專利名稱：喹唑啉酮衍生物及其作為B－Raf抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)化合物或其藥物可接受鹽，其具有B-Raf抑制活性并因此因其抗癌活性而可用于治療人體或動(dòng)物體的方法中。本發(fā)明還涉及制造所述化學(xué)化合物的方法，涉及含有它們的藥物組合物，以及涉及它們?cè)谥圃焖幬镏械挠猛荆鏊幬锟捎糜谠跍匮獎(jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗癌作用。
經(jīng)典的Ras、Raf、MAP蛋白激酶/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶激酶(MEK)、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)途徑，在多種依賴于細(xì)胞環(huán)境的細(xì)胞功能(包括細(xì)胞增殖、分化、存活、無限增殖化和血管發(fā)生)調(diào)節(jié)中起到重要的作用(綜述于Peyssonnaux and Eychene，Biology of the Cell，2001，93，3-62)。在這個(gè)途徑中，Raf家族成員在結(jié)合到三磷酸鳥苷(GTP)負(fù)荷Ras時(shí)被募集到質(zhì)膜，導(dǎo)致Raf蛋白的磷酸化和激活。激活的Raf然后使MEK磷酸化和激活，后者又使ERK磷酸化和激活。EEK激活后即從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子如Elk-1和Myc的磷酸化和活性調(diào)節(jié)。
Ras/Raf/MEK/ERK途徑據(jù)報(bào)告是通過誘導(dǎo)無限增殖化、不依賴于生長因子的生長、對(duì)生長抑制信號(hào)的不敏感性、侵入和轉(zhuǎn)移能力，和通過刺激血管發(fā)生和對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制，來促進(jìn)致瘤表型的(綜述于Kolch等，Exp.Rev.Mol.Med.，2002年4月25日，http://www.expertreviews.org/02004386h.htm)。事實(shí)上，在所有的人腫瘤中有大約30％其ERK磷酸化被增強(qiáng)(Hoshino等，Oncogene，1999，18，813-822)。這可能是所述途徑關(guān)鍵成員的過量表達(dá)和/或突變的結(jié)果。
已報(bào)告了三種Raf絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶同種型Raf-1/c-Raf、B-Raf和A-Raf(綜述于Mercer and Pritchard，Biochim.Biophys.Acta，2003，1653，25-40)，它們的基因據(jù)認(rèn)為是由基因重復(fù)引起的。所有三種Raf基因在大多數(shù)組織中都有表達(dá)，其中B-Raf在神經(jīng)元組織中高水平表達(dá)，A-Raf在泌尿生殖器組織中高水平表達(dá)。高度同源的Raf家族成員其生化活性和生物功能有重疊，但也有區(qū)別(Hagemann andRapp，Expt.Cell Res.1999，253，34-46)。鼠的正常發(fā)育需要所有三種Raf基因都表達(dá)，但完成妊娠則需要c-Raf和B-Raf兩者。B-Raf -/-小鼠在E12.5因內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加引起的血管出血而死亡(Wojnowski等，Nature Genet.，1997，16，293-297)。B-Raf據(jù)報(bào)告是參與細(xì)胞增殖的主要同種型和癌基因Ras的主要靶標(biāo)。唯獨(dú)對(duì)B-Raf鑒定出了激活性體細(xì)胞錯(cuò)義突變，在惡性皮膚黑素瘤中發(fā)生率達(dá)66％(Davies等，Nature，2002，417，949-954)，還存在于多種人類癌癥中，包括但不限于乳頭狀甲狀腺腫瘤(Cohen等，J.Natl.Cancer Inst.，2003，95，625-627)、膽管癌(Tannapfel等，Gut，2003，52，706-712)、結(jié)腸癌和卵巢癌(Davies等，Nature，2002，417，949-954)。B-Raf最常發(fā)生的突變(80％)是在第600位谷氨酸置換纈氨酸。這些突變可增加B-Raf的堿性激酶活性，據(jù)認(rèn)為可將Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與上游增殖驅(qū)動(dòng)(包括Ras和生長因子受體激活)解偶聯(lián)，導(dǎo)致ERK的組成型激活。突變的B-Raf蛋白在NIH3T3細(xì)胞(Davies等，Nature，2002，417，949-954)和黑素細(xì)胞(Wellbrock等，Cancer Res.，2004，64，2338-2342)中轉(zhuǎn)化，且被證實(shí)為黑素瘤細(xì)胞存活力和轉(zhuǎn)化所必需(Hingorani等，Cancer Res.，2003，63，5198-5202)。B-Raf作為Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)者，代表了對(duì)依賴于這種途徑的腫瘤的干預(yù)的適合位點(diǎn)。
因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥物可接受鹽
其中環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R6的基團(tuán)取代；R1是碳上的取代基，選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R7-或雜環(huán)基-R8-；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代；n選自0-4；其中R1的值可相同或不同；R2選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基-R11-或雜環(huán)基-R12-；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R14的基團(tuán)取代；X是NR15或O；A、E、G和J中的一個(gè)是與式(I)的X連接的C；另三個(gè)獨(dú)立選自CR16或N；R3和R16獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基-R17-或雜環(huán)基-R18-；其中R3和R16相互獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R4、R5和R15獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；蚇，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中R4、R5和R15相互獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；式(I)的-NR5-和-CR3-之間的鍵 是(i)單鍵，其中R5如上定義，或(ii)雙鍵，其中R5不存在；R9、R13、R19和R21獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R9、R13、R19和R21相互獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R25的基團(tuán)取代；R7、R8、R11、R12、R17、R18、R22和R23獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30是氫、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基，s是0-2；R6、R10、R14、R20和R25獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；?；R24選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；⒓琢蚧?、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲磺?；?、乙基磺?；⒓籽豸驶?、乙氧羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?br> 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供式(I)化合物(圖示如上)或其藥物可接受鹽，其中環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自的基團(tuán)取代R6；R1是碳上的取代基，選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基-R7-或雜環(huán)基-R8-；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代；n選自0-4；其中R1的值可相同或不同；R2選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基-R11-或雜環(huán)基-R12-；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R14的基團(tuán)取代；X是NR15或O；A、E、G和J中的一個(gè)是與式(I)的X連接的C；另三個(gè)獨(dú)立選自CR16或N；R3和R16獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R17-或雜環(huán)基-R18-；其中R3和R16相互獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R4、R5和R15獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；蚇，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中R4、R5和R15相互獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；式(I)的-NR5-和-CR3-之間的鍵 是(i)單鍵，其中R5如上定義，或(ii)雙鍵，其中R5不存在；R9、R13、R19和R21獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R9，R13，R19和R21相互獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R25的基團(tuán)取代；R7、R8、R11、R12、R17、R18、R22和R23獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30是氫或C1-6烷基，s是0-2；R6、R10、R14、R20和R25獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲酰基和苯基磺?；籖24選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒓谆酋；?、乙基磺?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”包括直鏈烷基和支鏈烷基。如提及單個(gè)烷基如“丙基”，則只特指直鏈烷基，如提及單個(gè)支鏈烷基如“異丙基”，則只特指支鏈烷基。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、異丙基和叔丁基。類似的規(guī)則也適用于其他基團(tuán)，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、芐基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
當(dāng)任選的取代基選自“一個(gè)或多個(gè)”基團(tuán)時(shí)，應(yīng)認(rèn)識(shí)到此定義包括所有取代基都選自指定基團(tuán)中的一個(gè)，或者所述取代基選自指定基團(tuán)中的兩個(gè)或更多個(gè)。
“雜環(huán)基”是含有4-12個(gè)原子的飽和、部分包含或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，所述原子中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有指明，該原子可與碳或氮連接，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-取代，環(huán)硫原子可任選被氧化形成S-氧化物。術(shù)語“雜環(huán)基”的實(shí)例和合適涵義是嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-異喹啉、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。術(shù)語“雜環(huán)基”的一個(gè)具體實(shí)例是吡唑基。在本發(fā)明的一個(gè)方面，“雜環(huán)基”是含有5或6個(gè)原子的飽和、部分包含或不飽和的單環(huán)，所述原子中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有指明，該原子可與碳或氮連接，-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-取代，環(huán)硫原子可任選被氧化形成S-氧化物。
“碳環(huán)基”含有3-12個(gè)原子的飽和、部分包含或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)；其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-取代。具體的說，“碳環(huán)基”是含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或者含有9或10個(gè)原子的雙環(huán)?！疤辑h(huán)基”的合適涵義包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、四氫化萘基、二氫茚基或1-氧代二氫茚基。碳環(huán)基的一個(gè)具體實(shí)例是苯基。
“C1-6烷酰氧基”的一個(gè)具體實(shí)例是乙酰氧基?！癈1-6烷氧羰基”的實(shí)例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基?！癈1-6烷氧基”的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷?；被钡膶?shí)例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基?！捌渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a”的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺酰基和乙基磺?；?。“C1-6烷?；钡膶?shí)例包括丙酰基和乙?；?。“N-(C1-6烷基)氨基”的實(shí)例包括甲基氨基和乙基氨基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基”的實(shí)例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6烯基”的實(shí)例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的實(shí)例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基?！癗-(C1-6烷基)氨磺酰基”的實(shí)例是N-(甲基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺酰基?！癗-(C1-6烷基)2氨磺?；钡膶?shí)例是N，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺?；?。“N-(C1-6烷基)氨基甲?；钡膶?shí)例是N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；钡膶?shí)例是N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基?！癈1-6烷基磺酰基”的實(shí)例是甲磺?；?、乙基磺酰基和異丙基磺?；??！癈1-6烷基磺?；被钡膶?shí)例是甲磺?；被⒁一酋；被彤惐酋；被??！癗-(C1-6烷氧基)氨磺酰基”的實(shí)例包括N-(甲氧基)氨磺?；蚇-(乙氧基)氨磺?；！癗-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺?；钡膶?shí)例是N-(甲基)-N-(甲氧基)氨磺?；蚇-(丙基)-N-(乙氧基)氨磺酰基。
本發(fā)明化合物的合適藥物可接受鹽是例如足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與例如無機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽，所述無機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。另外，足夠酸性的本發(fā)明化合物的合適藥物可接受鹽是堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽，銨鹽或者與能提供生理上可接受陽離子的有機(jī)堿的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三(2-羥基乙基)胺的鹽。
一些式(I)化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，因此應(yīng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明涵括所有這種具有B-Raf抑制活性的旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有B-Raf抑制活性的式(I)化合物任何和所有的互變異構(gòu)形式。
還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，某些式(I)化合物可以以溶劑合物和非溶劑合物的形式存在，例如以水合物形式存在。應(yīng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明涵括所有這種具有B-Raf抑制活性的溶劑合物形式。
可變基團(tuán)的具體涵義如下。這種涵義在適當(dāng)情況下可用于前文或下文闡述的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨浮?br> 環(huán)A是碳環(huán)基。
環(huán)A是雜環(huán)基。
環(huán)A雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R6的基團(tuán)取代。
環(huán)A雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R6的基團(tuán)取代；其中R6是C1-6烷基。
環(huán)A是苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基。
環(huán)A是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、異唑基、呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑基、吲哚基、2，3-二氫苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或嘧啶基；其中所述吡唑基可任選在氮上被選自R6的基團(tuán)取代；其中R6是C1-6烷基。
環(huán)A是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、異唑基、呋喃基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑基、吲哚基、2，3-二氫苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或嘧啶基；其中所述吡唑基可任選在氮上被選自R6的基團(tuán)取代；其中R6是甲基或叔丁基。
環(huán)A是苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-4-基、異唑-3-基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、呋喃-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-5-基、1-叔丁基吡唑-5-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、2，3-二氫苯并呋喃-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基或嘧啶-4-基。
環(huán)A是苯基。
R1是碳上的取代基，選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；其中
R9選自鹵素、氰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或雜環(huán)基-R23-；R23選自直接鍵。
R1是碳上的取代基，選自鹵素、羥基、氰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺?；⑻辑h(huán)基-R7-或雜環(huán)基-R8-；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代；R9選自鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R9可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R25的基團(tuán)取代；R7、R8、R22和R23獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-S(O)s-或-N(R30)SO2-；其中R26和R30獨(dú)立選自氫或C1-6烷氧羰基；s是2；R10和R25獨(dú)立選自C1-6烷基；R24是羥基。
R1是碳上的取代基，選自氯、羥基、甲基、異丙基、甲氧基、乙氧基或甲氧羰基；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；其中R9選自氟、氰基、二甲基氨基或吡咯烷基。
R1是碳上的取代基，選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨磺?；?、甲基、乙基、丙基、異丙基、1，1-二甲基丙基、叔丁基、乙烯基、1，1-二甲基丙-2-炔基、3，3-二甲基丁-1-炔基、丙炔基、3-甲基丁-1-炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、N，N-二甲基氨基甲?；⒓谆酋；?、甲氧羰基、N-(甲基)氨磺?；-丙基-N-甲基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；?、N-(甲基)-N-(甲氧基)氨磺?；?、環(huán)丙基-R7、氮雜環(huán)丁烷基-R8-、嗎啉代-R8-或哌啶基-R8-；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；且其中所述哌啶基可任選在氮上被選自R10的基團(tuán)取代；R9選自氟、氰基、羥基、羧基、甲基、甲氧基、二甲基氨基、N-(甲基)氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、甲硫基、甲磺?；h(huán)丙基-R22-、哌嗪基-R23-、嗎啉代-R23-、四氫呋喃-R23-、哌啶基-R23-、氮雜環(huán)庚烷基-R23-或吡咯烷基-R23-；其中R9可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；且其中所述哌嗪基或吡咯烷基可任選在氮上被選自R25的基團(tuán)取代；R7、R8、R22和R23獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-S(O)s-或-N(R30)SO2-；其中R26和R30獨(dú)立選自氫或叔丁氧羰基；s是2；R10和R25選自甲基；R24是羥基。
R1是碳上的取代基，選自1-甲基-1-氰基乙基、三氟甲基、氯、甲氧羰基、2-二甲基氨基乙氧基、甲氧基、羥基和2-吡咯烷-1-基乙氧基。
R1是碳上的取代基，選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨磺?；⒓谆?、三氟甲基、環(huán)丙基氨基甲基、甲硫基甲基、甲磺?；谆⒍谆被谆?、1-(環(huán)丙基)-1-羥基甲基、N-環(huán)丙基-N-(叔丁氧羰基)氨基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-羥基-1-環(huán)丙基乙基、1-甲基-1-氰基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、1-羧基-1-甲基乙基、1，1-二氟乙基、2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基、3-(二甲基氨基)丙基、1，1-二甲基丙基、叔丁基、甲氧基、N-甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(甲氧基)乙氧基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙氧基、2-(嗎啉代)乙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基、甲氧羰基、嗎啉代羰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N-(2，3-二羥基丙基)-N-甲基氨磺?；-(甲基)-N-(甲氧基)氨磺?；?-甲基哌啶-4-基氧基、N，N-二甲基氨基甲?；h(huán)丙基、哌啶-1-基、嗎啉代、1-環(huán)丙基乙烯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基、3，3-二甲基丁-1-炔-1-基、環(huán)丙基乙炔基、3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基、1，1-二甲基丙-2-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、甲磺?；?、環(huán)丙基氨基磺?；?、氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?、嗎啉代磺?；?、四氫呋喃-2-基甲基氨基磺?；?、2-(羥基甲基)哌啶-1-基磺酰基、3-(羥基甲基)哌啶-1-基磺酰基或4-(羥基甲基)哌啶-1-基磺?；?br> R1是碳上的取代基，選自1-甲基-1-氰基乙基。
n選自0-2；其中R1的值可相同或不同。
n選自1-2；其中R1的值可相同或不同。
n是2。
n是1。
n是0。
R2選自氫。
X是NR15。
X是O。
X是NR15或O；其中R15選自氫或C1-6烷基；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R21選自碳環(huán)基-R22-；R22是直接鍵。
X是NR15或O；其中R15選自氫或甲基；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R21選自環(huán)丙基。
X是NR15或O；其中R15選自氫、甲基或環(huán)丙基甲基。
A、E、G和J中的一個(gè)是與式(I)的X連接的C；另三個(gè)都是CR16，或者兩個(gè)是CR16，一個(gè)是N。
A、E、G和J中的一個(gè)是與式(I)的X連接的C；另三個(gè)都是CR16，或者兩個(gè)是CR16，一個(gè)是N；其中R16是氫。
G是與式(I)的X連接的C。
E是與式(I)的X連接的C。
A和J是CR16，其中R16是氫。
R16是氫。
E是CR16。
E是N。
G是CR16。
R3是氫或C1-6烷基。
R3選自氫、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或其中a是0的C1-6烷基S(O)a；其中R3可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；其中R19是羥基。
R3選自氫、甲基、N-(乙基)氨基、N，N-二甲基氨基或甲硫基；其中R3可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；其中R19是羥基。
R3是氫或甲基。
R3選自氫、甲基、N-(2-羥基乙基)氨基、N，N-二甲基氨基或甲硫基。
R4選自氫或C1-6烷基；其中R4可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；其中R21選自羥基、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R21可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；R22和R23是直接鍵；R24是甲基。
R4選自氫、C1-6烷基或碳環(huán)基；其中R4可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R21選自羥基、氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R21可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R25的基團(tuán)取代；R22和R23是直接鍵；R24是甲基；R25是C1-6烷基或芐氧羰基。
R4選自氫、甲基、乙基或丙基；其中R4可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；其中R21選自羥基、環(huán)丙基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基或嗎啉代；其中R21可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；R24是甲基。
R4選自氫、甲基、乙基、丙基或環(huán)丙基；其中R4可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R21選自羥基、氨基、叔丁氧羰基氨基、環(huán)丙基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基、哌啶基或嗎啉代；其中R21可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；且其中所述哌啶基可任選在氮上被選自R25的基團(tuán)取代；R24是甲基；R25是甲基或芐氧羰基。
R4是氫、甲基、乙基、3-嗎啉代丙基、環(huán)丙基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基、2，3-二羥基丙基或2-羥基乙基。
R4選自氫、甲基、1-甲基哌啶-3-基甲基、環(huán)丙基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、1-芐氧羰基哌啶-4-基甲基、乙基、2-羥基乙基、3-氨基丙基、3-(叔丁氧羰基氨基)丙基、3-嗎啉代丙基、2，3-二羥基丙基和環(huán)丙基。
式(I)的-NR5-和-CR3-之間的鍵 是單鍵，其中R5如上定義。
式(I)的-NR5-和-CR3-之間的鍵 是雙鍵，其中R5不存在。
因此本發(fā)明的又一個(gè)方面提供式(I)化合物(圖示如上)或其藥物可接受鹽，其中環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；
R1是碳上的取代基，選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；n選自1-2；其中R1的值可相同或不同；R2選自氫；R3是氫或C1-6烷基；R4選自氫或C1-6烷基；其中R4可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；X是NR15或O；A、E、G和J中的一個(gè)是與式(I)的X連接的C；另三個(gè)都是CR16，或者兩個(gè)是CR16，一個(gè)是N；式(I)的-NR5-和-CR3-之間的鍵 是雙鍵，其中R5不存在；R9選自鹵素、氰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或雜環(huán)基-R23-；R15選自氫或C1-6烷基；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R21選自羥基、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R21可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；R22和R23是直接鍵；R24是甲基。
因此本發(fā)明的又一個(gè)方面提供式(I)化合物(圖示如上)或其藥物可接受鹽，其中環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；R1是碳上的取代基，選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；n選自1-2；其中R1的值可相同或不同；R2選自氫；R3是氫或C1-6烷基；R4選自氫或C1-6烷基；其中R4可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；
X是NR15或O；A、E、G和J中的一個(gè)是與式(I)的X連接的C；另三個(gè)都是CR16，或者兩個(gè)是CR16，一個(gè)是N；式(I)的-NR5-和-CR3-之間的鍵 是雙鍵，其中R5不存在；R9選自鹵素、氰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或雜環(huán)基-R23-；R15選自氫或C1-6烷基；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R16是氫；R21選自羥基、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R21可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；R22和R23是直接鍵；R24是甲基。
因此本發(fā)明的又一個(gè)方面提供式(I)化合物(圖示如上)或其藥物可接受鹽，其中環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R6的基團(tuán)取代；R1是碳上的取代基，選自鹵素、羥基、氰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、碳環(huán)基-R7-或雜環(huán)基-R8-；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代；n選自0-2；其中R1的值可相同或不同；R2是氫；X是NR15或O；A、E、G和J中的一個(gè)是與式(I)的X連接的C；另三個(gè)都是CR16，或者兩個(gè)是CR16，一個(gè)是N；
R3選自氫、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或其中a是0的C1-6烷基S(O)a；其中R3可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；R4選自氫、C1-6烷基或碳環(huán)基；其中R4可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；式(I)的-NR5-和-CR3-之間的鍵 是雙鍵，其中R5不存在；R6是C1-6烷基；R9選自鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R9可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R25的基團(tuán)取代；R7、R8、R22和R23獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-S(O)s-或-N(R30)SO2-；其中R26和R30獨(dú)立選自氫或C1-6烷氧羰基；s是2；R10和R25獨(dú)立選自C1-6烷基或芐氧羰基；R15選自氫或C1-6烷基；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R16是氫；R19是羥基；R21選自羥基、氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R21可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R25的基團(tuán)取代；R24是羥基或甲基。
因此本發(fā)明的又一個(gè)方面提供式(I)化合物(圖示如上)或其藥物可接受鹽，其中環(huán)A是苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基；R1是碳上的取代基，選自1-甲基-1-氰基乙基、三氟甲基、氯、甲氧羰基、2-二甲基氨基乙氧基、甲氧基、羥基和2-吡咯烷-1-基乙氧基；n選自1-2；其中R1的值可相同或不同；R2是氫；X是NR15或O；A、E、G和J中的一個(gè)是與式(I)的X連接的C；另三個(gè)都是CR16，或者兩個(gè)是CR16，一個(gè)是N；R3是氫或甲基；R4是氫、甲基、乙基、3-嗎啉代丙基、環(huán)丙基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基、2，3-二羥基丙基或2-羥基乙基；式(I)的-NR5-和-CR3-之間的鍵 是雙鍵，其中R5不存在；R15選自氫、甲基或環(huán)丙基甲基。
因此本發(fā)明的又一個(gè)方面提供式(I)化合物(圖示如上)或其藥物可接受鹽，其中環(huán)A是苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基；R1是碳上的取代基，選自1-甲基-1-氰基乙基、三氟甲基、氯、甲氧羰基、2-二甲基氨基乙氧基、甲氧基、羥基和2-吡咯烷-1-基乙氧基；n選自1-2；其中R1的值可相同或不同；R2是氫；X是NR15或O；A、E、G和J中的一個(gè)是與式(I)的X連接的C；另三個(gè)都是CR16，或者兩個(gè)是CR16，一個(gè)是N；R3是氫或甲基；R4是氫、甲基、乙基、3-嗎啉代丙基、環(huán)丙基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基、2，3-二羥基丙基或2-羥基乙基；式(I)的-NR5-和-CR3-之間的鍵 是雙鍵，其中R5不存在；R15選自氫、甲基或環(huán)丙基甲基；R16是氫。
因此本發(fā)明的又一個(gè)方面提供式(I)化合物(圖示如上)或其藥物可接受鹽，其中環(huán)A是苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-4-基、異唑-3-基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、呋喃-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-5-基、1-叔丁基吡唑-5-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、2，3-二氫苯并呋喃-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基或嘧啶-4-基；R1是碳上的取代基，選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨磺酰基、甲基、三氟甲基、環(huán)丙基氨基甲基、甲硫基甲基、甲磺?；谆?、二甲基氨基甲基、1-(環(huán)丙基)-1-羥基甲基、N-環(huán)丙基-N-(叔丁氧羰基)氨基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-羥基-1-環(huán)丙基乙基、1-甲基-1-氰基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、1-羧基-1-甲基乙基、1，1-二氟乙基、2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基、3-(二甲基氨基)丙基、1，1-二甲基丙基、叔丁基、甲氧基、N-甲基氨基甲?；籽趸?、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(甲氧基)乙氧基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙氧基、2-(嗎啉代)乙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基、甲氧羰基、嗎啉代羰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N-(2，3-二羥基丙基)-N-甲基氨磺酰基、N-(甲基)-N-(甲氧基)氨磺酰基、1-甲基哌啶-4-基氧基、N，N-二甲基氨基甲酰基、環(huán)丙基、哌啶-1-基、嗎啉代、1-環(huán)丙基乙烯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基、3，3-二甲基丁-1-炔-1-基、環(huán)丙基乙炔基、3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基、1，1-二甲基丙-2-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、甲磺?；?、環(huán)丙基氨基磺?；?、氮雜環(huán)丁烷-1-基磺酰基、嗎啉代磺?；⑺臍溥秽?2-基甲基氨基磺?；?-(羥基甲基)哌啶-1-基磺?；?-(羥基甲基)哌啶-1-基磺?；?-(羥基甲基)哌啶-1-基磺?；?；n選自0-2；其中R1的值可相同或不同；R2是氫；
X是NR15或O；A、E、G和J中的一個(gè)是與式(I)的X連接的C；另三個(gè)都是CR16，或者兩個(gè)是CR16，一個(gè)是N；R3選自氫、甲基、N-(2-羥基乙基)氨基、N，N-二甲基氨基或甲硫基；R4選自氫、甲基、1-甲基哌啶-3-基甲基、環(huán)丙基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、1-芐氧羰基哌啶-4-基甲基、乙基、2-羥基乙基、3-氨基丙基、3-(叔丁氧羰基氨基)丙基、3-嗎啉代丙基、2，3-二羥基丙基和環(huán)丙基；式(I)的-NR5-和-CR3-之間的鍵 是雙鍵，其中R5不存在；R15選自氫、甲基或環(huán)丙基甲基；R16是氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是實(shí)施例1、55、69、80、85、90、95、100、103或111的任一個(gè)或其藥物可接受鹽。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是各實(shí)施例的任一個(gè)或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供制備式(I)化合物或其藥物可接受鹽的方法，所述方法(其中變量如式(I)所定義，除非另有指明)包括步驟a)使式(II)的胺 與式(III)的酸或其活化酸衍生物反應(yīng)
步驟b)使式(IV)化合物 與式(V)化合物反應(yīng) 其中L是可置換基團(tuán)；步驟c)使其中L是可置換基團(tuán)的式(VI)化合物 與式(VII)化合物反應(yīng)
步驟d)對(duì)于其中R4不是氫的式(I)化合物；使其中R4是氫的式(I)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)R4-L(VIII)其中L是可置換基團(tuán)，R4不是氫；步驟e)對(duì)于其中X是NR15、R15是任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代的-CH2-C2-6烷基的式(I)化合物；使其中X是NR15、R15是氫的式(I)化合物與式(IX)化合物反應(yīng) 其中R15是任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代的C1-5烷基；步驟f)對(duì)于其中X是NR15、R15不是氫的式(I)化合物；使其中X是NR15、R15是氫的式(I)化合物與式(X)化合物反應(yīng)R15-L(X)其中L是可置換基團(tuán)，R15不是氫；之后如有需要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)變成另一式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)形成藥物可接受鹽。
L是可置換基團(tuán)，L的合適涵義是例如鹵素，例如氯或溴。
以上反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下
步驟a)式(II)的胺和式(III)的酸可在合適的偶聯(lián)試劑存在下偶聯(lián)在一起?？刹捎帽绢I(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)試劑作為合適的偶聯(lián)試劑，或者例如羰基二咪唑和二環(huán)己基-碳二亞胺，任選在催化劑如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下，任選在堿例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基-吡啶如2，6-盧剔啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。偶聯(lián)反應(yīng)可方便地在-40至40℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。
合適的活化酸衍生物包括酰鹵例如酰氯和活性酯例如五氟苯酯。這些類型的化合物與胺的反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的，例如它們可在合適的溶劑(如上述溶劑)中在堿(如上述堿)存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可方便地在-40至40℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。
式(II)的胺可按方案1制備 方案1式(IIa)和(III)化合物是市售化合物，或者它們公知于文獻(xiàn)中，或者它們可用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。條件同步驟b)和c)步驟b)和步驟c)可用適當(dāng)?shù)拇呋瘎┖团潴w(分別如Pd2(dba)3和BINAP)和合適的堿(如叔丁醇鈉)，通過偶聯(lián)化學(xué)反應(yīng)使式(IV)和(V)化合物和式(VI)和(VII)化合物偶聯(lián)在一起。反應(yīng)通常要求的熱條件一般在80℃至100℃的范圍。
式(IV)化合物可按方案2制備
方案2其中Pg是合適的保護(hù)基。
式(VI)化合物可按方案3制備 方案3其中Pg是合適的保護(hù)基。
式(IVa)、(V)、(VIa)和(VII)化合物是市售化合物，或者它們公知于文獻(xiàn)中，或者它們可用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
步驟d)可在溶劑(如DMF或CH3CN)中在堿(如K2CO3或Cs2CO3)存在下，使式(I)和(VIII)化合物一起反應(yīng)。反應(yīng)通常要求的熱條件在50℃至100℃的范圍。
式(VIII)化合物是市售化合物，或者它們公知于文獻(xiàn)中，或者它們可用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
步驟e)可通過標(biāo)準(zhǔn)的還原性胺化化學(xué)反應(yīng)，采用適當(dāng)?shù)娜軇┤鏣HF、二氯乙烷或CH3CN，在pH 6-8下，使用還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，使式(I)和(IX)化合物發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)通常在25℃下完成。這個(gè)反應(yīng)也可采用甲酸來實(shí)現(xiàn)。反應(yīng)通常要求例如70℃熱條件。
式(IX)化合物是市售化合物，或者它們公知于文獻(xiàn)中，或者它們可用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
步驟f)可在多種溶劑(DMF或CH3CN)中，在堿(K2CO3或Cs2CO3)存在下，使式(I)和(X)化合物反應(yīng)在一起。反應(yīng)通常要求的熱條件在50℃至100℃的范圍。
式(X)化合物是市售化合物，或者它們公知于文獻(xiàn)中，或者它們可用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明化合物中的各種環(huán)取代基有一些可在上述步驟進(jìn)行之前或剛完成后，通過標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)來引入或通過常規(guī)的官能團(tuán)修飾來產(chǎn)生，這包括在本發(fā)明的方法步驟方面。這種反應(yīng)和修飾包括例如取代基通過芳族取代反應(yīng)的引入、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于這些過程的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域公知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括用濃硝酸引入硝基，用例如酰鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入?；?，用烷基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入烷基，和引入鹵素基團(tuán)。修飾的具體實(shí)例包括通過例如用鎳催化劑進(jìn)行催化氫化或者用鐵在鹽酸存在下進(jìn)行加熱處理，將硝基還原成氨基；將烷硫基氧化成烷基亞磺酰基或烷基磺?；?。
還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在本文提到的一些反應(yīng)中，可能需要/最好對(duì)化合物中的任何敏感基團(tuán)加以保護(hù)。需要或最好進(jìn)行保護(hù)的情形以及合適的保護(hù)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。常規(guī)的保護(hù)基可按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程(有關(guān)說明參見T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)進(jìn)行使用。因此，如果反應(yīng)物包括諸如氨基、羧基或羥基的基團(tuán)，最好在本文提到的一些反應(yīng)中對(duì)所述基團(tuán)加以保護(hù)。
氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基是例如，?；缤轷；缫阴；?，烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基例如芐氧羰基，或者芳?；绫郊柞；?。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必定要隨保護(hù)基的選擇而變。因此，例如，?；缤轷；蛲檠豸驶蚍减；衫缤ㄟ^用合適的堿如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來除去?；蛘?，?；缡宥⊙豸驶衫缤ㄟ^用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理來除去，芳基甲氧羰基如芐氧羰基可例如通過用催化劑如披鈀碳?xì)浠蛘哂脛⒁姿顾崂缛?三氟乙酸)硼處理來除去。伯氨基的合適的替代取代基是例如鄰苯二甲?；淇赏ㄟ^用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或者用肼處理來除去。
羥基的合適保護(hù)基是例如，?；缤轷；缫阴；?，芳酰基例如苯甲?；蛘叻蓟谆缙S基。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必定要隨保護(hù)基的選擇而變。因此，例如，?；缤轷；蚍减；衫缤ㄟ^用合適的堿如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來除去?；蛘?，芳基甲基如芐基可例如通過用催化劑如披鈀碳?xì)浠瘉沓ァ?br> 羧基的合適保護(hù)基是例如，酯化基團(tuán)例如甲基或乙基，其可例如通過用堿如氫氧化鈉水解來除去，或者叔丁基，其可例如用酸例如有機(jī)酸如三氟乙酸處理來除去，或者芐基，其可例如通過用催化劑如披鈀碳?xì)浠瘉沓ァ?br> 保護(hù)基可在合成中的任何方便階段用化學(xué)領(lǐng)域公知的常規(guī)技術(shù)來除去。
如前所述，本發(fā)明定義的化合物具有抗癌活性，這種抗癌活性據(jù)認(rèn)為由化合物的B-Raf抑制活性產(chǎn)生。這些特性可例如用下述方法進(jìn)行評(píng)估。
B-Raf體外ELISA測(cè)定人重組純化野生型His-B-Raf蛋白激酶的活性用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)測(cè)定方案體外測(cè)定，該測(cè)定方案測(cè)量B-Raf底物人重組純化His衍生(去標(biāo)記)MEK1的磷酸化情況。反應(yīng)在384孔板中，采用40mM N-(2-羥基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸半鈉鹽(HEPES)、5mM 1，4-二硫-DL-蘇糖醇(DTT)、10mM MgCl2、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.2M NaCl(1x HEPES緩沖液)中的2.5nM B-Raf、0.15μM MEK1和10μM三磷酸腺苷(ATP)，有或沒有各種濃度的化合物，總反應(yīng)體積為25μl。將B-Raf和化合物在1x HEPES緩沖液中25℃下預(yù)溫育1小時(shí)。反應(yīng)通過加入MEK1和ATP(于1x HEPES緩沖液中)引發(fā)，在25℃下溫育50分鐘，接著通過加入10μl 175mM EDTA(終濃度50mM)(于1x HEPES中)終止反應(yīng)。然后將5μl的測(cè)定混合物1∶20稀釋到50mM EDTA(于1x HEPES中)中，轉(zhuǎn)移到384孔黑色高蛋白質(zhì)結(jié)合板，在4℃下溫育12小時(shí)。將各板在含有0.1％Tween20的Tris緩沖鹽水(TBST)中洗滌，用50μl Superblock(Pierce)在25℃下封閉1小時(shí)，在TBST中洗滌，然后與50μl兔多克隆抗磷酸MEK抗體(Cell Signaling)(1∶1000x稀釋于TBS中)在25℃下溫育2小時(shí)，用TBST洗滌，再與50μl山羊抗兔辣根過氧化物酶連接抗體(CellSignaling)(1∶2000x稀釋于TBS中)在25℃下溫育1小時(shí)，用TBST洗滌。加入50μl的熒光過氧化物酶底物(Quantablu-Pierce)，溫育45-60分鐘后，加入50μl QuantabluSTOP(Pierce)。藍(lán)色熒光產(chǎn)物用TECANUltra讀板器在325nm激發(fā)波長和420nm發(fā)射波長下進(jìn)行檢測(cè)。用Excel Fit(Microsoft)將數(shù)據(jù)用圖表示，并計(jì)算出IC50。
本發(fā)明化合物按上述體外測(cè)定法進(jìn)行試驗(yàn)顯示出的活性是小于30μM。例如獲得以下結(jié)果
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，以及藥物可接受稀釋劑或載體。
所述組合物可以是適合于口服給藥的形式，例如為片劑或膠囊劑，適合于胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)注射或輸注)的形式，例如為無菌溶液劑、混懸劑或乳劑，適合于局部給藥的形式，如為軟膏劑或乳膏劑，或者適合于直腸給藥的形式，如為栓劑。
一般來說，上述組合物可用常規(guī)賦形劑按常規(guī)方式來制備。
式(I)化合物通常以1-1000mg/kg范圍的單位劑量給予溫血?jiǎng)游?，這通常能提供藥物有效劑量。優(yōu)選采用10-100mg/kg范圍的日劑量。但是，日劑量有必要根據(jù)所治療的宿主、具體的給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度而改變。因此，最佳劑量可由治療任何具體病人的執(zhí)業(yè)醫(yī)生來決定。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，用于通過療法治療人體或動(dòng)物體的方法中。
我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明定義的化合物或其藥物可接受鹽是有效的抗癌劑，其抗癌特性據(jù)認(rèn)為由其B-Raf抑制特性產(chǎn)生。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物可用于治療只由或部分上由B-Raf介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病況，即所述化合物可用以在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生B-Raf抑制作用。
因此，本發(fā)明化合物提供了以B-Raf的抑制為特征的癌癥治療方法，即所述化合物可用以產(chǎn)生只由或部分上由B-Raf的抑制介導(dǎo)的抗癌作用。
預(yù)期這種本發(fā)明化合物可具有多種抗癌特性，因?yàn)樵谠S多人類癌癥中都觀察到了B-Raf的活化突變，包括但不限于黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和肺癌。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物將具有對(duì)抗這些癌癥的抗癌活性。另外預(yù)期，本發(fā)明化合物將具有對(duì)抗多種白血病、淋巴類腫瘤和實(shí)體瘤(如肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺等組織中的癌癥和肉瘤)的活性。具體的說，預(yù)期這種本發(fā)明化合物可有利地減慢例如皮膚、結(jié)腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的生長。更具體的說，預(yù)期這種本發(fā)明化合物或其藥物可接受鹽可抑制與B-Raf有關(guān)的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤，尤其是其生長和傳播顯著依賴于B-Raf的腫瘤(包括例如皮膚、結(jié)腸、甲狀腺、肺和卵巢的某些腫瘤)的生長。具體的說，本發(fā)明化合物可用于治療黑素瘤。
因此，本發(fā)明的這個(gè)方面提供了如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽作為藥物的用途。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生B-Raf抑制作用。
本發(fā)明的這個(gè)方面提供了如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴類腫瘤以及肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌癥和肉瘤及皮膚、直腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生B-Raf抑制作用的用途。
本發(fā)明的這個(gè)方面提供了如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用的用途。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽在治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴類腫瘤以及肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌癥和肉瘤及皮膚、直腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤中的用途。
根據(jù)本發(fā)明這個(gè)方面的又一個(gè)特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生B-Raf抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽。
根據(jù)本發(fā)明這個(gè)方面的又一個(gè)特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽。
根據(jù)本發(fā)明這個(gè)方面的另外一個(gè)特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥兄委熀谒亓觥⑷轭^狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴類腫瘤以及肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌癥和肉瘤及皮膚、直腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽以及藥物可接受稀釋劑或載體，用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生B-Raf抑制作用。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽以及藥物可接受稀釋劑或載體，用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含如前文所定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽以及藥物可接受稀釋劑或載體，用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥兄委熀谒亓觥⑷轭^狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴類腫瘤以及肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌癥和肉瘤及皮膚、直腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤。
前文定義的B-Raf抑制治療可作為單獨(dú)療法應(yīng)用，或者除本發(fā)明化合物外還可涉及常規(guī)的外科手術(shù)或放射療法或化學(xué)療法。這種化學(xué)療法可包括一個(gè)或多個(gè)以下類別的抗腫瘤藥物(i)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中所用的抗增殖/抗腫瘤藥物和它們的組合，如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(例如抗葉酸劑如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)霉素如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂藥(例如長春花生物堿如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱及紫杉類化合物(taxoid)如紫杉醇和泰索帝)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細(xì)胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體降調(diào)節(jié)物(例如氟維司群)，抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)，LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能的抑制劑，例如這種抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、MEK抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、例如血小板衍生的生長因子家族的抑制劑和例如肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑。
(v)抗血管形成藥，如抑制血管內(nèi)皮生長因子的作用的抗血管形成藥(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]、如公開于國際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354的那些化合物)和通過其他機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管生長抑素)；
(vi)血管破壞藥如考布他汀A4和公開于國際專利申請(qǐng)WO99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213的化合物；(vii)反義療法，例如針對(duì)以上所列靶標(biāo)的反義療法，如ISIS 2503抗ras反義。
(viii)基因療法程序，包括例如置換異?；蛉绠惓53或者異常BRCA1或BRCA2的程序、GDEPT(基因?qū)蛎盖八幆煼?gene-directed enzyme pro-drug therapy))程序如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的程序以及增加病人對(duì)化學(xué)療法和放射療法的耐受性的程序如多藥物抗性基因療法；(ix)免疫療法程序，包括例如增加病人腫瘤細(xì)胞的免疫原性的先體外后體內(nèi)(ex-vivo)和體內(nèi)(in-vivo)程序，如用細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2、白血病介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行的轉(zhuǎn)染，減少T細(xì)胞無能的程序，使用轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞的程序，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的程序和使用抗獨(dú)特型抗體的程序；(x)細(xì)胞周期抑制劑，包括例如CDK抑制劑(如flavopiridol)和細(xì)胞周期關(guān)卡(如關(guān)卡激酶)的其他抑制劑；Aurora激酶和參與有絲分離和胞質(zhì)分裂調(diào)節(jié)的其他激酶(如有絲分離驅(qū)動(dòng)蛋白)的抑制劑；和組蛋白脫乙酰酶抑制劑；(xi)內(nèi)皮素拮抗劑，包括內(nèi)皮素A拮抗劑，內(nèi)皮素B拮抗劑及內(nèi)皮素A和B拮抗劑；例如ZD4054和ZD1611(WO 96 40681)、阿曲生坦和YM598。
這種聯(lián)合治療可通過將治療的各個(gè)成分同時(shí)、依次或單獨(dú)給藥來實(shí)現(xiàn)。這種組合產(chǎn)品采用了前述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其他藥物活性劑。
式(I)化合物或其藥物可接受鹽除在治療醫(yī)學(xué)中的用途外，還可在用以評(píng)估B-Raf抑制劑在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中的作用的體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理學(xué)工具，作為對(duì)新治療藥物的搜索的一部分。
在上述其他的藥物組合物、步驟、方法、用途和藥物制造特征中，本文描述的本發(fā)明化合物的替代和優(yōu)選實(shí)施方案也適用。
實(shí)施例現(xiàn)通過以下非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，在這些實(shí)施例中，除非另有規(guī)定(i)溫度以攝氏度(℃)表示；操作在室溫或環(huán)境溫度下，即18-25℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行；(ii)有機(jī)溶液用無水硫酸鈉干燥，溶劑的蒸發(fā)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓(600-4000帕；4.5-30mmHg)和最多60℃的浴溫下進(jìn)行。
(iii)一般來說，反應(yīng)進(jìn)程之后接著是TLC，給出的反應(yīng)時(shí)間只為說明目的；(iv)終產(chǎn)物具有滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(v)給出的得率只為說明目的，未必是認(rèn)真進(jìn)行的過程開發(fā)所能獲得的得率；如果需要更多的材料，可重復(fù)進(jìn)行制備；(vii)如果給出NMR數(shù)據(jù)，則是主要鑒定質(zhì)子的δ值的形式，以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)給出，是用全氘二甲亞砜(DMSO-d6)作為溶劑在400MHz下測(cè)定的，除非另有指明；(vii)化學(xué)符號(hào)具有它們通常的含義；使用了SI單位和符號(hào)；(viii)溶劑比以體積∶體積(v/v)方式給出；(ix)質(zhì)譜是用暴光式探針(direct exposure probe)在化學(xué)電離(CI)模式下以70電子伏特的電子能量運(yùn)行的；所述電離通過電子碰撞(EI)、快原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)來實(shí)現(xiàn)；給出了m/z值；通常，只報(bào)告指示母體質(zhì)量的離子；且除非另有規(guī)定，所舉出的質(zhì)量離子是(MH)+；
(x)在將某個(gè)合成描述成類似于前面的某個(gè)實(shí)施例之所述的情況下，所用的量是與所述前面實(shí)施例所用的量的毫摩爾比當(dāng)量；(xi)使用了以下縮寫HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲；THF 四氫呋喃；DMF N，N-二甲基甲酰胺；EtOAc 乙酸乙酯；Pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)；BINAP (+/-)-2，2’-雙(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘；EDCI 鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；HOBt 羥基苯并三唑；TFA 三氟乙酸；DeoxoFluorTM1，1′-[(三氟-λ4-硫烷基)亞氨基]雙(2-甲氧基乙烷)；DCM 二氯甲烷；DMSO 二甲亞砜；(xii)“ISCO”指使用12g和40g預(yù)填充硅膠柱體的正相快速柱色譜，獲自ISCO，Inc，4700 superior street Lincoln，NE，USA，按廠商說明書進(jìn)行使用；(xiii)“反相Gilson”或“Gilson HPLC”指YMC-AQC18反相HPLC柱，尺寸為20mm/100和50mm/250，以水/乙腈加0.1％TFA作為流動(dòng)相，獲自Waters Corporation 34，Maple street，MilfordMA，USA；(xiv)Parr氫化器或Parr振動(dòng)器類型的氫化器是用氫處理化學(xué)品的系統(tǒng)，處理是在催化劑存在下在最多5大氣壓(60psig)和最多80℃的溫度下進(jìn)行的。
實(shí)施例1
3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺用Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)處理攪拌下的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法87；100mg，0.341mmol)、6-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法104；82mg，0.341mmol)、叔丁醇鈉(99mg，1.03mmol)、BINAP(21mg，0.034mmol)在甲苯(2ml)中的混合物。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，保持12小時(shí)。然后用10％NaOH(水溶液)將反應(yīng)猝滅，用EtOAc萃取。有機(jī)層用NaCl(飽和)然后是Na2SO4(固體)干燥，然后減壓除去。所得固體用ISCO系統(tǒng)(10％MeOH/EtOAc)進(jìn)行柱色譜純化，得到91mg(59％)淺黃色固體。NMR10.28(s，1H)，8.57(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，1H)，7.78(s，1H)，7.72(d，2H)，7.44(m，3H)，7.25(d，1H)，3.46(s，3H)，2.17(s，3H)，1.72(s，6H)；m/z 452。
實(shí)施例2-29以下化合物用指明的原料按實(shí)施例2的方法制備。
實(shí)施例303-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(3-{[3-(2，3-二羥基丙基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基]氨基}-4-甲基苯基)苯甲酰胺將攪拌下的3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-({3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基}氨基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺(實(shí)施例17；129mg，0.440mmol)于THF(3ml)的混合物，用3M HCl(3ml)在25℃下處理30分鐘。反應(yīng)混合物用10％NaOH(水溶液)猝滅，用EtOAc萃取。有機(jī)層用NaCl(飽和)然后是Na2SO4(固體)干燥，然后減壓除去，得到107mg(86％)白色固體。NMR10.22(s，1H)，7.98(m，3H)，7.89(d，1H)，7.72(m，2H)，7.55(m，2H)，7.43(m，3H)，7.23(d，1H)，4.99(d，1H)，4.72(t，1H)，4.23(dd，1H)，3.74(m，1H)，3.63(dd，1H)，3.38(m，2H)，2.17(s，3H)，1.72(s，6H)；m/z 512。
實(shí)施例313-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(3-{[3-(2-羥基乙基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基]氨基}-4-甲基苯基)苯甲酰胺用Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)處理攪拌下的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法87，129mg，0.440mmol)、6-溴-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(方法120；150mg，0.441mmol)、叔丁醇鈉(127mg，1.32mmol)、BINAP(27mg，0.044mmol)在甲苯(3ml)中的混合物。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，保持12小時(shí)。然后用10％NaOH(水溶液)將反應(yīng)猝滅，用EtOAc萃取。有機(jī)層用NaCl(飽和)然后是Na2SO4(固體)干燥。減壓除去有機(jī)層，所得固體用6M HCl(5ml)處理，在25℃下攪拌5分鐘。然后用10％NaOH(水溶液)將反應(yīng)猝滅，用EtOAc萃取。有機(jī)層用NaCl(飽和)然后是Na2SO4(固體)干燥，然后減壓除去。所得固體用ISCO系統(tǒng)(10％MeOH/EtOAc)進(jìn)行柱色譜純化，得到125mg(59％)淺黃色固體。NMR10.23(s，1H)，8.03(s，1H)，7.98(m，2H)，7.89(d，1H)，7.72(m，2H)，7.55(m，2H)，7.42(m，3H)，7.23(d，1H)，4.91(t，1H)，3.97(t，2H)，3.62(q，2H)，2.17(s，3H)，1.72(s，6H)；m/z 482。
實(shí)施例323-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[環(huán)丙基甲基-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-基)-氨基]-苯基}-苯甲酰胺將3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例1；100mg，0.22mmol)和1ml環(huán)丙烷甲醛的1ml甲酸溶液在70℃下攪拌12小時(shí)。然后向混合物中加入6N HCl(水溶液)(5ml)。用醚萃取溶液。用10％NaOH(水溶液)將水層的pH調(diào)至pH12，用DCM(3×30ml)萃取。減壓除去有機(jī)層，所得固體用ISCO系統(tǒng)(DCM-甲醇-乙胺)然后是Gilson(0.1％TFA的乙腈和水溶液)進(jìn)行柱色譜純化，得到37mg淺黃色固體(33.3％)。NMR10.15(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75(d，1H)，7.55(m，3H)，7.40(t，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，6.95(d，1H)，6.85(d，1H)，3.42(d，1H)，3.20(s，3H)，1.90(s，3H)，1.55(s，6H)，0.90(m，1H)，0.26(m，2H)，0.05(m，2H)；m/z 505。
實(shí)施例33以下化合物用3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例1)和指明的原料按實(shí)施例32的方法制備。
實(shí)施例343-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-羥基-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺將3-(氰基-二甲基-甲基)-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(實(shí)施例12)(1M BBr3中)的DCM溶液在25℃下攪拌4小時(shí)。然后向混合物中慢慢加入碎冰。用1N NaOH(水溶液)將所得溶液的pH調(diào)至pH12，將有機(jī)層分離并棄去。然后用10％HCl(水溶液)將水層酸化至pH 6～7，通過真空過濾收集精細(xì)的深紅色固體。用反相Gilson(0.1％TFA的乙腈和水溶液)進(jìn)行純化，得到210mg淺黃色固體(兩步27％)，為所需的產(chǎn)物。NMR10.10(s，1H)，9.95(s，br，1H)，8.20(s，1H)，8.00(s，br，1H)，7.70(s，1H)，7.50(d，1H)，7.369m，4H)，7.20(m，2H)，7.05(s，1H)，3.45(s，3H)，2.10(s，3H)，1.62(s，6H)；m/z 467。
實(shí)施例353-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}-5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰胺將3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-羥基-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例34；120mg，0.257mmol)、鹽酸1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(52mg，0.308mmol)、K2CO3(355mg，2.57mmol)和碘化鈉(4mg，0.0257mmol)于丙酮(10ml)中的懸浮液加熱回流4小時(shí)。將鹽過濾移取，用丙酮洗滌。將濾液減壓濃縮，殘余物通過Gilson HPLC(0.1％TFA的乙腈和水溶液)純化，得到55mg淺黃色固體(38％)。NMR10.30(s，1H)，9.95(s，br，1H)，8.25(s，1H)，8.05(s，br，1H)，7.80(s，1H)，7.70(s，1H)，7.45(m，5H)，7.30(m，2H)，4.43(m，2H)，3.50(m，4H)，3.15(m，2H)，2.25(s，3H)，2.10(m，2H)，1.95(m，2H)，1.80(s，6H)；m/z 564。
實(shí)施例363-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氧基]苯基}苯甲酰胺用HATU(215mg，0.565mmol，1.2當(dāng)量)處理6-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法109；150mg，0.471mmol)、3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸(方法40；89mg，0.471mmol)和二異丙基乙胺(246μL，1.41mmol，3.0當(dāng)量)的2ml DMF溶液。在50℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)。用H2O將反應(yīng)猝滅，用EtOAc萃取。有機(jī)層用NaCl(飽和)然后是Na2SO4(固體)干燥，然后減壓除去。所得固體用ISCO系統(tǒng)(EtOAc-己烷，4∶1)進(jìn)行柱色譜純化，得到114mg淺黃色固體(45％)。NNR10.34(s，1H)，8.30(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(d，1H)，7.73(m，2H)，7.56(m，4H)，7.36(m，2H)，3.45(s，3H)，2.14(s，3H)，1.71(s，6H)；m/z553。
實(shí)施例37-103以下化合物用6-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法109)或6-[(5-氨基-2-甲基苯基)氨基]-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法232)和適當(dāng)?shù)脑习磳?shí)施例36的方法制備。各化合物用反相或正相色譜法進(jìn)行柱色譜純化。
實(shí)施例1143-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-({2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基}氨基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺在25℃下30分鐘里，將3-氯過氧苯甲酸(0.073g，0.33mmol)加入到攪拌下的3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-{[3-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基]氨基}苯基)苯甲酰胺(實(shí)施例122；0.070g，0.14mmol)的5ml DCM溶液中。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。向粗殘余物中加入2-氨基乙醇，將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌30分鐘。將粗混合物減壓濃縮，通過反相半制備型HPLC純化。NMR(300MHz)10.14(s，1H)，7.92(s，1H)，7.83(d，1H)，7.61-7.70(m，2H)，7.47-7.55(m，1H)，7.35(d，2H)，7.19-7.28(m，1H)，7.13(d，1H)，7.04(s，1H)，6.87(s，1H)，3.44-3.64(m，4H)，3.35(s，3H)，2.11(s，3H)，1.67(s，6H)；m/z 511。
實(shí)施例115以下化合物用適當(dāng)?shù)脑虾?-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-{[3-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基]氨基}苯基)苯甲酰胺(實(shí)施例122)按實(shí)施例114的方法制備。
實(shí)施例1165-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}煙酰胺向裝有磁力攪拌棒的圓底燒瓶中加入5-溴-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}煙酰胺(實(shí)施例64；0.200g，0.43mmol)和CH3CN(2ml)。加入三乙胺(0.38ml，2.15mmol)，然后加入N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.14g，1.72mmol)。在攪拌下，加入Pd(PPh3)4(0.100g，0.086mmol)和CuI(0.009g，0.043mmol)，將反應(yīng)升溫至60℃保持4小時(shí)。然后將反應(yīng)物用EtOAc(～25ml)稀釋，濾過SiO2墊，真空濃縮。粗產(chǎn)物用EtOAc-MeOH(10∶1)作為洗脫液在40g SiO2上進(jìn)行純化，得到0.138g標(biāo)題化合物，為白色固體(69％)；m/z467。
實(shí)施例1175-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}煙酰胺向50ml圓底燒瓶中裝入磁力攪拌棒、5-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}煙酰胺(實(shí)施例116；0.05g，107mmol)、MeOH(5ml)和10％Pd/C(0.05g)。將反應(yīng)混合物用氫氣吹洗，并置于使用氣球的氫氣氛下。讓混合物在25℃下攪拌12小時(shí)，然后濾過Celite床，真空濃縮。將粗產(chǎn)物用EtOAc-MeOH(5∶1)為洗脫液在40g SiO2上進(jìn)行純化，得到0.045g標(biāo)題化合物，為灰白色固體(89％)。NMR10.68(s，1H)10.33(s，1H)9.10(d，1H)8.80(d，1H)8.52(s，2H)8.17(s，1H)7.80(d，1H)7.55-7.68(m，1H)7.40-7.54(m，2H)7.26(d，1H)3.47(s，3H)，2.97-3.09(m，2H)2.81(t，2H)2.72(d，7H)2.18(s，3H)2.07(d，1H)；m/z 472。
實(shí)施例118以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习磳?shí)施例117的方法制備。
實(shí)施例1193-(1-環(huán)丙基乙烯基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺在用Gilson HPLC(0.1％TFA的CH3CN和水溶液)純化3-(1-環(huán)丙基-1-羥基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺(實(shí)施例92)時(shí)，純化溶劑中存在的TFA消除羥基，即形成標(biāo)題化合物。NMR7.99(s，2H)，7.71-7.57(m，3H)，7.43(d，3H)，7.37-7.30(m，2H)，7.26(d，1H)，7.12(d，1H)，5.40(s，1H)，3.45(s，3H)，2.16(s，3H)，1.82(s，1H)，1.40(s，3H)，0.89-0.74(m，1H)，0.41-0.25(m，3H)；m/z 450。
實(shí)施例1204-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺將環(huán)丙基[4-[({4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}氨基)羰基]-2-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例47；0.088g，0.14mmol)(于4N HCl中)的1，4-二氧雜環(huán)已烷溶液在25℃下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到所需的產(chǎn)物。NMR10.47(s，1H)，8.53(s，1H)，8.22-8.32(m，2H)，8.09(d，1H)7.73(d，1H)7.57(d，1H)7.39-7.45(m，2H)7.36(d，1H)7.20(d，1H)4.36(s，2H)3.43(s，3H)2.69(m，1H)2.12(s，3H)0.87-0.97(m，2H)0.64-0.74(m，2H)；m/z 522。
實(shí)施例121以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习磳?shí)施例120的方法制備。
實(shí)施例1223-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-{[3-甲基-2-(甲硫基)-4-氫代-3，4-二氫喹唑啉-6-基]氨基}苯基)苯甲酰胺將N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法87；0.26g，0.88mmol)、6-溴-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(方法182；0.25g，0.88mmol)、碳酸銫(0.857g，2.63mmol)、BINAP(0.040g，0.088mmol)和Pd2(dba)3(0.055g，0.044mmol)于1，4-二氧雜環(huán)已烷(6ml)中的混合物在100℃下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物濾過Celite，濃縮，在硅膠上純化。m/z 498。
原料的制備方法13-氰基甲基-苯甲酸甲酯將3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(13.5g，58.9mmol)和氰化鈉(4.33g，88.4mmol)于DMF(25ml)和水(1ml)中的懸浮液在75℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(50ml)猝滅，用EtOAc(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥，減壓濃縮。所得殘余物用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)進(jìn)行柱色譜純化，得到7.2g(70％)無色油。NMR7.90(s，1H)，7.86(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(m，1H)，4.10(s，2H)，3.80(s，3H)；m/z 175。
方法2-18以下化合物用適當(dāng)?shù)脑虾颓杌c按方法1的方法制備。
方法193-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯將3-氰基甲基-苯甲酸甲酯(方法1；7.2g，41.1mmol)的DMSO(80ml)溶液用氫化鈉(60％，4.9g，123.3mmol，3當(dāng)量)處理。然后在0℃下滴加甲基碘。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水(200ml)猝滅，用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)進(jìn)行柱色譜純化，得到5.5g(66％)無色油。NMR8.05(s，1H)，7.90(d，1H)，7.75(d，1H)，7.55(m，1H)，3.80(s，3H)，1.62(s，6H)；m/z 203。
方法20-39以下化合物用適當(dāng)?shù)脑虾图谆獍捶椒?9的方法制備。
方法403-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸將3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法19；5.5g，27.1mmol)的100ml THF-MeOH-H2O(3∶1∶1)溶液用氫氧化鋰(1.95g)的20ml水溶液處理。將混合物在25℃下攪拌12小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物用水稀釋，用10％HCl酸化至pH＝1-3。將所得白色固體(4.83g，94％)過濾，用水洗滌，干燥。NMR13.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(m，1H)，1.60(s，6H)；m/z 189。
方法41-77以下化合物用適當(dāng)?shù)脑虾蜌溲趸嚢捶椒?0的方法制備。

方法783-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)苯甲酰胺將4-甲基-3-硝基苯胺(2.74g，18mmol)、3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸(方法40；3.4g，18mmol)、EDCI(6.9g，36mmol)、HOBt(2.43g，18mmol)和二異丙基乙胺(3.48g，27mmol)于DMF(30ml)中的混合物在25℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，然后用水洗滌。將有機(jī)相用NaCl(飽和)然后是Na2SO4(固體)干燥。減壓除去溶劑，所得產(chǎn)物用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)進(jìn)行柱色譜純化，得到4.4g(53％)。NMR10.50(s，1H)，8.40(s，1H)，7.40-7.95(m，6H)，3.20(s，3H)，1.65(s，6H)；m/z 323。
方法79-86以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?8的方法制備。
方法87N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺將3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)苯甲酰胺(方法78；4g，13.9mmol)和5％披鈀碳(Pd/C)于水合肼(100ml)和乙醇(100ml)中的懸浮液加熱回流3小時(shí)，然后在80℃下攪拌12小時(shí)。過濾除去Pd/C，濾液減壓濃縮。殘余物用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)進(jìn)行柱色譜純化，得到3.7g(91％)橙色膠狀物。NMR9.95(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(m，1H)，7.05(s，1H)，6.80-6.87(m，2H)，4.85(s，2H)，2.05(s，3H)，1.85(s，6H)；m/z 293。
方法88-103以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?7的方法制備。

方法1046-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮使2-氨基-5-溴苯甲酸(5.00g，0.023mol)與N-甲基甲酰胺(40ml)在180℃下反應(yīng)12小時(shí)。用H2O猝滅反應(yīng)，真空過濾收集所得沉淀物，得到5.26g(95％)黃色-白色固體；m/z 240。
方法105-110以下化合物用適當(dāng)?shù)陌被郊姿?市售的，除非另有指明)和適當(dāng)?shù)募柞０纷鳛樵习捶椒?04的方法制備。
方法111N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺將4-甲基-3-硝基-苯胺(3.64g，24mmol)和3-三氟甲基苯甲酰氯(5g，24mmol)的DCM(100ml)溶液用三乙胺(4.85g，48mmol)處理。將混合物在25℃下攪拌20分鐘。然后用水(50ml)將反應(yīng)猝滅，攪拌15分鐘。真空過濾收集固體，用己烷洗滌。再從濾液回收固體，得到總得率為7.78g(100％)的白色-淺黃色固體。NMR7.35(m，1H)，7.66(m，1H)，7.87(m，2H)，8.15(m，2H)，8.40(s，1H)，10.62(s，1H)；m/z324。
方法112-113以下化合物用適當(dāng)?shù)钠S基氯和胺按方法111的方法制備。
方法1144-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰氯將4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.02g，4.54mmol)、草酰氯(0.59ml，6.81mmol，1.5當(dāng)量)和起催化作用的DMF(50ml)的DCM(10ml)溶液在25℃下攪拌12小時(shí)。減壓除去溶劑。所得產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用；m/z 244。
方法115以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?14的方法制備。
方法1166-溴-3-(3-嗎啉-4-基丙基)喹唑啉-4(3H)-酮使6-溴喹唑啉-4(3H)-酮(方法106；200mg，0.889mol)和K2CO3(369mg，2.67mmol，3.0當(dāng)量)與4-(3-氯丙基)嗎啉(145mg，0.889mmol)的DMF(3ml)溶液在50℃下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)用H2O猝滅，用EtOAc萃取。有機(jī)層用NaCl(飽和)然后是Na2SO4(固體)干燥。減壓除去溶劑。所得固體(306mg，96％)不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用；m/z 353。
方法117-123以下化合物用6-溴喹唑啉-4(3H)-酮(方法106)和適當(dāng)?shù)耐榛u作為原料按方法116的方法制備。
方法1246-溴-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲基]喹唑啉-4(3H)-酮將6-溴-3-(2，3-二羥基丙基)-喹唑啉-4(3H)-酮(方法119；300mg，1.00mmol)的2，2-二甲氧基丙烷(5ml)溶液用對(duì)甲苯磺酸(50mg)處理。反應(yīng)攪拌進(jìn)行15分鐘，然后用10％NaOH(水溶液)猝滅。用EtOAc萃取反應(yīng)混合物，有機(jī)相用NaCl(飽和)然后是Na2SO4(固體)干燥。將有機(jī)相減壓濃縮。所得固體用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc，1∶1)進(jìn)行柱色譜純化，得到276mg(81％)灰白色固體；m/z 340。
方法125(6-氯-吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯將2-氯-5-氨基-吡啶(8.7g，67.7mmol)的二氧雜環(huán)已烷(85ml)溶液用叔丁基碳酸酐(16.2g，74.4mmol)處理。將所得蒼白色溶液加熱至80℃保持10小時(shí)。減壓除去溶劑，得到所需的產(chǎn)物，為白色固體；m/z 229。
方法1265-叔丁氧羰基氨基-2-氯-異煙酸在-78℃下，通過注射器加入N，N，N，N-四甲基乙二胺(0.78ml，5.25mmol)，然后滴加n-BuLi(1.6M，32.8ml，52.5mmol)溶液，處理(6-氯-吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(方法125；4.0g，17.5mmol)的醚(40ml)溶液。所得深色溶液在-78℃下保持1小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物升溫至0℃保持10分鐘，然后再冷卻至-78℃。將CO2(g)氣泡通入溶液20分鐘，所得混合物在25℃下攪拌10分鐘。減壓除去溶劑。所得殘余物用1N HCl溶液(60ml)處理，產(chǎn)生固體沉淀，過濾收集；m/z 273。
方法1275-氨基-2-氯-異煙酸將5-叔丁氧羰基氨基-2-氯-異煙酸(方法126；2.06g，7.6mmol)的甲醇(10ml)溶液在0℃下用HCl的二氧雜環(huán)已烷(4N，2.3ml)溶液處理。將所得混濁溶液在25℃下攪拌1小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到所需的產(chǎn)物；m/z 173。
方法1285-(2-甲基-5-硝基苯氧基)-2-硝基苯甲酸將5-氟-2-硝基苯甲酸(827mg，5.40mmol)、2-甲基-5-硝基苯酚(1.00g，5.40mmol)和K2CO3(2.21g，16.02mmol，3.0當(dāng)量)溶于DMF(10ml)中。加熱至100℃進(jìn)行反應(yīng)48小時(shí)。用10％HCl(水溶液)將反應(yīng)猝滅，用EtOAc萃取。有機(jī)層用NaCl(飽和)然后是Na2SO4(固體)干燥。然后減壓除去溶劑，得到所需的物質(zhì)1.72g，99％；m/z 319。
方法1292-氨基-5-(5-氨基-2-甲基苯氧基)苯甲酸將5-(2-甲基-5-硝基苯氧基)-2-硝基苯甲酸(方法128；1.72g，5.40mmol)溶于MeOH(10ml)中。接著加入披鈀碳(30％)(100mg)。然后在Parr氫化器上50psi下進(jìn)行反應(yīng)5小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物濾過celite，減壓除去溶劑，得到棕色固體(1.30g，93％)；m/z 259。
方法1305-芐氧基-間苯二甲酸二甲酯滴加芐基溴(7.3ml，60mmol)處理5-羥基間苯二甲酸二甲酯(10.5g，50mmol)的50ml DMF溶液。將反應(yīng)在25℃、氮?dú)夥障聰嚢?2小時(shí)。用碎冰將反應(yīng)混合物猝滅，所得固體通過真空過濾收集。用水洗滌固體，風(fēng)干，得到所需的產(chǎn)物(14g，95％)。NMR8.2(s，1H)，7.9(s，1H)，7.2-7.6m，5H)，7.2(s，1H)，5.2(s，2H)，3.9(s，6H)；m/z 301。
方法131
3-芐氧基-5-羥基甲基苯甲酸甲酯在0℃、氮?dú)夥障碌渭覤H3-二甲基硫醚(THF中2.0M，9.5ml，19mmol)，對(duì)3-(芐氧基)-5-(甲氧羰基)苯甲酸(方法41；4.5g，15.7mmol)的THF(30ml)溶液進(jìn)行處理。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后加熱至60℃保持6小時(shí)。用H2O(5ml)猝滅反應(yīng)，所得混合物減壓濃縮。然后用ISCO系統(tǒng)(EtOAc-己烷)對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜純化，得到3.73g(87％)無色油。NMR7.70(s，1H)，7.40-7.68(m，7H)，5.55(t，1H)，5.38(s，2H)，4.70(d，2H)，4.01(s，3H)；m/z 273。
方法132-135以下化合物用適當(dāng)?shù)脑虾虰H3按方法131的方法制備。
方法1363-芐氧基-5-甲磺?；趸谆?苯甲酸甲酯將3-芐氧基-5-羥基甲基-苯甲酸甲酯(方法131；3.73g，14mmol)的DCM(20ml)溶液冷卻至0℃。向此溶液分別加入三乙胺(4.2g，42mmol，3eq)和甲磺酰氯(3.19g，28mmol，2當(dāng)量)。將混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。過濾除去所產(chǎn)生的鹽，用DCM和己烷洗滌。將濾液減壓濃縮，然后用ISCO系統(tǒng)(EtOAc-己烷)進(jìn)行柱色譜純化，得到3.79g無色油，為所需的產(chǎn)物(77％)。NMR7.12-7.40(m，8H)，5.05(s，2H)，4.91(s，2H)，3.60(s，3H)，3.00(s，3H)；m/z 351。
方法137-139以下化合物用適當(dāng)?shù)脑虾图谆酋Ｂ劝捶椒?36的方法制備。
方法1403-(氰基-二甲基-甲基)-5-羥基苯甲酸甲酯將3-芐氧基-5-(氰基-二甲基-甲基)苯甲酸甲酯(方法20；1.7g，5.5mmol)于MeOH(20ml)中的懸浮液用10％披鈀碳(80mg)處理。然后在Parr氫化48psi下進(jìn)行反應(yīng)3小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物濾過celite，減壓除去溶劑，得到白色固體1.2g(100％)。NMR7.60(s，1H)，7.36(s，1H)，7.20(s，1H)，3.88(s，3H)，1.72(s，6H)；m/z 220。
方法1413-(氰基-二甲基-甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)苯甲酸甲酯將3-(氰基-二甲基-甲基)-5-羥基苯甲酸甲酯(方法140；500mg，2.283mmol)、鹽酸2-(二甲基氨基)乙基氯(427mg，2.97mol，1.3當(dāng)量)、K2CO3(3.15g，22.8mmol，10當(dāng)量)和碘化鈉(35mg，0.23mmol，0.1當(dāng)量)于丙酮中的懸浮液加熱回流5小時(shí)。過濾除去所產(chǎn)生的鹽，濾液濃縮，產(chǎn)生662mg(100％)淺黃色油，為所需產(chǎn)物。NMR7.75(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40(s，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，2.70(t，3H)，2.28(s，6H)，1.75(s，6H)。m/z 290。
方法142
2-(5-甲酰-2-噻吩基)-2-甲基丙腈將2-甲基-2-(2-噻吩基)丙腈(方法22；260mg，1.71mmol)的THF(5.8ml)溶液冷卻至-78℃。向冷卻的反應(yīng)物中滴加1.26ml叔丁基鋰(1.7M丙烷溶液)。將所得的亮黃色混合物攪拌1小時(shí)，然后加入DMF(0.330ml，4.27mmol)。在-78℃下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，然后加入25mlNH4Cl(飽和)猝滅反應(yīng)。用EtOAc萃取所得的混合物。合并的有機(jī)相用NaCl(飽和)洗滌，用MgSO4(固體)干燥，減壓濃縮，得到271mg標(biāo)題化合物(88％)，為無色油；m/z 180。
方法143以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?42的方法制備。
方法1445-(1-氰基-1-甲基乙基)噻吩-2-甲酸滴加NaClO2(1.22g，13.60mmol)和NaH2PO4(1.45g，10.57mmol)于H2O(7ml)中的預(yù)混合水溶液，對(duì)2-(5-甲酰-2-噻吩基)-2-甲基丙腈(方法142；0.271g，1.51mmol)的叔丁醇(7.5ml)和2-甲基-2-丁烯(4.5ml)溶液進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌30分鐘，然后減壓除去揮發(fā)物。產(chǎn)物用NaHCO3(飽和)(1×50ml)洗滌，用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用NaCl(飽和)(50ml)洗滌，用MgSO4(固體)干燥，減壓濃縮，得到0.265g標(biāo)題化合物(90％)，為白色固體；m/z 196。
方法145-146以下化合物按的方法制備方法144用適當(dāng)?shù)脑稀?
方法147叔丁基(二苯基)(3-噻吩基甲氧基)硅烷將3-噻吩基甲醇(5.0g，43.8mmol)和咪唑(8.94g，131.4mmol)的DMF(86ml)溶液用叔丁基二苯基氯硅烷(15.0g，54.7mmol)在0℃下處理。在25℃下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，然后加入250ml NH4Cl(飽和)猝滅反應(yīng)。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用NaCl(飽和)(100ml)洗滌一次，用MgSO4(固體)干燥，減壓濃縮。粗反應(yīng)產(chǎn)物用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc，10∶1)進(jìn)行柱色譜純化，得到14.8g標(biāo)題化合物，為無色油(96％)；m/z 353。
方法1484-(羥基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯將4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-甲酸(方法145；0.900g，2.27mmol)的MeOH(50ml)溶液用濃HCl(1.0ml)處理。加熱回流反應(yīng)12小時(shí)，然后減壓濃縮。粗反應(yīng)產(chǎn)物用NaHCO3(飽和)(100ml)洗滌，用EtOAc萃取。有機(jī)相用MgSO4(固體)干燥，減壓濃縮。產(chǎn)物用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc，3∶1)進(jìn)行柱色譜純化，得到0.190g標(biāo)題化合物，為無色油(50％)；m/z 173。
方法149-151以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?48的方法制備。
方法1524-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯將4-(羥基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(方法148；0.191g，1.10mmol)的THF(5ml)溶液用三溴化磷(0.357g，1.32mmol)處理。在25℃下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后用NaHCO3(飽和)(10ml)猝滅反應(yīng)。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，合并的有機(jī)相用MgSO4(固體)干燥，減壓濃縮。產(chǎn)物用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc，10∶1)進(jìn)行柱色譜純化，得到0.155g標(biāo)題化合物，為黃色油(60％)；m/z 236。
方法153以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?52的方法制備。
方法1542-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)丙腈將2-氟-6-甲基吡啶(1.00g，9.00mmol)和2-甲基丙腈的甲苯(30ml)溶液用六甲基二硅疊氮鉀(potassium hexamethyldisilazide)(13.5mmol)處理，回流反應(yīng)1小時(shí)，然后冷卻至25℃。然后用NH4Cl飽和水溶液(50ml)將反應(yīng)猝滅，用EtOAc萃取混合物。合并的有機(jī)相用MgSO4(固體)干燥，減壓濃縮。產(chǎn)物用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc，5∶1)進(jìn)行柱色譜純化，得到0.990g標(biāo)題化合物，為無色油(70％)；m/z 162。
方法1556-(1-氰基-1-甲基乙基)吡啶-2-甲酸將2-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)丙腈(方法154；0.850g，5.30mmol)的吡啶(50ml)溶液用二氧化硒(2.64g，23.87mmol)處理。加熱回流反應(yīng)72小時(shí)。此時(shí)，蒸餾除去吡啶，所得殘余物用EtOAc(200ml)和H2O(100ml)洗滌。有機(jī)相用1N HCl然后是NaCl(飽和)洗滌。有機(jī)相用MgSO4(固體)干燥，減壓濃縮。產(chǎn)物用ISCO系統(tǒng)(EtOAc-MeOH，10∶1)進(jìn)行柱色譜純化，得到0.313g標(biāo)題化合物，為白色固體(32％)；m/z 191。
方法1563-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯將4-氯-3-甲基苯甲酸甲酯(2.50g，13.54mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(3.00g，16.93mmol)的四氯化碳(50ml)溶液用偶氮二異丁腈(500mg)處理。將溶液加熱至80℃保持4小時(shí)，然后冷卻至25℃。將反應(yīng)混合物濾過celite墊，濾液減壓濃縮。產(chǎn)物用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc，10∶1)進(jìn)行柱色譜純化，得到2.70g標(biāo)題化合物，為白色固體(76％)；m/z 264。
方法157-168以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?56的方法制備。
方法1693-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯甲酸將3-(氯磺?；?苯甲酸(2.60g，12mmol)的DCM(20ml)溶液用二甲胺(2.0M THF溶液，20ml，40mmol，3.3當(dāng)量)處理。30分鐘后，用10％HCl猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取。有機(jī)相用NaCl(飽和)洗滌，然后用Na2SO4(固體)干燥。然后減壓除去有機(jī)相，得到1.80g，65％；m/z229。
方法170-179以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?69的方法制備。
方法1804-{[(叔丁氧羰基)(環(huán)丙基)氨基]甲基}-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯將4-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(方法234；0.80g，0.29mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.70g，0.32mmol)和K2CO3(1.21g，0.87mmol)的混合物在THF(12ml)和水(4ml)中25℃下攪拌4.5小時(shí)，減壓除去溶劑。將粗殘余物吸收到EtOAc中，用水、NaCl(飽和)洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮。經(jīng)色譜(SiO2)純化得到所需的產(chǎn)物；m/z 374。
方法1816-溴-3-甲基-2-硫代-2，3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮將2-氨基-5-溴苯甲酸(2.0g，9.26mmol)和異硫氰酸甲酯(0.63ml，9.26mmol)的乙酸(20ml)溶液在120℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物吸收到二乙醚中，過濾，用二乙醚洗滌兩次，得到1.47g(59％)；m/z 272。
方法1826-溴-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮將碘代甲烷(0.51ml，8.13mmol)加入到攪拌下的6-溴-3-甲基-2-硫代-2，3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(方法181；1.47g，5.42mmol)的1N氫氧化鈉(20ml)和丙酮(50ml)溶液中，在25℃下攪拌30分鐘。真空過濾收集所得的固體，用乙醚洗滌；m/z 286。
方法1832-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙腈向裝有回流冷凝器的100ml圓底燒瓶中裝入2-氟-4-甲基吡啶(1.00g，9.00mmol)、2-甲基丙腈(2.48g，36mmol)和甲苯(30ml)。加入六甲基二硅疊氮鉀(13.5mmol)，回流反應(yīng)1小時(shí)，然后冷卻至25℃。然后用NH4Cl(飽和)(50ml)將反應(yīng)猝滅，混合物用EtOAc(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，真空濃縮，得到的粗反應(yīng)產(chǎn)物在40g SiO2上以己烷-EtOAc(5∶1)為洗脫液純化，得到0.870g標(biāo)題化合物，為無色油(60％)；m/z 161。
方法1842-(1-氰基-1-甲基乙基)異煙酸向裝有回流冷凝器的50ml三頸燒瓶中裝入2-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙腈(方法183；0.870g，5.43mmol)和水(15ml)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃，加入KMnO4(4.3g，27mmol)。加熱回流反應(yīng)2小時(shí)，然后濾過Celite床。小心加入1N HCl將pH調(diào)至4，用EtOAc(4×25ml)萃取水相。有機(jī)相用MgSO4干燥，真空濃縮，得到的粗反應(yīng)產(chǎn)物在40g SiO2上以EtOAc-MeOH(10∶1)為洗脫液純化，得到0.700g標(biāo)題化合物，為白色固體(68％)；m/z 191。
方法185-186以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?84的方法制備。
1作為方法185的副產(chǎn)物而形成方法1883-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯甲酸乙酯將3-溴苯甲酸乙酯(0.500g，2.18mmol)溶于CH3CN(8.70ml)中。加入三乙胺(1.53ml，10.9mmol)，然后加入3，3-二甲基丁-1-炔(0.27g，3.27mmol)。在攪拌下，加入Pd(PPh3)4(0.25g，0.21mmol)和CuI(0.083g，0.436mmol)，將反應(yīng)升溫至60℃保持4小時(shí)。然后將反應(yīng)物用EtOAc(～50ml)稀釋，濾過SiO2墊，真空濃縮。粗產(chǎn)物在40g SiO2上用己烷-EtOAc(10∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到0.45g標(biāo)題化合物，為無色油(91％)；m/z 231。
方法189-191以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?88的方法制備。
方法1925-哌啶-1-基煙酸甲酯向25ml圓底燒瓶中裝入5-溴煙酸甲酯(0.500g，2.31mmol)、哌啶(0.305g，3.46mmol)和甲苯(5ml)。然后加入碳酸銫(2.25g，6.93mmol)、乙酸鈀(II)(52mg，0.23mmol)和BINAP(0.287g，0.46mmol)。加熱至80℃反應(yīng)8小時(shí)，然后用EtOAc(～50ml)稀釋，濾過SiO2墊，真空濃縮。粗產(chǎn)物在40g SiO2上用EtOAc作為洗脫液進(jìn)行純化，得到0.376g標(biāo)題化合物，為無色油(74％)；m/z 221。
方法193-194以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?92的方法制備。
方法1952-[4-(羥基甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙腈將THF(25ml)加入到2-[4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙腈(方法31；0.880g，2.10mmol)中。通過注射器滴加1M氟化四丁基銨的THF(5.25mmol)溶液，讓反應(yīng)在25℃下攪拌進(jìn)行12小時(shí)，然后用NH4Cl(飽和)(50ml)猝滅反應(yīng)。用EtOAc(2×50ml)萃取反應(yīng)混合物，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，真空濃縮，得到的粗反應(yīng)產(chǎn)物在40g SiO2上用己烷-EtOAc(2∶1)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到0.270g標(biāo)題化合物為無色油(71％)。m/z 182。
方法1962-(4-甲酰-2-噻吩基)-2-甲基丙腈向DMSO(0.277g，3.55mmol)加入10ml DCM。將反應(yīng)冷卻至-78℃，通過注射器滴加草酰氯(0.225g，1.78mmol)，讓反應(yīng)在此溫度下攪拌進(jìn)行30分鐘。然后通過注射器滴加1M 2-[4-(羥基甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙腈(方法195；0.270g，1.48mmol)的DCM溶液，讓反應(yīng)在此溫度下攪拌進(jìn)行30分鐘。然后加入三乙胺(0.718g，7.40mmol)，在1小時(shí)內(nèi)攪拌讓反應(yīng)升溫至25℃，然后用NaHCO3(飽和)(250ml)猝滅反應(yīng)。用EtOAc(2×50ml)萃取反應(yīng)混合物，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，真空濃縮，得到的粗反應(yīng)產(chǎn)物。
方法197[4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-噻吩基]甲醇將4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-甲醛(方法143；3.99g，10.48mmol)溶于MeOH(50ml)中。在攪拌下，一次加入NaBH4(0.792g，20.96mmol)。1小時(shí)后，用NH4Cl(飽和)溶液(～250ml)小心猝滅反應(yīng)。用EtOAc(3×125ml)所得的混合物。合并的有機(jī)相用NaCl(飽和)(250ml)洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，得到的粗反應(yīng)產(chǎn)物在120g SiO2上用己烷-EtOAc(5∶2)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到3.99g標(biāo)題化合物，為無色油(98％)。m/z 384。
方法1983-(氰基-二甲基-甲基)-5-羥基-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺將3-(氰基-二甲基-甲基)-5-甲氧基-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺(方法80；353mg，1mmol)(于1M BBr3中)的DCM(5ml)溶液在25℃下攪拌1小時(shí)。然后向混合物中慢慢加入碎冰，接著加入1NNaOH將pH調(diào)至10。然后分離有機(jī)層并棄去。接著用10％HCl水溶液將水層酸化至pH 1～3，產(chǎn)生的固體通過真空過濾收集，得到311mg(91.7％)標(biāo)題化合物。NMR10.45(s，1H)，10.00(s，br，1H)，8.41(s，1H)，7.95(d，1H)，7.40(m，2H)，7.25(s，1H)，7.08(s，1H)，2.45(s，3H)，1.65(s，6H)；m/z 339。
方法1993-(氧基-二甲基-甲基)-5-甲基氨基甲酰基甲氧基-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺將3-(氰基-二甲基-甲基)-5-羥基-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺(方法198；180mg，0.53mmol)、2-氯-N-甲基乙酰胺(68mg，0.64mmol)、K2CO3(731mg，5.3mmol)和碘化鈉(80mg，0.53mmol)于10ml丙酮和1，4-二氧雜環(huán)已烷(1∶1)中的懸浮液加熱回流4小時(shí)。過濾所產(chǎn)生的鹽，用丙酮洗滌。將濾液和洗滌液減壓濃縮，殘余物用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)進(jìn)行純化，得到169mg(77.9％)標(biāo)題化合物，為白色固體。NMR10.55(s，1H)，842(s，1H)，8.15(s，br，1H)，7.96(d，1H)，7.70(s，1H)，7.50(m，2H)，7.35(s，1H)，4.55(s，2H)，3.29(s，3H)，2.68(d，3H)，1.70(s，6H)；m/z 410.
方法200-205以下化合物用適當(dāng)?shù)脑虾?-(氰基-二甲基-甲基)-5-羥基-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺(方法198)按方法199的方法制備。
方法2064-(碘甲基)哌啶-1-甲酸芐酯將三苯膦(7.87g，30mmol)和咪唑(2.05g，30mmol，1.5當(dāng)量)的DCM溶液在0℃、氬氣下用I2(7.61g，30mmol，1.5當(dāng)量)處理。5分鐘后，加入4-(羥基甲基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸芐酯(5.00g，20mmol)的DCM溶液。攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后用10％HCl猝滅反應(yīng)。用EtOAc萃取反應(yīng)混合物，有機(jī)層用NaHCO3(飽和)洗滌。有機(jī)層用NaCl(飽和)和Na2SO4(固體)干燥，然后減壓除去。然后將殘余物用ISCO系統(tǒng)(EtOAc-己烷)進(jìn)行柱色譜純化，得到6.20g(86％)白色固體；m/z360。
方法207以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?06的方法制備。
方法2083-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-氟苯甲酸在-78℃、氬氣下將2-(3-溴-5-氟苯基)-2-甲基丙腈(方法32；258mg，1.07mmol)的THF(10ml)溶液用叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，2.13mmol，2.0當(dāng)量)處理。攪拌反應(yīng)15分鐘，然后使CO2(g)氣泡通入反應(yīng)混合物。10分鐘后，用10％NaOH猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取。水層用10％HCl酸化，用EtOAc萃取。有機(jī)層用NaCl(飽和)和Na2SO4(固體)干燥，然后減壓除去；m/z 208。
方法209以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?08的方法制備。
方法2104-氟-3-甲基苯甲酸甲酯向攪拌下的4-氟-3-甲基苯甲酸(5.0g，0.032mol)和K2CO3(9.0g0.064mol)的80ml DMF溶液加入碘代甲烷(2.4ml，0.038mol)。讓反應(yīng)混合物在25℃下攪拌15小時(shí)。減壓除去DMF，所得的殘余物用EtOAc和H2O洗滌。將有機(jī)層干燥，減壓除去溶劑。m/z 169。
方法211以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?10的方法制備。
方法2124-碘-1-甲基哌啶將鹽酸4-氯-1-甲基-哌啶(4g，23.5mmol)溶于40ml K2CO3溶液中。用EtOAc(3×50ml)萃取溶液。將合并的萃取物干燥，減壓濃縮至約50ml。然后向溶液中加入NaI(3.55g，23.7mmol)，將所得懸浮液在25℃下攪拌30分鐘。加入水，分離有機(jī)層，干燥。將有機(jī)層濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色油。
方法2133-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺向NaH(60％分散于礦物油中)(32mg，0.79mmol)于DMF(4ml)中的冷卻懸浮液滴加3-(氰基-二甲基-甲基)-5-羥基-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺(方法198；268mg，0.79mmol)的DMF(2ml)溶液。然后加入4-碘-1-甲基哌啶(方法212；178mg，0.79mmol)的DMF(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流12小時(shí)。將混合物冷卻至25℃后，加入水(20ml)。用EtOAc(3×30ml)萃取所得的溶液。將合并的萃取物干燥，減壓濃縮。然后通過Gilson HPLC(0.1％TFA的乙腈和水溶液)將所得的殘余物進(jìn)行純化，產(chǎn)生60mg(17％)標(biāo)題化合物；m/z 436。
方法2144-二甲基氨基甲基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯將4-溴甲基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(方法165；400mg，1.35mmol)、二甲胺(2.0M THF溶液)(2ml，4mmol)和K2CO3(373mg，2.7mmol)的CH3CN(10ml)溶液在25℃下攪拌1小時(shí)。然后將溫度在1小時(shí)內(nèi)升高至80℃，并在此溫度下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，用DCM洗滌。將有機(jī)相減壓濃縮，所得的殘余物用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)進(jìn)行柱色譜純化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物230mg(65.3％)，為無色油。NMR8.25(d，1H)，8.20(s，1H)，7.95(d，1H)，3.90(s，3H)，3.60(s，2H)，2.18(s，6H)；m/z 261。
方法215-216以下化合物用適當(dāng)?shù)脑习捶椒?14的方法制備。
方法2173-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基]苯甲酸甲酯將三甲基甲硅烷基乙炔(2.4ml，17.0mmol)加入到3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.0g，13.1mmol)、Pd2dba3(300mg，0.3mmol)、三苯膦(343mg，1.3mmol)、Cs2CO3(6.0g，18.3mmol)和CuI(187mg，1.0mmol)的THF(50ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌12小時(shí)。讓混合物冷卻回到25℃后，接著將它用EtOAc(～100ml)稀釋，用NaCl(飽和)洗滌。然后將混合物濾過celite墊，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物在SiO2上用己烷-EtOAc 4∶1作為洗脫液進(jìn)行純化，得到2.2g(67％)產(chǎn)物。HNMR(300MHz)8.03(s，1H)，7.92(d，1H)，7.57(d，1H)，7.40(t，1H)，3.93(s，3H)，3.71(s，2H)，0.21(s，9H)。
方法218
3-[1，1-二甲基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基]苯甲酸甲酯將3-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基]苯甲酸甲酯(方法217；350mg，1.28mmol)的THF(6ml)溶液用NaHMDS(2.8ml，2.81mmol)在-78℃下進(jìn)行處理。加入碘代甲烷(0.2ml)，將反應(yīng)混合物升溫至25℃，再攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用NH4Cl(飽和)猝滅，用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)進(jìn)行柱色譜純化，得到200mg(52％)所需的產(chǎn)物。H NMR(300MHz)8.25(s，1H)，7.91(d，1H)，7.78(d，1H)，7.40(t，1H)，3.92(s，3H)，1.62(s，6H)，0.23(s，9H)。
方法2193-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)苯甲酸向3-[1，1-二甲基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基]苯甲酸甲酯(方法218；110mg，0.36mmol)于THF(4ml)、MeOH(2ml)和H2O(2ml)溶劑系統(tǒng)的溶液加入氫氧化鋰(26mg，1.09mmol)，將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc和水進(jìn)行稀釋。分離水層，然后用10％HCl酸化，隨后用EtOAc萃取。將合并的萃取物干燥，得到60mg(88％)所需的產(chǎn)物；m/z 188。
方法2203-(1，1-二甲基丙基)苯甲酸將3-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)苯甲酸(方法219；170mg，0.90mmol)的MeOH(5ml)溶液用Pd/C(17mg)處理。將反應(yīng)混合物在25℃、氫氣氛下攪拌12小時(shí)。將混合物濾過celite，減壓除去溶劑，產(chǎn)生所需的產(chǎn)物(150mg，86％)；m/z 192。
方法2213-(環(huán)丙基羰基)苯甲酸甲酯向-78℃下的3-碘代苯甲酸乙酯(1.8ml，10.0mmol)的THF(40ml)溶液加入氯化異丙基鎂(2.0M，7.0ml，14.0mmol)。攪拌30分鐘后，同時(shí)加入CuCN(1.1g，12.0mmol)和LiCl(1.0g，24.0mmol)。20分鐘后，加入環(huán)丙基甲酰氯(3.0ml，33.0mmol)，然后在1小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物升溫至25℃。將混合物用EtOAc稀釋，并依次用NH4Cl(飽和)和NaCl(飽和)洗滌。將有機(jī)相干燥，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)進(jìn)行柱色譜純化，產(chǎn)生1.2g(50％)。H NMR(300MHz)8.66(s，1H)，8.22(d，1H)，8.17(d，1H)，7.55(t，1H)，4.40(q，2H)，2.76-2.67(m，1H)，1.40(t，3H)，1.29-1.21(m，2H)，1.12-1.01(m，2H)。
方法2223-(1-環(huán)丙基-1-羥基乙基)苯甲酸乙酯向-78℃下的3-(環(huán)丙基羰基)苯甲酸乙酯(方法221；363mg，1.66mmol)的THF(6ml)溶液中加入溴化甲基鎂(3.0M，0.73ml，2.16mmol)。3小時(shí)后，將混合物用EtOAc稀釋，并依次用NH4Cl(飽和)和NaCl(飽和)洗滌。將有機(jī)相干燥，所得的物質(zhì)用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)進(jìn)行柱色譜純化，產(chǎn)生1.2g(50％)所需的產(chǎn)物。H NMR(300MHz)8.19(s，1H)，7.92(d，1H)，7.72(d，1H)，7.40(t，1H)，4.37(q，2H)，1.78(s，1H)，1.51(s，3H)，1.38(t，3H)，1.32-1.21(m，1H)，0.46-0.37(m，4H)。
方法2233-[環(huán)丙基(羥基)甲基]苯甲酸乙酯向25℃下的3-(環(huán)丙基羰基)苯甲酸乙酯(方法221；363mg，1.66mmol)的EtOH(5ml)溶液加入NaBH4(70mg，1.86mmol)。4小時(shí)后，將混合物用EtOAc稀釋，并依次用NH4Cl(飽和)和NaCl(飽和)洗滌。將有機(jī)相干燥，所得的物質(zhì)用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)進(jìn)行柱色譜純化，產(chǎn)生210mg(77％)所需的產(chǎn)物。H NMR(300MHz)8.07(s，1H)，7.95(d，1H)，7.61(d，1H)，7.41(t，1H)，4.36(q，2H)，4.04(d，1H)，2.16(s，1H)，1.38(t，3H)，1.27-1.15(m，1H)，0.66-0.54(m，2H)，0.52-0.36(m，2H)。
方法2243-(1，1-二氟乙基)苯甲酸甲酯將3-乙酰苯甲酸甲酯(方法151；700mg，3.9mmol)的5mlDeoxoFluorTM溶液在85℃下攪拌12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加入到NaCl(飽和)溶液中。用EtOAc萃取含水混合物。將有機(jī)相干燥，所得的物質(zhì)用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)進(jìn)行柱色譜純化，產(chǎn)生透明的油(396mg，50％)。H NMR(300MHz)7.96(s，1H)，7.86(d，1H)，7.50(d，1H)，7.31-7.22(m，1H)，3.73(s，3H)，1.74(t，3H)。
方法225[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(甲氧羰基)苯基]甲磺酸鈉將亞硫酸鈉加入到3-(溴甲基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法167；230mg，0.777mmol)的丙酮(5ml)和水(5ml)溶液中。將混合物在回流下攪拌。減壓除去溶劑，得到產(chǎn)物；m/z 297。
方法2263-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-[(甲硫基)甲基]苯甲酸甲酯將亞硫酸鈉加入到3-(溴甲基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法167；80mg，0.27mmol)的EtOH(1ml)溶液中。將混合物在回流下攪拌。減壓除去溶劑，得到產(chǎn)物；m/z 263。
方法2273-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯甲酸甲酯向3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(方法191；115mg，0.447mmol)和三乙胺(81μL，0.581mmol)的DCM溶液加入甲磺酰氯(52μL，0.671mmol)。讓反應(yīng)混合物在25℃下攪拌15分鐘。減壓除去溶劑，殘余物溶于EtOAc中。將有機(jī)相用NaCl(飽和)洗滌，然后干燥。減壓除去溶劑，得到149mg(定量得率)所需的中間體。然后將該物質(zhì)溶于DCM(3ml)中。接著向混合物中加入三乙胺(190μL，1.34mmol)和N-甲基哌嗪，攪拌12小時(shí)。減壓除去溶劑，所得物質(zhì)用ISCO系統(tǒng)(DCM-MeOH)進(jìn)行柱色譜純化，產(chǎn)生50mg(33％)所需的產(chǎn)物；m/z 339。
方法228N-環(huán)丙基甲酰胺將環(huán)丙胺(5.0ml，72mmol)和甲酸甲酯(4.5ml，72mmol)加在一起，并加熱回流。12小時(shí)后，減壓除去過量的原料，所得物質(zhì)直接使用。
方法229(4-甲基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯在65℃下將4-甲基-3-硝基苯胺(10.0g，0.066mol)溶于THF(25ml)中成溶液。在30分鐘內(nèi)滴加二碳酸二叔丁酯(17.2g，0.079mol，1.2當(dāng)量)的THF(20ml)溶液。然后將混合物在氮?dú)夥障禄亓?2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至25℃，減壓除去溶劑，得到棕色油。將油溶于己烷-EtOAc(4∶1)中，并向溶液中加入30g硅膠。將溶液攪拌5分鐘，過濾除去硅膠。然后用己烷-EtOAc(4∶1)反復(fù)洗滌硅膠，直到不再檢測(cè)出產(chǎn)物。將溶劑合并，減壓濃縮。所得的黃色固體用己烷洗滌，風(fēng)干，得到14.2g所需的產(chǎn)物(85％)。NMR(300MHz)8.07(s，1H)，7.53(d，1H)，7.26-7.30(m，1H)，6.66(s，1H)，2.55(s，3H)，1.55(s，9H)。
方法230(3-氨基-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯將(4-甲基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(方法229；10.0g，39.6mmol)溶于EtOH(220ml)中成溶液。將溶液用10％Pd/C(650mg)處理，置Parr氫化器上在50psi氫氣下12小時(shí)。將所得溶液濾過celite，減壓除去溶劑，得到8.68g(98％)。NMR(300MHz)6.86-6.98(m，2H)，6.48(d，1H)，6.36(s，1H)，3.59(s，2H)，2.09(s，3H)，1.42-1.50(m，9H)。
方法231{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯將攪拌下的(3-氨基-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(方法230，3.08g，0.0135mmol)、6-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法104；3.24g，0.0135mmol)、Cs2CO3(13.20g，0.0405mol，3.0當(dāng)量)、BINAP(841mg，1.35mmol，5mol％)于二氧雜環(huán)已烷(50ml)中的混合物用Pd2(dba)3(618mg，0.675mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，保持12小時(shí)。然后用10％NaOH(水溶液)將反應(yīng)猝滅，用EtOAc萃取。有機(jī)層用NaCl(飽和)然后是Na2SO4(固體)干燥。減壓除去有機(jī)層，所得固體用DCM(100ml)處理。所得的沉淀物通過真空過濾收集(3.00g，58％)；m/z 387。
方法2326-[(5-氨基-2-甲基苯基)氨基]-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮將攪拌下的{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(方法231；3.00g，7.78mmol)于DCM(30ml)中的混合物用TFA(30ml)處理。減壓除去溶劑。所得固體用10％NaOH(水溶液)處理，用EtOAc萃取。有機(jī)層用NaCl(飽和)然后是Na2SO4(固體)干燥。然后減壓除去有機(jī)相(2.18g，99％)；m/z 280。
方法2333-[2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯將2-(3-溴苯基)-N，N，2-三甲基丙酰胺(方法113；202mg，0.748mmol)、MeOH(35μl，7.48mmol，10.00當(dāng)量)、Pd(OAc)2(17mg，0.075mmol，10mol％)、Mo(CO)6(296mg，1.12mmol，1.5當(dāng)量)、Cs2CO3(365mg，1.12mmol，1.5當(dāng)量)和BINAP(47mg，0.075mmol，10mol％)的甲苯-CH3CN 1∶1(2ml)溶液在90℃、氬氣下加熱12小時(shí)。用10％NaOH猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取。有機(jī)層用NaCl(飽和)和Na2SO4(固體)干燥，然后減壓除去。殘余物用ISCO系統(tǒng)(EtOAc-己烷)進(jìn)行柱色譜純化，得到50mg(27％)所需的產(chǎn)物；m/z 250。
方法2344-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯將4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(方法158；0.85g，2.86mmol)、環(huán)丙胺(0.82g，41.3mmol)和K2CO3(1.19g，8.58mmol)在CH3CN(15ml)中的懸浮液在45℃下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，在硅膠上純化；m/z 274。
方法2353-環(huán)丙基苯甲酸甲酯向裝有磁力攪拌棒和DCM(20ml)的100ml圓底燒瓶中加入12.3ml二乙基鋅(1M己烷溶液)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，通過注射器滴加三氟乙酸(1.40g，12.3mmol)。在此溫度下攪拌反應(yīng)20分鐘，然后加入CH2I2(3.30g，12.3mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后加入3-乙烯基苯甲酸甲酯(1.00g，6.16mmol)。然后在攪拌下讓反應(yīng)升溫至25℃，保持3小時(shí)，接著加入～50ml NH4Cl飽和水溶液將反應(yīng)猝滅。將混合物倒入分液漏斗中，再用DCM(3×50ml)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，真空濃縮，產(chǎn)生的粗反應(yīng)產(chǎn)物在120g SiO2上用己烷-EtOAc 10∶1作為洗脫液進(jìn)行純化，得到1.01g標(biāo)題化合物，為無色油(94％)；m/z 177。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥物可接受鹽 其中環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R6的基團(tuán)取代；R1是碳上的取代基，選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基-R7-或雜環(huán)基-R8-；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代；n選自0-4；其中R1的值可相同或不同；R2選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R11-或雜環(huán)基-R12-；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R14的基團(tuán)取代；X是NR15或O；A、E、G和J中的一個(gè)是與式(I)的X連接的C；另三個(gè)獨(dú)立選自CR16或N；R3和R16獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基-R17-或雜環(huán)基-R18-；其中R3和R16相互獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R20的基團(tuán)取代；R4、R5和R15獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；蚇，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?；其中R4、R5和R15相互獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；式(I)的-NR5-和-CR3-之間的鍵 是(i)單鍵，其中R5如上定義，或(ii)雙鍵，其中R5不存在；R9、R13、R19和R21獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R9，R13，R19和R21相互獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R25的基團(tuán)取代；R7、R8、R11、R12、R17、R18、R22和R23獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30是氫、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基，s是0-2；R6、R10、R14、R20和R25獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；?；R24選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒓谆酋；?、乙基磺?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其中環(huán)A是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、異唑基、呋喃基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑基、吲哚基、2，3-二氫苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或嘧啶基；其中所述吡唑基可任選在氮上被選自R6的基團(tuán)取代；其中R6是C1-6烷基。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其中R1是碳上的取代基，選自鹵素、羥基、氰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺?；?、碳環(huán)基-R7-或雜環(huán)基-R8-；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R10的基團(tuán)取代；R9選自鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R9可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自的R25基團(tuán)取代；R7、R8、R22和R23獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-S(O)s-或-N(R30)SO2-；其中R26和R30獨(dú)立選自氫或C1-6烷氧羰基；s是2；R10和R25獨(dú)立選自C1-6烷基；R24是羥基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其中n選自0-2；其中R1的值可相同或不同。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其中R2是氫。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其中X是NR15或O；其中R15選自氫或C1-6烷基；其中R15可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R21選自碳環(huán)基-R22-；R22是直接鍵。
7.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其中A、E、G和J中的一個(gè)是與式(I)的X連接的C；另三個(gè)都是CR16，或者兩個(gè)是CR16，一個(gè)是N；其中R16是氫。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其中R3選自氫、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或其中a是0的C1-6烷基S(O)a；其中R3可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19取代；其中R19是羥基。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其中R4選自氫、C1-6烷基或碳環(huán)基；其中R4可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代；R21選自羥基、氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R21可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R25的基團(tuán)取代；R22和R23是直接鍵；R24是甲基；R25是C1-6烷基或芐氧羰基。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其中式(I)的-NR5-和-CR3-之間的鍵 是雙鍵，其中R5不存在。
11.一種式(I)化合物或其藥物可接受鹽 其中環(huán)A是苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-4-基、異唑-3-基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、呋喃-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-5-基、1-叔丁基吡唑-5-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、2，3-二氫苯并呋喃-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基或嘧啶-4-基；R1是碳上的取代基，選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨磺?；?、甲基、三氟甲基、環(huán)丙基氨基甲基、甲硫基甲基、甲磺?；谆?、二甲基氨基甲基、1-(環(huán)丙基)-1-羥基甲基、N-環(huán)丙基-N-(叔丁氧羰基)氨基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-羥基-1-環(huán)丙基乙基、1-甲基-1-氰基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、1-羧基-1-甲基乙基、1，1-二氟乙基、2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基、3-(二甲基氨基)丙基、1，1-二甲基丙基、叔丁基、甲氧基、N-甲基氨基甲?；籽趸?、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(甲氧基)乙氧基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙氧基、2-(嗎啉代)乙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基、甲氧羰基、嗎啉代羰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N-(2，3-二羥基丙基)-N-甲基氨磺?；?、N-(甲基)-N-(甲氧基)氨磺?；?、1-甲基哌啶-4-基氧基、N，N-二甲基氨基甲?；?、環(huán)丙基、哌啶-1-基、嗎啉代、1-環(huán)丙基乙烯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基、3，3-二甲基丁-1-炔-1-基、環(huán)丙基乙炔基、3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基、1，1-二甲基丙-2-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、甲磺酰基、環(huán)丙基氨基磺?；?、氮雜環(huán)丁烷-1-基磺酰基、嗎啉代磺?；?、四氫呋喃-2-基甲基氨基磺?；?-(羥基甲基)哌啶-1-基磺?；?-(羥基甲基)哌啶-1-基磺?；?-(羥基甲基)哌啶-1-基磺?；?；n選自0-2；其中R1的值可相同或不同；R2是氫；X是NR15或O；A、E、G和J中的一個(gè)是與式(I)的X連接的C；另三個(gè)都是CR16，或者兩個(gè)是CR16，一個(gè)是N；R3選自氫、甲基、N-(2-羥基乙基)氨基、N，N-二甲基氨基或甲硫基；R4選自氫、甲基、1-甲基哌啶-3-基甲基、環(huán)丙基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、1-芐氧羰基哌啶-4-基甲基、乙基、2-羥基乙基、3-氨基丙基、3-(叔丁氧羰基氨基)丙基、3-嗎啉代丙基、2，3-二羥基丙基和環(huán)丙基；式(I)的-NR5-和-CR3-之間的鍵 是雙鍵，其中R5不存在；R15選自氫、甲基或環(huán)丙基甲基；R16是氫。
12.一種式(I)化合物 所述化合物選自1)3-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；2)3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；3)3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-氟-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；4)3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-[(二甲基氨基)甲基]-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；5)4-二甲基氨基甲基-N-[4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；6)2-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}異煙酰胺；7)3-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-氟-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；8)N-(3-{[3-(3-氨基丙基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基]氨基}-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺；9)3-{[甲氧基(甲基)氨基]磺酰基}-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；10)3-叔丁基-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；或其藥物可接受鹽。
13.一種制備式(I)化合物或其藥物可接受鹽的方法，其中除非另有指明，變量如權(quán)利要求1中所定義，所述方法包括步驟a)使式(II)的胺 與式(III)的酸或其活化酸衍生物反應(yīng) 步驟b)使式(IV)化合物 與式(V)化合物反應(yīng) 其中L是可置換基團(tuán)；步驟c)使其中L是可置換基團(tuán)的式(VI)化合物 與式(VII)化合物反應(yīng) 步驟d)對(duì)于其中R4不是氫的式(I)化合物；使其中R4是氫的式(I)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)R4-L(VIII)其中L是可置換基團(tuán)，R4不是氫；步驟e)對(duì)于其中X是NR15、R15是任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代的-CH2-C2-6烷基的式(I)化合物；使其中X是NR15、R15是氫的式(I)化合物與式(IX)化合物反應(yīng) 其中R15是任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代的C1-5烷基；步驟f)對(duì)于其中X是NR15、R15不是氫的式(I)化合物；使其中X是NR15、R15是氫的式(I)化合物與式(X)化合物反應(yīng)R15-L(X)其中L是可置換基團(tuán)，R15不是氫；之后如有需要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)變成另一式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)形成藥物可接受鹽。
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，以及藥物可接受稀釋劑或載體。
15.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物用作藥物。
16.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽在制造藥物中的用途，所述藥物用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生B-Raf抑制作用。
17.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽在制造藥物中的用途，所述藥物用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用。
18.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴類腫瘤以及肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌癥和肉瘤及皮膚、直腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤。
19.一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生B-Raf抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽。
20.一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽。
21.一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛酥兄委熀谒亓?、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴類腫瘤以及肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌癥和肉瘤及皮膚、直腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽。
22.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，以及藥物可接受稀釋劑或載體，用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生B-Raf抑制作用。
23.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，以及藥物可接受稀釋劑或載體，用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用。
24.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥物可接受鹽，以及藥物可接受稀釋劑或載體，用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥兄委熀谒亓觥⑷轭^狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴類腫瘤以及肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌癥和肉瘤及皮膚、直腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化學(xué)化合物或其藥物可接受鹽，其具有B－Raf抑制活性，并因此因其抗癌活性而可用于治療人體或動(dòng)物體的方法中。本發(fā)明還涉及制造所述化學(xué)化合物的方法，涉及含有它們的藥物組合物，以及涉及它們?cè)谥圃焖幬镏械挠猛?，所述藥物可用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗癌作用。
文檔編號(hào)C07D417/12GK101048388SQ200580036365
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2005年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月31日
發(fā)明者B·阿奎拉, L·達(dá)金, J·埃朱塔錢, S·李, P·萊恩, T·龐茨, 鄭曉蘭 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司