專利名稱：作為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的S－三唑基α－巰基乙酰苯胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域?yàn)槊敢种苿┮约懊敢种苿┰谥委熂膊≈械挠猛?。更具體地講，本發(fā)明涉及體外和體內(nèi)抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶作為治療HIV感染的方法。
背景技術(shù)：
本領(lǐng)域已知許多用于HIV的療法，其中藥用活性化合物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對(duì)許多HIV感染者提供了顯著療效。例如，拉米夫定(3TC)或齊多夫定(AZT)是耐受比較好的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。然而，許多病毒株目前已出現(xiàn)針對(duì)這些化合物的明顯抗性。為了至少在某種程度上克服抗性，可以給予新型核苷類抑制劑(單用或與其他核苷類抑制劑聯(lián)用)，示例性的替代藥物包括司他夫定(d4T)、去羥肌苷(ddI)、可比韋TM(拉米夫定和齊多夫定聯(lián)用的商品名)和三協(xié)維TM(3TC、AZT和阿巴卡韋聯(lián)用的商品名)。
遺憾的是，針對(duì)一類核苷類抑制劑的抗性發(fā)展也可伴隨著在某種程度上針對(duì)另一類核苷類抑制劑的抗性，常常迫使改用不同類型的藥物。在這些情況下，患者可接受通常與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用的蛋白酶抑制劑(例如沙奎那韋、茚地那韋、奈非那韋等)。然而，這類聯(lián)用的相對(duì)復(fù)雜的給藥方案對(duì)許多患者來(lái)說(shuō)常常是組織上和經(jīng)濟(jì)上的挑戰(zhàn)，而且通常達(dá)不到所需要的適應(yīng)性。
最近，HIV治療集中在涉及給予核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與蛋白酶抑制劑和與非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的聯(lián)合治療，以及核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的三聯(lián)治療。遺憾的是，蛋白酶抑制劑與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的聯(lián)合治療通常耐受性差并時(shí)常導(dǎo)致治療的早期終止。因此。最流行的聯(lián)合治療包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的聯(lián)合治療。
非核苷類抑制劑(例如奈韋拉平、地拉韋啶和依法韋侖)是不同結(jié)構(gòu)類型的化合物，被認(rèn)為與逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷口袋結(jié)合。當(dāng)與核苷類抑制劑共同使用時(shí)顯著增加了抗病毒功效。盡管使用非核苷類抑制劑看來(lái)提供了一類有希望的新型抗病毒藥，但仍然有一些缺點(diǎn)。目前已知的非核苷類抑制劑的價(jià)格相當(dāng)昂貴，而且在病毒逆轉(zhuǎn)錄酶中的單個(gè)突變即可導(dǎo)致針對(duì)一大類非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的交叉抗性。因此，急迫地需要提供新的具有潛在抗病毒功效的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，該抑制劑特別是對(duì)表現(xiàn)出抗現(xiàn)已知的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的HIV突變株具有抗性。
HIV病毒有相當(dāng)高的突變頻率，這通常導(dǎo)致在當(dāng)前治療中抗藥性。已經(jīng)對(duì)從用至少一種NNRTI治療失敗的患者中分離的病毒的RT蛋白進(jìn)行了研究以確定突變譜，并且結(jié)果表明在采用依法韋侖治療的病患中，最主要的為突變體K103N，而在采用奈韋拉平治療的病患中，主要為Y181C。其他的單突變體包括K101E、G190S/A/E和Y188L/C。在依法韋侖治療失敗的最普遍的一些雙突變體包括K103N-P225H、K103N-V108I、K103N-K101Q、K103N-L100I、K103N-F227L、V106I-Y188L、K103N-Y188L和K103N-G190A。這里需要提供新的用于抑制這些突變體和其他突變體逆轉(zhuǎn)錄酶的組合物和方法。
本申請(qǐng)涉及以前在共同擁有的申請(qǐng)2002年8月23日提交但未公布的PCT/US02/26186和2003年8月22日提交的PCT/US03/27433(2004年4月15日公開的WO 2004/030611)中公開的工作。美國(guó)專利5,939,462中Connell等公開了大量用作NPY5受體拮抗劑的取代的雜環(huán)，其中一些為與以下通式1相同的S-三唑基巰基乙酰苯胺。Simoneau等在國(guó)際專利公開WO 2004/050643中公開了具有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性的四唑和一些與本發(fā)明有相同結(jié)構(gòu)的三唑。
發(fā)明概述本發(fā)明者公開了HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)可被選擇的一類由通式1表示的S-三唑基α-巰基乙酰苯胺抑制。意外地是，這些化合物中的一些可抑制各種突變的RT(包括K103N、Y181C和Y188L)。
在式1中，R1為鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基，其中所述低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基基團(tuán)可任選被取代，優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。R3為H或甲基，且取代基Ro為H、鹵素、CF3、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基。Q為CO2H、SO3H、CONR′R″或SO2NR′R″，其中R′和R″獨(dú)立地為H、低級(jí)烷基或被一個(gè)或多個(gè)OR、CO2R、NHR、NR2或CF3基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，其中R為H或低級(jí)烷基，或R′和R″與它們連接的氮原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán)。P為具有以下更詳述的取代基的芳族或雜芳族環(huán)。
因而，本發(fā)明提供了在體外和體內(nèi)抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的化合物。本發(fā)明還提供了含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物，本發(fā)明化合物在制備治療HIV的藥物組合物中的用途以及通過(guò)給予治療有效量的一種或多種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)治療HIV感染患者的方法。
發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指其中所有碳-碳鍵都是單鍵的環(huán)狀、支鏈或直鏈烴基，而術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指1-10個(gè)碳原子的烷基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有3-15個(gè)碳的單環(huán)或多環(huán)烷基。環(huán)烷基可包括多重稠環(huán)，其中一個(gè)較遠(yuǎn)的環(huán)(distal ring)可以是芳環(huán)(例如茚滿-2-基、四氫化萘-1-基等)。
同樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳-碳鍵是雙鍵的環(huán)狀、支鏈或直鏈烴基，而術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烯基”是指1-10個(gè)碳原子的烯基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指含有3-15個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳-碳鍵為雙鍵。環(huán)烯基可包括多重稠環(huán)，其中一個(gè)較遠(yuǎn)的環(huán)可以是芳環(huán)(例如茚-2-基、1，2-二氫化萘-1-基等)。
同樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指其中至少一個(gè)碳-碳鍵被三鍵代替的烷基或烯基，所述烷基或烯基如上定義。因而術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”是指具有1-10個(gè)碳原子的炔基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指-OR基團(tuán)，其中R為低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基或雜環(huán)-低級(jí)烷基。同樣，術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指-OAr基團(tuán)，其中Ar為芳基或雜芳基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”和“Ar”在本文中可互換使用，并且是指6-14個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)的烴基，所述烴基具有至少一個(gè)提供基團(tuán)連接點(diǎn)的芳環(huán)。多環(huán)芳基可具有其中至少一個(gè)環(huán)為芳環(huán)的孤立環(huán)(例如二苯基)或稠環(huán)(例如1，2，3，4-四氫萘基、萘基、蒽基或菲基)。
“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”在本文中可互換使用，是指具有單環(huán)(例如嗎啉代、吡啶基或呋喃基)或多重稠環(huán)(例如萘啶基、喹喔啉基、喹啉基或吲嗪基)的飽和、部分不飽和的芳族環(huán)烷基或芳基，其中環(huán)中的至少一個(gè)碳原子被雜原子取代。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指非碳的原子(通常為S、O、P或N)。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”和“雜芳香族的”是指其中至少一個(gè)雜環(huán)為芳環(huán)的雜環(huán)。
此外，本文所用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指與以上定義的基團(tuán)或取代基共價(jià)結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)氫原子，或氮原子或磷原子上的自由電子對(duì)，可被選自以下基團(tuán)的共價(jià)結(jié)合的非氫取代基取代R、Ar、芳基-低級(jí)烷基OH、SH、OR、SR、OAr、SAr、S(＝O)R、S(＝O)Ar、SO2R、SO2Ar、鹵素、CF3、OCF3、SCF3、NH2、NHR、NR2、NR3+、NHCOR、NHCOAr、NHS(＝O)R、NHS(＝O)Ar、NHSO2R、NHSO2Ar、NO2、CN、CO2R、CONH2、CONHR、CONR2、C(＝O)R、雜芳基和雜芳基-低級(jí)烷基。在以上取代基中，R為低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基或雜環(huán)基-低級(jí)烷基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“前藥”是指本發(fā)明化合物的變體，其中修飾的化合物表現(xiàn)出較低的藥理學(xué)活性(與未修飾的化合物相比)，并且其中修飾的化合物在體內(nèi)優(yōu)選靶細(xì)胞(例如T細(xì)胞或肝細(xì)胞)或靶器官(例如淋巴結(jié)或脾臟)內(nèi)重新轉(zhuǎn)變成未修飾形式。當(dāng)活性藥物對(duì)安全的系統(tǒng)給藥來(lái)說(shuō)毒性太大，或者當(dāng)未修飾的本發(fā)明化合物通過(guò)消化道吸收太差，或者當(dāng)個(gè)體在未修飾化合物到達(dá)其靶部位之前就將其分解時(shí)，將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)變成前藥是有用的。
術(shù)語(yǔ)“抑制逆轉(zhuǎn)錄酶”是指直接或間接降低由逆轉(zhuǎn)錄酶從模板RNA或DNA形成DNA。例如，直接抑制包括自殺、競(jìng)爭(zhēng)性抑制和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制、變構(gòu)抑制，或者抑制劑結(jié)合在非核苷類口袋中。間接抑制的實(shí)例包括消耗用于DNA合成的核苷、誘導(dǎo)或促使構(gòu)象變化等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“降低病毒繁殖”是指降低樣品中的病毒滴度。所述降低可以各種方式，包括病毒復(fù)制的部分或總體抑制，或病毒蛋白加工或裝配的部分或總體抑制，病毒進(jìn)入或離開感染細(xì)胞的抑制和/或通過(guò)針對(duì)病毒的免疫應(yīng)答從系統(tǒng)中清除病毒。
尤其是，本發(fā)明提供了以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中P、Q、R1、R3和Ro如上定義。在優(yōu)選實(shí)施方案中，R1選自Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2和CH2F；R3為H；Ro選自Cl、Br、CF3和CH3；Q為CO2H或SO2NH2。在特別優(yōu)選實(shí)施方案中，Ro為Cl。
P優(yōu)選為取代的苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、喹啉基、異喹啉基或噌啉基環(huán)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，基團(tuán)P選自以下的部分(a)、(b)、(c)和(d)
其中Rp選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基甲基或C3-6環(huán)烷基；R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、異丙基、環(huán)丙基、OCH3、OH、OCF3、NH2和NHCH3。
U和U′獨(dú)立地選自N和CH；R7選自Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基和環(huán)丁基；R8-R11獨(dú)立地為H或CH3。優(yōu)選，當(dāng)Q為SO2NH2時(shí)，除非Rp為環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基，否則R1不為甲基，且只有當(dāng)R6也為甲基時(shí)，R7才為甲基。
優(yōu)選的化合物種類為具有以下結(jié)構(gòu)2和3的化合物
其中R1為CF3、CHF2、CH2F或鹵素；Ro為鹵素、CF3或甲基，R′和R″獨(dú)立地為H或任選取代的低級(jí)烷基、C1-5?；?-(C2-4酰氧基)C1-4烷氧基羰基，Rp如上定義。
特別優(yōu)選的化合物種類為結(jié)構(gòu)4和5的化合物 其中Rp選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基和環(huán)丙基甲基。最優(yōu)選Rp為乙基或環(huán)丙基?；衔?R1＝Br、Ro＝Cl或CH3，P＝萘基或四氫萘基，Q＝CO2H或SO2NR′R″)意外地表現(xiàn)出抗來(lái)自某些HIV分離物的RT的有效活性，并且出乎意料地在體內(nèi)有優(yōu)良的藥物動(dòng)學(xué)。
化合物的合成可采用基本上如WO 2004/030611、WO 2004/050643和US5,939,462中所述的方法進(jìn)行本發(fā)明化合物的合成。但應(yīng)該意識(shí)到，本發(fā)明化合物可有眾多可選擇的合成路徑。通過(guò)舉例提供了以下示例性的路徑，為合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域熟練的從業(yè)者提供了指導(dǎo)。
在一條合成路線中，適當(dāng)取代的苯胺用活性羧酸化合物(優(yōu)選酰鹵)酰胺化，其中所述活性羧酸化合物還包括離去基團(tuán)L2(優(yōu)選溴)。在N-?；桨沸纬珊螅瑢⒎磻?yīng)產(chǎn)物與巰基三唑(Het-SH)反應(yīng)，代替離去基團(tuán)形成以下流程1a中描述的所需化合物。
流程Ia該流程的優(yōu)點(diǎn)在于巰基三唑“Het-SH”比苯胺價(jià)高，由于直到最后步驟才使用三唑并且在中間體的合成操作中不會(huì)產(chǎn)生不可避免的損失。離去基團(tuán)L1和L2的選擇在某種程度上將取決于胺的具體選擇并且較小程度上取決于具體的巰基三唑。特別優(yōu)選L1和L2為鹵素，最優(yōu)選氯或溴。酰胺化反應(yīng)的合適溶劑包括醚、醇和烴(優(yōu)選鹵代的)并且合適溶劑的選擇將至少部分取決于反應(yīng)物的化學(xué)性質(zhì)。關(guān)于在以上反應(yīng)中使用的溶劑、催化劑和/或堿，通常使用Connell等的方案(美國(guó)專利No.5,939,462)。
在以下流程Ib中表示了另一通用方案。該方法包括用S-三唑基巰基乙酸將苯胺?；?，S-三唑基巰基乙酸用α-鹵代乙酸或酯將巰基三唑烷化容易地制備。
流程Ib當(dāng)希望R3為甲基時(shí)，合適的反應(yīng)物包括但不限于碘乙酸和溴乙酸甲酯以及α-溴丙酸乙酯。如果使用酯，在S-烷化后，將其水解提供游離羧酸。所述酸和苯胺可在叔胺堿的存在下與任何有用的羧基活化試劑或試劑混合物偶合，例如碳化二亞胺(任選N-羥基苯并三唑作為催化劑)，或亞硫酰氯或草酰氯(二甲基氨基吡啶作為催化劑)。當(dāng)所述苯胺比所述三唑貴時(shí)，該流程是有利的。
流程Ia的實(shí)例為流程2中所列的合成，其中本發(fā)明的化合物由兩個(gè)分別制備的前體制備?？刹捎靡韵略跇?biāo)題為“實(shí)施例”部分中給出的方案制備包含取代的三嗪的第一個(gè)前體和包含取代苯胺的第二個(gè)前體。所述前體的反應(yīng)通常在極性疏質(zhì)子溶劑(如DMF)中、堿(如碳酸鉀)存在下進(jìn)行。
流程2在三嗪被氟化烷基取代的情況下，可采用流程3中所示的合成步驟。在以下標(biāo)題為“實(shí)施例”部分中給出了同樣的方法。
流程3可通過(guò)三唑的二鹵化，隨后替代鹵素中的一個(gè)鹵素制備鹵素取代的三唑，如流程4所示，其采用在以下標(biāo)題為“實(shí)施例”部分中給出的方法。
流程4制備鹵素取代的三唑的另一方法為如以下流程5中所示將氨基三唑重氮化，隨后采用在以下標(biāo)題為“實(shí)施例”部分中給出的方法。
流程5或者，在所述三唑被CF3取代的情況下，可使用流程6中所示合成方法，采用在以下標(biāo)題為“實(shí)施例”部分中給出的類似方法。
流程6在以下流程7中表示了流程1a中所示可供選擇的合成方法的實(shí)例，其中通過(guò)形成的S-三唑基巰基乙酸將苯胺?；?br> 流程7藥物組合物在本發(fā)明化合物作為藥物組合物的部分給藥的情況下，考慮合適的化合物可與藥學(xué)上可接受的載體、輔料和其他添加劑混合配制。特別優(yōu)選本發(fā)明化合物包括在用一種或多種無(wú)毒性藥學(xué)上可接受的載體配制的藥物組合物中。該藥物組合物可配制成以液體或固體形式的口服給予、胃腸外注射或直腸給予的制劑。
本發(fā)明藥物組合物可口服、直腸、胃腸外、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部、經(jīng)頰或口服或鼻腔噴霧給予人和其他動(dòng)物。本文中使用的術(shù)語(yǔ)″胃腸外″給予是指包括但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和滴注的給藥方式。
用于胃腸外注射的藥物組合物優(yōu)選包含藥學(xué)上可接受的無(wú)菌水或非水溶液、分散液、混懸液或乳劑以及在使用前在無(wú)菌可注射溶液或分散液中重新分散的無(wú)菌粉末。合適的水和非水載體、稀釋劑、溶劑和溶媒的實(shí)例有水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其合適的混合物；植物油(如橄欖油)以及可注射有機(jī)酯(如油酸乙酯)。例如通過(guò)使用包衣材料(如卵磷脂)，通過(guò)在為分散體時(shí)保持所需的粒徑以及通過(guò)使用表面活性劑可保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
組合物還可包含添加劑如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^(guò)加入各種抗菌劑和抗真菌劑來(lái)防止微生物活動(dòng)，例如尼泊金酯類、氯丁醇、苯酚山梨酸等。希望還可包括等滲劑如糖、氯化鈉等。通過(guò)加入延遲吸收的試劑(如單硬脂酸鋁和明膠)促使可注射藥物形式的延長(zhǎng)吸收。
為延長(zhǎng)本發(fā)明化合物的有效性，期望減慢皮下或肌內(nèi)注射的藥物吸收。這點(diǎn)可通過(guò)使用弱水溶性的晶體或非晶體材料的液體懸浮液達(dá)到。從而所述化合物的吸收速率取決于其溶解速率，而溶解速率反過(guò)來(lái)可取決于晶粒大小和晶形?；蛘撸赏ㄟ^(guò)將所述藥物溶解或懸浮在油性溶媒中來(lái)延遲胃腸外給予的本發(fā)明化合物的吸收。
通過(guò)在可生物降解聚合物中形成本發(fā)明化合物的整體(unitary)或微?；|(zhì)來(lái)制備可注射的長(zhǎng)效制劑形式，所述可生物降解聚合物包括但不限于聚丙交酯-聚乙交酯、聚原酸酯類和聚酐類?？赏ㄟ^(guò)藥物與聚合物的比例變化和具體使用的聚合物的性質(zhì)來(lái)控制藥物釋放的速率。還可通過(guò)將所述化合物包埋在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中制備長(zhǎng)效可注射制劑。
口服給藥的固體劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、糖錠劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體(如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或下述化合物及其混合物混合(a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽類、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，(c)潤(rùn)濕劑如丙三醇，(d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、特定的硅酸鹽類和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑(solution retarding agent)如石蠟油，(f)吸收促進(jìn)劑如季銨化合物，(g)濕潤(rùn)劑如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，(h)吸收劑，如白陶土和膨潤(rùn)土粘土，以及(i)潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體的聚乙二醇、月桂基硫酸鈉。固體劑型還可包含緩沖劑。
在軟和硬明膠膠囊中還可使用固體組合物作為填充劑，使用賦形劑如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇等。所述固體劑型可包衣和包殼如腸溶衣和其他在藥劑技術(shù)領(lǐng)域中熟知的包衣。它們可任選包含遮光劑，并且還可為任選以緩釋方式僅釋放活性成分或優(yōu)選在腸道的特定部分釋放的藥物組合物。所述活性化合物還可為微囊形式。
口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑如水或其他溶劑；增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物?？诜后w組合物還可包括輔助劑如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，該栓劑可通過(guò)本發(fā)明化合物與合適的無(wú)刺激賦形劑或載體(如可可脂、聚乙二醇或其他栓劑用蠟)混合制備，所述賦形劑或載體在室溫為固體但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔內(nèi)熔化并釋放活性化合物。
本發(fā)明化合物還可以脂質(zhì)體的形式給予。如本領(lǐng)域公知，脂質(zhì)體通常由磷脂或其他脂質(zhì)得到。通常脂質(zhì)體由分散在含水介質(zhì)中的單或多層水合液晶形成?？墒褂萌魏文苄纬芍|(zhì)體的無(wú)毒、生理學(xué)上可接受的脂質(zhì)。除含本發(fā)明的化合物外，脂質(zhì)體形式的組合物還可包含膜穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)為天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質(zhì)體的方法為本領(lǐng)域已知。參見例如Prescott編輯的Methods in Cell Biology，第XIV卷，AcademicPress，New York，N.Y.(1976)，第33頁(yè)。
本發(fā)明的化合物可以以衍生自無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用?！八帉W(xué)上可接受的鹽”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合與人或低等動(dòng)物的組織接觸使用的那些無(wú)毒、無(wú)刺激、無(wú)過(guò)敏反應(yīng)等并且具有合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比率的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽為本領(lǐng)域所熟知。例如S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66∶1中詳述的藥學(xué)上可接受的鹽。所述鹽可在本發(fā)明化合物最終分離和純化過(guò)程中原位制備或通過(guò)游離堿形式與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)單獨(dú)制備。有代表性的酸加成鹽包括但不限于醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽(nicotinate)、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿性的含氮基團(tuán)還可用以下試劑季銨化如低級(jí)烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)；長(zhǎng)鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)；芳基烷基鹵化物(如芐基和苯乙基的溴化物)以及其他。從而得到水或油溶性或可分散產(chǎn)物。
堿加成鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中原位制備，或隨后通過(guò)將含羧酸部分與合適的堿(如藥學(xué)上可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)反應(yīng)，或與氨或有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于堿和堿金屬鹽(如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等)以及無(wú)毒季銨和胺鹽(包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙胺等)。其他用于形成堿加成鹽的代表性有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪、葡糖胺、亮氨酸等。
可改變本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平，以便獲得有效達(dá)到具體患者所需治療反應(yīng)的一種或多種活性化合物的量、組合物和給藥方式。所選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途經(jīng)、給藥方案、所治療病癥的嚴(yán)重性以及所治療患者的狀況和先前的醫(yī)療史。劑量范圍研究為常規(guī)的，化合物的起始劑量低于獲得所需治療效果所要求的劑量，隨后逐漸增加劑量直至獲得所需的效果，這點(diǎn)在本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍之內(nèi)。通常，口服給予哺乳動(dòng)物患者的劑量水平為每公斤體重每天約0.1-約100mg，更優(yōu)選約5-約50mg活性化合物。如果需要，例如為了每天給予2-4次的單獨(dú)劑量可將有效日劑量分為多劑量。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)或與其他用于治療HIV的藥物聯(lián)合給予。特別考慮的其他化合物包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如拉米夫定、齊多夫定、司他夫定、阿巴卡韋、替諾福韋或地達(dá)諾新)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如奈韋拉平、地拉韋定、依法韋侖)、蛋白酶抑制劑(例如利托那韋、沙奎那韋、茚地那韋、奈非那韋)、融合抑制劑(例如enfuvirtide)、CCR5拮抗藥、免疫治療劑(例如利巴韋林、IL-2)以及活性、滅活和/或治療疫苗。本發(fā)明的聯(lián)合治療包括給予至少一種本發(fā)明的化合物或其功能性衍生物和至少一種其他藥學(xué)活性成分。所述一種或多種活性成分和藥學(xué)活性藥物可分開或一起給予，當(dāng)分開給予時(shí)，可以任何順序同時(shí)或分開給予。為獲得所需的聯(lián)合治療效果，將選擇一種或多種活性成分和一種或多種藥學(xué)活性藥物的量以及給予的時(shí)間間隔。
因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包括一種或多種具有以上定義的任一式1-5結(jié)構(gòu)的化合物，其中當(dāng)給予患者所述組合物時(shí)，所述一種或多種化合物以有效抑制患者細(xì)胞中逆轉(zhuǎn)錄酶和/或HIV復(fù)制的濃度存在。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種任一式2-5的化合物。為抑制寬范圍的多種突變體RT酶，特別考慮可將多種化合物摻入單一藥物組合物中。
關(guān)于所考慮化合物在藥物組合物中的合適濃度，應(yīng)當(dāng)理解的是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可容易地調(diào)節(jié)所述化合物的量來(lái)抑制逆轉(zhuǎn)錄酶和/或HIV復(fù)制。例如，細(xì)胞(通常為感染HIV病毒的T-細(xì)胞)中HIV復(fù)制的抑制可在體外使用下述血液培養(yǎng)和基于熒蟲素酶的測(cè)試系統(tǒng)監(jiān)測(cè)。或者，可在體內(nèi)使用RT-PCR測(cè)定血液或淋巴結(jié)(含HIV感染細(xì)胞)內(nèi)病毒DNA和/或RNA的復(fù)制量來(lái)監(jiān)測(cè)逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制。通常認(rèn)為合適的濃度為達(dá)到1nM-100μM，在某些情況下0.01nM-1nM的血清濃度。
實(shí)施例提供以下實(shí)驗(yàn)僅用于舉例說(shuō)明，不應(yīng)該理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
本發(fā)明化合物2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺(方法A) 1-環(huán)丙基-萘在0℃、攪拌下往1-溴-萘(10g，50mmol)和[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯化鎳(II)的四氫呋喃(10ml)溶液中緩慢加入溴化環(huán)丙基鎂(150ml，0.5M在四氫呋喃中)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時(shí)并將溶劑減壓蒸發(fā)。加入乙酸乙酯和氯化銨的水溶液。在萃取后，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-環(huán)丙基-萘(6.4g，76％)。
1-環(huán)丙基-4-硝基-萘在0℃、攪拌下往1-環(huán)丙基-萘(6.4g，38mmol)中緩慢(經(jīng)2小時(shí))加入亞硝酸鈉(30ml)。在0℃下將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，隨后將其緩慢傾入冰中。加入水，隨后加入乙酸乙酯。在萃取后，有機(jī)層用1％NaOH水溶液洗滌，隨后用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析純化，得到1-環(huán)丙基-4-硝基-萘(5.2g，64％)。
1-氨基-4-環(huán)丙基-萘在氫氣氣氛、Pd/C(10％，1.8g)存在下攪拌1-環(huán)丙基-4-硝基-萘(5g，23mmol)的乙醇(200ml)溶液。將反應(yīng)混合物振搖過(guò)夜，隨后經(jīng)Celite硅藻土過(guò)濾。將溶劑蒸發(fā)，隨后殘余物經(jīng)硅膠層析層析純化，得到1-氨基-4-環(huán)丙基-萘(3.1g，73％)。
1-環(huán)丙基-4-異硫氰酸基-萘在0℃、攪拌下往1-氨基-4-環(huán)丙基-萘(1.8g，9.7mmol)和二異丙基乙基胺(2當(dāng)量)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入硫光氣(1.1g，9.7mmol)。在該溫度下將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，隨后加入1％HCl水溶液并將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，隨后將溶劑減壓蒸發(fā)。加入己烷，隨后將得到的沉淀過(guò)濾。將溶劑蒸發(fā)，得到1-環(huán)丙基-4-異硫氰酸基-萘(1.88g，86％)。
5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇在50℃下將氨基胍鹽酸鹽(3.18g，29mmol)、1-環(huán)丙基-4-異硫氰酸基-萘(3.24g，14mmol)和二異丙基乙基胺(3當(dāng)量)在DMF(20ml)中的混合物攪拌15小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，加入甲苯，隨后再次將溶劑蒸發(fā)。加入2.0M氫氧化鈉水溶液(30ml)并將反應(yīng)混合物在50℃下加熱60小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，隨后用2.0M HCl水溶液中和該濾液。重新過(guò)濾，隨后將溶液蒸發(fā)，隨后殘余物經(jīng)硅膠層析純化，得到5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(2.0g，49％)。
2-[5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺往5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(708mg，2.5mmol)、K2CO3(380mg，2.5mmol)的DMF(20ml)溶液中加入2-氯-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺(710mg，2.5mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，將溶劑蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠層析純化，得到2-[5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺(1.26g，95％)。
2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺往2-[5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺(0.59g，1.1mmol)、亞硝酸鈉(1.5g，22mmol)和BTEABr(0.91g，3.3mmol)的二溴甲烷(30ml)懸浮液中加入二氯乙酸(180μl，2.2mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，隨后用二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析純化，得到2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺(224mg，31％)。
2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺(方法B) 2-[5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]乙酸甲酯
步驟在室溫下往硫代三唑和碳酸鉀的DMF懸浮液中經(jīng)5分鐘滴加入氯乙酸甲酯。在室溫下將該反應(yīng)攪拌24小時(shí)并將其緩慢傾入攪拌的冰冷卻的水溶液中。通過(guò)真空過(guò)濾收集黃褐色沉淀并在50℃、P2O5存在下高度真空干燥16小時(shí)，得到2.24g(80％)的標(biāo)題化合物。
2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]乙酸甲酯
步驟往2-[5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]乙酸甲酯和氯化芐基三乙基銨的溴仿溶液中加入亞硝酸鈉。往該混合物中加入二氯乙酸并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將該混合物直接負(fù)載在填充有CH2Cl2的7英寸硅膠柱上。首先用CH2Cl2洗脫該柱直至所有的CHBr3洗脫，隨后用丙酮/CH2Cl2(5∶95)洗脫，得到713mg(85％)的標(biāo)題化合物。
2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]乙酸
步驟在0℃下往2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]乙酸甲酯的THF和EtOH混合物溶液中經(jīng)5分鐘滴加LiOH的水溶液。在0℃下再攪拌45分鐘后完成該反應(yīng)。通過(guò)在0℃下加入0.5N HCl溶液將該反應(yīng)中和至pH 7，隨后將得到的混合物真空濃縮至原體積的1/5。該混合物用H2O(～20ml)稀釋并通過(guò)往產(chǎn)生的粘性固體中加入0.5N HCl將其酸化至pH 2-3(如果在酸化過(guò)程中產(chǎn)生油狀的產(chǎn)物，建議用CH2Cl2萃取)。通過(guò)真空過(guò)濾收集黃褐色固體并在50℃、P2O5存在下高真空干燥16小時(shí)，得到1.02g(93％)的標(biāo)題化合物。
2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺
步驟在0℃下往以上所示的羧酸和苯胺的吡啶溶液中經(jīng)5分鐘滴加POCl3。在0℃下繼續(xù)攪拌50分鐘后完成該反應(yīng)。通過(guò)加入H2O(1ml)將反應(yīng)混合物猝滅，隨后真空濃縮至淺褐色油狀物，將該油狀物用CH2Cl2(200ml)稀釋。有機(jī)層用H2O(1×50ml)、飽和的NaHCO3溶液(1×50ml)、鹽水(1×50ml)洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥，隨后濃縮至干燥。得到的油狀物用EtOH研磨得到淺黃色固體。往該混合物中加入H2O來(lái)收集更多的固體。通過(guò)真空過(guò)濾收集淺黃色的固體，隨后在高度真空下干燥16小時(shí)，得到930mg(72％)產(chǎn)物。通過(guò)用CH2Cl2萃取濾液，隨后經(jīng)柱層析純化(丙酮/CH2Cl2＝20∶80)，得到另外的產(chǎn)物(132mg，10％)。
2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-7-甲氧基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺 1-氨基-4-環(huán)丙基-7-甲氧基萘往攪拌下的8-氨基-2-萘酚(5g，31.4mmol)的四氫呋喃(50ml)和二氯甲烷(100ml)混合物溶液中加入碳酸二叔丁酯(6.86g，31.4mmol)。將該混合物在70℃下攪拌18小時(shí)。在將該混合物冷卻至室溫后，加入飽和的碳酸鈉水溶液并用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到N-BOC衍生物a。(4.85g，產(chǎn)率60％)在0℃下往N-BOC衍生物a(4.85g，18.7mmol)和三乙基胺(3.91，28.1mmol)的二氯甲烷(170ml)混合物中加入甲磺酸酐(3.58g，20.6mmol)。將該混合物攪拌30分鐘并將其傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中。有機(jī)層用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到甲磺酸酯b(6.22g，定量的產(chǎn)率)。
往甲磺酸酯b(6.12g，18.1mmol)的150ml乙酸溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(3.39g，19mmol)。將該混合物攪拌2小時(shí)并加入水和二氯甲烷。通過(guò)加入10N的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水層至pH 7。有機(jī)層用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗制的5-溴衍生物c(7.6g，定量的產(chǎn)率)。
在50℃下將c(7.72g，18.5mmol)與10％氫氧化鈉水溶液(370ml)的四氫呋喃(220ml)混合物攪拌5天。將該混合物冷卻至0℃并用濃鹽酸中和。將該混合物減壓濃縮，隨后產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到萘酚d(5.87g，產(chǎn)率94％)。
在室溫下將萘酚d(3.53g，10.4mmol)、甲基碘(0.65ml，10.4mmol)和氫氧化鈉(417mg，10.4mmol)的丙酮(25ml)混合物攪拌4小時(shí)。將得到的混合物濃縮，隨后殘余物經(jīng)柱層析純化(85％己烷/15％乙酸乙酯)，得到2.39g、產(chǎn)率65％的甲基醚e。
在室溫下將甲基醚e(3.25g，9.22mmol)的4N HCl(在1，4-二烷中，92ml)混合物攪拌1小時(shí)。將該混合物減壓濃縮，隨后加入乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液。萃取的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到2-甲氧基-5-溴-8-氨基萘f(2.14g，產(chǎn)率92％)。
在氮?dú)鈿夥铡×覕嚢柘峦被羏(1g，4.0mmol)、環(huán)丙基硼酸(438mg，5.1mmol)、磷酸鉀(2.97g，14mmol)和三環(huán)己基膦(112mg，0.4mmol)的甲苯(21ml)和水(0.8ml)溶液中加入醋酸鈀(45mg，0.2mmol)。將該混合物于100℃下加熱3小時(shí)，隨后將其冷卻至室溫。加入水，隨后該混合物用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)柱層析純化(50％己烷/50％乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物g(699mg，產(chǎn)率82％)。
將化合物g(699mg，3.28mmol)溶解在18ml二氯甲烷中。加入碳酸氫鈉(9ml，飽和溶液)和硫光氣(0.25ml，3.28mmol)并在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮得到819mg、產(chǎn)率98％的化合物h，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
將化合物h(819mg，3.21mmol)溶解在6ml二甲基甲酰胺中，加入氨基胍鹽酸鹽(532mg，4.8mmol)和二異丙基乙基胺(0.84ml，4.8mmol)，隨后在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)。隨后將該混合物濃縮并往殘余物中加入2M氫氧化鈉水溶液(10ml)。在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)，隨后將其冷卻至室溫。隨后用1N HCl中和得到的混合物并收集沉淀，得到化合物i(200mg，產(chǎn)率25％)。
將化合物i(63mg，0.2mmol)和j(57mg，0.2mmol)溶解在DMF(2ml)中并加入碳酸鉀(30mg，0.2mmol)。在室溫下將該混合物攪拌18小時(shí)。隨后往該混合物中加入水并收集形成的沉淀，得到70mg(57％)化合物k。
往化合物k(63mg，0.113mmol)、溴化芐基三乙銨(93mg，0.34mmol)和亞硝酸鈉(156mg，2.26mmol)的二溴甲烷(5ml)混合物中加入二氯乙酸(0.05ml，0.226mmol)。在室溫下將該混合物避光攪拌18小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物濃縮，得到的殘余物經(jīng)制備TLC純化(95％二氯甲烷/5％甲醇)，得到13.8mg磺酸和2mg標(biāo)題化合物1。
2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-2-甲基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺 在0℃下往攪拌的2-甲基-1-氨基萘a(7.5g，47.7mmol)的四氫呋喃(225ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(10g，56.2mmol)。在室溫下將該混合物攪拌4小時(shí)。往該混合物中加入水，隨后該產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，隨后減壓濃縮。得到的殘余物經(jīng)柱層析純化(75％己烷/25％乙酸乙酯)，得到4.73g(產(chǎn)率42％)化合物b。
在氮?dú)鈿夥障峦鵥(1g，4.24mmol)、環(huán)丙基硼酸(472mg，5.5mmol)、磷酸鉀(3.14g，14.8mmol)和三環(huán)己基膦(118mg，0.42mmol)的甲苯(22ml)和水(0.85ml)的溶液中加入乙酸鈀(47mg，0.21mmol)。將該混合物于100℃下加熱3小時(shí)，隨后將其冷卻至室溫。加入水，隨后該混合物用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)柱層析純化(90％己烷/10％乙酸乙酯)，得到化合物c(728mg，產(chǎn)率87％)。
將化合物c(728mg，3.7mmol)溶解在18ml二氯甲烷中。加入碳酸氫鈉(9ml，飽和溶液)和硫光氣(0.28ml，3.7mmol)，隨后在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。隨后將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮得到877mg化合物d(產(chǎn)率99％)，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
將化合物d(877mg，3.7mmol)溶解在6ml二甲基甲酰胺中，加入氨基胍鹽酸鹽(608.5mg，5.5mmol)和二異丙基乙基胺(1.0ml，5.5mmol)并將該混合物于50℃下攪拌18小時(shí)。將該混合物濃縮，隨后往得到的殘余物中加入2M氫氧化鈉水溶液(15ml)。在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)，隨后將其冷卻至室溫。隨后用1N HCl水溶液中和得到的混合物并收集沉淀，得到化合物e(472mg，產(chǎn)率50％)。
將化合物e(100mg，0.34mmol)和f(96mg，0.34mmol)溶解在DMF(2ml)中，隨后加入碳酸鉀(51mg，0.37mmol)。在室溫下將該混合物攪拌18小時(shí)。隨后往該混合物中加入水并收集形成的沉淀，經(jīng)制備型TLC純化(90％二氯甲烷/10％甲醇)，得到83mg化合物g(產(chǎn)率45％)。
往化合物g(83mg，0.15mmol)、溴化芐基三乙銨(125mg，0.46mmol)和亞硝酸鈉(211mg，3.06mmol)的二溴甲烷(5ml)混合物中加入二氯乙酸(0.03ml，0.31mmol)。在室溫下將該混合物避光攪拌18小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物濃縮并且得到的殘余物經(jīng)制備型TLC純化(95％二氯甲烷/5％甲醇)，得到55.7mg磺酸和7mg標(biāo)題化合物h。
2-[5-溴-4-(2-氯-4-環(huán)丙基苯基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
將化合物a(1g，4.8mmol)溶解于10ml無(wú)水二氯甲烷。往該混合物中加入三乙基胺(0.68ml，4.8mmol)并在室溫下將該反應(yīng)攪拌5分鐘。隨后在0℃下加入乙酰氯(0.5ml，7.2mmol)并在室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)。加入水和二氯甲烷并分離各層。隨后有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到1.11g化合物b(產(chǎn)率92％)。
在氮?dú)鈿夥障峦鵥(500mg，2.01mmol)、環(huán)丙基硼酸(225mg，2.62mmol)、磷酸鉀(1.49g，7.04mmol)和三環(huán)己基膦(56mg，0.2mmol)的甲苯(10ml)和水(0.4ml)溶液中加入乙酸鈀(23mg，0.1mmol)。該混合物于100℃下加熱3小時(shí)，隨后將其冷卻至室溫。加入水，隨后用乙酸乙酯萃取該混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到550mg的粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步。
將化合物c(500mg，2.4mmol)溶解在4ml乙醇中。加入1N HCl(4ml)水溶液并在攪拌下將該混合物回流8小時(shí)。真空除去溶劑，得到440mg化合物d，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步。
將化合物d(440mg，2.6mmol)溶解于14ml二氯甲烷。加入碳酸氫鈉(7ml，飽和溶液)和硫光氣(0.2ml，2.6mmol)，隨后將該混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。隨后將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到877mg化合物(產(chǎn)率99％)，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步。
將化合物e(447mg，2.1mmol)溶解在3ml二甲基甲酰胺中，并加入氨基胍鹽酸鹽(355mg，3.2mmol)和二異丙基乙基胺(0.56ml，3.2mmol)并在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)。隨后將該混合物濃縮并往得到的殘余物中加入2M氫氧化鈉水溶液(10ml)。在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)，隨后將其冷卻至室溫。隨后得到的混合物用1N HCl水溶液中和并收集沉淀(產(chǎn)物)，得到化合物f(240mg，產(chǎn)率44％)。
將化合物f(89mg，0.33mmol)和化合物g(94mg，0.33mmol)溶解在DMF(1.5ml)中并加入碳酸鉀(51mg，0.37mmol)。在室溫下將該混合物攪拌18小時(shí)。隨后往該混合物中加入水并收集形成的沉淀，隨后經(jīng)制備型TLC純化(90％二氯甲烷/10％甲醇)，得到116mg化合物h(產(chǎn)率68％)。
往化合物h(116mg，0.23mmol)、溴化芐基三乙銨(183mg，0.68mmol)和亞硝酸鈉(304mg，4.6mmol)的二溴甲烷(5ml)混合物中加入二氯乙酸(0.04ml，0.46mmol)。在室溫下將該混合物避光攪拌18小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物濃縮并且得到的殘余物經(jīng)制備型TLC純化(95％二氯甲烷/5％甲醇)，得到99.10mg磺酸和17.90mg標(biāo)題化合物i。
4-(2-(5-溴-4-(2-氯-4-環(huán)丙基-6-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸
在氮?dú)鈿夥障峦?(1g，4.5mmol)、環(huán)丙基硼酸(506mg，5.9mmol)、磷酸鉀(3.34g，15.8mmol)和三環(huán)己基膦(126mg，0.45mmol)的甲苯(20ml)和水(0.76ml)溶液中加入乙酸鈀(51mg，0.23mmol)。該混合物于100℃下加熱3小時(shí)，隨后將其冷卻至室溫。加入水，隨后該混合物用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到775mg粗制的2-氯-4-環(huán)丙基-6-甲基苯胺(2)，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步。
將化合物2(775mg，4.3mmol)溶解在9ml二氯甲烷中。加入碳酸氫鈉(4.5ml，飽和溶液)和硫光氣(0.33ml，4.3mmol)，隨后在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。隨后，將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到935mg 1-氯-5-環(huán)丙基-2-異硫氰酸基-3-甲基苯(3)，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步。
將化合物3(935mg，4.2mmol)溶解在5ml二甲基甲酰胺中，加入氨基胍鹽酸鹽(695mg，6.3mmol)和二異丙基乙基胺(1.1ml，6.3mmol)，隨后在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)。隨后將該混合物濃縮并往得到的殘余物中加入2M氫氧化鈉水溶液(20ml)。在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)，隨后將其冷卻至室溫。得到的混合物用1N HCl水溶液中和并收集沉淀(產(chǎn)物)，得到5-氨基-4-(2-氯-4-環(huán)丙基-6-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(4)(780mg，產(chǎn)率66％)。
將化合物4(100mg，0.36mmol)和3-氯-4-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸(5)(88mg，0.36mmol)溶解在DMF(2ml)中并在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)。隨后加入水并且該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到192mg粗制的4-(2-(5-氨基-4-(2-氯-4-環(huán)丙基-6-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸(6)，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步。
往化合物6(192mg，0.39mmol)、溴化芐基三乙基銨(318mg，1.17mmol)和亞硝酸鈉(538mg，7.8mmol)的二溴甲烷(10ml)混合物中加入二氯乙酸(0.065ml，0.78mmol)。在室溫下將該混合物避光攪拌18小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物濃縮并且得到的殘余物經(jīng)制備型TLC純化(95％二氯甲烷/5％甲醇)，得到88mg4-(2-(5-溴-4-(2-氯-4-環(huán)丙基-6-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸(7)(產(chǎn)率42％)。
4-[2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基]-3-氯苯甲酸
在氮?dú)鈿夥障峦?(500mg，2.01mmol)、環(huán)丙基硼酸(225mg，2.62mmol)、磷酸鉀(1.49g，7.04mmol)和三環(huán)己基膦(56mg，0.2mmol)的甲苯(10ml)和水(0.4ml)溶液中加入乙酸鈀(23mg，0.1mmol)。該混合物于100℃下加熱3小時(shí)，隨后將其冷卻至室溫。加入水，隨后該混合物用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到550mg粗制的4-環(huán)丙基萘-1-胺(2)，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步。
將化合物2(440mg，2.6mmol)溶解在14ml二氯甲烷中。加入碳酸氫鈉(7ml，飽和溶液)和硫光氣(0.2ml，2.6mmol)并在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。隨后將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到877mgl-環(huán)丙基-4-異硫氰酸基萘(3)(產(chǎn)率99％)，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步。
將化合物3(447mg，2.1mmol)溶解在3ml二甲基甲酰胺中。加入氨基胍鹽酸鹽(355mg，3.2mmol)和二異丙基乙基胺(0.56ml，3.2mmol)并在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)。隨后將該混合物濃縮并往得到的殘余物中加入2M氫氧化鈉水溶液(10ml)。在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)，隨后將其冷卻至室溫。隨后得到的混合物用1N鹽酸水溶液中和并收集沉淀(產(chǎn)物)，得到5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(4)(240mg，產(chǎn)率44％)。
將化合物4(789mg，2.79mmol)和3-氯-4-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸(5)(693mg，2.79mmol)溶解在DMF(6ml)中，在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)。隨后加入水并用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到1.04g4-(2-(5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸(6)(產(chǎn)率75％)。
往化合物6(1.04g，2.1mmol)、溴化芐基三乙基銨(1.65g，6.1mmol)和亞硝酸鈉(2.9g，42.1mmol)的二溴甲烷(44ml)混合物中加入二氯乙酸(0.35ml，4.2mmol)。在室溫下將該混合物避光攪拌18小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物濃縮并且得到的殘余物經(jīng)柱層析純化(95％二氯甲烷/5％甲醇)，得到393mg4-(2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸(7)(產(chǎn)率34％)。
4-(2-(5-溴-4-(7-甲氧基-4-甲基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸
將8-氨基-2-萘酚1(8.2g，52mmol)、苯甲醛(16ml，156mmol)和硫酸鈉(41.3g，291mmol)的THF(100ml)混合物在回流下攪拌過(guò)夜。將該混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并減壓濃縮。得到的殘余物經(jīng)柱層析純化(己烷/乙酸乙酯/三乙胺＝75/23/2)，得到12.65g不純的(E)-8-(亞芐基氨基)萘-2-酚(2)，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步。
在室溫下將2(12.65g，51.2mmol)、甲基碘(6.4ml，102mmol)和NaOH(6.14g，153mmol)的丙酮(125ml)混合物攪拌2小時(shí)。將得到的混合物濃縮并將該殘余物溶解在乙醚中，用水和鹽水洗滌，隨后濃縮。將得到的殘余物溶解在2N HCl-THF(780ml，2∶1)中并在室溫下攪拌1.5小時(shí)。得到的溶液用乙醚洗滌，水層用Na2CO3堿化，隨后用乙醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。得到的殘余物經(jīng)柱層析純化(己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到6.94g7-甲氧基萘-1-胺(3)(產(chǎn)率78％)。
在0℃下往攪拌的3(6.94g，40mmol)和碳酸鉀(16.6g，120mmol)的丙酮(100ml)混合物中加入芐基溴(19.0ml，160mmol)。將該混合物回流3天并冷卻至室溫。除去沉淀并將濾液濃縮。得到的殘余物經(jīng)柱層析純化(己烷100％)除去未反應(yīng)芐基溴，隨后用乙酸乙酯(100％)洗脫，得到11.75gN，N-二芐基-7-甲氧基萘-1-胺(4)(產(chǎn)率83％)。
在0℃下經(jīng)30分鐘往攪拌的DMF溶液(30ml)中加入POCl3(10.65ml，116mmol)。隨后在0℃下將該混合物攪拌30分鐘，隨后加入在DMF(120ml)中的4(11.75g，33.2mmol)。在室溫下將該混合物攪拌6天并將其傾入冰水中。產(chǎn)物混合物用二氯甲烷萃取，隨后有機(jī)層用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到13.58g的4-(二芐基氨基)-6-甲氧基-1-萘甲醛(5)，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步。
在氫氣氣氛下(40psi)將5(5.0g，13.1mmol)和鈀/碳(812mg)的甲醇(150ml)混合物攪拌18小時(shí)。將該混合物經(jīng)Celite硅藻土過(guò)濾并濃縮。得到的殘余物經(jīng)柱層析純化(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)，得到826mg、產(chǎn)率35％的7-甲氧基-4-甲基萘-1-胺(6)。
將化合物6(826mg，4.4mmol)溶解在25ml二氯甲烷中。加入碳酸氫鈉(15ml，飽和的溶液)和硫光氣(0.34ml，4.4mmol)并在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。隨后將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮得到1.9g4-異硫氰酸基-6-甲氧基-1-甲基萘(7)(產(chǎn)率99％)，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步。
將化合物7(1.0g，4.4mmol)溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入氨基胍鹽酸鹽(723mg，6.5mmol)和二異丙基乙基胺(114ml，6.5mmol)并在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)。隨后將該混合物濃縮并往得到的殘余物中加入2M氫氧化鈉水溶液(10ml)。在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)，隨后將其冷卻至室溫。隨后得到的混合物用1N HCl水溶液中和并收集沉淀(產(chǎn)物)，得到5-氨基-4-(7-甲氧基-4-甲基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(8)(1.14mg，產(chǎn)率91％)。
將化合物8(200mg，0.7mmol)和3-氯-4-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸(9)(174mg，0.7mmol)溶解在DMF(3ml)中，隨后在50℃下將該混合物攪拌18小時(shí)。隨后加入水并用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到304mg 4-(2-(5-氨基-4-(7-甲氧基-4-甲基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸(10)，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步。
往化合物10(304mg，0.6mmol)、溴化芐基三乙基銨(492mg，1.8mmol)和亞硝酸鈉(828mg，12mmol)的二溴甲烷(10ml)混合物中加入二氯乙酸(0.1ml，1.2mmol)。在室溫下將該混合物避光攪拌18小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物濃縮并且得到的殘余物經(jīng)柱層析純化(95％二氯甲烷/5％甲醇)，得到80mg4-(2-(5-溴-4-(7-甲氧基-4-甲基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸(11)(產(chǎn)率24％)。
2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-N-丙酰基氨磺?；交?乙酰胺 往50ml圓底燒瓶中裝入在5ml THF和5ml二氯甲烷的混合物中的2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺(45mg，0.076mmol)、EDC(29mg，0.1 5mmol)和丙酸(6.7μL，0.09mmol)。往該混合物中一次性加入DMAP(18.3mg，0.15mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌14小時(shí)。將溶劑減壓蒸發(fā)，得到粘性油狀殘余物。將該殘余物溶解在20ml二氯甲烷中，隨后其用20ml 2.0M HCl水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將溶劑除去，得到油狀殘余物。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)。得到白色固體狀的18.5mg(38％)所需產(chǎn)物。
2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-丙?；被酋；?苯基)賴氨酰胺(lysinamide) 往25ml圓底燒瓶中裝入在5ml THF和5ml二氯甲烷混合物中的2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺(50mg，0.085mmol)、EDC(35mg，0.18mmol)、Boc-Lys(Boc)-OH DCHA(47mg，0.09mmol)。往該混合物中一次性加入DMAP(16mg，0.13mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌14小時(shí)。將溶劑減壓蒸發(fā)，得到粘性油狀殘余物。將該殘余物溶解在5ml 4.0MHCl(在二烷中)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌14小時(shí)。將溶劑減壓蒸發(fā)，得到粘性油狀殘余物。該殘余物依次用10ml二氯甲烷和10ml乙醚洗滌，得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(44mg，65％)。
反應(yīng)物1-甲基-4-硝基-萘 在0℃下往在圓底燒瓶中的1-甲基萘(8.0g，56mmol)中滴加硝酸(26ml)。(注意最重要地是緩慢加入硝酸以避免其他區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)形成)。在將反應(yīng)混合物于0℃下繼續(xù)攪拌15分鐘后，將其傾入65ml的H2O中。水溶液用苯萃取兩次，隨后合并的苯溶液用10％NaOH溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，隨后濃縮。經(jīng)硅膠層析純化(乙酸乙酯∶己烷＝5∶95)，得到仍含少量百分比的其他區(qū)域異構(gòu)體的產(chǎn)物。將其用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到9.0g(43％)的1。
4-甲基-萘-1-基胺 往1-甲基-4-硝基-萘基-胺(4.0g，21mmol)的乙醇(300ml)溶液中加入Raney-鎳(4勺)。在H2(1大氣壓)下將該混合物攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)經(jīng)Celite硅藻土墊過(guò)濾，隨后濃縮。經(jīng)快速硅膠柱層析純化(乙酸乙酯∶己烷＝15∶85)，得到產(chǎn)物(3.2g，75％)。
4-乙基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基胺 該步驟基本與上述合成4-甲基-萘-1-基胺路徑相同，但原料為5-乙基-8-硝基-1，2，3，4-四氫萘(795mg，3.95mmol)溶液。
4-甲基-萘-1-基-氨基硫脲 在0℃下往硫光氣(0.33ml，4.3mmol)的無(wú)水二氯甲烷(5ml)溶液中滴加4-甲基萘基胺(671mg，4.3mmol)和二異丙基乙基胺(1.5ml，8.6mmol)的無(wú)水二氯甲烷(5ml)溶液。在0℃下將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌10分鐘后，用1％HCl溶液隨后用H2O洗滌，用Na2SO4干燥，隨后濃縮得到深褐色油狀物。將該油狀物溶解在己烷(15ml)中，隨后將得到的褐色漿狀物過(guò)濾。將濾液濃縮，得到純硫代異氰酸酯。在室溫下往該硫代異氰酸酯的無(wú)水乙腈(20ml)溶液中加入肼(0.13ml，4.3mmol)。在室溫下攪拌20分鐘后，將該混合物濃縮。得到的黃色油狀物用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)研磨，得到灰白色固體狀產(chǎn)物(701mg，產(chǎn)率71％)。
5-二氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 在100℃下將4-甲基萘基氨基硫脲(180mg，0.78mmol)的二氟乙酸(2ml)溶液加熱4小時(shí)。當(dāng)將該混合物冷卻至室溫時(shí)，從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出白色固體。為收集更多的產(chǎn)物，往該混合物中加入2ml己烷。過(guò)濾，得到白色固體狀的產(chǎn)物(179mg，產(chǎn)率79％)。
5-氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇 往4-甲基-萘基-氨基硫脲(158mg，0.68mmol)的MeOH(10ml)和4.37M NaOMe(0.23ml，1.02mmol)溶液中加入氟乙酸乙酯(0.13ml，1.37mmol)并在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，加入水，隨后用乙醚洗滌。用HCl調(diào)節(jié)水層pH，隨后過(guò)濾白色固體狀產(chǎn)物(78mg，產(chǎn)率42％)。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ14.26(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67-7.52(m，4H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，5.20(dd，J＝12.0，21.0Hz，1H)，5.03(dd，J＝12.0，20.4Hz，1H)，2.74(s，3H).
2-[5-二氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺 往5-二氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(53mg，0.18mmol)、K2CO3(27.0mg，0.20mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入2-甲基-N-(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺(47mg，0.18mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)完成后，往該反應(yīng)中加入H2O(4.0ml)并攪拌直至產(chǎn)生沉淀，隨后濾出產(chǎn)物(77.0mg，產(chǎn)率83％)。
1HNMR(DMSO，300MHz)δ9.84(寬s，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.53(m，7H)，7.18(t，J＝51.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(s，2H)，2.82(s，3H)，2.27(s，3H).
N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-2-[5-二氟甲基-4-(4-乙基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺 往5-二氟甲基-4-(4-乙基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(85mg，0.28mmol)、K2CO3(41.8mg，0.30mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入2-氯-N-(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺(77.8mg，0.28mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)完成后，往該反應(yīng)中加入MeOH并攪拌直至產(chǎn)生沉淀，隨后濾出產(chǎn)物(71.0mg，產(chǎn)率46％)。
1HNMR(DMSO，300MHz)δ10.14(s，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.46(寬s，2H)，7.34-7.00(m，3H)，4.33(清晰的q，J＝15.6Hz，2H)，2.71(t，J＝5.7Hz，2H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.72-1.60(m，4H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H).
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[5-二氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺 往5-二氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(59mg，0.20mmol)、K2CO3(30.0mg，0.22mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入2-氯-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(57mg，0.20mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)完成后，往該反應(yīng)中加入H2O(4.0ml)并攪拌直至產(chǎn)生沉淀，隨后濾出產(chǎn)物(77.0mg，產(chǎn)率71％)。
1HNMR(DMSO，300MHz)δ10.11(寬s，1H)，8.18(d，J＝10.0Hz，1H)，8.01(d，J＝10.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.75-7.54(m，5H)，7.46(寬s，2H)，7.18(t，J＝50.0Hz，1Hz，7.11(d，J＝10.0Hz，1H)，4.32(s，2H)，2.27(s，3H).
2-[5-氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺 往5-氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(89mg，0.33mmol)、K2CO3(50.0mg，0.36mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入2-氯-N-(2-甲基-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺(87mg，0.33mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)完成后，往該反應(yīng)中加入H2O(2.0ml)并攪拌直至產(chǎn)生沉淀，隨后過(guò)濾。經(jīng)反相HPLC純化，得到固體狀產(chǎn)物(53.3mg，產(chǎn)率50％)。
1HNMR(DMSO，300MHz)δ9.84(寬s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.53(m，7H)，7.26(s，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，5.34(dd，J＝12.0，27.3Hz，1H)，5.18(dd，J＝12.3，26.4Hz，1H)，4.22(s，2H)，2.75(s，3H)，2.25(s，3H).
N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-2-[5-氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺 往5-氟甲基-4-(4-甲基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(89mg，0.33mmol)、K2CO3(50.0mg，0.36mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入2-氯-N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺(93mg，0.33mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)完成后，往該反應(yīng)中加入H2O(2.0ml)并攪拌直至產(chǎn)生沉淀，隨后過(guò)濾，得到固體(126.8mg，產(chǎn)率74％)。
1HNMR(DMSO，300MHz)δ10.12(寬s，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝4，8，8.7Hz)，7.87(s，1H)，7.76-7.52(m，5H)，7.46(s，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H)，5.35(dd，J＝12.3，26.7Hz，1H)，5.19(dd，J＝11.7，25.8Hz，1H)，4.26(s，2H)，2.75(s，3H).
N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-2-[4-(4-乙基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-5-氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙酰胺 往4-(4-乙基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-5-氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(85mg，0.29mmol)、K2CO3(44.4mg，0.32mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入2-氯-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺(82.6mg，0.29mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)完成后，往該反應(yīng)中加入H2O(2.0ml)并攪拌直至產(chǎn)生沉淀，隨后過(guò)濾，得到固體(73.0mg，產(chǎn)率47％)。
1H NMP(ΔM∑O，300MHζ)δ10.15(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(s，2H)，7.21-7.06(m，2H)，5.26(d，J＝48.0Hz.2H)，4.29(清晰的q，J＝15.6Hz，2H)，2.71-2.58(m，3H)，2.25(s，1H)，2.25-2.09(m，2H)，1.72-1.59(m，4H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H).
采用與以上公開的方法類似方法，使用合適的原料制備以下化合物2-[5-溴-4-(2-氯-4-(環(huán)丙基甲基)苯基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺；2-[5-溴-4-(2-氯-4-環(huán)丁基苯基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺；
2-[5-溴-4-(2-氯-4-(環(huán)丙基甲基)萘-1-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺；2-[5-溴-4-(2-氯-4-環(huán)丙基苯基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺；2-[5-三氟甲基-4-(2-氯-4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺；2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺；2-[5-溴-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺；2-[5-溴-4-(4-乙基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；2-[5-溴-4-(5-環(huán)丙基喹啉-8-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺；2-[5-溴-4-(5-環(huán)丙基異喹啉-8-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺；2-[5-溴-4-(5-環(huán)丙基噌啉-8-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺；2-[5-溴-4-(1-甲基苊-5-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺；2-[5-溴-4-(2-甲基苊-5-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺；2-[5-溴-4-(1，1-二甲基苊-5-基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?乙酰胺。
HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制用高通量基于細(xì)胞的測(cè)定，使用HIV-1表達(dá)的螢火蟲螢光素酶作為報(bào)道基因并且用皰疹性口腔炎病毒包膜糖蛋白(VSV-G)包被成假型病毒，篩選化合物抑制人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的活性。實(shí)驗(yàn)方法基本上按照以下文獻(xiàn)中描述的方法Connor等，Journal ofVirology(1996)，705306-5311(Characterization of the functionalproperties of env genes from long-term survivors of humanimmunodeficiency virus type 1 infection(感染人類免疫缺陷病毒1型的長(zhǎng)期存活者的env基因的功能特性的表征))，以及Popik等，Journalof Virology(2002)，764709-4722(Human immunodeficiency virus type1 uses lipid raft-colocalized CD4 and chemokine receptors for productiveentry into CH4+T cells(人類免疫缺陷病毒1型使用脂質(zhì)raft-共定位CD4和趨化因子受體用于繁殖性進(jìn)入CH4+T細(xì)胞))。人們應(yīng)當(dāng)特別認(rèn)識(shí)到，該病毒在RT基因中含有2個(gè)引入的突變(K103N和Y181C，由PCR誘變產(chǎn)生)，這賦予病毒對(duì)目前非核苷類HIV-1藥物的高抗性。通過(guò)編碼VSV-G的質(zhì)粒DNA與載體pHL4-3Env(-)Luc(+)共轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞，產(chǎn)生病毒原種。轉(zhuǎn)染后64小時(shí)，離心收集含病毒培養(yǎng)基并于-80℃冷凍貯存。
在384孔微量滴定板中，在篩選化合物存在下，用VSV-G假型病毒感染HeLa細(xì)胞。開始感染后48小時(shí)，向細(xì)胞中加入裂解緩沖液和螢光素酶檢測(cè)試劑(Promega)，使用LJL發(fā)光計(jì)，通過(guò)檢測(cè)所產(chǎn)生的光來(lái)確定螢光素酶活性。因?yàn)樗霾《净蚪M中攜帶螢光素酶基因，其表達(dá)水平直接反映了在化合物存在下的病毒復(fù)制水平。
為了評(píng)價(jià)所述化合物對(duì)野生型HIV-1的活性，使用高水平表達(dá)CD4和CCR5的HeLa-JC53細(xì)胞系(參見例如Platt等，Journal ofVirology(1998)，722855-2864Effect of CCR5 and CD4 cell surfaceconcentrations on infection by macrophagetropic isolates of humanimmunodeficiency virus type 1(CCR5和CD4細(xì)胞表面濃度對(duì)人免疫缺陷病毒1型巨噬細(xì)胞分離物感染的影響))。通過(guò)在HIV-1啟動(dòng)子(長(zhǎng)末端重復(fù)序列，即LTR)控制下表達(dá)螢光素酶的穩(wěn)定細(xì)胞系的分離來(lái)修飾該細(xì)胞系。該細(xì)胞系的HIV-1感染刺激了螢光素酶從HIV-1啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄，螢光素酶基因表達(dá)水平與病毒復(fù)制水平成比例(Harrington等，Journal of Virology Methods(2000)，88111-115Directdetection of infection of HIV-1 in blood using a centrifugation-indicatorcell assay(用離心-指示細(xì)胞測(cè)定法直接測(cè)定血液中HIV-1的感染)；和Roos等，Virology(2000)，273307-315LuSIV cellsa reporter cellline for the detection and quantitation of a single cycle of HIV和SIVreplication(LuSIV細(xì)胞用于檢測(cè)并定量測(cè)定HIV和SIV復(fù)制單循環(huán)的報(bào)道細(xì)胞系))。病毒感染方法、化合物檢測(cè)方法和螢光素酶活性測(cè)定方法與用于VSV-G假型HIV-1的方法相同。
兩種方法用于評(píng)價(jià)在HIV-1病毒測(cè)定中發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性化合物的細(xì)胞毒性。第一種方法采用另一種修飾的HeLa-JC53細(xì)胞系，所述細(xì)胞系組成型高水平表達(dá)螢光素酶，而無(wú)需病毒感染。這些細(xì)胞中螢光素酶表達(dá)水平可作為化合物存在下細(xì)胞復(fù)制的指示?；衔餀z測(cè)方法和螢光素酶活性測(cè)定方法與用于病毒感染試驗(yàn)中的方法相同。另一種毒性測(cè)定使用HeLe-JC53細(xì)胞和測(cè)定細(xì)胞線粒體功能的市售MTS檢測(cè)試劑盒(Promega)。
使用與上述相同的方法，合成2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-甲基-4-氨磺?；交?乙酰胺和2-[5-溴-4-(4-乙基萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；交?-乙酰胺；N-4-氨甲酰基類似物，2-[5-溴-4-(4-乙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨甲?；交?-乙酰胺；以及N-4-羧基類似物。測(cè)定各個(gè)化合物抗一系列突變體HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，包括22個(gè)突變體中的20個(gè)，所述突變體在約2％或更多的患者樣本中發(fā)現(xiàn)，其抗最廣泛使用的非核苷HIV-RT抑制劑依法韋侖((4S)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1，4-二氫-4-(三氟甲基)-2H-3，1-苯并嗪-2-酮)。對(duì)于20個(gè)測(cè)定的高流行突變體中的每一個(gè)，這些化合物中至少一種的有效性是依法韋侖的20多倍或EC50小于1nM。在多數(shù)情況中達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)。在多數(shù)情況下三種化合物都較依法韋侖更有效。比較了所述化合物對(duì)野生型、Y181C和Y188L突變體逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。對(duì)于三種酶，酰胺類均較羧酸顯著有效。
結(jié)果測(cè)定了本發(fā)明化合物對(duì)野生型和四種突變體HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制活性。結(jié)果以EC50(nM)和IC50(nM)列于表1中。在表中A表示抑制活性濃度＜50nM，B為抑制活性濃度介于50nM-100nM，C為抑制活性濃度＞100nM。ND表示未確定。該發(fā)明中優(yōu)選的化合物為那些對(duì)野生型(WT)和抗性突變體的活性EC50和IC50低于50nM的化合物。

表權(quán)利要求
1.一種式A的化合物 其中Q選自CO2H或其鹽、CONR′R″、SO3H或其鹽以及SO2NR′R″；P選自(a)、(b)、(c)和(d) R1選自Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2和CH2F；R3為H或CH3；R′和R″獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基和被一個(gè)或多個(gè)OR、CO2R、NHR、NR2或CF3基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，其中R為H或低級(jí)烷基，或R′和R″與它們連接的氮原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán)；Ro選自Cl、Br、CF3和甲基；Rp選自鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基甲基和C3-C6環(huán)烷基；R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、異丙基、環(huán)丙基、OCH3、OH、OCF3、NH2和NHCH3；U和U′獨(dú)立地選自N和CH；R7選自Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基和環(huán)丁基；和R8、R9、R10和R11獨(dú)立地為H或CH3；條件是，當(dāng)Q為SO2NH2時(shí)，除非Rp為鹵素、環(huán)丙基甲基或C3-C6環(huán)烷基，否則R1不為甲基，和只有當(dāng)R6為甲基時(shí)，R7才為甲基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4、R5和R6均不為OH、NH2或NHCH3。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中P不為取代的苯基且R4、R5和R6中至少一個(gè)不為H或CH3。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中P為取代的苯基且R6不為甲基。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中P不為取代的苯基且R4、R5和R6中至少一個(gè)不為H或CH3。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中P不為取代的苯基且R4、R5和R6中至少一個(gè)不為H或CH3。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中P為取代的萘基且R1選自Br、CF3、CFH2和CF2H。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4、R5和R6各自為H。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中Rp為環(huán)丙基。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為Br且Ro為Cl。
11.權(quán)利要求2的化合物，其中P為取代的喹啉或異喹啉且R1選自Br、CF3、CFH2和CF2H。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R4、R5和R6各自為H。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中Rp為環(huán)丙基。
14.權(quán)利要求11的化合物，其中R1為Br且Ro為Cl。
15.權(quán)利要求3、7和11中任一項(xiàng)的化合物，其中Q為SO2NH2。
16.權(quán)利要求2、4、9或11中任一項(xiàng)的化合物，其中Q為CO2H。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中所述鹽為Na+、K+、Ca2+、Mg2+或DABCO鹽。
18.一種藥物組合物，所述組合物包括權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
19.一種具有任一式A結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1為C1-3烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-Cl、-Br、-NH2或氫；R2為芳基或雜芳基部分，所述基團(tuán)包含可進(jìn)一步被烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基部分取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基團(tuán)，Q為C3-5環(huán)烷基，W為S、O或任選取代的胺；X和Y獨(dú)立地為CH和N，Z為CH2、NH、NR、O或S，其中R為任選取代的N-烷基、N-酰基或N-烷基-?；籖3為C1-3烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-Cl、-Br；和R4為COOH、-COR′或-S(O)2R′，其中R′為-NH2或-NH(烷基)。
20.權(quán)利要求20的化合物，其中R2為4-Q-萘-1-基或4-Q-苯-1-基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R′為NH2且R4不為COOH。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中Q為環(huán)丙基。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中W為S。
24.權(quán)利要求22的化合物，其中W為S。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R1不為氫。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R1為Br、R2為萘基且R3為甲基或Cl。
27.權(quán)利要求26的化合物，所述化合物為2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺?；?苯基)-乙酰胺或2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨甲?；?苯基)-乙酰胺。
28.權(quán)利要求26的化合物，所述化合物為2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺或2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-甲基-4-氨甲?；?苯基)-乙酰胺。
29.一種式A的化合物 其中R1為C1-3烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-Cl、-Br、-NH2或氫；R2為4-Q-萘-1-基或4-Q-苯-1-基，Q為C2-5烷基，W為S、O或任選取代的胺；R3為C1-3烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-Cl、-Br；和其中R4為COOH、-COR′或-S(O)2R′，其中R′為-NH2或-NH(烷基)。
30.權(quán)利要求30的化合物，其中W為S。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R′為NH2且R4不為COOH。
32.權(quán)利要求30的化合物，其中R1不為H。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中Q為乙基。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中R3為氯或甲基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中所述化合物為2-[5-溴-4-(4-乙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨磺酰基-苯基)-乙酰胺或2-[5-溴-4-(4-乙基-萘-1-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-N-(2-氯-4-氨甲?；?苯基)-乙酰胺。
36.一種下式的化合物 其中P選自(a)、(b)、(c)和(d) R1選自Cl、Br、I、CH3、CF3、CHF2和CH2F；R2和R2′獨(dú)立地選自H、任選取代的C1-5?；?-(C2-4?；趸?C1-4烷氧基羰基和衍生自α-氨基酸的酰基；R3為H或CH3；Ro選自Cl、Br、CF3和甲基；RP選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基甲基和C3-6環(huán)烷基；R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、異丙基、環(huán)丙基、OCH3、OH、OCF3、NH2和NHCH3；U和U′獨(dú)立地選自N和CH；R7選自Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)丁基和甲基；和R8、R9、R10和R11獨(dú)立地為H或CH3；條件是，當(dāng)R2和R2′為H時(shí)，除非Rp為環(huán)丙基，否則R1不為甲基，和只有當(dāng)R6為甲基時(shí)，R7才為甲基。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中R4、R5和R6均不為OH、NH2或NHCH3。
38.權(quán)利要求36的化合物，其中P不為取代的苯基且R4、R5和R6中至少一個(gè)不為H或CH3。
39.權(quán)利要求36的化合物，其中P為取代的苯基且R6不為甲基。
40.權(quán)利要求37的化合物，其中P不為取代的苯基且R4、R5和R6中至少一個(gè)不為H或CH3。
41.權(quán)利要求38的化合物，其中P不為取代的苯基且R4、R5和R6中至少一個(gè)不為H或CH3。
42.權(quán)利要求37的化合物，其中Ar為取代的萘基且R1選自Br、CF3、CFH2和CF2H。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中R4、R5和R6各自為H。
44.權(quán)利要求42的化合物，其中Rp為環(huán)丙基。
45.權(quán)利要求42的化合物，其中R1為Br且Ro為Cl。
46.權(quán)利要求37的化合物，其中P為取代的喹啉或異喹啉且R1選自Br、CF3、CFH2和CF2H。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中R4、R5和R6各自為H。
48.權(quán)利要求46的化合物，其中Rp為環(huán)丙基。
49.權(quán)利要求46的化合物，其中R1為Br且Ro為Cl。
50.權(quán)利要求38的化合物，其中R2為乙酰基或2-乙?；?丙氧基羰基。
51.權(quán)利要求37的化合物，其中R2為乙?；?-乙酰氧基乙氧基羰基。
52.權(quán)利要求46的化合物，其中R2為乙?；?-乙酰氧基乙氧基羰基。
53.權(quán)利要求50、51和52中任一項(xiàng)的化合物，其中R2′為H。
54.權(quán)利要求38、42和46中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R2′均為H。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有通式(1)的一系列S－三唑基α－巰基乙酰苯胺，其中Q為CO
文檔編號(hào)C07D249/08GK101083987SQ200580036372
公開日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2005年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月25日
發(fā)明者J·-L·吉拉爾代, Y·-H·科, M·德拉洛薩, E·古尼克, Z·洪, S·朗, H·W·金 申請(qǐng)人:阿迪亞生命科學(xué)公司