲基(乙基)氨甲基、甲基(乙基)氨乙基、(N，N-二乙基)氨乙基、(N，N-二甲基)氨丙基和(N，N-二甲基)氨丁基；(1-4C)烷基氨基的示例包括甲氨基、乙氨基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基和叔丁胺基；二(1-4C)烷基氨基的示例包括二甲氨基、甲基(乙基)氨基、二乙氨基、異丙胺基、二異丙胺基和二丁胺基；-C(O)(1-4C)烷基示例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基。
可以理解是，由于一種或多種不對稱碳原子的原因，在上文中定義的式(I)化合物的范圍內(nèi)，可能存在光學(xué)活性或消旋體形式，上文中定義的本發(fā)明包括具有直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用性能的任何這類光學(xué)活性或消旋體形式合物。采用有機化學(xué)領(lǐng)域已知的技術(shù)，即可合成光學(xué)活性形式，例如可由光學(xué)活性的起始原料合成，或者通過拆分消旋體形式來獲得?？梢岳斫獾氖?，某些化合物是以互變異構(gòu)形式存在的。這樣，本發(fā)明也涉及具有GLK激活活性的任一和所有互變異構(gòu)形式的化合物。
還可以理解的是，某些式(I)化合物及其鹽是以溶劑化物、未溶劑化物例如水合的形式存在的。這樣，本發(fā)明包括具有GLK激活活性的所有溶劑化物形式的化合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物的可藥用鹽。在另一個實施方案中，本發(fā)明進一步提供式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯，和在另一個實施方案中，本發(fā)明進一步提供式(I)化合物的體內(nèi)可水解的可藥用鹽。
每個可變化基團的優(yōu)選變量如下所述。這類變量可用于上下文定義的變量、定義、權(quán)利要求書、方面或?qū)嵤┓桨浮＞唧w地說，可單獨使用每一個變量，以限定式(I)化合物之最廣的定義。另外，下述每一個變量可與一種或多種下述變量彼此組合，以限定式(I)化合物之最廣定義。
(1)R1是甲氧基甲基，優(yōu)選為(S)構(gòu)型，即 (2)R2是-C(O)NR4R5(3)R2是-SO2NR4R5(4)R2是-S(O)pR4(5)R2是HET-2(6)m是1和R2是在相對于醚鍵的對位(7)m是1和n是0或1(8)m是1和n是0(9)m是1，n是0和R2是在相對于醚鍵的對位(10)m是1，n是1，R2是在相對于醚鍵的對位，R3是在相對于醚鍵的鄰位(11)m是1，n是1，R2是在相對于醚鍵的對位，R3是在相對于醚鍵的鄰位(12)m是1，n是1，R2是在相對于醚鍵的對位，R3是在相對于醚鍵的間位(13)n是0(14)n是1(15)n是2(16)n是2和兩個R3是鹵素(17)n是2和每個R3獨立地是鹵素或甲氧基(18)m是1，n是2和R2是在相對于醚鍵的對位(19)m是1，n是2，R2是在相對于醚鍵的對位，每個R3是在相對于醚鍵的鄰位(20)m是1，n是2，兩個R3是鹵素，R2是在相對于醚鍵的對位，每個R3是在相對于醚鍵的鄰位(21)m是1，n是2，兩個R3是鹵素，R2是在相對于醚鍵的對位，一個R3是在相對于醚鍵的鄰位，另一個R3是在相對于醚鍵的間位(22)R3是氟甲基或二氟甲基(23)R3是鹵素或三氟甲基(24)R3是鹵素(25)R3是氯或氟(26)R3是氟(27)R3是甲氧基(28)n是2和兩個R3是氟(29)n是2，和一個R3是氟和另一個R3是氯(30)n是2，兩個R3是氟，是在相對于醚鍵的3-和5-位(間位)(31)m是1，n是2，R2是在相對于醚鍵的對位，兩個R3是氟，和是在相對于醚鍵的3-和5-位(32)p是0(33)p是1(34)p是2(35)HET-1是5-元雜芳環(huán)(36)HET-1是6-元雜芳環(huán)(37)HET-1被獨立地選自R6的1或2個取代基取代(38)HET-1被獨立地選自R6的1個取代基取代(39)HET-1是未取代的(40)HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、異_唑基、_二唑基和三唑基(41)HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基(42)HET-1選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基(43)HET-1選自噻唑基、吡唑基和_唑基(44)HET-1選自噻二唑基和_二唑基(45)HET-1選自1，3，4-噻二唑基和1，3，4-_二唑基(46)HET-1選自1，2，4-_二唑基和1，2，4-_二唑基
(47)HET-1選自吡唑基，尤其是N-甲基或N-乙基吡唑基(48)HET-1是吡啶基或吡嗪基(49)HET-1是吡嗪基(50)HET-1選自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基；(51)R6選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4(52)R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基(53)R6選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基1-4C)烷基(54)R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基(55)R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基和甲氧基甲基(56)R6選自甲基、乙基、溴、氯和氟(49)R6是甲基(57)R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羥甲基和甲氧基甲基(58)R6選自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羥甲基和甲氧基甲基(59)R6選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基(60)R6選自甲基、乙基、異丙基和甲氧基甲基(61)當R6中存在2個取代基時，二者選自甲基、乙基、溴、氯和氟，優(yōu)選均為甲基(62)R6選自(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4(63)R6是HET-4(64)HET-4選自呋喃基、吡咯基和噻吩基(65)HET-4是呋喃基(66)R4是氫(67)R4是(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代](68)R4是(1-4C)烷基[任選地被1個選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的基團取代](69)R4是(1-4C)烷基(70)R4是-OR5取代的(1-4C)烷基(71)R4是HET-2取代的(1-4C)烷基(72)R4是(3-6C)環(huán)烷基，尤其是(3-6C)環(huán)丙基和(3-6C)環(huán)丁基(73)R4是被1個選自R7的基團取代的(3-6C)環(huán)烷基(74)R4是被1個選自-OR5和(1-4C)烷基的基團取代的(3-6C)環(huán)烷基(75)R4選自(1-4C)烷基和(3-6C)環(huán)烷基(76)R4選自甲基、乙基、環(huán)丙基和環(huán)丁基(77)R4是HET-2(78)R4選自氫、(1-4C)烷基和-OR5取代的(1-4C)烷基(79)HET-2是未取代的(80)HET-2被獨立地選自(1-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基的1或2個取代基取代(81)HET-2是完全飽和的環(huán)體系(82)HET-2是完全未飽和的環(huán)體系(83)HET-2選自氮雜環(huán)丁烷、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氫噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧硫代嗎啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基(84)HET-2選自氮雜環(huán)丁烷、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基和四氫吡喃基(85)HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、異_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基(86)HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、異_唑基、_二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2-_唑烷酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧四氫噻吩基和2-氧咪唑烷基(87)HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、_唑基、異_唑基、_二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2-_唑烷酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧四氫噻吩基和2-氧咪唑烷基(88)HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、異_唑基、_二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氫吡喃基、1，1-二氧四氫噻吩基和2-氧咪唑烷基(89)HET-2是_二唑基或吡唑基(90)R5是氫(91)R5是(1-4)烷基，優(yōu)選甲基(92)R5是氫或甲基(93)R7選自O(shè)R5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基(1-4C)烷基(94)R7選自O(shè)R5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5和羥基(1-4C)烷基(95)R7選自羥基、甲氧基、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2和羥甲基(96)R7選自(1-4C)烷基、羥基、和(1-4C)烷氧基(97)R7選自甲基、乙基、甲氧基和羥基(98)R8選自甲基、甲氧基、羥基、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、羥甲基、羥乙基、-NHMe和-NMe2(99)R8選自嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷(100)R8選自甲基、-COMe、-CONH2、羥乙基和羥基(101)R8選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(102)R8選自甲基、甲氧基和異丙氧(103)HET-3是完全飽和的環(huán)(104)HET-3選自嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷(105)R4和R5與其連接的氮原子一起形成如HET-3所定義的雜環(huán)基環(huán)體系(106)HET-3選自吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷
(107)HET-3是氮雜環(huán)丁烷(108)HET-3是上文定義的4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)(109)HET-3是上文定義的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)(110)HET-3是上文定義的6-10元飽和或部分不飽和雜環(huán)(111)HET-3是7-氮雜環(huán)[2.2.1]庚-7-基(112)HET-3是7-氮雜環(huán)[2.2.1]庚-7-基或是7-氮雜環(huán)[2.1.1]庚-7-基(113)HET-3選自嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷(114)HET-3是不飽和(115)HET-3被甲基、甲氧基或異丙基取代按照本發(fā)明另一方面，提供本發(fā)明化合物的下述優(yōu)選基團在本發(fā)明另一方面中，提供式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是C-連接的5元或6元雜芳環(huán)，在2-位含有氮和任選含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；環(huán)任選地被1或2個獨立地選自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在環(huán)氮原子上被取代，條件是沒有由此被季銨化；HET-2是C-或N-連接的5元或6元雜環(huán)基環(huán)，含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團可任選地被-C(O)-替代，和其中雜環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團，環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選地被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自-OR5的基團取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成如HET-3所定義的4-6元雜環(huán)基環(huán)體系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5和(1-4C)烷基；HET-3是N-連接的4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；R8選自-OR5和(1-4C)烷基；HET-4是未取代的C或N-連接的5元或6元雜芳環(huán)，含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p(在不同情況下獨立地)為0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當m是0時，n是1或2。
或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是C-連接的5元或6元雜芳環(huán)，在2-位含有氮和任選含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；環(huán)任選地被1或2個獨立地選自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在環(huán)氮原子上被取代，條件是沒有由此被季銨化；HET-2是C-或N-連接的5元或6元雜環(huán)基環(huán)，含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團可任選地被-C(O)-替代，和其中雜環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團，環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選地被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自-OR5的基團取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；
或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成如HET-3所定義的雜環(huán)基環(huán)體系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5和(1-4C)烷基；HET-3是N-連接的4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1個N原子的另外的原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1個選自羥基(不再氮上)和R3的取代基取代；或R8選自-OR5和(1-4C)烷基；HET-4是未取代的C或N-連接的5元或6元雜芳環(huán)，含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p(在不同情況下獨立地)為0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當m是0時，n是1或2。
或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1是上文定義的的5元或6元雜芳環(huán)；
R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代]；R5是氫或甲基；HET-2是上文定義的的5元或6元雜芳環(huán)，含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1是上文定義的的5元或6元雜芳環(huán)，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4RU5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是任選取代的上文定義的的5元或6元雜芳環(huán)，含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被選自R6的取代基取代；
R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的基團取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氫噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧硫代嗎啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；其中HET-2任選被選自R7的取代基取代；R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的基團取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氫噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧硫代嗎啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；其中HET-2任選被選自R7的取代基取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的基團取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、異_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任選被選自R7的取代基取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的基團取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、異_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任選被選自R7的取代基取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是氫、(1-4C)烷基[任選地被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自-OR5的基團取代)和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、_唑基、異_唑基、_二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氫吡喃基、1，1-二氧四氫噻吩基和2-氧咪唑烷基，其中HET-2任選被選自R7的取代基取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自吡啶基和噠嗪基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是氫、(1-4C)烷基[任選地被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自-OR5的基團取代)和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、異_唑基、_二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氫吡喃基、1，1-二氧四氫噻吩基和2-氧咪唑烷基，其中HET-2任選被選自R7的取代基取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4是氫、(1-4C)烷基[任選地被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自-OR5的基團取代)和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-氧代咪唑烷基和2，4-二氧代咪唑烷基，其中HET-2任選被選自R7的取代基取代；和R7是(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自(1-4C)烷基[被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自-OR5的基團取代)和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是哌啶基和哌嗪基，其中HET-2任選地被選自R7的取代基取代；和R7是(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-2選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5；R4是哌啶基，任選被甲基取代；R5是氫或甲基；R6選自甲基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自吡啶基和噠嗪基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自(1-4C)烷基[任選地被-OR5取代]和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；
HET-2選自哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-氧代咪唑烷基和2，4-二氧代咪唑烷基；其中HET-2任選被R7取代；和R7是(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自吡啶基和噠嗪基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自(1-4C)烷基[任選地被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自-OR5的基團取代)和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是哌啶基和哌嗪基，其中HET-2任選被R7取代；和R7是(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被R6取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4和R5與其連接的氮原子一起形成嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷環(huán)，其中環(huán)任選在碳原子或氮原子上被R8取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；
R8選自羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被R6取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4和R5與其連接的氮原子一起形成嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷環(huán)，其中環(huán)任選在碳原子或氮原子上被R8取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；R8是吡咯烷或哌啶；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被R6取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4和R5與其連接的氮原子一起形成嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷環(huán)，其中環(huán)任選在碳原子或氮原子上被(1-4C)烷基取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；
HET-1選自吡啶基和噠嗪基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是鹵素或三氟甲基；R4和R5與其連接的氮原子一起形成嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷環(huán)，其中環(huán)任選在碳原子或氮原子上被(1-4C)烷基取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任選被R6取代；R2是-C(O)NR4R5；R4和R5與其連接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基環(huán)，其中環(huán)任選在碳原子或氮原子上被(1-4C)烷基取代或被吡咯烷環(huán)基取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任選被R6取代；R2是-C(O)NR4R5；R4和R5與其連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)，其中環(huán)任選在碳原子上被羥基取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是1；
HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5；R3是氯或氟；R4和R5與其連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)，其中環(huán)任選在碳原子上被羥基取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5；R4和R5與其連接的氮原子一起形成7-元環(huán)HET-3，其中環(huán)任選在碳原子上或氮原子上被甲基取代；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任選被選自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5；R4和R5與其連接的氮原子一起形成任選取代的6-10元雙環(huán)雜環(huán)HET-3；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中
R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1是上文定義的的5元或6元雜芳環(huán)；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代]；R5是氫或甲基；HET-2是上文定義的的5元或6元雜芳環(huán)，含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1是上文定義的的5元或6元雜芳環(huán)，任選被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是上文定義的5元或6元雜環(huán)，含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子，其中HET-2任選被R7取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中
R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的基團取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氫噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧硫代嗎啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任選被R7取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選地被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、異_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任選被R7取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基，任選被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(O)NR5R5的基團取代]；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氫噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧硫代嗎啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任選被R7取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基，任選被R6取代；R2是-S(O)pR4；
p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選地被-OR5取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和HET-2；R5是氫或甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、異_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任選被R7取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任選被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R4是(1-4C)烷基；
R6是甲基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-1選自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任選被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R4是(3-6C)環(huán)烷基；R6是甲基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基，任選被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是鹵素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1是上文定義的的5元或6元雜環(huán)；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R5是氫或(1-4C)烷基；HET-2是上文定義的的5元或6元雜環(huán)，含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；
或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被R6取代；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R5是氫或甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氫噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧硫代嗎啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任選被R7取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被R6取代；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R5是氫或甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、異_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任選被R7取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中
R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基，任選被R6取代；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R5是氫或甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氫噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧硫代嗎啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任選被R7取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基，任選被R6取代；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R5是氫或甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、異_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任選被R7取代；和R7選自-OR5和(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被R6取代；
R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氫噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧硫代嗎啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任選被R7取代；和R7是(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑基和_二唑基，任選被R6取代；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、異_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任選被R7取代；和R7是(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基，任選被R6取代；R2是HET-2；
R3是鹵素或三氟甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自氮雜環(huán)丁烷、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氫噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧硫代嗎啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任選被R7取代；和R7是(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基，任選被R6取代；R2是HET-2；R3是鹵素或三氟甲基；R6選自甲基、乙基、溴、氯、氟、羥甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、異_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任選被R7取代；和R7是(1-4C)烷基；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1是吡唑基，在氮原子上被甲基或乙基取代；甲璜酰基和甲璜?；?；R3是氟或氯；
或其鹽、前藥或者溶劑化物。
本發(fā)明其他優(yōu)選的化合物是實施例制備的每個化合物，其各自構(gòu)成本發(fā)明的一個獨立方面。在其他方面，本發(fā)明也包括實施例中任何2個或多種化合物。
在一方面，本發(fā)明特定化合物包括以下中的一個或多個3-氟-4-(3-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-{[(1S-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-{[(1S-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
在一方面，本發(fā)明特定化合物包括以下中的一個或多個3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-{[(1S-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
本發(fā)明的化合物可以以前藥的形式給藥。前藥是在機體內(nèi)可降解為生成本發(fā)明化合物的生物前體或藥學(xué)可接受化合物(例如本發(fā)明化合物的酯或酰胺，特別是體內(nèi)可水解的酯)。所屬領(lǐng)域了解多種形式的前藥。所述前藥衍生物的示例，參見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，42卷，309-396頁，K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen編輯；c)H.Bundgaard，第5章″Design and Application of Prodrugs″，H.Bundgaard編輯，113-191頁(1991)；d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；e)H.Bundgaard，等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和f)N.Kakeya，等Chem Pharm Bull，32，692(1984).
上述引用文獻的內(nèi)容在此引入并作為參考。
前藥的示例如下所示。含有羧基或者羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯是，例如在人或者動物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇的可藥用酯?？伤獬婶然倪m宜的可藥用酯包括C1-C6烷氧基甲基酯例如甲氧甲基，C1-C6烷?；跫谆ダ缧挛祯；跫谆?，C3-C8環(huán)烷氧基羰氧基C1-C6烷基酯例如1-環(huán)己基羰氧基乙基；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基(onylmethyl)；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯。
含有羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯，包括無機酯例如磷酸酯(包括氨基膦酰環(huán)狀酯)和α-酰氧基烷基醚和相關(guān)化合物，其是酯在體內(nèi)鏡水解而分解得到母體的羥基。α-酰氧基烷基醚的示例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。可在體內(nèi)水解形成羥基的酯選自烷?；?、苯酰、苯乙酰以及取代的苯酰和苯乙酰、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯酯)、二烷基氨基甲酰和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。
本發(fā)明化合物的適宜的可藥用鹽是，例如本發(fā)明堿性化合物的酸-加成鹽，例如與例如無機或者有機酸，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、檸檬酸或者馬來酸，形成的酸-加成鹽?？梢岳斫獾氖牵c具有足夠堿性的基團，例如HET-1中的基團或者例如是取代基R2反應(yīng)，可形成酸-加成鹽此外，本發(fā)明酸性苯并_嗪酮(benzoxazinone)衍生物鹽的適宜可藥用鹽是堿金屬鹽，例如鈉或者鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣或者鎂鹽，銨鹽，或者與有機堿(其提供生理學(xué)可接受的陽離子)成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或者三-(2-羥乙基)胺成的鹽。
本發(fā)明的另一個特征是提供藥物組合物，其中含有上文定義的式(I)化合物、及其鹽、溶劑化物或前藥，和可藥用稀釋劑或載體的。
按照本發(fā)明另一方面，提供用作藥物的上文定義的式(I)化合物。
按照本發(fā)明另一方面，提供式(I)化合物在制備用于治療GLK介導(dǎo)的疾病、尤其是II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
適宜地，本發(fā)明化合物可配制成適于這種應(yīng)用的藥物制劑。
按照本發(fā)明另一方面，提供治療GLK介導(dǎo)的疾病尤其是糖尿病的方法，包括將治療有效量的(I)化合物、及其鹽、溶劑化物或前藥給予對此有需要的哺乳動物。
可采用本發(fā)明化合物或組合物治療的特定疾病包括未伴隨嚴重低血糖危險的II型糖尿病中的血糖降低(并有效治療I型)、血脂障礙、肥胖癥、胰島素抵抗、胰島素抵抗綜合征X(metabolic syndromeX)、葡萄糖耐量降低。
如上面所討論的，GLK/GLKRP系統(tǒng)可以描述為治療“糖尿病肥胖”的潛在靶點(作用于糖尿病和肥胖)。這樣，按照本發(fā)明另一方面，提供(I)化合物、及其鹽、溶劑化物或前藥在制備用于治療糖尿病和肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明另一方面，提供(I)化合物、及其鹽、溶劑化物或前藥在制備用于治療或預(yù)防肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明另一方面，進一步提供聯(lián)合治療糖尿病和肥胖癥的方法，將治療有效量的(I)化合物、及其鹽、溶劑化物或前藥給予對此有需要的哺乳動物。
按按照本發(fā)明另一方面，進一步提供治療和肥胖癥的方法，將治療有效量的(I)化合物、及其鹽、溶劑化物或前藥給予對此有需要的哺乳動物。
由于具有例如適宜的物理和/或藥物代謝動力學(xué)特性和/或毒理學(xué)特性和/或效力，因此本發(fā)明化合物尤其適用于藥物制劑。
本發(fā)明的組合物可以是適于口服使用的形式(例如，片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水性或油混懸劑、乳劑，可分散的散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，局部使用的形式(例如，霜劑、軟膏、凝膠、或水或油溶液或混懸劑)，吸入給藥的形式(例如，微粉散劑或液體氣霧劑)，或非腸道給藥的形式(例如，供靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥的滅菌水性或由溶液用于，或供直腸給藥的栓劑)。通常，優(yōu)選采用適于口服使用的劑型。
通過常規(guī)方法，利用該領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥物賦形劑，可獲得本發(fā)明的組合物。所以，用于口服使用的組合物可以含有，例如，一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
適于片劑制劑的可藥用賦形劑包括例如，惰性稀釋劑例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；制粒和崩解劑例如玉米淀粉和藻酸；粘合劑例如淀粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧劑，例如抗壞血酸。片劑制劑可以是未包衣的，也可以采用包衣以改變其崩解作用以及活性成分在胃腸道內(nèi)的后續(xù)吸收作用，或改進其穩(wěn)定性和/或外觀，在任意情況中，均可使用該領(lǐng)域熟知的常規(guī)包衣劑和方工藝。
口服使用的組合物可以是硬明膠膠囊的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或是軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性混懸劑一般含有微粉形式的活性成分和一種或多種助懸劑，所述助懸劑例如為羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯-吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑，例如卵磷脂或烯基氧化物與脂肪酸的縮合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七氧化亞乙基鯨蠟醇(Heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。水性混懸劑還可含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧劑(例如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑、和/或甜味劑(例如蔗糖，糖精和阿司帕坦)。
可通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中，來配制油性混懸劑。油性混懸劑也可含有增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤肴缟纤龅奶鹞秳┖统C味劑，以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑例如抗壞血酸來防腐。
適于通過加入水制成水性混懸劑的可分散的散劑和顆粒劑中，一般含有活性成分和分散劑或濕潤劑、助懸劑和一種或多種防腐劑。適當?shù)姆稚⒒驖駶檮┖椭鷳覄┤缟纤?。也可含有附加的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以水包油乳劑的形式存在。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或任何這些的混合物。適當?shù)娜榛瘎┛梢允牵?，天然樹膠例如阿拉伯膠或西黃芪膠，天然磷脂例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇一油酸酯)，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。乳劑也可含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可與甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，并且也可含有緩和劑(demulcent)、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
所述藥物組合物還可以是注射用無菌水性或油性混懸劑的形式，其可以按照已知方法利用一種或多種適宜的分散或濕潤劑和助懸劑來配制，這些試劑如上所述。無菌注射制劑也可以是存在于無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的注射用無菌水性或油性混懸劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
經(jīng)吸入給藥的組合物，可以是能分配活性成分的常規(guī)加壓氣霧劑或者是含有微粉固體或液滴的氣霧劑的形式?？墒褂贸Ｒ?guī)的氣霧劑拋射劑(例如揮發(fā)性氟化烴或烴)，氣霧劑裝置通常是能定量分配活性成分的裝置。
有關(guān)制劑的其他信息可參考Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷，25.2章(Corwin Hanschl；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
根據(jù)被治療宿主和具體給藥途徑的不同，來確定活性成分與一種或多種賦形劑混合以制備單劑量形式的量。例如，用于對人口服給藥的制劑一般含有，例如，0.5mg-2g的活性劑以及的適當和常規(guī)量的賦形劑(約占組合物總重的5-98％)。單位制劑中一般約含有1mg-500mg的活性成分。有關(guān)給藥途徑和給藥方案的進一步信息可參考Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷，25.3章(CorwinHanschl；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
至于供治療或預(yù)防目的的式(I)化合物的給藥量，應(yīng)根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴重性、動物或患者的年齡和性別和給藥途徑、按照藥物的已知原理來改變。
在基于治療或預(yù)防目的使用式(I)化合物時，一般是以日劑量在例如0.5mg-75mg/kg體重的范圍內(nèi)給藥，如有需要可以分劑量給藥。通常，以非腸道途徑給藥時采用較低劑量。所以，例如經(jīng)靜脈內(nèi)給藥時，一般采用例如0.5mg-30mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。同樣地，經(jīng)吸入給藥時，可采用例如0.5mg-25mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。然而，優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明的所述GLK活性升高，可應(yīng)用于單獨療法中，或者與一種或多種其他物質(zhì)和/或適應(yīng)癥療法組合。通過各個治療組分的同時、順序或分開施用的方式，即可達到這樣的聯(lián)合治療。同時療法可以是單一片劑或在分開的片劑形式。例如，在糖尿病的治療中，化療可以包括下列主要類型的治療1)胰島素和胰島素類似物；2)胰島素促分泌劑，包括磺酰脲(例如格列本脲、格列吡嗪)、膳食葡糖調(diào)節(jié)劑(例如瑞格列奈、那格列奈)；3)促進腸降血糖素作用的藥物(例如二肽基肽酶抑制劑、GLP-I激動劑)；4)胰島素敏化劑，包括PPARγ激動劑(例如吡格列酮和羅格列酮)，和具有PPARα和PPARγ活性的物質(zhì)；5)調(diào)節(jié)肝葡糖平衡的藥物(例如二甲雙胍、1 1，6-二磷酸果糖、611，6-二磷酸果糖抑制劑、磷酸化酶抑制劑、糖原合酶激酶抑制劑)；6)減少腸內(nèi)葡萄糖吸收的藥物(例如阿卡波糖)；7)防止葡萄糖被腎重吸收的藥物(SGLT抑制劑)；8)治療長期高血糖的并發(fā)癥的藥物(例如醛糖還原酶抑制劑)；9)抗肥胖藥物(例如西布曲明和奧利司他)；10)抗脂血障礙(dyslipidaemia)藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)；PPARα激動劑(氯貝特，例如吉非貝齊)；膽酸螯合劑(考來烯胺)；膽固醇吸收抑制劑(植物谷甾醇(stanol)，合成抑制劑)；膽酸吸收抑制劑(IBATi)和煙酸和類似物(煙酸和緩釋制劑)；11)抗高血壓藥物，例如β阻滯劑(例如阿替洛爾、普萘洛爾)；ACE抑制劑(例如賴諾普利)；鈣拮抗劑(例如尼非地平)；血管緊張素受體拮抗劑(例如坎地沙坦)，α拮抗劑和利尿劑(例如呋塞米和芐噻嗪)；12)淤血(Haemostasis)調(diào)節(jié)劑，例如抗血栓形成藥，纖維蛋白溶解的激活劑和抗血小板藥物；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制)；抗血小板藥(例如阿斯匹林，氯吡格雷)；抗凝劑(肝素和低分子量類似物，水蛭素)和華法令；13)拮抗胰高血糖素活性藥劑；14)抗炎劑，例如非甾族抗炎藥(例如阿斯匹林)和甾族抗炎藥(例如可的松)。
按照本發(fā)明的另一方面，提供下列實施例中制備的終產(chǎn)物的各個化合物、或其鹽、溶劑化物或前藥物。
可通過用于制備此類化合物或結(jié)構(gòu)上相關(guān)化合物的任何已知方法，制備本發(fā)明化合物或其鹽。可以利用常規(guī)方法，對官能團進行保護和脫保護。保護基例如氨基和羧酸保護基的示例(及其形成的方式和最后的脫保護)，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第2版，John Wiley & Sons，NewYork，1991。
本發(fā)明的另一個特征是，提供合成式(I)化合物的方法。這樣，按照本發(fā)明的另一個方面，提供制備式(I)化合物的方法，包括方法a)至e)(除非另有說明，其中各變量如其在式(I)化合物中的定義)(a)式(III)化合物的酸或其活化的衍生物與式(IV)化合物反應(yīng)，其中R1是甲氧基甲基或其受保護的型式； 或者(b)式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，
其中X1是離去基團和X2是羥基，或者X1是羥基和X2離去基團，其中R1是甲氧基甲基或其受保護的型式；也可以經(jīng)本領(lǐng)域已知工藝，采用式(VII)化合物的中間體酯反應(yīng)，其中P1是下文所述的保護基，然后酯水解和酰胺形成，從而完成方法(b)； 或者(c)式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應(yīng)， 其中X3是離去基團或有機金屬試劑，和X4是羥基，或者X3是羥基和X4是離去基團或有機金屬試劑，和其中R1是甲氧基甲基或其受保護的型式；也可以經(jīng)本領(lǐng)域已知工藝，采用(VIII)與式(X)化合物的中間體酯反應(yīng)，然后酯水解和酰胺形成，從而完成方法(c)；
或者(d)式(XI)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)， 其中X5是離去基團，和其中R1是甲氧基甲基或其受保護的型式；或者e)式(XIII)化合物與式-NR4R5的胺反應(yīng)， 其中R2a是R2的前體，例如羧酸、酯或酸酐(R2＝-CONR4R5)或者磺酸等價物(R2為-SO2NR4R5)；和如有必要，則隨后i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種將式(I)化合物；ii)脫去保護基；和/或iii)形成鹽、前藥或溶劑化物。
方法b)至d)中的適宜的離去基團X1至X5，是適于這類反應(yīng)的本領(lǐng)域熟知的任何離去基團，例如鹵素、烷氧基、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸换蛘呖杀辉晦D(zhuǎn)化為離去基團(例如氧三苯基(oxytriphenylphosphonium))的基團(例如羥基)。
適宜的受保護羥基R1是本領(lǐng)域已知的任何適宜的受保護羥基，例如簡單的醚，例如甲醚，或甲硅烷基醚類例如-OSi[(1-4C)烷基]3(其中每個(1-4C)烷基獨立地選自甲基乙基、丙基、異丙基和叔丁基)。這類三烷基甲硅烷基的示例，是三甲基甲硅烷、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基基甲硅烷基。其它適宜的甲硅烷基醚是含有苯基和取代的苯基的那些甲硅烷基醚，例如-Si(PhMe2)和-Si(TolMe2)(其中Tol＝甲苯)。其它適宜的受保護基的羥基在在下文中給出。
式(III)-(XII)是市售的，或是本領(lǐng)域已知的化合物，或是可通過本領(lǐng)域已知的方法制得，例如如實施例所示。關(guān)于這類化合物制備方法的更加詳盡的資料，參見我們的PCT申請WO03/000267、WO03/015774和WO03/000262以及其中的參考文獻。通常，可以理解的是，任選地在適宜堿的存在下，通過親核取代或金屬催化法，可形成任何芳基-O或或烷基-O鍵。
可通過例如方法a)至d)所示的方法，和/或通過上述用于制備式(III)-(XII)化合物的方法，制備式(XIII)化合物。
將式化合物(I)轉(zhuǎn)化為另一種式化合物(I)的方法，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括官能團互變，例如水解、氫化、氫解、氧化或還原反應(yīng)，和/或采用標準反應(yīng)例如酰胺或者金屬催化的偶合作進一步官能化，或者親核取代反應(yīng)。一種示例是，例如在適宜溶劑例如THF/甲醇或乙醇中，通過與氫在常壓或高壓下反應(yīng)，除去R3＝氯取代基。
可以理解的是，取代基R8、R6和/或R7可在合成過程中被引入分子的任何適當位置，或存在于起始原料中。在方法a)至e)過程中，這些取代基之一的前體可存在于分子上，然后轉(zhuǎn)化為期望的取代基，作為最后的步驟形成式(I)化合物；接著，在必要的情況下，i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)脫掉任一保護基；和/或iii)形成它們的鹽或前藥。
上述反應(yīng)的專屬反應(yīng)條件為其中，當P1為保護基時P1優(yōu)選C1-4烷基，例如甲基或乙基
方法a)-用羧酸對氨基進行偶合反應(yīng)，形成本領(lǐng)域公知的酰胺。例如，(i)采用適宜的偶合反應(yīng)，例如，室溫下，在適宜溶劑例如二氯甲烷(DCM)、氯仿或二甲基甲酰胺(DMF)中，在二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下，碳二亞胺碳二亞胺與EDAC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-鹽酸乙基碳化二亞胺)進行偶合反應(yīng)；或(ii)在適宜溶劑例如DCM的存在下，與草酰氯反應(yīng)，將羧基激活成?；?。然后，于0℃-80℃之間，在堿例如三乙胺或吡啶的存在下，在適宜溶劑例如DCM或吡啶中，?；扰c式(IV)化合物反應(yīng)。
方法b)-于0至200℃，在適宜溶劑例如在DMF或四氫呋喃(THF)中，式(V)和(VI)化合物一起與氫化鈉或叔丁醇鉀反應(yīng)，任選地采用微波加熱或金屬催化劑例如鈀(II)乙酸鹽、碳載鈀銅(II)乙酸鹽或銅(I)碘化物；另外，在適宜溶劑例如THF或DCM中，式(V)和(VT)化合物一起與膦(phosphine)例如三苯膦、和偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二乙酯反應(yīng)。方法b)也可采用式(VII)酯的前體，例如芳基-腈或三氟甲基衍生物，接著按前述方法轉(zhuǎn)化為羧酸和酰胺；方法c)-于0至200℃，在適宜溶劑例如DMF或THF中，式(VIII)和(IX)化合物一起與堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀反應(yīng)，任選采用微波加熱或金屬催化劑例如鈀(II)乙酸鹽、碳載鈀、銅(II)乙酸鹽或銅(I)碘化物；方法c)也可采用式(X)酯的前體，例如芳基-腈或三氟甲基衍生物，接著按照前述方法轉(zhuǎn)化成羧酸酰胺；式(VIII)化合物是市售的或可由市售材料經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括官能團互變(例如水解、氫化、氫解、氧化或還原反應(yīng))，和/或進一步官能化，或者采用標準反應(yīng)(例如酰胺或者磺酰胺或金屬催化的偶合作，或者親核取代反應(yīng)或者親電取代反應(yīng))進行環(huán)化；方法d)-于0-200℃，在極性溶劑例如DMF或者非性溶劑例如THF中，式(XI)化合物和式(XII)化合物與強堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀反應(yīng)，任選地采用微波加熱或金屬催化劑，例如鈀(II)乙酸鹽、碳載鈀、銅(II)乙酸鹽或銅(I)碘化物；方法e)-氨基與羧基或磺酸或酸衍生物進行偶合反應(yīng)，形成酰胺，是本領(lǐng)域公知的，方法a)中也記載。
式(III)、(VI)(VII)、(IX)和/或(XI)的某些中間體是新穎的，并構(gòu)成了本發(fā)明的一種獨立方面。
式(III)、(IX)和/或(XI)(其中R1是甲氧基甲基或三烷基甲硅烷基醚)的某些中間體是新穎的，并構(gòu)成了本發(fā)明的一種獨立方面。
式(XIII)的某些中間體是新穎的，并構(gòu)成了本發(fā)明的一種獨立方面。
在制備過程中，使用分子中官能團的保護基，可能是有利的。可通過文獻按照中描述的便利方法脫掉保護基，或采用本領(lǐng)域化學(xué)工作者用于所述保護基的方法，可對這類方法加以選擇，從而使脫去保護基對分子其他基團的干擾降至最低。
為了方便起見，下面給出了保護基的特定示例，其中“低級”是指所用的基團優(yōu)選具有1-4個碳原子。應(yīng)當理解的是，所述示例是非窮舉的。同樣地，用于除去保護基的特異性示例方法，也是非窮舉的。未特別提及的保護基和脫保護方法也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
羧基保護基可以是能形成酯的脂族或芳脂族醇的殘基(residue)，或者能形成酯的硅烷醇的殘基(所述醇或硅烷醇優(yōu)選包含1-20碳原子)。羧基保護基的示例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(例如異丙基、叔丁基)；低級烷氧基低級烷基基團(例如甲氧基甲基、乙氧甲基、異丁氧基甲基；低級脂族酰氧基低級烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊?；跫谆?；低級烷氧基羰基氧基低級烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低級烷基(例如對甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、二苯甲基和酞基)；三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲硅烷基和叔丁基二甲硅烷基)；三(低級烷基)甲硅烷基低級烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)鏈烯基(例如烯丙基和烯基乙基。
尤其是適于除去保護基的方法包括例如酸-、堿-、金屬-或酶促-催化水解。也可使用氫化作用。
羥基保護基的示例包括甲基、低級鏈烯基(例如烯丙基)；低級烷?；?例如乙?；?；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(例如苯甲酰氧羰基、對甲氧基苯甲酰氧羰基、鄰硝基苯甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基)；三低級烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；芳基低級烷基(例如芐基)；和三芳基低級烷基(例如三苯基甲基)。
氨基保護基的示例包括甲?；?formyl)、芳烷基(例如芐基和取代的芐基，例如對甲氧基芐基、硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基，和三苯基甲基)；二-對茴香基甲基和呋喃基甲基；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(例如苯甲氧基羰基、對-甲氧基苯甲氧基羰基、鄰硝基苯甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(例如亞甲基)；苯亞甲基和取代的苯亞甲基。
適于除去羥基和氨基保護基的方法包括，例如酸-、堿-、金屬-或酶促-催化水解，或者光解(例如鄰硝基苯甲氧基羰基)，或者采用氟化物離子(脫去甲硅烷基)，或者催化氫化。例如，可通過碘化三甲基甲硅烷基(trimethylsilyliodide)脫掉羥基的甲醚保護基。可通過水解脫掉羥基的叔丁基醚保護基，例如使用在甲醇中的氯化氫。
酰胺的保護基示例包括芳氧基甲基(例如苯甲氧基甲基和取代的苯甲氧基甲基)；烷氧基甲基(例如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基甲基)；4-烷氧苯基例如4-甲氧基苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(例如2，4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基芐基(例如4-甲氧基芐基)；2，4-二烷氧基)芐基(例如2，4-二(甲氧基)芐基)和烷-1-烯基(例如烯丙基、丁-1-烯基和取代的乙烯基例如2-苯乙烯基)。
通過酰胺基與適宜的芳氧基甲基氯反應(yīng)，可將芳氧基甲基引入酰胺基上，并可通過催化氫化脫去。通過酰胺與適宜的氯化物，并除去酸，可引入芳氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基甲基；或者在含甲硅烷基、氟化物離子的情況下。通過與適宜的鹵化物進行芳基化或烷化，可方便地引入烷氧基苯基和烷氧基芐基，并可通過與硝酸高鈰銨進行氧化反應(yīng)而脫掉。最后，通過酰胺與適宜的醛反應(yīng)，并除去酸，可引入烷-1-烯基。
可以理解的是，以下實施例僅僅是示例說明和可供選擇的，而非對本申請范圍的限定。每個示例的化合物代表了本發(fā)明的一個特定和獨立的方面。
在以下非限定性實施例中，除非另有聲明，否則(i)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法進行蒸發(fā)，除去殘留固體(例如除去濾過干燥劑)之后進行后處理；(ii)操作在室溫，即18-25℃范圍內(nèi)，和在惰性氣體如氬氣或氮氣下進行；(iii)所給收率僅供示例說明之用，不一定是最大收率；(iv)除非另有說明，終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，是經(jīng)核(通常為質(zhì)子)磁共振(NMR)，采用一定的場強(HNMR)，例如300MHz(通常采用VarianGemini 2000)或400MHz(通常采用Bruker Avance DPX400)，以及經(jīng)質(zhì)譜技術(shù)證實的；質(zhì)子核磁共振譜的化學(xué)位移值以δ為單位測定，采用以下縮寫表示峰的多重性s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)中間體一般未經(jīng)完全鑒定，其純度采用薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析進行測定；(vi)除非另有說明，色譜法純化通常是指硅膠快速柱色譜法。柱色譜法通常采用預(yù)填裝的硅膠柱(4g至最高可達400g)，例如RedisepTM(例如購自Presearch Ltd，Hitchin，Herts，UK)或Biotage(Biotage UKLtd，Hertford，Herts，UK)，采用Biotage泵和流分收集體系洗脫。固體萃取(SPE)純化通常是指采用預(yù)填裝SPE材料的色譜柱，例如ISOLUTE_SCX-2柱(例如購自International Sorbent Technology Ltd，Dryffryn Business Park，Hengoed，Mid Glamorgan，UK)；(vii)由LCMS系統(tǒng)生成質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)，其中HPLC組件通常包括Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790 & 2795)設(shè)備，并在Phemonenex Gemini Cl8 5μm，50×2mm柱(或類似的柱)上運行，采用酸性洗脫液洗脫(例如，采用0-95％水/乙腈進行梯度洗脫，其中有5％的洗脫劑是1％甲酸在50∶50水∶乙腈(v/v)混合物中的溶液；或者采用含有甲醇代替乙腈的相當溶劑系統(tǒng))，或者堿性洗脫液洗脫(例如，采用0-95％水/乙腈進行梯度洗脫，其中有5％的洗脫劑是0.1％880Ammonia在乙腈混合物中的溶液)；和MS組件通常包括WatersZQ，分光計。于220-300nm，測定Electrospray(ESI)正負基峰強度色譜、和UV總吸收量色譜，并以m/z給出；通常，只報告指示母體質(zhì)子(parent mass)的離子，除非另有說明所提供的值是(M-H)-；(viii)使用的微波反應(yīng)器包括″Smith Creator″、″CEMExplorer″、”Biotage Initiator sixty″和″Biotage Initiator eight″。
縮略語CDCl3氘氯仿DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二甲酸二乙酯DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯DIPEA N，N-二異丙基乙胺DMSO 二甲基亞砜DMF 二甲基甲酰胺HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N｀，N｀-四甲基六氟磷酸銨HPLC 高壓液相色譜HPMC 羥丙基甲基纖維素LCMS 液相色譜/質(zhì)譜MTBE 甲基三丁基乙醚NMR 磁共振(光譜學(xué))pH-log10[氫離子]RT室溫THF 四氫呋喃TFA 三氟乙酸所有化合物的命名均采用ACD NAME計算機程序包命名。
實施例13-氟-4-(3-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-5-{[(-甲基)-1-H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
將碳酸鉀(276mg)加至3-羥基-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(中間體1，319mg)和3，4-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺(中間體7，204mg)的乙腈(3.5mL)溶液中，并用微波將攪拌的混合物于180℃加熱4小時?；旌衔锝抵镰h(huán)境溫度和氣壓，蒸發(fā)掉乙腈，殘渣經(jīng)硅膠色譜法(用乙酸乙酯中的0-5％甲醇洗脫)，得到所需化合物(105mg)。
1HNMRδ(d6-DMSO)0.91(t，3H)，1.64(m，2H)，2.96(s，6H)，3.26(s，3H)，3.50(d，2H)，3.76(s，3H)，4.54(m，1H)，6.55(d，1H)，6.82(m，1H)，7.16(s，1H)，7.25(m，2H)，7.42(s，1H)，7.47(d，1H)，7.58(m，1H)，10.83(br s，1H)；m/z 485(M+H)+按照類似方法制備下述化合物 中間體13-羥基-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-[1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 將10％w/w鈀碳(450mg)加入3-(苯甲氧基)-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(中間體2，4.6g，11mmol)的THF(50mL)和甲醇(50mL)的溶液中，所得混合物于氫氣氛下攪拌6小時?；旌衔锝?jīng)過濾并蒸發(fā)，得到白色固體的標題化合物(3.6g 100％)。
1HNMRδ(CDCl3)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，3.4(s，3H)，3.55(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(m，1H)，6.65(s，1H)，6.8(s，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(s，1H)，8.7(s，1H)，m/z 320(M+H)+中間體23-(苯甲氧基)-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-[1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 將HATU(8.53g，22.4mmol)加至3-(苯甲氧基)-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}苯甲酸(中間體3，4.75g，14.4mmol)和3-氨基-1-甲基-1H-吡唑(2.04g，21mmol)的DMF(25mL)的溶液中，接著加入DIPEA(7.0mL，40mmol)，所得混合物攪拌16小時。將混合物分配至乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中。分離有機層，用1N枸櫞酸(30mL)、水(30mL)、飽和碳酸氫鈉(30mL)、水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘渣用柱色譜純化(用異己烷中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到無色油狀的標題化合物(4.57g，85％)。
11HNMRδ(CDCl3)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，3.4(s，3H)，3.55(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(m，1H)，5.05(s，2H)，6.75(s，1H)，6.8(s，1H)，7.05(d，2H)，7.25(s，1H)，7.4(m，5H)，8.45(s，1H)，ro/z 410(M+H)+中間體33-(苯甲氧基)-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}苯甲酸
將1N的氫氧化鋰水溶液(40mL，40mmol)，加至甲基3-(苯甲氧基)-5-{[(1S))-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}苯甲酸酯(中間體4，6.85g，20mmol)的THF(75mL)和甲醇(25mL)的溶液中，再于攪拌下用時2小時滴加100mL水。經(jīng)蒸發(fā)除去有機溶劑，并過濾混濁溶液。加入2M鹽酸將濾液的pH調(diào)至3，再用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并有機萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到固化的無色油狀的標題化合物(6.36g，96％)。
11HNMRδ(CDCl3)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，3.4(s，3H)，3.55(m，2H)，4.3(m，1H)，5.05(s，2H)，6.8(s，1H)，7.3-7.5(m，7H)，m/z 329(M-H)-中間體4甲基-3-(苯甲氧基)-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}苯甲酸酯 向冰浴冷卻的甲基3-(苯甲氧基)-5-羥基苯甲酸酯(中間體5，7.5g，29mmol)、(R)-1-甲氧基-丁基-2-醇[Coke，J.L.；Shue，R.S.(1973)J.Org.Chem.38，2210-2211](3.76g，36.25mmol)和三苯膦(9.5g，36.25mmol)的無水THF(75mL)攪的溶液中，滴加40％DEAD的甲苯(15.8mL，36.25mmol)，用時30分鐘。反應(yīng)混合物緩慢加熱至10℃，并攪拌16小時。蒸發(fā)掉THF，然后用在異己烷中的30％乙酸乙酯溶解殘渣，并置于冰中冷卻。過濾出所得沉淀物，并用在異己烷中的10％乙酸乙酯洗滌。濾液經(jīng)蒸發(fā)、和柱色譜純化(用異己烷中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到無色油狀的標題化合物(6.85g，68％)。
11HNMRδ(CDCl3)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，3.35(s，3H)，3.55(m，2H)，3.9(s，3H)，4.3(m，1H)，5.05(s，2H)，6.8(s，1H)，7.25(m，2H)，7.4(m，5H)，m/z 345(M+H)+中間體5甲基-3-(苯甲氧基)-5-羥基苯甲酸酯 將碳酸鉀(9mol)加至甲基3，5-二羥基苯甲酸酯(5.95mol)的DMF(6L)攪拌的溶液中，懸浮液于室溫氬氣氛下攪拌。再用時1小時緩慢加入芐基溴(8.42mol)(伴有輕微放熱)，反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌過夜。小心地用氯化銨(5L)、接著用水(35L)淬滅反應(yīng)。用DCM(1×3L和2×5L)萃取水性懸浮液。合并萃取物，用水(10L)洗滌，并干燥(MgSO4)過夜。真空蒸發(fā)溶液，粗產(chǎn)物分成3批，經(jīng)柱色譜(快速柱，3×2kg硅膠，用異己烷中的10至100％DCM進行遞增梯度洗脫、接著用DCM中的50％乙酸乙酯洗脫)純化以除去起始材料。粗洗脫液分成175批經(jīng)HPLC(Amicon HPLC，5kg normal-phase silica，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脫)純化，得到標題化合物(21％收率)。
1HNMRδ(d6-DMSO)3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.65(m，1H)，7.0(m，1H)，7.05(m，1H)，7.3-7.5(m，5H)，9.85(br s，1H)中間體61-(3，4-二氟苯甲?；?)氮雜環(huán)丁烷 將草酰氯(1.05mL，12.0mmol)，加至3，4-二氟苯甲酸(1.58g，10mmol)的DCM(50mL，含1滴DMF)溶液中。反應(yīng)于環(huán)境溫度攪拌16小時，然后蒸發(fā)至干燥。將殘渣再溶解于DCM(25mL)中，加入鹽酸氮雜環(huán)丁烷(1.12g，12.0mmol)、接著加入三乙胺(4.18mL，30.0mmol)?；旌衔镉诃h(huán)境溫度攪拌2小時，然后真空濃縮。殘渣分配乙酸乙酯和1N鹽酸中，有機相用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌，接著用鹽水，干燥(MgSO4)，真空濃縮。由乙酸乙酯/己烷混合物中結(jié)晶，得到白色結(jié)晶固體的標題化合物(1.0g，51％)。
1HNMRδ(CDCl3)2.4(m，2H)，4.3(m，4H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，7.5(t，1H).
按照類似中間體6的方法，制備中間體7和8。
中間體73，4-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺1HNMRδ(CDCl3)2.9-3.2(m，6H)，7.2(m，2H)，7.3(m，1H).m/z186(M+H)+.
中間體81-(3-氯-4-氟甲酰基1)氧雜環(huán)丁烷1HNMRδ(CDCl3)2.4(m，2H)，4.2-4.4(m，4H)，7.2(m，1H)，7.55(m，1H)，7.7(m，1H)生物學(xué)實驗按照以下方法，測定式(I)的各種化合物的生物活性(1)酶活性通過培養(yǎng)GLK、ATP和葡萄糖來測定GLK的酶活性。通過測定與G-6-P脫氫酶、NADP/NADPH體系的偶合，并測量340nm下的光密度隨時間的線性增加，來確定產(chǎn)物形成的速率(Matschinsky等，1993)。采用Brocklehurst等描述的方法(Diabetes 2004，53，535-541)，在GLKRP存在或不存在的條件下，可以評價化合物對GLK的激活作用。
重組體GLK and GLKRP的形成使用Sambrook，F(xiàn)ritsch & Maniatis，1989中描述的現(xiàn)有技術(shù)，分別由人胰臟和人肝臟mRNA，經(jīng)PCR得到人GLK和GLKRPcDNA。按照Tanizawa等人(1991)和Bonthron，D.T等人(1994，Warner，J.P.隨后修正，1995)所示的GLK和GLKRP cDNA序列，設(shè)計PCR引子。
在Bluescript II載體上克隆使用pBluescript II(Short等1998)，在大腸桿菌(E.coli)上克隆GLK和GLKRP cDNA，其中的為重組克隆載體系統(tǒng)，與Yanisch-Perron C等人(1985)所用的類似，包括帶多接頭DNA片斷的colEI-基復(fù)制子，所述多接頭DNA片斷含多個獨特的限制位點，被噬菌體T3和T7啟動子序列(一種復(fù)制的絲狀噬菌體和一種耐氨芐青霉素藥的標記基因)從側(cè)面攻擊。
轉(zhuǎn)化通常通過電穿孔進行大腸桿菌的轉(zhuǎn)化。使400ml DH5a或BL21(DE3)株培養(yǎng)液在L-肉湯中生長至OD 600為0.5，并通過在2,000g下離心收獲。將細胞在冰冷卻的去離子水中洗滌兩次，再次懸浮于1ml10％甘油中，在-70℃下分成幾部分貯存。使用Millipore V seriesTM膜(0.0025mm孔徑)將連接混合物(Ligation mixes)脫鹽。在0.2cm電穿孔比色杯中，將40ml細胞與1ml連接混合物或質(zhì)粒DNA置于冰中培養(yǎng)10分鐘，隨后使用Gene PulserTM設(shè)備(BioRad)在0.5kVcm-1、250mF下進行脈沖。在補充有10mg/ml四環(huán)素或100mg/ml氨芐青霉素的L-瓊脂中進行選擇轉(zhuǎn)化。
表達從大腸桿菌BL21細胞的pTB375NBSE載體上表達GLK，得到含有緊鄰于N-末端甲硫氨酸的6-His標記的重組蛋白?；蛘撸硪环N適宜的載體為pET21(+)DNA(Novagen，Cat編號697703)。使用6-His標記，從而可以在填充有鎳-次氨基三乙酸瓊脂糖的柱(購自Qiagen，Cat編號30250)上，對重組蛋白進行純化。
從大腸桿菌BL21細胞的pFLAG CTC(IBI Kodak)載體上表達GLKRP，得到含C-末端FLAG標記的重組蛋白。將所述蛋白首先經(jīng)DEAE瓊脂糖離子交換純化，接著利用FLAG標記，在M2抗-FLAG免疫親合柱(購自Sigma-Aldrich，編號A1205)上進行終純化。
(2)口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)對清醒的Zucker obese fa/fa鼠(12-13周齡或更大)進行口服葡萄糖耐量試驗，大鼠在試驗前至少有2周飼以高脂肪飼料(45％kcal脂肪)。動物于試驗的2小時前固定。經(jīng)口給予待試化合物或者媒介物，120分鐘后經(jīng)口給予2g/kg體重的葡萄糖溶液。在給予葡萄糖之前或之后，于不同的時間點(間隔60分鐘)，經(jīng)尾取血樣，采用Accucheck血糖測計儀測定血糖水平。形成血糖水平-時間曲線，并計算出120分鐘的曲面下面積(AUC)(給予葡萄糖記為零時)。以媒介物對照組的AUC為零值，測定百分抑制率。
(3)測量化合物的血漿蛋白結(jié)合采用平衡透析法(W.Lindner等，J.Chromatography，1996，677，1-28)測定化合物的血漿蛋白結(jié)合。于37℃，20μM的藥物與血漿和等滲磷酸鹽緩沖液pH 7.4(每透析室1ml)透析18小時。采用Spectrum_20孔平衡透析器(Teflon、半微量滲析池和分子量篩截為12-14000道爾頓的47mm Spectra/Por_2膜盤)(由PerBio Science UK Ltd提供，Tattenhall，Cheshire)。透析后，分離出血漿和緩沖樣品，并采用HPLCUV/MS(配有UV和質(zhì)譜檢測器的高效液相色譜)分析，測得血漿中％游離化合物水平。
實施例2實施例II107本發(fā)明化合物對葡糖激酶具有激活活性，其EC50約低于500nM。例如，本發(fā)明實施例2化合物的EC50為0.04μm。而WO03/015774中實施例II之107的EC50為0.15μm。
參考文獻1.Printz，R.L.，Magnuson，M.A.和Granner，D.K.(1993)AnnualReview of Nutrition 13，463-96
2.DeFronzo，R.A.(1988)Diabetes 37，667-873.Froguel，P.，Zouali，H.，Vionnet，N.，Velho，G.，Vaxillaire，M.，Sun，F(xiàn).，Lesage，S.，Stoffel，M.，Takeda，J.和Passa，P.(1993)NewEngland Journal of Medicine 328，697-7024.Bell，G.L，Pilkis，S.J.，Weber，I.T.和Polonsky，K.S.(1996)Annual Review of Physiology 58，171-865.Velho，G.，Petersen，K.F.，Perseghin，G.，Hwang，J.H.，Rothman，D.L.，Pueyo，M.E.，Cline，G.W.，F(xiàn)roguel，P.和Shulman，G.I.(1996)Journal of Clinical Investigation 98，1755-616.Christesen，H.B.，Jacobsen，B.B.，Odili，S.，Buettger，C，Cuesta-Munoz，A.，Hansen，T.，Brusgaard，K.，Massa，O.，Magnuson，M.A.，Shiota，C，Matschinsky，F(xiàn).M.和Barbetti，F(xiàn).(2002)Diabetes 51，1240-66a.Gloyn，A.L.，Noordam，K.，Willemsen，M.A.A.P.，Ellard，S.，Lam，W.W.K.，Campbell，I.W.，Midgley，P.，Shiota，C，Buettger，C，Magnuson，M.A.，Matschinsky，F(xiàn).M.，和Hattersley，A.T.；Diabetes 522433-24407.Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.，Davis，E.，Cuesta，A.，Buchs，A.，Stanley，C.A.，Thornton，P.S.，Permutt，M.A.，Matschinsky，F(xiàn).M.和Herold，K.C.(1998)New England Journal ofMedicine 338，226-308.Caro，J.F.，Triester，S.，Patel，V.K.，Tapscott，E.B.，F(xiàn)razier，N.L.和Dohm，G.L.(1995)Hormone & Metabolic Research 27，19-229.Desai，U.J.，Slosberg，E.D.，Boettcher，B.R.，Caplan，S.L.，F(xiàn)anelli，B.，Stephan，Z.，Gunther，V.J.，Kaleko，M.和Connelly，S.(2001)Diabetes 50，2287-9510.Shiota，M.，Postic，C，F(xiàn)ujimoto，Y.，Jetton，T.L.，Dixon，K.，Pan，D.，Grimsby，J.，Grippo，J.F.，Magnuson，M.A.和Cherrington，A.D.(2001)Diabetes 50，622-911.Ferre，T.，Pujol，A.，Riu，E.，Bosch，F(xiàn).和Valera，A.(1996)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America 93，7225-30
12.Seoane，J.，Barbera，A.，Telemaque-Potts，S.，Newgard，C.B.和Guinovart，J.J.(1999)Journal of Biological Chemistry 274，31833-813.Moore，M.C，Davis，S.N.，Mann，S.L.和Cherrington，A.D.(2001)Diabetes Care 24，1882-714.Alvarez，E.，Roncero，L，Chowen，J.A.，Vazquez，P.和Blazquez，E.(2002)Journal of Neurochemistry 80，45-5315.Lynch，R.M.，Tompkins，L.S.，Brooks，H.L.，Dunn-Meynell，A.A.和Levin，B.E.(2000)Diabetes 49，693-70016.Roneero，L，Alvarez，E.，Vazquez，P.和Blazquez，E.(2000)Journal of Neurochemistry 74，1848-5717.Yang，X.J.，Kow，L.M.，F(xiàn)unabashi，T.和Mobbs，C.V.(1999)Diabetes 48，1763-177218.Schuit，F(xiàn).C，Huypens，P.，Heimberg，H.和Pipeleers，D.G.(2001)Diabetes 50，1-1119.Levin，B.E.(2001)International Journal of Obesity 25，增刊5，S68-S72.
20.Alvarez，E.，Roncero，L，Chowen，J.A.，Thorens，B.和Blazquez，E.(1996)Journal of Neurochemistry 66，920-721.Mobbs，C.V.，Kow，L.M.和Yang，X.J.(2001)AmericanJournal of Physiology-Endocrinology & Metabolism 281，E649-5422.Levin，B.E.，Dunn-Meynell，A.A.和Routh，V.H.(1999)American Journal of Physiology 276，R1223-3123.Spanswick，D.，Smith，M.A.，Groppi，V.E.，Logan，S.D.和Ashford，M.L.(1997)Nature 390，521-524.Spanswick，D.，Smith，M.A.，Mirshamsi，S.，Routh，V.H.和Ashford，M.L.(2000)Nature Neuroscience 3，757-825.Levin，B.E.和Dunn-Meynell，A.A.(1997)Brain Research 776，146-5326.Levin，B.E.，Govek，E.K.和Dunn-Meynell，A.A.(1998)BrainResearch 808，317-927.Levin，B.E.，Brown，K.L.和Dunn-Meynell，A.A.(1996)BrainResearch 739，293-30028.Rowe，I.C，Boden，P.R.和Ashford，M.L.(1996)Journal ofPhysiology 497，365-7729.Fujimoto，K.，Sakata，T.，Arase，K.，Kurata，K.，Okabe，Y.和Shiraishi，T.(1985)Life Sciences 37，2475-8230.Kurata，K.，F(xiàn)ujimoto，K.和Sakata，T.(1989)MetabolismClinical & Experimental 38，46-5131.Kurata，K.，F(xiàn)ujimoto，K.，Sakata，T.，Etou，H.和Fukagawa，K.(1986)Physiology & Behavior 37，615-2032.Jetton T.L.，Liang Y.，Pettepher CC，Zimmerman E.C.，CoxF.G.，Horvath K.，Matschinsky F.M.，和Magnuson M.A.，J.Biol.Chem.，F(xiàn)eb 1994；2693641-3654.
33.Reimann F.和Gribble F.M.，Diabetes 2002 512757-276334.Cheung A.T.，Dayanandan B.，Lewis J.T.，Korbutt G.S.，Rajotte R.V.，Bryer-Ash M.，Boylan M.O.，Wolfe M.M.，Kieffer T.J.，Science，第290卷，5498期，1959-1962，8.12月2000。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1為甲氧甲基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是C-連接的5元或6元雜芳環(huán)，在2-位含有氮和任選含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的另外的環(huán)雜原子；環(huán)任選地被1或2個獨立地選自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在環(huán)氮原子上被取代，條件是沒有由此被季銨化；HET-2是C-或N-連接的4、5元或6元雜環(huán)基環(huán)，含有1、2、3或4個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中-CH2-基團可任選地被-C(O)-替代，和其中雜環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團，環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R7的取代基取代；R3選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和HET-2；R5是氫或(1-4C)烷基；或者R4和R5與其連接的氮原子一起形成如HET-3所定義的雜環(huán)基環(huán)體系；R6獨立地選自(1-4C)烷基、鹵素、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-連接的4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1或2個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或HET-3是N-連接的7元飽和或部分不飽和雜環(huán)基環(huán)，任選地包含1個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子的另外的雜原子(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代，和其中環(huán)上的硫原子可任選地被氧化成S(O)或S(O)2基團；環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1或2個獨立地選自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元飽和或部分不飽和雜環(huán)基二環(huán)，任選地包含1個N(除該連接的N原子之外)；其中-CH2-基團任選地被-C(O)-替代；其中環(huán)任選地在有效碳或氮原子上被1個選自羥基(不是在氮上)和R3的取代基取代；R8選自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述環(huán)是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是未取代的C或N-連接的5元或6元雜芳環(huán)，含有1、2或3個獨立地選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子；p(在不同情況下獨立地)為0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；條件是當m是0時，n是1或2；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
2.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，條件是排除WO2004/076420中所示例的落入本發(fā)明范圍的那些化合物。
3.權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，其中R1是(S)構(gòu)型。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的式(I)化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，其中HET-1是5元環(huán)。
5.權(quán)利要求1-4之一所述的式(I)化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，其中R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5，和R4和R5與其連接的氮原子一起形成如HET-3所定義的雜環(huán)基環(huán)體系。
6.權(quán)利要求1-5之一所述的式(I)化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，其中HET-3是4-6元環(huán)。
7.權(quán)利要求4所述的式(I)化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，其中R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5，和R4選自(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和HET-2。
8.權(quán)利要求1-4之一所述的式(I)化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，其中R2是-SO2R4，和R4選自(1-4C)烷基[任選地被1或2個獨立地選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和-C(O)NR5R5的基團取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選地被1個選自R7的基團取代)和HET-2。
9.權(quán)利要求1-4之一所述的式(I)化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，其中R2是HET-2。
10.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，是以下一種或多種化合物3-氟-4-(3-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
11.權(quán)利要求10所述的式(I)化合物，是以下一種或多種化合物3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其鹽、前藥或者溶劑化物。
12.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-11之一所述的任何一種化合物、或其鹽、前藥或者溶劑化物，和可藥用稀釋劑或載體。
13.用作藥物的權(quán)利要求1-11任何之一所述的化合物或其藥用鹽、溶劑化物或者前藥。
14.權(quán)利要求1-11任何之一所述的化合物或其藥用鹽、溶劑化物或者前藥在制備用于治療GLK介導(dǎo)疾病的藥物中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1-11任何之一所述的化合物或其藥用鹽、溶劑化物或者前藥在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
16.治療GLK介導(dǎo)的疾病的方法，將治療有效量的權(quán)利要求1-11之一所述式(I)化合物給予對此有需要的哺乳動物。
17.權(quán)利要求16所述方法，其中GLK介導(dǎo)的疾病是II型糖尿病。
18.制備權(quán)利要求1-11之一所述式(I)化合物的方法，包括方法a)至e)(除非另有說明，其中各變量如其在權(quán)利要求1所述式(I)化合物中的定義)(a)式(III)化合物的酸或其活化的衍生物與式(IV)化合物反應(yīng)，其中R1是甲氧基甲基或其受保護的型式； 或者(b)式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)， 其中X1是離去基團和X2是羥基，或者X1是羥基和X2離去基團，其中R1是甲氧基甲基或其受保護的型式；[或者與式(VII)化合物的中間體酯反應(yīng)，其中P1是保護基，然后酯水解和酰胺形成]； 或者(c)式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應(yīng)， 其中X3是離去基團或有機金屬試劑，和X4是羥基，或者X3是羥基和X4是離去基團或有機金屬試劑，和其中R1是甲氧基甲基或其受保護的型式；[或者反應(yīng)或者(VIII)與式(X)化合物的中間體酯反應(yīng)，然后酯水解和酰胺形成]； 或者(d)式(XI)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)， 其中X5是離去基團，和其中R1是甲氧基甲基或其受保護的型式；或者e)式(XIII)化合物與式-NR4R5的胺反應(yīng)， 其中R2a是R2的前體，例如羧酸、酯或酸酐(R2＝-CONR4R5)或者磺酸等價物(R2為-SO2NR4R5)；和如有必要，則隨后i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種將式(I)化合物；ii)脫去保護基；和/或iii)形成鹽、前藥或溶劑化物。
全文摘要
提供式(I)化合物、或其鹽、或其前藥、或其溶劑化物，及其作為GLK激活劑的應(yīng)用、含有其的藥物組合物和制備方法，其中R
文檔編號C07D213/80GK101039915SQ200580035074
公開日2007年9月19日 申請日期2005年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月16日
發(fā)明者C·約翰斯頓, D·麥克克雷徹, K·G·皮克, M·J·沃林 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司