專利名稱：有機(jī)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-苯甲?；?星形孢菌素新的晶型II、N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的制備方法、含有N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的組合物以及N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II在溫血?jiǎng)游锾貏e是人的診斷方法或治療上的用途。
本發(fā)明涉及無定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，無定形N-苯甲?；?星形孢菌素的制備方法、含有無定形N-苯甲?；?星形孢菌素的組合物以及無定形N-苯甲?；?星形孢菌素在溫血?jiǎng)游锾貏e是人的診斷方法或治療上的用途。
背景技術(shù)：
藥物N-苯甲?；?星形孢菌素用作抗腫瘤劑。一般而言，N-苯甲?；?星形孢菌素的制備在本領(lǐng)域是已知的。但是，我們也知道相同藥物的不同晶型在藥物的某些重要性質(zhì)上可能有實(shí)質(zhì)差異。因此，對(duì)于N-苯甲?；?星形孢菌素的新的固體形式以及新的制備方法有著持續(xù)的需要。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。優(yōu)選地，N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II X-射線衍射圖譜有如

圖1描述的2θ衍射角為8.7±0.2的衍射峰。
另一方面，本發(fā)明提供了含N-苯甲酰基-星形孢菌素的固體形式的組合物，其中有至少80％固體重量的N-苯甲?；?星形孢菌素是如圖1描述的有2θ衍射角為8.7±0.2衍射峰的晶型II。提供了不同實(shí)施方案及變體。
另一方面，本發(fā)明提供了包含N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。優(yōu)選地，藥物組合物用于口服施用。
另一方面，本發(fā)明還涉及無定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，無定形N-苯甲酰基-星形孢菌素和包含無定形N-苯甲?；?星形孢菌素的組合物的制備方法。
另一方面，本發(fā)明提供了包括預(yù)防或治療有效量的無定形N-苯甲?；?星形孢菌素和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明該方面的藥物組合物可以制成制劑，例如用于口服施用。
另一方面，本發(fā)明提供了星形孢菌素的純化方法。
另一方面，本發(fā)明提供了由星形孢菌素與苯甲酸酐反應(yīng)的N-苯甲?；?星形孢菌素的制備方法。本方法任選地進(jìn)一步包含在反應(yīng)溶液中加入晶種以制備N-苯甲?；?星形孢菌素的無定形物或晶型II。
另一方面，本發(fā)明提供了涉及將含N-苯甲?；?星形孢菌素的溶液噴霧干燥制備無定形N-苯甲?；?星形孢菌素的方法。
還提供了包含預(yù)防或治療有效量的由描述的方法制備的無定形N-苯甲?；?星形孢菌素和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的制備方法，該方法包括(a)提供在質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑中的N-苯甲?；?星形孢菌素溶液；(b)用N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II作為晶種，用醇溶劑接觸反應(yīng)混合物以形成沉淀；和(c)分離沉淀物，其為N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。還提供了不同的實(shí)施方案和變體。
附圖簡(jiǎn)述圖1顯示了N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的X-射線粉末衍射圖譜。
圖2顯示了N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的特征紅外圖譜。
圖3顯示了純無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素的X-射線粉末衍射圖譜。
圖4顯示了基本無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素的X-射線粉末衍射圖譜。
發(fā)明詳述除非另有定義，本文使用的所有專業(yè)及科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的意義相同。盡管任何與本文描述的相似或等效的方法與材料可用于本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)中，但是本文描述優(yōu)選的方法與材料。
為了本發(fā)明的目的，對(duì)以下術(shù)語定義如下結(jié)晶化合物，本文稱之為“晶型II”并指的是以下的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II?？赏ㄟ^X-射線粉末衍射和/或紅外光譜表現(xiàn)其特征。以下將進(jìn)一步描述。
“可藥用的”意指在制備藥物組合物時(shí)可使用，通常是無毒的，且非生物不利的，包括可獸用的和/或人用的。
“反溶劑”是加入現(xiàn)有的物質(zhì)的溶液后可降低該物質(zhì)的溶解度的溶劑。
術(shù)語“組合物”包括，但不限于，粉末、溶液、混懸液、凝膠、軟膏、乳濁液和/或其混合物。術(shù)語組合物是包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，及任何直接或間接由特定量的特定成分組合而成的產(chǎn)品?！敖M合物”可能包含單一化合物或化合物的混合物?！盎衔铩笔前嗤瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的分子的化學(xué)物質(zhì)。
術(shù)語“藥物組合物”是包含含有活性成分、構(gòu)成載體的可藥用的賦形劑的產(chǎn)物，以及可直接或間接源于任何兩種或多種成分的組合、復(fù)合或聚集，或源于一種或多種成分的解離，或源于一種或多種成分的其他類型的反應(yīng)或相互作用而得到的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包含由活性成分、附加的活性成分及可藥用賦形劑混合而制成的任何組合物。
術(shù)語“賦形劑”意指藥物產(chǎn)品中不是活性成分的成分，例如填充劑、稀釋劑及載體。制備藥物組合物可用的賦形劑優(yōu)選通常是安全的、無毒的和既非生物的亦非不利的，且可獸用和可人藥用。在說明書和權(quán)利要求中使用的“可藥用賦形劑”這一術(shù)語包含一種和多于一種這類的賦形劑。
“治療有效量”意指化合物的量，當(dāng)用于治療或預(yù)防疾病施用時(shí)充分實(shí)現(xiàn)該疾病的治療或預(yù)防。“治療有效量”將依化合物的不同、所治療患者的疾病與嚴(yán)重程度以及年齡、體重等而改變。
當(dāng)指化學(xué)反應(yīng)時(shí)，本文的術(shù)語“處理”、“接觸”及“反應(yīng)”可變換地使用，指在適當(dāng)條件下加入或混合兩種或多種試劑以制備所指和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解生產(chǎn)所指的和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)可能不一定能從最初加入的兩種試劑組合直接得到，即可能有一種或多種在混合物中生成的中間體，其最終能導(dǎo)致所指和/或所需產(chǎn)物的形成。
術(shù)語“基本上沒有”涉及本文所使用的組合物，意指組合物中不存在通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可檢測(cè)到的物質(zhì)形式。
術(shù)語“無定形”意指基本上沒有結(jié)晶雜質(zhì)，或包含實(shí)質(zhì)量的結(jié)晶雜質(zhì)的物質(zhì)。包含實(shí)質(zhì)量的作為雜質(zhì)的結(jié)晶物質(zhì)的無定形物質(zhì)，在本文中稱之為“基本上無定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素”。如圖4所描述，結(jié)晶雜質(zhì)的存在使得不能得到基本上不含結(jié)晶物質(zhì)的無定形的一種典型的好的暈圈形狀形式的圖譜?；旧蠜]有結(jié)晶物質(zhì)的無定形物質(zhì)在本文是指“N-苯甲?；?星形孢菌素的純無定形”。圖3描述了這種形式的X-射線衍射圖譜，圖譜的暈圈形狀說明基本上沒有晶體結(jié)構(gòu)。特別是在結(jié)晶形式的特征區(qū)域無峰。
實(shí)施例進(jìn)一步描述了獲得“基本上無定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素”和“純無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素”的方法。
N-苯甲?；?星形孢菌素的化學(xué)名(9α，10β，11β，13α)-N-(2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13，-環(huán)氧-1h，9H-二吲哚[1，2，3-gh:3′，2′，1′-1m]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并diazonin-11-基)-N-甲基-苯甲酰胺)，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
美國(guó)專利No.5,093,330(′330專利)，本文引用它的全文作為參考，要求了N-苯甲?；?星形孢菌素的權(quán)利。本發(fā)明特別涉及一種優(yōu)選的特別形式，其在下文中均指其如上所述的式I化合物的N-苯甲?；?星形孢菌素衍生物的晶型II，以及N-苯甲?；?星形孢菌素的無定形。
相同藥物的不同的固體形式可能顯示出不同的性質(zhì)，包括與其用作藥物相關(guān)的如溶出度和生物利用度這類的重要藥物性質(zhì)的功能特性可能有實(shí)質(zhì)性的差異。同樣，不同的多晶形可能有不同的制備性質(zhì)，例如吸濕性、流動(dòng)性等，其可影響它們作為活性藥物用于商業(yè)化生產(chǎn)的適用性。
在Scintag INC X 1上使用Bragg-Brentano仲聚焦幾何法測(cè)定X-射線粉末衍射圖譜。將圖1描繪的X-射線粉末衍射圖譜總結(jié)在表1中。
表1.N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II晶體變化的粉末X-射線衍射峰
應(yīng)當(dāng)記住基于使用的特定衍射儀、分析人員及樣本制備技術(shù)，觀察到的2θ角與間距值可能略有差異，相對(duì)峰強(qiáng)度可期有更多的差異?；衔锏木_晶型的鑒別應(yīng)當(dāng)主要基于觀察到的2θ角，相對(duì)峰強(qiáng)度的重要性略差一些。
本文報(bào)道的2θ角指定的每一個(gè)均存在一定的誤差量。在優(yōu)選的變體中，N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II規(guī)定的誤差量，對(duì)每個(gè)峰指定為約±0.2。
N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II也可以其紅外光譜作為特征。晶型II在紅外(IR)光譜分析中顯示了如圖2所描繪的特征吸收?qǐng)D譜。IR光譜分析是用Bruker IFS-55測(cè)定的。N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II在紅外光譜圖中有可與其他多晶形區(qū)別開來的在約789、773、743、704、1066、1026、1458、1398、1383、1602、1577、1497、1627、1680、2934及3055cm-1處的特征吸收。本文報(bào)道的每個(gè)特征吸收都存在一些誤差量。在1900-800cm-1范圍特征吸收的規(guī)定誤差量約為2cm-1。
一種或多種物理性質(zhì)和/或光譜學(xué)性質(zhì)可以是對(duì)N-苯甲?；?星形孢菌素的晶體形式或多晶型定性的基礎(chǔ)。
本發(fā)明還提供了含固體N-苯甲?；?星形孢菌素的組合物，組合物中的固體N-苯甲?；?星形孢菌素總重的至少80％是晶型II。該組合物的優(yōu)選形式是適于在制備藥物產(chǎn)品時(shí)用作活性成分的固體N-苯甲?；?星形孢菌素粉末。組合物中N-苯甲?；?星形孢菌素的剩余部分，即N-苯甲?；?星形孢菌素總重的20％或少于20％可以是，例如N-苯甲?；?星形孢菌素的其他晶型。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，組合物中N-苯甲?；?星形孢菌素含有相對(duì)于組合物中固體N-苯甲?；?星形孢菌素的總重至少90％的N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，組合物中含有相對(duì)于組合物中固體N-苯甲?；?星形孢菌素總重至少95％重量的晶型II。
另一方面，本發(fā)明也提供了純化星形孢菌素的方法。同時(shí)本發(fā)明不限于任何特定理論，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的方法涉及(a)提供星形孢菌素在醇類溶劑中的混懸液；(b)將混懸液用甲磺酸處理以得到溶液；(c)進(jìn)一步用三乙胺處理溶液；和(d)分離產(chǎn)物。
該方法還包括用質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑清洗產(chǎn)物。質(zhì)子溶劑的非限制性實(shí)例是乙醇，非質(zhì)子溶劑的非限制性實(shí)例是四氫呋喃(THF)。本發(fā)明也提供了方法(a)提供星形孢菌素粗品在質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑中的溶液；(b)在溶液中引入純化的星形孢菌素作為晶種；(c)將反應(yīng)混合物用醇類溶劑處理以形成沉淀；和(d)分離純化的星形孢菌素產(chǎn)物。
在起始材料純化后，材料可轉(zhuǎn)化為N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II或無定形。材料可轉(zhuǎn)化為N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II，該方法包括(a)將星形孢菌素的醇溶液例如乙醇溶液與苯甲酸酐反應(yīng)；且(b)向反應(yīng)溶液中加入N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II作為晶種以制備產(chǎn)物；(c)分離產(chǎn)物N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。
材料可轉(zhuǎn)化為無定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，通過(a)將在例如乙醇或THF溶劑中的星形孢菌素溶液與苯甲酸酐反應(yīng)；(b)在反應(yīng)中加入無定形N-苯甲?；?星形孢菌素作為晶種以制備產(chǎn)物；(c)分離產(chǎn)物無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素。
產(chǎn)物可進(jìn)一步用溶劑洗滌多次，以制備基本上無定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素。
噴霧干燥技術(shù)也可用于制備純無定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素。
本發(fā)明也提供了含N-苯甲?；?星形孢菌素基本上無定形的組合物。本發(fā)明也提供了含N-苯甲?；?星形孢菌素純無定形的組合物。
也提供了N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的制備方法。該方法涉及(a)提供N-苯甲酰基-星形孢菌素在質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑中的溶液；(b)溶液中加入N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II作為晶種；(c)用醇溶劑處理混懸液以生成沉淀；和
(d)分離沉淀N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。
質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑非限制性實(shí)例列于下表實(shí)例苯甲醇乙醇二甲基亞砜(DMSO)二甲基甲酰胺(DMF)THF乙酸聚乙二醇(PEG 200)從以上所列溶劑中得到的晶型II的X-射線粉末衍射圖譜中的峰強(qiáng)度從中等到低，可顯示由于晶格結(jié)構(gòu)中存在不同的溶劑的一些差異。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將N-苯甲酰基-星形孢菌素溶于苯甲醇，加入N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II的結(jié)晶作為晶種，加入乙醇作為反溶劑，得到N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。這一方法是可高度重現(xiàn)的，得到的結(jié)晶產(chǎn)品很好過濾。B6中的殘留溶劑的含量為約4.3％wt/wt的苯甲醇和0.5-1％wt/wt的乙醇。方法圖示如下
選擇性制備各晶型的以上條件不是結(jié)論性的。通常，例如，改變參數(shù)例如式(I)的化合物與溶劑和反溶劑的重量比是可能的。
也提供了含晶型II或無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素和可藥用載體的藥物組合物。除活性化合物以外，藥物組合物包括一種或多種可藥用載體，亦稱作賦形劑，其通常無藥物活性，但可有各種有用的性質(zhì)，例如改善穩(wěn)定性、無菌性、生物利用度和使藥物組合物易于制成制劑等。這些載體是可藥用的，意指當(dāng)服用適量時(shí)它們對(duì)人或動(dòng)物無害，且在給定的制劑中與其他成分相容。載體可以是固體、半固體或液體，可以與化合物原料藥制成制劑，但最終以單位劑量制劑的形式存在，即含特定量的活性成分的物理上不連續(xù)的單位，例如片劑或膠囊。藥物組合物除本發(fā)明的化合物以外可包括一種或多種活性藥物化合物。
藥物組合物可以是混懸液、溶液、酏劑、氣霧劑或固體劑型等形式。
藥物組合物可制成適于不同施用方式的各種制劑，施用方式包括但不限于吸入、口服、直腸、腸胃外(包括皮下、皮內(nèi)、肌肉及靜脈)、植入及透皮施用。對(duì)給定病例最適合的施用途徑取決于個(gè)體病癥的持續(xù)時(shí)間與需治療的時(shí)程、需治療病癥的特性和嚴(yán)重程度，并使用特定的制劑。制劑可以是散裝或單位劑量形式，并用該制劑的本領(lǐng)域人所共知的方法制備。
包含在單位劑量形式的活性成分的量取決于活性成分所存在的制劑類型。藥物組合物通常包含約0.1％～99％重量的活性成分，對(duì)于口服施用優(yōu)選約1％～50％的重量的活性成分，對(duì)于腸胃外施用優(yōu)選約0.2％～20％重量的活性成分。
適于口服施用的制劑包括膠囊(硬和軟)、囊形片劑、錠劑、糖漿劑、栓劑和片劑，每種制劑含預(yù)定量的活性化合物，可以是粉末或顆粒、水性或非水性液體中的溶液或混懸液，或水包油或油包水乳劑。這樣的制劑可以通過任何適宜的藥學(xué)方法制備，包括使活性化合物與適合的一種或多種載體聯(lián)合的步驟。固體制劑的每單位劑量的活性成分的量可以如制備N-苯甲?；?星形孢菌素的現(xiàn)有技術(shù)中所描述。
在另一方面，本發(fā)明也提供了使用本發(fā)明化合物和藥物組合物的治療方法?？梢越o個(gè)體施用在’330專利中公開的病癥的治療與預(yù)防使用的有效量的本發(fā)明化合物與組合物。個(gè)體可以是人或動(dòng)物，優(yōu)選地是人。本發(fā)明預(yù)期的動(dòng)物包括任何可用本發(fā)明的化合物安全治療的任何動(dòng)物。更值得注意地，晶型II及無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素顯示高的抗增殖及抗腫瘤活性，這是蛋白激酶C(PKC)抑制的結(jié)果，這是對(duì)癌癥治療極端有用的。此外，與同樣可耐受的治療方案相比，它們高度選擇性的及有效的PKC抑制作用為患者得帶來更好的臨床效果，即延遲或抑制了疾病的發(fā)展。潛在的應(yīng)用包括各種實(shí)體瘤，更具體的是乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌及白血病。另外，各種可受PKC活性影響的其他適應(yīng)癥可用這些組合物進(jìn)行有效的治療，包括多藥抗藥性(MDR)，它通常是當(dāng)前采用的腫瘤化療和炎性疾病的主要問題之一。
本發(fā)明特別涉及本文所公開的晶型II和無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素用于所說疾病之一的治療，或用于制備治療其的藥理活性劑。
本發(fā)明還涉及患有所說疾病特別是腫瘤疾病的恒溫動(dòng)物的治療方法，其中一定量的可有效對(duì)抗所涉及的疾病量的特別是抗增殖和特別是腫瘤抑制有效量的晶型II或無定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素給予需要這類治療的溫血?jiǎng)游?。此外，本發(fā)明還涉及晶型II或無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素用于上述的PKC的抑制的用途，或用于制備治療人或動(dòng)物體，特別是用于治療各種實(shí)體瘤和更特別的例如乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌及白血病的治療的藥物組合物的用途。根據(jù)物種、年齡及個(gè)體狀況，施用方式及待治療的臨床狀況，約70kg體重的溫血?jiǎng)游锸┯玫挠行┝繛槔缛談┝考s1-2500mg，優(yōu)選1-1000mg，特別地5-500mg。
本發(fā)明還涉及包含有效量特別是對(duì)所說疾病之一的預(yù)防或治療有效量的式(I)的晶型II或無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素連同可藥用載體的藥物制劑，可藥物載體是適于局部使用；經(jīng)腸的例如口服或直腸或腸道外施用的，其可以是無機(jī)的或有機(jī)的和固體或液體的。特別是包含活性物質(zhì)連同稀釋劑例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘油；和/或潤(rùn)滑劑例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其鹽一般為硬脂酸鎂或硬脂酸鈣；和/或PEG的用于口服施用的片劑或明膠膠囊。片劑同樣可含粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉(一般是玉米、小麥或水稻淀粉)、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；和如果需要的崩解劑如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鹽一般是海藻酸鈉；和/或泡騰混合物，或吸附劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。本發(fā)明的藥理活性化合物可進(jìn)一步使用腸道外施用或輸液的制劑形式。這種溶液優(yōu)選地是等張水溶液或混懸液，這些可以是用前制備的，例如，含活性物質(zhì)單獨(dú)地或連同載體例如甘露醇的凍干制劑。藥物物質(zhì)可滅菌和/或可含有賦形劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑；增溶劑；調(diào)節(jié)滲透壓的鹽；和/或緩沖液。本藥物制劑如果需要可進(jìn)一步含有藥理活性物質(zhì)例如抗生素，以本質(zhì)上已知的方式制備，例如，通過常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法，并包含約1-100％，特別地約1％-約20％的活性物質(zhì)或物質(zhì)。
本發(fā)明通過參照下面的詳細(xì)描述了本發(fā)明的化合物和組合物的制備以及它們的應(yīng)用的實(shí)施例來進(jìn)一步加以定義。不脫離本發(fā)明的目的及關(guān)注點(diǎn)可實(shí)踐的許多材料及方法上的改變，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。下面實(shí)施例的目的不在于限制上文定義的或下文中要求權(quán)利的發(fā)明范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1 用甲磺酸和三乙胺將星形孢菌素B1純化為星形孢菌素B2反應(yīng)器中加入星形孢菌素B1與乙醇。加熱混懸液至約70℃。將甲磺酸加至混懸液中，并將得到的溶液陳化。加入活性炭和Hyflo，將混合物陳化。過濾混懸液，過濾裝置與濾餅用乙醇清洗多次。將澄清的濾過后溶液轉(zhuǎn)移到另一個(gè)反應(yīng)器中，并冷卻至60℃。將用乙醇稀釋了的三乙胺緩慢加至反應(yīng)混合物中。之后，冷卻混懸液至約20℃并陳化。過濾分離星形孢菌素B2。將產(chǎn)品用乙醇多次清洗。
實(shí)施例2 通過結(jié)晶將星形孢菌素B1粗品純化為星形孢菌素B2在反應(yīng)器中加入星形孢菌素B1與苯甲醇。加熱混懸液至約85℃并陳化。加入活性炭與Hyflo至溶液中，將混合物再次陳化。將混懸液在約90℃過濾。過濾裝置與濾餅用苯甲醇多次清洗。將澄清的濾液轉(zhuǎn)移至另一個(gè)反應(yīng)器中并冷卻至約70℃。溶液中加入混懸于乙醇中的星形孢菌素B2作為晶種。之后，向混懸液中加入乙醇，并將混懸液陳化，然后冷卻至約0℃。混懸液在約0℃再次陳化至少2h。過濾分離星形孢菌素B2。產(chǎn)品用乙醇清洗多次。
實(shí)施例3 星形孢菌素B2的芐基化以制備基本上無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素在反應(yīng)器中加入星形孢菌素B2與苯甲酸酐、乙醇和水。將反應(yīng)混合物加熱至約70℃并陳化。過濾溶液，過濾裝置和濾餅用乙醇多次清洗。將濾液轉(zhuǎn)移至另一個(gè)反應(yīng)器中，冷卻至約60℃。將水緩慢加至溶液中。加無定形N-苯甲酰基-星形孢菌素至溶液中作為晶種。將混懸液陳化，然后冷卻至20℃再次陳化。通過過濾分離N-苯甲?；?星形孢菌素。N-苯甲?；?星形孢菌素的濕濾餅用無水乙醇清洗多次。將濕濾餅在濾過裝置中再次混懸在乙醇中，在約25℃陳化，然后冷卻至約0-5℃，再次陳化。處理步驟可多次重復(fù)。過濾分離N-苯甲酰基-星形孢菌素。將濕濾餅在真空烘箱中干燥，外部溫度約40℃，真空度約10-20mbar，約24h，得到產(chǎn)品35-40g的干餅27g的理論quell。收率約82％的理論quell(相對(duì)于B1 100％)。
以上反應(yīng)中使用的乙醇可以用THF替代。
實(shí)施例4 星形孢菌素B2的芐基化以制備N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型IIB4反應(yīng)器中加入星形孢菌素B2與苯甲酸酐、無水乙醇和水。將反應(yīng)混合物加熱至約70℃并陳化。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物中加入混懸于無水乙醇中的N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II作為晶種。在陳化后，將無水乙醇和水緩慢加入到混懸液中?；鞈乙涸俅侮惢?，然后冷卻至約0℃，再過濾分離N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。N-苯甲酰基-星形孢菌素的濕餅用無水乙醇清洗多次，然后在真空烘箱中干燥，外部溫度約60℃，真空度約5-30mbar，約16h，得到產(chǎn)品39.7g的干餅27.2g的理論quell。收率約91.5％的理論quell(相對(duì)于B1 100％)。
實(shí)施例5 用苯甲醇和乙醇制備N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II反應(yīng)器中加入N-苯甲酰基-星形孢菌素的粗品與苯甲醇。將反應(yīng)混合物加熱至約85℃，然后陳化。將溶液冷卻至約70℃，然后加入混懸于乙醇中的N-苯甲?；?星形孢菌素的純化的晶型II B6作為晶種。之后，加入乙醇并陳化混懸液，冷卻至約0℃，再過濾分離N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。濕餅用乙醇多次清洗并干燥。
實(shí)施例6 用乙酸與乙醇以制備N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II反應(yīng)器中加入N-苯甲?；?星形孢菌素的粗品與乙酸。將反應(yīng)混合物加熱至約70℃，然后將溶液陳化。溶液中加入混懸于乙醇中的N-苯甲?；?星形孢菌素的純化的晶型II B6作為晶種。之后，加入乙醇至混懸液中，陳化混懸液，然后冷卻至約20℃，過濾分離N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。濕餅用乙醇多次清洗并干燥。
實(shí)施例7 用PEG制備N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II晶體反應(yīng)器中加入N-苯甲?；?星形孢菌素的粗品與PEG。將混合物加熱至約90℃，然后將溶液陳化。將溶液冷卻至約70℃，加入混懸于乙醇中的N-苯甲?；?星形孢菌素的純化的晶型II B6作為晶種。之后，將乙醇/水以1∶1的比例緩慢加入，然后在冷卻至約20℃之前陳化混懸液，過濾分離N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。濕餅用乙醇多次清洗并干燥。
實(shí)施例8 用DMSO制備N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II反應(yīng)器中加入N-苯甲?；?星形孢菌素與DMSO。將混合物加熱至約70℃，然后將溶液陳化。溶液中加入混懸于乙醇中的N-苯甲?；?星形孢菌素的純化的晶型II B6作為晶種。之后，將乙醇加至混懸液中，于70℃陳化混懸液，然后冷卻至約20℃，再次陳化混懸液，過濾分離N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。產(chǎn)物用乙醇多次清洗并干燥。
實(shí)施例9 用DMF制備N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II反應(yīng)器中加入N-苯甲?；?星形孢菌素與DMF。將混合物加熱至約70℃，陳化，然后在溶液中加入混懸于乙醇中的N-苯甲?；?星形孢菌素的純化的晶型II B8作為晶種。之后，將乙醇加至混懸液中，于約70℃陳化混懸液，然后冷卻至約20℃，再次陳化混懸液，過濾分離N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。產(chǎn)物用乙醇多次清洗并干燥。
實(shí)施例10 用THF制備N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II反應(yīng)器中加入無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素與THF。將混合物加熱至約65℃，陳化，然后溶液中加入混懸于THF中的N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II B6作為晶種。將混懸液陳化，然后冷卻至約20℃，并再次陳化，過濾分離N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。產(chǎn)物用THF多次清洗并干燥。
實(shí)施例11 用乙醇制備N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II反應(yīng)器中加入無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素和乙醇。將混合物加熱至約70℃，陳化，然后溶液中加入混懸于乙醇中的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II B6作為晶種。將混懸液陳化，冷卻至約20℃，并再次陳化，過濾分離N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。產(chǎn)物用乙醇多次清洗并干燥。
實(shí)施例12 用噴霧干燥試驗(yàn)獲得無定形的PKC412將PKC412(晶型II)10g溶于約160g的二氯甲烷中制備噴干用溶液。將噴干用溶液霧化成小滴，通過加熱的氮?dú)鈱⑿〉卧诟稍锸抑袚]發(fā)掉有機(jī)溶劑，以形成無定形的PKC412。入口溫度設(shè)定為60℃，出口溫度設(shè)定40℃。噴干后的殘留溶劑含量約為1％w/w。在真空中將PKC412進(jìn)一步干燥，得到無溶劑的材料。
實(shí)施例13 用噴霧干燥試驗(yàn)獲得無定形的PKC412將PKC412(晶型II)7g溶于約400g的THF中制備噴干用溶液。將噴干用溶液霧化成小滴，通過加熱的氮?dú)鈱⑿〉卧诟稍锸抑袚]發(fā)掉有機(jī)溶劑，以形成無定形的PKC412。入口溫度設(shè)定為110-120℃，出口溫度設(shè)定為70-80℃。噴干后的殘留溶劑含量約為3％w/w。將PKC412進(jìn)一步真空干燥，得到無溶劑的材料。
實(shí)施例14 用噴霧干燥試驗(yàn)獲得無定形的PKC412將PKC412(晶型II)7g溶于約350g的乙醇/乙酸70∶30w/w中制備噴干用溶液。將噴干用溶液霧化成小滴，通過加熱的氮?dú)鈱⑿〉卧诟稍锸抑袚]發(fā)掉有機(jī)溶劑，以形成無定形的PKC412。入口溫度設(shè)定為215℃，出口溫度設(shè)定120℃。噴干后的殘留溶劑含量在0.5％以下。不需要進(jìn)一步的常規(guī)干燥。
實(shí)施例15 含N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II的片劑含標(biāo)題中的活性物質(zhì)100mg的片劑通常照下面的組成制備
制備將活性成分與載體材料混合，并在壓片機(jī)(Korsch EKO，沖直徑10mm)上壓片。
Avicel是微晶纖維素(FMC，Philadelphia，美國(guó))。
PVPPXL是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(BASF，德國(guó))。
Aerosil是二氧化硅(Degussa，德國(guó))。
實(shí)施例16 含N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II的膠囊含標(biāo)題中的化合物100mg作為活性物質(zhì)的膠囊通常照下面的組成制備
將以上成分混勻，將混好的混合物填充至1號(hào)硬明膠膠囊中，制成膠囊。
權(quán)利要求
1.化合物，其為N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其在X-射線衍射圖譜的8.7±0.2度2θ衍射角顯示衍射峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有以2θ角表示的包括選自3.4、6.0、7.8、8.7、9.2、9.7、10.1、10.4、11.2、12.6、14.1、15.7、16.8、18.2、18.9、19.3、19.6、20.2和24.5±0.2度的五個(gè)或更多個(gè)衍射峰的X-射線衍射圖譜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有與圖1所示基本相同的X-射線衍射圖譜。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其在95％相對(duì)濕度和25℃保持干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其紅外吸收?qǐng)D譜在約789、773、743、704、1066、1026、1458、1398、1383、1602、1577、1497、1627、1680、2934和3055cm-1±2cm-1處有吸收帶。
7.包含固體N-苯甲?；?星形孢菌素的組合物，其中至少80％重量的所述固體N-苯甲酰基-星形孢菌素為晶型II。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中至少90％重量的所述固體N-苯甲酰基-星形孢菌素為晶型II。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中至少95％重量的所述固體N-苯甲酰基-星形孢菌素為晶型II。
10.藥物組合物，其包含(a)權(quán)利要求1的化合物；和(b)可藥用載體或稀釋劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，還包含一種或多種可藥用的賦形劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其為適合于口服施用的劑型。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的劑型選自片劑、膠囊或溶液劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II用于制備治療腫瘤疾病的藥理活性劑的用途。
15.純化星形孢菌素的方法，該方法包括(a)提供星形孢菌素在醇類溶劑中的混懸液；(b)將混懸液用甲磺酸處理；(c)進(jìn)一步用三乙胺處理溶液；和(d)分離產(chǎn)物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，還包括用醇類溶劑洗滌被分離的產(chǎn)物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中的醇類溶劑是乙醇。
18.純化星形孢菌素的方法，該方法包括(a)提供星形孢菌素在第一溶劑中的溶液；(b)用在第二溶劑中的純化的星形孢菌素在溶液中引入晶種；和(c)分離產(chǎn)物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中的第一溶劑選自苯甲醇、DMF、DMSO、乙酸或PEG。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中的第二溶劑選自乙醇、THF或乙醇在水中的溶液。
21.制備N-苯甲?；?星形孢菌素的方法，該方法包括(a)將星形孢菌素與苯甲酸酐反應(yīng)以形成溶液；(b)用無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素在溶液中引入晶種；和(c)分離產(chǎn)物。
22.化合物，其為通過權(quán)利要求21的方法制備的無定形N-苯甲?；?星形孢菌素。
23.制備N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II的方法，該方法包括(a)提供N-苯甲?；?星形孢菌素在溶劑中的溶液；(b)用第二溶劑接觸該溶液以形成沉淀；和(c)分離沉淀。
24.權(quán)利要求23的方法，其中該溶劑選自苯甲醇、DMF、DMSO、乙酸或PEG。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中的第二溶劑選自乙醇、THF或乙醇在水中的溶液。
26.權(quán)利要求23的方法，還包括干燥分離的沉淀。
27.化合物，其為通過權(quán)利要求23的方法制備的N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。
28.N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II的制備方法，該方法包括(a)將星形孢菌素與苯甲酸酐反應(yīng)以形成溶液；(b)用N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II在溶液中引入晶種；(c)加入第二溶劑；和(d)分離產(chǎn)物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中的第二溶劑選自乙醇或乙醇在水中的溶液。
30.化合物，其為通過權(quán)利要求28的方法制備的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。
31.權(quán)利要求21、23或28的方法，還包括將產(chǎn)物噴霧干燥。
32.化合物，其為無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其具有與圖3所示基本相同的X-射線衍射圖譜。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其具有與圖4所示基本相同的X-射線衍射圖譜。
35.藥物組合物，其包含(a)權(quán)利要求32的化合物；和(b)可藥用載體或稀釋劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的藥物組合物，還包含一種或多種可藥用的賦形劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的藥物組合物，其為適合于口服施用的劑型。
38.根據(jù)權(quán)利要求32的藥物組合物，其中的劑型選自片劑、膠囊或溶液劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求32至38中任何一項(xiàng)的無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素用于制備治療腫瘤疾病的藥理活性劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及N－苯甲?；切捂呔匦碌木虸I；包含相同晶型的組合物；其制備的方法；以及N－苯甲酰基－星形孢菌素晶型II在溫血?jiǎng)游锾貏e是人的診斷方法或治療上的用途。本發(fā)明涉及無定形的N－苯甲?；切捂呔?；包含相同無定形的組合物；其制備的方法；以及無定形N－苯甲?；切捂呔卦跍匮?jiǎng)游锾貏e是人的診斷方法或治療上的用途。
文檔編號(hào)C07D498/22GK101048416SQ200580037222
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2005年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者P·赫恩, B·科克, M·穆茲 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司