專利名稱：Cgrp受體拮抗劑的制作方法
背景技術(shù)：
CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)是一種天然存在的37氨基酸肽，它通過降鈣素信使RNA的組織特異性變化加工生成，并廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。CGRP主要位于感覺傳入和中樞神經(jīng)元并介導數(shù)種生物學作用，包括血管舒張作用。在大鼠和人類中，CGRP分別以相差一個和三個氨基酸的α-和β-形式表達。CGRP-α和CGRP-β顯示出相似的生物學特性。當從細胞中被釋放出來時，CGRP通過與特定的細胞表面受體結(jié)合而引發(fā)其生物學反應，這種結(jié)合主要是與活化的腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclase)偶聯(lián)。人們已經(jīng)識別了CGRP受體并在數(shù)種組織和細胞，包括腦、心血管、內(nèi)皮和平滑肌的組織和細胞中進行了其藥理學評價。
根據(jù)藥理學特性，這些受體被劃分為至少兩種亞型，表示為CGRP1和CGRP2。人[α]-CGRP-(8-37)，一種缺失7個N-末端氨基酸殘基的CGRP片斷，是一種選擇性CGRP1拮抗劑，但CGRP的線性類似物，二乙酰氨基甲基半胱氨酸CGRP([Cys(ACM)2，7]CGRP)則是一種選擇性CGRP2激動劑。CGRP是一種有效的血管擴張劑，它參與腦血管疾病，如偏頭痛和偏神經(jīng)頭痛的病理學過程。臨床研究中，發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作期間頸靜脈中的CGRP水平升高(Goadsby等，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP活化顱內(nèi)血管平滑肌上的受體，導致血管舒張增強，這被認為是偏頭痛發(fā)作期間頭痛的主要原因(Lance，Headache PathogenesisMono胺s，Neuropeptides，Purines和Nitric氧化物，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。中腦膜動脈-硬腦脊膜中的主要動脈受三叉神經(jīng)節(jié)中的感覺纖維的支配，所述纖維包括數(shù)種神經(jīng)肽，包括CGRP。在大鼠中對三叉神經(jīng)節(jié)的刺激作用導致CGRP水平升高，在人中，刺激三叉神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)臉紅并且使外部頸靜脈中CGRP水平增高(Goadsby等，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。對大鼠硬腦脊膜的電刺激使中腦膜動脈直徑增大，這種作用可通過事先施用CGRP(8-37)-一種肽類CGRP拮抗劑來阻斷(Williamson等，Cephalalgia，1997，17，525-531)。大鼠中對三叉神經(jīng)節(jié)的刺激作用加速面部血液流動，這種作用也被CGRP(8-37)抑制(Escott等，Brain Res.1995，669，93-99)。對美洲毛猴(marmoset)的三叉神經(jīng)節(jié)的電刺激作用導致面部血液流動增加，這種作用也被非肽類的CGRP拮抗劑BIBN4096BS阻斷(Doods等，Br.J.Pharmacol，2000，129，420-423)。因此，CGRP對血管的作用可通過CGRP拮抗劑來減輕、預防或逆轉(zhuǎn)。
據(jù)顯示，CGRP-介導的大鼠中腦膜動脈的血管擴張作用敏化三叉神經(jīng)尾狀核(caudalis)的神經(jīng)元(Williamson等，The CGRP FamilyCalcitonin Gene-Related Peptide(CGRP)，Amylin和Adrenomedullin，Landes Bjoscience，2000，245-247)。同樣，偏頭痛期間硬腦膜血管的擴張也使三叉神經(jīng)元變得敏感。一些有關(guān)偏頭痛的癥狀，包括外側(cè)頭蓋疼痛和面部異常性疼痛，可能是敏化三叉神經(jīng)元的結(jié)果(Burstein等，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗劑可能會有益于減輕、預防或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元敏化的作用。
本發(fā)明化合物可用作CGRP拮抗劑，成為用于人和動物，特別是人的涉及CGRP的疾病的有用藥物。這類疾病包括偏頭痛和偏神經(jīng)頭痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性緊張性頭痛(Ashina等，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu等，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch等，Pain，2000，86，163-175)；神經(jīng)性炎癥和炎性疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；眼部疼痛(May等，Cephalalgia，2002，22，195-196)，牙痛(Awawdeh等，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)，非胰島素依賴性糖尿病(Molina等，Diabetes，1990，39，260-265)；血管??；炎癥(Zhang等，疼痛，2001，89，265)，關(guān)節(jié)炎，支氣管反應過度，哮喘(Foster等，Ann.NY Acad.Sci.，1992，657，397-404；Schini等，Am.J.Physiol.，1994，267，H2483-H2490；Zheng等，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克，敗血癥(Beer等，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；阿片戒斷綜合癥(Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；嗎啡耐藥(Menard等，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男性和女性潮熱(Chen等，Lancet，1993，342，49；Spetz等，J.Urology，2001，166，1720-1723)；變應性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；銀屑病；腦炎，腦損傷，局部缺血，中風，癲癇和神經(jīng)變性疾病(Rohrenbeck等，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮膚病(Geppetti和Holzer，Eds.，神經(jīng)性炎癥，1996，CRC Press，BocaRaton，F(xiàn)L)，神經(jīng)性皮膚發(fā)紅(neurogenic cutaneous redness)，皮膚玫瑰樣斑和紅斑；耳鳴(Herzog等，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)；炎性腸疾病，易激性腸綜合癥(Hoffman等，ScanDinavianJournal of Gastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。其中特別重要的是用于治療或預防頭痛，包括偏頭痛和偏神經(jīng)頭痛。使用靜脈給藥BIBN4096BS的臨床研究提供了CGRP拮抗劑用于治療偏頭痛的功效的強有力證據(jù)。由此發(fā)現(xiàn)CGRP拮抗劑是一種安全有效的偏頭痛治療劑(Olesen等，N.Engl.J.Med.，2004，350(11)，1104-1110)。
本發(fā)明涉及用作CGRP受體配體的化合物，尤其涉及CGRP受體拮抗劑，它們的制備方法、治療用途以及包含這些化合物的藥物組合物及其應用它們的治療方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用作CGRP受體拮抗劑和用于治療或預防CGRP有關(guān)的疾病，如頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛的式I化合物 和式II化合物
(其中變量D、R1、R4、A、B、W、X、Y和Z如本文中所定義)。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預防或治療CGRP相關(guān)疾病中的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及CGRP拮抗劑，所述拮抗劑包括式I化合物 其中Z選自
A是一個鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B是(C(R2)2)n；D選自R1、OR1、N(R1)2、NR1C(O)R1、C(O)R1、S(O)mR1、C(O)OR1、C(O)N(R1)2、C(O)NR10R11、C(NR1)N(R1)2和C(NR1)R1；R1獨立地選自1)H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，
s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4，和2)芳基或雜芳基，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和，
v)O(CO)R4；R1可任選與R2連接以形成4-8元環(huán)；R2獨立地選自1)H，C0-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，
t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4，2)芳基或雜芳基，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4，
其中在相同或相鄰原子上的任何兩個獨立的R2任選連接以形成選自下列的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11分別獨立地選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接以形成選自下列的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中所述環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代；R4獨立地選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W是O、NR4或C(R4)2；X是C或S；Y是O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或者當X是S時，Y是O2；R6獨立地選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，
d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；J是一個鍵、C(R6)2，O或NR6；V選自一個鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)和N(R6)-N(R6)；G-L選自N、N-C(R6)2、C＝C(R6)、C＝N、C(R6)、C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)2-C(R6)2、C＝C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)＝C(R6)、C(R6)-C(R6)2-N(R6)、C＝C(R6)-N(R6)、C(R6)-C(R6)＝N、C(R6)-N(R6)-C(R6)2、C＝N-C(R6)2、C(R6)-N＝C(R6)、C(R6)-N(R6)-N(R6)、C＝N-N(R6)、N-C(R6)2-C(R6)2、N-C(R6)＝C(R6)、N-C(R6)2-N(R6)、N-C(R6)＝N、N-N(R6)-C(R6)2和N-N＝C(R6)；Q選自(1)＝C(R7a)-，(2)-C(R7a)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7a)-；T選自(1)＝C(R7b)-，(2)-C(R7b)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7b)-；R3獨立地選自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b分別獨立地選自R2，其中R7a和R7b與它們所連接的原子任選連接以形成選自下列的環(huán)C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，所述環(huán)是未取代的或者被1-10個分別獨立地選自R6的取代基取代，P是0-2q+1，對于具有q個碳原子的取代基；m是0、1或2；n是0或1；s是1、2或3；及其可藥用鹽和單獨的非對映體。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的CGRP拮抗劑，所述拮抗劑包括式Ia化合物
其中A是一個鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B是C(R2)2)n；n是0或1；且D、R1、R2、R4、W、Z和m如式I中所定義；及其可藥用鹽和單獨的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的CGRP拮抗劑，所述拮抗劑包括式Ib化合物 其中A是C(R2)2、O、S(O)m或NR2；D、R1、R2、R4、W、Z和m如式I中所定義；及其可藥用鹽和單獨的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一個實施方案是式I的CGRP拮抗劑，所述拮抗劑包括式Ic化合物
其中A是C(R2)2、O、S(O)m或NR2；D、R1、R2、R4、W、Z和m如式I中所定義；及其可藥用鹽和單獨的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另外的實施方案是式Ia-Ic的CGRP拮抗劑，其中R1選自1)H，C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，和
2)芳基或雜芳基，所述基團是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2選自1)H，C0-C6烷基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)S(O)mR4，l)CN，m)NR10R11，和n)O(CO)R4，和2)芳基或雜芳基，所述基團是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，其中在相同或相鄰原子上的任何兩個獨立的R2任選連接以形成選自下列的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；
R10和R11獨立地選自H，C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接以形成選自下列的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，所述環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代；R4獨立地選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W是O、NR4或C(R4)2；R6獨立地選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11和，m)O(CO)R4；J是一個鍵、C(R5)2、O或NR5，且V是一個鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)或N(R6)-N(R6)，這樣
當J是一個鍵，V是一個鍵，且Z是Z1時，形成下列結(jié)構(gòu) 或者當J是一個鍵，V是一個鍵，Z是Z1，且T是-C(＝O)-時，形成下列結(jié)構(gòu) 或者當J是一個鍵，且Z是Z1時，形成下列結(jié)構(gòu) 或者當V是一個鍵，且Z是Z1時，形成下列結(jié)構(gòu) 或者當G-L是N，且Z是Z2時，形成下列結(jié)構(gòu) 或者當G-L是N-C(R6)2，且Z是Z2時，形成下列結(jié)構(gòu)
當G-L是C＝C(R6)，且Z是Z2時，形成下列結(jié)構(gòu) 當G-L是C＝N，且Z是Z2時，形成下列結(jié)構(gòu) 當G-L是N-C(R6)2-C(R6)2，且Z是Z2時，形成下列結(jié)構(gòu) Q選自(1)＝C(R7a)-，(2)-C(R7a)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7a)-；
T選自(1)＝C(R7b)-，(2)-C(R7b)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7b)-；R3獨立地選自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b分別獨立地選自R2，其中R7a和R7b與它們所連接的原子任選連接以形成選自下列的環(huán)C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，所述環(huán)是未取代的或者被1-10個分別獨立地選自R6的取代基取代；p是0-2q+1，對于具有q個碳原子的取代基m是0-2；s是1-3；及其可藥用鹽和單獨的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另外的實施方案是式Ia-Ic的CGRP拮抗劑，其中R1選自1)H、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)苯基，所述苯基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，并且其中雜芳基選自咪唑、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，并且其中雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)戊烷、嗎啉、氧雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃和四氫吡喃；f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，m)O(CO)R4，和2)選自下列的苯基或雜芳基苯基、咪唑、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；
R2選自1)H，C0-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)苯基，所述苯基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代；d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，并且其中雜芳基選自苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；；e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，并且其中雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、咪唑烷、咪唑啉、異唑啉、異唑烷、嗎啉、唑啉、唑烷、氧雜環(huán)丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、噻唑啉和噻唑烷；f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，和2)選自下列的芳基或雜芳基苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代
a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，其中在相同或相鄰原子上的任何兩個獨立的R2任選連接以形成選自下列的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基，R10和R11獨立地選自H，C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接以形成選自下列的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，所述環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代；R4獨立地選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和苯基，所述基團是未取代的或者被羥基或C1-C6烷氧基取代；
W是NR4或C(R4)2；R6獨立地選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；J是一個鍵，V是一個鍵，Z是Z1，Q是-N(R7a)-，且T是-C(＝O)-，這樣形成下列結(jié)構(gòu) 或者J是一個鍵，V是一個鍵，Z是Z1，Q是-C(R7a)2-，且T是-C(＝O)-，這樣形成下列結(jié)構(gòu)
或者J是一個鍵，V是一個鍵，Z是Z1，Q是-N＝，且T是＝C(R7b)-，這樣形成下列結(jié)構(gòu) 或者J是一個鍵，V是一個鍵，Z是Z1，Q是-C(R7a)2-，且T是-C(R7b)2-，這樣形成下列結(jié)構(gòu) 或者J是一個鍵，V是一個鍵，Z是Z1，Q是-C(R7a)＝，T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯、吡啶或二嗪環(huán)，這樣形成其中一個下列結(jié)構(gòu)
或者J是一個鍵，V是C(R6)2，Z是Z1，Q是-C(R7a)＝，T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯或吡啶環(huán)，這樣形成其中一個下列結(jié)構(gòu) 或者J是O，V是一個鍵，Z是Z1，Q是-X(R7a)＝，T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯或吡啶環(huán)，這樣形成其中一個下列結(jié)構(gòu)
或者G-L是N，Z是Z2，Q是-C(R7a)2-，且T是-C(R7b)2-，這樣形成下列結(jié)構(gòu) 或者G-L是N，Z是Z2，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，這樣形成下列結(jié)構(gòu) 或者G-L是N，Z是Z2，Q是-N＝，且T是＝C(R7b)-，這樣形成下列結(jié)構(gòu) 或者G-L是N，Z是Z2，Q是-C(R7a)2-，且T是-C(O)-，這樣形成下列結(jié)構(gòu)
或者G-L是C＝C(R6)，Z是Z2，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，這樣形成下列結(jié)構(gòu) G-L是C＝C(R6)，Z是Z2，Q是-C(R7a)＝，且T是＝N-，這樣形成下列結(jié)構(gòu) 或者G-L是C＝C(R6)，Z是Z2，Q是-N＝，且T是＝C(R7b)-，這樣形成下列結(jié)構(gòu) 或者G-L是C＝N，Z是Z2，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，這樣形成下列結(jié)構(gòu)
或者G-L是N，Z是Z2，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯、吡啶或二嗪環(huán)，這樣形成其中一個下列結(jié)構(gòu) 或者G-L是N-C(R6)2，Z是Z2，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯或吡啶環(huán)，這樣形成其中一個下列結(jié)構(gòu)
或者G-J是C＝N，Z是Z2，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯環(huán)，這樣形成下列結(jié)構(gòu) 或者G-L是C＝C(R6)，Z是Z2，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯環(huán)，這樣形成下列結(jié)構(gòu) 或者GL是X-C(R6)2-C(R6)2，Z是Z2，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-， 并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯環(huán)，這樣形成下列結(jié)構(gòu)
R3獨立地選自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b分別獨立地選自R2，其中R7a和R7b與它們所連接的原子任選連接以形成選自下列的環(huán)C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，所述基團是未取代的或者被1-10個分別獨立地選自R6的取代基取代；p是0-2q+1，對于具有q個碳原子的取代基，m是0-2；s是1-3；及其可藥用鹽和單獨的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一個實施方案包括CGRP拮抗劑，所述拮抗劑包括式II化合物 其中D、B、W、X、Y、Z、R2和R4如式I中所定義，及其可藥用鹽和單獨的非對映體。
應該理解，一個或多個上述的結(jié)構(gòu)式或取代基描述具有多個相同名稱的取代基時，這些變項與各個具有相同名稱的變項可以相同或不同。例如，式I中描述了四次R2，那么式I中的每個R2可以獨立地是R2下定義的任何子結(jié)構(gòu)。對于確定結(jié)構(gòu)而言，本發(fā)明不限于其中每個R2都必須是相同的結(jié)構(gòu)或子結(jié)構(gòu)。對于結(jié)構(gòu)式或子結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)多次的任何變項都是如此。
本發(fā)明可包含一個或多個不對稱中心，因此可以以外消旋體或外消旋體混合物、對映體單體、非對映體混合物和非對映體單體形式存在。根據(jù)分子上不同取代基的性質(zhì)，也可以存在其他的不對稱中心。每個這種不對稱中心將獨立地形成兩種光學異構(gòu)體，因此本發(fā)明范圍包括所有可能的光學異構(gòu)體和非對映體的混合物及其純凈的或部分純化的化合物。本發(fā)明還包括所有此類異構(gòu)體形式的這些化合物。
本文所述的一些化合物還包含烯屬雙鍵，除非另外說明，本發(fā)明還旨在包括E和Z式的幾何異構(gòu)體。
這些非對映體的各自的合成或其色譜分離可通過本文所公開的適當方法通過本領(lǐng)域已知的手段來實現(xiàn)。它們的絕對立體化學可通過結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體的X射線結(jié)晶學方法確定，如果需要，可將它們用包含已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑衍化后測定。
如果需要，可先分離化合物的外消旋混合物進而分離對映體單體。分離可通過本領(lǐng)域公知的方法進行，例如將化合物的外消旋混合物與對映體純化合物偶聯(lián)形成非對映體混合物，然后采用標準方法，如分級結(jié)晶或色譜分離非對映體單體。偶聯(lián)反應通常使用對映體純的酸或堿形成鹽。然后將非對映體衍生物通過裂解所加入的手性殘基轉(zhuǎn)化為純對映體。本發(fā)明化合物的外消旋混合物也可通過利用手性固定相通過色譜方法直接分離，該方法是本領(lǐng)域公知的。
或者，化合物的任何一種對映體可通過本領(lǐng)域已知的方法，使用已知構(gòu)型的光學純原料或試劑通過立體選擇性合成方法來獲得。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員將清楚，所說的用于形成環(huán)的每一個取代基或其組合并非在每種情況或情形下都能形成環(huán)結(jié)構(gòu)。并且，甚至那些能夠形成環(huán)的取代基在每一種情況或情形下都可以形成或不形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員還將清楚，本文使用的鹵代或鹵素包括氯、氟、溴和碘。
本文使用的“烷基”是指不具有雙鍵或三鍵的直鏈、支鏈和環(huán)狀結(jié)構(gòu)。因此，C1-6烷基被定義為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的線性或分支排列的基團，例如C1-6烷基，具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基?！碍h(huán)烷基”是其部分或全部形成了三個或更多個原子的環(huán)的烷基。C0或C0烷基被定義為直接相連的共價鍵。
本文使用的“芳基”是指每個環(huán)至多為7元環(huán)的穩(wěn)定單環(huán)或二環(huán)的碳環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳環(huán)。這類芳基的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基或聯(lián)苯基。
除另有說明外，本文使用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”表示穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或者8-11元雙環(huán)雜環(huán)系，其可以是飽和的或不飽和的，并且由碳原子和1-4個選自N、O和S的雜原子組成，且其中氮和硫的雜原子可任選地被氧化，氮雜原子可任選地被季銨化，并且包括其中任何如上定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)。雜環(huán)可通過任何雜原子或碳原子位置連接形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。這類雜環(huán)基團的實例包括，但不限于，氮雜環(huán)丁烷、色滿、二氫呋喃、二氫吡喃、二烷、二氧雜環(huán)戊烷、六氫氮雜、咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、吲哚啉、異色滿、異吲哚啉、異噻唑啉、異噻唑烷、異唑啉、異唑烷、嗎啉、嗎啉酮、唑啉、唑烷、唑烷酮、氧雜環(huán)丁烷、2-氧代六氫氮雜、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、奎寧啶、四氫呋喃、四氫吡喃、硫嗎啉、噻唑啉、噻唑烷、硫嗎啉及其N-氧化物。
除另有說明外，本文使用的“雜芳基”表示穩(wěn)定的包含一個芳環(huán)的5-7元單環(huán)或9-10元稠合雙環(huán)環(huán)系，它的任何環(huán)可以是飽和的或不飽和的，如吡啶基，并且其由碳原子和1-4個選自N、O和S的雜原子組成，且其中氮和硫的雜原子可任選地被氧化，氮雜原子可任選地被季銨化，并且包括其中任何如上定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)。雜環(huán)可通過任何雜原子或碳原子位置連接形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。這類雜環(huán)基團的實例包括，但不限于，苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異唑、苯并呋喃、苯并噻唑、噻吩、苯并三唑、苯并唑、咔啉、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚嗪、異喹啉、異噻唑、異唑、萘啶、二唑、唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑及其N-氧化物。
如C1-C6烷氧基中的術(shù)語“烷氧基”是指1-6個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀構(gòu)型的烷氧基。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等。
本文使用的短語“可藥用的”是指，在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)那些適于與人類和動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激性和過敏反應或者其他問題或并發(fā)癥的，相當于具有合理益處/危險比例的化合物、原料、組合物和/或劑型。
本文使用的“可藥用鹽”是指其中母體化合物通過被制成其酸或堿的鹽而得到的衍生物?？伤幱名}的實例包括，但不限于，堿性基團，如胺的無機酸或有機酸的鹽；酸性基團，如羧酸的堿鹽或有機鹽等?？伤幱名}包括，例如，由無毒的有機酸或無機酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，這類常規(guī)的無毒鹽包括那些由無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等得到的鹽；和由有機酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。
在特定情況下，存在的特定變量的數(shù)值是相對于存在的碳原子數(shù)量而定義的。例如，變量“p”有時被如下定義“p是0-2q+1，對具有q個碳原子的取代基而言”。其中取代基是“(F)pC1-3烷基”，這表明當存在一個碳原子時，存在2(1)+1＝3個氟原子。當存在2個碳原子時，存在2(2)+1＝5個氟原子，當存在3個碳原子時，存在2(3)+1＝7個氟原子。
當存在變項G和L或者被描述為“G-L”時，表示G和L一起代表一個特定的結(jié)構(gòu)部分。G-L可以表示一個環(huán)原子或者不同排列的多個環(huán)原子。例如本文中G-L有時被定義為單個環(huán)原子N，有時被定義為多個環(huán)原子N-C(R6)2、C＝C(R6)等等。
當本發(fā)明的化合物為堿性時，可由可藥用的無毒酸，包括無機酸和有機酸制成鹽。這類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、棕櫚酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。在本發(fā)明的一方面，這類鹽是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸的鹽。應該清楚，本發(fā)明中提及的式I化合物也包括其可藥用鹽。
使用實施例和本文中公開的化合物來舉例說明本發(fā)明。本發(fā)明的具體化合物包括選自下列實施例中公開的化合物及其可藥用鹽和非對映體單體。
本發(fā)明的主題化合物可應用于拮抗患者，如需此拮抗的哺乳動物的CGRP受體的方法，該方法包括施用有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明涉及本文公開的化合物作為CGRP受體拮抗劑的用途。本發(fā)明的方法除可治療靈長類動物，特別是人之外，還可以治療多種其他哺乳動物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種治療、控制、改善或減輕患者的與CGRP受體有關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括對患者施用治療有效量的CGRP受體拮抗劑化合物。
本發(fā)明還涉及一種制備拮抗人類和動物中CGRP受體活性的藥物的方法，包括將本發(fā)明化合物與可藥用載體或稀釋劑結(jié)合。
本發(fā)明方法治療的對象通常是其CGRP受體活性需要拮抗的哺乳動物，例如男性或女性的人。術(shù)語“治療有效量”是指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)療醫(yī)師或其他臨床人員認為的將使組織、系統(tǒng)、動物或人表現(xiàn)出生物學或醫(yī)學反應的主題化合物的量。本文使用的術(shù)語“治療”是指治療或者預防性治療所提及的病癥，特別是有傾向患這類疾病或病癥的患者的病癥。
本文使用的術(shù)語“組合物”旨在包括特定量的特定成份的產(chǎn)品，以及由特定量的特定成份的結(jié)合直接或間接獲得的任何產(chǎn)品。與藥物組合物有關(guān)的該術(shù)語旨在包括包含一種或多種活性成份和作為載體的一種或多種惰性成份的產(chǎn)品，以及由任意的兩種或多種成份的結(jié)合、復合或聚集或者由一種或多種成份的其他類型的反應或相互作用直接或間接形成的任何產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過混合本發(fā)明化合物和可藥用載體值得的任何組合物。“可藥用”是指載體、稀釋劑或賦形劑須與制劑的其他組分相容并且對于其接受者沒有危害。
術(shù)語“施用”化合物(名詞和/或動詞形式的)應理解為是指對需此治療的個體提供本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
本發(fā)明化合物作為CGRP受體拮抗劑的活性效用可通過本領(lǐng)域已知的方法得到證實。如下測定125I-CGRP與受體結(jié)合的抑制作用和CGRP受體的功能性拮抗作用天然受體結(jié)合測定125I-CGRP與SK-N-MC細胞膜中受體的結(jié)合基本按照描述的方法(Edvinsson等，(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)進行。概括地說，將膜(25μg)在包含10pM125I-CGRP拮抗劑的1ml結(jié)合緩沖液[10mM HEPES，pH 7.4，5mM MgCl2和0.2％牛血清白蛋白(BSA)]中進行保溫。在室溫保溫3小時后，通過濾過已經(jīng)用0.5％聚乙烯亞胺阻滯3小時的GFB玻璃纖維過濾板(Millipore)終止測定。將過濾板用冰冷的測定緩沖液洗滌三次后，在空氣中干燥。加入閃爍液(50μl)并在Topcount(Packard Instrument)上計數(shù)放射活性。通過使用Prism進行數(shù)據(jù)分析并應用Cheng-Prusoff方程(Cheng& Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)確定Ki。
天然受體的功能分析使SK-N-MC細胞在其中補充有10％胎牛血清、2mM 1-谷氨酸、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸鈉、100單位/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的最低必需培養(yǎng)基(MEM)中，在37℃，95％濕度和5％CO2下生長。為進行cAMP測定，在測定前將細胞以5×105個細胞/孔的密度平鋪于96孔聚-D-賴氨酸包被的培養(yǎng)板(Becton-Dickinson)上并培養(yǎng)大約18小時。將細胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS，σ)進行洗滌后，在不含血清的MEM中與300μM異丁基甲基黃嘌呤在37℃預先培養(yǎng)30分鐘。加入拮抗劑并將細胞培養(yǎng)10分鐘后，再加入CGRP。再培養(yǎng)15分鐘后，細胞用PBS洗滌并按照制造商推薦的方案進行cAMP測定。用100nM CGRP定義為基礎之上的最大刺激。使用Prism生成劑量-反應曲線。計算劑量-比例(DR)并用其繪制全Schild圖(Arunlakshana & Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14，48-58)。
重組受體將CRLR(Genbank添加編號L76380)作為5′NheI和3′Pmel片斷亞克隆到表達載體pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)中。將人RAMP1(Genbank添加編號AJ001014)作為5′NheI和3′NotI片斷亞克隆到表達載體pIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)中。將293個細胞(人胚胎腎細胞；ATCC #CRL-1573)在補充有10％胎牛血清(FBS)、100單位/mL青霉素和100ug/ml鏈霉素的含4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸鈉和2mM谷氨酸的DMEM中，于37℃和95％濕度下培養(yǎng)。在HBSS中使用含0.1％EDTA的0.25％胰蛋白酶處理對細胞進行次培養(yǎng)。在75cm2燒瓶中，通過共同轉(zhuǎn)染10μg DNA和30μg Lipofect胺2000(Invitrogen)生成穩(wěn)定的細胞系。以等量共同轉(zhuǎn)染CRLR和RAMP1的表達構(gòu)建。轉(zhuǎn)染24小時后，稀釋細胞并在第二天加入選擇性培養(yǎng)基(生長培養(yǎng)基+300μg/ml潮霉素和1μg/ml嘌呤霉素)。通過使用FACS Vantage SE(Becton Dickinson)進行單細胞沉積，生成克隆細胞系。為進行細胞繁殖，將生長培養(yǎng)基調(diào)整至150μg/ml潮霉素和0.5μg/ml嘌呤霉素。
重組受體結(jié)合測定將表達重組人CRLR/RAMPl的細胞用PBS洗滌并用含50mM HEPES、1mM EDTA和完全蛋白酶抑制劑(Roche)的捕獲緩沖液進行捕獲。細胞混懸液用實驗室勻漿器進行破裂并于48,000g下離心分離胞膜。將沉淀再懸浮于加有250mM蔗糖的捕獲緩沖液中并在-70℃貯存。為進行結(jié)合測定，將10μg胞膜在含10pM125I-hCGRP(Amersham Biosciences)和拮抗劑的1ml結(jié)合緩沖液(10mM HEPES，pH 7.4，5mM MgCl2和0.2％BSA)中于室溫保溫3小時。通過濾過已經(jīng)用0.05％聚乙烯亞胺阻滯的96孔GFB玻璃纖維過濾板(Millipore)終止測定。濾液用冰冷的測定緩沖液(10mM HEPES，pH 7.4)洗滌三次。加入閃爍液并在Topcount(Packard)上對培養(yǎng)板進行計數(shù)。測定非特異性結(jié)合并通過利用非線性最小平方使結(jié)合的CPM數(shù)據(jù)擬合于下列方程確定的表觀結(jié)合常數(shù)(Ki)進行數(shù)據(jù)分析 其中Y觀察到的結(jié)合CPM，Ymax是中結(jié)合數(shù)，Ymin是非特異性結(jié)合數(shù)，(Ymax-Ymin)是特異性結(jié)合數(shù)，％Imax是最大百分抑制率，％Imin是最小百分抑制率，Kd是通過Hot飽和實驗測定的受體放射性配體的表觀結(jié)合常數(shù)。
重組受體功能測定在測定前將細胞以85,000個細胞/孔的密度平鋪于96孔聚D-賴氨酸包被的培養(yǎng)板(Corning)的完全生長培養(yǎng)基中并培養(yǎng)約19小時。細胞用PBS洗滌后與抑制劑在含L-谷氨酸和1g/L BSA的不含血清/低蛋白Cellgro完全培養(yǎng)基(Cellgro CompleteSerum-Free/Low-Protein medium)(Mediatech，Inc.)中于37℃和95％濕度下培養(yǎng)30分鐘。將異丁基甲基黃嘌呤以300μM的濃度加到細胞中并在37℃下保溫30分鐘。將人α-CGRP以0.3nM的濃度加到細胞中并使其在37℃培養(yǎng)5分鐘。[α]-CGRP刺激細胞后，用PBS洗滌并利用制造商建議的二段測定方案(cAMP SPA直接掩蔽測定系統(tǒng)；RPA 559；Amersham Biosciences)進行cAMP測定。繪制劑量反應曲線并由方程y＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d定義的4-參數(shù)邏輯擬合(logistic fit)確定IC50值，其中y＝反應，x＝劑量，a＝最大反應，d＝最小反應，c＝變化點，b＝斜率。
尤其是，下列實施例化合物在前述測定中具有CGRP受體拮抗劑活性，通常它們的Ki或IC50值小于約50μM。該結(jié)果表明本發(fā)明化合物作為CGRP受體拮抗劑的內(nèi)在活性。
本發(fā)明能夠用作CGRP拮抗劑的性質(zhì)使其成為用于人類和動物，但特別是人類的與CGRP有關(guān)的病癥的藥物。
本發(fā)明化合物具有治療、預防、改善、控制一種或惰性下列病癥或疾病或者減輕其危險性的有益功效頭痛；偏頭痛；叢集性頭痛；慢性緊張性頭痛；疼痛；慢性疼痛；神經(jīng)性炎癥和炎性疼痛；神經(jīng)病性疼痛；眼部疼痛；牙痛；糖尿?。环且葝u素依賴性糖尿??；血管疾??；炎癥；關(guān)節(jié)炎；支氣管過度反應、哮喘；休克；敗血癥；阿片戒斷綜合癥；嗎啡耐受癥；男性和女性潮熱；變應性皮炎；銀屑?。荒X炎；腦損傷；癲癇；神經(jīng)變性疾??；皮膚?。簧窠?jīng)性皮膚發(fā)紅、皮膚玫瑰樣斑和紅斑；炎性腸疾病，易激性腸綜合癥和膀胱炎；以及其他可通過拮抗CGRP受體治療或預防的病癥。其中特別重要的是用于治療或預防性治療頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛。
本發(fā)明的主題化合物還可用于預防、治療、控制、改善或者減輕本文所述疾病、病癥和適應癥或其危險性。
本發(fā)明的主題化合物還可與其他藥物聯(lián)合用于預防、治療、控制、改善或者減輕前述疾病、病癥或適應癥或其危險性。
本發(fā)明化合物可以與一種或多種其他藥物聯(lián)合用于治療、預防、控制、改善式I化合物或其他藥物具有療效的疾病或適應癥或者其危險性，其中聯(lián)用藥物比一種藥物單獨使用是更安全或者更有效的。這類其他藥物可通過其常用途徑以其常用量與式I化合物同時或者順序施用。當式I化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，優(yōu)選包含其他藥物和式I化合物的單位劑型形式的藥物組合物。然而，聯(lián)合治療也可以包括其中式I化合物和一種或多種其他藥物是以不同疊合時間方案給藥的治療。應考慮到，當與一種或多種其活性成份聯(lián)合使用時，本發(fā)明化合物和其他活性成份可以以低于其單獨使用時的劑量使用。因此本發(fā)明的藥物組合物包括除包含式I化合物外，還含有一種或多種其他活性成份的那些。
例如，本發(fā)明化合物可以與下列藥物聯(lián)用抗偏頭痛藥物如麥角胺和二氫麥角胺或其他5-羥色胺激動劑，特別是5-HT1B/1D激動劑如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依拉曲坦、阿莫曲坦、氟伐普坦、多尼普曲坦和利扎普曲坦，5-HT1D激動劑如PNU-142633和5-HT1F激動劑如LY334370；環(huán)加氧酶抑制劑，例如選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑如羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔或paracoxib；非甾類抗炎藥或細胞因子抑制性抗炎藥，例如化合物布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬鈣、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、炎痛喜康、替諾昔康、氯諾昔康、酮洛酸、依托度酸、甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、托滅酸、雙氯芬酸鈉、丙嗪、阿扎丙酮、尼美舒利、萘普酮、替尼達普、依那西普、托美丁、保泰松、羥基保泰松、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦或柳氮磺吡啶等；或者糖皮質(zhì)激素。類似地，本發(fā)明化合物也可以與止痛劑，如阿司匹林、醋氨酚、非那西汀、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙諾非或嗎啡聯(lián)用。
此外，本發(fā)明化合物還可以與下列藥物聯(lián)用白介素抑制劑，如白介素-1抑制劑；NK-1受體拮抗劑如aprepitant；NMDA拮抗劑；NR2B拮抗劑；緩激肽-1受體拮抗劑；腺苷A1受體激動劑；鈉通道阻滯劑如拉莫三嗪；阿片激動劑如左阿法美沙酯或阿法美沙酯；脂氧合酶抑制劑如5-脂氧合酶抑制劑；α受體拮抗劑如吲哚拉明；α受體激動劑；vanilloid受體拮抗劑；腎素抑制劑；粒酶B抑制劑；P物質(zhì)拮抗劑；內(nèi)皮素拮抗劑；去甲腎上腺素前體；抗焦慮藥物，如安定、阿普唑侖、利眠寧和氯氮；5-羥色胺5HT2受體拮抗劑；阿片類激動劑如可待因、氫可酮、曲馬多、右旋丙氧芬和febtanyl；mGluR5激動劑、拮抗劑或增效劑；GABA A受體調(diào)節(jié)劑，例如阿坎酸鈣；煙堿拮抗劑或激動劑，包括煙堿；毒蕈堿激動劑或拮抗劑；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普侖或西酞普蘭；抗抑郁藥，如阿米替林、去甲替林、氯米帕明、丙米嗪、文拉法辛、多慮平、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪；白三烯拮抗劑，如孟魯司特或扎魯司特；氮氧化物抑制劑或者一氧化氮合成抑制劑。
本發(fā)明化合物還可以與下列藥物聯(lián)用間隙連接抑制劑；神經(jīng)元鈣通道阻滯劑如civamide；AMPA/KA拮抗劑如LY293558；σ受體激動劑；和維生素B2。
再者，本發(fā)明化合物還可以與下列藥物聯(lián)用除麥角胺和二氫麥角胺以外的麥角生物堿，如麥角新堿、麥角新堿、甲基麥角新堿、甲麥角林、甲磺酸二氫麥角堿、二氫麥角柯寧堿、二氫麥角克堿、二氫麥角隱亭堿、二氫-α-麥角隱亭堿、二氫-β-麥角隱亭堿、麥角毒、麥角柯寧堿、麥角克堿、麥角隱亭堿、α-麥角隱亭堿、β-麥角隱亭堿、麥角生堿、麥角甾烷、溴隱亭或美西麥角。
此外，本發(fā)明化合物還可以與下列藥物聯(lián)用β-腎上腺素拮抗劑如噻嗎洛爾、普萘洛爾、阿替洛兒、美托洛爾或納多洛爾等；MAO抑制劑，如苯乙肼；鈣通道阻滯劑，如氟桂利嗪、硫氮酮、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、戊脈安、硝苯地平或丙氯拉嗪；神經(jīng)抑制劑，如奧氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平；抗驚厥藥，如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙、左乙拉西坦、拉莫三嗪、噻加賓、加巴噴丁、普瑞巴林或雙丙戊酸鈉；抗高血壓劑，例如血管緊張素II拮抗劑如洛沙坦、依貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、medoxomil、坎地沙坦和坎地沙坦西酯，血管緊張素I拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如賴諾普利、依那普利、卡托普利、貝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利和群多普利；或者A或B型肉毒桿菌毒素。
本發(fā)明化合物還可以與下列藥物聯(lián)用增效劑，例如咖啡因、H2-拮抗劑、二甲基硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；解充血劑，如賽洛唑啉、腎上腺素、萘唑啉、丁卡唑啉、丙己君或左旋脫氧麻黃素；止咳藥，如咳美芬、噴托維林或右美沙芬；利尿劑；促運動藥如胃復安或多潘立酮；鎮(zhèn)靜性或非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑，如阿伐司汀、阿托他定、溴馬秦、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬司汀、右旋溴苯那敏、右旋氯苯那敏、二苯那敏、多西拉敏、氯雷他定、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、異丙嗪、美吡拉敏、特非那定、曲普利啶、去氧腎上腺素、苯丙醇胺或偽麻黃堿。本發(fā)明化合物還可與止吐藥聯(lián)用。
一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物與下列藥物聯(lián)用抗偏頭痛藥物，如麥角胺或二氫麥角胺；5-HT1激動劑，特別是5-HT1B/1D激動劑，尤其是舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依拉曲坦、阿莫曲坦、氟伐普坦、多尼普曲坦、阿維曲普坦和利扎普曲坦，及其他5-羥色胺激動劑；以及環(huán)氧合酶抑制劑，如選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，尤其是羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔或paracoxib。
上述聯(lián)合給藥不僅包括本發(fā)明化合物與一種其他活性化合物聯(lián)合，還包括與兩種或多種其他活性化合物聯(lián)合。同樣，本發(fā)明化合物可以與其他藥物聯(lián)合用于預防、治療、控制、改善或減輕本發(fā)明化合物所針對使用的疾病或適應癥或者其危險性。這類其他藥物可通過其常用途徑以其常用量與本發(fā)明化合物同時或者順序施用。當本發(fā)明化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，藥物組合物除包含本發(fā)明化合物外，還優(yōu)選包含其他藥物。因此本發(fā)明的藥物組合物包括除包含本發(fā)明化合物外，還包含一種或多種其他活性成份的那些。
本發(fā)明化合物與其他活性成份的重量比可以有所變化，其取決于各成份的有效劑量。通常，使用有效量的各種活性成份。因此，例如當本發(fā)明化合物與另一種藥物聯(lián)用時，本發(fā)明化合物與該另一種藥物的重量比通常在約1000∶1至約1∶1000的范圍，或者在約200∶1至約1∶200的范圍。本發(fā)明化合物與其他活性成份的聯(lián)合也通常會在上述范圍內(nèi)，但在各種情況下，應使用有效劑量的各種活性成份。
在這類聯(lián)合中，本發(fā)明化合物與其他活性藥物可以分開或者聯(lián)合給藥。并且，一種藥物可以在一種或多種其他藥物給藥之前、同時或者隨后通過相同或不同的途徑給藥。
本發(fā)明化合物可以通過口服、非胃腸途徑(如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注，皮下注射或植入)、通過吸入噴霧、經(jīng)鼻、陰道、直腸、舌下或者局部給藥途徑給藥，可以單獨或者一起配制成包含適于各種給藥途徑的常規(guī)無毒可藥用載體、輔劑和賦形劑的適宜劑量單位形式。除用于治療溫血動物外，本發(fā)明化合物還可有效用于人類。
用于給藥本發(fā)明化合物的藥物組合物可方便地呈單位劑量形式，并且可以通過藥學領(lǐng)域公知的任何方法進行制備。所有的方法都包括將活性成份與由一種或多種輔助性成份的載體結(jié)合的步驟。通常，藥物組合物通過將活性成份與液體載體或者細微粉碎的固體載體，或者二種載體一起均勻且緊密地結(jié)合，如果需要，然后使產(chǎn)物成型為所需制劑。藥物組合物中包含對疾病過程或癥狀足以產(chǎn)生所需效果量的活性化合物。本文使用的術(shù)語“組合物”旨在包括本文使用的術(shù)語“組合物”旨在包括特定量的特定成份的產(chǎn)品，以及由特定量的特定成份的結(jié)合直接或間接獲得的任何產(chǎn)品。
包含活性成份的藥物組合物可以是適合口服的形式，例如片劑、含片troches、錠劑、水性或油性混懸液、可分散粉末或顆粒劑、乳劑、溶液、軟膠囊或硬膠囊或者糖漿或酏劑。用于口服的組合物可按照制備藥物組合物的本領(lǐng)域已知方法進行制備，為提供藥學一流且適口的制劑，這類組合物可以包含一種或多種選自下列的物質(zhì)甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑。片劑包含活性成份和與之混合的適于制備片劑的無毒可藥用芳香劑。這些芳香劑可以是，例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的或者它們可以通過已知技術(shù)包衣來延遲在胃腸道中的崩解和吸收，由此提供較長時間的緩釋作用。例如，延時材料可以使用如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它們也可以通過美國專利US4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的技術(shù)進行包衣，形成控釋的滲透型治療片?？诜瑒┮部梢耘渲瞥商峁┝⒓瘁尫诺模缈焖偃廴谄虮〈嗥?，速溶片或速溶薄膜。
口服用制劑也可以呈硬明膠膠囊形式，其中活性成份是與惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高齡土混合的；或者呈軟明膠膠囊形式，其中活性成份是與水或油性介質(zhì)，如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的。
水性混懸液包含活性物質(zhì)和與之混合的適于制備水性混懸液的賦形劑。這類賦形劑是助懸劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂、或者烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯硬脂酸酯、或者環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，如十七氧乙烯鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、或者環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、或者環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐(hexitol anhydrides)衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物，如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水性混懸液也可以包含一種或多種防腐劑如對羥基苯甲酸的乙酯或正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種芳香劑以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性混懸液可以通過將活性成份懸浮在植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中；或者將其懸浮于礦物油，如液體石蠟中進行配制。油性混懸液可包含增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。也可加入甜味劑如前述的那些和芳香劑以提供適口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑如抗壞血酸進行防腐。
適于通過加入水制備水性混懸液的可分散粉末或顆粒劑包含活性成份和與之混合的分散劑或潤濕劑、助懸劑以及一種或多種防腐劑。適合的分散劑或潤濕劑可例舉上述已經(jīng)提及的那些。還可以存在其他的賦形劑，如甜味劑、芳香劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳液。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或者礦物油如液體石蠟或這些的混合物。適合的乳化劑可以是，例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂如大豆的、卵磷脂，以及由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯例如脫水山梨醇單油酸酯和所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳液還可以含有甜味劑和芳香劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。這類制劑還可以包含緩和劑、防腐劑以及芳香劑和著色劑。
藥物組合物可以是無菌的可注射水性或油性混懸液形式。該混懸液可以按照本領(lǐng)域已知技術(shù)使用那些上述提及的適合分散劑或潤濕劑以及助懸劑進行配制。無菌注射劑也可以是無毒的可非胃腸使用的稀釋劑或溶劑中的無菌注射液或懸浮液，例如是1，3-丁二醇的溶液。在可接受的介質(zhì)和溶劑中，可使用的是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的非揮發(fā)油也常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何品牌的非揮發(fā)油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，注射劑中也可以使用脂肪酸如油酸。
本發(fā)明化合物還可以以栓劑形式用于直腸給藥藥物。這些組合物可以通過將藥物與適合的非刺激性賦形劑混合制備，所述賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度是液體，因此在直腸熔融釋放藥物。這類材料是椰子油和聚乙二醇。
對于局部使用，可以應用包含本發(fā)明化合物的霜劑、軟膏、凍膠、溶液或混懸液等。類似地，透皮貼劑也可用于局部給藥。
本發(fā)明的藥物組合物和方法可進一步包含本文注釋的常用于治療上述提及的病理學適應癥的其他治療活性化合物。
在治療、預防、控制、改善或減輕需拮抗CGRP受體活性的病癥及其危險性的過程中，適合的劑量水平通常為約0.01-500mg/kg患者體重/日，該劑量可一次性或分多次服用。適合的劑量水平可以為0.01-250mg/kg/日，約0.05-100mg/kg/日或者約0.1-50mg/kg/日。該范圍內(nèi)，劑量可以是0.05-0.5、0.5-5或者5-50mg/kg/日。對于口服，組合物可以呈片劑形式，其包含1.0-1000毫克活性成份，尤其包含1.0、5.0、10.0、15.0.20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成份，該劑量根據(jù)被治療患者的癥狀調(diào)整。本發(fā)明化合物可以以每日1-4次的方案給藥或者每日服用一或兩次。
當治療、預防、控制、改善或減輕本發(fā)明化合物適合治療的頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛或其他疾病或者其危險性時，當本發(fā)明化合物以約0.1-100毫克/公斤動物體重的日劑量一次性給藥或分2-6次給藥或者以緩釋形式給藥時通?？色@得滿意的結(jié)果。對于大多數(shù)大型哺乳動物，總?cè)談┝繛榧s1.0毫克至約1000毫克，或者為約1毫克至約50毫克。在70kg成人的情況下，總?cè)談┝客ǔ榧s7毫克至約350毫克。可以調(diào)整劑量給藥方案以提供最佳治療反應。
但應該理解，對于任何特定患者的特定劑量水平和給藥頻次可以發(fā)生變化，其取決于多種因素，包括使用的特定化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間長短、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄率、藥物聯(lián)用、具體病癥的嚴重程度和被治療者正在進行的治療。
下列反應方案和實施例說明本發(fā)明化合物的數(shù)種制備方法。原料按照本領(lǐng)域已知的方法或者按照本文說明的方法制備。
本發(fā)明化合物可按照下列反應方案和具體實施例或者其改進方法，使用容易獲得的原料、試劑和常規(guī)合成方法便捷地制備。在這些反應中，也可以利用對于本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員來說本身是已知的但本文未進行詳細說明的變化方法。由下列反應方案本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員很容易理解制備和清楚制備本發(fā)明權(quán)利要求化合物的通用方法。如反應方案1-7所述合成中間體和最終的化合物。
反應方案可以使用酮例如2將二氨基雜環(huán)例如2，3-二氨基吡啶1還原烷基化，以獲得單烷基化產(chǎn)物3(反應方案1)。使用羰基二咪唑進行閉環(huán)，獲得咪唑酮4。在標準條件下進行最終的脫保護，獲得中間體5。
反應方案1 反應方案2中顯示了使用螺氮雜羥吲哚實例的螺內(nèi)酰胺中間體的代表性合成?？梢詫?-氮雜吲哚(6)用各種保護基例如反應方案中顯示的(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基保護。按照Marfat和Carter的方法(Tetrahedron Lett.，1987，28，4027-4030)，用吡啶氫溴酸鹽全溴化物處理7，獲得二溴氮雜羥吲哚8，可通過與鋅反應將將其還原成相應的氮雜羥吲哚9。在DMF中，使用碳酸銫，將9用順式-1，4-二氯-2-丁烯烷基化，獲得螺氮雜羥吲哚10。在標準條件下除去SEM保護基，然后進行四氧化鋨催化的二羥基化，獲得二醇中間體12。使用高碘酸鹽將二醇進行氧化裂解，然后進行雙鍵還原胺化(Org.Lett.，2000，26，4205-4208)，獲得螺哌啶13。反應方案2中顯示的方法不限于氮雜羥吲哚例如9，但是可應用于各種適當保護的雜環(huán)系統(tǒng)，獲得相應的螺化合物。
反應方案2 己內(nèi)酰胺可以按照如反應方案3中所示的烯烴復分解方法來制得。在弱堿性條件下將2，4-二甲氧基芐基胺鹽酸鹽用2，3-二溴丙烯烷基化，以生成胺15?？梢詫⒏鶕?jù)已知方法(J.Chem.Soc.，1962，3963-3968)由市售D-烯丙基甘氨酸在一個步驟中制得的(2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸(16)與胺15在各種不同條件下偶聯(lián)，以生成酰胺17?？梢杂靡蚁┗暹M行多種不同過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)，例如使用苯基硼酸和碳酸鈉進行鈀介導的芳基化，生成苯乙烯衍生物18。在二氯甲烷中，在稍微加熱下，在Grubbs第二代釕催化劑存在下，進行閉環(huán)復分解，獲得內(nèi)酰胺19。除去二甲氧基芐基和氫化，并且在原位保護伯胺，生成相應的飽和內(nèi)酰胺21。
反應方案3 或者，可以如反應方案4所示引入C6-芳基。向已知的谷氨酸衍生醛22中加入硝基甲烷(Tetrahedron Asymmetry，1998，3381-94)，然后進行原位消除，獲得硝基烯烴23。通過硼酸衍生物或類似等同物加入芳基，可以通過手性配體-Rh催化以立體選擇性方式完成。同時進行硝基還原和芐基酯氫解，獲得氨基酸25。在標準條件下進行閉環(huán)，然后除去一個叔丁氧基羰基，獲得內(nèi)酰胺27。
反應方案4 在己內(nèi)酰胺的6-位上的修飾可通過類似方法來引入(反應方案5)?？梢允褂肎rubbs第二代釕催化劑，直接在乙烯基溴17上進行閉環(huán)復分解，生成環(huán)狀乙烯基溴28.除去二甲氧基芐基以及進行鈀介導的交叉偶聯(lián)，在這種情況下用硼酸，獲得通式30的化合物。將29轉(zhuǎn)化成30不限于硼酸衍生物。進行標準氫化，獲得通式31化合物。
反應方案5 或者，向硝基烯烴23中加入格式試劑或類似試劑，然后將硝基還原，把芐基酯氫解，獲得各種不同氨基酸例如33(反應方案6)。在標準條件下閉環(huán)，然后除去一個叔丁氧基羰基，獲得內(nèi)酰胺31。
反應方案6 氮雜環(huán)庚烷衍生物可以如反應方案7中所示制得。在四氫呋喃中使用硼烷將內(nèi)酰胺中間體還原，獲得相應的氮雜環(huán)庚烷35。將仲胺保護，然后用三氟乙酸把伯胺脫保護，生成偶聯(lián)前體37。將該化合物與氯甲酸4-硝基苯基酯反應，形成反應性氨基甲酸酯，然后用合適的胺處理，獲得脲38。進行氫解，釋放出仲胺，然后可將其與各種烷基和?；u化物反應，獲得取代的氮雜環(huán)庚烷例如40。
反應方案7 中間體與實施例提供下列實施例以助于更全面地理解本發(fā)明。這些實施例僅是說明性的，不應理解為是以任何方式限制本發(fā)明。
中間體1 2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二鹽酸鹽步驟A.2-氨基-3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基)吡啶在室溫，將三乙酰氧基硼氫化鈉(14.5g，68.7mmol)加到2，3-二氨基吡啶(5.00g，45.8mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(9.58g，48.1mmol)在二氯乙烷(75mL)內(nèi)的溶液中。5小時后，再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.8g)，2.5小時后再次進行。將該反應攪拌過夜，并且用5％氫氧化鈉水溶液中止反應。將其用二氯甲烷萃取，并且用5％氫氧化鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥之后，將該溶液過濾并且蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物。將其通過色譜法純化(硅膠，用3-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物進行梯度洗脫)，獲得本標題化合物(4.44g)。MS 293(M+1)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.32(dd，J＝5，1Hz，1H)，6.85(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.59(dd，J＝8，5Hz，1H)，4.04(d，J＝13Hz，2H)，3.46(m，1H)，2.98(br s，2H)，2.01(dd，J＝12，2Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.37(q d，J＝12，4Hz，2H)。
步驟B.2-氧代-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶在室溫將羰基二咪唑(0.70g，4.33mmol)加到2-氨基-3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]吡啶(1.15g，3.93mmol)在乙腈(150mL)內(nèi)的溶液中。幾小時之后，再加入一定量羰基二咪唑(0.81g)，并且將該反應攪拌過夜。把乙腈真空蒸發(fā)，將殘余物在水與氯仿之間分配，并且將有機相用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥.。把粗產(chǎn)物通過色譜法純化(硅膠，用1.2-2.5％甲醇在二氯甲烷中的混合物進行梯度洗脫)，獲得本標題化合物(1.09g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.39(br s，1H)，8.04(dd，J＝5，1Hz，1H)，7.33(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8，5Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.32(br s，2H)，2.86(br s，2H)，2.20(m，2H)，1.86(d，J＝12Hz，2H)，1.50(s，9H)。
步驟C.2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二鹽酸鹽在室溫將2-氧代-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.03g，3.23mmol)溶解在甲醇(25mL)中，并且加入2N氯化氫在乙醚中的溶液(8mL)。2小時后，真空除去揮發(fā)物，獲得本標題化合物(0.92g)。MS 219(M+1)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.01(dd，J＝6，1Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8，6Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.59(d，J＝12Hz，2H)，3.21(t，J＝12Hz，2H)，2.70(dq，J＝13，4Hz，2H)，2.12(d，J＝13Hz，2H)。
中間體2 螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮二鹽酸鹽步驟A.1-{[2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在0℃，用25分鐘把氫化鈉(60％在礦物油中的分散液；16.2g，0.404mol)分批加到7-氮雜吲哚(39.8g，0.337mol)在DMF(200mL)內(nèi)的溶液中，并且把該混合物攪拌1小時。然后用15分鐘緩慢地加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(71.8mL，0.404mol)，將該反應混合物的溫度保持在10℃以下。1小時后，用H2O(500mL)中止反應，并且將該混合物用CH2Cl2(5×300mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮并且真空干燥，獲得本標題化合物。MSm/z＝249(M+1)。
步驟B.3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氧-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮將得自步驟A的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43.1g，0.174mol)在二氧雜環(huán)己烷(300mL)中的溶液用30分鐘滴加到吡啶氫溴酸鹽全溴化物(277g，0.868mol)在二氧雜環(huán)己烷(300mL)內(nèi)的懸浮液中。使用高架機械攪拌器將該反應在室溫攪拌。60分鐘后，將該兩相反應混合物用H2O(300mL)處理，并且用乙酸乙酯萃取。將水層用EtOAc(2×300mL)洗滌，將合并的有機層依次用H2O(4×300mL；最終洗滌液是pH 5-6)和鹽水(300mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并且減壓濃縮。立即將粗產(chǎn)物溶解在CH2Cl2中，并且將該溶液經(jīng)由二氧化硅塞過濾，用CH2Cl2洗脫直至黑紅色完全被從塞子中洗脫出去。將濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液(400mL)和鹽水(400mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，獲得本標題化合物。MSm/z＝423(M+1)。
步驟C.1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮將鋅(100g，1.54mol)加到得自步驟B的3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(65g，0.154mol)在THF(880mL)和飽和氯化銨水溶液(220mL)內(nèi)的溶液中。3小時后，將該反應過濾并真空濃縮。把殘余物在EtOAc與H2O之間分配，形成了白色沉淀。將這兩個層經(jīng)由硅藻土墊過濾，并且分離各層。將水層用EtOAc(2×)洗滌，并且將合并的有機層用H2O洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)由硅膠塞過濾，用CH2Cl2∶EtOAc-90∶10洗脫，把洗脫液減壓濃縮，獲得本標題化合物。MSm/z＝265(M+1)。
步驟D.螺[環(huán)戊-3-烯-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮向順式-1，4-二氯-2-丁烯(1.98g，15.8mmol)和1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(3.49g，13.2mmol)在DMF(175mL)內(nèi)的溶液中加入碳酸銫(10.7g，32.9mmol)。24小時后，把該反應混合物在Et2O(200mL)與H2O(200mL)之間分配。將水層用Et2O(2×200mL)萃取。將合并的有機層依次用H2O(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。向殘余物在二氯甲烷(150mL)內(nèi)的溶液中加入三氟乙酸(150mL)。1小時后，將該反應濃縮，溶解在EtOH(150mL)中，加入2N HCl(150mL)。將該混合物在45℃加熱48小時。將該混合物濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，并且用二氯甲烷(2×)萃取。將合并的有機層干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，用0-5％甲醇∶二氯甲烷進行梯度洗脫，獲得本標題化合物(0.62g)。MSm/z＝187.1(M+1)。
步驟E.3，4-二羥基螺[環(huán)戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮向三甲基胺-N-氧化物二水合物(408mg，3.67mmol)和螺[環(huán)戊-3-烯-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(622mg，3.34mmol)在二氯甲烷(115mL)內(nèi)的溶液中加入四氧化鋨(25uL 2.5％在2-甲基-2-丙醇中的溶液)。24小時后，將該反應混合物濃縮。把粗產(chǎn)物負載到具有最小量甲醇的硅膠色譜柱上，用5-20％甲醇∶二氯甲烷進行梯度洗脫，獲得本標題化合物(0.63g)。MSm/z＝221.0(M+1)。
步驟F. 2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯向3，4-二羥基螺[環(huán)戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(640mg，2.91mmol)在3∶1乙醇∶水(160mL)內(nèi)的溶液中加入高碘酸鈉(622mg，2.91mmol)。原料消耗完之后，將氫氧化銨(50mL)緩慢地加到該反應混合物內(nèi)。加入氫氧化鈀(200mg，20％)，將該反應在50psi氫化。24小時后，加入200mg氫氧化鈀，并且繼續(xù)氫化24小時。該反應混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并濃縮。將殘余物溶解在DMF(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(635mg，2.91mmol)，然后加入三乙胺(0.811mL，5.82mmol)。24小時后，將該反應用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，并且用乙醚(3×)萃取。將合并的有機層用水(3×)洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，用0-10％甲醇∶二氯甲烷進行梯度洗脫，獲得本標題化合物(489mg)。MSm/z＝304.1(M+1)。
步驟G.螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮二鹽酸鹽將2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(451mg，1.49mmol)溶解在乙酸乙酯(3mL)中，在室溫加入4N氯化氫在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(7.5mmol)。24小時后，真空除去揮發(fā)物，獲得本標題化合物(404mg)，MS 204.1(M+1)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝7.1Hz，1H)，8.20(d，J＝6.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，3.74(brdd，2H)，3.47(brdd，2H)，2.35(brddd，2H)，2.21(brd，2H)。
中間體3 (3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯步驟A.2-溴-N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺把三乙胺(16.0mL，114mmol)加到2，4-二甲氧基芐基胺鹽酸鹽(11.1g，54.5mmol)和2，3-二溴丙烯(10.9g，54.5mmol)在二氯甲烷(200mL)內(nèi)的溶液中。18小時后，加入水并將該混合物用二氯甲烷萃取(3x)。將合并的有機萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氫氧化銨/甲醇)]，獲得本標題化合物(7.85g)。
步驟B.(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯把1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(55mg，0.285mmol)加到2-溴-N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺(73mg，0.256mmol)和(2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸(71mg，0.285mmol)在二氯甲烷(5mL)內(nèi)的溶液中。18小時后，將該混合物濃縮。通過硅膠色譜法純化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)，獲得本標題化合物(77mg)。MS 517(M+1)。
步驟C.(1R)-1-{[[2-(2，3-二氟苯基)丙-2-烯基](2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合物(0.726g，0.889mmol)加到(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯(9.2g，17.8mmol)、2，3-二氟苯基硼酸(2.95g，18.7mmol)和碳酸鈉(2M在水中的溶液；19.6mL，39.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)內(nèi)的溶液中，并將該混合物加熱至75℃。2小時后，將該混合物冷卻至室溫，并用二氯甲烷(3×)萃取。將合并的有機萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化(5％乙酸乙酯/己烷→55％乙酸乙酯/己烷)，獲得本標題化合物(6.8g)。MS 551.2(M+1)。
步驟D.(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜-3-基氨基甲酸芐酯把[1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基-2-咪唑亞烷基)二氯(苯基亞甲基)-(三環(huán)己基膦)釕](Grubbs第二代催化劑)(2.62g，3.09mmol)加到(1R)-1-{[[2-(2，3-二氟苯基)丙-2-烯基](2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯(6.8g，12.35mmol)在二氯甲烷(1800mL)內(nèi)的溶液中，并將溶液加熱至40℃。48小時后，加入另外的催化劑(0.52g，0.61mmol)，并將反應繼續(xù)加熱至40℃另外48小時。使該混合物冷卻至室溫并濃縮。通過硅膠色譜法純化(5％乙酸乙酯/己烷→55％乙酸乙酯/己烷)，獲得本標題化合物(3.71g)。MS 523.1(M+1)。
步驟E.(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜-3-基氨基甲酸芐酯把三氟乙酸(60mL)加到(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜-3-基氨基甲酸芐酯(3.70g，7.08mmol)在二氯甲烷(40mL)內(nèi)的溶液中。18小時后，將該混合物于25℃濃縮，加入甲醇(150mL)，并將沉淀物過濾。把濾液濃縮，用二氯甲烷(100mL)稀釋，用水(2x)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×)、飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化(5％乙酸乙酯/己烷→65％乙酸乙酯/己烷)，獲得本標題化合物(1.75g)。MS 373.1(M+1)。
步驟F.(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯10％披鈀碳(700mg)加到(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜-3-基氨基甲酸芐酯(2.6g，6.98mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.03g，23.0mmol)在甲苯(200mL)內(nèi)的溶液中。把反應容器抽至真空，用氮氣回填(3×)，然后用氫氣回填(1atm)。24小時后，將混合物過濾并濃縮。通過制備反相色譜法純化(DeltaPak C18，15，47mm×300mm，70mL/min80％H2O/NH4OAc20％CH3CN-100％CH3CN，60分鐘)，獲得純反式標題化合物(1.2g)以及純順式化合物。MS 341.2(M+1)。1H NMR(反式)(500MHz，CDCl3)δ7.07-7.04(m，2H)，6.91-6.89(m，1H)，6.04(br s，1H)，5.93(d，J＝5.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.5，4.6Hz，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.21(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，3.05-3.00(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.17-2.10(m，2H)，1.79-1.71(m，1H)，1.46(s，9H)。
或者，中間體3可以按照以下方法制備步驟G.N，N-二(叔丁氧基羰基)-D-谷氨酸1-芐酯5-甲酯向Boc-D-Glu-OBn(50.0g，148.2mmol)在DCM(400ml)和MeOH(100ml)內(nèi)的溶液中，于0℃用加料漏斗滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(88.9mL 2.0M在己烷中的溶液，117.8mmol)。60分鐘后，將該反應濃縮。將該殘余物用CH3CN(400mL)稀釋，加入(Boc)2O(48.5g，222.3mmol)，然后加入DMAP(18.1g，14.8mmol)。24小時后，將該反應濃縮，并且通過硅膠色譜法純化(10％→60％乙酸乙酯/己烷)，獲得本標題化合物(48.20g，72％)。MS 252.2(M+1-2Boc)。
步驟H.(2R，5E)-2-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-6-硝基己-5-烯酸芐酯N，N-二(叔丁氧基羰基)-D-谷氨酸1-芐酯5-甲酯(48.2g，106.8mmol)在Et2O(400mL)內(nèi)的-78℃溶液中緩慢加入DIBAL(133.4mL 1.0M在甲苯中的溶液，133.4mmol)以便使內(nèi)部溫度不超過-65℃。15分鐘后，再加入20mL DIBAL。攪拌另外20分鐘后，加入水(300mL)，將反應溫熱至室溫并攪拌30分鐘。將該混合物進一步用Et2O和H2O稀釋，把層分離，并將水相再用Et2O萃取。合并的有機萃取液他飽和酒石酸鈉鉀水溶液(2x)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，獲得N，N二(叔丁氧基羰基)-5-氧代-D-正纈氨酸芐酯(44.4g)，將其直接用于下一步驟。MS 444.1(M+Na)。
把該材料溶解在甲苯(310mL)和硝基甲烷(57.1mL，1.05mol)中，并于0℃加入1，1，3，3-四甲基胍(1.3mL，10.5mmol)。攪拌30分鐘后，硝基醛醇反應完成，于0℃加入甲磺酰氯(12.2mL，158mmol)繼之加入三乙胺(22.0mL，158mmol)，并將反應溫熱至室溫。1小時后，加入4mL MsCl和5.5mL三乙胺。攪拌另外30分鐘后，將混合物用Et2O和NaHCO3稀釋，把相分離，并將水層用另外部分的Et2O反洗滌。將合并的有機物用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，獲得殘余物，將其通過硅膠色譜純化(5％→50％乙酸乙酯/己烷)，獲得本標題化合物(34.3g，70％)。MS 487.1(M+Na)。
步驟I.(5S)-N，N-二(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-6-硝基-D-正亮氨酸芐酯將(2R，5E)-2-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-6-硝基己-5-烯酸芐酯(34.0g，73.2mmol)，2，3-二氟苯基硼酸(28.9g，183.0mmol)和水(4.62mL，256.2mmol)在二氧雜環(huán)己烷(240mL)中的溶液用氬氣脫氣15分鐘。向該溶液中加入碳酸氫鈉(3.08g，36.6mmol)、(S)-BINAP(1.28g，2.05mmol)和乙?；宜岫?亞乙基)銠(I)(0.472g，1.83mmol)。將該混合物于室溫攪拌2分鐘，然后加熱至35℃。4小時后，加入255mg(S)-BINAP和94mg乙?；宜岫?亞乙基)銠(I)。加入2小時后，將該反應用DCM/NaHCO3稀釋，把層分離，并將水相用另外份的DCM反洗滌。將合并的有機物用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，獲得殘余物，將其通過硅膠色譜純化(5％→60％乙酸乙酯/己烷)，獲得含有～5％5R異構(gòu)體的本標題化合物(37.0g，87％)。MS 379.1(M+1-2Boc)。
步驟J.(5S)-N2，N2-二(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-D-賴氨酸將(5S)-N，N-二(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-6-硝基-D-正亮氨酸芐酯(15.5g，26.8mmol)和10％Pd/C(12.0g)在EtOH(175mL，SureSeal，得自Aldrich)中的溶液在55psi下氫化過夜。18小時后，加入另外4g 10％Pd/C，并將該反應在55psi下氫化另外18h小時。將該反應經(jīng)由硅藻土過濾，在用EtOH洗滌，并濃縮，獲得本標題化合物(12.0g)。MS 459.2(M+1)。
步驟K.(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯向(5S)-N2，N2-二(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-D-賴氨酸(22.0g，48.0mmol)在DCM(700mL)中的溶液內(nèi)，加入EDC(11.0g，57.6mmol)和HOAT(3.27g，24.0mmol)，繼之加入三乙胺(10.0mL，72.0mmol)。60分鐘后，加入NaHCO3，把層分離，并將水相用DCM反洗滌。將并用的有機物用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化(10％MeOH/DCM)，獲得環(huán)化的混合物(18.0g)。將該材料的一部分(2.60g，5.90mmol)用DCM(60mL)稀釋，并加入TFA(1.20mL，11.8mmol)。1小時后，加入NaHCO3，把層分離，并將水相用DCM反洗滌。合并的有機物用硫酸鎂干燥，過濾，獲得本標題化合物(1.14g)。MS 341.1(M+1)。
中間體4 (3R，6S)-6-苯基-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯本標題化合物是用類似于中間體3的方法制備的。MS 305.2(M+1)。
中間體5 [1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸叔丁酯步驟A.1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮于0℃把氫化鈉(60％在礦物油中的分散液；0.32g，8.03mmol)加到6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(J.Med.Chem.，1988，31，422-428)(0.76g，4.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液內(nèi)，繼之加入2-溴乙基甲基醚(0.837g，6.03mmol)，并使該混合物溫熱至室溫。21小時后，加入水，并將該混合物用萃取乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有機萃取液用水(3×)、飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。MS248.3(M+1)。
步驟B.[1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸叔丁酯于-78℃把二異丙基氨基化鋰(1.8M在庚烷/四氫呋喃/乙基苯中的混合物；0.58g，5.41mmol)加到1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(1.03g，4.16mmol)在四氫呋喃(40mL)中的溶液中。2小時后，加入溴乙酸叔丁酯。加入1.5小時后，用甲醇中止反應，溫熱至室溫并濃縮。通過反相HPLC純化(C-18，95％水/乙腈→5％水/乙腈，含有0.1％三氟乙酸)，獲得450mg(順式異構(gòu)體)和350mg(反式異構(gòu)體)本標題化合物。MS 362(M+1)。順式異構(gòu)體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，4.04(br d，J＝15.2Hz，1H)，3.84(dt，J＝13.9，4.9Hz，1H)，3.51(dd，J＝15.4，3.9Hz，1H)，3.40-3.35(m，1H)，3.30-3.21(m，2H)，3.24(s，3H)，3.02-3.00(m，1H)，2.84(dd，J＝16.4，7.6Hz，1H)，2.68-2.66(m，1H)，2.33(dd，J＝16.4，6.8Hz，1H)，2.11-2.07(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.80-1.76(m，2H)，1.46(s，9H)。反式異構(gòu)體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(t，J＝7.3Hz，2H)，7.24-7.21(m，1H)，7.18(d，J＝7.1Hz，2H)，3.96(dd，J＝14.9，10.0Hz，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.56-3.46(m，2H)，3.43-3.38(m，1H)，3.34(s，3H)，3.30(d，J＝15.1Hz，1H)，3.20-3.15(m，1H)，2.85(dd，J＝16.6，7.8Hz，1H)，2.78(br t，1H)，2.26(dd，J＝16.6，6.6Hz，1H)，2.10(br d，J＝22.7，9.3Hz，1H)，1.77-1.73(m，1H)，1.62-1.59(m，1H)，1.46(s，9H)。
實施例1 (3S，6R)-3-(2，3-二氟苯基)-6-({[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸芐酯步驟A.(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯把硼烷·THF(1.0M在THF中的混合物；5.87mL，5.87mmol)加到[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.94mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液內(nèi)。30分鐘后，用甲醇中止反應，然后加入飽和碳酸氫鈉。將該混合物用乙酸乙酯萃取(3x)，并將合并的有機萃取液用水、飽和鹽水洗滌，用硫酸干燥，過濾并濃縮。MS 327.1(M+1)。
步驟B.(3R，6S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸芐酯把N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(769mg，3.08mmol)加到(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(959mg，2.94mmol)和碳酸鈉(311mg，2.94mmol)在二氧雜環(huán)己烷(20mL)和水(10mL)的溶液中。1.5小時后，加入水。將該反應混合物乙酸乙酯萃取(3x)，并合并的有機萃取液用水、飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化(100％己烷→60％乙酸乙酯/己烷)，獲得本標題化合物(0.92g)。MS 461.0(M+1)。
步驟C.(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸芐酯把三氟乙酸(3mL)加到(3R，6S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸芐酯(300mg，0.651mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液內(nèi)。1小時后，加入飽和碳酸氫鈉溶液。將該混合物用二氯甲烷(3×)萃取，并將合并的有機萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。MS 361(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.49-7.31(m，5H)，7.07-6.99(m，3H)，6.89-6.87(m，1H)，5.23-5.12(m，2H)，3.87-3.73(m，1H)，3.69-3.58(m，1H)，3.55-3.50(m，1H)，3.32-3.20(m，2H)，3.12-3.11(m，1H)，2.11-2.05(m，1H)，1.94-1.89(m，1H)，1.82-1.75(m，1H)。
步驟D.(3S，6R)-3-(2，3-二氟苯基)-6-({[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸芐酯于0℃把三乙胺(91μL，0.651mmol)加到(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸芐(235mg，0.651mmol)和4-硝基苯基chloroformate(131mg，0.651mmol)在四氫呋喃(5mL)內(nèi)的溶液中。1小時后，加入2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-二氯化物(190mg，0.651mmol)和三乙胺(0.273mL，1.953mmol)，并使該混合物溫熱至室溫。18小時后，加入飽和碳酸鈉，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3x)、飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氫氧化銨/甲醇)]，獲得本標題化合物(0.240g)。MS 605.2655(M+1)。
實施例2 N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺將10％披鈀碳(48mg)加到(3S，6R)-3-(2，3-二氟苯基)-6-({[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸芐酯(240mg，0.397mmo])在甲醇(6mL)內(nèi)的溶液中。把反應容器抽至真空，用氮氣回填(3×)，然后用氫氣回填(1atm)。2小時后，將該反應過濾并濃縮。MS 471.2291(M+1)。
實施例3 [(3S，6R)-3-(2，3-二氟苯基)-6-({[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-基]乙酸甲酯將溴乙酸甲酯(13μL，0.138mmol)加到N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺(50.0mg，0.106mmol)和二異丙基乙胺(19μL，0.106mmol)在二氯甲烷(3mL)內(nèi)的溶液中。18小時后，將該混合物濃縮。通過硅膠色譜法純化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氫氧化銨/甲醇)]，獲得本標題化合物(45mg)。MS 543.2526(M+1)。
實施例4 (3S，6R)-3-(2，3-二氟苯基)-6-({[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸異丙酯在0℃，將氯甲酸異丙酯(1.0M在甲苯中的溶液；43μL，0.043mmol)加到N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺(20.0mg，0.043mmol)和二異丙基乙胺(7μL，0.043mmol)在二氯甲烷(1mL)內(nèi)定溶液中。2小時后，加入水。將該混合物用二氯甲烷(3×)萃取，把合并的有機萃取液用水、飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氫氧化銨/甲醇)]，獲得本標題化合物(16.9mg)。MS 557.2657(M+1)。
實施例5
(3S，6R)-3-(2，3-二氟苯基)-N，N-二甲基-6-({[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酰胺將N，N-二甲基氨基甲酰氯(4μL，0.043mmol)加到N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺(20.0mg，0.043mmol)和二異丙基乙胺(7μL，0.043mmol)在二氯甲烷(1mL)內(nèi)的溶液中。18小時后，將該混合物濃縮。通過硅膠色譜法純化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氫氧化銨/甲醇)]，獲得本標題化合物(19.7mg)。MS 542.2693(M+1)。用2M HCl的乙醚溶液將本標題化合物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝6.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.8，6.4Hz，1H)，7.15-7.14(m，3H)，4.56-4.51(m，1H)，4.25(br s，2H)，4.13-4.09(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，3.61-3.56(m，2H)，3.36-3.22(m，2H)，3.03-2.97(m，2H)，2.87(s，6H)，2.38-2.33(m，2H)，2.17-2.14(m，1H)，1.93-1.91(m，4H)，1.67-1.65(m，1H)。
實施例6 (3S，6R)-N-(環(huán)丙基甲基)-3-(2，3-二氟苯基)-6-({[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酰胺步驟A.(3S，3R)-3-(2，3-二氟苯基)-6-({[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-羰基氯在0℃，將三乙胺(104μL，0.74mmol)和光氣(20％在甲苯中的溶液；0.395mL，0.75mmol)依次加到N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺(0.35g，0.74mmol)在二氯甲烷(10mL)內(nèi)的溶液中。30分鐘后，將該反應混合物用水中止反應。將該混合物用二氯甲烷(3×)萃取，把合并的有機萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。MS533.1(M+1)。
步驟B.(3S，6R)-N-(環(huán)丙基甲基)-3-(2，3-二氟苯基)-6-({[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酰胺將二異丙基乙胺(13.0μL，0.075mmol)和環(huán)丙烷甲基胺(13.0μL，0.15mmol)依次加到(3S，6R)-3-(2，3-二氟苯基)-6-({[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-羰基氯(20mg，0.038mmol)在二氯甲烷(1.2mL)內(nèi)的溶液中。18小時后，將該反應混合物濃縮。通過反相HPLC純化(C-18，95％水/乙腈→5％水/乙腈，含有0.1％三氟乙酸)，獲得本標題化合物(15mg)。MS 568.2836(M+1)。
基本上按照制備實施例3-6的方法，制得了在表1中的實施例化合物。
表1





實施例67
N-[(3R，6R)-6-(2，3-二氟苯基)-1-乙基氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺本標題化合物是按照類似于實施例3的方法，用[(3R，6R)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯作為原料制得的。MS 499.2615(M+1)實施例68 4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-N-[(3R，6S)-6-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚烷-3-基]哌啶-1-甲酰胺本標題化合物是按照類似于實施例3的方法，用(3R，6S)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作為原料制得的。MS 517.4(M+1)。
實施例69
1-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮步驟A.[1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸叔丁酯將硼烷·THF(1.0M在THF中的溶液；0.269mL，0.269mmol)加到[1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸叔丁酯(15mg，0.041mmol)在四氫呋喃(0.2mL)內(nèi)的溶液中。65小時后，用飽和氯化銨水溶液中止反應。將該混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，并且將合并的有機萃取液用水、飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。MS 348.2(M+1)。
步驟B.[1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸將三氟乙酸(0.2mL)加到[1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸叔丁酯(10.0mg，0.029mmol)在二氯甲烷(1.0mL)內(nèi)的溶液中。2小時后，將該溶液濃縮。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并且將該混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，把合并的有機萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。MS 292.3(M+1)。
步驟C.1-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮將三乙胺(16μL，0.115mmol)加到[1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]乙酸(8.4mg，0.03mmol)、2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-二氯化物(8.0mg，0.03mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(11mg，0.06mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(4.0mg，0.03mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)內(nèi)的溶液中。18小時后，將該反應過濾。通過反相HPLC純化(C-18，95％水/乙腈→5％水/乙腈，含有0.1％三氟乙酸)，獲得本標題化合物(2.9mg)。MS 492.2(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.25-7.20(m，5H)，7.06-7.00(m，1H)，4.92(d，J＝11.5Hz，1H)，4.59(br s，1H)，4.15-4.12(m，1H)，3.51-3.49(m，2H)，3.35(s，3H)，3.25-3.21(m，1H)，3.05-2.96(m，3H)，2.93-2.86(m，2H)，2.72-2.67(m，2H)，2.66-2.53(m，2H)，2.40-2.33(m，2H)，2.30-2.21(m，2H)，2.19-1.89(m，6H)。
實施例70 N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-嘧啶-2-基氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺步驟A.(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-嘧啶-2-基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯將碳酸銫(60.0mg，0.18mmol)加到(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.15mmol)、2-溴嘧啶(49.0mg，0.31mmol)、[5-(二苯基膦基)-9，9-二甲基-9H-呫噸-4-基](二苯基)膦(27.0mg，0.05mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(28.0mg，0.03mmol)在二氧雜環(huán)己烷(0.5mL)和N，N-二甲基乙酰胺(0.1mL)內(nèi)的懸浮液中，將該混合物在Emrys最優(yōu)化微波反應器中于120℃加熱1小時。加入水，將該混合物用二氯甲烷(3×)萃取，并且將合并的有機萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化(100％己烷→60％乙酸乙酯/己烷)，獲得本標題化合物(40mg)。MS 405.2(M+1)。
步驟B.(3R，6S)-6-(2，33-二氟苯基)-1-嘧啶-2-基氮雜環(huán)庚烷-3-胺將三氟乙酸(1mL)加到(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-嘧啶-2-基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.10mmol)在二氯甲烷(2mL)內(nèi)的溶液中。18小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合物用二氯甲烷(3×)萃取，并且將合并的有機萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮.MS 305.1(M+1)。
步驟C.N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-嘧啶-2-基氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺在0℃，將三乙胺(14.0μL，0.10mmol)加到(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-嘧啶-2-基氮雜環(huán)庚烷-3-胺(40.0mg，0.10mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(20.0mg，0.10mmol)在四氫呋喃(2mL)內(nèi)的溶液中。1小時后，加入2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-二氯化物(29.0mg，0.10mmol)和三乙胺(42μL，0.30mmol)，并且將該混合物溫熱至室溫。18小時后，加入飽和碳酸鈉水溶液，并且將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×)、飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化[100％二氯甲烷→90％二氯甲烷/10％(10％氫氧化銨/甲醇)]，獲得本標題化合物。MS 549.2532(M+1)。使用2M HCl的乙醚溶液將本標題化合物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.91(s，1H)，8.61(s，1H)，8.02(d，J＝5.9Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.0Hz，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.20(d，J＝4.9Hz，2H)，7.12(t，J＝5.3Hz，1H)，4.57-4.52(m，1H)，4.43-4.38(m，3H)，3.94(d，J＝14.9Hz，1H)，3.84-3.79(m，1H)，3.75-3.70(m，3H)，3.10-3.04(m，2H)，2.45-2.38(m，2H)，2.20-2.18(m，1H)，2.10-2.02(m，2H)，1.96-1.94(m，2H)，1.91-1.87(m，1H)。
實施例71
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(嗎啉-4-基羰基)氮雜環(huán)庚烷-3-基]-2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-甲酰胺步驟A.芐基(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸酯將三氟乙酸(1mL)加到(3R，6S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸芐酯(200mg，0.434mmol)在二氯甲烷(2mL)內(nèi)的溶液中。18小時后，加入飽和碳酸氫鈉。將該混合物用二氯甲烷(3×)萃取，并且將合并的有機萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。MS 361.1(M+1)。
步驟B.(3S，6R)-3-(2，3-二氟苯基)-6-{[(2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸芐酯在0℃，將三乙胺(61μL，0.434mmol)加到(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸芐酯(156mg，0.434mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(88mg，0.434mmol)在四氫呋喃(3mL)內(nèi)的溶液酯。1小時后，加入2′-氧代-1′，2′-二氫螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]二氯化物(120mg，0.434mmol)，加入三乙胺(183μL，1.30mmol)，并且讓該混合物溫熱至室溫。18小時后，加入飽和碳酸鈉水溶液，并且將該混合物用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×)、飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化[100％二氯甲烷→93％二氯甲烷/甲醇]，獲得本標題化合物(156mg)。MS 590.2(M+1)。
步驟C.N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-3-基]-2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-甲酰胺將10％披鈀碳(30mg)加到(3S，6R)-3-(2，3-二氟苯基)-6-{[(2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸芐酯(156mg，0.265mmol)在甲醇(5mL)內(nèi)的溶液中。把反應容器抽至真空，用氮氣回填(3×)，然后用氫氣回填(1atm)。65小時后，將該混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并濃縮。MS 456.1(M+1)。
步驟D.n-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(嗎啉-4-基羰基)氮雜環(huán)庚烷-3-基]-2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-甲酰胺將4-嗎啉羰基氯(4.0μL，0.033mmol)和二異丙基乙胺(6.0μL，0.033mmol)加到N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-3-基]-2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-甲酰胺(15mg，0.033mmol)在二氯甲烷(1mL)內(nèi)的溶液中。18小時后，再加入4-嗎啉羰基氯(80μL，0.66mmol)和二異丙基乙胺(120μL，0.66mmol)，并且將該反應混合物加熱至40℃。3小時后，該反應混合物濃縮。通過反相HPLC純化(C-18，95％水/乙腈→5％水/乙腈，含有0.1％三氟乙酸)，獲得本標題化合物(2.0mg)。MS 569.2665(M+1)。
基本上按照制備實施例71所述的方法，制得了在表2中的實施例化合物。
表2 本發(fā)明采用某些特定方案進行描述和說明，但本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應該清楚，在不偏離本發(fā)明實質(zhì)和范圍的情況下，可以對本發(fā)明方法和方案進行各種改變、變化、修飾、取代、省略或附加。例如，由于哺乳動物對使用所示本發(fā)明化合物治療任何適應癥的反應變化，可應用有效劑量，而非上文中給出的特定劑量。同樣，觀察到的特定藥理學反應也將根據(jù)所選擇的特定活性化合物或者是否存在藥學載體、制劑的類型和采用的給藥方式有所變化，應依據(jù)本發(fā)明的目的和實踐考慮這類預期結(jié)果的變化和差異。因此，本發(fā)明的范圍由附后的權(quán)利要求限定，并且應權(quán)利要求進行合理寬泛地解釋。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中Z選自 和 A是一個鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B是(C(R2)2)n；D選自R1，OR1、N(R1)2、NR1C(O)R1、C(O)R1、S(O)mR1、C(O)OR1、C(O)N(R1)2、C(O)NR10R11、C(NR1)N(R1)2和C(NR1)R1；R1獨立地選自1)H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4，和2)芳基或雜芳基，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，w)NR10R11，x)N(R10)(CO)NR4R11，和，y)O(CO)R4；R1可任選與R2連接以形成4-8元環(huán)；R2獨立地選自1)H，C0-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和，v)O(CO)R4，和2)芳基或雜芳基，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4，其中在相同或相鄰原子上的任何兩個獨立的R2任選連接以形成選自下列的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11分別獨立地選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接以形成選自下列的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中所述環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代；R4獨立地選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W是O、NR4或C(R4)2；X是C或S；Y是O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或者當X是S時，Y是O2；R6獨立地選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；J是一個鍵、C(R6)2、O或NR6；V選自一個鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)和N(R6)-N(R6)；G-L選自N、N-C(R6)2、C＝C(R6)、C＝N、C(R6)、C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)2-C(R6)2、C＝C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)＝C(R6)、C(R6)-C(R6)2-N(R6)、C＝C(R6)-N(R6)、C(R6)-C(R6)＝N、C(R6)-N(R6)-C(R6)2、C＝N-C(R6)2、C(R6)-N＝C(R6)、C(R6)-N(R6)-N(R6)、C＝N-N(R6)、N-C(R6)2-C(R6)2、N-C(R6)＝C(R6)、N-C(R6)2-N(R6)、N-C(R6)＝N、N-N(R6)-C(R6)2和N-N＝C(R6)；Q選自(1)＝C(R7a)-，(2)-C(R7a)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7a)-；T選自(1)＝C(R7b)-，(2)-C(R7b)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7b)-；R3獨立地選自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b分別獨立地選自R2，其中R7a和R7b與它們所連接的原子任選連接以形成選自下列的環(huán)C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，所述環(huán)是未取代的或者被1-10個分別獨立地選自R6的取代基取代；p是0-2q+1，對于具有q個碳原子的取代基；m是0、1或2；n是0或1；s是1、2或3；及其可藥用鹽和單獨的非對映體。
2.具有式Ia的權(quán)利要求1的化合物 其中A是一個鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B是(C(R2)2)n；n是0或1；及其可藥用鹽和單獨的立體異構(gòu)體。
3.具有式Ib的權(quán)利要求1的化合物 其中A是C(R2)2、O、S(O)m或NR2；及其可藥用鹽和單獨的立體異構(gòu)體。
4.具有式Ic的權(quán)利要求1的化合物 其中A是C(R2)2、O、S(O)m或NR2；及其可藥用鹽和單獨的立體異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中D選自R1，OR1、N(R1)2、NR1C(O)R1、C(O)R1、S(O)mR1、C(O)OR1、C(O)N(R1)2、C(O)NR10R11、C(NR1)N(R1)2和C(NR1)R1；R1選自1)H，C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；和2)芳基或雜芳基，所述基團是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和，m)O(CO)R4；R2選自1)H，C0-C6烷基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)S(O)mR4，l)CN，m)NR10R11，和n)O(CO)R4；和
2)芳基或雜芳基，所述基團是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，其中在相同或相鄰原子上的任何兩個獨立的R2任選連接以形成選自下列的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11獨立地選自H，C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接以形成選自下列的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，所述環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代；R4獨立地選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W是O、NR4或C(R4)2；R6獨立地選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11和m)O(CO)R4；Z是Z1，并且J是一個鍵，且V是一個鍵，或者J是一個鍵，V是一個鍵，且T是-C(＝O)-，或者J是一個鍵，V是一個鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)或N(R6)-N(R6)，或者J是一個鍵、C(R5)2、O或NR5，V是一個鍵，或者Z是Z2，且G-L選自N、N-C(R6)2、C＝C(R6)、C＝N和N-C(R6)2-C(R6)2；Q選自(1)＝C(R7a)-，(2)-C(R7a)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7a)-；T選自(1)＝C(R7b)-，(2)-C(R7b)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7b)-；R3獨立地選自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b分別獨立地選自R2，其中R7a和R7b與它們所連接的原子任選連接以形成選自下列的環(huán)C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，所述環(huán)是未取代的或者被1-10個分別獨立地選自R6的取代基取代；p是0-2q+1，對于具有q個碳原子的取代基m是0-2；s是1-3；及其可藥用鹽和單獨的立體異構(gòu)體。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自1)H，C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)苯基，所述苯基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，并且其中雜芳基選自咪唑、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，并且其中雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)戊烷、嗎啉、氧雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃和四氫吡喃；f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，和2)選自下列的苯基或雜芳基苯基、咪唑、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2選自1)H，C0-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)苯基，所述苯基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，并且其中雜芳基選自苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，并且其中雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、咪唑烷、咪唑啉、異唑啉、異唑烷、嗎啉、唑啉、唑烷、氧雜環(huán)丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、噻唑啉和噻唑烷；f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；和2)選自下列的芳基或雜芳基苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲咪、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，其中在相同或相鄰原子上的任何兩個獨立的R2任選連接以形成選自下列的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基，R10和R11分別獨立地選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接以形成選自下列的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，所述環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代；R4獨立地選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和苯基，所述基團是未取代的或者被羥基或C1-C6烷氧基取代；W是NR4或C(R4)2；R6獨立地選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；Z是Z1，并且J是一個鍵，V是一個鍵，Q是-N(R7a)-，且T是-C(＝O)-，或者J是一個鍵，V是一個鍵，Q是-C(R7a)2-，且T是-C(＝O)-，或者J是一個鍵，V是一個鍵，Q是-N＝，且T是＝C(R7b)-，或者J是一個鍵，V是一個鍵，Q是-C(R7a)2-，且T是-C(R7b)2-，或者J是一個鍵，V是一個鍵，Q是-C(R7a)＝，T是＝C(R7b)-，其中與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯、吡啶或二嗪環(huán)，或者J是一個鍵，V是C(R6)2，Q是-C(R7a)＝，T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯或吡啶環(huán)，或者J是O，V是一個鍵、Q是-C(R7a)＝，T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯或吡啶環(huán)，或者Z是Z2，并且G-L是N，Q是-C(R7a)2-，且T是-C(R7b)2-，或者G-L是N，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，或者G-L是N，Q是-N＝，且T是＝C(R7b)-，或者G-L是N，Q是-C(R7a)2-，且T是-C(O)-，或者G-L是C＝C(R6)，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，或者G-L是C＝C(R6)，Q是-C(R7a)＝，且T是＝N-，或者G-L是C＝C(R6)，Q是-N＝，且T是＝C(R7b)-，或者G-L是C＝N，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，或者G-L是N，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯、吡啶或二嗪環(huán)，或者G-L是N-C(R6)2，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯或吡啶環(huán)，或者G-J是C＝N，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯環(huán)，或者G-L是C＝C(R6)，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯環(huán)，或者G-L是N-C(R6)2-C(R6)2，Q是-C(R7a)＝，且T是＝C(R7b)-，并且與R7a和R7b連接的原子連接在一起以形成苯環(huán)，R3獨立地選自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b分別獨立地選自R2，其中R7a和R7b與它們所連接的原子任選連接以形成選自下列的環(huán)C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，所述基團是未取代的或者被1-10個分別獨立地選自R6的取代基取代；p是0-2q+1，對于具有q個碳原子的取代基，m是0-2；s是1-3；及其可藥用鹽和單獨的立體異構(gòu)體。
7.式II化合物 其中Z選自 和 B是(C(R2)2)n；R1獨立地選自1)H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和，v)O(CO)R4，和2)芳基或雜芳基，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，z)NR1OR11，aa)N(R10)(CO)NR4R11，和，bb)O(CO)R4；R2獨立地選自1)H，C0-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和，v)O(CO)R4，和2)芳基或雜芳基，所述基團是未取代的或者被一個或多個分別獨立地選自下列的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4，其中在相同或相鄰原子上的任何兩個獨立的R2任選連接以形成選自下列的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11分別獨立地選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接以形成選自下列的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中所述環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代；R4獨立地選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團是未取代的或者被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W是O、NR4或C(R4)2；X是C或S；Y是O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或者當X是S時，Y是O2；R6獨立地選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基、c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基獨立地選自R4，d)雜芳基，所述雜芳基是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或者被1-5個分別獨立地選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；J是一個鍵、C(R6)2，O or NR6；V選自一個鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)和N(R6)-N(R6)；G-L選自N、N-C(R6)2、C＝C(R6)、C＝N、C(R6)、C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)2-C(R6)2、C＝C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)＝C(R6)、C(R6)-C(R6)2-N(R6)、C＝C(R6)-N(R6)、C(R6)-C(R6)＝N、C(R6)-N(R6)-C(R6)2、C＝N-C(R6)2、C(R6)-N＝C(R6)、C(R6)-N(R6)-N(R6)、C＝N-N(R6)、N-C(R6)2-C(R6)2、N-C(R6)＝C(R6)、N-C(R6)2-N(R6)、N-C(R6)＝N、N-N(R6)-C(R6)2和N-N＝C(R6)；Q選自(1)＝C(R7a)-，(2)-C(R7a)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7a)-；T選自(1)＝C(R7b)-，(2)-C(R7b)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7b)-；R3獨立地選自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b分別獨立地選自R2，其中R7a和R7b與它們所連接的原子任選連接以形成選自下列的環(huán)C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，所述環(huán)是未取代的或者被1-10個分別獨立地選自R6的取代基取代；p是0-2q+1，對于具有q個碳原子的取代基；m是0、1或2；n是0或1；s是1、2或3；及其可藥用鹽和單獨的非對映體。
8.選自下列的化合物
9.包含惰性載體與權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
10.一種拮抗哺乳動物的CGRP受體活性的方法，所述方法包括施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.一種治療、控制、改善或減輕哺乳動物患者的頭痛、偏頭痛或叢集性頭痛或者其危險性的方法，所述方法包括給需此治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
式I和式II化合物(其中變量D、R
文檔編號C07D413/00GK101068595SQ200580036305
公開日2007年11月7日 申請日期2005年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月22日
發(fā)明者D·V·保恩, D·N·阮, C·S·伯蓋, J·Z·鄧 申請人:默克公司