專利名稱：促性腺激素釋放激素受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及促性腺激素釋放激素(“GnRH”)(也稱為促黃體激素釋放激素)受體拮抗劑、它們的制備方法和含有它們的藥用組合物。
在本申請中，可以參考各種出版物。這些出版物的全部內(nèi)容均引入本申請作為參考，從而更全面描述本申請說明書和權(quán)利要求書提交時本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的現(xiàn)有技術(shù)狀況。
背景技術(shù)：
GnRH為下丘腦釋放的十聚肽。在腺垂體中，GnRH激活GnRH受體。GnRH受體的活化觸發(fā)了促卵泡激素(FSH)和促黃體激素(LH)的釋放。FSH和LH刺激了兩種性別的性腺中性類固醇的生物合成和釋放。
通常而言，該過程是需要的，但可能存在某些性激素依賴型病理狀態(tài)，而此時阻止GnRH受體的活化是有益的。例如，GnRH受體的抑制導(dǎo)致性類固醇產(chǎn)生的極大降低，從而緩解了性激素依賴型病理狀態(tài)，例如前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、子宮癌、乳癌、卵巢癌、睪丸癌或原發(fā)性多毛癥。而且，在其它情況下也需要阻止GnRH受體的活化，例如在體外受精過程中的某些時段，如防止LH波動。
所有目前已上市的GnRH治療方法采用的都是通過兩種方法之一發(fā)揮受體拮抗作用的肽類。第一種方法是通過GnRH受體的過度興奮。當(dāng)在開始受到刺激時，GnRH受體引起促性腺激素(FSH和LH)的正常釋放。在不斷的持續(xù)刺激下，受體逐漸脫敏，最后總體作用為GnRH受體抑制。過度興奮過程基本上是不需要的，因為通過該過程的抑制需要兩周的時間才能在人類患者中出現(xiàn)。在此延遲階段，由于初期的激素刺激階段通常使得疾病癥狀有所增加。該現(xiàn)象被稱為發(fā)作。
用于受體抑制的第二種方法是通過采用肽類拮抗劑直接抑制GnRH受體。這使得血漿LH水平立即降低。然而，如上所述，目前使得GnRH受體封閉的藥物均為肽類。因此，它們無法口服生物利用，而是一定要通過胃腸外方法給藥，例如通過靜脈內(nèi)、皮下或肌肉注射給藥。所以，口服有效的GnRH拮抗劑是非常有意義的。
綜上所述，GnRH受體拮抗劑是有用的并且迫切需要開發(fā)新的GnRH受體拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及應(yīng)用它們的方法 其中A為環(huán)烷基、芳基、雜芳基或二芳基取代的烷基，每一個均任選被取代；B為芳基或雜芳基，每一個均任選被取代；R1為H、互變異構(gòu)型或任選取代的烷基；R2、R3和R4獨立為H、任選取代的烷基、鹵素或OR1；且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16獨立為H、烷基、鏈烯基或炔基，烷基、鏈烯基或炔基都可以任選被取代。
為了更清楚地表達，在某些情況下，應(yīng)避免使用“任選取代的”。然而，可以理解的是，除非特別說明，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基均可以理解為任選取代的。本段落意欲更清楚地說明當(dāng)說明書和權(quán)利要求書提及基團時，它包括所述基團的取代的和未取代的兩種形式。
在某些實施方案中，B為 每一個B也可以具有至多三個與B環(huán)連接的R20取代基，所述B環(huán)含有至少一個N；其中R17為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、R22XR23、COXR22或XR22，其中X為O、NR23、S、SO或SO2；R18為氫、烷基、鏈烯基、炔基、CO2R22或CONR22R23；R19為氫、CO2R22、CONR22R23、S、SR22、SO2、SO2R22或SO3；R20和R21獨立為H、烷基、鏈烯基或炔基；且R22和R23獨立為H或烷基，或者R22和R23與它們所連接的原子一起形成具有1-3個選自N、O、和S的雜原子的3-7元雜環(huán)。
在一個實施方案中，B為式II 其中R24和R24′獨立為H、任選取代的烷基、鹵素、NO2、NHR25、CONHR25、OCONHR25、NHCON(R25)2、NHCONHCOR25、NHCOR25、NHCO2R25、NHSO2R25、OH；或者R24和R24′與它們所連接的原子一起形成具有1-3個選自N、O、和S的雜原子的任選取代的3-7元雜環(huán)；且R25獨立為H、CF3、O-烷基、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或CHNHCONH-烷基，它們每一個均可以任選被取代。在某些實施方案中，3-7元雜環(huán)包括吡咯烷、哌啶、六亞甲基亞胺(hexamethyleneimine)、哌嗪、高哌嗪、氮雜環(huán)丙烷和氮雜環(huán)丁烷。
在式II的一個實施方案中，R24和R24’獨立為NHR25、CONHR25、OCONHR25、NHCONHR25、NHCONHCOR25、NHCOR25、NHCO2R25、NHSO2R25；且R25為芳基或雜環(huán)烷基，任選被一或多個(例如，1、2或3個)相同或不同的下列基團取代烷基、鹵素、CF3、O-烷基、S-烷基、CO2烷基、CO烷基、COH、NO2或OH。
在式II的一個實施方案中，R24和R24’獨立為NHR25、CONHR25、OCONHR25、NHCONHR25、NHCONHCOR25、NHCOR25、NHCO2R25、NHSO2R25；且R25為烷基，任選被一或多個(例如，1、2或3個)相同或不同的下列基團取代鹵素、CF3、環(huán)烷基或OH。
在式II的另一個實施方案中，B為式III或其互變異構(gòu)體 其中R26為烷基、S、SR27、CF3、NH或NHR27；R27獨立為H、烷基、CN、CO2R28或C(＝O)R28；且R28為烷基。
在某些實施方案中，A或B可以被至少下列基團之一所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、NR29R30、CF3、NHCOR29、COR29、OR29、S、SR29、SO2、SO2R29、SO3、NO2、CN或鹵素，其中R29和R30獨立為H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、氨基、CF3或NR31R32，其中R31和R32獨立為H或烷基，或者R29和R30或R31和R32與它們所連接的原子一起形成具有1-3個選自N、O、和S的雜原子的3-7元雜環(huán)。
B(例如，式II)上的取代基自身也可以被取代，在某些實施方案中，R24或R24’可以被至少下列基團之一所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、NR29R30、CF3、NHCOR29、COR29、OR29、S、SR29、SO2、SO2R29、SO3、NO2、CN或鹵素，其中R29和R30獨立為H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、氨基、CF3或NR31R32，其中R31和R32獨立為H或烷基，或者R29和R30或R31和R32與它們所連接的原子一起形成具有1-3個選自N、O、和S的雜原子的3-7元雜環(huán)。
同樣，在式III中，在某些實施方案中，R26或R27可以被至少下列基團之一所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、NR29R30、CF3、NHCOR29、COR29、OR29、S、SR29、SO2、SO2R29、SO3、NO2、CN或鹵素，其中R29和R30獨立為H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、氨基、CF3或NR31R32，其中R31和R32獨立為H或烷基，或者R29和R30或R31和R32與它們所連接的原子一起形成具有1-3個選自N、O、和S的雜原子的3-7元雜環(huán)。
在本發(fā)明的某些實施方案中，A為苯基、萘基、噻吩基(thiophenyl)或吡啶基。在某些實施方案中，A為苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基?？梢岳斫獾氖?，這些A基團也含有上述取代基。例如，在某些實施方案中，A可以被至少一個(例如1、2或3個)相同或不同的下列基團所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、NR29R30、CF3、NHCOR29、COR29、OR29、S、SR29、SO2、SO2R29、SO3、NO2、CN或鹵素，其中R29和R30獨立為H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、氨基、CF3或NR31R32，其中R31和R32獨立為H或烷基，或者R29和R30或R31和R32與它們所連接的原子一起形成具有1-3個選自N、O、和S的雜原子的3-7元雜環(huán)。A上的任何取代基基團均可以被進一步取代。
在一個實施方案中，A為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-萘基、3-萘基、2-噻吩基、3-噻吩基、環(huán)己基、2，2-二苯基乙基、二苯基甲基或2-苯并噻吩基，它們每一個均可以任選被取代。
在另一個實施方案中，A任選被一或多個下列基團所取代-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3、-O(CH2)6CH3、-F、-Br、-Cl、-I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、-CF3、-OH、-OCF3、-SCF3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH(CH2)3CH3、-NH(CH2)4CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N[(CH2)2CH3]2、-N[(CH2)3CH3]2、-N[(CH2)3CH3]2、-N[(CH2)5CH3]2、-O-苯基-OH、-NHC(O)-CH3、吡咯、-NO2、-SH、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-C(O)-苯基、-SO2CH3、-SO2NH2、芐基、被-OH取代的芐基或-C(O)NH2。
在一個實施方案中，B為苯并咪唑或苯基，它們每一個均可以任選被取代。
在一個實施方案中，B為

在某些實施方案中，A為烷基取代的苯基。在一個實施方案中，A為乙基取代的苯基、4-叔-丁基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-N，N-二乙基氨基苯基，且B為4-[2-硫代苯并咪唑酮]、4-[2-(三氟甲基)苯并咪唑]或N-叔-丁基氨甲?；?4-氨基苯基。
在一個實施方案中，式I化合物為7-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨腈；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-亞氨基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-甲酸乙酯；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1-丙?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞胺；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1-(2，2-二甲基丙?；?-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞胺；3-(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}芐基)苯酚；2-(氨基羰基)-4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基異丙基氨基甲酸酯；2-(氨基羰基)-4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基異丙基氨基甲酸酯；6-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2H-1，3-苯并嗪-2，4(3H)-二酮；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯酚；N-芐基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N-(2-羥基乙基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-新戊基脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，6-二甲基哌啶-1-甲酰胺；(2S，5S)-N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，5-二甲基哌啶-1-甲酰胺；2-(氨基羰基)-4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基叔-丁基氨基甲酸酯；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-甲?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酰胺；N-({[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基}羰基)苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；3-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯甲酰胺；2-(4，5，6，7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-異丙基噻吩-2-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]喹喔啉-2-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]嗎啉-4-甲酰胺；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-L-脯氨酰胺；(2S)-2-({[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基}羰基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基叔-丁基氨基甲酸酯；2-(5-叔-丁基噻吩-3-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-乙基噻吩-3-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N2-[(叔-丁基氨基)羰基]-N1-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]甘氨酰胺；5-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-硝基苯酚；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯胺；N-(4-叔-丁基苯基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；5-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-羥基苯甲酰胺；2-(4-芐基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-叔-丁基噻吩-2-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N-(叔-丁基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-(叔-丁基)-N′-[3-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；3-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯胺；2-(4-乙基苯基)-4-{4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑；2-(4-乙基苯基)-4-{4-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]甲磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基氨基甲酸叔-丁基酯；4-乙基-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]苯甲酰胺；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基氨基甲酸新戊基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯胺；N-(叔-丁基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；4-{2-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-7-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-({[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-甲酸乙酯；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-甲基哌啶-1-甲酰胺；3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-甲基哌啶-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氮雜環(huán)辛烷(azocane)-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-5，6-二氫嘧啶-1(4H)-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲基氮雜環(huán)丙烷-1-甲酰胺；2，6-二甲基-嗎啉-4-甲酸[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，6-二甲基嗎啉-4-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4，4-二甲基-1，3-唑烷-3-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-(甲硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氮雜環(huán)庚烷-1-甲酰胺；N-[(1R，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]脲；1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-甲酸[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酰胺；N-氮雜環(huán)庚烷-1-基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]乙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]環(huán)丙烷甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]環(huán)丁烷甲酰胺；3-環(huán)戊基-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]環(huán)己烷甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]己酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-苯基丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-甲基丁-2-烯酰胺；N-(4-乙酰基苯基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-[4-(甲硫基)苯基]脲；N-(2，6-二氯代苯基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-(2，6-二氟苯基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-環(huán)戊基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-(2-溴乙基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-(2-氯代乙基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；2-氯代-N-({[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基}羰基)乙酰胺；N-(叔-丁基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-氟苯基]脲；N-(叔-丁基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-甲基苯基]脲；N-(叔-丁基)-N′-[2-氯代-4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-甲基苯基]胺；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-氟苯基]胺；[2-氯代-4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]胺；2-(4-乙基苯基)-4-{4-[2-(3-氟-4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑；2-(4-乙基苯基)-4-{4-[2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸2-氯代苯基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸2，2，2-三氯代-1，1-二甲基乙基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸2-溴乙基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸丙基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸乙烯基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸烯丙基酯；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]金剛烷-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]異煙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]煙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，6-二氟苯甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]環(huán)戊烷甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-乙基-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丁酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺；2，6-二氯代-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]苯甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-糠酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-甲基丁酰胺；(2E)-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丁-2-烯酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙烯酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-氟苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲基苯磺酰胺；4-叔-丁基-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-硝基苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-硝基苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-硝基苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丁烷-1-磺酰胺；3-氯代-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙烷-2-磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；2-氯代-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]乙磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]乙磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(1，1，3，3-四甲基丁基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(4-硝基苯基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(2-苯基乙基)脲；N-芐基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(2-甲基苯基)脲；N-(4-乙基苯基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-環(huán)己基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-烯丙基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；({[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基}羰基)氨基甲酸乙酯；N-丁基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-異丙基脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-丙基脲；N-乙基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；(3-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯基)胺；2-吡啶-4-基-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(2，4-二氯代苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-甲氧基-5-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯酚；2-(2，4-二甲基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-甲基-5-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯酚；2-(三氟甲基)-4-{2-[4-(2-{4-[(三氟甲基)硫代]苯基}-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1H-苯并咪唑；2-(4-氟苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯基)胺；2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-環(huán)己基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(甲硫基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(芐氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-碘苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯磺酰胺；2-(4-丙氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(己氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-丙基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-己基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(庚氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N-丁基-4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯胺；苯基-[4-(4-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-甲酮；苯基(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯基)甲酮；2-(三氟甲基)-4-(2-{4-[2-(4-乙烯基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1H-苯并咪唑；2-(4-戊基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(3-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-丁基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；4-(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯氧基)苯酚；2-[5-(甲硫基)-2-噻吩基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-苯氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-環(huán)己基-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-硝基-2-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-丁氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-硝基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-叔-丁基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-叔-丁基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-乙氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-甲氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N，N-二乙基-4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯胺；2-{5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}芐腈；N-甲基-4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯胺；2-(5-甲基-2-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-溴苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-聯(lián)苯-4-基-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(戊氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-乙基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-溴-2-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-異丙基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N-(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯基)乙酰胺；2-(4-甲基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-氯代-2-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-氯代苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；3-[4-(4-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-苯酚；3-(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯氧基)苯酚；2-(2-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N，N-二甲基-4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯胺；4-(2-{4-[2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(1-萘基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2-萘基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-氨基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-羥基-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-[2-(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-基}哌嗪-1-基)乙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-[2-(4-{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-基}哌嗪-1-基)乙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-[2-(4-{2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-基}哌嗪-1-基)乙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(4-苯氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，4-二甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3，5-二甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3，5-二氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，4-二氯代苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(4-溴苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，3，6-三氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(二苯基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，2-二苯基乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；3-[4-(4-{2-[(2-硫代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]芐腈；4-[4-(4-{2-[(2-硫代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]芐腈；4-{2-[4-(2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素受體活性的方法，包括使所述受體與有效量的式I化合物接觸。在某些實施方案中，該方法另外包括確定所述受體的活性。所述確定可以在所述接觸步驟之前或之后進行。
本發(fā)明也包括治療可能患有與促性腺激素釋放激素受體活性過度有關(guān)的疾病的患者的方法，包括給予患者治療有效量的式I化合物的步驟。此類疾病包括前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、子宮癌、乳癌、卵巢癌、睪丸癌、原發(fā)性多毛癥(primary hirsutism)或或LH高峰(surge)。
本發(fā)明也包括含有上述式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物本發(fā)明化合物可以口服或胃腸外給藥，可以單獨給藥或者與常規(guī)藥用載體組合給藥?？蛇m用的固體載體可以包括一種或多種物質(zhì)，它們也可以作為矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、助壓劑、粘合劑或片劑-崩解劑或包衣材料。它們可以采用常規(guī)方法制備，例如，采用與用于已知的降壓藥、利尿劑和β-阻滯劑相似的方法。含有本發(fā)明活性化合物的口服制劑可以包括任何常規(guī)口服劑型，包括片劑、膠囊、口含片、錠劑、糖錠和口服液體、混懸液或溶液劑。在粉末劑中，載體為微粉化的固體，它可以與微粉化的活性成分混和。在片劑中，活性成分與具有可壓性的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌筒褐瞥尚枰男螤詈痛笮?。粉末劑和片劑?yōu)選含有至多99％的活性成分。
膠囊可以含有活性化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，所述填充劑和/或稀釋劑包括，例如藥學(xué)上可接受的淀粉類(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖類、人造甜味劑、微粉纖維素(例如結(jié)晶纖維素和微晶纖維素)、面粉類(flours)、明膠、樹膠類等。
可使用的片劑可以通過常規(guī)壓制、濕法制?；蚋煞ㄖ屏７椒ú⒉捎盟帉W(xué)上可接受的下列成分制備稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑，所述成分包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、白陶土、甘露醇、氯化鈉、低熔點蠟和離子交換樹脂。表面改性劑包括非離子和陰離子表面改性劑。表面改性劑的典型實例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇乳化蠟(cetomacrogolemulsifying wax)、脫水山梨醇酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鋁鎂和三乙醇胺。本文口服制劑可以利用標(biāo)準(zhǔn)延遲或時間釋放制劑以改變活性化合物的吸收?？诜苿┮部梢园ńo予在水或果汁中的活性成分，如果需要，可以含有適當(dāng)?shù)脑鋈軇┗蛉榛瘎?br> 液體載體可以用于制備溶液劑、混懸液、乳劑、糖漿和酏劑。本發(fā)明活性成分可以溶于或混懸于藥學(xué)上可接受的液體載體中，例如水、有機溶劑、上述兩者的混合物或藥學(xué)上可接受的油或脂肪。液體載體可以含有其它適當(dāng)?shù)乃幱锰砑觿?，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、混懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于口服和胃腸外給藥的液體載體的適當(dāng)?shù)膶嵗ㄋ?特別是含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，如羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括單羥基醇類和多羥基醇類，例如二醇)及其衍生物和油類(例如分餾椰子油和花生油)。對于腸胃外給藥，載體也可以是油酯，例如油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體用于無菌液體劑型組合物，用于胃腸外給藥。用于加壓組合物的液體載體可以是鹵代烴類或其它藥學(xué)上可接受拋射劑。
液體藥用組合物，如無菌溶液劑或混懸液，可以通過例如肌肉、腹膜或皮下注射使用。無菌溶液也可以通過靜脈給藥。用于口服給藥的組合物可以是液體劑型或固體劑型。
在一個實施方案中，藥用組合物為單位劑型，例如片劑、膠囊、粉末、溶液、混懸液、乳劑、顆粒劑或栓劑。在此類劑型中，組合物可以再細分為含有適當(dāng)量活性成分的單位劑量；單位劑型可以是包裝的組合物，例如，包裝的粉末、小瓶、安瓿、預(yù)裝填的注射器或含有液體的香囊劑。單位劑型可以為例如膠囊或片劑本身，或者它可以是適當(dāng)?shù)臄?shù)量的包裝形式的任何此類組合物。此類單位劑型可以含有約1mg/kg至約250mg/kg，可以以單劑量給予或者以二或多分劑量給予。此類劑量可以通過任何方法給藥，旨在使本發(fā)明化合物進入受者的血流，所述方法包括口服、通過植入物、胃腸外(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下注射)、直腸、陰道和透皮。此類給藥可以采用本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以洗劑、霜劑、泡沫劑、貼片、混懸液、溶液和栓劑(直腸和陰道)給藥。
當(dāng)用于治療或抑制特定疾病狀態(tài)或病癥而給藥時，可以理解的是，有效劑量取決于所使用的特定化合物、給藥的方案、待治療病癥的情況及其嚴(yán)重程度和與待治療個體有關(guān)的各種身體因素。在治療應(yīng)用中，本發(fā)明化合物以足以治愈或至少部分改善疾病及其并發(fā)癥的癥狀的量給予已經(jīng)患有疾病的患者。足以實現(xiàn)上述目標(biāo)的量被定義為“治療有效量”。在治療特定病例中所使用的劑量一定要由主治醫(yī)師主觀判斷。參考的變量包括特定的疾病以及患者的體重、年齡和響應(yīng)模式。
在某些情況下，需要將化合物以氣霧劑的形式直接給藥到呼吸道。對于通過鼻腔內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入的給藥，本發(fā)明化合物可以制成水溶液或部分水溶液。
本發(fā)明化合物可以通過胃腸外或腹膜內(nèi)給藥。這些活性化合物的游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽的溶液或混懸液可以在水中與表面活性劑(例如羥丙基纖維素)進行適當(dāng)?shù)幕旌隙苽洹Ｒ部梢栽诒?、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散體。在儲存和使用的一般條件下，這些制劑可以含有防腐劑以抑制微生物的生長。
適用于注射使用的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液和無菌粉末，該無菌粉末可以用于臨時性配制無菌注射溶液或分散液。在所有的情況下，劑型必須是無菌的并必須要在一定程度內(nèi)流動以使得易于注射使用。在生產(chǎn)和儲存條件下，它必須是穩(wěn)定的并必須能夠進行保存而不受微生物(例如細菌和真菌)的污染。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包括例如水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的適當(dāng)?shù)幕旌衔锖椭参镉汀?br> 本發(fā)明化合物可以通過使用透皮貼片透皮給藥。為此，透皮給藥應(yīng)理解為包括所有的通過身體表面和身體通道內(nèi)表面(包括上皮和粘膜組織)的給藥。此類給藥可以采用本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以洗劑、霜劑、泡沫劑、貼片、混懸液、溶液和和栓劑(直腸和陰道)的方式給藥。
透皮給藥可以通過采用含有活性化合物和載體的透皮貼劑完成，所述載體對活性化合物是惰性的、對皮膚是無毒的并能夠?qū)⒒钚猿煞滞ㄟ^皮膚傳遞使其能夠被系統(tǒng)吸收進入血液。載體可以制備任何劑型，例如霜劑和軟膏、糊劑、凝膠劑和栓塞裝置(occlusive devices)。霜劑和軟膏可以是粘性液體或半固體乳劑(可以是水包油或者是油包水型的)。含有分散在石油醚或親水石油醚中的包含活性成分的可吸收粉末的糊劑也可以是適用的。多種栓塞裝置可以用于將活性成分釋放進入血液，例如，將半透膜覆蓋在含有活性成分的儲庫上(可以含有載體或不含載體)，或者含有活性成分的基質(zhì)。其它栓塞裝置在文獻中是已知的。
本發(fā)明化合物可以以常規(guī)栓劑的形式通過直腸或陰道給藥。栓劑可以由傳統(tǒng)材料制成，包括可可油(加入或不加石蠟以改變栓劑的熔點)和甘油。也可以使用水溶性栓劑基質(zhì)，例如各種分子量的聚乙二醇。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及前藥。各種形式的前藥在本領(lǐng)域中是已知的，例如在下列文獻中所討論的那些，如，Bundgaard，(ed.)，Design ofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(ed.)，″Design andApplication of Prodrugs″，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等，Journal of Drug Deliver reviews，81-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285etseq.(1988)；和Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems，American Chemical Society(1975)，以上文獻均以其全部內(nèi)容引入作為參考。
可以理解的是，這些化合物給藥的劑量、方案和模式取決于待治療疾病和個體，取決于參與的醫(yī)學(xué)工作者的判斷。在一個實施方案中，本文中一或多個化合物在開始時以低劑量給藥并逐漸增加直至達到需要的效果。
在一個實施方案中，本發(fā)明化合物與另外的活性成分組合給藥。
在一個實施方案中，另外的活性成分選自下列成分之一雄激素、雌激素、黃體酮、抗雌激素藥、抗黃體酮藥、睪酮、抗黃體酮藥、血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑(例如依那普利或卡托普利)、血管緊張肽II受體拮抗劑(例如洛沙坦)、腎素抑制劑、雙膦酸鹽(雙膦酸)、生長激素促分泌素(例如MK-0677)、5a-還原酶2抑制劑(例如非那甾胺或愛普列特)、5a-還原酶1抑制劑(例如4，7b-二甲基-4-氮雜-5a-膽甾-3-酮、3-氧代-4-氮雜-4，7b-二甲基-16b-(4-氯代苯氧基)-5a-雄烷和3-氧代-4-氮雜-4，7b-二甲基-16b-(苯氧基)-5a-雄烷)、5a-還原酶1和5a-還原酶2雙重抑制劑(例如3-氧代-4-氮雜-17b-(2，5-三氟甲基苯基-氨甲?；?-5a-雄烷)、抗雄激素藥(例如氟他胺、比卡魯胺和醋酸環(huán)丙孕酮)、α-1阻斷劑(例如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、坦索羅辛和阿夫唑嗪)、生長激素以及促黃體激素釋放化合物(例如肽(包括亮丙瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、組氨瑞林、德舍瑞林、美替瑞林和recirelin)或天然激素或其類似物)。
例如，當(dāng)與本發(fā)明化合物一起使用時雄激素、雌激素、黃體酮、抗雌激素藥和抗黃體酮藥可用于治療子宮內(nèi)膜異位、纖維瘤和避孕；睪酮或其它雄激素或抗黃體酮藥可用作男性避孕藥；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II-受體拮抗劑和腎素抑制劑可用于治療子宮肌瘤；雙膦酸鹽(雙磷酸)和生長激素促分泌素可用于治療和預(yù)防鈣、磷酸鹽和骨代謝失調(diào)，特別是用于預(yù)防在使用GnRH拮抗劑治療期間的骨損失，并且與雌激素、黃體酮、抗雌激素藥、抗黃體酮藥和/或雄激素一起聯(lián)合用于預(yù)防或治療骨損失或性機能減退癥狀，例如在使用GnRH拮抗劑治療期間的潮熱(hotflashes)；5a-還原酶2抑制劑、5a-還原酶1抑制劑、5a-還原酶1和5a-還原酶2雙重抑制劑、抗雄激素藥和α-1阻滯劑也是有用的；生長激素、生長激素釋放激素或生長激素促分泌素延遲生長激素缺乏兒童的青春期；具有促黃體激素釋放活性的化合物也是有用的。
定義任選取代的基團可以被一個或多個取代基所取代。任選存在的取代基基團可以是那些通常在藥物化合物開發(fā)或此類化合物修飾中使用以影響其結(jié)構(gòu)/活性、持久性、吸收、穩(wěn)定性或其它有益性質(zhì)的一或多個基團。此類取代基的特別的實例包括鹵素原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；⑼檠趸驶?、羧基、烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨甲?；⑼榛０被?、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；在一個實施方案中，取代基為鹵素原子或低級烷基或低級烷氧基。通常，可以存在0-4個取代基。當(dāng)任何前述取代基代表或含有烷基取代基基團時，它可以是直鏈或支鏈并可以含有至多12個碳原子，在一個實施方案中，至多6個碳原子，在另一個實施方案中，至多4個碳原子。
本文中所使用的術(shù)語“烷基”包括支鏈和直鏈的飽和脂肪族烴基團，含有1-12個碳原子，或者在某些情況下含有1-6個碳原子，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、異丙基(i-Pr)、異丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、異戊基和異己基。術(shù)語“烷基”另外包括未取代的和單-、二-和三-取代的烴基團。在一個實施方案中，烷基被鹵素取代。
術(shù)語“鏈烯基”是指具有2-8個碳原子的不飽和的或部分不飽和的脂肪族烴基團，例如乙烯基、1-丙烯基和2-丁烯基。術(shù)語“鏈烯基”另外包括未取代的和單-、二-和三-取代的烴基團。在一個實施方案中，鏈烯基被鹵素取代。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括具有特定數(shù)目碳原子(例如3-12或3-8個碳原子)的環(huán)狀烷基鏈，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“環(huán)烯基”包括含有具有特定數(shù)目碳原子(例如5-12個碳原子)的環(huán)狀烯基，例如，環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”包括3-15元飽和的或部分飽和的環(huán)狀基團，它具有一或多個(例如，至多3個)選自氧、氮和硫的雜原子并任選被本文所定義的取代基在任何可能的碳或氮原子上取代。任何雜環(huán)烷基環(huán)均可以任選被本文所定義的取代基在任何可能的碳或氮原子上取代。A上的任何取代基基團還可被本文定義的取代基進一步取代。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、碘和溴。
術(shù)語“芳基”是指具有至多20個碳原子(例如6-20個或者6-14個碳原子)的芳族碳環(huán)基團，它可以任選被取代并可以是單環(huán)或稠合在一起或共價連接在一起的多環(huán)(雙環(huán)，至多三環(huán))。芳基基團上的任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)位置可以與定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價連接。芳基基團的實例包括但不限于下列化學(xué)基團例如苯基、1-萘基、2-萘基、二氫萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、蒽基、菲基、芴基、茚滿基、亞聯(lián)苯基、苊基和苊基?！胺蓟被鶊F上任選的取代基的實例包括在上面段落中定義的那些取代基。
本文中所用術(shù)語“苯基”，無論是單獨使用或者是作為其它基團的一部分，均是指取代的或未取代的苯基基團。“苯基”基團上任選的取代基的實例包括在上面段落中定義的那些取代基。
術(shù)語“芳烷基”是指在任何開環(huán)位置(open ring position)上被烷基適當(dāng)取代的如上所定義的芳基，其中烷基鏈可以是(C1-C6)直鏈或者是(C2-C7)支鏈飽和烴基。芳烷基的實例包括但不限于下列化學(xué)基團例如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、二苯基甲基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基及其同系物和異構(gòu)體?！胺纪榛鄙先芜x的取代基的實例包括在上面段落中定義的那些取代基。
術(shù)語“雜芳烷基”是指在任何開環(huán)位置上被烷基適當(dāng)取代的如上所定義的芳基，其中烷基鏈可以是(C1-C6)直鏈或者是(C2-C7)支鏈飽和烴基。“雜芳烷基”上任選的取代基的實例包括在上面段落中定義的那些取代基。
術(shù)語“雜芳基”是指具有至多20個環(huán)原子(例如5-20、5-10或5-8個環(huán)原子)的環(huán)狀基團，它可以是單環(huán)或者是稠合在一起的或通過共價連接的多環(huán)(雙環(huán)，至多三環(huán))，并包含一或多個“雜原子”(例如氮、氧和硫)，例如，在環(huán)上含有1-4個雜原子并具有至少一個芳族環(huán)。雜芳基的任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)位置可以與定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價連接。雜芳基的實例包括但不限于下列化學(xué)基團例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃、噻吩、吡咯、唑、異唑、噻唑、三唑、二唑、噻二唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、吡啶并吡嗪、苯并咪唑、苯并唑和苯并噻唑?！半s芳基”基團上任選的取代基的實例包括在上面段落中定義的那些取代基。
術(shù)語“雜環(huán)”是指具有至多20個環(huán)原子的環(huán)狀基團，它可以是單環(huán)或者是稠合在一起的或通過共價連接的多環(huán)(雙環(huán)，至多三環(huán))，并包含一或多個“雜原子”(例如氮、氧和硫)。雜環(huán)的任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)位置可以與定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價連接。雜環(huán)基團的實例包括但不限于下列化學(xué)基團例如吡咯烷、四氫呋喃、環(huán)丁砜、哌嗪、哌啶、高哌嗪、六亞甲基二胺、1，2，3，4-四氫喹啉和1，2，3，4-四氫異喹啉。
采用本領(lǐng)域中公認的方法，本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。與堿形成的適當(dāng)?shù)柠}為例如金屬鹽(如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽)，或者與氨或與有機胺形成的鹽，所述有機胺例如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、單-、二-或三-低級烷基胺，例如乙基-叔-丁基-、二乙基-、二異丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙基胺或單-、二-、或三羥基低級烷基胺，例如單-、二-或三乙醇胺。此外，也可以形成內(nèi)鹽。也包括不適合藥用但可以用于例如分離或純化游離化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有堿性基團時，本文中所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指衍生自下列有機和無機酸的鹽例如，乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸以及同樣已知的可接受的酸。當(dāng)本發(fā)明化合物含有羧基或酚基或能夠形成堿加成鹽的相似基團時，所述鹽也可以由有機和無機堿形成，包括堿金屬鹽，例如，鈉、鋰或鉀。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)述及提供本發(fā)明的化合物或物質(zhì)，所用術(shù)語“提供”是指直接給予此類化合物或物質(zhì)，或者給予能夠在體內(nèi)形成有效量的化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。本發(fā)明也包括提供本發(fā)明化合物治療本文中所公開的采用所述化合物治療的疾病狀態(tài)。
在本發(fā)明化合物的制備中所使用的試劑可以自商業(yè)獲得或者可以通過文獻中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法進行制備。
本文定義中所述的碳的數(shù)目是指碳主鏈和碳支鏈但不包括取代基中的碳原子，例如烷氧基取代基。
本文中所用的術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指其中分子中一個原子的質(zhì)子轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粋€原子的現(xiàn)象所產(chǎn)生的化合物。參見，Jerry March，AdvancedOrganci ChemistryReactions，Mechanisms and Structures，第四版，JohnWiley & Sons，第69-74頁(1992)。
互變異構(gòu)體通常存在彼此之間的平衡。因為在環(huán)境和生理條件下，這些互變異構(gòu)體可以互相轉(zhuǎn)變，它們能夠提供相同的有用的生物學(xué)作用。本發(fā)明包括此類互變異構(gòu)體的混合物。
為了簡便，不單獨說明連接點“-”。當(dāng)描述原子或化合物用于定義一個變量時，可以理解，可以通過滿足原子或化合物的化合價的方式來替代變量。例如，當(dāng)L為C(R3)＝C(R3)，兩個碳原子均可以構(gòu)成環(huán)的一部分以滿足它們各自的化合價。
本文所用術(shù)語“患者”是指哺乳動物，在某些實施方案中，是指人類。
本文所用術(shù)語“給予”或“給藥”是指直接將化合物或組合物給予患者，或者將化合物的前藥衍生物或類似物給予患者，從而在患者體內(nèi)形成相當(dāng)量的活性化合物或物質(zhì)。
本發(fā)明化合物可能含有不對稱碳原子，并且本發(fā)明的某些化合物可能含有一或多個不對稱中心，所以可以產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。盡管式I中所表示的結(jié)構(gòu)沒有示出立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，但本發(fā)明包括此類光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體；以及外消旋異構(gòu)體和拆分的光學(xué)異構(gòu)體純的R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的混合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。如果優(yōu)選立體異構(gòu)體，在某些實施方案中，它可以提供基本上不含對應(yīng)的對映體的對映體。所以，基本上不含對應(yīng)的對映體的對映體是指通過分離技術(shù)純化和分離或者制備得到的不含對應(yīng)的對映體的化合物。本文所用“基本上不含”是指化合物由占較大比例的一種立體異構(gòu)體構(gòu)成，在一個實施方案中，小于約50％，在另一個實施方案中，小于約75％，而在另一個實施方案中，小于約90％。
本文所用術(shù)語“有效量”、“治療有效量”和“有效劑量”是指當(dāng)給藥于患者時能夠有效至少部分緩解(在優(yōu)選的實施方案中能夠治愈)患者可能患有的癥狀的化合物的量。
本文所用術(shù)語“載體”包括載體、賦形劑和稀釋劑。載體的實例是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并且可以根據(jù)可接受的制藥方法進行制備，例如在下列文獻中所述的方法Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)，全文引入作為參考。藥學(xué)上可接受的載體是指那些與制劑中其它有效成分能夠配伍并在生物學(xué)上可接受的載體。
制備方法如下面流程中所示，本實施方案中化合物的制備包括采用常規(guī)合成方法的下列轉(zhuǎn)化，并且如果需要，采用標(biāo)準(zhǔn)分離和純化技術(shù)。
可以理解的是，下列流程用于表明制備式I化合物的通用方法。流程圖解僅限于用于易于表述，所以不能描述所有的可能的變通方法。中間體4可以通過兩種途徑制備(流程1和2)。在流程1中，采用略微過量的疊氮化鈉將2，6-二氟硝基苯1處理2小時，然后將反應(yīng)混合物用50％過量的哌嗪、2-取代的哌嗪或2，6-二取代的哌嗪處理，所述哌嗪為未保護的或者為在位阻較大的氮上被Boc或Cbz官能團保護的。中間體2的收率范圍在50-90％。在標(biāo)準(zhǔn)催化(H2，Pt/C，MeOH)條件下，將硝基和疊氮官能團還原，產(chǎn)物苯二胺用取代的苯甲醛和Pd/C處理以促進氧化。如果需要，將產(chǎn)物苯并咪唑脫保護(如果PG＝Cbz時，采用H2，Pd/C；如果PG＝Boc時采用TFA-DCM)，在大多數(shù)情況下，產(chǎn)物可以自乙腈結(jié)晶。
流程1 流程2表明苯二胺中間體3可以與酸縮合，產(chǎn)物酰胺可以與弱酸反應(yīng)以環(huán)化，去保護后得到中間體4。
流程2 流程3表明通過烷基鹵化物親核取代進行N-烷基化，可以得到目標(biāo)產(chǎn)物(I)。
流程3 流程4表明中間體(6和7)的制備如下采用疊氮化鈉和羥乙基哌嗪的鈉鹽使得1發(fā)生親核芳族取代得到5，將中間體的硝基和疊氮基團還原，得到的苯二胺用硫代羰基二咪唑(thioCDI)處理，隨后通過TFA去保護得到6，或者用熱TFA處理得到7。
流程4 流程5表明通過采用2-疊氮基-6-氟硝基苯處理，隨后通過硝基疊氮化物還原，可以將中間體(6和7)轉(zhuǎn)化為式I化合物。苯二胺可以如上所示轉(zhuǎn)化。
流程5 流程6表示同樣采用羥乙基哌嗪進行親核芳族取代工藝。將中間體還原，如上所述轉(zhuǎn)化為苯并咪唑，并且將醇用芳氧基基團取代得到(l)。
流程6 在下列實施例中進一步描述本發(fā)明化合物。在下列實施例和中間體中所述的HPLC和LC/MS方法包括方法A柱；Xterra MS C18，5u，50×2.1mm。流動相90/10-5/95水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)，2分鐘，保持1.5分鐘，0.8mL/分鐘，210-400nm。
方法BLC/MSYMC CombiScreen ProC18 50×4.6mm I.D.柱，S-5μm，12nm。流速1.0mL/分鐘。梯度在10分鐘內(nèi)10/90乙腈/水(兩種溶劑中均含有0.1％TFA)至100％乙腈。保持100％乙腈3分鐘，然后回到10/90超過2分鐘。在正ESI模式下，采用ThermoFinnigan AQA質(zhì)譜儀進行MS檢測。
方法C柱；Xterra RP18，3.5u，150×4.6mm。流動相85/15-5/95甲酸銨緩沖液(Ph＝3.5)/ACN+MeOH(1∶1)10分鐘，保持4分鐘，1.2mL/分鐘，210-370nm。
方法D柱；Xterra RP18，3.5u，150×4.6mm。流動相85/15-5/95磷酸鹽緩沖液(Ph＝2.1)/ACN+MeOH(1∶1)10分鐘，保持4分鐘，1.2mL/分鐘，210-370nm。
方法E方法E-YMC CombiPrep ProC18 50×20mm I.D.柱，S-5μm，12nm。流速20mL/分鐘。梯度在10分鐘內(nèi)10/90乙腈/水(兩種溶劑中均含有0.1％TFA)至100％乙腈，然后用100％乙腈保持3分鐘，再回到10/90乙腈/水2分鐘。
實施例實施例14-[2-(3-疊氮基-2-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 將2，6-二氟硝基苯(10g，63mMol)的DMSO(70mL)溶液用疊氮化鈉(4.5g，69mMol)處理并攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，洗滌(水，3×500mL；鹽水，100mL)，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)得到為棕色油狀物的產(chǎn)物，放置得到結(jié)晶(11g，96％)。在氮氣環(huán)境中，將1-(2-羥基乙基)哌嗪(5.7g，43mMol)的THF(40mL)溶液在冰浴中冷卻，用氫化鈉(60％礦物油分散液，1.7g，43mMol)分次處理15分鐘。將混合物再攪拌1小時，然后冷卻至-78℃。15分鐘內(nèi)將2-疊氮基-6-氟硝基苯(6.0g，33mMol)的THF(40mL)溶液滴加至反應(yīng)混合物。將混合物再攪拌2小時，同時溫?zé)嶂?0℃，然后用1N HCl(50mL)和水(500mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(2×500mL)洗滌，將合并的有機層再用1N HCl(2×100mL)和水(200mL)萃取。合并所有的水層，中和(固體碳酸鈉)并用氯仿(3×200mL)萃取。將萃取液干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到為油狀物的產(chǎn)物(7.1g，24mMol，74％)。將其溶于DCM(100mL)中，用二-(叔-丁基)二碳酸酯處理并攪拌30分鐘。加入氨甲基聚苯乙烯(1％DVB，3.2mMol/g，7.5g，24mMol)，再繼續(xù)攪拌1小時。濾除樹脂(DCM，2×25mL)，將合并的有機洗滌液減壓蒸發(fā)得到為棕色膠狀物的產(chǎn)物(9.4g，100％)。LC/MS(方法A)；保留時間＝1.11分鐘，純度＝85％，[M+H]+＝393。
4-[2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯 采用10％披鈀炭(1.5g)的甲醇(100mL)液將上面步驟中得到的硝基疊氮化物(9.4g，24mMol)氫化(1大氣壓的H2)18小時。采用硅藻土濾除催化劑，用甲醇(2×25mL)洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)得到棕色膠狀物(8.0g，99％)。在氮氣環(huán)境中、無水條件下，將產(chǎn)物溶于THF(100mL)并用硫代羰基二咪唑(7.6g，43mMol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，加入水(15mL)并再繼續(xù)攪拌18小時。蒸發(fā)THF，殘留物用乙酸乙酯(300mL)處理，用水(3×100mL)和鹽水(100mL)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，殘留物在硅膠色譜上純化，用己烷-乙酸乙酯(50％-60％-70％-80％-100％)梯度洗脫。產(chǎn)物為褐色粉末(4.3g，47％)。LC/MS(方法A)；保留時間＝0.64分鐘，純度＝95％，[M+H]+＝379，[M+H]-＝377。
4-{2-[4-(2，3-二氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮 將上面得到的Boc保護的哌嗪(4.3g，11mMol)的DCM(80mL)懸浮液用聚苯乙烯負載的二甲基硅烷(1％DVB，1.7mMol/g，13g，22mMol，NovaBiochem)處理，然后用TFA(20mL)處理，攪拌1小時。濾除樹脂并洗滌(DCM，2×25mL)，蒸發(fā)合并的濾液。殘留物用甲苯處理2次，蒸發(fā)以除去過量的TFA。粗品產(chǎn)物溶于水(100mL)，用碳酸鈉(5.0g)處理，溶液用氯化鈉飽和。產(chǎn)物用正丁醇(2×50mL)萃取，將合并的萃取液干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)得到為吸濕性淺褐色粉末的產(chǎn)物(2.1g，69％)。將該產(chǎn)物(1.8g，6.5mMol)的DMSO(18mL)溶液用2-疊氮基-6-氟硝基苯(1.8g，9.7mMol)處理，于60℃攪拌24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用1M碳酸鈉溶液(100mL)洗滌。水層用乙酸乙酯(50mL)洗滌，將合并的有機相洗滌(水，3×100mL，鹽水，100mL)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物在在硅膠上色譜純化，梯度洗脫(75％乙酸乙酯的己烷液至100％乙酸乙酯)得到為黃色泡沫狀固體的產(chǎn)物(1.9g，64％)。將硝基疊氮產(chǎn)物(1.8g，4.1mMol)溶于NMP(40mL)，用氯化錫(II)二水合物(9.2g，41mMol)處理。將混合物于20℃攪拌5分鐘，然后于100℃攪拌1.5小時。冷卻至室溫后，將混合物用1N HCl(30mL)稀釋，通過硅藻土過濾。濾液用固體碳酸鈉中和，加入乙酸乙酯(200mL)。攪拌15分鐘后，將混合物用硅藻土過濾，分離濾液層，有機層用水(5×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)得到為淺黃色粉末的產(chǎn)物(0.68g，43％)。LC/MS(方法A)；保留時間＝0.22分鐘，純度＝92.5％，[M+H]+＝385。
向8mL螺帽管形瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(4ml/瓶)和279微升0.2M的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-六氟磷酸脲(HATU)的NMP溶液。向其中加入17.8mg(0.046mMol)的4-{2-[4-(2，3-二氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮，隨后加入吡啶甲酸(6.8mg，0.056mmol)，將管形瓶擰緊。將管形瓶在振蕩搖床上振蕩過夜，然后用0.5mL冰乙酸處理。然后將管形瓶再次擰緊，于110℃振搖2小時。然后將管形瓶除去加熱并于室溫下振搖過夜。然后向管形瓶中加入磺酸樹脂(Argonaut，132mg，1.4mmol/g)并將管形瓶振搖6小時。
然后，將反應(yīng)混合物用聚丙烯過濾管(15mL)過濾，用MeOH(3×3mL)洗滌樹脂，隨后用二氯甲烷(2×3mL)洗滌。向樹脂中加入1.5mL的MeOH∶三乙胺(9∶1)，將其擰緊。輕輕振搖3分鐘后，將反應(yīng)物過濾進13×100mm試管中，通過Savant speedvac過夜除去溶劑。然后將粗品產(chǎn)物經(jīng)自動化RP-HPLC(方法E)純化，將流分在8mL閃爍瓶中蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)LC/MS(方法B)定性Rt＝5.07分鐘，[M+H]472，純度100％，220nm，100％，254nm，得到2.3mg的4-{2-[4-(2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮。
3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯-1，2，-二胺
在氮氣環(huán)境下，將11.88g(40.6mmol)的1-[2-(3-疊氮基-2-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪和400mL甲醇置于圓底燒瓶中。小心地加入10％披鈀炭(4.3g，4.06mmol)，并與充有氫氣的氣球連接。將燒瓶置于真空中，使其自氣球中充滿氫氣。將溶液在氫氣環(huán)境中攪拌過夜。當(dāng)除去氣球后，建立氮氣壓環(huán)境。溶液通過Celite過濾，殘留物用甲醇充分洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將甲醇溶液濃縮至干得到為橙-棕色固體的3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯-1，2-二胺(9.3g，97％收率)。1H NMR(CDCl3)7.27(br s，2H)，6.64(t，1H，J＝7.9Hz)，6.41(m，2H)，4.12(t，2H，J＝5.7Hz)，2.94(m，4H)，2.80(t，2H，J＝5.7Hz)，2.59(m，4H)。LC/MS(方法A)，rt＝0.25分鐘，計算值＝236，[M+H]+237。
4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑 向圓底燒瓶中加入9.3g(39.4mmol)的3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯-1，2-二胺和三氟乙酸(50mL)，將混合物于70℃攪拌過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將混合物濃縮至近干后，在乙酸乙酯(300mL)和1N氫氧化鈉(500mL)之間分配。棄去有機層，用乙酸將堿層調(diào)節(jié)至pH＝5。然后加入碳酸氫鈉直到pH等于8。此時，將溶液用氯化鈉飽和，然后用氯仿(5×250mL)萃取。將有機物用硫酸鎂干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干，得到為黃色固體的13.6g(109％)的4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑。1HNMR(DMSO-d6)7.16(m，2H)，6.70(d，1H，J＝7.3Hz)，4.30(t，2H，J＝5.7Hz)，2.86(m，4H)，2.77(t，2H，J＝5.7Hz)，2.54(m，4H)。LC/MS(方法A)，rt＝0.28分鐘，計算值＝314，[M+H]+315。
4-{2-[4-(3-疊氮基-2-硝基苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑 在氮氣環(huán)境下，向圓底燒瓶中加入4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(13.6g，43.5mmol)、二異丙基乙基胺(22.7mL，130.5mmol)和1-疊氮基-3-氟-2-硝基-苯(7.9g，43.5mmol)的二甲基亞砜(200mL)溶液。LC/MS檢測顯示4天后反應(yīng)完成。溶液用乙酸乙酯(500mL)稀釋，用碳酸氫鈉溶液(100mL)、水(3×250mL)和鹽水(250mL)順序洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮至干。快速柱色譜純化，采用40-60％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作為洗脫劑得到為黃色固體的7.5g(36％收率)的4-{2-[4-(3-疊氮基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑。1HNMR(CDCl3)7.51(br s，1H)，7.43(t，1H，J＝8.2Hz)，7.29(m，2H)，6.99(t，2H，J＝8.4Hz)，6.84(d，1H，J＝7.6Hz)，4.30(m，2H)，3.07(br s，4H)，2.87(m，2H)，2.71(br s，4H)。LC/MS(方法A)，rt＝6.6分鐘，計算值＝476，[M+H]+477，純度92％，254nm。
3-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]哌嗪-1-基}-苯-1，2-二胺 在氮氣環(huán)境中，將4.0g(8.4mmol)的4-{2-[4-(3-疊氮基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑和100mL的甲醇置于圓底燒瓶中。小心地加入10％披鈀炭(0.89g，0.84mmol)，并與充有氫氣的氣球連接。將燒瓶置于真空中，使其自氣球中充滿氫氣。將溶液在氫氣環(huán)境中攪拌過夜。當(dāng)除去氣球后，建立氮氣壓環(huán)境。溶液通過Celite過濾，殘留物用甲醇充分洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將甲醇溶液濃縮至干得到為棕色固體的3-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯-1，2-二胺(3.66g，104％收率)。1H NMR(CDCl3)7.50(d，1H，J＝8.2Hz)，7.25(m，1H)，6.81(d，1H，J＝7.9Hz)，6.65(m，2H)，6.55(dd，1H，J＝7.3，1.55Hz)，4.31(m，2H)，2.95(m，4H)，2.89(m，2H)，2.80(m，4H)。LC/MS(方法A)。rt＝0.76分鐘，計算值＝420。[M+H]+421。
實施例2
向8mL螺帽管形瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(1ml/瓶)和1mL的0.14M的O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟-磷酸脲(HATU)的NMP溶液。向其中加入50mg(0.119mMol)的3-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯-1，2-二胺，隨后加入4-(二甲基氨基)苯甲酸(23.6mg，0.143mmol)，將管形瓶擰緊。將管形瓶在振蕩搖床上振蕩過夜，用0.5mL冰乙酸處理后，于110℃振搖2小時。然后將管形瓶除去加熱并于室溫下振搖過夜。向管形瓶中加入磺酸樹脂(Argonaut，340mg，1.4mmol/g)，并將混合物振搖6小時。
然后，將反應(yīng)混合物用聚丙烯過濾管(15mL)過濾，用MeOH(3×2mL)洗滌樹脂，隨后用二氯甲烷(2×3mL)洗滌。連接PTFE活塞，加入1.75mL的9∶1的MeOH∶三乙胺。輕輕振搖3分鐘后，將反應(yīng)物過濾進13×100mm試管中，通過Savant speedvac過夜除去溶劑。然后將粗品產(chǎn)物經(jīng)自動化RP-HPLC(方法E)純化，將流分在8mL閃爍瓶中蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)LC/MS(方法B)定性Rt＝6.08分鐘，[M+H]551，純度95％，220和254nm，得到17.5mg的二甲基-[4-(4-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并-咪唑-4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-胺。
表1給出根據(jù)與實施例1和2相同的方法采用適當(dāng)?shù)聂人岷捅蕉纷鳛樵现苽涞钠渌衔铩?br> 表1
其中R1為H。









實施例99 將2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙醇(0.103g，0.295mmol)的6mL二氯甲烷溶液置于配有Teflon瓶蓋的20mL管形瓶中。向其中加入3-甲基-4-硝基苯酚(0.181g，0.59mmol)的3mL二氯甲烷溶液，隨后加入聚合物負載的三苯膦(Fluka，0.246g，0.738mmol)，將管形瓶在冰水中冷卻至0℃。加入偶氮二羧酸二-叔-丁基酯(0.153g，0.442mmol)，將管形瓶蓋上，將反應(yīng)混合物振搖過夜。完成后，將反應(yīng)混合物用4mL三氟乙酸處理，將反應(yīng)物振搖1小時。然后將反應(yīng)混合物過濾，樹脂用二氯甲烷(3×3mL)洗滌。合并的有機物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干，然后將其溶于10mL乙酸乙酯。將溶液用5mL飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，將有機層轉(zhuǎn)移到20mL管形瓶中并在Savant speedvac上濃縮至干。然后將粗品產(chǎn)物經(jīng)自動化RP-HPLC(方法E)純化，流分在8mL閃爍瓶中蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)1HNMR(DMSO-d6)定性δ12.64(s，1H)，8.0(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.07(d，1H，J＝2.7Hz)，6.99(m，2H)，6.74(m，1H)，6.47(dd，1H，J＝1.35，7.0Hz)4.25(t，2H，J＝5.6Hz)3.54(br s，4H)，3.24(m，2H)，2.79(br s，2H)，2.72(br s，2H)，2.64(q，2H，J＝7.6Hz)，2.53(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.6Hz)，LC/MS(方法B)Rt＝5.65分鐘[M+H]486，純度99％，220和254nm，得到7.6mg的2-(4-乙基-苯基)-4-{4-[2-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑。
表2給出根據(jù)與實施例99相同的方法采用適當(dāng)?shù)谋椒雍痛紴樵现苽淦渌衔铩?br> 表2


實施例112

將4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-2-氟-苯基胺(0.021g，0.047mMol)和5mL二氯甲烷置于8mL閃爍瓶中。向該溶液中加入異氰酸叔-丁基酯(0.021mL，0.188mMol)，將反應(yīng)物振搖過夜。24小時后反應(yīng)完全。向管形瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)和另外的異氰酸叔-丁基酯(0.10mL)。將管形瓶密封并于40℃加熱48小時。完成后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水(2×1mL)洗滌，然后用鹽水(2mL)洗滌。然后將有機層在Savant speedvac上濃縮至干。然后將粗品產(chǎn)物經(jīng)自動化RP-HPLC(方法E)純化，將流分在8mL閃爍瓶中蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)LC/MS(方法B)定性Rt＝5.11分鐘[M+H]559，純度98％，220和254nm，得到7.4mg的1-叔-丁基-3-[4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-2-氟-苯基]-脲。
表3給出根據(jù)與實施例112相同的方法采用適當(dāng)?shù)谋桨窞樵现苽涞钠渌衔铩?br> 表3


實施例1151-氮雜環(huán)庚-1-基-3-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-脲 方法于室溫下，向4-dram管形瓶中加入4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基胺(30mg，0.064mMol)和吡啶(5.3mg，0.067mMol)的THF(1ml)溶液。向得到的黃色溶液中加入4-硝基苯基氯代甲酸酯(11mg，0.070mMol)，將管形瓶蓋上并攪拌1小時。通過氮氣流除去溶劑，將灰白色糊狀物溶于DMSO(0.5ml)中。向溶液中加入1-(氨基)高哌啶(11.6mg，0.073mMol)，將混合物攪拌90分鐘。加入水(0.1mL)，將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化得到為黃色粉末的單-三氟乙酸鹽(9.0mg，24％收率)。質(zhì)譜(正ESI)m/z 610[M+H]+；質(zhì)譜(負ESI)m/z 608[M-H]-。
實施例116[4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸烯丙基酯 方法于室溫下，向4-dram管形瓶中加入4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基胺(25mg，0.056mMol)的CH2Cl2(1ml)溶液。向得到的黃色溶液中加入氯代甲酸烯丙基酯(6.8mg，0.058mMol)和二-異丙基乙基胺(8.5mg，0.067mMol)，將管形瓶蓋上并攪拌1小時。通過氮氣流除去溶劑，將得到的粗品產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化。將單-三氟乙酸鹽分離得到為淺黃色粉末的產(chǎn)物(7.0mg，10％收率)。質(zhì)譜(正ESI)m/z 526[M+H]+；質(zhì)譜(負ESI)m/z 524[M-H]-。
實施例117
4-乙基-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]苯甲酰胺 方法于0℃、氮氣環(huán)境下，將4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯胺(34mg，0.077mMol)的CH2Cl2(5ml)溶液用4-乙基苯甲酰氯(12.0mg，0.073mMol)和二異丙基乙基胺(12mg，0.092mMol)處理。將得到的微渾濁的黃色溶液攪拌90分鐘，用水(50μl)淬滅，真空濃縮至棕色漿狀物。經(jīng)反相HPLC(方法E)純化得到為白色粉末的單-三氟乙酸鹽(23.6mg，54％收率)。質(zhì)譜(ESI)m/z 574([M+H]+；質(zhì)譜(ESI)m/z572([M-H]-。
實施例118N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-丙磺酰胺 于室溫下，將4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯胺(25mg，0.056mMol)的CH2Cl2(2ml)溶液用2-丙磺酰氯(7.9mg，0.056mMol)和二異丙基乙基胺(8.8mg，0.068mmol)處理。將得到的微渾濁的黃色溶液攪拌90分鐘，用水(50μl)淬滅，真空濃縮至棕色膠狀物。經(jīng)反相HPLC純化得到為白色粉末的單-三氟乙酸鹽(5.2mg，16％收率)。質(zhì)譜(ESI)m/z 562([M+H]+；質(zhì)譜(ESI)m/z 560([M-H]-。
表4










實施例2333-(2-氯代-乙氧基)苯甲酰胺 將3-羥基苯甲酰胺(2.7g，19.7mmol，通過用氫氧化銨處理甲酯制備)、1，2-二氯乙烷(50mL)和無水碳酸鉀(6g，43.5mmol)在乙腈(150mL)中的混合物于回流下加熱5天。將混合物冷卻至室溫，過濾除去不溶物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去揮發(fā)物。產(chǎn)物自氯仿-乙醚中沉淀得到0.5g的3-(2-氯代乙氧基)苯甲酰胺。
4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)苯甲酰胺 將4-乙基苯基苯并咪唑基哌嗪(0.49g，1.6mmol)、間-(2-氯代乙氧基)苯甲酰胺(0.29g，1,45mmol)、二異丙基乙基胺(2.5mL，14.4mmol)和碘化鈉(0.3g，13.3mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的混合物于65℃的油浴中加熱5天。將反應(yīng)混合物在氯仿和水之間分配，將有機相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。粗品產(chǎn)物溶于甲醇，過濾，在Gilson HPLC(方法E)上進行色譜純化得到0.24g(35％)的目標(biāo)化合物，為TFA鹽(2eq.，由燃燒數(shù)據(jù)推算得到)，褐色粉末。HPLC(柱；Xterra MS，C18，3.5μm，4.6×50mm；5/95-95/5，10分鐘，保持2.5分鐘，A＝乙腈，B＝PIC-B-6)，保留時間＝4.7分鐘，(99.5％，210nm)。M/z＝469，[M-H]-。
5-(2-氯代-乙氧基)-2-羥基-苯甲酰胺 將2，5-二羥基苯甲酸甲酯(5g，0.03mole)、1，2-二氯乙烷(30ml)、碳酸鉀(8.3g，0.06mole)和乙腈(225mL)于85℃的油浴中加熱4天。將反應(yīng)混合物過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮得到6.78g的5-(2-氯代-乙氧基)-2-羥基-苯甲酸甲酯，為白色蠟狀物。NMR和分析HPLC/MS與指定的結(jié)構(gòu)一致。將1.5g的該物質(zhì)加入2M氨甲醇溶液和氫氧化銨水溶液(28％)的混合物中。于室溫下數(shù)天后，HPLC/MS顯示轉(zhuǎn)化完成。將反應(yīng)混合物濃縮(冷)，采用熱氯仿研磨并用Buchner漏斗收集得到1.3g的5-(2-氯代-乙氧基)-2-羥基-苯甲酰胺。
叔-丁基-氨基甲酸2-氨甲?；?4-(2-氯代-乙氧基)-苯基酯 將5-(2-氯代-乙氧基)-2-羥基-苯甲酰胺(0.6g，2.78mmol)、二異丙基乙基胺(0.5mL，～1eq.)、1.32mL(4.1eq.)異氰酸叔-丁基酯和1.27g(2.78mmol)叔丁醇鈉的混合物于60℃加熱60小時。將混合物冷卻至室溫，倒入水中，用1N HCl酸化，用乙醚萃取。將萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到0.8g的上述目標(biāo)化合物。LC/MS；m/z＝314。
實施例234叔-丁基-氨基甲酸2-氨甲酰基-4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基酯
將4-乙基苯基苯并咪唑基哌嗪(0.39g，1.27mmol)、氨基甲酸氯代乙氧基苯基酯(0.23g，0.73mmol)、二異丙基乙基胺(4mL，22mmol)和碘化鈉(0.4g，2.22mmol)在N-甲基吡咯烷酮(4mL)中的混合物于50℃的油浴中加熱7天。將混合物冷卻并倒入乙醚-水混合物中。濃縮有機層并直接在Gilson HPLC上色譜純化。將半純化的產(chǎn)物懸浮于氯仿-甲醇混合物中，用碳酸氫鈉水溶液處理。將有機相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮并真空干燥得到為黃色蠟狀物的18mg目標(biāo)化合物。MS(ESI-NEG)[M-H]-＝583。HPLC(柱Xterra MS C18，3.5μm，4.6×50mm；5/95-95/5，10分鐘，保持2.5分鐘，(乙腈/0.1％TFA)保留時間＝6分鐘。(73.3％，210nm；70.1％，254nm)。
實施例235異丙基-氨基甲酸2-氨甲?；?4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基酯 根據(jù)實施例234相似的方法，制備異丙基-氨基甲酸2-氨甲?；?4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基酯，但是Gilson HPLC產(chǎn)物(為淺棕色粉末)直接分析。CHN數(shù)據(jù)表明包含了2mol TFA和1mol H2O。(ESI-NEG)[M-H]-＝569。HPLC(柱Xterra MSC18，3.5μm，4.6×50mm；5/95-95/5，10分鐘，保持2.5分鐘，(乙腈/0.1％TFA)保留時間＝6分鐘。(95.7％，210nm；96.6％，254nm)。
實施例236異丙基-氨基甲酸4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-2-氨甲?；?苯基酯
根據(jù)實施例234相似的方法，但是用叔-丁基代替乙基，得到為棕色粉末的異丙基-氨基甲酸4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-2-氨甲?；?苯基酯。CHN數(shù)據(jù)顯示包含2mol TFA和1molH2O。(ESI-NEG)[M-H]-＝597。HPLC(柱Xterra MS C18，3.5μm，4.6×50mm；5/95-95/5，10分鐘，保持2.5分鐘，(乙腈/0.1％TFA)保留時間＝6分鐘。(88.7％，210nm；89.4％，254nm)。
6-(2-氯代-乙氧基)-苯并[e][1，3]嗪-2，4-二酮 在氮氣環(huán)境下，將羥基酰胺(2.5g，11mmol)在氯仿(～100mL)中的漿狀物在-78℃浴中冷卻。向該混合物中加入二異丙基乙基胺(4mL)并滴加三光氣(1.2g，4.05mmol)。然后將反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?。濾除不溶物，用MgSO4處理溶液，過濾并濃縮至淺棕色固體。用乙醚(100mL)研磨該物質(zhì)，過濾得到嗪二酮(0.88g)，為蠟狀灰白色固體。
實施例2376-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯并[e][1，3]嗪-2，4-二酮 根據(jù)實施例236相似的方法，制備6-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯并[e][1，3]嗪-2，4-二酮。在GilsonHPLC上進行純化得到目標(biāo)化合物，為白色粉末。(ESI-NEG)[M-H]-＝538。HPLC(柱Xterra MS C18，3.5μm，4.6×50mm；5/95-95/5，10分鐘，保持2.5分鐘，(乙腈/PIC B-5)保留時間＝6分鐘。(77.4％，210nm；75.7％，254nm)。
實施例2384-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基-氰酰胺 將3-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-3H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯-1，2-二胺(50mg，0.11mmol)、氰基亞氨基碳酸二苯基酯(26mg，0.11mmol于室溫下攪拌過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去揮發(fā)物，將黑色粘性油狀物與乙醚攪拌過夜。在Buchner漏斗上收集不溶物，用乙醚洗滌，空氣中干燥得到為棕色粉末的目標(biāo)化合物。LCMS(方法A)純度約83％，保留時間＝0.85分鐘。(ESI-NEG)[M-H]-＝505，(ESI-POS)[M+H]+＝507。
實施例2394-(2-{4-{2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基}-哌嗪-1-基}-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-基亞基胺 于室溫下，向3-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯-1，2-二胺(484mg，0.62mmol)的甲醇(5mL)溶液中滴加溴化氰(0.25mL，0.74mmol，3M的DCM溶液)。2小時后，加入NaOH(0.5mL，1N)，將混合物攪拌過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去揮發(fā)物，殘留物在硅膠上色譜純化，用4％MeOH-DCM洗脫，然后同樣用+3％NH4OH洗脫得到67mg的目標(biāo)化合物，為淺棕色粉末。NMR；相符，LCMS(方法A)98％，保留時間＝1.09分鐘，(ESI-NEG)[M-H]-＝508。
實施例2401-[4-(2-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-2-亞氨基-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮 向4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-基亞基胺(實施例239，50mg，0.098mmol)、Hunig氏堿(25μL)在THF(0.5mL)中的混合物中加入2，2-二甲基-丙酰氯(純)。于室溫下數(shù)天后，加入水和EtOAc，有機相用水和飽和的鹽水溶液洗滌，MgSO4干燥并濃縮。產(chǎn)物在Gilson HPLC(方法E)上純化得到目標(biāo)化合物(2TFA鹽，3.5mg)，為褐色粉末。LCMS(方法A)純度約為87％，保留時間＝1.43分鐘。(ESI-NEG)[M-H]-＝592，(ESI-POS)[M+H]+＝594。
實施例2411-{4-(2-{4-{2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-2-亞氨基-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基]-丙-1-酮 根據(jù)實施例240相似的方法，自實施例239和丙酰氯制備目標(biāo)化合物。產(chǎn)物在Gilson HPLC(方法E)上純化得到241(2TFA鹽)，為灰白色粉末。LCMS(方法A)純度約為87％，保留時間＝1.20分鐘。(ESI-NEG)[M-H]-＝562，(ESI-POS)[M+H]+＝564。
實施例2424-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-2-亞氨基-2，3-二氫-苯并咪唑-1-甲酸乙酯
根據(jù)實施例240相似的方法(不同在于將反應(yīng)混合物于30℃浴中加熱30分鐘，然后于室溫下攪拌2.5天)，自實施例239和氯代甲酸乙酯制備目標(biāo)化合物。產(chǎn)物在Gilson HPLC(方法E)上純化得到10(2TFA鹽)，為灰白色固體。LCMS(方法A)純度約為85％，保留時間＝1.23分鐘。(ESI-NEG)[M-H]-＝580，(ESI-POS)[M+H]+＝582。
實施例243生物學(xué)活性在濃度逐漸增加的本發(fā)明化合物的存在下，將含有人GnRH受體的COS細胞膜與放射標(biāo)記的D-trp6 LHRH一起培養(yǎng)。通過過濾方法分離游離放射性后，測定與膜結(jié)合的放射性，采用SAS分析系統(tǒng)計算IC50值。所述方法是眾所周知的，例如在下列文獻中所描述Receptor-binding affinityof gonadotropin-releasing hormone analogsanalysis byradioligand-receptor assay.Endocrinology，1980，1061154-1159。
所有化合物的hGnRH結(jié)合IC50值在1和10,000nM之間。
除了本文中所述的那些實施方案，通過前面的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā)明的各種修改都是能夠理解的。此類修改也包含在所附的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A為任選取代的環(huán)烷基、芳基、雜芳基或二芳基取代的烷基；B為任選取代的芳基或雜芳基；R1為H、互變異構(gòu)體或任選取代的烷基；R2、R3和R4獨立為H、任選取代的烷基、鹵素或OR1；且R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16獨立為H或烷基、鏈烯基或炔基，其中烷基、鏈烯基或炔基均任選被取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中B為 每一個B也可以具有至多三個與B環(huán)連接的R20取代基，所述B環(huán)含有至少一個N；其中R17為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、R22XR23、COXR22或XR22，其中X為O、NR23、S、SO或SO2；R18為氫、烷基、鏈烯基、炔基、CO2R22或CONR22R23；R19為氫、CO2R22、CONR22R23、S、SR22、SO2、SO2R22或SO3；R20和R21獨立為H、烷基、鏈烯基或炔基；且R22和R23獨立為H或烷基，或者R22和R23與它們所連接的原子一起形成具有1-3個選自N、O、和S的雜原子的3-7元雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中B為式II 其中R24和R24′獨立為H、任選取代的烷基、鹵素、NO2、NHR25、CONHR25、OCONHR25、NHCON(R25)2、NHCONHCOR25、NHCOR25、NHCO2R25、NHSO2R25、OH；或者R24和R24′與它們所連接的原子一起形成具有1-3個選自N、O、和S的雜原子的任選取代的3-7元雜環(huán)；且R25獨立為H、CF3、O-烷基、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或CHNHCONH-烷基；其中每一個R24、R24′或R25基團均任選被取代。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中B為式III或其互變異構(gòu)體 其中R26為烷基、S、SR27、CF3、NH或NHR27；R27獨立為H、烷基、CN、CO2R28或C(＝O)R28；且R28為烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A或B被至少下列基團之一所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、NR29R30、CF3、NHCOR29、COR29、OR29、S、SR29、SO2、SO2R29、SO3、NO2、CN或鹵素，其中R29和R30獨立為H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、氨基、CF3或NR31R32，其中R31和R32獨立為H或烷基，或者R29和R30或R31和R32與它們所連接的原子一起形成具有1-3個選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中R24或R24′被至少下列基團之一所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、NR29R30、CF3、NHCOR29、COR29、OR29、S、SR29、SO2、SO2R29、SO3、NO2、CN或鹵素，其中R29和R30獨立為H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、氨基、CF3或NR31R32，其中R31和R32獨立為H或烷基，或者R29和R30或R31和R32與它們所連接的原子一起形成具有1-3個選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中R26或R27被至少下列基團之一所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、NR29R30、CF3、NHCOR29、COR29、OR29、S、SR29、SO2、SO2R29、SO3、NO2、CN或鹵素，其中R29和R30獨立為H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、氨基、CF3或NR31R32，其中R31和R32獨立為H或烷基，或者R29和R30或R31和R32與它們所連接的原子一起形成具有1-3個選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中B為4-[2-硫代苯并咪唑酮]、4-[2-(三氟甲基)苯并咪唑]或N-叔-丁基氨甲?；?4-氨基苯基。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中A為苯基、萘基、噻吩基或吡啶基，它們每一個均任選被取代。
10.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中A為苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，它們每一個均任選被取代。
11.權(quán)利要求9或權(quán)利要求10的化合物，其中A被至少下列基團之一所取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、雜烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、NR29R30、CF3、NHCOR29、COR29、OR29、S、SR29、SO2、SO2R29、SO3、NO2、CN或鹵素，其中R29和R30獨立為H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、氨基、CF3或NR31R32，其中R31和R32獨立為H或烷基，或者R29和R30或R31和R32與它們所連接的原子一起形成具有1-3個選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)。
12.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中A為烷基取代的苯基。
13.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中A為乙基取代的苯基、4-叔-丁基苯基、4-甲磺?；交?-N，N-二乙基氨基苯基。
14.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為7-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨腈；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-亞氨基-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-甲酸乙酯；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1-丙?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞胺；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1-(2，2-二甲基丙?；?-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞胺；3-(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}芐基)苯酚；2-(氨基羰基)-4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基異丙基氨基甲酸酯；2-(氨基羰基)-4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基異丙基氨基甲酸酯；6-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2H-1，3-苯并嗪-2，4(3H)-二酮；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯酚；N-芐基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N-(2-羥基乙基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-新戊基脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，6-二甲基哌啶-1-甲酰胺；(2S，5S)-N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，5-二甲基哌啶-1-甲酰胺；2-(氨基羰基)-4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基叔-丁基氨基甲酸酯；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-甲?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酰胺；N-({[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基}羰基)苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；3-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯甲酰胺；2-(4，5，6，7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-異丙基噻吩-2-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]喹喔啉-2-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]嗎啉-4-甲酰胺；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-L-脯氨酰胺；(2S)-2-({[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基}羰基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基叔-丁基氨基甲酸酯；2-(5-叔-丁基噻吩-3-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-乙基噻吩-3-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N2-[(叔-丁基氨基)羰基]-N1-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]甘氨酰胺；5-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-硝基苯酚；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯胺；N-(4-叔-丁基苯基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；5-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-羥基苯甲酰胺；2-(4-芐基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-叔-丁基噻吩-2-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N-(叔-丁基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-(叔-丁基)-N′-[3-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；3-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯胺；2-(4-乙基苯基)-4-{4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑；2-(4-乙基苯基)-4-{4-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]甲磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基氨基甲酸叔-丁基酯；4-乙基-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]苯甲酰胺；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基氨基甲酸新戊基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯胺；N-(叔-丁基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；4-{2-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-7-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-({[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-甲酸乙酯；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-甲基哌啶-1-甲酰胺；3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-甲基哌啶-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氮雜環(huán)辛烷-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-5，6-二氫嘧啶-1(4H)-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲基氮雜環(huán)丙烷-1-甲酰胺；2，6-二甲基-嗎啉-4-甲酸[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，6-二甲基嗎啉-4-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4，4-二甲基-1，3-唑烷-3-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-(甲硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氮雜環(huán)庚烷-1-甲酰胺；N-[(1R，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲基哌啶-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]脲；1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-甲酸[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-甲酰胺；N-氮雜環(huán)庚-1-基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]乙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]環(huán)丙烷甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]環(huán)丁烷甲酰胺；3-環(huán)戊基-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]環(huán)己烷甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]己酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-苯基丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-甲基丁-2-烯酰胺；N-(4-乙?；交?-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-[4-(甲硫基)苯基]脲；N-(2，6-二氯代苯基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-(2，6-二氟苯基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-環(huán)戊基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-(2-溴乙基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-(2-氯代乙基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；2-氯代-N-({[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基}羰基)乙酰胺；N-(叔-丁基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-氟苯基]脲；N-(叔-丁基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-甲基苯基]脲；N-(叔-丁基)-N′-[2-氯代-4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-甲基苯基]胺；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-氟苯基]胺；[2-氯代-4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]胺；2-(4-乙基苯基)-4-{4-[2-(3-氟-4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑；2-(4-乙基苯基)-4-{4-[2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸2-氯代苯基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸2，2，2-三氯代-1，1-二甲基乙基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸2-溴乙基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸丙酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸乙烯基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸烯丙基酯；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]金剛烷-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]異煙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]煙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，6-二氟苯甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]環(huán)戊烷甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-乙基-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丁酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺；2，6-二氯代-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]苯甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-糠酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-甲基丁酰胺；(2E)-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丁-2-烯酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙烯酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-氟苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲基苯磺酰胺；4-叔-丁基-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-硝基苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-硝基苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-硝基苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丁烷-1-磺酰胺；3-氯代-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙烷-2-磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；2-氯代-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]乙磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]乙磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(1，1，3，3-四甲基丁基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(4-硝基苯基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(2-苯基乙基)脲；N-芐基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(2-甲基苯基)脲；N-(4-乙基苯基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-環(huán)己基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-烯丙基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；({[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基}羰基)氨基甲酸乙酯；N-丁基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-異丙基脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-丙基脲；N-乙基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；(3-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯基)胺；2-吡啶-4-基-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(2，4-二氯代苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-甲氧基-5-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯酚；2-(2，4-二甲基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-甲基-5-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯酚；2-(三氟甲基)-4-{2-[4-(2-{4-[(三氟甲基)硫代]苯基}-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1H-苯并咪唑；2-(4-氟苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯基)胺；2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-環(huán)己基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(甲硫基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(芐氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-碘苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯磺酰胺；2-(4-丙氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(己氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-丙基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-己基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(庚氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N-丁基-4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯胺；苯基-[4-(4-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-甲酮；苯基(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯基)甲酮；2-(三氟甲基)-4-(2-{4-[2-(4-乙烯基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1H-苯并咪唑；2-(4-戊基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(3-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-丁基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；4-(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯氧基)苯酚；2-[5-(甲硫基)-2-噻吩基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-苯氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-環(huán)己基-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-硝基-2-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-丁氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-硝基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-叔-丁基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-叔-丁基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-乙氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-甲氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N，N-二乙基-4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯胺；2-{5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}芐腈；N-甲基-4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯胺；2-(5-甲基-2-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-溴苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-聯(lián)苯-4-基-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(戊氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-乙基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-溴-2-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-異丙基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N-(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯基)乙酰胺；2-(4-甲基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-氯代-2-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-氯代苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；3-[4-(4-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-苯酚；3-(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯氧基)苯酚；2-(2-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N，N-二甲基-4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯胺；4-(2-{4-[2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(1-萘基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2-萘基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-氨基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-羥基-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-[2-(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-基}哌嗪-1-基)乙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-[2-(4-{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-基}哌嗪-1-基)乙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-[2-(4-{2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-基}哌嗪-1-基)乙氧基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(4-苯氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，4-二甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3，5-二甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3，5-二氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-溴苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，4-二氯代苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(4-溴苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，3，6-三氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(二苯基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，2-二苯基乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；3-[4-(4-{2-[(2-硫代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]芐腈；4-[4-(4-{2-[(2-硫代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]芐腈；4-{2-[4-(2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮；或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。
15.藥用組合物，該藥用組合物含有權(quán)利要求1-14任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
16.藥用組合物，該藥用組合物含有a)權(quán)利要求1-14任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b)另一種活性成分，該活性成分選自下列成分之一雄激素、雌激素、黃體酮、抗雌激素藥、抗黃體酮藥、睪酮、血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、腎素抑制劑、雙膦酸鹽、生長激素促分泌素、5a-還原酶2抑制劑、5a-還原酶1抑制劑、5a-還原酶1和5a-還原酶2雙重抑制劑、抗雄激素藥、α-1阻斷劑、生長激素以及促黃體激素釋放化合物。
17.調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素受體活性的方法，該方法包括使所述受體與有效量的權(quán)利要求1-14中任一項的化合物接觸。
18.權(quán)利要求17的方法，該方法還包括確定所述受體的活性。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述確定在所述接觸步驟之前進行。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述確定在所述接觸步驟之后進行。
21.治療可能患有與促性腺激素釋放激素受體活性過度有關(guān)的疾病的患者的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-14中任一項的化合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病為前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、子宮癌、乳癌、卵巢癌、睪丸癌、原發(fā)性多毛癥或或LH高峰。
23.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物在制備用于治療患有或可能患有與促性腺激素釋放激素受體活性過度有關(guān)的疾病的患者的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求23的用途，其中所述疾病為前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、子宮癌、乳癌、卵巢癌、睪丸癌、原發(fā)性多毛癥或或LH高峰。
全文摘要
本發(fā)明涉及促性腺激素釋放激素(“GnRH”)(也稱為促黃體激素釋放激素)受體拮抗劑。
文檔編號C07D409/12GK101048383SQ200580036424
公開日2007年10月3日 申請日期2005年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月23日
發(fā)明者L·M·蓋里克, D·M·格林, J·W·杰特, W·考, K·L·吉斯, J·C·皮勒蒂爾, J·F·小羅杰斯 申請人:惠氏公司