專利名稱：4－氨基嘧啶化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由3-取代或非取代丙烯腈化合物制造4-氨基嘧啶化合物的方法。4-氨基嘧啶化合物是作為醫(yī)藥·農(nóng)藥等的原料、合成中間體有用的化合物。
背景技術(shù)：
目前，作為制造4-氨基嘧啶化合物的方法，記載有例如在磷酰氯的存在下，使甲酰胺與酰胺化合物反應(yīng)，制造收率為6～32％的各種4-氨基嘧啶化合物(例如參照專利文獻(xiàn)1)。但是，該方法中，必須使用具有致畸性的甲酰胺和毒性高的磷酰氯，而且存在收率極其低的問題，作為4-氨基嘧啶化合物的工業(yè)制法是不利的。
專利文獻(xiàn)1日本特公昭46-22157號(hào)公報(bào)發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的課題在于解決上述問題，并提供一種可在溫和的條件下通過簡(jiǎn)便的方法制造4-氨基嘧啶化合物的工業(yè)上適合的4-氨基嘧啶化合物的制造方法。
用于解決問題的方法本發(fā)明涉及一種通式(3)所示的4-氨基嘧啶化合物的制造方法，其特征在于，使氨、通式(1)所示的3-取代或非取代丙烯腈化合物、以及通式(2)所示的有機(jī)酸化合物進(jìn)行反應(yīng)，
CR1(CN)＝CR2Y(1)式中，R1和R2表示氫原子或可以具有取代基的不參與反應(yīng)的基團(tuán)，此外，R1和R2可以相互鍵合而形成環(huán)，以及Y表示氨基或OR，其中，R表示氫原子或烴基，(R3O)3CR4(2)式中，R3表示烴基，R4表示氫原子或烴基， 式中，R1、R2以及R4與前述定義相同。
發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以提供能夠在溫和的條件下通過簡(jiǎn)便的方法制造4-氨基嘧啶化合物的工業(yè)上適合的4-氨基嘧啶化合物的制造方法。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的反應(yīng)中使用的3-取代或非取代丙烯腈化合物存在下述通式(1a)或(1b)所示的立體異構(gòu)體，本發(fā)明中優(yōu)選使用任一異構(gòu)體以及它們的任意比例的混合物。
在其通式(1)中，當(dāng)其為Y以O(shè)R表示的3-氧基丙烯腈化合物時(shí)，R為氫原子或烴基，作為烴基，具體地說，例如可以列舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等烷基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等環(huán)烷基；芐基、苯乙基、苯丙基等芳烷基；苯基、對(duì)甲苯基、萘基、蒽基等芳基。此外，這些基團(tuán)包括各種異構(gòu)體。
本發(fā)明的反應(yīng)中使用的3-取代或非取代丙烯腈化合物中，Y為氨基時(shí)，是3-氨基丙烯腈化合物。在其通式(1)中，R1和R2為氫原子或可以具有取代基的不參與反應(yīng)的基團(tuán)，具體地說，例如為烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、鹵原子、羥基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、羰基、氨基或羧基。此外，R1和R2可以相互鍵合形成環(huán)。
作為前述烷基，例如可以列舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。此外，這些基團(tuán)包括各種異構(gòu)體。
作為前述環(huán)烷基，例如可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
作為前述芳烷基，例如可以列舉芐基、苯乙基、苯丙基等。此外，這些基團(tuán)包括各種異構(gòu)體。
作為前述芳基，例如可以列舉苯基、對(duì)甲苯基、萘基、蒽基等。此外，這些基團(tuán)包括各種異構(gòu)體。
作為前述鹵原子，例如可以列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
作為前述烷氧基，例如可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基等。此外，這些基團(tuán)包括各種異構(gòu)體。
作為前述烷硫基，例如可以列舉甲硫基、乙硫基、丙硫基等。此外，這些基團(tuán)包括各種異構(gòu)體。
前述烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、烷氧基以及烷硫基可以具有取代基。作為該取代基，可列舉通過碳原子連接的取代基、通過氧原子連接的取代基、通過氮原子連接的取代基、通過硫原子連接的取代基、鹵原子等。
作為前述通過碳原子連接的取代基，例如可以列舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等烷基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁基等環(huán)烷基；乙烯基、烯丙基、丙烯基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基等烯基；喹啉基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基等雜環(huán)基；苯基、甲苯基、氟苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基等芳基；乙?；⒈；⒈；⑿挛祯；?、環(huán)己羰基、苯甲?；?、萘?；?、甲苯?；弱；?也可以被縮醛化)；羧基；甲氧羰基、乙氧羰基等烷氧羰基；苯氧羰基等芳氧羰基；三氟甲基等鹵代烷基；氰基。此外，這些基團(tuán)包括各種異構(gòu)體。
作為前述通過氧原子連接的取代基，例如可以列舉羥基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、芐氧基等烷氧基；苯氧基、甲苯酰氧基、萘氧基等芳氧基。此外，這些基團(tuán)包括各種異構(gòu)體。
作為前述通過氮原子連接的取代基，例如可以列舉甲氨基、乙氨基、丁氨基、環(huán)己氨基、苯氨基、萘氨基等伯氨基；二甲氨基、二乙氨基、二丁氨基、甲乙氨基、甲丁氨基、二苯氨基、N-甲基-N-甲烷磺酰氨基等仲氨基；嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、吡咯烷基、吲哚基等雜環(huán)氨基；亞氨基。此外，這些基團(tuán)包括各種異構(gòu)體。
作為前述通過硫原子連接的取代基，例如可以列舉巰基；硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代丙氧基等硫代烷氧基；硫代苯氧基、硫代甲苯酰氧基、硫代萘氧基等硫代芳氧基等。此外，這些基團(tuán)包括各種異構(gòu)體。
作為前述鹵原子，可以列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本發(fā)明的反應(yīng)中使用的有機(jī)酸化合物如前述通式(2)所示。該通式(2)中，R3為烴基，具體地說，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等烷基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等環(huán)烷基；芐基、苯乙基、苯丙基等芳烷基；苯基、對(duì)甲苯基、萘基、蒽基等芳基，優(yōu)選為烷基，更優(yōu)選為甲基、乙基。此外，這些基團(tuán)包括各種異構(gòu)體。
此外，R4為氫原子或與前述R3所示的烴基定義相同。作為這樣的有機(jī)酸化合物，例如可以列舉原甲酸甲酯、原甲酸乙酯、原乙酸甲酯、原乙酸乙酯、原丙酸甲酯、原丙酸乙酯、原丁酸甲酯、原丁酸乙酯、原安息香酸甲酯以及原安息香酸乙酯等，可以適當(dāng)使用選自由這些組成的組中的至少1種。
前述有機(jī)酸化合物的使用量相對(duì)1摩爾3-取代或非取代丙烯腈化合物優(yōu)選為1.0～15摩爾，更優(yōu)選為1.1～5.0摩爾。
本發(fā)明的反應(yīng)在溶劑的存在下或不存在下進(jìn)行。作為所使用的溶劑，只要不妨礙反應(yīng)就沒有特別的限制，例如可以列舉甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇等醇類；N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺類；N，N’-二甲基咪唑啉酮等尿素類；二甲基亞砜等亞砜類；苯、甲苯、二甲苯、均三甲基苯等芳香烴類；二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類，優(yōu)選為醇類、酰胺類，更優(yōu)選使用甲醇、乙醇、N，N’-二甲基咪唑啉酮。此外，這些溶劑可以單獨(dú)使用或者混合兩種以上使用。
根據(jù)反應(yīng)液的均勻性、攪拌性等來適當(dāng)調(diào)節(jié)前述溶劑的使用量，優(yōu)選相對(duì)1g 3-取代或非取代丙烯腈化合物為0～50g，更優(yōu)選為0～20g，特別優(yōu)選為0～5g。
本發(fā)明的反應(yīng)中使用的氨的量相對(duì)于1摩爾3-取代或非取代丙烯腈化合物優(yōu)選為1.0～100摩爾，更優(yōu)選為1.1～40摩爾，特別優(yōu)選為2.0～40摩爾，最優(yōu)選為2.1～40摩爾。此外，所使用的氨的形態(tài)沒有特別的限制，可以是氣體、液體的任意的形態(tài)，此外，還可以制成有機(jī)溶劑(例如，醇類)的溶液來使用。此外，這些形態(tài)的氨以及氨溶液可以單獨(dú)使用或者將兩種以上混合使用。
本發(fā)明的反應(yīng)例如可以通過在氨的存在下、將3-取代或非取代丙烯腈化合物、有機(jī)羧酸化合物以及溶劑混合并攪拌等方法來進(jìn)行。此時(shí)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為40～250℃，更優(yōu)選為50～200℃，反應(yīng)壓力沒有特別的限制。
此外，通過本發(fā)明的反應(yīng)得到的4-氨基嘧啶化合物，在反應(yīng)結(jié)束后，通過例如中和、提取、過濾、濃縮、蒸餾、重結(jié)晶、結(jié)晶、柱色譜等一般的方法來進(jìn)行分離·純化。
實(shí)施例下面，舉出實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說明，但本發(fā)明的范圍并不限定于此。
實(shí)施例1(4-氨基嘧啶的合成)在具有攪拌裝置、回流冷卻器以及溫度計(jì)的內(nèi)體積為1000ml的不銹鋼制耐壓容器中，加入83.0g(1.0mol)3-甲氧基丙烯腈、212g(2.0mol)原甲酸甲酯以及355g(2.5mol)12重量％的氨-異丙醇溶液，邊攪拌邊在145℃下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，通過氣相色譜分析所得反應(yīng)液的一部分(約5ml)(絕對(duì)定量法)，結(jié)果生成了67.3g 4-氨基嘧啶(反應(yīng)收率70.8％)。接著，在減壓下濃縮反應(yīng)液，加入54.8g活性炭和747ml異丙醇，在90℃下攪拌1小時(shí)。攪拌結(jié)束后，過濾并在減壓下濃縮濾液。重復(fù)2次該活性炭處理操作。攪拌結(jié)束后，過濾并在減壓下濃縮濾液。在濃縮物中加入125ml異丙醇和665ml甲苯，將其升溫至90℃并得到均勻的溶液，然后冷卻至0℃，析出晶體。過濾并干燥所得的晶體，得到4.22g純度99.9％(通過氣相色譜求得的面積百分率)的白色晶體狀的4-氨基嘧啶(分離收率46.5％)。
4-氨基嘧啶的物性值如下。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))6.46(1H，d，J＝6.0Hz)、6.81(2H，brs)、8.03(1H，d，J＝6.0Hz)、8.33(1H，d，J＝0.7Hz)CI-MS(m/e)96(M+1)實(shí)施例2(4-氨基嘧啶的合成)在具有攪拌裝置、回流冷卻器以及溫度計(jì)的內(nèi)體積為1000ml的不銹鋼制耐壓容器中，加入90.0g(1.1mol)3-甲氧基丙烯腈、230g(2.2mol)原甲酸甲酯以及351g(4.3mol)21重量％的氨-甲醇溶液，邊攪拌邊在145℃下反應(yīng)6.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，通過氣相色譜對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分析，結(jié)果生成了72.7g 4-氨基嘧啶(反應(yīng)收率70.6％)。
實(shí)施例3(4-氨基嘧啶的合成)在具有攪拌裝置、回流冷卻器以及溫度計(jì)的內(nèi)體積為300ml的不銹鋼制耐壓容器中，加入14.4g(173mmol)3-甲氧基丙烯腈、38.5g(260mmol)原甲酸乙酯以及74.9g(519mmol)11.8重量％的氨-異丙醇溶液，邊攪拌邊在150℃下反應(yīng)9小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，通過氣相色譜對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分析，結(jié)果生成了12.0g 4-氨基嘧啶(反應(yīng)收率72.7％)。
實(shí)施例4(2-甲基-4-氨基嘧啶的合成)在內(nèi)體積為10ml的不銹鋼制耐壓容器中，加入1.0g(12mmol)3-甲氧基丙烯腈、3.9g(32mmol)原乙酸甲酯以及4.0g(56mmol)24重量％的氨-甲醇溶液，邊攪拌邊在130℃下反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液中加入20ml己烷，攪拌后過濾，得到0.94g黃色晶體狀的2-甲基-4-氨基嘧啶(分離收率72％)。
2-甲基-4氨基嘧啶的物性值如下。
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))2.29(3H，s)、6.22(1H，dd，J＝5.9，0.5Hz)、6.69(2H，brs)、7.94(1H，d，J＝5.9Hz)CI-MS(m/e)109(M+1)實(shí)施例5(6-甲基-4-氨基嘧啶的合成)在內(nèi)體積為10ml的不銹鋼制耐壓容器中，加入1.0g(11.7mmol)純度96％的3-氨基巴豆腈、2.48g(23.4mmol)原甲酸甲酯以及1.42g(17.5mmol)21重量％的氨-甲醇溶液，邊攪拌邊在130℃下反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在減壓下濃縮反應(yīng)液，在濃縮物中加入10ml異丙醇以及660mg活性炭，在90℃下攪拌1小時(shí)后過濾。在所得的濾液中加入660mg活性炭，再次在90℃下攪拌1小時(shí)。過濾后濃縮濾液，在濃縮物中加入1.8ml異丙醇以及3ml甲苯，加熱到90℃，然后緩慢冷卻，在-5℃下攪拌1小時(shí)。過濾所析出的固體，在減壓下干燥固體，得到326mg純度99.5％(通過氣相色譜求得的面積百分率)的白色晶體狀的6-甲基-4-氨基嘧啶(分離收率26％)。
6-甲基-4-氨基嘧啶的的物性值如下。
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))2.17(3H，s)、6.25(1H，s)、6.65(2H，brs)、8.21(1H，s)CI-MS(m/e)110(M+1)工業(yè)上的可利用性本發(fā)明涉及由3-取代或非取代丙烯腈化合物制造4-氨基嘧啶化合物的方法。4-氨基嘧啶化合物是作為醫(yī)藥·農(nóng)藥等的原料、合成中間體有用的化合物，可用于例如通過日本特開2003-64056所記載的方法來制造用作醫(yī)藥品的酰胺衍生物。
權(quán)利要求
1.一種通式(3)所示的4-氨基嘧啶化合物的制造方法，其特征在于，使氨、通式(1)所示的3-取代或非取代丙烯腈化合物、以及通式(2)所示的有機(jī)酸化合物進(jìn)行反應(yīng)，CR1(CN)＝CR2Y(1)式中，R1和R2表示氫原子或可以具有取代基的不參與反應(yīng)的基團(tuán)，此外，R1和R2可以相互鍵合而形成環(huán)，以及Y表示氨基或OR，其中，R表示氫原子或烴基，(R3O)3CR4(2)式中，R3表示烴基，R4表示氫原子或烴基， 式中，R1、R2以及R4與前述定義相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，相對(duì)1摩爾3-取代或非取代丙烯腈化合物，使用1.0～100摩爾量的氨。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其中，相對(duì)1摩爾3-取代或非取代丙烯腈化合物，使用1.1～40摩爾量的氨。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，相對(duì)1摩爾3-取代或非取代丙烯腈化合物，使用1.0～15摩爾量的有機(jī)酸化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，相對(duì)1摩爾3-取代或非取代丙烯腈化合物，使用1.1～5.0摩爾量的有機(jī)酸化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，反應(yīng)在40～250℃下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，反應(yīng)在50～200℃下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，3-取代或非取代丙烯腈化合物為3-氧基丙烯腈化合物或3-氨基丙烯腈化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制造方法，其中，3-氧基丙烯腈化合物為選自3-甲氧基丙烯腈、3-乙氧基丙烯腈、3-丙氧基丙烯腈以及3-丁氧基丙烯腈所組成的組中的至少1種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，有機(jī)酸化合物為選自原甲酸甲酯、原甲酸乙酯、原乙酸甲酯、原乙酸乙酯、原丙酸甲酯、原丙酸乙酯、原丁酸甲酯、原丁酸乙酯、原安息香酸甲酯以及原安息香酸乙酯所組成的組中的至少1種。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，有機(jī)酸化合物為原甲酸甲酯或原甲酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通式(3)所示的4－氨基嘧啶化合物的制造方法，其特征在于，使氨、通式(1)所示的3－取代或非取代丙烯腈化合物、以及通式(2)所示的有機(jī)酸化合物進(jìn)行反應(yīng)，式(1)中，R
文檔編號(hào)C07D239/00GK101048385SQ20058003680
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2005年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月28日
發(fā)明者西野繁榮, 弘津健二, 島秀好, 原田崇司 申請(qǐng)人:宇部興產(chǎn)株式會(huì)社