專利名稱：包含VLP和淀粉樣肽β的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含與Aβ-1-42肽片段化學(xué)偶聯(lián)的病毒樣顆粒(VLP)結(jié)構(gòu)及其可藥用鹽的構(gòu)建體(下文稱為CONSTRUCT)的新用途，特別是涉及施用CONSTRUCT用于治療患有癡呆(特別是阿爾茨海默型癡呆，尤其是輕度至中度或重度阿爾茨海默病(AD)和有淀粉樣血管病的血管性癡呆)的患者的給藥方案、模式和劑型；分離由溫血?jiǎng)游?特別是人)的免疫系統(tǒng)應(yīng)答于施用CONSTRUCT而產(chǎn)生的免疫細(xì)胞(特別是產(chǎn)生抗體的細(xì)胞)和抗體以及它們的基因或其片段的方法；這類抗體的產(chǎn)生以及這類抗體的藥物用途。
本發(fā)明涉及包含與Aβ-1-42肽片段化學(xué)偶聯(lián)的病毒樣顆粒(VLP)結(jié)構(gòu)及其可藥用鹽的構(gòu)建體(下文稱為CONSTRUCT)的新用途，特別是涉及施用CONSTRUCT用于治療Aβ水平提高的患者(包括但不限于患與帕金森病、盧伊體癡呆相關(guān)的癡呆的患者)的給藥方案、模式和劑型。
本發(fā)明還涉及包含與Aβ-1-42肽片段化學(xué)偶聯(lián)的病毒樣顆粒(VLP)結(jié)構(gòu)及其可藥用鹽的構(gòu)建體(下文稱為CONSTRUCT)的新用途，特別是涉及施用CONSTRUCT用于預(yù)防性治療有發(fā)生AD風(fēng)險(xiǎn)的受試者(包括但不限于具有輕度認(rèn)知損傷的受試者、具有已知與AD相關(guān)的基因型(如ApoE4)的受試者、具有21三體癥的受試者和具有指示AD風(fēng)險(xiǎn)的替代標(biāo)志物的受試者)的給藥方案、模式和劑型。
已經(jīng)積累了可觀的證據(jù)，提示β-淀粉樣蛋白肽(老年淀粉樣蛋白斑的主要成分)在AD中起誘導(dǎo)作用。AD的成功的疾病改善療法可能包括影響腦中Aβ-淀粉樣沉積的產(chǎn)品。由免疫系統(tǒng)主動(dòng)產(chǎn)生或被動(dòng)施用的Aβ-特異性抗體在不同的Aβ-淀粉樣變性轉(zhuǎn)基因小鼠模型中持續(xù)減少斑量。然而，由于不可接受的副作用，刺激AD患者的免疫系統(tǒng)以產(chǎn)生Aβ抗體的首次臨床嘗試仍需推遲(6％的受治患者產(chǎn)生腦膜腦炎，Orgogozo JM、GilmanS、Dartigues JF、Laurent B、Puel M、Kirby LC、Jouanny P、Dubois B、Eisner L、Flitman S、Michel BF、Boada M、Frank F、Hock C(2003)]Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Aβ42immunization.Neurology；6146-54.)。
令人吃驚的，用本文公開的CONSTRUCTS觀察到更少的不利免疫應(yīng)答和更少的微出血發(fā)生率。特別地，使用包含與Aβ-1-6肽化學(xué)偶聯(lián)的VLP的CONSTRUCT未觀察到不利免疫應(yīng)答和提高的微出血發(fā)生率。
在本發(fā)明第一個(gè)方面中驚訝地發(fā)現(xiàn)可以有利地將CONSTRUCT皮下應(yīng)用于患癡呆的溫血?jiǎng)游铮貏e是人。
在本發(fā)明另一個(gè)方面中驚訝地發(fā)現(xiàn)可以有利地肌內(nèi)、鼻內(nèi)及口服將CONSTRUCT皮下應(yīng)用于患癡呆的溫血?jiǎng)游铮貏e是人。
在第二個(gè)方面中，本發(fā)明提供了用于皮下施用CONSTRUCT的劑型。用于皮下施用的CONSTRUCT的優(yōu)選劑型為水溶液劑，其含有磷酸緩沖鹽溶液(PBS)、0.25至0.75mg/mL的CONSTRUCT(優(yōu)選0.4至0.6mg/mL，如0.5 mg/mL CONSTRUCT)并且無(wú)其他賦形劑。該劑型可以保持冷凍直至臨用前。優(yōu)選用注射器通過(guò)皮下注射對(duì)溫血?jiǎng)游锸┯迷搫┬?，特別是皮下注射進(jìn)腹部。對(duì)于該劑型的融化，可以將該劑型在環(huán)境溫度下保持約15分鐘至45分鐘，如30分鐘。優(yōu)選地，在抽出藥物物質(zhì)之前，將管輕柔倒置數(shù)次，以分散潛在的不可見微粒。
本發(fā)明使用的CONSTRUCT是已知的那些。例如Cytos的WO00/3227公開的用于提供構(gòu)建體的技術(shù)，所述構(gòu)建體包含核心顆粒(如VLP)、接頭和抗原，這些一起形成有序重復(fù)的抗原陣列。Cytos和Novartis的WO 02/056907公開的構(gòu)建體，所述構(gòu)建體包含含有噬菌體(如Qβ)重組蛋白的VLP、接頭和抗原(如Aβ1-42或其片段)，這些一起形成了有序重復(fù)的抗原陣列。優(yōu)選地，本文使用的CONSTRUCT包含自裝配成高度有序VLP結(jié)構(gòu)、以二價(jià)接頭與Aβ1-42肽(更優(yōu)選Aβ-1-6)片段化學(xué)偶聯(lián)的RNA噬菌體衣殼蛋白(更優(yōu)選RNA噬菌體Qβ的衣殼蛋白)?？梢匀鏦O 00/3227、WO 02/056907或WO2004/016282、特別是實(shí)施例13中所述制備、純化和施用CONSTRUCT，所述專利申請(qǐng)及其引用的參考文獻(xiàn)，特別是實(shí)施例的終產(chǎn)物引入本專利申請(qǐng)作為參考文獻(xiàn)。
具體地，本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”涉及目的為停止導(dǎo)致疾病發(fā)展和/或具有癥狀效應(yīng)的病理過(guò)程的治療。
具體地，本文使用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防性治療”涉及目的為停止導(dǎo)致疾病的病理過(guò)程的治療。
具體地，本文使用的術(shù)語(yǔ)“阿爾茨海默型癡呆”涉及根據(jù)《Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders》，第四版(DSM-IV)標(biāo)準(zhǔn)定義的疾病。
在第三個(gè)方面中，本發(fā)明涉及在人患者中治療癡呆的方法，所述方法包括約每4至8周(優(yōu)選約每5至7周，特別是約每6周)對(duì)需要的人患者施用5至175μg(優(yōu)選15至125μg，更優(yōu)選約25至100μg，如50μg或75μg)CONSTRUCT。
在第四個(gè)方面中，本發(fā)明涉及在人患者中治療癡呆的方法，所述方法包括約每4至8周(優(yōu)選約每5至7周，特別是約每6周)對(duì)需要的人患者施用5至1000μg(優(yōu)選5至300μg，更優(yōu)選約50至200μg，最優(yōu)選50至150μg，如50μg或75μg、100μg、125μg、150μg)CONSTRUCT。
注射頻率可依據(jù)患者的反應(yīng)改變。
例如，如果需要按照抗體效價(jià)注射施用，則給藥頻率可以變化。
可以在適當(dāng)?shù)呐R床研究中確認(rèn)CONSTRUCT在上述疾病的治療中的可用性，如實(shí)施例中所描述的研究，例如每4至8周對(duì)患者應(yīng)用日總劑量25至100μg的CONSTRUCT。
特別地，合適的臨床研究是阿爾茨海默病患者中進(jìn)行的以安慰劑為對(duì)照的隨機(jī)雙盲平行研究或開放標(biāo)記研究。
在其他方面中，本發(fā)明涉及包含至少一種CONSTRUCT和至少一種促智劑(優(yōu)選膽堿酯酶抑制劑或二甲美金剛烷)的組合。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“促智劑”包括但不限于促智植物提取物、鈣拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、二氫麥角毒、麥角溴煙酯、吡拉西坦、嘌呤衍生物、吡硫醇、長(zhǎng)春花胺和長(zhǎng)春西汀。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“促智植物提取物”包括但不限于來(lái)自銀杏葉的提取物。本文使用的術(shù)語(yǔ)“鈣拮抗劑”包括但不限于桂利嗪和尼莫地平。本文使用的術(shù)語(yǔ)“膽堿酯酶抑制劑”包括但不限于鹽酸多奈哌齊、雷司替明和氫溴酸加蘭他敏。本文使用的術(shù)語(yǔ)“嘌呤衍生物”包括但不限于己可堿。
可以以市售的形式(如商標(biāo)為GinkodilatTM)按照包裝說(shuō)明書提供的信息施用來(lái)自銀杏葉的提取物?？梢砸允惺鄣男问?如商標(biāo)為Cinnarizinforte-ratiopharmTM)施用桂利嗪?？梢砸允惺鄣男问?如商標(biāo)為NimotopTM)施用尼莫地平?？梢砸允惺鄣男问?如商標(biāo)為AriceptTM)施用鹽酸多奈哌齊?？梢匀鏤S 5,602,176公開的制備雷司替明。雷司替明可以以市售的形式(如商標(biāo)為ExelonTM)施用?？梢砸允惺鄣男问?如商標(biāo)為ReminylTM)施用加蘭他敏?？梢砸允惺鄣男问?如商標(biāo)為HyderginTM)施用二氫麥角毒?？梢砸允惺鄣男问?如商標(biāo)為SermionTM)施用麥角溴煙酯?？梢砸允惺鄣男问?如商標(biāo)為CerebroforteTM)施用吡拉西坦?？梢砸允惺鄣男问?如商標(biāo)為CosaldonTM)施用己可堿。可以以市售的形式(如商標(biāo)為EncephabolTM)施用吡硫醇。可以以市售的形式(如商標(biāo)為CavintonTM)施用長(zhǎng)春西汀。可以以市售的形式(如商標(biāo)為AxuraTM或NamendaTM)施用二甲美金剛烷。
通過(guò)編碼號(hào)、通用名或商品名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可得自當(dāng)前版本的標(biāo)準(zhǔn)一覽表“The Merck Index”或得自數(shù)據(jù)庫(kù)，例如Patents International(如IMS World Publications)。其相應(yīng)內(nèi)容引入本文為參考。
因此，本發(fā)明還涉及用于同時(shí)、分別或相繼使用(特別是用于治療癡呆的方法中)的包含本發(fā)明的CONSTRUCT和至少一種促智劑以及任選的至少一種可藥用載體的組合，所述促智劑選自促智植物提取物、鈣拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、二氫麥角毒、麥角溴煙酯、吡拉西坦、嘌呤衍生物、吡硫醇、長(zhǎng)春花胺和長(zhǎng)春西汀或二甲美金剛烷，其中在各個(gè)情況下活性成分以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
這樣的組合優(yōu)選為組合制劑。
可以與CONSTRUCT組合使用其他物質(zhì)，例如抗抑郁藥如SSRI、SNRI、NRI；抗精神病藥如維恩通；抗糖尿病治療如胰島素或二甲雙胍；抗氧化治療如司來(lái)吉蘭、維生素E；抗炎治療如NSAID；降脂劑如斯特?。患に靥娲锶绱萍に?；降淀粉樣蛋白劑如abeta分泌酶抑制劑；聚集抑制劑如β片層阻斷劑；螯合劑；免疫調(diào)節(jié)劑如乙酸格拉太咪爾。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“組合制劑”具體定義“部分的組合”，其意義為如上文定義的活性成分可以獨(dú)立給藥，或者通過(guò)使用與不同量的成分的不同固定組合(即同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn))給藥。接著可以例如同時(shí)或依次施用組合中的各部分，即對(duì)于部分組合的任一部分都在不同的時(shí)間點(diǎn)以相同或不同的時(shí)間間隔施用。優(yōu)選地，以使組合使用各部分對(duì)于受治疾病的效力大于僅使用任一活性成分所獲得的效力的方式選擇時(shí)間間隔。
因此，本發(fā)明還提供·本文公開的組合用于制備治療癡呆(特別是阿爾茨海默病)的藥物的用途；和·市售包裝，其包含本文公開的組合以及說(shuō)明書，用于在癡呆(特別是阿爾茨海默病)的治療中同時(shí)、分別或相繼使用。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，組合配偶體(b)為膽堿酯酶抑制劑，特別是雷司替明和二甲美金剛烷。
如果以分離的劑型施用組合配偶體，可以如包裝說(shuō)明書所提供的來(lái)應(yīng)用給藥劑量和模式。特別地，可以對(duì)患者施用以下劑量的組合配偶體可以以約75至150mg的日總劑量對(duì)患者施用桂利嗪。
可以以約60至120mg的日總劑量對(duì)患者施用尼莫地平。
可以以約5至10mg的日總劑量對(duì)患者施用鹽酸多奈哌齊。
可以以約6至12mg的日總劑量對(duì)患者施用雷司替明。
可以以約12至24mg的日總劑量(如每日兩次，每次12mg)對(duì)患者施用加蘭他敏。
可以以約4至10mg的日總劑量(如約8mg)對(duì)患者施用甲磺酸鹽(methansulfonate)形式的二氫麥角毒。
可以以約4至8mg的日總劑量以酒石酸鹽的形式通過(guò)肌內(nèi)注射對(duì)患者施用麥角溴煙酯。
可以以約1200至5000mg的日總劑量(如4800mg/天)對(duì)患者施用吡拉西坦。
可以以約400至800mg的日總劑量對(duì)患者施用己可堿。
可以以約600mg的日總劑量以鹽酸化物的形式對(duì)患者施用吡硫醇。
可以以約10至15mg的日總劑量對(duì)患者施用長(zhǎng)春西汀。
可以以約20mg的日總劑量以鹽酸二甲美金剛烷的形式對(duì)患者施用二甲美金剛烷。
在其他方面中，本發(fā)明提供由CONSTRUCT誘導(dǎo)的抗Aβ1-42的人單克隆抗體，特別是識(shí)別Aβ1-42N端的Aβ抗體。
Elisabetta Traggiai、Stephan Becker、Kanta Subbarao、LarissaKolesnikova、Yasushi Uematsu、Maria Rita Gismondo、Brian R Murphy、Rino Rappuoli & Antonio Lanzavecchia in Nature Medicine 10，871-875(2004)描述了由分離自人患者血的B細(xì)胞產(chǎn)生人單克隆抗體的有效方法，所述出版物引入本說(shuō)明書作為參考文獻(xiàn)。
實(shí)施例下列實(shí)施例1至4中包括了通過(guò)MMSE評(píng)分為16至26(均包含)確認(rèn)為患有輕度至中度AD，年齡在50歲至80歲(均包含)的男性及女性患者，他們是有護(hù)理員(住在一起或者如果不住在一起則每天接觸)的門診病人，達(dá)到阿爾茨海默型癡呆的DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)，并滿足根據(jù)NationalInstitute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke(國(guó)家神經(jīng)和交流疾病及中風(fēng)研究所)(NINCDS-ADRDA)臨床診斷為很可能為AD的標(biāo)準(zhǔn)。每個(gè)患者參與4周的篩選期(第28天至第1天)、基線期(第0周第1天給藥前)、在第0、6和18周(第1、43、127天)在非臥床條件下的三次單次給藥治療、在第2、4、8、12、16、20、22、26、30和34周(即第15、29、57、85、113、141、155、183、211和239研究日)以雙周至4周間隔的另外10次非臥床訪問(wèn)，以及在第42和52周(即第295和365研究日)的另外兩次非臥床訪問(wèn)。安全性評(píng)估包括一般身體檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、生命跡象、標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)估(血液、血化學(xué)、尿分析)、血和腦脊液(CSF)中特定的免疫實(shí)驗(yàn)評(píng)估、腦磁共振成像(MRI)以及不利事件和嚴(yán)重不利事件監(jiān)測(cè)。另外，指導(dǎo)(口頭及書面)患者和護(hù)理員尋找健康狀態(tài)的任何不利衰退。
通過(guò)使用ELISA方法測(cè)定血清和CSF中Aβ抗體效價(jià)(IgG和IgM)來(lái)測(cè)量Aβ抗體應(yīng)答。通過(guò)人和β-淀粉樣前體蛋白(APP)轉(zhuǎn)基因小鼠腦組織的免疫學(xué)方法探索血清和CSF中的體外Aβ抗體結(jié)合特性。測(cè)量血清中的VLP抗體效價(jià)應(yīng)答以研究與對(duì)Aβ的免疫應(yīng)答相關(guān)的針對(duì)載體化合物的免疫應(yīng)答。
探索性藥效評(píng)估包括以下評(píng)估1)測(cè)定CSF(Aβ肽及其同種型、τ蛋白及其同種型、磷酸化τ)和血漿(Aβ肽及其同種型)中的疾病相關(guān)標(biāo)志物；2)測(cè)定MRI的體積，和3)神經(jīng)心理學(xué)系列測(cè)試、細(xì)微精神狀態(tài)檢查(MMSE)、臨床癡呆分級(jí)(CDR)和阿爾茨海默病的日常生活活動(dòng)協(xié)同研究(ADCS-ADL)，4)用11C-Pittsburgh化合物-B(11C-PIB)和18F-氟脫氧葡萄糖(18FDG)進(jìn)行的正電子發(fā)射斷層顯像，11C-PIB是開發(fā)用于體內(nèi)檢測(cè)腦中β-淀粉樣蛋白斑的新β-淀粉樣選擇示蹤劑。
應(yīng)答者定義為Aβ特異性抗體效價(jià)在基線以上顯著提高并且最遲在第三次注射后血清中抗體同種型從IgM轉(zhuǎn)換為IgG的那些患者。Aβ特異性抗體效價(jià)定義為有效的酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)中在高于定量下限(LLOQ)的效價(jià)，ELISA檢測(cè)相對(duì)于作為校準(zhǔn)物的標(biāo)準(zhǔn)血清的特異性抗體。
實(shí)施例1在三次皮下注射25μg CONSTRUCT的輕度至中度阿爾茨海默病(AD)患者中進(jìn)行的以安慰劑為對(duì)照的單或多中心隨機(jī)雙盲研究使共計(jì)30名患者隨機(jī)接受三次CONSTRUCT或安慰劑皮下注射。在雙盲條件下使24名患者接受活性藥物CONSTRUCT，6名患者接受安慰劑。在第0、6和18周對(duì)每個(gè)患者皮下注射施用25μg CONSTRUCT或安慰劑。
實(shí)施例2在三次皮下注射50μg CONSTRUCT的輕度至中度阿爾茨海默病(AD)患者中進(jìn)行的以安慰劑為對(duì)照的單或多中心隨機(jī)雙盲研究使共計(jì)30名患者隨機(jī)接受三次CONSTRUCT或安慰劑皮下注射。在雙盲條件下使24名患者接受活性藥物CONSTRUCT，6名患者接受安慰劑。在第0、6和18周對(duì)每個(gè)患者皮下注射施用50μg CONSTRUCT或安慰劑。
實(shí)施例3在三次皮下注射100μg CONSTRUCT的輕度至中度阿爾茨海默病(AD)患者中進(jìn)行的以安慰劑為對(duì)照的單或多中心隨機(jī)雙盲研究使共計(jì)30名患者隨機(jī)接受三次CONSTRUCT或安慰劑皮下注射。在雙盲條件下使24名患者接受活性藥物CONSTRUCT，6名患者接受安慰劑。在第0、6和18周對(duì)每個(gè)患者皮下注射施用100μg CONSTRUCT或安慰劑。
實(shí)施例4測(cè)定血清中的抗體效價(jià)通過(guò)直接靜脈穿刺采血。在無(wú)裝飾管中收集總計(jì)10mL靜脈血。在室溫下使樣品凝結(jié)45分鐘，接著以約2500g離心10分鐘。穿刺后60分鐘內(nèi)冷凍血清管并保存于＜70℃待分析。
實(shí)施例5在三次皮下注射150μg CONSTRUCT的輕度至中度阿爾茨海默病(AD)患者中進(jìn)行的以安慰劑為對(duì)照的單或多中心隨機(jī)雙盲研究使共計(jì)30名患者隨機(jī)接受三次CONSTRUCT或安慰劑皮下注射。在雙盲條件下使24名患者接受活性藥物CONSTRUCT，6名患者接受安慰劑。在第0、6和18周對(duì)每個(gè)患者皮下注射施用150μg CONSTRUCT或安慰劑。
實(shí)施例6在三次皮下注射300μg CONSTRUCT的輕度至中度阿爾茨海默病(AD)患者中進(jìn)行的以安慰劑為對(duì)照的單或多中心隨機(jī)雙盲研究使共計(jì)30名患者隨機(jī)接受三次CONSTRUCT或安慰劑皮下注射。在雙盲條件下使24名患者接受活性藥物CONSTRUCT，6名患者接受安慰劑。在第0、6和18周對(duì)每個(gè)患者皮下注射施用300μg CONSTRUCT或安慰劑。
權(quán)利要求
1.構(gòu)建體在制備用于治療癡呆的藥物組合物中的用途，其特征在于所述藥物組合物皮下施用，其中所述構(gòu)建體包含與Aβ-1-42肽片段化學(xué)偶聯(lián)的病毒樣顆粒(VLP)結(jié)構(gòu)或其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述癡呆為阿爾茨海默型癡呆或有淀粉樣血管病的血管性癡呆。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其用于制備治療Aβ水平提高的患者的藥物組合物，所述患者包括但不限于患與帕金森病、盧伊體癡呆相關(guān)的癡呆的患者。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其用于制備預(yù)防性治療有發(fā)生阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的受試者的藥物組合物，所述患者包括但不限于具有輕度認(rèn)知損傷的受試者、具有已知與阿爾茨海默病相關(guān)的基因型如ApoE4的受試者、具有21三體癥的受試者以及具有指示阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的替代標(biāo)志物的受試者。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的用途，其中以約5至175μg/4至8周的總劑量施用所述包含與Aβ-1-42肽片段化學(xué)偶聯(lián)的VLP結(jié)構(gòu)的構(gòu)建體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的用途，其中所述構(gòu)建體包含自裝配成高度有序VLP結(jié)構(gòu)、以二價(jià)接頭與Aβ-1-42肽片斷化學(xué)偶聯(lián)的RNA噬菌體衣殼蛋白。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述衣殼蛋白取自RNA噬菌體Qβ。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的用途，其中所述Aβ-1-42肽片段為Aβ-1-6。
9.治療人類患者癡呆的方法，其包括約每4至8周對(duì)需要的人類患者施用5至300μg的構(gòu)建體，所述構(gòu)建體包含與Aβ-1-42肽片段化學(xué)偶聯(lián)的VLP結(jié)構(gòu)或其可藥用鹽。
10.水溶液，其包含0.25至0.75mg/mL的與Aβ-1-42肽片段化學(xué)偶聯(lián)的VLP結(jié)構(gòu)或其可藥用鹽，以及磷酸緩沖鹽溶液。
11.組合，其含有至少一種包含與Aβ-1-42肽片段化學(xué)偶聯(lián)的VLP結(jié)構(gòu)或其可藥用鹽的構(gòu)建體，以及至少一種選自以下的物質(zhì)促智劑；二甲美金剛烷；抗抑郁藥如SSRI、SNRI、NRI；抗精神病藥如維恩通；抗糖尿病治療如二甲雙胍；抗氧化治療如司來(lái)吉蘭、維生素E；抗炎治療如NSAID；降脂劑如斯特?。患に靥娲锶绱萍に?；降淀粉樣蛋白劑如abeta分泌酶抑制劑；聚集抑制劑如β片層阻斷劑；螯合劑；免疫調(diào)節(jié)劑如乙酸格拉太咪爾。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合用于制備治療癡呆的藥物的用途。
13.市售包裝，其包含根據(jù)權(quán)利要求11的組合以及所述組合在癡呆治療中同時(shí)、分別或相繼使用的說(shuō)明書。
14.結(jié)合分子，其能以小于1000nM的解離常數(shù)與和Aβ-1-42肽片段化學(xué)偶聯(lián)的VLP結(jié)構(gòu)結(jié)合。
15.結(jié)合分子，其是人免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗Aβ-1-42的單克隆人抗體，能以小于1000nM的解離常數(shù)與Aβ-1-42結(jié)合，所述人免疫系統(tǒng)是應(yīng)答于施用與Aβ-1-42肽片段化學(xué)偶聯(lián)的VLP結(jié)構(gòu)或其可藥用鹽的人免疫系統(tǒng)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的結(jié)合分子，其識(shí)別Aβ-1-42的N端。
17.分離免疫細(xì)胞的方法，所述免疫細(xì)胞應(yīng)答于施用與Aβ-1-42肽片段化學(xué)偶聯(lián)的VLP結(jié)構(gòu)或其可藥用鹽而產(chǎn)生抗Aβ的人抗體。
18.分離抗Aβ-1-42的單克隆人抗體的方法，所述單克隆人抗體由人免疫系統(tǒng)產(chǎn)生，所述人免疫系統(tǒng)是應(yīng)答于施用與Aβ-1-42肽片段化學(xué)偶聯(lián)的VLP結(jié)構(gòu)或其可藥用鹽的人免疫系統(tǒng)。
19.多核苷酸，其包含編碼根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)的結(jié)合分子或其片段的多核苷酸。
20.包含根據(jù)權(quán)利要求19的多核苷酸的表達(dá)載體。
21.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)的結(jié)合分子作為藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含與Aβ－1－42肽片段化學(xué)偶聯(lián)的病毒樣顆粒(VLP)結(jié)構(gòu)及其可藥用鹽的構(gòu)建體(下文稱為CONSTRUCT)的新用途，特別是涉及施用CONSTRUCT用于治療患有癡呆(特別是阿爾茨海默型癡呆)的患者的給藥方案、模式和劑型。
文檔編號(hào)C07K16/00GK101048174SQ200580036884
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2005年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者A·格拉夫, M·施陶芬比爾, T·布拉特勒, P·帕加內(nèi)蒂 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司