專利名稱：噠嗪化合物、組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于在受試者中治療這里所公開疾病的方法，所述方法包含將治療有效量的一種或多種式I、II、III、IV、或V的化合物，或其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V的化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物(vehicle)的組合物施用給所述受試者。在一個方面，本發(fā)明在治療以后提供有益效果。可以將本發(fā)明的方法治療地或預(yù)防地用在對于這里所公開疾病易感或具有遺傳傾向性的受試者中。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供用于在受試者中治療涉及或特征在于炎癥特別是神經(jīng)炎癥的疾病的方法，所述方法包含將治療有效量的式I、II、III、IV、或V的化合物，或其藥物上可接受的鹽施用到所述受試者。在進一步的方面中，提供用于在受試者中治療涉及炎癥特別是神經(jīng)炎癥的病癥的方法，所述方法包含將治療有效量的包含式I、II、III、IV、或V的化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物施用到受試者。
在進一步的方面中，本發(fā)明提供涉及將治療性的式I、II、III、IV、或V的化合物，或其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V的化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物施用到受試者的方法，其抑制或減輕神經(jīng)炎癥、神經(jīng)膠質(zhì)的激活、促炎性細胞因子、氧化應(yīng)激-相關(guān)的酶類、急性期蛋白和/或補體級聯(lián)系統(tǒng)的組分。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于在受試者中治療與可以用公開于此的化合物減少或抑制的神經(jīng)炎癥有關(guān)的疾病的方法，所述方法包含將治療有效量的式I、II、III、IV、或V的化合物、其藥物上可接受的鹽、或包含式I、II、III、IV、或V的化合物的組合物施用到受試者，所述化合物特別是圖和表中描述的化合物，更特別是表2、3、4或5和其衍生物和異構(gòu)體或藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物。
本發(fā)明的方法可以用于防止或抑制蛋白激酶的激活，特別是死亡有關(guān)的蛋白激酶(DAPK)；減少或抑制激酶活性、神經(jīng)膠質(zhì)激活、神經(jīng)元細胞損傷、和/或神經(jīng)元細胞死亡；抑制細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)(例如，IL-1β和TNFα)，在患這樣疾病(例如，神經(jīng)炎性疾病，特別是神經(jīng)變性的疾病，更具體而言是阿爾茨海默病)受試者中改善疾病的進展或獲得疾病的較不嚴重的階段；延遲疾病(例如神經(jīng)炎性疾病，特別是神經(jīng)變性的疾病，更具體而言是阿爾茨海默病)的進展，增加患疾病(例如神經(jīng)炎性疾病，特別是神經(jīng)變性的疾病，更具體而言是阿爾茨海默病)的受試者的存活率；治療或防止神經(jīng)變性的疾病，特別是阿爾茨海默病；治療輕度認知損傷(MCI)；在受試者中認知缺陷和阿爾茨海默病神經(jīng)病理開始以后，逆轉(zhuǎn)或抑制神經(jīng)炎癥，涉及炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)的信號傳導(dǎo)途徑的激活，細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)，神經(jīng)膠質(zhì)的激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答，促炎細胞因子或趨化因子(例如，白介素(IL)或腫瘤壞死因子(TNF)，氧化應(yīng)激-相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累，急性期蛋白，補體級聯(lián)系統(tǒng)的組分，蛋白激酶活性(例如，死亡有關(guān)的蛋白激酶活性)，神經(jīng)元細胞損傷，和/或神經(jīng)元細胞死亡；改善健康受試者的記憶力或患有年齡削弱記憶力的受試者的記憶力；改善記憶力，特別是短期記憶及其它與老化過程有關(guān)的心理功能性障礙；治療需要改善記憶力的哺乳動物，其中所述哺乳動物沒有確診的已知削弱或以其它方式使記憶力減少的疾病、病癥、衰弱或小?。缓?或改善患阿爾茨海默病的受試者的壽命。
本發(fā)明提供在受試者中預(yù)防這里所公開疾病的方法，所述受試者具有對于這樣疾病的遺傳傾向性，所述方法通過施用有效量的式I、II、III、IV、或V的化合物，或其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V的化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物。
本發(fā)明涉及式I的化合物，條件是不包括表1中描述的化合物。
本發(fā)明涉及涉及式II的化合物，條件是不包括表1中描述的化合物。
本發(fā)明還涉及涉及式III的化合物，條件是不包括表1中描述的化合物。
本發(fā)明還涉及涉及式IV的化合物，條件是不包括表1中描述的化合物。
本發(fā)明還涉及涉及式V的化合物，條件是不包括表1中描述的化合物。
式I、II、III、IV、或V的化合物可以任選包含與所述化合物中一個或多個基團相互作用的載體，所述基團例如式I中的R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7。載體可以是聚合物、糖類、或肽，或者其組合，并且它可以任選用例如一個或多個烷基、鹵素、羥基、鹵素、或氨基取代。
依照本發(fā)明的方面，提供了噠嗪化合物和/或其相關(guān)的雜環(huán)衍生物(見，例如，在這里的圖和表，特別是表2、3、4或5或其衍生物)用于研究用途、藥物篩選，用于細胞途徑調(diào)節(jié)(例如，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑)，和用于炎性疾病(例如，阿爾茨海默病)的治療或預(yù)防。在一些實施方案中，本發(fā)明提供新類別的化合物，所述化合物能夠調(diào)節(jié)促炎性的和氧化應(yīng)激相關(guān)的細胞信號傳導(dǎo)途徑(例如在激活膠質(zhì)細胞中)。在一些實施方案中，將這里的圖和表的一種或多種化合物用于單獨或與其它化合物或治療組合調(diào)節(jié)激酶活性。在一些實施方案中，由本發(fā)明提供的化合物、和利用所述化合物的方法，是圖和表2、3、4、和/或5中描述的那些和其衍生物。在一些實施方案中，本發(fā)明提供MWO1-3-5-183WH、MWO1-5-188WH、MWO1-2-065LKM、MWO1-2-184WH、MWO1-2-189WH和MWO1-2-151SRM以及合成同樣物質(zhì)的方法。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供MWO1-3-5-183WH、MWO1-5-188WH、MWO1-2-065LKM、MWO1-2-184WH、MWO1-2-151SRM、MWO1-2-189WH、MWO1-I-O1-L-D07，和/或這些化合物的相關(guān)雜環(huán)衍生物及其制造和利用于調(diào)節(jié)細胞途徑(例如，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑)的方法，供研究、藥物篩選、和治療應(yīng)用中使用。
在一個方面中，本發(fā)明提供用于預(yù)防和/或治療這里所公開疾病的組合物。因而，本發(fā)明提供包含式I、II、III、IV、或V化合物，特別是治療有效量的式I、II、III、IV、或V化合物，更具體而言是圖和表2、3、4、和/或5中描述的化合物或其衍生物的藥物組合物，用于治療疾病。更具體而言，本發(fā)明提供以適合于施用到受試者的形式的藥物組合物以提供治療效果，特別是對于治療這里所公開疾病的有益效果。
在另一個方面中，所述組合物以這樣的形式施用到患疾病的受試者，導(dǎo)致一種或多種下列的減少或逆轉(zhuǎn)炎癥(例如神經(jīng)炎癥)，涉及炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)的信號傳導(dǎo)途徑的激活，細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)，神經(jīng)膠質(zhì)的激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答，促炎細胞因子或趨化因子(例如，白介素(IL)或腫瘤壞死因子(TNF)，氧化應(yīng)激-相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累，急性期蛋白，補體級聯(lián)系統(tǒng)的組分，蛋白激酶活性(例如，死亡有關(guān)的蛋白激酶活性)，細胞損傷(例如，神經(jīng)元細胞損傷)，和/或細胞死亡(例如，神經(jīng)元細胞死亡)。本發(fā)明的組合物可以是導(dǎo)致下列的一種或多種減少或逆轉(zhuǎn)的一種或多種的形式在受試者中的炎癥(例如神經(jīng)炎癥)，涉及炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)的信號傳導(dǎo)途徑的激活，細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)，神經(jīng)膠質(zhì)的激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答，促炎細胞因子或趨化因子(例如，白介素(IL)或腫瘤壞死因子(TNF)，氧化應(yīng)激-相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累，急性期蛋白，補體級聯(lián)系統(tǒng)的組分，蛋白激酶活性(例如，死亡有關(guān)的蛋白激酶活性)，細胞損傷(例如神經(jīng)元細胞損傷)，和/或細胞死亡(例如，神經(jīng)元細胞死亡)。
在一個方面中，本發(fā)明特征在于以治療有效量包含本發(fā)明化合物的組合物，用于下列一種或多種的減少或逆轉(zhuǎn)在受試者中炎癥(例如神經(jīng)炎癥)，涉及炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)的信號傳導(dǎo)途徑的激活，細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)，神經(jīng)膠質(zhì)的激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答，促炎細胞因子或趨化因子(例如，白介素(IL)或腫瘤壞死因子(TNF)，氧化應(yīng)激-相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累，急性期蛋白，補體級聯(lián)系統(tǒng)的組分，蛋白激酶活性(例如，死亡有關(guān)的蛋白激酶活性)，細胞損傷(例如，神經(jīng)元細胞損傷)，和/或細胞死亡(例如，神經(jīng)元細胞死亡)。所述組合物可以在藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物中。
另外本發(fā)明預(yù)期一種制備包含一種或多種式I、II、III、IV、或V的化合物的穩(wěn)定藥物組合物的方法。在制備組合物以后，可以將它置于適當?shù)娜萜鞑擞浻糜谥甘炯膊〉闹委?。對于本發(fā)明組合物的施用，這樣的標記將包括量、頻率、和施用方法。
在一些方面中，本發(fā)明提供制造下列的方法商售的丸劑、片劑、膠囊形片劑、軟質(zhì)和硬質(zhì)明膠膠囊、錠劑、小藥囊、扁囊劑、素食膠囊(vegicaps)、液滴、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)栓劑、無菌可注射溶液、和/或無菌包裝粉末，其含有本發(fā)明式I、II、III、IV、或V的化合物。
在一個方面中，可以將本發(fā)明的化合物和組合物治療地或預(yù)防地施用以治療這里所公開的疾病。雖然不希望受任何特別的理論限制，但是所述化合物和組合物可以非限制性地利用下列機理的一種或多種起改善疾病病程的作用預(yù)防、減少和/或抑制炎癥(例如神經(jīng)炎癥)，涉及炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)的信號傳導(dǎo)途徑的激活，細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)，神經(jīng)膠質(zhì)的激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答，促炎細胞因子或趨化因子(例如，白介素(IL)或腫瘤壞死因子(TNF)，氧化應(yīng)激-相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累，急性期蛋白，補體級聯(lián)系統(tǒng)的組分，蛋白激酶活性(例如，死亡有關(guān)的蛋白激酶活性)，細胞損傷(例如，神經(jīng)元細胞損傷)，和/或細胞死亡(例如，神經(jīng)元細胞死亡)。
本發(fā)明涉及組合物用于制備治療這里所公開疾病用藥劑的用途，所述組合物包含至少一種式I、II、III、IV、或V的化合物。本發(fā)明另外涉及本發(fā)明的藥物組合物在這里所公開疾病的預(yù)防和/或治療用藥劑的制備中的用途。所述藥劑可以是適于由受試者消費的形式，例如，丸劑、片劑、膠囊形片劑、軟質(zhì)或硬質(zhì)明膠膠囊、錠劑、小藥囊、扁囊劑、素食膠囊、液滴、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)栓劑、無菌可注射溶液、和/或無菌包裝粉末。
本發(fā)明還涉及一種試劑盒，所述試劑盒包含一種或多種式I、II、III、IV、或V的化合物，或包含式I、II、III、IV、或V的化合物的組合物。在一個方面中，本發(fā)明提供用于預(yù)防和/或治療這里所公開疾病的試劑盒，所述試劑盒包含一種或多種式I、II、III、IV、或V的化合物，容器，和使用說明書。本發(fā)明的試劑盒組合物還可以包含一種藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物。
式I、II、III、IV、或V的化合物(特別是表2、3、4和/或5的化合物或其衍生物)將其上的結(jié)構(gòu)骨架提供給基本組合物用于減少或逆轉(zhuǎn)下列的一種或多種炎癥(例如神經(jīng)炎癥)，涉及炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)的信號傳導(dǎo)途徑的激活，細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)，神經(jīng)膠質(zhì)的激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答，促炎細胞因子或趨化因子(例如，白介素(IL)或腫瘤壞死因子(TNF)，氧化應(yīng)激-相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累，急性期蛋白，補體級聯(lián)系統(tǒng)的組分，蛋白激酶活性(例如，死亡有關(guān)的蛋白激酶活性)，細胞損傷(例如神經(jīng)元細胞損傷)，和/或細胞死亡(例如，神經(jīng)元細胞死亡)，其中所述化合物包含式I、II、III、IV、或V的結(jié)構(gòu)。
因而，本發(fā)明也預(yù)期由式I、II、III、IV、或V表示的全部化合物的庫和集合，特別是在表2、3、4、和/或5中描述的化合物或其衍生物。特別是，本發(fā)明預(yù)期包含用于減少或逆轉(zhuǎn)下列的一種或多種的化合物的組合庫炎癥(例如神經(jīng)炎癥)，涉及炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)的信號傳導(dǎo)途徑的激活，細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)，神經(jīng)膠質(zhì)的激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答，促炎細胞因子或趨化因子(例如，白介素(IL)或腫瘤壞死因子(TNF)，氧化應(yīng)激-相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累，急性期蛋白，補體級聯(lián)系統(tǒng)的組分，蛋白激酶活性(例如，死亡有關(guān)的蛋白激酶活性)，細胞損傷(例如，神經(jīng)元細胞損傷)，和/或細胞死亡(例如，神經(jīng)元細胞死亡)，其中所述化合物包含式I、II、III、IV、或V的結(jié)構(gòu)。
從下列詳細說明，本發(fā)明的這些及其它方面、特征、和優(yōu)點應(yīng)當對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
附圖簡述

圖1描述用于合成MWO1-3-183WH的合成方案。
圖2A和B是顯示在BV-2細胞中通過MWO1-3-183WH的促炎細胞因子生產(chǎn)的濃度依賴抑制的曲線圖 圖3A-H顯示MWO1-5-188WH的曲線圖和顯微照片。A是IL-1β的曲線圖和(B)由BV2小神經(jīng)膠質(zhì)的細胞系的TNFα水平。(C)NO代謝物、亞硝酸鹽的積累不被抑制的；在(D)中是激活的神經(jīng)膠質(zhì)中iNOS、COX-2或apoE生產(chǎn)的Western印跡；來自神經(jīng)膠質(zhì)培養(yǎng)的iNOS、(E)COX-2和(F)apoE。用稀釋劑和化合物處理的顯微照片表示在(G)和(H)中。
圖4A-H顯示在口服以后MWO1-5-188WH活性的曲線圖和顯微照片。
圖5A-C顯示MWO1-5-188WH的口服結(jié)果的曲線圖。
圖6A-D顯示說明BV-2小神經(jīng)膠質(zhì)細胞中MWO1-2-151SRM的細胞基活性的曲線圖和免疫印跡。
圖7A-G顯示說明Aβ輸注小鼠模型中的MWO1-2-151SRM體內(nèi)活性的曲線圖。曲線圖是關(guān)于Aβ-誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和突觸的損傷的MWO1-2-15ISRM抑制和Y-迷津中的活性。將來自媒介物-灌輸小鼠(對照)、用溶劑注射的Aβ-灌輸?shù)男∈?、和用MWO1-2-15ISRM注射的Aβ-灌輸小鼠的海馬趾切片或提取物對于神經(jīng)炎癥評價，通過測量促炎性細胞因子IL-1β(A)、TNFα(B)、和S100B(C)的水平，和GFAP-陽性星形膠質(zhì)細胞，(D)和突觸前標記物，突觸泡蛋白，(E)的數(shù)量，并通過分析后突觸密度蛋白質(zhì)95(PSD-95)(F)、和Y-迷津的水平對于突觸損傷評價。數(shù)據(jù)是來自兩個獨立實驗之一，并且是對于每一實驗組4-5個小鼠的平均值+SEM。
圖8是對于MWO1-7-084WH的合成方案。
圖9是對于MWO1-7-085WH的合成方案。
圖10是對于MWO1-7-091WH的合成方案。
圖11是對于MWO1-2-065LKM的合成方案。
圖12是對于MWO1-2-069A-SRM的合成方案。
圖13是對于MWO1-2-151SRM的合成方案。
圖14是對于MWO1-2-151SRM的合成方案。
圖15是對于MWO1-2-151SRM的合成方案。
圖16是對于MWO1-5-188WH的合成方案。
圖17是對于MWO1-5-188WH的合成方案。
圖18是對于MWO1-5-188WH的合成方案。
圖19A和B是對于MWO1-6-189WH的合成方案。
圖20是對于MWO1-7-029WH的合成方案。
圖21是對于MWO1-7-027B-WH的合成方案。
圖22是對于MWO1-3-065SRM的合成方案。
圖23是對于MWO1-3-066SRM的合成方案。
圖24是對于MWO1-7-133WH的合成方案。
圖25是對于MWO1-7-107WH的合成方案。
圖26是對于MWO1-7-057WH的合成方案。
圖27是對于MWO1-2-163MAS的合成方案。
圖28是對于MWO1-7-084WH的合成方案。
圖29A-C顯示對于MWO1-2-056WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)。
圖30A-E顯示對于MWO1-2-056WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)。
圖31A-C顯示對于MWO1-7-057WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)和生物活性的免疫印跡。
圖32A-E顯示對于MWO1-7-057WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)。
圖33A-C顯示對于MWO1-2-065LKM在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)和生物活性的免疫印跡。
圖34A-E顯示對于MWO1-2-065LKM在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)。
圖35A-C顯示對于MWO1-2-069A-SRM在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)和生物活性的免疫印跡。
圖36A-E顯示對于MWO1-2-069A-SRM在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)。
圖37A-C顯示對于MWO1-7-085WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)和生物活性的免疫印跡。
圖38A-E顯示對于MWO1-7-085WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)。
圖39A-C顯示對于MWO1-7-091WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)和生物活性的免疫印跡。
圖40A-E顯示對于MWO1-7-091WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)。
圖41A-C顯示對于MWO1-7-107WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)和生物活性的免疫印跡。
圖42A-E顯示對于MWO1-7-107WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)。
圖43A-C顯示對于MWO1-7-127WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)和生物活性的免疫印跡。
圖44A-E顯示對于MWO1-7-127WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)。
圖45A-C顯示對于MWO1-2-151SRM在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)和生物活性的免疫印跡。
圖46A-C顯示對于MWO1-2-151SRM在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)。
圖47A和B是毒性試驗中對于MWO1-2-151SRM應(yīng)答和QTc時間間隔測量的曲線圖，其中鹽水中的DMSO是對照。在基線和在化合物施用以后15min、30min、45min、和60min獲得QT時間間隔。
圖48A-F是MWO1-2-151 SRM以兩種不同的量利用人(A，B)和大鼠(C，D)微粒體進行兩個周期的穩(wěn)定數(shù)據(jù)的圖。相比于米那普令(minaprine)，E和F顯示人(E)和(F)大鼠微粒體在不同周期的MWO1-2-151SRM穩(wěn)定性。
圖49A-C顯示對于MWO1-2-163MAS在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)和生物活性的免疫印跡。
圖50A-C顯示對于MWO1-6-189WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)和生物活性的免疫印跡。
圖51A-D顯示對于MWO1-6-189WH在這里所使用的測定的圖解數(shù)據(jù)。
詳述 為了方便起見，在說明書、實施例、和后附權(quán)利要求中采用的某些術(shù)語集中在這里。
在這里通過端點敘述的數(shù)值范圍包括包含在那個范圍之內(nèi)的全部數(shù)和分數(shù)(例如1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.90、4、和5)。也應(yīng)當理解，假定其全部數(shù)和分數(shù)是由所述術(shù)語“約”修飾的。所述術(shù)語“約”是指正在進行引用的數(shù)加或減0.1至50％、5-50％、或10-40％，優(yōu)選10-20％，更優(yōu)選10％或15％。另外，應(yīng)當理解“一(a)，”“一(an)，”和“所述(the)”包括復(fù)數(shù)指示物，除非另外明確規(guī)定所述內(nèi)容。因而，例如，對于包含“一種化合物”的組合物的提及包括兩個或多個化合物的混合物。
如這里所用所述術(shù)語“施用(administering)”和“給藥(administration)”指通過其將治療有效量的在這里預(yù)期的化合物或組合物遞送到受試者用于預(yù)防和/或治療目的的過程。依照良好醫(yī)療實踐施用組合物，所述醫(yī)療實踐考慮受試者的臨床病癥，部位和施用方法，劑量，患者年齡，性別，體重，及為醫(yī)師所知的其它因素。
如這里所用，所述術(shù)語“聯(lián)合施用”指至少兩種化合物或試劑(例如，式I、II、III、IV、或V的化合物或噠嗪類)或療法施用到受試者。在一些實施方案中，兩個或多個試劑/療法的聯(lián)合施用是同時的。在其它實施方案中，在第二試劑/療法之前施用第一試劑/療法。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解使用的多種試劑/療法的制劑和/或給藥途徑可以改變。用于聯(lián)合施用的適當劑量可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。在一些實施方案中，當試劑/療法聯(lián)合施用時，相應(yīng)的試劑/療法以比適合于它們單獨施用的較低劑量施用。因而，聯(lián)合施用在實施方案中是特別合意的，在那里所述試劑/療法的聯(lián)合施用降低已知的潛在有害(例如，毒性的)試劑的必需劑量。
所述術(shù)語“治療”指，對于這樣的術(shù)語所適用的(對象)，逆轉(zhuǎn)、減輕、或抑制疾病、或這樣疾病的一種或多種癥狀的發(fā)展。取決于所述受試者的病癥，所述術(shù)語也指預(yù)防疾病，并且包括預(yù)防疾病的發(fā)作，或預(yù)防與疾病有關(guān)的癥狀。治療可以以急性或慢性方式進行。所述術(shù)語也指在受所述疾病折磨之前減少疾病或與這樣的疾病有關(guān)的癥狀的嚴重性。在折磨之前這樣的預(yù)防或減少疾病嚴重性是指將本發(fā)明的化合物或組合物施用到受試者，在施用時不受所述疾病的折磨。“預(yù)防”也指預(yù)防疾病或與這樣疾病有關(guān)的一種或多種癥狀的復(fù)發(fā)?！爸委煛焙汀爸委煹兀敝钢委煹男袨?，如上面的“治療”所限定。
所述術(shù)語“受試者”、“個體”、或“患者”在這里可互換地使用并且指動物優(yōu)選溫血動物諸如哺乳動物。哺乳動物非限制性地包括哺乳類的任何成員。一般而言，所述術(shù)語指人。所述術(shù)語也包括用于食物或作為寵物飼養(yǎng)的馴養(yǎng)動物，包括馬、牛、綿羊、家禽、魚、豬、犬、貓、和動物園動物，山羊、猿(例如大猩猩或黑猩猩)，和嚙齒類動物諸如大鼠和小鼠。
在本發(fā)明的方面中，所述術(shù)語指要通過本發(fā)明的方法治療的生物。這樣的生物優(yōu)選包括，但不限于，哺乳動物(例如，鼠類、猿類、馬類、牛類、豬類、犬類、貓類等)，并最優(yōu)選包括人。在本發(fā)明特定方面的上下文中，所述術(shù)語“受試者”一般指將要接受或已經(jīng)接受治療(例如，式I、II、III、IV、或V的化合物或噠嗪化合物，和任選一種或多種其它試劑的施用)的個體，用于以炎癥、蛋白激酶活性調(diào)節(jié)障礙(dysregulation)、和/或凋亡過程失調(diào)為特征病癥的治療。
治療的典型受試者包括被這里所公開疾病折磨或懷疑已經(jīng)或正在易患這里所公開疾病的人，或者對這里所公開疾病敏感、正在患或已經(jīng)患這里所公開疾病的人。受試者可能或可能不具有對于這里所公開疾病諸如阿爾茨海默病的遺傳傾向性。在特定方面中，受試者顯示認知缺陷和阿爾茨海默病神經(jīng)病理學體征。在本發(fā)明的實施方案中，受試者易感或患阿爾茨海默病。
如在這里所使用，所述術(shù)語“健康的受試者”是指受試者，特別是哺乳動物，沒有確診的疾病、病癥、衰弱、或小病，更具體而言是已知削弱或以其它方式削弱記憶力的疾病、病癥、衰弱或小病。
如這里所用的術(shù)語“確診的，”，指通過它的體征和癥狀(例如，對于常規(guī)療法的抗性)，或遺傳分析、病理分析、組織學分析等的疾病識別。
如這里所用，術(shù)語“調(diào)節(jié)”指化合物(例如，式I、II、III、IV、或V的化合物，或噠嗪化合物)的活性影響(例如，促進或延遲)細胞功能的一個方面，包括，但不限于，細胞生長、增殖、細胞凋亡、等。
“有益效果”指本發(fā)明的化合物或其組合物在本發(fā)明某些方面中的效果，包括有利的藥理學的和/或治療效果，和改善的生物活性。在本發(fā)明的方面中，所述有益效果非限制性地包括下列一種或多種的預(yù)防、減少、逆轉(zhuǎn)、或抑制炎癥(例如神經(jīng)炎癥)，涉及炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)的信號傳導(dǎo)途徑的激活，細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)，神經(jīng)膠質(zhì)的激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答，促炎細胞因子或趨化因子(例如，白介素(IL)或腫瘤壞死因子(TNF)，氧化應(yīng)激-相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累，急性期蛋白，補體級聯(lián)系統(tǒng)的組分，蛋白激酶活性(例如，死亡有關(guān)的蛋白激酶活性)，細胞損傷(例如，神經(jīng)元細胞損傷)，和/或細胞死亡(例如，神經(jīng)元細胞死亡)。在一些方面中，有益效果是組合物的有利特征，所述組合物包含式I、II、III、IV、或V的化合物，所述有利特征非限制性地包括增強的穩(wěn)定性、更長的半壽命、和/或增強的穿過血腦屏障的攝取和輸送。
所述有益效果可以是按照統(tǒng)計分析的統(tǒng)計上顯著的效果，所述統(tǒng)計分析為式I、II、III、IV、或V的化合物的效果與無所述化合物或不在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物的效果的比較。“統(tǒng)計上顯著的”或“顯著不同的”效果或水平可以表示比標準更高或更低的水平。在本發(fā)明的方面中，與沒有式I、II、III、IV、或V的化合物相比較，所述差異可以是1.5、2、3、4、5、或6倍更高或更低。
術(shù)語“藥物上可接受載體、賦形劑、或媒介物”指不干擾有效成分的效力或活性并且對于施用到的宿主無毒性的介質(zhì)。載體、賦形劑、或媒介物包括稀釋劑、粘合劑(binders)、膠粘劑(adhesives)/潤滑劑、崩解劑、填充劑、潤濕或乳化劑、pH緩沖劑、和為了制備特定組合物需要的混雜物料諸如吸收劑。載體等的實例包括但不限于鹽水、緩沖鹽水、右旋糖、水、甘油、乙醇、及其組合。這樣的介質(zhì)和試劑對于活性物質(zhì)的用途在本領(lǐng)域中是眾所周知的。
在這里公開的式I、II、III、IV、或V的化合物也包括“藥物上可接受的鹽”。通過藥物上可接受的鹽是指適于與受試者或患者的組織接觸而沒有不當毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等的那些鹽，并且與合理的利益/風險比例是相稱的。藥物上可接受的鹽描述在例如S.M.Berge，等，J.PharmaceuticalSciences，1977，661中。鹽的實例包括MWO1-I-01-L-D10、MWO1-1-01-L-E02、MWO1-1-01-L-E08、MWO1-1-03-L-A05、MWO1-1-16-L-D09、和MWO1-1-17-L-G04。
式I、II、III、IV、或V的化合物可以含有一個或多個不對稱中心并且可以產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其它立體異構(gòu)形式，其可以按照絕對立體化學限定為(R)-或(S)-。因而，式I、II、III、IV、或V的化合物包括全部可能的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體還有它們的外消旋的和旋光純的形式。光學活性的(R)-和(S)-異構(gòu)體可以利用手性合成子或手性試劑制備，或利用常規(guī)方法拆分。當式I、II、III、IV、或V的化合物含有幾何不對稱中心時，并且除非另外說明，意欲所述化合物同時包括E和A幾何異構(gòu)體。全部互變異構(gòu)形式也包括在式I、II、III、IV、或V的化合物的范圍內(nèi)。
式I、II、III、IV、或V的化合物可以與藥物上可接受的溶劑諸如水、乙醇等以非溶劑合物也可以以溶劑合物形式存在?？梢哉J為溶劑合物形式相當于為了本發(fā)明目的的非溶劑合物形式。
“治療有效量”涉及式I、II、III、IV、或V的活性化合物或者包含同樣的化合物的組合物的量或劑量，其將導(dǎo)致一種或多種期望效果，特別是，一種或多種治療效果，更具體而言是有益效果。治療有效量的物質(zhì)可以根據(jù)因素改變，所述因素諸如所述受試者的疾病狀態(tài)、年齡、性別、和重量，和所述物質(zhì)在所述受試者中引起所需應(yīng)答的能力?？梢詫⒔o藥方案調(diào)節(jié)到提供最佳治療應(yīng)答(例如持續(xù)的有益效果)。例如，可以每天施用數(shù)個分劑量或者所述劑量可以如治療情況的急需按比例減少。
如這里所用，術(shù)語“純的”一般是指超過95％純，并且“基本上純的”是指如此合成的化合物以便所述化合物僅具有通過常規(guī)純化方法不能容易地也不適當除去的雜質(zhì)，所述化合物是被制造或可以考慮到描述于此的組合物或治療劑量中的化合物。
如這里所用的術(shù)語化合物的“衍生物”，指化學改性的化合物，其中化學改性或者發(fā)生在化合物的官能團或者發(fā)生在芳環(huán)上。式I、II、III、IV、或V化合物的衍生物(例如，本發(fā)明的噠嗪衍生物)的非限制性實例可以包括在所述化合物的任何可利用氮上的N-乙?；?、N-甲基、N-羥基。
“聚合物”指包含兩個或多個單體亞基的分子，所述亞基可以是相同的重復(fù)亞基或不同的重復(fù)亞基。單體一般包括簡單結(jié)構(gòu)，含有碳的低-分子量分子。聚合物可以任選是取代的。可以用在本發(fā)明中的聚合物非限制性地包括乙烯基、丙烯基、苯乙烯，糖類衍生的聚合物，聚乙二醇(PEG)，聚氧乙烯，聚亞甲基二醇類，聚-1，3-丙二醇(poly-trimethylene glycols)，聚乙烯吡咯烷酮，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯(polyoxypropylene)嵌段共聚物，和共聚物，鹽，及其衍生物。在本發(fā)明的方面中，所述聚合物是聚(2-丙烯酰胺基(acrylamido)-2-甲基-1-丙磺酸)；聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基，-1-丙磺酸-共丙烯腈(coacrylonitrile)，聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-共-苯乙烯)，聚(乙烯基磺酸)；聚(4-苯乙烯磺酸鈉)；和從那里衍生的硫酸鹽或酯和磺酸鹽或酯；聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸鹽或酯)，聚(甲基丙烯酸甲酯)，和聚(乙烯醇)。
如這里所用的“糖類”指多羥基醛、或多羥基酮及其衍生物。所述術(shù)語包括單糖諸如赤蘚糖、阿拉伯糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、蘇糖、木糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、己醛醣、果糖、己酮醣、核糖、和戊醛糖。所述術(shù)語也包括由單糖單元組成的糖類，包括二糖類、寡糖類、或多糖類。二糖的實例是蔗糖、乳糖、和麥芽糖。寡糖類一般含有3和9之間的單糖單元并且多糖類含有大于10個單糖單元。可以在一個兩個、三個或四個位置取代糖類基團，除結(jié)合到式I、II、III、IV、或V化合物的位置。例如，可以用一個或多個烷基，氨基，硝基，鹵素，硫羥，羧基，或羥基基團取代糖類，它們是任選取代的。說明性的取代糖類是葡糖胺，或半乳糖胺。在本發(fā)明的方面中，所述糖類是糖，特別是己醣或戊糖并且可以是醛醣或酮糖。糖可以是D或L系列的一員并且可以包括氨基糖、脫氧糖、和它們的糖醛酸衍生物。在本發(fā)明的實施方案中，其中所述糖類是己糖，所述己糖是葡萄糖、半乳糖、或甘露糖，或取代的己糖糖殘基諸如氨基糖殘基諸如氨基己糖、半乳糖胺、葡糖胺，特別是D-葡糖胺(2-氨基-2-脫氧(doexy)-D-葡萄糖)或D半乳糖胺(2-氨基-2-脫氧-D-半乳糖)。說明性的戊糖糖類包括阿拉伯糖、巖藻糖、和核糖。
可以將糖殘基從1，1鍵合、1，2鍵合、1，4鍵合、1，5鍵合、或1，6鍵合結(jié)合到式I、II、III、IV、或V的化合物。鍵合可以經(jīng)由式I、II、III、IV、或V化合物的氧原子。可以用-CH2-或-S-基團將氧原子替換一次或多次。
術(shù)語“糖類”也包括糖蛋白諸如凝集素(例如伴刀豆球蛋白A、小麥胚芽凝集素、花生凝集素、血清粘蛋白、和血清類粘蛋白)和糖脂類諸如腦苷脂和神經(jīng)節(jié)苷脂。
用在本發(fā)明的實施中的“肽”載體包括通過肽鍵共價結(jié)合的一個、兩個、三個、四個、或五個以上氨基酸。肽可以包含一種或多種天然產(chǎn)生的氨基酸，及其類似物、衍生物、和同源物?？梢詫㈦男揎椧栽黾铀姆€(wěn)定性、生物利用度、溶解度等。如這里所用的“肽類似物”和“肽衍生物”包括模仿肽化學結(jié)構(gòu)并維持所述肽功能性的分子。用在本發(fā)明中的載體可以是氨基酸諸如丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、天門冬酰胺、丙氨酰-丙氨酰、脯氨酰-甲硫氨酰、或氨基乙酰-氨基乙酰。載體可以是多肽諸如清蛋白，抗胰蛋白酶(antitrypsin)，巨球蛋白，觸珠蛋白，青藍蛋白(caeruloplasm)，傳遞的(transferring)，α-或β-脂蛋白，β-或γ-球蛋白或血纖蛋白原。
設(shè)計肽類似物、衍生物和模擬物(mimetics)的方法在本領(lǐng)域中是已知的。例如，參見Farmer，P.S.in Drug Design(E.J.Ariens，ed.)Academic Press，New York，1980，vol.10，pp.119-143；Ball.J.B.和 Alewood，P.F.(1990)JMoI.Recognition 355；Morgan，B.A.和Gainor，J.A.(1989)Ann.Rep.Med.Chem.24243；和Freidinger，R.M.(1989)Trends Pharmacol.Sci.10270。也參見Sawyer，T.K.(1995)″Peptidomimetic Design and ChemicalApproaches to Peptide Metabolism″in Taylor，M.D.和Amidon，G.L.(eds.)Peptide-Based Drug DesignControlling Transport and Metabolism，Chapter17；Smith，A.B.3rd，等.(1995)J.Am.Chem.Soc.11711113-11123；Smith，A.B.3rd，et al.(1994)J.Am.Chem.Soc.1169947-9962；和Hirschman，R.，等.(1993)J.Am.Chem.Soc.11512550-12568。
可以通過某些氨基酸(例如，絲氨酸)側(cè)鏈上的官能團或其它適合的官能團將肽附于式I、II、III、IV、或V的化合物。載體可以包含四個或更多氨基酸，基團通過側(cè)鏈上的官能團附于三個或更多個氨基酸。在一個方面中，所述載體是一個氨基酸，特別是氨基酸的磺酸鹽或酯衍生物，所述氨基酸例如半胱氨酸。
術(shù)語“烷基”，或者單獨或者在其它術(shù)語諸如“硫烷基”和“芳基烷基”之內(nèi)，是指一價的飽和烴基團，它可以是直鏈(即直鏈的)或支鏈。用在本發(fā)明中的烷基基團一般包含約1至20個碳原子，特別是約1至10，1至8或1至7，更特別是約1至6個碳原子，或3至6。說明性的烷基基團包括甲基，乙基，正-丙基，正-丁基，正-戊基，正-己基，異丙基，異丁基，異戊基，戊基，仲-丁基，叔-丁基，叔-戊基，正-庚基，正-辛基，正-壬基，正-癸基，十一烷基，正-十二烷基，正-十四烷基，十五烷基，正-十六烷基，十七烷基，正-十八烷基，十九烷基，二十烷基，dosyl，正-廿四基，等，連同其支鏈的變體。在本發(fā)明的某些方面中，烷基基團是包含或選自下列組的C1-C6低級烷基甲基，乙基，正-丙基，正-丁基，正-戊基，正-己基，異丙基，異丁基，異戊基，戊基，三丁基，仲-丁基，叔-丁基，叔-戊基，和正-己基。烷基基團可以任選用在這里限定的取代基在不顯著干擾式I、II、III、IV、或V化合物制備并且不顯著減少所述化合物功效的位置取代。在本發(fā)明的某些方面中，將烷基基團用一至五個取代基取代，所述取代基包括鹵素，低級烷氧基，低級脂肪族，取代的低級脂肪族，羥基，氰基，硝基，硫代，氨基，酮基，醛，酯，酰胺，取代的氨基，羧基，磺酰基，亞磺?；?，烴硫基，硫酸鹽或酯，亞砜，取代的羧基，鹵代的低級烷基(例如CF3)，鹵代的低級烷氧基，羥基羰基，低級烷氧基羰基，低級烷基羰基，低級烷基羰基氨基，脂環(huán)族的，取代的脂環(huán)族的，或芳基(例如，苯甲基(即芐基))。烷基上的取代基可以是它們自身取代的。
如這里所用，關(guān)于本發(fā)明的某些方面，術(shù)語“取代的脂肪族的”是指具有小于10個碳的烷基或烷烴，其中至少一個脂肪族氫原子由下列基團取代鹵素，氨基，羥基，硝基，硫代，酮，醛，酯，酰胺，低級脂肪族，取代的低級脂肪族，或環(huán)(芳基，取代的芳基，脂環(huán)族，或取代的脂環(huán)族，等)。這樣的基團實例包括，但不限于，1-氯乙烷等。
如這里所用，關(guān)于本發(fā)明的某些方面，術(shù)語“低級烷基取代的氨基”指含有達到并包括八個碳原子的任何烷基單元，其中脂肪族氫原子之一是由氨基替換的。這樣的實例包括，但不限于，乙基氨基等。
如這里所用，關(guān)于本發(fā)明的某些方面，術(shù)語“低級烷基取代的鹵素”指含有達到并包括八個碳原子的任何烷基鏈，其中脂肪族氫原子之一是由鹵素替換的。這樣的實例包括，但不限于，乙基氯等。
如這里所用，術(shù)語“乙酰氨基”將是指任何乙?；牟被蛑侔被＿@樣的實例包括，但不限于，乙酰胺等。
如這里所用，術(shù)語“鏈烯基”指包含至少一個雙鍵的不飽和的無環(huán)的支鏈或直鏈烴基團。鏈烯基基團可以含有約2至10個碳原子，特別是約3至8個碳原子并且更具體而言約3至6個碳原子。適合的鏈烯基基團非限制性的包括乙烯基，丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，丙-2-烯-2-基)，丁烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，己烯-1-基，3-羥基己烯-1-基，庚烯-1-基，和辛烯-1-基，等?？梢灶愃朴谕榛芜x取代鏈烯基基團。
如這里所用，術(shù)語“炔基”指包含一個或多個三鍵的不飽和的支鏈或直鏈的烴基。炔基基團可以含有約1至20，1至15，或2-10個碳原子，特別是約3至8個碳原子及更多，特別是約3至6個碳原子。適合的炔基基團非限制性地包括乙炔基，丙炔基(例如，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基)，丁炔基諸如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基，戊炔基諸如戊炔-1-基，戊炔-2-基，4-甲氧基戊炔-2-基，3-甲基丁炔-1-基，己炔基例如己炔-1-基，己炔-2-基，己炔-3-基，和3，3-二甲基丁炔-1-基基團等。可以類似于烷基任選取代炔基。術(shù)語“環(huán)炔基”是指環(huán)狀的炔基基團。
如這里所用，術(shù)語“亞烷基”指具有約1至10個碳原子并且具有用于兩個或多個共價鍵的結(jié)合點的直鏈或支鏈基團。這樣的基團實例是亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞丙基、1，2-亞丁基、亞戊基、亞己基、亞乙基、甲基亞乙基、和異亞丙基。當鏈烯基基團作為取代基在另一個基團上存在時，將其典型認為是單取代基而不是由兩個取代基形成的基團。
如這里所用，術(shù)語“鏈烯基”指具有約2至10個碳原子的，具有至少一個雙鍵，并且具有用于兩個或多個共價鍵結(jié)合點的直鏈或支鏈的基團。鏈烯基基團的實例包括1，1-亞乙烯基(-CH2＝C-)、1，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)、和1，4-丁間二烯基(-CH＝CH-CH＝CH-)。
如這里所用，術(shù)語“鹵素”指鹵素諸如氟、氯、溴或碘原子。
如這里所用，術(shù)語“羥基(hydroxyl)”或“羥基(hydroxy)”是指-OH基團。
如這里所用，術(shù)語“氰基”是指四個共價鍵中的三個由氮原子共享的碳基團，特別是-C≡N?？梢杂眠@里描述的取代基取代氰基基團。
如這里所用，術(shù)語“烷氧基”指具有烷基部分為一至約十個碳原子的直鏈的或支鏈的含氧基基團，諸如甲氧基基團，其可以是取代的。在本發(fā)明的方面中，烷氧基基團可以包含約1-10，1-8或1-6個碳原子。在本發(fā)明的實施方案中，烷氧基基團包括約1-6個碳原子并且包括C1-C6烷基-O-基團，其中C1-C6烷基具有這里陳述的含義。烷氧基基團的實例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基和叔-丁氧基烷基類?！巴檠趸被鶊F可以任選用一個或多個這里公開的取代基取代包括提供“烷基烷氧基”基團的烷基原子；提供“鹵代烷氧基”基團(例如氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基、和氟丙氧基)和“鹵代烷氧基烷基”基團(例如氟甲氧基甲基、氯甲氧基乙基、三氟甲氧基甲基、二氟甲氧基乙基、和三氟乙氧基甲基)的鹵素原子，諸如氟、氯或溴。
如這里所用，術(shù)語“鏈烯氧基”指具有鏈烯基部分約為2至10個碳原子的直鏈的或支鏈的含氧基基團，諸如乙烯氧基或丙烯氧基。鏈烯氧基基團可以是具有約2至6個碳原子的“低級鏈烯氧基”基團。鏈烯氧基基團的實例非限制性地包括乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、和異丙烯氧基烷基類?？梢杂靡粋€或多個這里公開的取代基取代“鏈烯氧基”基團，包括鹵素原子，諸如氟、氯或溴，以提供“鹵代鏈烯氧基”基團(例如三氟乙烯氧基、氟乙烯氧基、二氟乙烯氧基、和氟丙烯氧基)。
“碳環(huán)的”包括從飽和的或不飽和的，取代的或未取代的5至14元有機核衍生的基團，其形成環(huán)的原子(除氫以外的)僅是碳。碳環(huán)基團的實例是環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，特別是苯基，萘基，降冰片烷基，二環(huán)庚二烯基，甲苯基，二甲苯基，茚基，芪基，三聯(lián)苯基(terphenylyl)，二苯基乙烯基，苯基環(huán)己基，苊烯基(acenapththylenyl)，蒽基，聯(lián)苯基，聯(lián)芐基，和相關(guān)的聯(lián)芐基類似物，八氫萘基，四氫萘基，八氫喹啉基，二甲氧基四氫萘基等。
如這里所用，術(shù)語“環(huán)烷基”指具有約3至15個碳原子并含有一、二、三、或四個環(huán)的基團，其中可以以懸垂方式結(jié)合這樣的環(huán)或可以是稠合的，特別是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、金剛烷基等。在本發(fā)明的某些方面中，所述環(huán)烷基基團是具有約3至8個碳原子的“低級環(huán)烷基”基團，特別是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。在本發(fā)明的一些方面中，術(shù)語“環(huán)烷基”包含其中環(huán)烷基基團用芳基或雜環(huán)基稠合的基團。環(huán)烷基基團可以任選用在這里公開的基團取代。
如這里所用，關(guān)于本發(fā)明的某些方面，術(shù)語“脂環(huán)族”指擁有小于8個碳的環(huán)烷烴或由至多三個稠合的脂環(huán)族環(huán)組成的稠環(huán)體系。這樣的實例包括，但不限于，萘烷等。
如這里所用，關(guān)于本發(fā)明的某些方面，術(shù)語“取代的脂環(huán)族”指擁有小于8個碳的環(huán)烷烴或由至多三個稠環(huán)組成的稠環(huán)體系，并且其中至少一個脂肪族氫原子已經(jīng)被下列基團替換鹵素、硝基、硫代、氨基、羥基、酮、醛、酯、酰胺、低級脂肪族、取代的低級脂肪族、或環(huán)(芳基、取代的芳基、脂環(huán)族、或取代的脂環(huán)族)。這樣的實例包括，但不限于，1-氯癸基(1-chlorodecalyl)等。
如這里所用，術(shù)語“環(huán)鏈烯基”指包含約2至15個碳原子，一個或多個碳-碳雙鍵，和一、二、三、或四個環(huán)的基團，其中這樣環(huán)可以以懸垂方式結(jié)合或者可以是稠合的。在本發(fā)明的某些方面中，所述環(huán)鏈烯基基團是具有三至七個碳原子“低級環(huán)鏈烯基”基團。環(huán)鏈烯基基團的實例非限制性地包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。環(huán)鏈烯基基團可以任選用在這里公開的基團特別是1、2、或3個取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的。
如這里所用，術(shù)語“環(huán)烷氧基”指結(jié)合到氧基基團的環(huán)烷基基團。環(huán)烷氧基基團的實例包括環(huán)己氧基和環(huán)戊氧基。環(huán)烷氧基基團可以任選用在這里公開的基團取代。
如這里所用，術(shù)語“芳基”，單獨的或組合的，指含有一、二或三個環(huán)的碳環(huán)芳族體系，其中這樣環(huán)可以以懸垂方式結(jié)合在一起或可以是稠合的。術(shù)語“稠合的”是指通過共同具有兩個相鄰的原子或與第一個環(huán)共享而存在(即，結(jié)合或形成)第二個環(huán)。說明性的“芳基”基團非限制性地包括芳基諸如苯基、芐基、萘基、茚基、苯并環(huán)辛烯基、苯并環(huán)庚烯基、并環(huán)戊二烯基、甘菊環(huán)基、四氫萘基、茚滿基、聯(lián)苯基、acephthylenyl、芴基、phenalenyl、菲基、和蒽基。芳基可以任選用這里公開的基團取代，特別是羥基、烷基、羰基、羧基、硫羥、氨基、和/或鹵素，特別是取代的芳基非限制性地包括芳基胺和芳基烷基胺(arylalkyamine)。
如這里所用，關(guān)于本發(fā)明的某些方面，術(shù)語“取代的芳基”指芳環(huán)，或由至多三個稠環(huán)(其中至少之一是芳族的)所組成的稠環(huán)體系，并且其中至少一個環(huán)碳上的氫原子已經(jīng)被下列基團替換鹵素、氨基、羥基、硝基、硫基、烷基、酮、醛、酯、酰胺、低級脂肪族、取代的低級脂肪族、或環(huán)(芳基、取代的芳基、脂環(huán)族、或取代的脂環(huán)族)。這樣的實例包括，但不限于，羥苯基、氯苯基等。
如這里所用，術(shù)語“芳氧基”指結(jié)合到氧原子的如上所限定的芳基。例舉性的芳氧基基團包括萘氧基、喹啉氧基、異喹嗪氧基等。
如這里所用，術(shù)語“芳基烷氧基，”指結(jié)合到烷氧基的芳基。芳基烷氧基的代表性實例包括，但不限于，2-苯乙氧基、3-萘-2-基丙氧基、和5-苯基戊氧基。
如這里所用，術(shù)語“芳酰基”指結(jié)合到如這里所限定的羰基基團的如上所限定的芳基，非限制性地包括苯甲酰和甲苯酰。芳酰基基團可以任選用如這里所公開的基團取代。
如這里所用，術(shù)語“雜芳基”指完全不飽和的含有雜原子的環(huán)形的芳族基團，具有選自碳、氮、硫和氧的至少一個雜原子。雜芳基基團可以含有一、二或三個環(huán)并且所述環(huán)可以以懸垂方式結(jié)合或者可以是稠合的。“雜芳基”基團的實例非限制性地包括，含有1至4個氮原子的不飽和5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，四唑基等；含有1至5個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團，特別是，吲哚基，異吲哚基，中氮茚基，吲唑基，喹唑啉基，蝶啶基，喹諾里西啶基(quinolizidinyl)，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，噌啉基，菲啶基，吖啶基，菲咯啉基，吩嗪基，咔唑基，嘌呤基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，喹啉基，異喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并噠嗪基等；含有氧原子的不飽和3至6元雜單環(huán)基團，特別是，2-呋喃基，3-呋喃基，吡喃基等；含有硫原子的不飽和5至6元雜單環(huán)基團，特別是，噻吩基，2-噻吩基，3-噻吩基等；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和5至6元雜單環(huán)基團，特別是，呋咱基，苯并呋咱基，噁唑基，異噁唑基，和噁二唑基；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，特別是，苯并噁唑基，苯并噁二唑基等；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和5至6元雜單環(huán)基團，例如，噻唑基，異噻唑基，噻二唑基等；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團諸如苯并噻唑基，苯并噻二唑基等。所述術(shù)語也包括其中雜環(huán)基團用芳基基團稠合的基團，特別是二環(huán)基團例如苯并呋喃基，苯并噻吩基，2，3-二氮雜萘基，苯并吡喃基，呫噸基等。雜芳基可以任選用如這里所公開的基團取代，例如，用烷基，氨基，鹵素等，特別是雜芳基胺。
術(shù)語“雜環(huán)”指具有至少一個選自碳、氮、硫和氧的雜原子的飽和的和部分飽和的含有雜原子的環(huán)狀基團。雜環(huán)基團可以含有一、二或三個環(huán)，其中這樣的環(huán)可以以懸垂方式結(jié)合或可以是稠合的。例舉性的飽和雜環(huán)基團非限制性地包括含有1至4個氮原子的飽和的3至6-元雜單環(huán)基團[例如吡咯烷基，咪唑烷基(imidazolidinyl)，哌啶基，和哌嗪基]；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和的3至6-元雜單環(huán)基團[例如嗎啉基；悉尼酮基]；和，含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和的3至6-元雜單環(huán)基團[例如，噻唑烷基]等。部分飽和的雜環(huán)基團的實例非限制性地包括二氫噻吩基，二氫吡喃基，二氫呋喃基和二氫噻唑基。例舉性的雜環(huán)基團非限制性地包括氮丙啶基(aziridinyl)，氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡咯烷基，氮雜?；?azepinyl)，1，3-二氧戊環(huán)基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，哌啶基，1，4-二噁烷基，嗎啉基，吡唑啉基，1，4-二噻烷基，硫代嗎啉基，1，2，3，6-四氫吡啶基，環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫吡啶基，四氫硫代吡喃基，噻噁烷基，二氫吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1，3-二氧戊環(huán)基，吡唑啉基，二氫吡喃基，二氫噻吩基，二氫呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，imidazolindinyl，3H-吲哚基，奎寧環(huán)基，喹嗪基，等。
如這里所用，關(guān)于本發(fā)明的某些方面，術(shù)語“雜環(huán)的”指擁有小于8個碳或由至多三個稠環(huán)組成的稠環(huán)體系的環(huán)烷烴和/或芳基環(huán)狀體系，其中環(huán)碳原子的至少一個是由氧、氮或硫替換的。這樣的實例包括，但不限于，嗎啉代等。
如這里所用，關(guān)于本發(fā)明的某些方面，術(shù)語“取代的雜環(huán)”指環(huán)烷烴和/或芳基環(huán)狀體系，擁有小于8個碳或由至多三個稠環(huán)組成的稠環(huán)體系，其中所述環(huán)碳原子的至少一個是由氧、氮或硫替換的，并且其中脂肪族氫原子的至少一個由下列基團替換鹵素，羥基，硫代，硝基，氨基，酮，醛，酯，酰胺，低級脂肪族，取代的低級脂肪族，或環(huán)(芳基，取代的芳基，脂環(huán)族，或取代的脂環(huán)族)。這樣的實例包括，但不限于2-氯吡喃基。
上述的雜芳基和雜環(huán)基團可以是C-結(jié)合的或N-結(jié)合的(其中這樣是可以的)。
如這里單獨或與其它術(shù)語連接使用的術(shù)語“磺?；保缤榛酋；蚍蓟酋；?，指二價基團-SO2-。在本發(fā)明的方面中，磺?；鶊F，可以將所述磺?；鶊F結(jié)合到取代或未取代的羥基，烷基，醚基，鏈烯基，炔基，芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基，雜環(huán)基，糖類，肽，或肽衍生物。
單獨或與其它術(shù)語連接使用的術(shù)語“亞磺?！敝T如烷基亞磺酰(即-S(O)-烷基)或芳基亞磺酰基，指二價基-S(O)-。
如這里單獨或組合使用的術(shù)語“氨基”，是指其中將氮原子(N)結(jié)合到三個取代基的基團，所述取代基是下列取代基的任何組合氫，羥基，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，炔基，芳基，甲硅烷基，雜環(huán)基，或具有一般化學式-NR21R22的雜芳基，其中R21和R22可以是下列基團的任何組合氫，羥基，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，鏈烯基，炔基，芳基，羰基羧基，氨基，甲硅烷基，雜芳基，或可以是取代的或不取代的雜環(huán)。任選所述氮原子上的一個取代基可以是羥基基團(-OH)以提供稱為羥基胺的胺。氨基基團的例舉性實例是氨基(-NH2)，烷基氨基，酰基氨基，環(huán)氨基，非環(huán)烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基，和低級烷基甲硅烷基氨基，特別是甲氨基，乙氨基，二甲氨基，2-丙氨基，丁氨基，異丁氨基，環(huán)丙氨基，芐基氨基，烯丙基氨基，羥基氨基，環(huán)己基氨基，哌啶基，肼基，芐基氨基，二苯基甲基氨基，三苯甲基氨基，三甲代甲硅烷基氨基，和二甲基-叔-丁基甲硅烷基氨基，其可以是取代的或者不是取代的。
如這里所用，術(shù)語“硫羥”是指-SH。硫羥可以用這里公開的取代基取代，特別是烷基(硫代烷基)，芳基(硫代芳基)，烷氧基(硫代烷氧基)或羧基。
單獨或連接到其它術(shù)語使用的術(shù)語“烴硫基”例如烷基烴硫基，是指基團-SR24其中R24不是氫。在本發(fā)明的方面中R24是取代的或未取代的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，炔基，芳基，甲硅烷基，甲硅烷基烷基，雜環(huán)基，雜芳基，羰基，氨基甲酰基，烷氧基，或羧基。
如這里單獨或組合使用的術(shù)語“硫代烷基”，指化學官能團，其中硫原子(S)結(jié)合到烷基，所述烷基可以是取代的。硫代烷基的實例是硫代甲基，硫代乙基，和硫代丙基。硫代烷基可以是用取代的或者是非取代的羧基、芳基、雜環(huán)、羰基、或雜環(huán)取代。
硫羥可以是用取代的或未取代的雜芳基或雜環(huán)的取代的，特別是取代的或未取代的含有1至4個氮原子的飽和的3至6-元雜單環(huán)基團[例如吡咯烷基，咪唑啉基，哌啶基，和哌嗪基]或含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和的3至6-元雜單環(huán)基團[例如嗎啉基；悉尼酮基]，特別是取代的嗎啉基或哌啶基。
如這里單獨或組合使用的術(shù)語“硫代芳基”，指其中硫原子(S)結(jié)合到芳基基團的化學官能團，具有一般化學式-SR25其中R25是芳基，所述芳基可以是取代的。硫代芳基基團和取代的硫代芳基基團的說明性實例是苯硫基，氯苯硫基，對-氯苯硫基，硫代芐基，4-甲氧基-苯硫基，4-硝基-苯硫基，和對-硝基硫代芐基。
如這里單獨或組合使用的術(shù)語“硫代烷氧基”，指其中硫原子(S)結(jié)合到烷氧基的化學官能團，具有一般化學式-SR30其中R30是烷氧基，所述烷氧基可以是取代的。“硫代烷氧基基團”可以具有1-6個碳原子即-S-(O)-C1-C6烷基基團，其中C1-C6烷基具有如上所限定的含義。具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的硫代烷氧基基團(group)或基團(radical)的說明性實例，也稱為C1-C6硫代烷氧基，包括硫代甲氧基和硫代乙氧基。
如這里所用，術(shù)語“羰基”指四個共價鍵的兩個與氧原子共享的碳原子團。
如這里單獨和組合使用的術(shù)語“羧基”是指-C(O)OR14-或-C(＝O)OR14，其中R14是氫，烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，氨基，硫羥，芳基，雜芳基，硫代烷基，硫代芳基，硫代烷氧基，雜芳基，或雜環(huán)基，它們可以任選是取代的。羧基基團的實例是甲氧基羰基，丁氧基羰基，叔烷氧基羰基諸如叔丁氧基羰基，具有一個或兩個芳基基團的芳基甲氧基羰基，非限制性地包括任選由例如低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，和/或硝基取代的苯基，諸如芐氧基羰基，甲氧基芐氧基羰基，二苯基甲氧基羰基，2-溴乙氧基羰基，2-碘乙氧基羰基叔丁基羰基，4-硝基芐氧基羰基，二苯基甲氧基-羰基，苯羥基羰基(benzhydroxycarbonyl)，二-(4-甲氧苯基-甲氧基羰基，2-溴乙氧基羰基，2-碘乙氧基羰基，2-三甲代甲硅烷基乙氧基羰基，或2-三苯甲硅烷基乙氧基羰基。另外的酯化形式的羧基基團是甲硅烷氧基羰基基團，包括有機的甲硅烷氧基羰基。在本發(fā)明的方面中，所述羧基基團可以是烷氧基羰基，特別是甲氧基羰基，乙氧基羰基，異丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，叔戊氧基羰基，或庚氧基羰基，特別是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
如這里單獨和組合使用的術(shù)語“氨基甲酰基”是指結(jié)合到羰基基團中兩個非共享鍵之一的氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，單環(huán)烷基氨基，烷基環(huán)烷基氨基，和二環(huán)烷基氨基基團。
如這里所用，術(shù)語“甲酰胺”是指基團-CONH-。
如這里所用，術(shù)語“硝基”是指-NO2-。
如這里單獨和組合使用的術(shù)語“酰基”是指結(jié)合到選自下列基團的基團的羰基或硫代羰基例如，任選取代的，氫根(hydrido)，烷基(例如鹵代烷基)，鏈烯基，炔基，烷氧基(“酰氧基”包括乙酰氧基，丁酰氧基，異-戊酰氧基，苯乙酰氧基，苯甲酰氧基，對-甲氧基苯甲酰氧基，和取代的酰氧基諸如烷氧基烷基和鹵代烷氧基)，芳基，鹵素，雜環(huán)基，雜芳基，亞磺?；?例如烷基亞磺?；榛?，磺?；?例如烷基磺酰基烷基)，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，硫代烷基，硫代芳基，氨基(例如烷基氨基或二烷基氨基)，和芳烷氧基(aralkoxy)?！磅；被鶊F的說明性實例是甲?；?，乙酰基，2-氯乙酰基，2-溴乙?；?，苯甲?；?，三氟乙?；彵蕉柞；；瑹燉；?。
如這里所用，“脲基”是指基團“-NHCONH-”。脲基基團包括烷基脲基，包含用烷基取代的脲基，特別是結(jié)合到脲基基團的末端氮的低級烷基。烷基脲基的實例非限制性地包括N′-甲基脲基，N′-乙基脲基，N′-n-丙基脲基，N′-i-丙基脲基等。脲基基團也包括含有基團-NHCON的N′，N′-二烷基脲基基團，其中末端氮結(jié)合到兩個任選取代的基團，所述基團包括烷基，芳基，雜環(huán)基，和雜芳基。
對于包括“烷基”，“烷氧基”，“鏈烯基”，“炔基”，“羥基”等基團在這里所用的術(shù)語是指未取代的和取代的基團。如這里所用的術(shù)語“取代的”是指指定原子(例如，氫)上的一個或多個部分是用選自這里所公開的基團替換的，條件是不超過所指定原子的化合價，并且所述取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。取代基和/或基團的組合是可允許的，只有當這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時?！胺€(wěn)定化合物”指從反應(yīng)混合物經(jīng)受分離達有效純度的充分穩(wěn)固的化合物，并且對于進入有效治療劑中的制劑是充分穩(wěn)固的。
式I、II、III、IV、或V的化合物中的基團可以是用對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的一個或多個取代基取代的，所述取代基非限制性地包括烷基，烷氧基，鏈烯基，炔基，烷?；?，亞烷基，亞鏈烯基，羥基烷基，鹵代烷基，鹵代亞烷基，鹵代鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，鏈烯氧基烷基，烷氧基烷基，芳基，烷基芳基，鹵代烷氧基，鹵代鏈烯氧基，雜環(huán)基，雜芳基，磺?；榛酋；瑏喕酋；酋；瑹N硫基，烷基亞磺?；纪榛?，雜芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，環(huán)烷氧基，環(huán)鏈烯氧基，氨基，氧基，鹵素，疊氮基，硫代，＝O，＝S，氰基，羥基，膦酸根，亞膦酸根，硫代烷基，烷基氨基，芳基氨基，芳基磺酰基，烷基羰基，芳基羰基，雜芳基羰基，雜芳基亞磺?；?，雜芳基磺?；?heteroarylsulfony)，雜芳基氨基，雜芳氧基，雜芳氧基烷基，芳基乙酰氨基，芳氧基，芳?；?，芳烷?；?，芳烷氧基，芳氧基烷基，鹵代芳氧基烷基，雜芳?；?，雜芳烷?；?，雜芳烷氧基，雜芳烷氧基烷基，硫代芳基，芳基硫代烷基，烷氧基烷基，和?；鶊F。這些取代基可以是它們自身取代的。
化學取代基是從一個基團“懸垂的”，如果它結(jié)合到所述基團的原子。在上下文中，所述取代基可以是從基團的碳原子、連接到所述基團碳原子的碳原子、或所述基團的雜原子通過增鏈劑懸垂的。
可以利用本發(fā)明的化合物、組合物、或方法治療和/或預(yù)防的“疾病”包括有關(guān)或需要下列的一種或多種的調(diào)節(jié)的病癥炎癥(例如神經(jīng)炎癥)，涉及炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)的信號傳導(dǎo)途徑，細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)，神經(jīng)膠質(zhì)的激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答，促炎細胞因子或趨化因子(例如，白細胞間介素(IL)或腫瘤壞死因子(TNF)，氧化應(yīng)激-相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累，急性期蛋白，補體級聯(lián)系統(tǒng)的組分，蛋白激酶活性(例如，死亡有關(guān)的蛋白激酶(DAPK)活性)，細胞損傷(例如，神經(jīng)元細胞損傷)，和細胞死亡(例如，神經(jīng)元細胞死亡)。特別是疾病是癡呆病癥，神經(jīng)變性病癥，CNS脫髓鞘病癥，自身免疫病癥，或外周的炎性疾病。
疾病可以以炎性過程為特征，原因在于由促淀粉狀變蛋白質(zhì)或肽激活的巨噬細胞的存在。因而，本發(fā)明的方法可以涉及抑制巨噬細胞激活和/或抑制炎性過程。方法可以包含減少、減緩、改善、或逆轉(zhuǎn)患者中巨噬細胞侵入或炎癥的過程或程度。
可以利用本發(fā)明的化合物、組合物和方法治療和/或預(yù)防的疾病實例包括阿爾茨海默病和相關(guān)病癥，早老的和老年的形式；淀粉狀蛋白血管疾病；輕微的認知損傷；阿爾茨海默病相關(guān)的癡呆(例如，脈管癡呆或阿爾茨海默病癡呆)；艾滋病相關(guān)的癡呆，tauopathies(例如，嗜銀顆粒性癡呆(argyrophilic grain dementia)、皮質(zhì)基底退化(corticobasal degeneration)、拳擊員癡呆(dementia pugilistica)、具有鈣化的彌漫性神經(jīng)原纖維纏結(jié)、具有震顫麻痹的額顳癡呆(frontotemporal dementia)、朊病毒相關(guān)的疾病、哈-施病、強直性肌營養(yǎng)不良、尼-皮病類型C(Niemann-Pick disease type C)、具有神經(jīng)原纖維纏結(jié)的非-關(guān)島運動神經(jīng)元病(non-Guamanian Motor Neurondisease)、皮克病、腦炎后震顫麻痹、腦淀粉狀蛋白血管疾病、進行性皮質(zhì)下神經(jīng)膠質(zhì)過多癥、進行性核上的癱瘓(progressive supranuclear palsy)、亞急性硬化性全腦炎、和僅癡呆的纏結(jié)(tangle only dementia))，α-synucleinopathy(例如，具有盧伊體的癡呆，具有神經(jīng)膠質(zhì)細胞質(zhì)內(nèi)含物的多系統(tǒng)萎縮)，多系統(tǒng)萎縮，夏-德綜合征，脊髓小腦共濟失調(diào)(例如，DRPLA或馬-約病)；紋狀體黑質(zhì)退化，橄欖體腦橋小腦萎縮(olivopontocerebellaratrophy)，大腦鐵積累類型I的神經(jīng)退化，嗅覺功能性障礙，和肌萎縮側(cè)索硬化)；帕金森病(例如，家族的或非-家族的)；肌萎縮側(cè)索硬化；痙攣性截癱(例如，與伴侶蛋白和/或三A蛋白質(zhì)的缺陷功能有關(guān)的)；亨廷頓舞蹈病，脊髓小腦共濟失調(diào)，弗里德賴希共濟失調(diào)；腦血管疾病包括中風、缺氧、局部缺血、梗塞形成、腦內(nèi)出血；外傷性腦損傷；唐氏綜合征；具有淀粉狀蛋白β肽的外傷后積累的頭部創(chuàng)傷；家族性英國癡呆；家族性丹麥癡呆；具有痙攣共濟失調(diào)的早老性癡呆；腦的淀粉狀蛋白血管疾病，英國類型；具有痙攣共濟失調(diào)的早老性癡呆；腦淀粉狀蛋白血管疾病，丹麥類型；具有神經(jīng)絲抑蛋白包含體的家族性腦病(FENIB)；淀粉狀蛋白多發(fā)性神經(jīng)病(例如，老年的淀粉狀蛋白多發(fā)性神經(jīng)病或系統(tǒng)性淀粉樣變)；原因在于淀粉狀蛋白β肽的包含體肌炎；家族性和芬蘭類型的淀粉樣變；與多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)的系統(tǒng)性淀粉樣變；家族性地中海熱；多發(fā)性硬化癥，視神經(jīng)炎；吉-巴綜合征；慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)?。宦愿腥竞脱装Y；急性播散性腦脊髓炎(ADEM)；自身免疫內(nèi)耳疾病(AIED)；糖尿?。恍募∪毖捌渌难艿牟“Y；胰腺炎；痛風；炎癥性腸??；潰瘍性結(jié)腸炎，局限性回腸炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎；關(guān)節(jié)硬化癥(Artheriosclerosis)，炎性的主動脈瘤；哮喘；成人呼吸窘迫綜合征；再狹窄；局部缺血/再灌注損傷；腎小球腎炎；sacoidosis癌癥；再狹窄；風濕熱；全身性紅斑狼瘡；賴特爾綜合征；牛皮癬關(guān)節(jié)炎；強直性脊柱炎；髖關(guān)節(jié)炎；盆腔炎；骨髓炎；肩關(guān)節(jié)凍結(jié)癥(adhesive capsulitis)；少關(guān)節(jié)炎(oligoarthritis)；關(guān)節(jié)周炎；多關(guān)節(jié)炎；銀屑癬；青年類風濕關(guān)節(jié)炎；滑膜炎；炎性的皮膚病；和傷口愈合。
在本發(fā)明的方面中，在這里公開的化合物、組合物、或方法可以用于預(yù)防和/或治療包括神經(jīng)炎癥的疾病(即，神經(jīng)炎性疾病)。神經(jīng)炎癥是多種系列的神經(jīng)變性病癥的疾病病理學和進展的特征要素，所述病癥在它們的社會影響方面正在增加(對于最近的回顧，參見，例如，Prusiner，S.B.(2001)New Engl.J.Med.344，1516-1526)。這些神經(jīng)炎癥-相關(guān)的病癥包括阿爾茨海默病(AD)、肌萎縮性側(cè)索硬化、自身免疫病癥、先驗的疾病、中風和外傷性腦損傷。神經(jīng)炎癥是由膠質(zhì)細胞(例如，星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞)的激活造成的，其通常作為生物對于損傷或發(fā)育變化的穩(wěn)態(tài)應(yīng)答部分起有益作用。然而，通過神經(jīng)膠質(zhì)的慢性或過度激活的該過程的失調(diào)通過促炎細胞因子和趨化因子、氧化應(yīng)激-相關(guān)酶類、急性期蛋白、和補體級聯(lián)系統(tǒng)多種組分的增加生產(chǎn)促進所述疾病過程。(參見，例如，Akiyama等，(2000)Neurobiol.Aging 21，383-421)。神經(jīng)膠質(zhì)激活對于病理學的直接聯(lián)系，作為疾病標志，強調(diào)了解所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的重要性，所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)這些危險的神經(jīng)膠質(zhì)細胞應(yīng)答和和細胞可滲透配體的發(fā)現(xiàn)，其可以調(diào)節(jié)這些疾病相關(guān)的途徑。
對于阿爾茨海默病(AD)特別是β-淀粉狀蛋白(Aβ)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，與神經(jīng)膠質(zhì)激活、神經(jīng)元損失和認知退步有關(guān)。分子水平上，阿爾茨海默病特征在于，氧化氮合酶(NOS)在淀粉狀蛋白斑塊周圍的膠質(zhì)細胞中增加的表達；過氧亞硝酸鹽介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷的神經(jīng)病理學證據(jù)；和涉及Aβ-誘導(dǎo)的大腦功能性障礙的一氧化氮(NO)過量生產(chǎn)。NOSH(iNOS)是作為神經(jīng)膠質(zhì)激活應(yīng)答的一部分誘導(dǎo)的并且是產(chǎn)生NO的氧化應(yīng)激-相關(guān)的酶。當NO以高水平與過氧化物一起存在時，產(chǎn)生所述高度反應(yīng)性的NO-衍生的分子過氧亞硝酸鹽，導(dǎo)致神經(jīng)元細胞死亡。促炎性細胞因子IL-1β在AD大腦中激活的神經(jīng)膠質(zhì)中也是過表達的并且IL-1β基因的多態(tài)性與偶發(fā)AD的早期發(fā)作的增加風險有關(guān)(參見，例如，Du等，(2000)Neurology55，480-483)。IL-1β還可以影響淀粉狀蛋白蝕斑發(fā)展并且涉及另外的神經(jīng)膠質(zhì)炎性的和神經(jīng)元的功能障礙應(yīng)答(參見，例如，Griffin等，(1998)BrainPathol.8，65-72；和Sheng等，(1996)Neurobiol.Aging 17，761-766)。因此，因為神經(jīng)膠質(zhì)激活和特定的神經(jīng)膠質(zhì)產(chǎn)物與神經(jīng)變性的病癥(例如，阿爾茨海默病)有關(guān)，所以在這里公開的能夠調(diào)節(jié)細胞信號傳導(dǎo)途徑(例如，神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑)的化合物和組合物將在炎性疾病的治療和預(yù)防中具有特別的應(yīng)用。
在本發(fā)明的方面中，可以將這里公開的化合物、組合物、或方法用于預(yù)防和/或治療涉及蛋白激酶信號傳導(dǎo)失調(diào)的疾病。蛋白激酶信號傳導(dǎo)的失調(diào)伴隨細胞信號傳導(dǎo)途徑(例如，膠質(zhì)細胞激活途徑)的失調(diào)。蛋白激酶是一大類蛋白質(zhì)，它們在調(diào)節(jié)許多細胞功能包括細胞生長、分化和死亡中起著重要作用。認為存在超過500種蛋白激酶和130種在蛋白質(zhì)磷酸化上發(fā)揮嚴格控制的蛋白質(zhì)磷酸酶。每一種蛋白激酶將ATP的γ-磷酸鹽傳遞到蛋白質(zhì)底物的特定殘基?；谑荏w殘基，蛋白激酶可以另外分類為酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸或雙特定的。絲氨酸/蘇氨酸激酶的實例包括MAP激酶、MAPK激酶(MEK)、Akt/PKB、Jun激酶(INK)、CDKs、蛋白激酶A(PRA)、蛋白激酶C(PKC)、和鈣調(diào)蛋白(CaM)-依賴的激酶(CaMKs)。失調(diào)的蛋白激酶活性(例如，超-或亞-活性的)導(dǎo)致異常的蛋白質(zhì)磷酸化，構(gòu)成許多疾病的基礎(chǔ)，所述疾病包括糖尿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、高血壓、和增殖的疾病諸如癌癥。因此，因為異常的激酶活性與炎性疾病(例如，神經(jīng)變性的病癥像阿爾茨海默病)有關(guān)，所以在這里公開的能夠調(diào)節(jié)涉及細胞信號傳導(dǎo)途徑激酶的化合物和組合物將對于炎性疾病的治療和預(yù)防具有特別的應(yīng)用。
化合物 本發(fā)明提供分離的和純的，特別是基本上純的，式I的化合物，其中R1，R2，和R3獨立地是氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；?，雜芳基，雜環(huán)基，?；?，酰氧基，磺酰基，亞磺酰基，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲酰基，或甲酰胺；或者R7是氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；s芳基，雜環(huán)基，?；?，酰氧基，磺?；?，亞磺?；?，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲?；蚣柞０?；R4，R5，和R6獨立地是氫，烷基，烷氧基，鹵素，或硝基或者R7可以不存在而在位置1的N和位置6的C之間具有雙鍵；或R1和R2，R1和R7，或R2和R3可以形成雜芳基或雜環(huán)；或其異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽。
在一些方面中，下列化合物的一種或多種不屬于本發(fā)明的范圍 在一些方面中，下列化合物的一種或多種不屬于本發(fā)明的范圍 a)化合物，其中當R1是＝O時，R3是-COOCH3，CH＝CHCOOCH3，-CH＝CHC(＝O)-苯基，-CH＝CH(C(＝O)OCH3)2，-S-苯基，CH＝CH(COCH3)(COOCH3)，CH＝CH(COOCH2CH3)2，-苯基-COOCH3，-CH＝CHCO-苯基，-CH2CH(Cl)(CH2OH)，-甲基苯基，R7是氫或-CH2OCH3，并且R1，R2，R4，R5和R6是氫； b)化合物，其中當R1是＝O時，R2是氰基，R3是-C(＝O)OCH3，和R3，R4，R5，和R6是氫； c)化合物，其中當R1是＝O時，R2是-甲基噻吩或芐基，R3，R4，R5，R6，和R7是氫； d)化合物，其中當R1是＝O時，R2是甲基，R5是氫，羥基，氯，或溴，R7是氫或乙基嗎啉基，并且R3，R4，和R6是氫； e)化合物，其中當R2是甲基，R5是氯，溴，或氫，R7是氫或-CH2CH2-嗎啉基，并且R1，R3，R4，和R6是氫； f)化合物，其中當R1是哌嗪基，用吡啶基、苯基、或甲基取代的哌嗪基時，R2是氫或甲基，并且R3，R4，R5，和R6是氫； g)化合物，其中當R1是氯或溴時，R2是C1-C3烷基，苯基，氨基，芐基，嗎啉基，氯，-C(＝O)NH2，-NH2，C1-C3烷基苯基，-CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)2，-芐基氯，并且R3，R4，R5和R6是氫； h)化合物，其中當R1是氯或溴時，R3是羥基，氯，溴，C1-C3烷基，苯基，或-N(CH3)2，并且R2，R4，R5和R6是氫； i)化合物，其中當R1是氯時，R2是甲基，R5是羥基，并且R3，R4，和R6是氫； j)化合物，其中當R1是氯時，R2，R3，R4，R5和R6是氫； k)化合物，其中當R1是羥基時，R2是C1-C4烷基，并且R3，R4，R5和R6是氫； l)化合物，其中當R1是-C1-C4烷氧基，或用-N(CH3)2、嗎啉基取代的C1-C4烷氧基，或用芐基取代的哌啶基時，R2是氫或甲基，R3，R4，R5和R6是氫，R7是不存在，氫，或甲基； m)化合物，其中當R1是-SH，-SCH3，或-SCH2C(＝O)CH3時，R2是氫或甲基，并且R3，R4，R5和R6是氫； n)化合物，其中當R1是＝S時，R2是氫或甲基，R7是甲基或芐基，并且R3，R4，和R6是氫； o)化合物，其中當R1是＝S時，R2是甲基并且R5是氯或R7是甲基，并且R3，R4，和R6是氫； p)化合物，其中當R1是羥基時，R2是氫，甲基，或丁基，并且R3，R4，R5和R6是氫； q)化合物，其中當R1是甲氧基時，R2，R3，R4，R5和R6是氫； r)化合物，其中當R1是用嗎啉基、-N(CH3)2取代的C1-C2烷氧基或C1-C4烷氧基，或用芐基取代的哌啶基時，R2是甲基，并且R3，R4，R5和R6是氫； s)化合物，其中R2，R3，R4，R5和R6是氫； t)化合物，其中R1是氰基或用以下基團取代的氰基-C(OCH2CH3)2、-CH(OH)(CH3)、-Si(CH2CH3)2、環(huán)己醇、-CH2O-三甲基二苯基甲硅烷基或用羥基取代的環(huán)己基，并且R3，R4，R5和R6是氫； u)化合物，其中R1是用-CH(OH)(CH3)2、-Si(CH2CHs)2、嗎啉基、三甲基二苯基甲硅烷基、或-CH(OCH2CHj)2取代的氰基，R2是甲基，并且R3，R4，R5和R6是氫； v)化合物，其中R7是氧基，并且R2是氫或甲基，并且R3，R4，R5和R6是氫； w)化合物，其中R1是甲基，并且R2，R3，R4，R5和R6是氫； x)化合物，其中R2是甲基，并且R1，R3，R4，R5和R6是氫； y)化合物，其中R1是甲氧基羰基，R3是氫，并且R2，R4，R5和R6是氫； z)化合物，其中R1是-NH2，R2是甲基，氯苯基，甲氧基苯基，乙基苯基，乙基甲氧基苯基，丙基苯基，或-CH(CH3)2，R4，R5和R6是氫，并且R7是不存在或-CH2CH2CH2COOH； aa)化合物，其中R1是-OR80其中R80是乙基嗎啉基或-CH2CH2N(CH3)2并且R2，R3，R4，R5和R6是氫； bb)化合物，其中R1是-NH2，R3是-NH2，并且R3，R4，R5和R6是氫； cc)化合物，其中R1是-NH2，R5和R6是甲氧基，并且R3和R4是氫； dd)化合物，其中R1是-NH2，R3是甲基和R4，R5和R6是氫； ee)化合物，其中R1是-NH2，R5是氯，并且R3，R4和R6是氫； ff)化合物，其中R1是-NH-氯苯基，并且R2和R3形成苯基集團，并且R4，R5和R6是氫； gg)化合物，其中R1是-NH2，R4和R5是甲氧基，并且R2，R3和R6是氫； hh)化合物，其中R1是-NH2，R2是乙基甲氧基苯基，R7是羧乙基或羧丙基，并且R3，R4和R6是氫； ii)化合物，其中R1是-NHR22其中R22是乙基嗎啉基，用＝O、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CH2CH2 CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2OH、或-CH2CH2OCH3取代的乙基嗎啉基，R2是氫，甲基，乙基，-CHO，-CH2OH，-COOH，氯，-CH2CH2NH2，-NO2，-C≡N，-C(＝O)OCH2CH3，或-C(＝O)NH2，并且R3，R4，R5和R6是氫； jj)化合物，其中R1是-NHR22其中R22是乙醇，甲基哌啶基芐基，乙基哌啶基，乙基哌啶基芐基，或丁基哌啶基芐基，R是氫，甲基，或-C(CH3)2，并且R3，R4，R5和R6是氫； kk)化合物，其中R1是-NHR22其中R22是氫，并且R3，R4，R5和R6是氫； ll)化合物，其中R1是-NHR22其中R22是-CH2CH2N(CH2CH3)2或乙基嗎啉基，R3是乙基，并且R4，R5和R6是氫； mm)化合物，其中R1是-NHNH2，R3是氫，烷基，或苯基，并且R3，R4，R5和R6是氫； nn)化合物，其中R1是-NHR22其中R22是NH2，-CH2CH2OH，CH2CH(OH)(CH3)，乙基嗎啉基，用＝O、乙基苯基、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(-CH2CH2CH3)2、乙基哌啶基、或乙基哌啶基芐基取代的乙基嗎啉基，R2是甲基，并且R3，R4，R5和R6是氫； oo)化合物，其中R1是嗎啉基，R2是-C(F)3，-C(＝O)，-CH2OH，-C(＝O)H，-COOH，氯，-NO2，或氰基，并且R3，R4，R5和R6是氫； pp)化合物，其中R1是-NHR22其中R22是庚基，苯基，芐基，或乙基苯基，R2是氫，甲基，或氯苯基，R4，R5和R6是氫； qq)化合物，其中R1是-NR21其中R21是苯基和R2，R3，R4，R5和R6是氫； rr)化合物，其中R1是嗎啉基和R2，R3，R4，R5和R6是氫； ss)化合物，其中R1是甲基哌嗪基并且R2，R3，R4，R5和R6是氫； tt)化合物，其中R1是-NHCH2CH2OH或NHCH2CH2OCH3，R2是苯基和R3，R4，R5和R6是氫； uu)化合物，其中R1是-NHR22其中R22是乙基氨基，丁基氨基，乙基氨基甲基，并且R2是氫，甲基，或-C(＝O)NH2，并且R3，R4，R5和R6是氫； vv)化合物，其中R1是-NHR22其中R22是乙基哌啶基，甲基哌啶基芐基，哌啶基芐基，乙基哌啶基芐基，甲基吡咯烷基甲基，乙基哌嗪基芐基，-CH2C(＝O)-哌嗪基芐基，-C(＝O)-甲基萘基，-CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)(C7H7)，-CH2C(＝O)-哌啶基芐基，-C(＝O)-甲基哌啶基芐基，或-CH(CH3)2，并且R3，R4，R5和R6是氫； ww)化合物，其中R1是-CHCH2CH2-異喹啉基，-NHCH2CH2N(CH2CH2CH3)2，用稠合到苯基的哌啶基、-NHCH2CH2取代的丙基，或用稠合到苯基部分的兩個相鄰碳原子的哌啶基取代的-NHCH2CH2CH2CH2CH2； xx)化合物，其中R1是用兩個吡咯烷基基團取代的-NH；R3是甲基，并且R2，R4，R5和R6是氫； yy)化合物，其中R1是-COOCH3，R3是甲基，并且R2，R4，R5和R6是氫； zz)化合物，其中R1是氫，R2是甲基，R7是氧； aaa)化合物，其中R7是甲基或氧，并且R1，R2，R4，R5和R6是氫； bbb)化合物，其中R1是-NHCH2CH2N(CH2CH3)2，R3是乙基，并且R2，R4，R5和R6是氫；和 ccc)化合物，其中R1是-NHCH2CH(OH)(CH3)或NHCH2CH2NHCH2CH2OH，R2是甲基，并且R3，R4，R5和R6是氫。
在一個方面中，提供式I的化合物，其中(a)R1是任選取代的鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，烷氧基，氰基，氨基，環(huán)烷基，-磺?；?，亞磺?；?，烴硫基，硫代芳基，硫代烷基，羰基，甲硅烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，-SR24其中R24是任選取代的烷基，羰基，羧基，氨基甲?；?，芳基，雜環(huán)基，或雜芳基；(b)R2是任選取代的鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，烷氧基，羰基，羧基，苯基，芐基，氨基，芳基，氰基，-COH，哌嗪基，醇，哌啶基，嗎啉基，或萘基；(c)R3是氫，鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，烷氧基，苯基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫羥，烴硫基，磺?；瑏喕酋；?，或硝基；(d)R4是氫，鹵素，或硝基(e)R5是氫，鹵素，烷氧基，或氨基；(f)R7是氫鹵素，羥基，烷基，鏈烯基，烷氧基，羧基，嗎啉代；咪唑基；哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基或R7是不存在并且在位置1的N和位置6的C之間存在雙鍵；和/或(g)R1和R2，R1和R7或R2和R3可以形成雜芳基或雜環(huán)。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供式I的化合物，其中R1是Cl或Br，-NH2，烷基，-CN，＝S，甲硅烷基，磺?；?，硫代烷基，硫代芳基，哌嗪基，哌嗪基，哌啶基，哌啶基，嗎啉基，吡咯烷基，吡咯基，或吡咯烷基，其可以是用鹵素，＝O，烷氧基，鏈烯基，烷基，取代的烷基，-CN，-SR24其中R24是任選取代的甲基，乙基，苯基，雜環(huán)基，或雜芳基任選取代的，或用苯基或取代的苯基取代的-CO。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供式I的化合物，其中R2是羰基，哌嗪基，嗎啉基，磺酰基，亞磺?；瑹N硫基，或苯基，-CN，-COH，CH2OH，-OCH2CH3，或可以任選用烷基、烷氧基、氨基、鹵素、苯基、取代的苯基、芐基、羥基、氨基、哌啶基、或嗎啉基取代的烷基。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供式I的化合物，其中R3是哌嗪基；取代的哌嗪基；可以任選用氨基取代的烷基；苯基；取代的苯基；可以任選用烷基或烷基胺(例如，NHCOOC(CH3)3)、羧基、或取代的羧基取代的氨基；羥基；或硝基。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供式I的化合物，其中R4是硝基或氫。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供式I的化合物，其中R5是氫，鹵素，-OCH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3，或-OCH3。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供式I的化合物，其中R7是烷基，嗎啉基，芐基，咪唑基，-CH2COOCH2CH3，CH2C＝COOCH2CH3，CH2CH2CH2SO2OH，CH2CH2CH2SO3-，CH2CH2CH2CH2PO(OH)2，或CH2CH2CH2PO(OH)2。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供式I的化合物，其中R7是不存在的并且在位置1的N和位置6的C之間存在雙鍵。
在進一步的方面中，提供式I的化合物，其中R1，R2，R3，和R7獨立地是取代的脂肪族，低級烷基取代的氨基，低級烷基取代的鹵素，脂環(huán)族，或取代的脂環(huán)族。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供式I的化合物，其中R1是可以是取代(例如，用嘧啶基部分)的哌嗪基；鹵素；可以是取代的氨基；氰基；-SR24其中R24是烷基或芳基(例如苯基)，其可以是取代的(例如，鹵素)；取代的烷基[例如，用鹵素取代的烷基，諸如CH(Br)2]；嗎啉基；可以是取代的吡咯基；羥基；-OR35其中R35是烷基；-C＝CHR36其中R36是烷基；或吡咯烷基。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供式I的化合物，其中R2是氫；嗎啉基；可以是取代(例如，用嘧啶基部分)的哌嗪基；苯基；烷基；烷氧基(例如CH(OCH3)2)；取代的烷基；取代的芳基(例如，苯基)；氰基；或羥基。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供式I的化合物，其中R3是氫；羥基；可以是取代(例如，鹵素)的烷基；可以是取代的氨基；-COR37其中R37是氫，羥基，烷氧基(例如-OCH3)；或，可以是取代(例如，烷基)的芳基(例如苯基)。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供式I的化合物，其中R4是氫或鹵素；R5是氫或鹵素；R6是氫或鹵素。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供式I的化合物，其中R7是氫；可以是取代(例如，用苯基)的烷基；-CH2CH2COOR38其中R38是烷基，-CH2C＝COOR38其中R38是烷基，CH2CH2CH2S(O)2OH，嗎啉基，芐基，咪唑基，或[CH2]nPO(OH)2其中n是1至6，特別是3或4。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供式I的化合物，其中R1和R2形成可以任選用羧基取代的哌啶基環(huán)。
在本發(fā)明更進一步的方面中，提供式I的化合物，其中R1和R7形成可以任選用烷基、芳基、鹵素、或羥基取代的嘧啶基環(huán)。
在特定的方面中，R1是-NR21R22其中R21是氫，并且R22是可以是取代的氫，烷基，羰基，芳基，氨基，環(huán)烷烴，雜環(huán)基，或雜芳基。在實施方案中，R22可以包含或選自由下列組成的組氫，可以用任選取代的羥基、烷基、氨基、羰基、羧基、嗎啉基、異喹啉基、或可以用一個或多個任選取代的烷基取代的氨基取代的C1-C6烷基(例如甲基或乙基)，芐基，羧基，醇基團，雜芳基或雜環(huán)基，丙醇基團，可以任選用鹵素取代的苯基，可以用烷氧基、環(huán)己基取代的芐基，可以用任選取代的苯基取代的哌啶基，可以用烷基取代的吡咯烷基或吡咯烷基烷基，-COOR40其中R40是可以是取代的烷基，或[CH2]m-哌啶基其中m是1至4，特別是1至3并且所述哌啶基任選用任選取代的烷基、苯基、或芐基取代。
在實施方案中，R22是-R60R61其中R60是-NH[CH2]WNH其中w是1至4，特別是2或3，并且R51是用嘧啶基取代的哌嗪基，所述嘧啶基可以是取代的，特別是用烷基取代的。
在實施方案中，R22是-R62R63其中R62是-[CH2]WN(CH3)其中w是1至4，特別是2或3，并且R63是用嘧啶基取代的哌嗪基，所述嘧啶基可以是取代的，特別是用烷基取代的。
在本發(fā)明的方面中，提供式I的化合物，其中R1是鹵素特別是氯或溴，R2是可以取代的特別是用烷氧基(例如，甲氧基、二甲氧基)取代的烷基，可以用烷基、烷氧基、(例如，芐基、甲氧基苯基)、鹵素(例如溴或氯)、或羰基取代的芳基，含有1至4個氮原子的取代的或未取代的飽和3至6-元雜單環(huán)基團[例如，哌啶基、和哌嗪基]或含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的取代的或未取代的飽和3至6-元雜單環(huán)基團[例如嗎啉基；悉尼酮基]，特別是取代的嗎啉基、哌嗪基、或用雜芳基取代的哌嗪基，所述雜芳基特別是含有1至4個氮原子的不飽和5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或噠嗪基，特別是嘧啶基，并且任選R3，R4，R5，R6，和R7是氫。
在本發(fā)明另一個方面中，提供式I的化合物，其中R1是鹵素特別是氯或溴，并且R3是含有1至4個氮原子的取代的或未取代的飽和的3至6-元雜單環(huán)基團[例如，哌啶基、和哌嗪基]或含有1至2個氧原子和1至3個氮原子飽和的3至6-元雜單環(huán)基團[例如嗎啉基；悉尼酮同基]，特別是取代的嗎啉基，哌嗪基，或用烷基或雜芳基取代的哌嗪基，所述雜芳基特別是含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或噠嗪基，特別是嘧啶基，或R2是取代的氨基，特別是用烷基或取代的烷基取代的氨基，特別是用烷氧基羰基取代的烷基，并且任選R2，R4，R5，R6，和R7是氫。
在另外的方面中，R1是鹵素，特別是溴或氯，并且R2和R3形成不飽和的環(huán)，特別是苯基，R5是雜芳基，特別是含有1至4個氮原子的取代的或未取代的不飽和5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基，特別是咪唑基，并且任選R4，R6和R7是氫。
在另外的方面中，R1是鹵素，特別是溴或氯，并且R4是硝基并且任選R2，R3，R5，R6，和R7是氫。
在另外的方面中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中R1是用烷基取代的硫羥(硫烷基)；取代的烷基，特別是用取代的或未取代的含有1至4個氮原子的飽和的3至6-元雜單環(huán)基團[例如吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、和哌嗪基]或含有1至2個氧原子和1至3個氮原子飽和的3至6-元雜單環(huán)基團[例如嗎啉基；悉尼酮基]取代的烷基，特別是取代的嗎啉基或哌啶基；芳基；取代的芳基；羧基，其可以用取代的或未取代的芳基取代；任選R2是烷基，特別是低級烷基；任選R3是烷基，特別是低級烷基或硝基；任選R5是烷氧基；任選R7是烷基；并且任選R4，R5，和R6是氫。
在本發(fā)明另外的方面中，提供式I的化合物，其中R1是＝S，并且任選R2是烷基，特別是低級烷基，R5是烷氧基，并且R3，R4，R6和R7是氫。
在本發(fā)明另外的方面中，提供式I的化合物，其中R1用取代的或未取代的芳基特別是取代的苯基取代的磺酰基，并且任選R2是烷基并且R3，R4，R5，R6，和R7是氫。
在本發(fā)明另外的方面中，提供式I的化合物，其中R1是取代的或未取代的烷基或炔基，特別是用芳基取代的烷基，取代的芳基，鹵素，氰基，或用烷基取代的炔基；并且任選R2是烷基，R7是烷基，并且R3，R4，R5，和R6是氫。
在本發(fā)明另外的方面中，提供式I的化合物，其中R1是氰基并且R2是芳基或烷基，并且任選R3，R4，R5，R6，和R7是氫。
在本發(fā)明另外的方面中，提供式I的化合物，其中R1和R2的一個或兩個是含有1至2個氧原子和1至3個氮原子飽和的3至6-元雜單環(huán)基團[例如嗎啉基；悉尼酮基]，特別是取代的嗎啉基，并且任選R3，R4，R5，R6，和R7是氫。
在本發(fā)明另外的方面中，提供式I的化合物，其中R1是含有1至4個氮原子的飽和的3至6-元雜單環(huán)基團[例如吡咯烷基]，它可以用取代的或未取代的羧基取代；R2是烷基或鹵素，并且任選R3，R4，R5，R6，和R7是氫。
在本發(fā)明另外的方面中，提供式I的化合物，其中R1是羥基；R2是烷基或取代的烷基或R3是含有1至4個氮原子的飽和的3至6-元雜單環(huán)基團[例如哌啶基、和哌嗪基]，其可以任選用雜芳基[例如，嘧啶基]取代，并且R2或R3的另一個是氫，并且任選R4，R5，R6，和R7是氫。
在本發(fā)明另外的方面中，提供式I的化合物，其中R1是含有1至4個氮原子飽和的3至6-元雜單環(huán)基團[例如，哌啶基和哌嗪基]，它可以用下列基團取代羧基或用烷基或烷氧基或用嘌呤基或取代的嘌呤基取代的羧基；R2是烷基或取代的烷基，特別是烷基芳基，并且任選R3，R4，R5，R6，和R7是氫。
在本發(fā)明另外的方面中，提供式I的化合物，其中R1是＝O，并且R2是烷基、烷基芳基、氰基、烷氧基、或取代的烷氧基，并且任選R3，R4，R5，R6，和R7是氫。
在本發(fā)明另外的方面中，提供式I的化合物，其中R1是烷氧基，R2是烷基、取代的烷基、或烷氧基，并且任選R3，R4，R5，R6，和R7是氫。
在本發(fā)明另外的方面中，提供式I的化合物，其中R1和R2形成雜環(huán)基，特別是含有1至4個氮原子的飽和的3至6-元雜單環(huán)基團，特別是包含1或2個氮原子的6-元環(huán)[例如，哌啶基和哌嗪基]，其可以是用例如烷基、鹵素、羧基、或烷氧基羰基取代的，并且任選R3，R4，R5，R6，和R7是氫。
在本發(fā)明另外的方面中，提供式I的化合物，其中R1和R7形成雜芳基，特別是含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或噠嗪基，R2是氫或烷基，并且R3，R4，R5，R6，和R7是氫。
在本發(fā)明另外的方面中，提供式I的化合物，其中R1是可以是取代的特別是用烷基取代的甲硅烷基，R2是烷基，并且R3，R4，R5，R6，和R7是氫。
在一個實施方案中，R1是哌嗪基或取代的哌嗪基，特別是用下面的式II的嘧啶基取代的哌嗪基。

因而，本發(fā)明也提供分離的和純的，特別是，基本上純的，式II的化合物，其中R10和R11的一個或兩個獨立地是取代或未取代的氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳酰基，雜芳基，雜環(huán)基，酰基，酰氧基，磺酰基，亞磺?；?，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷基烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，或氨基甲?；?，或其異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽。
在一個方面中，提供式II的化合物，其中R10是氫；羥基；烷基；芳基[例如苯基，其任選是取代的(例如，鹵化物)]；哌嗪基，其可以是取代的(例如用嘧啶基取代的)；-NR55R56其中R55是氫或烷基，并且R56是可以是取代的苯基或可以是取代的烷基(例如氨基，特別是-CH2CH2NH2；CH2CH2NHCOOC(CH3)3)；可以是取代的嗎啉基；或-SR25其中R25是可以是取代的苯基；并且R11是氫，或可以是取代的芳基(例如苯基)。
在本發(fā)明的特定方面中，提供式II的化合物，其中R10是氫，鹵素，任選取代的羥基，烷基，吡啶基，苯基，芐基，哌嗪基，氨基，嗎啉基，或-SR24其中R24是烷基或芳基。在一個實施方案中，R10是-NH[CH2]mNR60R61其中m是1至6，特別是2至4，R60是氫，R61是羧基，特別是-COOC(CH3)3。
在本發(fā)明的一個方面中，提供式II的化合物，其中R11是氫，鹵素，任選取代的烷基，吡啶基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，或苯基。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供式II的化合物，其中R10和R11都不是氫。
在本發(fā)明特定實施方案中，R10和R11的一個或多個是烷基，特別是C1-C6烷基并且R10和R11的另一個是氫。
在本發(fā)明特定實施方案中，R10和R11的一個或多個是芳基，特別是苯基或芐基并且R10和R11的另一個是氫。
在本發(fā)明特定實施方案中，式II的化合物是表3中的化合物，更具體而言是MWO1-2-065LKM，MWO1-2-069SRM，MWO1-2-151SRM，MWO1-5-188WH，MWO1-6-127WH，MWO1-6-189WH，MWO1-7-107WH，及其衍生物。
本發(fā)明也提供分離的和純的，特別是，基本上純的，式III的化合物，其中R15和R16獨立地是取代或未取代的氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；?，雜芳基，雜環(huán)基，酰基，酰氧基，磺酰基，亞磺?；?，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，或氨基甲?；蚱洚悩?gòu)體或藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供分離的和純的，特別是，基本上純的，式IV的化合物，其中R70和R71獨立地是取代或未取代的氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；s芳基，雜環(huán)基，?；Ｑ趸?，磺酰基，亞磺?；?，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，或氨基甲酰基，或其異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽。
在一個方面中，本發(fā)明涉及式IV的化合物，其中R70是雜環(huán)基，特別是含有1至4個氮原子的飽和的3至6-元雜單環(huán)基團，更具體而言是吡咯烷基，咪唑啉基，哌啶基，和哌嗪基，特別是哌嗪基或哌啶基，其可以是用烷基特別是甲基、二甲基，環(huán)烷基特別是環(huán)己基，芳基特別是苯基取代的，取代的或未取代的含有1至5個氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基團，特別是，吲哚基，異吲哚基，中氮茚基，吲唑基，喹唑啉基，蝶啶基，喹諾里西啶基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，噌啉基，菲啶基，吖啶基，菲咯啉基，吩嗪基，咔唑基，嘌呤基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，喹啉基，異喹啉基，或吲唑基，特別是用氧基取代的苯并咪唑基。
本發(fā)明還涉及式IV的化合物，其中R70是氨基或取代的氨基，并且任選R71是芳基，特別是苯基。在一個方面中，R70是-N-R21其中R21是氫或烷基，特別是C1-C6烷基，更具體而言是甲基或二甲基，或-N-R21R22其中R21是氫或烷基，特別是C1-C6烷基，更具體而言是甲基并且R22是用氨基或取代的氨基取代的烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，或環(huán)烷基。在一個實施方案中，R70是-N-R21R22其中R21是氫或烷基，特別是C1-C6烷基，更具體而言是甲基并且R22是C1-C6烷基，特別是用環(huán)烷基特別是環(huán)丙基取代的甲基或乙基，雜環(huán)的特別是哌啶基，吡咯烷基，或嗎啉基，其可以是取代的特別是用芳基特別是芐基取代的。
式IV的化合物可以包含表5中的結(jié)構(gòu)124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、或139或具衍生物。
本發(fā)明也提供分離的和純的，特別是，基本上純的，式V的化合物，其中R50和R51獨立地是取代或未取代的氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳酰基，雜芳基，雜環(huán)基，?；?，酰氧基，磺?；瑏喕酋；瑹N硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，或氨基甲?；蚱洚悩?gòu)體或藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及式V的化合物，其中R50是取代的或未取代的氫，烷基，芳基，或雜環(huán)基；R51是取代的或未取代的氫或烷基，并且R52是取代的或未取代的氫，烷基，環(huán)烷基，雜芳基或鹵素。在一個方面中，本發(fā)明涉及式V的化合物，其中R50是氫，用烷基特別是甲基或三甲基取代的C1-C6烷基，苯基，或含有1至4個氮原子的3至6-元雜單環(huán)基團更具體而言是哌啶基或嗎啉基，R51是氫或烷基特別是甲基，并且R52是氫，烷基特別是甲基，二甲基，乙基，或丙基，環(huán)己基，氯，或含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，或噠嗪基，特別是吡啶基。在一個實施方案中，R50是芳基，R51是氫，并且R52是C1-C6烷基。
式V的化合物可以包含化合物MWO1-7-057WH，或表5中的結(jié)構(gòu)32、34、36、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49、63、69、70、71、75、76、77、78、79、80、81、和82或其衍生物。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供新的有機化合物，和/或其雜環(huán)的衍生物，描述在表2、3、4或5中。
可以用于改性式I、II、III、IV、或V的化合物的衍生物基團可以在美國專利申請?zhí)?0030176437(為了全部目的將其通過參考全部結(jié)合于此)中找到。
式I、II、III、IV、或V的化合物可以是前藥的形式，所述前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性化合物。例如，在式I的化合物中，R1，R2，R3′R4，R5，R6，和R7的一個或多個可以包含在施用到受試者后可裂解的基團以提供活性(例如，治療活性的)化合物，或隨后產(chǎn)生所述活性化合物的中間體化合物?？闪呀獾幕鶊F可以是酶法或非酶法除去的酯。
式I、II、III、IV、或V的化合物可以包含載體，諸如一種或多種聚合物、糖類、肽或其衍生物，其可以直接或間接共價結(jié)合到所述化合物?？梢杂眠@里描述的取代基取代的載體非限制性地包括一種或多種烷基，氨基，硝基，鹵素，硫羥，硫代烷基，硫酸鹽或酯，磺酰基，亞磺?；瑏嗧?，羥基基團。在本發(fā)明的方面中，所述載體是氨基酸，所述氨基酸包括丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天門冬酰胺、丙氨酰-丙氨酰，脯氨酰-甲硫氨酰，或甘氨酰-甘氨酰。載體也可以包括將式I、II、III、IV、或V的化合物靶向特定組織或器官的分子。因而，載體可以促進或增強式I，II，III，IV或V的化合物到腦的轉(zhuǎn)運。
方法 可以利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的反應(yīng)和方法制備式I、II、III、IV、或V的化合物，在考慮那些知識和本申請的公開內(nèi)容、包括所述實施例的情況下。所述反應(yīng)在適合于所使用的試劑和原料并適于所述反應(yīng)實現(xiàn)的溶劑中進行。有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，所述化合物上存在的官能度應(yīng)該與提出的反應(yīng)步驟一致。這將有時需要修改合成步驟的順序或在另一種上選擇一種特別的過程方案，以便獲得本發(fā)明的所需化合物。同樣應(yīng)當承認，合成路線的開發(fā)中的另一個主要考慮是保護基的選擇，所述保護基用于保護存在于本發(fā)明中所描述化合物中的反應(yīng)官能團。對于技術(shù)人員描述許多備選方案的權(quán)威解釋是Greene和Wuts(Protective Groups In OrganicSynthesis，Wiley and Sons，1991)。
用于制備化合物或本發(fā)明的原材料和試劑或者是從商業(yè)廠商獲得或者是通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法、按照下列參考文獻中描述的步驟制備的，如Fieser and Fieser′s Reagents.for Organic Synthesis，vols.1-17，JohnWiley and Sons，New York，N.Y.，1991；Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，vols.1-5and supps.，Elsevier Science Publishers，1989；OrganicReactions，vols.1-40，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991；March J.Advanced Organic Chemistry，4th ed.，John Wiley and Sons，New York，N.Y.；and 5 LarockComprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，New York，1989。
原材料、中間體、和式I、II、III、IV、或V的化合物可以利用常規(guī)方法分離和純化，所述方法諸如沉淀、過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等?？梢岳贸Ｒ?guī)方法表征式I、II、III、IV、或V的化合物，所述方法包括物理常數(shù)和光譜法，特別是HPLC。
本質(zhì)上是堿性的式I、II、III、IV、或V的化合物可以與多種無機和有機酸形成廣泛多樣的不同鹽。在實踐中，合乎需要的是首先從作為藥物上不能接受的鹽反應(yīng)混合物分離式I、II、III、IV、或V的化合物然后將后者轉(zhuǎn)化成游離堿化合物，通過用堿性試劑處理并隨后將所述游離堿轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酸加成鹽。通過將所述堿化合物與基本上當量數(shù)的所選擇的無機或有機酸在水溶劑介質(zhì)或在適合的有機溶劑諸如甲醇或乙醇中處理而容易地制備式I、II、III、IV、或V的堿化合物的酸加成鹽。在小心蒸發(fā)所述溶劑后，獲得所需的固體鹽。
本質(zhì)上是酸性的式I、II、III、IV、或V的化合物能夠與多種藥理上可接受的陽離子形成堿鹽?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法制備這些鹽，通過將相應(yīng)的酸性化合物與含有所需藥理上可接受陽離子的水溶液處理然后蒸發(fā)得到的溶液至干燥，優(yōu)選在減壓之下。備選地，可以通過將所述酸性化合物的低級烷醇溶液和所需堿金屬醇鹽一起混合然后用和之前一樣的方法蒸發(fā)得到的溶液至干燥而制備它們。在任一個情況中，一般采用化學計量的試劑數(shù)量以保證反應(yīng)完全和最大的產(chǎn)物收率。
在特定的方面中，本發(fā)明提供制造在這里公開的化合物的方法，所述方法包含提供的步驟(見，例如，圖和材料與方法)。用于Pyr PCT申請的廣泛的過程說明 在一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式II的化合物的方法，所述化合物，其中R11是氫并且R10是含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，更具體而言是吡啶基，所述方法包含將其中R10是鹵素特別是氯并且R11是氫的式II的化合物在適合的條件下與硼酸反應(yīng)，所述硼酸用含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團取代，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，更具體而言是吡啶基，以制備式II的化合物，其中R11是氫并且R10是含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，更具體而言是吡啶基。在一個實施方案中，R10是用鹵素取代的苯基。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式II化合物的方法，所述化合物，其中R11是氫并且R10是取代的芳基，所述方法包含將其中R10是鹵素特別是氯并且R11是氫的式II化合物在適當?shù)臈l件下與取代的芳基硼酸反應(yīng)以制備式II的化合物，所述化合物，其中R11是氫并且R10是取代的芳基。在一個實施方案中，R10是用鹵素取代的苯基。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式II化合物的方法，所述化合物，其中R10是氫并且R11是烷基，所述方法包含將其中R11是鹵素特別是氯并且R10是氫的式II化合物在適當?shù)臈l件下與烷基硼酸反應(yīng)以制備式II的化合物，所述化合物，其中R10是氫并且R11是烷基。在一個實施方案中，R11是低級烷基，特別是甲基或乙基，和其中R11是氯的式II化合物與低級烷基硼酸在適當?shù)臈l件下反應(yīng)，所述低級烷基特別是甲基或乙基。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式II化合物的方法，所述化合物，其中R10是氫并且R11是烷基，所述方法包含將在C3位置用鹵素(例如，氯)、在C4位置用烷基、并且在6位置用苯基取代的噠嗪與2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶在適合的條件下反應(yīng)而制備式II的化合物，所述化合物，其中R10是氫并且R11是烷基。在一個實施方案中，R11是甲基或乙基。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式II化合物的方法，所述化合物，其中R10是氫并且R11是芳基，所述方法包含將其中R10是氫并且R11是鹵素(例如，氯)的式II化合物，與在C3位置用鹵素(例如，氯)、在C4位置用芳基、和在6位置用苯基取代的噠嗪，與2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶在適合的條件下反應(yīng)以制備式II的化合物，其中R10是氫并且R11是芳基。在一個實施方案中，R11是苯基。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式II化合物的方法，所述化合物，其中R10是氫并且R11是含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，更具體而言是吡啶基，所述方法包含將其中R11是鹵素特別是氯并且R10是氫的式II化合物，與用含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團取代的硼酸反應(yīng)在適合的條件下制備式II化合物，所述5至6元雜單環(huán)基團特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，更具體而言是吡啶基，所述式II化合物，其中R10是氫并且R11是含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，更具體而言是吡啶基。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備式II的化合物的方法，所述化合物，其中R10是氫并且R11是吡啶基，所述方法包含將其中R11是鹵素特別是氯并且R10是氫的式II化合物，與吡啶基硼酸在適合的條件下反應(yīng)以制備式II的化合物，其中R10是氫并且R11是吡啶基。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式II化合物的方法，所述化合物，其中R10是氫并且R11是含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，更具體而言是吡啶基，所述方法包含將在C3位置用鹵素、C4位置用含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團、并且在6位置用苯基取代的噠嗪，所述5至6元雜單環(huán)基團特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，更具體而言是吡啶基，與2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶在適合的條件下反應(yīng)而制備式II化合物，所述式II化合物，其中R10是氫并且R11是含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，更具體而言是吡啶基。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備式II化合物的方法，所述化合物，其中R10是氫并且R11是吡啶基，所述方法包含將在C3位置用鹵素、在C4位置用吡啶基、和6位置用苯基取代的噠嗪，與2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶在適合的條件下反應(yīng)而制備其中其中R10是氫并且R11是吡啶基的式II化合物。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式II化合物的方法，所述化合物，其中R10是氫并且R11是哌啶基或取代的哌啶基，所述方法包含將其中R11是鹵素特別是氯并且R10是氫的式II化合物，與哌嗪基或取代的哌嗪基在適合的條件下反應(yīng)以制備其中R10是氫并且R11是哌啶基或取代的哌啶基的式II化合物。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式I化合物的方法，所述化合物，其中R1是哌嗪基或用烷基、芳基、或環(huán)烷基取代的哌嗪基，R2是芳基，R3，R4，R5和R6是氫并且R7是不存在的，所述方法包含將在C3位置用鹵素、在C4位置用芳基取代的噠嗪，與哌嗪基或用烷基、芳基、或環(huán)烷基取代的哌嗪基在適合的條件下反應(yīng)以制備式I化合物，所述式I化合物，其中R1是哌嗪基或用烷基、芳基、或環(huán)烷基取代的哌嗪基，R2是芳基，R3，R4，R5和R6是氫并且R7是不存在的。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式I化合物的方法，所述化合物，其中R1是哌嗪基或用烷基、芳基、或環(huán)烷基取代的哌嗪基，R2是含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，更具體而言是吡啶基，R3，R4，R5和R6是氫并且R7是不存在的，所述方法包含將在C3位置用鹵素、在C4位置用含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團取代的噠嗪，所述雜單環(huán)基團特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，更具體而言是吡啶基，與哌嗪基或用烷基、芳基、或環(huán)烷基取代的哌嗪基在適合的條件下反應(yīng)以制備式I化合物，所述式I化合物，其中R1是哌嗪基或用烷基、芳基、或環(huán)烷基取代的哌嗪基，R2是含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，更具體而言是吡啶基，R3，R4，R5和R6是氫并且R7是不存在的。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式I化合物的方法，所述化合物，其中R1是取代的氨基特別是用取代的嗎啉基特別是嗎啉代乙基取代的氨基，R2是芳基或含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，特別是吡啶基，R3，R4，R5和R6是氫并且R7是不存在的，所述方法包含將在C3位置用鹵素、在C4位置用芳基或含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團取代的噠嗪，所述雜單環(huán)基團特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，更具體而言是吡啶基，與取代的氨基在適合的條件下反應(yīng)以制備式I化合物，所述取代的氨基特別是用取代的嗎啉基特別是嗎啉代乙基取代的氨基，所述式I化合物，其中R1是取代的氨基特別是用取代的嗎啉基取代的氨基，R2是芳基，R3，R4，R5和R6是氫并且R7是不存在的。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式V化合物的方法，所述化合物，其中R50是芳基，R51是氫，并且R52是烷基，所述方法包含將在位置C3用鹵素、在位置C4用芳基并且在位置6用烷基取代的噠嗪，與1-(2-嘧啶基)哌嗪在適合的條件下反應(yīng)以制備式V化合物，所述化合物，其中R50是芳基，R51是氫，并且R52是烷基。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式I化合物的方法，所述化合物，其中R1是取代的氨基，R2是含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，特別是吡啶基，R3，R4，R5和R6是氫并且R7是不存在的，所述方法包含將在C3位置用鹵素、在C4位置用含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團、在C6位置用苯基的噠嗪，與取代的氨基在適合的條件下反應(yīng)以制備式I化合物，所述雜單環(huán)基團特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，特別是吡啶基，所述式I化合物，其中R1是取代的氨基，R2是含有1至4個氮原子的不飽和的5至6元雜單環(huán)基團，特別是，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，或四唑基，特別是吡啶基，R3，R4，R5和R6是氫并且R7是不存在的。
在式II化合物的制備中，可以利用的關(guān)鍵前體(見，例如，圖1)是商業(yè)獲得的并且不用進一步純化直接用于圖解化合物MWO1-3-183WH的合成。可以合成化合物，收率為81-96％。全部純化的化合物可以用HPLC、質(zhì)譜和NMR表征以便證實合成法。在圖1中，顯示了用于合成MWO1-3-183WH的合成方案，在位置6具有無約束的芳環(huán)并且在位置5沒有修飾。試劑和條件(a)1-BuOH、NH4Cl、2-(哌嗪-1-基)嘧啶。
因而，在一個方面中，本發(fā)明提供用于制備式II化合物的方法，其中將取代的6-苯基噠嗪與2-(哌嗪-1基)嘧啶反應(yīng)而產(chǎn)生式II的化合物，所述化合物，其中R10和R11是氫。其中R10和R11是氫的式II化合物可以在適合的條件下并且與適合的試劑反應(yīng)而引入基團R10和R11，所述基團R10和R11獨立地是氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；?，雜芳基，雜環(huán)基，?；?，酰氧基，磺酰基，亞磺?；?，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲?；?，或甲酰胺。
本發(fā)明化合物、組合物和方法的治療功效和毒性可以由標準藥物程序在細胞培養(yǎng)中或用實驗動物確定，諸如由計算統(tǒng)計參數(shù)諸如ED50(在50％的群體中治療有效的劑量)或LD50(致50％的群體死亡的劑量)統(tǒng)計法。治療指數(shù)是治療對毒性作用的劑量比并且可以將其表示為ED50/LD50比。優(yōu)選顯示大治療指數(shù)的藥物組合物。例如，一種或多種治療效果，特別是在這里公開的有益效果，可以在受試者或疾病模型中證明，例如，具有阿爾茨海默病癥狀的TgCRND8小鼠。
用這里公開的化合物進行生物學調(diào)查，如由HPLC/MS分析確定，是＞95％同源的。作為分級的、細胞基篩選規(guī)程的一部分，通過用LPS刺激的BV-2小鼠小神經(jīng)膠質(zhì)的細胞，對于它們的阻滯IL-1β和TNFα生產(chǎn)的能力篩選所述化合物。對于MWO1-3-183WH的數(shù)據(jù)顯示在圖2中?？梢杂糜诟男员景l(fā)明化合物的衍生物基團可以在美國專利申請?zhí)?0030176437(為了全部目的通過參考將其全部結(jié)合于此)中找到。
在這里公開的化合物可以對于肝毒性測試，所述肝毒性是對于經(jīng)口施用的化合物的重要初始考慮，因為肝是初始藥物代謝的主要部位并且對于動物的總代謝和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)是決定性的。動物中體內(nèi)肝毒性試驗的實施例在實施例2中說明。在這里公開的化合物也可以對于心臟安全性測試，通過對于hERG通道抑制測試，例如利用在實施例3中說明的方法。
組合物和試劑盒 可以將本發(fā)明的式I、II、III、IV、或V的化合物配制成用于施用到受試者的藥物組合物?；陬A(yù)定的施用形式，并且與常規(guī)藥物的實施相容，本發(fā)明的藥物組合物或其級分包含適合的藥物上可接受載體、賦形劑、和媒介物。適合的藥物的載體、賦形劑、和媒介物描述在標準文本中，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company(Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，USA 1985)。例如以膠囊或片劑形式用于口服，可以將所述有效組分與經(jīng)口的、非毒性的藥物上可接受的惰性載體組合，所述惰性載體諸如乳糖、淀粉、蔗糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸二鈣、甘露糖醇、山梨糖醇等。對于液態(tài)中的口服，所述藥物組分可以與任何經(jīng)口的、非-毒性的、藥物上可接受的惰性載體組合，所述惰性載體諸如乙醇、甘油、水等。適合的粘合劑(例如明膠，淀粉，玉米甜味劑，天然的糖類包括葡萄糖；天然的和合成的膠，和蠟)，潤滑劑(例如油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，乙酸鈉，和氯化鈉)，崩解劑(例如淀粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，和黃原酸膠)，增香劑，和著色劑也可以組合在所述組合物或其組分中。如這里所描述的組合物還可以包含潤濕或乳化劑，或pH緩沖劑。
本發(fā)明的組合物可以是液體溶液，懸浮液，乳劑，片劑，丸劑，膠囊，緩釋制劑，或粉末?？梢詫⑺鼋M合物與常規(guī)的粘合劑和載體諸如甘油三酸酯配制為栓劑?？诜苿┛梢园藴瘦d體諸如藥物級別的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。已知多種遞送系統(tǒng)并且可用于施用本發(fā)明的組合物，所述遞送系統(tǒng)例如脂質(zhì)體中膠囊化、微粒、微膠囊等。
用于腸胃外施用的制劑可以包括水溶液、糖漿劑、水或油懸浮液和與食用油的乳劑，所述食用油諸如棉子油、椰子油或花生油?？梢杂糜谒畱腋∫旱姆稚⒒驊腋┌ê铣傻幕蛱烊坏哪z，諸如黃蓍膠、藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、和聚乙烯吡咯烷酮。
用于腸胃外施用的組合物可以包括無菌水或非水溶劑，諸如水、等滲鹽水、等滲壓的葡萄糖溶液、緩沖溶液、或其它方便用于治療活性劑的腸胃外施用的溶劑。為腸胃外施用設(shè)計的組合物也可以包括常規(guī)添加劑諸如穩(wěn)定劑，緩沖液，或防腐劑，例如抗氧化劑諸如甲基羥基苯甲酸鹽或類似的添加劑。
可以將本發(fā)明的組合物配制為如這里所描述的藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的組合物可以通過下列方式滅菌例如，通過細菌保留過濾器過濾、滅菌劑加入到所述組合物、所述組合物的照射、或加熱所述組合物。備選地，可以提供本發(fā)明的化合物或組合物作為無菌固體制劑，例如凍干粉末，在使用之前容易立即溶解在無菌溶劑中。
在藥物組合物已經(jīng)制備以后，可以將它們置于適當?shù)娜萜鞑擞浻糜谥甘静“Y的治療。對于本發(fā)明組合物的施用，這樣的標記將包括量、頻率、和施用方法。
本發(fā)明也提供藥物的包裝或試劑盒，其包含一個或多個用一種或多種本發(fā)明藥物組合物成分裝滿的容器以提供有益效果，特別是持續(xù)的有益效果。伴隨這樣的容器的可以是多種書面材料諸如使用說明書，或由政府機構(gòu)指定形式的注意事項，所述政府機構(gòu)規(guī)定藥劑或生物制品的標記、制造、用途或銷售，其注意事項反映用于人施用的制造、用途、或銷售。
本發(fā)明也提供試劑盒，所述試劑盒包含本發(fā)明的化合物或藥物組合物。所述試劑盒可以是容納容器并且也容納用于將所述組合物施用到受試者的說明書的包裝，所述容器含有本發(fā)明的組合物。
應(yīng)用 本發(fā)明預(yù)期式I、II、III、IV、或V化合物和包含同樣化合物的組合物用于治療這里所公開疾病的用途，特別是預(yù)防、和/或改善這里所公開疾病的疾病嚴重性、病征、和/或復(fù)發(fā)周期性。本發(fā)明也預(yù)期利用本發(fā)明的化合物、組合物或療法在哺乳動物中治療疾病。實施方案中的本發(fā)明可以提供包含提供有益效果的化合物的組合物，所述有益效果包括更大的溶解度、穩(wěn)定性、功效、效能、和/或應(yīng)用，特別是更大的溶解度和穩(wěn)定性。
對于許多藥物范圍和疾病治療，用于新的治療介入的新的化合物和方法是需要的。例如，慢性和急性炎性病癥形成疾病的基礎(chǔ)，所述疾病影響全部器官系統(tǒng)，包括，但不限于，哮喘、急性炎性疾病、脈管炎性疾病、慢性炎癥、動脈粥樣硬化、血管疾病、心肌炎、腎炎、局限性回腸炎、關(guān)節(jié)炎、I和II型糖尿病和有關(guān)的脈管病理。這些炎性病癥的發(fā)生率是在上升的并且費用是巨大的。例如，僅對于一種形式的炎性疾病，阿爾茨海默病，直接成本(諸如藥物治療、醫(yī)生費用、和護理院照顧)和間接成本(那些遭受阿爾茨海默病的人的生產(chǎn)力損失和那些照顧這些個體的生產(chǎn)力損失)估計每年超過一百億美元。
根據(jù)下列實例和相關(guān)討論，本發(fā)明提供多種方法，所述方法涉及調(diào)節(jié)炎癥、神經(jīng)膠質(zhì)激活或磷酸化途徑和/或其相關(guān)的新的治療路線。在這里其它部分更充分地說明，這樣的方法包括但不限于本發(fā)明的化合物和組合物的用途，優(yōu)選以劑量依賴方式，選擇性抑制蛋白激酶活性、神經(jīng)膠質(zhì)激活應(yīng)答、氧化應(yīng)激相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累、細胞的細胞凋亡和/或死亡有關(guān)的蛋白激酶活性、和/或促炎細胞因子應(yīng)答諸如白介素或腫瘤壞死因子生產(chǎn)。這樣的方法可以包括組合物的制備和/或配制，與隨后到激活的膠質(zhì)細胞、組織、培養(yǎng)物或相關(guān)的生理體系或介質(zhì)的施用和/或遞送，這樣的施用/遞送在足以影響所需調(diào)整和/或抑制的劑量或組合濃度中，基本上不抑制其它的所需內(nèi)源抗-炎性的應(yīng)答。
在一個方面中，本發(fā)明涉及神經(jīng)元細胞死亡的抑制。選擇性的神經(jīng)元細胞死亡是許多神經(jīng)變性疾病的病理學特征要素，所述疾病包括阿爾茨海默病(AD)、和外傷性的腦損傷，和中風。本發(fā)明的選擇化合物和組合物可以用于減少或抑制Aβ-誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞死亡并且特別是減少或抑制鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)的蛋白激酶，諸如死亡有關(guān)的蛋白激酶(DAPK)。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供抑制細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)(例如，IL-1β和TNFα)的方法，所述方法包含施用組合物，所述組合物包含一種或多種式I、II、III、IV、或V化合物，特別是一種或多種在這里的圖和表中描述的化合物，特別是在表2、3、4、或5中描述的化合物，或這些化合物的衍生物。
本發(fā)明也提供化合物(例如，在所述圖和表中列出的化合物)用于，1)降低促炎性細胞因子(例如，TNFa或IL-1p)的量，和/或2)保持后突觸蛋白質(zhì)(例如，PSD-95)的正常水平。在一些實施方案中，促炎性細胞因子的減少將細胞因子降低至在正常健康的個體中發(fā)現(xiàn)的水平。在一些實施方案中，將所述化合物提供到顯示炎性疾病(例如，阿爾茨海默病)特征的個體，因此用所述化合物的治療減少由所述疾病引起的異常高的促炎性細胞因子生產(chǎn)(例如，Aβ-誘導(dǎo)的促炎性細胞因子增加)。
在另一個方面中，本發(fā)明的選擇化合物和組合物可以用于，在阿爾茨海默病及其它神經(jīng)變性病癥、和腦損傷，和中風中，調(diào)節(jié)細胞因子-介導(dǎo)的神經(jīng)元細胞死亡，特別是調(diào)節(jié)細胞因子-誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生、通過Fas/TNFR家族的死亡受體的TNFα信號傳導(dǎo)的產(chǎn)生、和/或DAPK。已經(jīng)在下列文獻中評述了在神經(jīng)元細胞死亡中涉及促炎性細胞因子和NO的證據(jù)Akiyama，H.，等，(2000)Neurobiol.Agir g 21，383-421；Prusiner，S.B.(2001)New Engl.J.Med.344，1516-1526)。細胞因子-誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡可能涉及DAPK。
部分地，除大腦神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元之外，本發(fā)明也涉及細胞死亡或組織損失和細胞激活的抑制。例如，細胞激活和組織損傷是其它疾病諸如急性肺損傷(ALI)的特征。由于敗血癥、創(chuàng)傷或機械通氣引起的ALI與高死亡率和發(fā)病率有關(guān)，對于ALI的治療還存在少數(shù)有效療法。在敗血癥期間ALI是常見的，其本身具有等于急性心肌梗塞的年致死率。內(nèi)皮細胞(EC)功能障礙和激活已經(jīng)涉及與ALI有關(guān)的體內(nèi)應(yīng)答，和EC蛋白激酶，諸如肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)，已經(jīng)表明對于EC障礙作用和激活是決定性的。類似地，心對于應(yīng)激和急性損傷的應(yīng)答導(dǎo)致急性和慢性損傷，其中蛋白質(zhì)磷酸化調(diào)節(jié)途徑和細胞激活已經(jīng)是與細胞死亡和組織損傷有關(guān)系的。MLCK和相關(guān)酶類諸如Rho激酶已經(jīng)涉及這些過程并且可以是新治療劑的靶。因此，式I、II、III、IV、或V的化合物可用于減少肺或血管組織中來自缺氧-局部缺血損傷、急性肺損傷和/或內(nèi)皮細胞功能障礙。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供用于在受試者治療疾病的方法，所述疾病涉及或特征在于炎癥，特別是神經(jīng)炎癥，所述方法包含將治療有效量的式I、II、III、IV、或V化合物或其藥物上可接受的鹽施用到受試者。在進一步的方面中，提供用于在受試者治療病癥的方法，所述病癥涉及炎癥，特別是神經(jīng)炎癥，所述方法包含將治療有效量的包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物施用到受試者。
在進一步的方面中，本發(fā)明提供一種方法，所述方法包括將式I、II、III、IV、或V的治療化合物、或其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物施用到受試者，其抑制或減少神經(jīng)炎癥、神經(jīng)膠質(zhì)激活、促炎性細胞因子、氧化應(yīng)激相關(guān)的酶類、急性期蛋白和/或補體級聯(lián)系統(tǒng)的組分。
在另一個方面中，本發(fā)明提供一種方法用于在受試者中治療與神經(jīng)炎癥有關(guān)的疾病，所述神經(jīng)炎癥可以用在這里公開的化合物減少或抑制，所述方法包含將治療有效量的式I、II、III、IV、或V化合物，其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物施用到受試者。
在另一個方面中，本發(fā)明提供在受試者中用于預(yù)防或抑制蛋白激酶特別是DAPK激活的方法，所述方法包含施用治療有效量的式I、II、III、IV、或V的化合物，其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物。
在進一步的方面中，本發(fā)明提供在受試者中用于減少或抑制激酶活性、神經(jīng)膠質(zhì)激活、神經(jīng)元細胞損壞、和/或神經(jīng)元細胞死亡的方法，所述方法包含將治療有效量的式I、II、III、IV、或V的化合物，其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物施用到受試者。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供抑制細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)(例如，IL-1β和TNFα)的方法，所述方法包含施用包含一種或多種式I、II、III、IV、或V化合物的組合物，所述化合物特別是在圖和表更具體而言是表2、3、4或5中描述的化合物，或這些化合物的衍生物。在一些實施方案中，將一種或多種所述化合物，特別是在所述圖和表更具體而言是表2、3、4或5中描述的化合物或這些化合物的衍生物，與其它認可的治療劑聯(lián)合施用以治療炎性疾病(例如，神經(jīng)炎性疾病，特別是阿爾茨海默病)。在一些實施方案中，本發(fā)明提供化合物(例如，所述圖和表中列出的化合物)用于1)降低促炎性細胞因子(例如，TNFα或IL-1β)的量和/或2)保持后突觸蛋白質(zhì)(例如，PSD-95)的正常水平，用于研究、藥物篩選、或治療目的。在一些實施方案中，促炎性細胞因子的減少將細胞因子降低到在正常健康的個體中發(fā)現(xiàn)的水平。在一些實施方案中，將所述化合物提供到顯示炎性疾病(例如，神經(jīng)炎性疾病，特別是阿爾茨海默病)特征的個體，因此用所述化合物的治療減少由所述疾病引起的異常高的促炎性細胞因子生產(chǎn)(例如，Aβ-誘導(dǎo)的促炎性細胞因子增加)。
在一個方面中，本發(fā)明提供用于在遭受這樣疾病(例如，神經(jīng)炎性疾病，特別是神經(jīng)變性的疾病，更具體而言是阿爾茨海默病)的受試者中改善疾病進展或獲得疾病的較不嚴重階段的方法，所述方法包含施用治療有效量的式I、II、III、IV、或V的化合物，其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物的組合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物。
本發(fā)明涉及延緩疾病(例如神經(jīng)炎性疾病，特別是神經(jīng)變性疾病，更具體而言是阿爾茨海默病)進展的方法，所述方法包含施用治療有效量的式I、II、III、IV、或V的化合物，其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物。
本發(fā)明也涉及增加患疾病(例如神經(jīng)炎性疾病，特別是神經(jīng)變性疾病，更具體而言是阿爾茨海默病)受試者存活率的方法，所述方法包含施用治療有效量的式I、II、III、IV、或V的化合物，其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物。
本發(fā)明在治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病特別是阿爾茨海默病中具有特別的應(yīng)用。在本發(fā)明的一個方面中，將式I、II、III、IV、或V的化合物利用在阿爾茨海默病的治療中?？梢酝ㄟ^施用治療有效量的式I、II、III、IV、或V的化合物治療阿爾茨海默病。這樣的治療可以有效用于延遲阿爾茨海默病的變性作用，具體地包括，而不是唯一地，神經(jīng)炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰退、精神資質(zhì)的損失、短期記憶喪失、和迷失方向。
在另一個方面中，本發(fā)明提供用于治療阿爾茨海默病的方法，所述方法通過施用后達到延長的時期足以逆轉(zhuǎn)或抑制下列的量提供包含本發(fā)明化合物的組合物神經(jīng)炎癥、涉及炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)的信號傳導(dǎo)途徑激活、細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)、神經(jīng)膠質(zhì)激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答、促炎細胞因子或趨化因子(例如，白介素(IL)或腫瘤壞死因子(TNF))、氧化應(yīng)激相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累、急性期蛋白、補體級聯(lián)系統(tǒng)組分、蛋白激酶活性(例如，死亡有關(guān)的蛋白激酶活性)、神經(jīng)元細胞損壞、和/或神經(jīng)元細胞死亡。
在進一步的方面中，本發(fā)明提供治療需要治療的患者中的阿爾茨海默病的方法，所述方法包含將組合物施用到所述個體，所述組合物以足以在施用后的持續(xù)期逆轉(zhuǎn)或抑制下列的劑量提供本發(fā)明的化合物神經(jīng)炎癥、涉及炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)的信號傳導(dǎo)途徑激活、細胞信號傳導(dǎo)分子的生產(chǎn)、神經(jīng)膠質(zhì)的激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答、促炎細胞因子或趨化因子(例如，白介素(IL)或腫瘤壞死因子(TNF))、氧化應(yīng)激相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累、急性期蛋白、補體級聯(lián)系統(tǒng)組分、蛋白激酶活性(例如，死亡有關(guān)的蛋白激酶活性)、神經(jīng)元細胞損壞、和/或神經(jīng)元細胞死亡。
本發(fā)明在一個實施方案中提供用于治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包含將包含本發(fā)明化合物的組合物以足以在施用之后的長時間減少認知衰退的量施用到需要其的哺乳動物，因此治療阿爾茨海默病。
在一個方面中，本發(fā)明涉及治療方法，所述方法包含施用治療有效量的一種或多種式I、II、III、IV、或V化合物，其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物，所述方法在施用到具有神經(jīng)變性疾病特別是阿爾茨海默病癥狀的受試者時，產(chǎn)生一種或多種治療效果，特別是有益效果，更具體而言是持續(xù)的有益效果。在一個實施方案中，通過減少或抑制下列的一種或多種證明有益效果炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)，涉及炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)的信號傳導(dǎo)途徑激活、細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)、神經(jīng)膠質(zhì)激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答、促炎細胞因子或趨化因子(例如，白介素(IL)或腫瘤壞死因子(TNF))、氧化應(yīng)激相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累、急性期蛋白、補體級聯(lián)系統(tǒng)組分、蛋白激酶活性(例如，死亡有關(guān)的蛋白激酶活性)、細胞損壞(例如，神經(jīng)元細胞損壞)、和/或細胞死亡(例如，神經(jīng)元細胞死亡)。
在一個實施方案中，其中所述疾病是阿爾茨海默病，本發(fā)明的化合物或組合物或者治療的有益效果可以表示為下列的一種、兩種、三種、四種、五種、六種、七種、八種、或全部，特別是下列的五種或更多，更具體而言是7種或更多 a)蛋白激酶(例如DAPK)活性的減少，特別是至少約0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、15％、20％、30％、33％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％的蛋白激酶活性的減少。
b)神經(jīng)膠質(zhì)激活應(yīng)答的減少，特別是，至少約0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、15％、20％、30％、33％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％的神經(jīng)膠質(zhì)激活減少。
c)相對于具有阿爾茨海默病癥狀的患者中沒有式I、II、III、IV、或V的化合物測定的水平，腦中神經(jīng)膠質(zhì)活性的減少，特別是，所述化合物誘導(dǎo)至少約2％、5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或90％的神經(jīng)膠質(zhì)活性的減少。
d)氧化應(yīng)激有關(guān)的應(yīng)答減少(例如，氧化氮合酶生產(chǎn)和/或氧化氮積累)，特別是至少約0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、15％、20％、30％、33％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％的氧化應(yīng)激有關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和氧化氮積累的減少。
e)細胞凋亡和/或死亡有關(guān)的蛋白激酶活性的減少，特別是0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、15％、20％、30％、33％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％的細胞凋亡和/或死亡有關(guān)的蛋白激酶活性的減少。
f)促炎性細胞因子的減少，特別是0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、15％、20％、30％、33％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％的促炎性細胞因子的減少。
g)白介素-1β和/或腫瘤壞死因子α生產(chǎn)的減少，特別是0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、15％、20％、30％、33％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％的白介素-1β和/或腫瘤壞死因子α生產(chǎn)的減少。
h)患有阿爾茨海默病的受試者中疾病進行速率的減緩。
i)具有阿爾茨海默病癥狀的受試者的存活的增加。
在本發(fā)明的特定方面中，本發(fā)明的化合物、組合物或治療的有益效果可以表示為(a)和(b)；(a)、(b)和(c)；(a)至(d)；(a)至(e)；(a)至(f)；(a)至(g)；(a)至(h)；或(a)至(i)。
可以選擇具有持續(xù)有益效果的本發(fā)明化合物、組合物和方法。在一個實施方案中，提供了具有統(tǒng)計學顯著持續(xù)的有益效果的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明提供用于治療輕度認知損傷(MCI)的方法，所述方法包含施用治療有效量的式I、II、III、IV、或V化合物，其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供在受試者中認知缺陷和阿爾茨海默病神經(jīng)病理學發(fā)作以后逆轉(zhuǎn)或抑制下列的方法神經(jīng)炎癥、涉及炎癥(例如，神經(jīng)炎癥)信號傳導(dǎo)途徑激活、細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)、神經(jīng)膠質(zhì)激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答、促炎細胞因子或趨化因子(例如，白介素(IL)或腫瘤壞死因子(TNF)、氧化應(yīng)激相關(guān)的應(yīng)答諸如氧化氮合酶生產(chǎn)和一氧化氮積累、急性期蛋白、補體級聯(lián)系統(tǒng)組分、蛋白激酶活性(例如，死亡有關(guān)的蛋白激酶活性)、神經(jīng)元細胞損壞、和/或神經(jīng)元細胞死亡，所述方法包含將治療有效量的式I、II、III、IV、或V化合物，其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物施用到所述受試者。
本發(fā)明提供在受試者中預(yù)防這里所公開疾病的方法，所述受試者對于這樣的疾病具有遺傳傾向性，所述方法通過施用有效量的式I、II、III、IV、或V化合物，或其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物。
本發(fā)明提供改善健康的受試者記憶力或具有年齡削弱記憶力的受試者的記憶力的方法，所述方法通過施用有效量的式I、II、III、IV、或V化合物，或其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物。
還提供方法，用于改善記憶力特別是短期記憶力及其它與衰老過程有關(guān)的心理功能障礙，所述方法包含施用有效量的式I、II、III、IV、或V化合物，或其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物。
在一個實施方案中，提供用于治療需要改善記憶力的哺乳動物的方法，其中所述哺乳動物沒有確診的已知削弱或以其它方式減少記憶力的疾病、病癥、衰弱或小病，所述方法包含將記憶力改善有效量的式I、II、III、IV、或V化合物，其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物施用到所述哺乳動物的步驟。
在一個方面中，本發(fā)明涉及改善患有阿爾茨海默病的受試者壽命的方法，所述方法包含施用治療有效量的式I、II、III、IV、或V化合物，其藥物上可接受的鹽，或包含式I、II、III、IV、或V化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物的組合物。
在一些方面中，本發(fā)明治療的更大功效和效能可以改善治療的治療率，減少不適當?shù)母弊饔煤投拘?。本發(fā)明的選擇方法也可以改善長期存在的疾病，即使當癥狀出現(xiàn)以后很久才開始治療。
將這里所描述的組合物和方法，或者單獨或者連同其它治療劑或其它形式的治療，表示為治療劑或方法?？梢詫⑺鼈兣c一種或多種用于治療這里所描述病癥的療法或試劑組合或配制?？梢詫⒈景l(fā)明的組合物與其它治療劑或療法同時、單獨、或順序施用。因此，可以將式I、II、III、IV、或V的化合物與一種或多種另外的治療劑聯(lián)合施用，所述另外的治療劑非限制性地包括β-分泌酶抑制劑、α-分泌酶抑制劑、和ε-分泌酶抑制劑，用于從疾病產(chǎn)生的或與疾病有關(guān)的并發(fā)癥治療的試劑，或治療或預(yù)防副作用的一般藥物治療。
本發(fā)明也預(yù)期包含至少一種本發(fā)明化合物的組合物用于藥劑制備的用途，所述藥劑用于治療這里所公開的疾病。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物用于制備藥劑的用途，所述藥劑在治療病癥或疾病中提供治療效果，特別是有益效果，更具體而言是持續(xù)的有益效果。在還更進一步的實施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物用于藥劑制備的用途，所述藥劑用于疾病的延長的或持續(xù)的治療。
施用 可以通過任何方式施用本發(fā)明的化合物和組合物，所述方式在受試者或患者體內(nèi)產(chǎn)生所述活性試劑與試劑作用位點的接觸，而產(chǎn)生治療效果，特別是有益效果，特別是持續(xù)的有益效果。可以將所述有效成分同時或在不同時間點順序和以任何順序施用以提供所需的有益效果?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物和組合物用于緩釋，用于局部或全身遞送。選擇優(yōu)化本發(fā)明組合物和療法效果的施用形式和路線在技術(shù)醫(yī)師或獸醫(yī)的能力之內(nèi)，以便提供治療效果，特別是有益效果，更具體而言是持續(xù)的有益效果。
可以以口服劑量形式施用所述組合物，諸如片劑、膠囊(每個包括緩釋或延時釋放制劑)、丸劑、粉末、粒劑、酏劑、酊劑、混懸劑、糖漿劑、和乳劑。也可以將它們以靜脈內(nèi)(推注或輸注)、腹內(nèi)的、皮下的、或肌肉內(nèi)的形式施用，全部應(yīng)用劑型對于藥物技術(shù)領(lǐng)域中的技術(shù)人員是熟知的。可以通過鼻內(nèi)路線施用本發(fā)明的組合物，經(jīng)由局部使用適合的鼻內(nèi)媒介物，或經(jīng)由透皮路線，例如利用常規(guī)透皮皮膚貼。在整個給藥方案中，利用透皮遞送系統(tǒng)施用的劑量規(guī)程可以是連續(xù)的而不是間歇的。還可以將緩釋制劑用于所述治療劑。
提供效果，特別是有益效果，更具體而言是持續(xù)的有益效果的本發(fā)明的治療劑的量將取決于病癥(condition)或病癥(disorder)的屬性，并且可以由標準臨床技術(shù)確定，所述治療劑的量將在特定病癥或疾病的所述中有效。在所述制劑中采用的精確劑量也將取決于施用路線、和所述疾病的嚴重性，并且應(yīng)該根據(jù)醫(yī)師的判斷和每一患者的情況確定。
因而，本發(fā)明的給藥方案將依賴于已知的因素改變，所述因素諸如所述試劑的藥效特征和它們的施用方式和路線；所述患者的種類、年齡、性別、健康狀態(tài)、醫(yī)學病癥、和重量，所述癥狀的屬性和程度，共同作用的治療的種類，治療的頻率，施用路線，所述患者的腎和肝功能，和預(yù)期效果。
用于施用的適合的劑量范圍是特別選擇的以提供治療效果，特別是有益效果，更具體而言是持續(xù)的有益效果。劑量范圍一般對于引發(fā)所需生物應(yīng)答是有效的。所述劑量范圍一般是約.5mg至約2g/kg，約1mg至約1g/kg，約1mg至約200mg/kg，約1mg至約100mg/kg，約1mg至約50mg/kg，約10mg至約100mg/kg，或約30mg至約70mg/kg的受試者重量。
本發(fā)明的組合物或治療可以包含單位劑量的至少一種本發(fā)明化合物以提供有益效果?！皢挝粍┝俊被颉皠┝繂挝弧敝改軌蚴┯玫交颊卟⑶铱梢匀菀椎夭僮骱桶b的單一的即，單一劑量，作為物理和化學穩(wěn)定的單位劑量保留，或者包含如此的活化劑，或者包含與一種或多種固體或液體藥物賦形劑、載體、或媒介物的混合物。
可以在基本上任何所需時刻表上用式I、II、III、IV、或V的化合物或其組合物或制劑治療受試者。本發(fā)明的組合物可以每天施用一或多次，特別是每天1或2次，每周一次，一月一次或連續(xù)地施用。然而，可以不太頻繁地治療受試者，諸如每隔一天或一周一次，或更頻繁的?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物、組合物或制劑以下列時間施用到受試者約或至少約1周，2周至4周，2周至6周，2周至8周，2周至10周，2周至12周，2周至14周，2周至16周，2周至6月，2周至12月，2周至18月，或2周至24月，定期地或連續(xù)地。
將通過特定的實施例更詳細地描述本發(fā)明。為了說明性目的，并不為了以任何方式限制本發(fā)明，提供下列實施例。
實施例 實施例1.一般材料與方法 合成化學。使用的全部試劑和溶劑作為購買的，不用進一步純化。利用建立的方法和平行合成方案的變體進行合成。簡要地，通過普通鹵化的噠嗪前體物的反應(yīng)進行噠嗪環(huán)的位置3的多樣化。對于在該報告中使用的所述化合物，將在30mL的1-BuOH中的0.01mol取代的氯噠嗪、0.05mol取代的哌嗪和0.01mol的鹽酸銨在130℃攪拌48h。在減壓下除去所述溶劑。然后將殘渣用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，并且經(jīng)過無水NaiSO-i干燥。除去溶劑接著是從95％乙醇再結(jié)晶。
通過2-(哌嗪-1-基)嘧啶的3-氯-6-苯基噠嗪的胺化(圖12)容易產(chǎn)生2-(4-(6-苯基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶(MWO1-3-183WH)淺黃色晶體，收率96.4％；HPLC97.4％純度；HRMS計算的318.1587，實測的318.1579；1HNMR(CDCl3)58.356(d，J＝4.5，2H)，8.011(d，J＝7.5，112H)，7.692(d，3＝9.5，1H)，7.468(t，5J＝6.0，2H)，7.417(d，J＝7.5，1H)，7.047(d，J＝9.5，1H)，6.546(t，J＝4.5，1H)，4.013(t，J＝5.0，4H)，3.826(t，J＝5.0，4H)。
通過分析的HPLC(Rainin Instruments System Woburn，MA)監(jiān)控反應(yīng)，在反相柱CIS(25cm×4.6mm，5um，Supelco，Bellefbnte，PA)上進行，具有兩個不同的UV波長(X＝260nm和X＝220nm或300nm)。洗脫液是(A)在水中0.1體積％的TFA和(B)80體積％乙腈/水，含有0.08％TFA。使用線性梯度為100/0至0/100A/B以1mL/min經(jīng)過34min。利用Varian INOVA(500MHz)光譜儀獲得1H-NMR光譜。在VG70-250SE質(zhì)譜儀上獲得高分辨率質(zhì)譜。
細胞培養(yǎng)測定法。將BV-2小鼠小神經(jīng)膠質(zhì)細胞(5×103細胞/孔，在48-孔板中)用標準神經(jīng)膠質(zhì)激活刺激脂多糖(LPS，來自Salmonellatyphimurium；100ng/ml終濃度)在氨基噠嗪化合物存在或不存在下培養(yǎng)并處理16小時，如前所述[4，17]。通過Meso-Scale Discovery(MSD)試劑盒中的電-化學發(fā)光檢測按照生產(chǎn)商說明書測定細胞溶解產(chǎn)物中的EL-1/3和TNFa的水平。
體內(nèi)測定法.C57B1/6小鼠用MWO1-2-151WH的Aβ-42灌注和處理如前所述進行[5]。簡言之，用微滲透泵將低聚的A/31-42灌注ICV達28天。在操作后的第21天并其后繼續(xù)14天，將小鼠或者用測試化合物(每天2.5mg/kg)或溶劑對照(鹽水中10％DMSO)腹膜內(nèi)每天一次注射。在操作后的第60天，將小鼠灌注并犧牲，并且如前所述[5]測量海馬趾終點。終點測定法包括通過神經(jīng)膠質(zhì)纖維狀酸性蛋白質(zhì)(GFAP)和F4/80染色的激活的星形膠質(zhì)細胞和小神經(jīng)膠質(zhì)的免疫組織化學的檢測，通過ELISA的促炎性細胞因子IL-1/S、TNFa、和S100B的水平測量，和通過分析突觸后密度蛋白質(zhì)-95(PSD-95)的水平分析的突觸破壞的確定。
腦攝取測定法。利用0.5％羧甲基纖維素載體中的2.5mg/kg化合物通過經(jīng)口管飼法將MWO1-2-151WH施用到小鼠(25-30g)。在施用后的不同時間(0-60min)，將小鼠犧牲，通過心臟刺穿除去血，并且立即收獲腦，稱重，快速冷凍在液氮中，并貯存在-80℃直到測定。將腦組織在1.5ml的0.1M高氯酸中勻漿。在離心(12,000×g，10min)后，將上清液用1M NaOH中和并然后用2ml二氯甲烷萃取三次，通過在3,000×g離心5min。將來自三個連續(xù)萃取的有機相匯合并然后在減壓下蒸發(fā)至干燥。將干燥的樣品在100ul的HPLC流動相(80％乙腈，0.08％甲酸，20％H2O)中重組，并且將20μl的重組物料注射到HPLC體系中。用于MWO1-2-151WH檢測的HPLC體系是Luna 5μmCIS，250mm×2mm內(nèi)徑柱連同保護柱(Phenomenex，Torrance，CA，USA)，用HPLC溶劑以0.2ml/min遞送(Dionex，型號P680泵)并且在282nm(Dionex，型號UVD 170U檢測器)監(jiān)控吸光度。在這些實驗條件下，測試化合物的保留時間是15.3min。通過將增加濃度的所述化合物加入到來自未治療小鼠的腦組織，然后萃取所述腦并如上所述進行HPLC分析而制備測試化合物的標準曲線。所述曲線下的面積隨著化合物濃度在研究的濃度范圍內(nèi)線性增加，相關(guān)系數(shù)是0.99。在本發(fā)明人的實驗條件下，可再現(xiàn)地萃取所述化合物，平均回收率為29+/-2％。
將分級劑量的，急性毒性測定法媒介物(30％DMSO)或0.5％羧甲基纖維素中的測試化合物(3.1，12.5或50mg/kg)通過經(jīng)口管飼法每天施用一次達三天。在第4天，將小鼠用戊巴比妥麻醉，插管并將肺用含氣的注射器膨脹。將所述小鼠通過右心室和肺灌注，然后收獲肝和腎并且固定在4％低聚甲醛用于組織學。通過標準技術(shù)制備石蠟包埋的蘇木精&曙紅染色的每個器官的染色切片。對于所述治療組是不知情的病理學者進行所述組織損傷的顯微評價。
結(jié)果 MWO1-3-183WH以濃度依賴方式抑制IL-1β和TNFα生產(chǎn)(圖2)。如圖2A和B所示，通過BV-2細胞中MWO1-3-183WH的促炎性細胞因子生產(chǎn)的濃度依賴的抑制，在不存在或存在增加濃度的MWO1-3-183WH情況下用LPS(100ng/ml)處理16小時，通過Meso-Scale Discovery電化學發(fā)光檢測測定法測量細胞溶解產(chǎn)物中的IL-1β和TNFα水平(參見，實施例1，材料和方法)。數(shù)據(jù)是三次測定的平均值+/-SEM。
圖3圖解了MWO1-5-188WH是通過激活的神經(jīng)膠質(zhì)的促炎性細胞因子生產(chǎn)的濃度依賴的和選擇性抑制劑并且不在慢性經(jīng)口施用后引起肝損傷。如圖3中所示，通過BV2小神經(jīng)膠質(zhì)細胞系，由LPS-誘導(dǎo)的(A)IL-1β和(B)TNFα的增加通過MWO1-5-188WH的濃度依賴抑制。(C)NO代謝物、亞硝酸鹽的積累，在高達33μM的濃度下不被抑制。MWO1-5-188WH(188)不抑制iNOS，COX-2或apoE在激活的神經(jīng)膠質(zhì)中的生產(chǎn)，如對于來自神經(jīng)膠質(zhì)培養(yǎng)物的(D)iNOS，(E)COX-2和(F)apoE的代表性western印跡所證實。將培養(yǎng)物用對照緩沖液，C，或在不存在中激活，A，或存在，A+188，的7.5μM MWO1-5-188WH處理。每天的MWO1-5-188WH經(jīng)口施用不引起肝損傷(G)。將小鼠或者用稀釋劑或者用MWO1-5-188WH(2.5mg/kg/天)施用2周，然后將肝切片用蘇木素和曙紅染色。Bar＝125μm。圖4說明了，在硝基酪氨酸標記的神經(jīng)元數(shù)目上或在淀粉狀斑塊沉積物上不存在可檢測影響的情況下，MWO1-5-188WH的經(jīng)口施用抑制人Aβ-誘導(dǎo)的小鼠海馬中的神經(jīng)炎癥。在硝基酪氨酸標記的神經(jīng)元數(shù)目上或在淀粉狀斑塊沉積物上不存在可檢測影響的情況下，MWO1-5-188WH的經(jīng)口施用抑制人Aβ-誘導(dǎo)的小鼠海馬中的神經(jīng)炎癥。顯示了實驗范例的示意圖。
MWO1-5-188WH(188-處理的)的每天經(jīng)口施用(2.5mg/kg)2周導(dǎo)致顯著抑制在海馬趾提取物(n＝10小鼠/組)中(A)IL-1β，(B)TNFα和(C)S100B水平的人Aβ誘導(dǎo)的增加。MWO1-5-188WH處理也降低海馬中(D)GFAP-陽性激活的星型膠質(zhì)細胞和(E)F4/80陽性小膠質(zhì)細胞的數(shù)目。(F)MWO1-5-188WH處理(188處理的)不改變硝基酪氨酸染色的神經(jīng)元的曲線圖，所述曲線圖作為氧化應(yīng)激相關(guān)損傷的指示。顯示了對于硝基酪氨酸陽性的神經(jīng)元染色的海馬切片的代表性的顯微照片，來自媒介物-灌注的小鼠、Aβ-灌注的小鼠(無處理)、和經(jīng)口施用MWO1-5-188WH的Aβ-灌注的小鼠(188-處理的)。Bars＝25μm。通過MWO1-5-188WH治療不改變淀粉狀斑塊的數(shù)目(G)或用淀粉狀斑塊占據(jù)的區(qū)域(H)。來自全部小鼠(n＝5/組)的淀粉狀負載的量化通過測定淀粉狀負載的測定進行。數(shù)據(jù)是平均值±SEM。顯著不同于Aβ-灌注的*p＜0.05，**p＜0.01。圖5圖解了MWO1-5-188WH的經(jīng)口施用削弱了海馬趾的突觸功能障礙和海馬相關(guān)的行為缺陷。MWO1-5-188WH施用顯著削弱了突觸泡蛋白和PSD-95的損失，和Ymaze中的行為缺陷。MWO1-5-188WH的經(jīng)口施用削弱海馬趾突觸功能障礙和海馬相關(guān)的行為缺陷。實驗范例的示意圖表示在圖5中。MWO1-5-188WH施用顯著削弱突觸泡蛋白和PSD-95的損失，和Ymaze中的行為缺陷。在海馬趾提取物中測量了(A)前突觸蛋白質(zhì)突觸泡蛋白和(B)突觸后蛋白質(zhì)PSD-95的水平，來自媒介物灌注的小鼠(對照)，Aβ-灌注的小鼠(無處理)，和以2.5mg/kg通過每天一次經(jīng)口管飼法施用2周的MWO1-5-188WH (188-處理的)的Aβ-灌注的小鼠。(C)將Y-迷津中的小鼠自發(fā)變更，海馬依賴的空間學習任務(wù)，在Aβ灌注開始后的第7和第8周之間測量10天。數(shù)據(jù)是平均值±SEM，n＝5或10/組。顯著不同于Aβ-灌注的(*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)。
發(fā)現(xiàn)MWO1-2-151SRM以濃度依賴方式抑制IL-1β。神經(jīng)膠質(zhì)纖維狀酸性蛋白質(zhì)(GFAP)的免疫反應(yīng)性水平，所述GFAP為一種激活的星形膠質(zhì)細胞的標記物，在Aβ-灌注的小鼠中(無處理)相比于媒介物灌注的小鼠(對照)增加。GFAP水平的Aβ灌注的增加受MWO1-2-151RSM施用抑制。MWO1-2-151RSM也阻滯促炎性細胞因子IL-1β、TNF-α、和S100B的Aβ-誘導(dǎo)的增加，和前突觸蛋白質(zhì)、突觸泡蛋白和后突觸密度蛋白質(zhì)PSD-95的Aβ-誘導(dǎo)的損失。這些結(jié)果隨著細胞基測定法的結(jié)果是一致的。(參見圖6和7。) 實施例2.急性和慢性毒性測定法 對于經(jīng)口施用的化合物，肝毒性是特別重要的初始考慮，因為肝是初始藥物代謝的主要部位并且對于動物的總代謝和體內(nèi)平衡是決定性的。肝損傷也是在某些慢性施用藥物中見到的突發(fā)性組織損傷的部分。因此，重要的是在將化合物經(jīng)口施用到小鼠以后進行肝毒性的初始評價。
方法 在兩個體內(nèi)毒性測定中測試化合物的標準方法急性的、逐步上升的劑量范例和慢性的、治療劑量方式。對于所述逐步上升劑量的急性毒性測定，將小鼠(5/實驗組)通過經(jīng)口管飼法每天一次施用3天0.5％羧甲基纖維素(備選地，可以使用蓖麻油或芝麻油)中的或者化合物或者媒介物。標準化合物劑量是3.1、12.5、和50mg/kg；最高劑量是20×治療劑量。在第4天，將小鼠犧牲并收獲所述肝并固定用于組織學。將石蠟包埋的蘇木精&曙紅(H&E)-染色的肝組織切片對于損傷由兩名對于治療組不知情的個人進行顯微分析。應(yīng)用從0(最好的)至9(最壞的)的半定量的組織學得分系統(tǒng)，考慮結(jié)構(gòu)特征(正常至廣泛纖維化)，細胞特征(正常至廣泛浮腫和普遍的壞死)，和炎性浸潤的程度(正常至廣泛浸潤)。對于每個急性毒性測定，需要15mg的化合物。
對于所述治療劑量的慢性毒性測定，將小鼠(5/實驗組)以2.5mg/kg/天的治療劑量每天一次通過經(jīng)口管飼法施用0.5％羧甲基纖維素中的化合物或者媒介物2周。在治療兩周以后，犧牲小鼠并如上所述分析肝毒性。對于每個慢性毒性測定，需要5mg的化合物。
結(jié)果 在所述急性逐步上升劑量的測定和所述慢性治療劑量的測定中測試了MWO1-5-188WH。在更低的劑量沒有組織毒性的組織學證據(jù)，但是在50mg/kg劑量觀察到一些空泡形成(vacuolisation)。
在慢性治療劑量測定中測試了MWO1-2-151SRM。沒有組織毒性的組織學證據(jù)；通過來自用媒介物或用化合物治療的小鼠肝中的組織學沒有看到差異。該化合物當前正在急性逐步升高劑量測定中測試。
在慢性治療劑量測定中測試了MWO1-6-189WH。沒有組織毒性的組織學證據(jù)；通過來自用媒介物或用化合物治療的小鼠肝中的組織學沒有看到差異。該化合物正在急性逐步升高劑量測定中測試。
實施例3.hERG通道抑制測定和心臟QT時間間隔測定 已經(jīng)對于hERG(人ether-a-go-go)鉀離子通道結(jié)合和抑制篩選了化合物以便在所述過程初期除去任何具有高電位的化合物而在隨后研究中由于離靶(off target)的毒性誘導(dǎo)心臟QT時間間隔的延長。所述hERG通道傳導(dǎo)快速激活的延時校正鉀電流，其決定性促進心臟復(fù)極化。hERG通道基因的突變和所述電流的藥物誘導(dǎo)的阻斷已經(jīng)與動作電位的延遲復(fù)極化有關(guān)系，導(dǎo)致延長的QT時間間隔。(Finlayson等，2004；Recanatini等，2005；Roden，2004)。認為QT延長是針對新藥的心臟安全性的顯著危險因素。因此，在開發(fā)過程早期的心臟安全性的考慮，通過對于hERG通道抑制測試提供有效的和預(yù)言性的方式以評價潛在化合物的心臟安全性傾向。另外，這時，F(xiàn)DA(美國)正在考慮將此作為將來批準的標準并具有特定的推薦。迄今為止所述測定已經(jīng)是通過商業(yè)服務(wù)的(MDS PharmaService)。
所述初始的測定是放射性配體結(jié)合的測定，所述測定測試測試化合物與3H-阿司咪唑(結(jié)合具有nM親合性的hERG通道的參考標準)競爭結(jié)合重組hERG通道的能力，所述重組hERG通道是在人HEK-293細胞上穩(wěn)定表達的。選擇該細胞系是因為它是人源的，關(guān)于hERG電生理學和藥物學已經(jīng)充分表征并且顯示IKr電流的預(yù)期特性以及預(yù)期的藥理學靈敏性，并且容易保持在培養(yǎng)物中(Zhou等，1998)。測定單-濃度(10μM)的測試化合物，并且計算3H-阿司咪唑結(jié)合的％抑制。一般地，還在所述hERG通道活性測定中測試了任何顯示＞50％抑制的化合物。這通常在篩選中用于培養(yǎng)基但是不推薦在FDA文件中并且趨于產(chǎn)生假陽性，如通過下面報道的結(jié)果所證實。
所述hERG通道活性抑制測定提供全細胞關(guān)于化合物在hERG K+通道功能上影響的電生理學數(shù)據(jù)。一般將全細胞膜片鉗方法認為是離子通道活性測定的金-標準，而不是簡單測量通道結(jié)合。所述標準試驗程序是使用以對數(shù)稀釋度的3至5個濃度的化合物，一式三份測試每個濃度(三個細胞)。這容許在實現(xiàn)針對廣泛濃度范圍的相當精確的IC50測量，和減少在更拖延的實驗持續(xù)期間將發(fā)生的細胞損耗之間的平衡。在化合物劑量-應(yīng)答過程完成后，將已知的hERG通道抑制劑，諸如阿司咪唑，應(yīng)用為陽性對照。
通過心臟QT時間間隔延長的體內(nèi)測試，顯示hERG通道活性抑制的化合物被證實為陽性的(所述hERG通道活性測定可以產(chǎn)生假陽性和假陰性)。通過評價化合物在麻醉的豚鼠中測量的Lead II心電圖中QT時間間隔上的影響進行QT時間間隔研究(Hirohashi等，1991)，所述豚鼠是FDA白皮書中推薦的種類之一。媒介物或化合物是以15mg/kg(劑量給藥體積為10ml/kg)經(jīng)口施用到雄性豚鼠(重量330-350g)的組，每一組5個動物。通過考慮所述動物的體表面積，該劑量近似對應(yīng)于20倍的治療劑量。在基線，并且在化合物施用15、30、45、和60min以后，測量心率、動脈血壓、和QT時間間隔。以0.3mg/kg靜脈內(nèi)施用索他洛爾(Sotalol)用作陽性對照化合物。同時利用Bazett的和Fridericia的公式對于心率改變校正QT時間間隔。在用于兩個連續(xù)觀察時間的媒介物治療對照組中相應(yīng)的時點，相對于基線值的QT時間間隔值超過平均改變的上部95％置信區(qū)間的任何增加，表示在獨立處理的動物中顯著的QT時間間隔延長。在發(fā)現(xiàn)之初的該功能試驗提供迅速和節(jié)省成本的方法，以便更好預(yù)測并除去可能在人中具有不利的QT延長潛力的化合物。
需要的化合物量的計算 競爭結(jié)合測定1-2mg 膜片鉗測定1-2mg QT時間間隔測定5mg/動物/劑量＝25mg/測定，15mg/kg劑量 因為先體外后體內(nèi)活性測定具有假陽性和陰性，所以認為更好的是按照FDA意見書的準則實現(xiàn)體內(nèi)QT時間間隔測定的研究。
結(jié)果 競爭抑制測定 在10μM濃度下測試MWO1-5-188WH、MWO1-2-151SRM、和MWO1-6-127WH。
MWO1-5-188WH在10μM顯示91％的抑制。MWO1-2-151SRM和MWO1-6-127WH是陰性的，分別僅顯示8％和19％抑制。
膜片鉗抑制測定 在三個濃度(0.1，1，10μM)測試MWO1-2-151SRM和MWO1-6-189WH。這些化合物顯示最小的抑制，MWO1-6-189WH的IC50值為4.81μM和MWO1-2-151SRM的IC50值為9.21μM。
心臟的QT時間間隔延長測定 對于5只豚鼠(330-350g重量)以15mg/kg將MWO1-5-188WH和MWO1-2-151SRM進行PO施用。在基線和在化合物施用以后15min、30min、45min、和60min獲得QT時間間隔。兩種化合物都不增加超過媒介物對照組中對應(yīng)值的平均值+2SD的心臟QT時間間隔。在化合物施用后平均血壓或心率上也沒有明顯的影響。
實施例4.2-(4-(6-苯基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶(MWO1-3-183WH)的制備 圖1描述了用于制備2-(4-(6-苯基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶(MWO1-3-183WH)的合成方案。試劑和條件(a)1-BuOH、NH4Cl、和2-(哌嗪-1-基)嘧啶。在約15ml 1-BuOH中制備包含約0.01mol的3-氯-6-苯基噠嗪by 2-(哌嗪-1-基)嘧啶，約0.05mol的2-(哌嗪-1-基)嘧啶和約0.01mol鹽酸銨的典型的反應(yīng)混合物。將所述混合物在130℃攪拌約48h，并且然后在減壓下將溶劑除去。然后將剩余殘余物用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，通過無水Na2SO4干燥。除去溶劑接著從95％乙醇中結(jié)晶獲得淺黃色晶體，產(chǎn)率96.4％；HPLC97.4％純度；HRMS計算的318.1587，實測的318.1579；1H NMR(CDCl3)δ8.356(d，J＝4.5，2H)，8.011(d，J＝7.5，112H)，7.692(d，J＝9.5，1H)，7.468(t，J＝6.0，2H)，7.417(d，J＝7.5，1H)，7.047(d，J＝9.5，1H)，6.546(t，J＝4.5，1H)，4.013(t，J＝5.0，4H)，3.826(t，J＝5.0，4H). 實施例5.4-甲基-6-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(WO1-2-151SRM)的生物活性、代謝穩(wěn)定性和毒性 如圖6A-D和7A-G中所示，用這里描述的用于化合物的生物活性的測定法研究MWO1-2-151SRM的生物活性。所述化合物經(jīng)口獲得，并且靶向神經(jīng)膠質(zhì)應(yīng)答以保護防止神經(jīng)變性(neurodeneration)，但不抑制大腦外同樣的炎癥應(yīng)答終端。該化合物是一種激活神經(jīng)膠質(zhì)應(yīng)答的選擇性抑制劑，所述應(yīng)答特別是與AD病理學有關(guān)的關(guān)鍵促炎性應(yīng)答。通過如圖7A-G所示的分析方法，在小鼠模型中也顯示人Aβ-誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷的功效。
如圖47和48所示，對于MWO1-2-151SRM表示了MWO1-2-151SRM在微粒體中的穩(wěn)定性。用大鼠肝微粒體(BD Biosciences)標準溫育和NADPH-再生系統(tǒng)中的MWO1-5-188WH(1μM)穩(wěn)定性在37℃下進行所示時間。用乙腈終止反應(yīng)，并且將反應(yīng)混合物在16000×g離心10min。用校準的HPLC分析10μl上清液以定量溫育后殘余MWO1-2-151SRM初始量的百分數(shù)。HPLC系統(tǒng)(Dionex Corp.，Sunnyvale，CA)包括一個DionexP480泵，一個帶保護柱的Phenomenex Luna C18柱(250×2.0mm，5□m)(Phenomenex，Torrance，CA)和一個Dionex UVD340U紫外(UV)檢測器。流動相由0.1％甲酸作為試劑A且80％乙腈中0.08％甲酸/水作為試劑B組成，流速為每分鐘0.2ml。梯度由下列試劑B中線性和等濃度梯度洗脫改變組成等濃度以60％從0到5min，60％到90％從5到39min，等濃度在90％至44min?；?60nm測定的吸收相對于用一系列稀釋的MWO1-2-151SRM獲得的標準曲線進行峰定量。
考察了MWO1-2-151SRM的慢性體內(nèi)施用后的肝毒性，見圖47A。將小鼠通過每天經(jīng)口管飼法施用0.5％(w/v)羧甲基纖維素懸浮液中的MWO1-2-151SRM(2.5mg/kg/天)或稀釋劑(10％DMSO)達兩周。將小鼠麻醉并犧牲。將肝除去，固定在4體積％低聚甲醛并且石蠟包埋用于組織學。為了評估組織毒性，用蘇木素和曙紅將4□m肝切片著色。兩個獨立的對于治療組不知情的觀察者對組織損傷進行顯微評價。
實施例6.N-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪-3-胺(MWO1-7-084WH)的制備 在圖8中描述了N-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基-4-(吡啶-4-基)鄰二氮雜苯-3-胺(MWO1-7-084WH)制備的合成方案，并且如這里所述進行合成。
4-氯-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(MWO1-6-093WH) 根據(jù)由Coudert，P.[18]描述的程序合成4-氯-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮。
4-氯-2-(甲氧基甲基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(MWO1-7-053WH) 將氯噠嗪酮1(25.5g，0.12mol)、4-N，N-二甲氨基吡啶(0.20g)和i-Pr2NEt(26.7g，0.21mol)在無水CH2Cl2(300mL)中的混合物在0℃(冰浴)攪拌30min。加入甲氧基甲基氯(25g，0.31mol)并在0℃攪拌1h且然后進行溫熱至室溫。將所述反應(yīng)在室溫攪拌直到完成。然后在真空中除去溶劑，將殘渣用水處理，用稀釋的Na2CO3溶液洗滌并用EtOAc萃取。將有機層通過無水Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。然后將殘渣通過從95％乙醇中重結(jié)晶純化得到20.1淺黃色固體。收率66.9％。
6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮(MWO1-7-069WH) 將保護的噠嗪酮MWO1-7-053WH(1.0當量)與芳基硼酸(1.37當量)、Pd(PPh3)4(0.05當量)和K2CO3(3.1當量)和200mL DME在350ml壓力容器中混合，用氬氣沖洗3min，并且然后將所述混合物攪拌并回流(油浴，120℃)直到所述原材料已經(jīng)消失。冷卻后，在減壓條件下將溶液濃縮至干燥，將殘渣用水處理并過濾掉。通過過濾漏斗用水洗滌濾餅并且然后直接用于下一步驟。將上面獲得的殘渣溶解在200ml EtOH中，加入6N HCl(200mL)并將反應(yīng)混合物(油浴，120℃)回流6h，然后進行冷卻到室溫，并且在減壓條件下濃縮至干燥。將殘渣用稀釋的NaOH溶液中和。然后將懸浮液濾去，用水洗滌且通過過濾漏斗干燥。從90％乙醇中重結(jié)晶得到棕黃色固體。收率80.4％。ESI-MSm/z 294.3(M+H+) 3-氯-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪(MWO1-7-076WH) 將3-氯-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪(MWO1-7-076WH)(66mmol)重懸在75ml磷酰氯中且加熱在100℃攪拌3h。冷卻到室溫后，將所述混合物傾至碎冰上。然后將所述混合物用NaOH溶液中和得到白色懸浮液。將沉淀過濾掉，用水洗滌，通過過濾漏斗干燥獲得淺黃色固體。ESI-MSm/z 268.4(M+H+)。
N-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪-3-胺(MWO1-7-084WH) 將N-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪-3-胺(MWO1-7-084WH)(0.5mmol)，C-環(huán)丙基-甲胺(2.0mmol)在3ml的1-BuOH中的混合物在130℃攪拌加熱7天。在真空中通過蒸發(fā)除去溶劑，將殘渣用水處理而得到懸浮液。然后濾去固體，用水、然后1∶3，乙酸乙酯∶石油醚洗滌，在真空中通過過濾漏斗干燥獲得灰色固體。ESI-MSm/z 330.4(M+H+)。
實施例7.3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪(MWO1-7-085WH)的制備. 將3ml的1-BuOH中的3-氯-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪(MWO1-7-076WH)(0.5mmol)、1-甲基-哌嗪(2.0mmol)的混合物，在130℃攪拌加熱約7天。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，將殘渣用水處理得到懸浮液。然后將固體濾去。用水洗滌，然后用1∶3，乙酸乙酯∶石油醚洗滌，在真空中通過過濾漏斗干燥得到棕色固體。ESI-MSm/z 332.2(M+H+)。在圖9中描述制備3-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪(MWO1-7-085WH)的合成反應(yīng)方案。
實施例8.N-(2-嗎啉代乙基)-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪-3-胺(MWO1-7-091WH)的制備. 將3ml的1-BuOH中的3-氯-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪(MWO1-7-076WH)(0.5mmol)、2-嗎啉-4-基-乙基胺(2.0mmol)的混合物在130℃攪拌加熱約7天。在真空中通過蒸發(fā)除去溶劑，將殘渣用水處理得到懸浮液。然后將固體濾去，用水洗滌，然后用1∶3，乙酸乙酯∶石油醚洗滌，在真空中通過過濾漏斗干燥獲得灰色固體。ESI-MSm/z 362.2 (M+H+)。在圖10中描述了制備3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-嗎啉代乙基)-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪-3-胺(MWO1-7-091WH)的一個合成反應(yīng)方案。
實施例9.5-(4-氟苯基)-3-苯基-6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基噠嗪(MWO1-2-065LKM)的制備 在圖11中描述了制備5-(4-氟苯基)-3-苯基-6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-2-065LKM)的一個合成反應(yīng)方案，并且如在這里所描述的完成所述合成。
3-苯基-6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪-5-醇(MWO1-6-006WH) 該化合物由3-氯-5-羥基-6-苯基噠嗪(1.4g，6.8mmol)制備，用與MWO1-6-121WH所描述的同樣方式，得到白色固體(2.12g，6.15mmol，90.4％)。MALDI-TOFm/z 335.7(M+H+).1H NMR(DMSO)d 8.433(t，J＝2.0，J＝2.4，2H)，7.773(d，J＝3.2，2H)，7.497(t，J＝2.0，J＝3.6，3H)，7.182(s，1H)，6.727(s，1H)，3.949(s，4H)。
5-氯-3-苯基-6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-6-015WH) 將3-氯-5-羥基-6-苯基噠嗪(66mmol)重懸于75ml磷酰氯中并且在100℃攪拌加熱3h。冷卻至室溫后，所述混合物傾到碎冰上。然后將所述混合物用NaOH溶液中和得到白色懸浮液。將沉淀濾去，用水洗滌，通過過濾漏斗干燥得到白色固體(98.8％)。ESI-MSm/z 353.3(M+H+).1H NMR(CDCl3)d 8.375(d，J＝5.0，2H)，7.776(d，J＝7.0，2H)，7.487(m，3H)，7.073(s，1H)，6.588(t，J＝4.5，1H)，4.046(t，J＝4.5，J＝5.5，4H)，3.849(t，J＝5.5，J＝5.0，4H)。
5-(4-氟苯基)-3-苯基-6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-2-065LKM) 這一化合物用與MWO1-7-069WHWH所描述的同樣方式制備，得到白色固體(60.4％)。MALDI-TOFm/z 413.4(M+H+)。
實施例10.5-(4-吡啶基)-3-苯基-6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-2-069A-SRM)的制備. 在圖12中描述了制備5-(4-吡啶基)-3-苯基-6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-2-069A-SRM)的一個合成反應(yīng)方案，并且如在這里所述進行所述合成。用與MWO1-2-065LKM所描述的同樣方式制備該化合物，得到白色固體(65.4％)。MALDI-TOFm/z 396.2(M+H+)。
實施例11.4-甲基-6-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-2-151SRM)的制備. 用圖13(方案1)、圖14(方案2)、和圖15(方案3)中描述的幾種合成方案制備4-甲基-6-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-2-151SRM)，如在這里詳細描述而進行。不同的方案(方案1，2和3)一般地可適用于本發(fā)明的化合物，并且不僅僅受限于用于MWO1-2-151SRM制備。
方案1 根據(jù)Coudert，P.等[18]所描述的步驟合成3-氯-6-苯基噠嗪-4-醇。
6-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噠嗪-4-醇(MWO1-7-121WH) 用如下所述同樣的方式制備由3-氯-4-羥基-6-苯基噠嗪(14g，68mmol)該化合物，獲得白色固體(22.1g，66mmol，97.3％)。ESI-MSm/z 335.2(M+H+).1H NMR(DMSO)1H NMR(DMSO)d 8.406(d，J＝6.5，2H)，7.740(d，J＝4.0，2H)，7.558(s，3H)，6.686(t，J＝4.8，J＝4.4，1H)，6.841(s，1H)，3.881(s，4H)，3.620(s，4H)，3.776(s，4H)。
4-氯-6-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-6-127WH) 6-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪-4-醇(22.0g，66mmol)重懸在75ml磷酰氯中并且在100℃攪拌加熱3h。冷卻至室溫后將所述混合物傾到碎冰上。然后用NaOH溶液將所述混合物中和得到白色懸浮液。將所述沉淀濾去，用水洗滌，通過過濾漏斗干燥獲得白色固體(21.3g，60.3mmol，91.4％).ESI-MSm/z 353.4(M+H+)。1H NMR(CDCl3)d 8.377(d，J＝4.5，2H)，8.036(d，J＝7.5，2H)，7.833(s，1H)，7.508(m，3H)，6.564(t，J＝4.5，1H)，4.073(t，J＝4.0，J＝4.5，4H)，3.672(t，J＝4.0，J＝4.5，4H)。
4-甲基-6-苯基-3-(4-嘧啶-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-2-151 SRM) 將MWO1-6-127WH(1.4g，4.0mmol)、K2CO3粉末(1.7g，12.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(326mg，0.4mmol)、氧化銀(2.3g，10mmol)、甲基硼酸(324mg，5.4mmol)和20ml THF加入到反應(yīng)試管中。然后將氬氣通過試管洗滌3min。然后將試管密封并在80度攪拌加熱12h。冷卻后，將所述混合物用10％NaOH溶液淬滅并且用乙酸乙酯萃取。將有機相在真空中濃縮并將殘渣通過柱色譜用1∶4，乙酸乙酯∶石油醚洗脫純化。獲得白色粉末固體(0.60g，1.8mmol，收率45.2％)。ESI-MSm/z 333.4(M+H+).1H NMR(CDCl3)d8.380(d，J＝5.0，2H)，7.065(d，J＝7.0，2H)，7.626(s，1H)，7.473(m，3H)，6.567(t，J＝4.5，J＝5.0，1H)，4.056(t，J＝5.0，4H)，3.475(t，J＝5.0，4H)，2.456(s，3H)。
方案2 將MWO1-6-127WH(1.4g，4.0mmol)、K2CO3粉末(1.7g，12.4mmol)，Pd(PPh3)4(240mg，0.2mmol)、氧化銀(2.3g，10mmol)、甲基硼酸(324mg，5.4mmol)和20ml DME加入一個反應(yīng)試管中。然后將氬氣通過試管洗滌3min。然后將所述試管密封并在120℃攪拌加熱24h。冷卻后，將所述混合物通過C鹽土(acelite earth)過濾，然后將所述濾液濃縮并且將殘渣通過柱色譜用1∶4，乙酸乙酯∶石油醚洗脫純化。獲得白色粉末固體(0.64g，1.93mmol，收率48.1％)。ESI-MSm/z 333.4(M+H+).1H NMR(CDCl3)d8.380(d，J＝5.0，2H)，7.065(d，J＝7.0，2H)，7.626(s，1H)，7.473(m，3H)，6.567(t，J＝4.5，J＝5.0，1H)，4.056(t，J＝5.0，4H)，3.475(t，J＝5.0，4H)，2.456(s，3H)。
方案3 4，5-二氫-4-甲基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(MWO1-8-004WH) 將7.7g(40mmol)2-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸加入100ml單頸圓底燒瓶接著加入3.0ml(60mmol)的肼一水合物并且然后加入20ml試劑級乙醇(100％，95％乙醇也好)。將所述燒瓶與回流冷凝器安裝并且將反應(yīng)混合物加熱到在110℃(油浴的溫度)油浴中回流且攪拌2h。然后將所述燒瓶從油浴中除去并將所述反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。除去攪拌棒并且在45℃真空水浴中將溶劑蒸發(fā)。然后將殘渣用50ml的Milli-Q水處理且攪拌10分鐘獲得懸浮液。通過過濾將沉淀收集，用100ml的2N NaHCO3洗滌，然后用60ml Milli-Q水洗滌3次，并且在真空中通過一個玻璃粉燒結(jié)玻璃漏斗干燥得到7.15g白色結(jié)晶(Syn.ID，WH-8-004)。收率，95％。通過ESI-MS確認。ESI-MSm/z 189.2(M+H+)。
4-甲基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(MWO1-8-008WH) 將7.0g(35mmol)MWO1-8-004WH放入100ml單頸圓底燒瓶接著加入9.4g(70mmol)無水氯化銅(II)并且然后加入30ml乙腈得到棕黃色懸浮液。將一個回流冷凝器與所述燒瓶連接并將一個充滿CaCl2的干試管安裝到冷凝器的頂部。將所述反應(yīng)混合物用油浴(110℃)加熱回流3h。一旦開始回流，所述反應(yīng)懸浮液的顏色變?yōu)樯铧S色。反應(yīng)完成后(用HPLC監(jiān)控)，將燒瓶從油浴除去并冷卻至環(huán)境溫度。將混合物傾到300g碎冰上并劇烈攪拌10分鐘獲得灰色沉淀和藍色液體。然后通過過濾收集所述沉淀(濾液pH為1.5-2.0)，并用100ml的1N HCl溶液洗滌去掉任何殘余的銅副產(chǎn)物的固體。接著用100ml Milli-Q水洗滌除去固體中的酸，并且通過檢測所述濾液的pH值監(jiān)控。將所述固體洗滌直到濾液顯示pH7，大約在5次洗滌后。將所述固體通過一個介質(zhì)玻璃料燒結(jié)玻璃漏斗在真空中干燥得到6.3g藍灰色固體。收率是96.7％并用ESI-MS確認。ESI-MSm/z 187.3(M+H+)。
3-氯-4-甲基-6-苯基噠嗪(MWO1-8-012WH) 將6.0g(32mmol)的MWO1-8-008WH和30ml(320mmol)磷酰氯放入100ml單頸圓底燒瓶中。將所述燒瓶與回流冷凝器連接且充滿無水CaCl2的干試管接到冷凝器頂部。(在反應(yīng)中形成HCl氣體，所以在大規(guī)模合成時可能需要如NaOH的堿性溶液以吸收HCl)。在油浴(90℃)將所述反應(yīng)混合物攪拌2h，然后冷卻至環(huán)境溫度并傾到碎冰上。(磷酰氯可被水分解得到HCl和H3PO4)。然后劇烈攪拌所述混合物10分鐘得到白色懸浮液。用2N的NaOH溶液將所述懸浮液中和直到懸浮液pH＝7。將所述沉淀過濾，用100ml的Milli-Q水洗滌3次并通過一個介質(zhì)玻璃料燒結(jié)玻璃漏斗在真空中干燥得到5.9g淺粉色粉末(Syn.ID，WH-8-012)。收率是89.4％并ESI-MS確認。ESI-MSm/z 205.4(M+H+)。
2-(4-(4-甲基-6-苯基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶(MWO1-2-151 SRM) 將0.82g(4.0mmol)的WH-8-012放入30ml壓力容器中，接著加入2.6g(16.0mmol)的1-(2-嘧啶基)哌嗪，并且然后加入15ml的1-BuOH。將所述容器密封且放入油浴并在130C(油浴溫度)攪拌2.5天。然后將所述反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并轉(zhuǎn)移至單頸燒瓶中在減壓條件下蒸發(fā)。除去溶劑產(chǎn)生棕紅色殘渣，用30ml水處理得到棕色粘性油。將所述混合物保持在環(huán)境溫度過夜而油逐漸固體化。然后將形成固體用鋼刮刀粉碎成小片。將固體用過濾收集并用50ml的Milli-Q水洗滌3次并在真空中通過過濾漏斗干燥得到1.25g淺黃色固體(Syn.ID，WH-8-020)。收率94％。(備選的分離是用沉淀步驟代替固化過程。固化是一種簡單且廉價的操作，但耗時。沉淀是節(jié)約時間的，但比前一種更昂貴。所以這取決于過程化學家決定選擇哪種步驟來生產(chǎn)。沉淀過程如下將油產(chǎn)品完全溶解在10ml的試劑純度乙醇或丙酮中形成溶液。然后將所述溶液在劇烈攪拌的條件下逐滴加入150ml冰水中。然后逐漸形成淺黃色懸浮液。用過濾收集所述固體，用Milli-Q水洗滌，在真空中通過過濾漏斗干燥得到所需產(chǎn)品。)最終化合物用ESI-MS和NMR確認。ESI-MSm/z 333.8(M+H+)。1H NMR(CDCl3)d 8.380(d，J＝5.0，2H)，7.065(d，J＝7.0，2H)，7.626(s，1H)，7.473(m，3H)，6.567(t，J＝4.5，J＝5.0，1H)，4.056(t，J＝5.0，4H)，3.475(t，J＝5.0，4H)，2.456(s，3H)。
實施例12.4，6-二苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-5-188WH)的制備. 用圖16(方案1)、圖17(方案2)和圖18(方案3)描述的幾種合成方案制備4，6-二苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-5-188WH)，如在這里所詳細描述進行。不同的反應(yīng)方案(方案1，2和3)一般適用于本發(fā)明的化合物且不僅僅限于對于MWO1-2-188WH的制備。
方案1 用Coudert，P.等[18]所描述的步驟合成3-氯-6-苯基噠嗪-4-醇。
6-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噠嗪-4-醇(MWO1-7-121WH) 從3-氯-4-羥基-6-苯基噠嗪(14g，68mmol)制備所述化合物。將在3ml1-BuOH中3-氯-4，6-二苯基噠嗪(267mg，1.0mmol)，1-(2-吡啶基)哌嗪(656mg，4.0mmol)的混合物在130℃攪拌加熱3天。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，用水處理殘渣得到懸浮液。然后濾去固體，用水洗滌，通過過濾漏斗在真空中干燥得到淺粉色固體，獲得白色固體(22.1g，66mmol，97.3％)。ESI-MSm/z 335.2(M+H+)。1H NMR(DMSO)1H NMR(DMSO)d 8.406(d，J＝6.5，2H)，7.740(d，J＝4.0，2H)，7.558(s，3H)，6.686(t，J＝4.8，J＝4.4，1H)，6.841(s，1H)，3.881(s，4H)，3.620(s，4H)，3.776(s，4H)。
4-氯-6-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-6-127 WH) 將6-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪-4-醇(22.0g，66mmol)重懸在75ml磷酰氯中并在100℃攪拌加熱3h.冷卻至室溫后，將所述混合物傾到碎冰上.然后將所述混合物用NaOH溶液中和得到白色懸浮液。將沉淀濾去，用水洗滌，通過過濾漏斗干燥得到白色固體(21.3g，60.3mmol，91.4％)。
ESI-MSm/z 353.4 (M+H+).1H NMR(CDCl3)d 8.377(d，J＝4.5，2H)，8.036(d，J＝7.5，2H)，7.833(s，1H)，7.508(m，3H)，6.564(t，J＝4.5，1H)，4.073(t，J＝4.0，J＝4.5，4H)，3.672(t，J＝4.0，J＝4.5，4H)。
4，6-二苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪MWO1-5-188WH) 將在3ml的1-BuOH中3-氯-4，6-二苯基噠嗪(267mg，1.0mmol)和1-(2-嘧啶基)哌嗪(656mg，4.0mmol)的混合物在130℃攪拌加熱3天。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，用水處理殘渣得到懸浮液。然后濾去固體，用水洗滌，在真空中通過過濾漏斗干燥得到淺粉色固體。(320mg，0.81mmol，收率81.1％).ESI-MSm/z 395.5(M+H+).HRMS計算的395.1979，實驗值395.1973；1H NMR(CDCl3)d 8.329(d，J＝5.0，2H)，8.101(d，J＝7.5，2H)，7.734(d，J＝7.5，2H)，7.655(s，1H)，7.509(m，6H)，6.530(t，J＝4.5，1H)，3.836(t，J＝4.5，J＝5.0，4H)，3.394(t，J＝5.0，J＝4.5，4H)。
方案2 將135ml(135mmol)苯基溴化鎂(IM)在THF中的溶液加入6-苯基噠嗪酮化合物7.8g(45mmol)在無水甲苯(50ml)的熱懸浮液。將混合物回流8h，放在環(huán)境溫度過夜，然后用飽和氯化銨溶液分解。除去有機層，并且將水層用100ml乙酸乙酯萃取。除去溶劑并將殘渣從乙醇結(jié)晶。通過過濾收集晶體且通過一個介質(zhì)玻璃料燒結(jié)玻璃漏斗在真空中干燥得到5.6g白色結(jié)晶體。收率50％，用ESI-MS確認。ESI-MSm/z 250.1(M+H+)。
6-苯基-4-苯基噠嗪-3(2H)-酮 將上述獲得的4.4g(17.5mmol)的6-噠嗪酮放入50ml單頸圓底燒瓶接著放入4.7g(35mmol)無水氯化銅(II)并且然后放入20ml乙腈得到棕黃色懸浮液。將回流冷凝器連接到燒瓶并且將一個充滿CaCl2的干試管接到冷凝器的頂部。在油浴(110C)將反應(yīng)混合物加熱到回流3h。一旦開始回流，反應(yīng)懸浮液的顏色變成暗黃色。反應(yīng)完成后(用HPLC監(jiān)控)，從油浴中除去燒瓶并冷卻至環(huán)境溫度。將混合物傾到200g碎冰上并劇烈攪拌10分鐘而得到灰色沉淀和藍色液體。然后通過過濾，將沉淀收集(濾液pH是1.5-2.0)，并且用50ml的1N HCl溶液洗滌除去任何殘余的銅副產(chǎn)物的固體。接著用100ml的Milli-Q水洗滌除去固體中的酸，并通過檢測濾液pH值監(jiān)控。將所述固體洗滌直到濾液顯示pH7，約5次洗滌后。將所述固體通過一個介質(zhì)玻璃料燒結(jié)玻璃漏斗在真空中干燥得到3.9g藍灰色固體。收率90％，用ESI-MS確認。ESI-MSm/z 248.1(M+H+)。
3-氯-6-苯基-4-苯基噠嗪 將上述獲得的2.0g(8mmol)的6-苯基噠嗪酮和10ml(54mmol)磷酰氯(試劑級，Aldrich)放入50ml單頸圓底燒瓶。將所述燒瓶與回流冷凝器連接并且將一個充滿CaCl2的干試管連接到冷凝器頂部。(反應(yīng)中形成HCl氣體，因此在大規(guī)模合成可能需要如NaOH的堿性溶液以吸收HCl)。將所述反應(yīng)混合物在油浴(90C)中攪拌2h，然后冷卻至環(huán)境溫度且傾到碎冰上，(可用水將磷酰氯分解得到HCl和H3PO4)。然后將所述混合物劇烈攪拌10分鐘得到白色懸浮液。將所述懸浮液用2N NaOH溶液中和直到懸浮液pH＝7。將所述沉淀過濾，用100ml水洗滌3次且通過一個介質(zhì)玻璃料燒結(jié)玻璃漏斗在真空中干燥而得到1.8g淺粉色粉末。收率85％，用ESI-MS確認。ESI-MSm/z 266.4(M+H+)。
2-(4-(6-苯基-4-苯基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶 將上述獲得的1.1g(4.0mmol)的3-氯噠嗪放入一個30ml壓力容器中，接著加入2.6g(16.0mmol)的1-(2-嘧啶基)哌嗪并且然后加入15ml的1-BuOH(試劑級)。將容器密封并且放入油浴中且在130℃(油浴溫度)攪拌3天。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度且轉(zhuǎn)移至一個單頸燒瓶而減壓蒸發(fā)。除去溶劑得到棕紅色殘余物，將其用30ml水處理得到棕色懸浮液。通過過濾收集固體并用50mL水洗滌3次并通過過濾漏斗在真空中干燥而得到0.96g淺黃色固體。收率是90％，ESI-MSm/z 395.5(M+H+)。HRMS計算的395.1979實測的395.1973；1H NMR(CDCl3)d 8.329(d，J＝5.0，2H)，8.101(d，J＝7.5，2H)，7.734(d，J＝7.5，2H)，7.655(s，1H)，7.509(m，6H)，6.530(t，J＝4.5，1H)，3.836(t，J＝4.5，J＝5.0，4H)，3.394(t，J＝5.0，J＝4.5，4H)。
方案3 根據(jù)Coudert，P.等所描述的步驟[18]合成3-氯-6-苯基噠嗪-4-醇。
4，6-二苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-5-188WH) 將在3ml的1-BuOH中的3-氯-4，6-二苯基噠嗪(267mg，1.0mmol)和1-(2-嘧啶基)哌嗪(656mg，4.0mmol)的混合物在130C攪拌加熱3天。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，用水處理殘渣得到一個懸浮液。然后將所述固體濾去，用水洗滌，通過過濾漏斗在真空中干燥得到淺粉色固體。(320mg，0.81mol，收率81.1％)。ESI-MSm/z 395.5(M+H+).HRMS計算的395.1979實測的395.1973；1H NMR(CDCl3)d 8.329(d，J＝5.0，2H)，8.101(d，J＝7.5，2H)，7.734(d，J＝7.5，2H)，7.655(s，1H)，7.509(m，6H)，6.530(t，J＝4.5，1H)，3.836(t，J＝4.5，J＝5.0，4H)，3.394(t，J＝5.0，J＝4.5，4H)。
實施例13.4-吡啶基-6-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-6-189WH)的制備. 用圖19a和19b中描述的兩種合成方案制備4-吡啶基-6-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-6-189WH)，如在這里所詳細描述進行。不同的反應(yīng)方案(方案1和2)一般適用于本發(fā)明的化合物且不僅僅限于對于MWO1-2-189WH的制備。
方案1 根據(jù)Coudert，P.等.[18]所描述的步驟合成3-氯-6-苯基噠嗪-4-醇。
6-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)噠嗪-4-醇(MWO1-7-121WH) 從3-氯-4-羥基-6-苯基噠嗪(14g，68mmol)制備該化合物。將3ml1-BuOH中3-氯-4，6-二苯基噠嗪(267mg，1.0mmol)、1-(2-嘧啶基)哌嗪(656mg，4.0mmol)的混合物在130℃攪拌加熱3天。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，用水處理殘渣得到懸浮液。然后將所述固體濾去，用水洗滌，通過過濾漏斗在真空中干燥以得到淺黃色固體，獲得白色固體(22.1g，66mmol，97.3％)。ESI-MSm/z 335.2(M+H+).1H NMR(DMSO)1H NMR(DMSO)d 8.406(d，J＝6.5，2H)，7.740(d，J＝4.0，2H)，7.558(s，3H)，6.686(t，J＝4.8，J＝4.4，1H)，6.841(s，1H)，3.881(s，4H)，3.620(s，4H)，3.776(s，4H)。
4-氯-6-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-6-127WH) 將6-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪-4-醇1h(22.0g，66mmol)重懸在75ml磷酰氯中并在100攪拌加熱3h。冷卻至室溫后，將所述混合物傾到碎冰上。然后將所述混合物用NaOH溶液中和得到白色懸浮液將沉淀濾去，用水洗滌，通過過濾漏斗干燥而得到白色固體(21.3g，60.3mmol，91.4％)。ESI-MSm/z 353.4(M+H+)。1H NMR(CDCl3)d 8.377(d，J＝4.5，2H)，8.036(d，J＝7.5，2H)，7.833(s，1H)，7.508(m，3H)，6.564(t，J＝4.5，1H)，4.073(t，J＝4.0，J＝4.5，4H)，3.672(t，J＝4.0，J＝4.5，4H)。
4-吡啶基-6-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-6-189WH) 將WH-6-127(1.4g，4.0mmol)、K2CO3粉末(1.7g，12.4mmol)、Pd(PPh3)4(240mg，0.2mmol)、4-吡啶硼酸(664mg，5.4mmol)和20ml的DME加入反應(yīng)試管中。然后將氬氣通過試管洗滌3min。然后將試管密封并在120度攪拌加熱24h。冷卻后。將混合物通過C鹽土過濾，然后將濾液濃縮且用柱色譜以1∶4，乙酸乙酯∶石油醚洗脫將殘渣純化。獲得淺黃色針狀晶體(0.65g，1.65mmol，收率41.2％)。用ESI-MS和NMR確認。ESI-MSm/z 396.2 (M+H+).1H NMR(CDCl3)d 8.809(d，J＝6.0，2H)，8.335(d，J＝5.0，2H)，8.090(d，3＝7.5，2H)，0 7.750(m，6H)，6.543(t，J＝4.5，1H)，3.868(t，J＝5.0，4H)，3.404(t，J＝5.0，4H)。
方案2 4，5-二氫-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮 向配有磁力攪拌棒150ml壓力補償添加漏斗、回流冷凝器和一個玻璃塞的200ml三頸圓底燒瓶加入21g(135mmol)4-溴吡啶和70無水THF。將系統(tǒng)烘干并用以前用的氬氣洗滌。將135ml(135mmol)苯基溴化鎂THF溶液(1M)放入壓力補償添加漏斗。然后，經(jīng)過10分鐘時期滴加格利雅(grignard)溶液。加入后，將反應(yīng)攪拌15分鐘以完成。然后獲得Grignard試劑溶液。將上述獲得的4-吡啶基溴化鎂溶液加入到熱的6-苯基噠嗪酮化合物在干燥的甲苯中的(50ml)7.8g(45mmol)的懸浮液。將混合物回流8h，在環(huán)境溫度放置過夜，然后用氯化銨飽和溶液分解溶液。將有機層分離，并將水層用100ml乙酸乙酯萃取。將溶劑除去并將殘渣從乙醇結(jié)晶。通過過濾收集晶體并通過一個介質(zhì)玻璃料燒結(jié)玻璃漏斗在真空中干燥得到5.6g白色晶體。收率是50％，用ESI-MS確認。ESI-MSm/z 252.1(M+H+)。
6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮 將上述獲得的4.4g(17.5mmol)的6-噠嗪酮放入50ml單頸圓底燒瓶接著加入4.7g(35mmol)無水氯化銅(II)并且然后加入20ml乙腈得到棕黃色懸浮液。將回流冷凝器連接到燒瓶且將充滿CaCl2的干試管接到冷凝器的頂部。將反應(yīng)混合物在油浴(110C)中加熱到回流3h。一旦開始回流，所述反應(yīng)懸浮液的顏色變成暗黃色。反應(yīng)結(jié)束后(用HPLC監(jiān)控)，從油浴中除去燒瓶且冷卻至環(huán)境溫度。將所述混合物傾到200g碎冰上并且劇烈攪拌10分鐘得到灰色沉淀和藍色液體。然后通過過濾收集沉淀(濾液pH是1.5-2.0)，并用50ml的1N HCl溶液洗滌以除去任何殘余銅的副產(chǎn)物固體。接著用100ml的Milli-Q水洗滌以除去所述固體中的酸，通過檢測濾液的pH值監(jiān)控。將所述固體洗滌直到濾液顯示pH7，約在5次洗滌后。通過一個介質(zhì)玻璃料燒結(jié)玻璃漏斗在真空中將所述固體干燥以得到3.9g藍灰色固體。收率是90％，通過ESI-MS確認。ESI-MSm/z 250.1(M+H+)。
3-氯-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪 將上述獲得的2.0g(8mmol)6-苯基噠嗪酮和10ml(54mmol)磷酰氯(試劑級，Aldrich)放入50ml單頸圓底燒瓶。將所述燒瓶與回流冷凝器連接并且將充滿CaCl2的干試管接到冷凝器的頂部。(反應(yīng)中形成HCl氣體，因此在大規(guī)模合成可能需要如NaOH的堿性溶液以吸收HCl)。將所述反應(yīng)混合物在油浴(90C)中攪拌2h，然后冷卻至環(huán)境溫度并傾到碎冰上。(可用水將磷酰氯分解得到HCl和H3PO4)。然后將所述混合物劇烈攪拌10分鐘得到白色懸浮液。將所述懸浮液用2N的NaOH溶液中和直到所述懸浮液pH＝7。將沉淀過濾，用100ml水洗滌3次并且通過介質(zhì)玻璃料燒結(jié)玻璃漏斗在真空中干燥而得到1.8g淺粉色粉末。收率是85％，通過ESI-MS確認。ESI-MSm/z 268.4(M+H+)。
4-吡啶基-6-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-6-189WH) 將上述獲得的1.1g(4.0mmol)的3-氯噠嗪放入一個30ml壓力容器中，接著加入2.6g(16.0mmol)的1-(2-嘧啶基)哌嗪并且然后加入15ml的1-BuOH(試劑級)。將容器密封并且放入油浴且在130℃(油浴溫度)攪拌3天。然后將所述反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并且轉(zhuǎn)移至一個單頸燒瓶減壓下蒸發(fā)。除去溶劑得到棕紅色殘渣，將其用30ml水處理得到棕色懸浮液。通過過濾將所述固體收集并且50mL水洗滌3次且通過漏斗在真空中干燥而得到0.96g淺黃色固體。收率是90％，用ESI-MS和NMR確認。ESI-MSm/z396.2(M+H+).1H NMR(CDCl3)d 8.809(d，J＝6.0，2H)，8.335(d，J＝5.0，2H)，8.090(d，J＝7.5，2H)，7.750(m，6H)，6.543(t，J＝4.5，1H)，3.868(t，J＝5.0，4H)，3.404(t，J＝5.0，4H)。
實施例14.4，6-二苯基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-7-029WH)的制備. 在圖20中了制備4，6-二苯基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-7-029WH)的合成反應(yīng)方案，并且如這里所描述進行合成。使用MWO1-7-057WH中所描述的相同方式從3-氯-4，6-二苯基噠嗪(100mg，0.37mmol)制備所述化合物，獲得白色固體(123mg，0.31mmol，83.1％)。ESI-MSm/z 393.2(M+H+)。NMR(CDCl3)d 8.107(d，J＝8.0，2H)，7.736(d，J＝7.5，2H)，7.651(s，1H)，7.500(m，5H)，7.290(t，J＝8.5，J＝6.5，3H)，6.958(d，J＝7.5，2H)，6.899(t，J＝7.0，1H)，3.487(s，4H)，3.214(s，4H)。
實施例15.4，6-二苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-7-027B-WH)的制備. 在圖21中描述制備4，6-二苯基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-7-027B-WH)的合成反應(yīng)方案，并且如在這里所描述進行合成。以用于MWO1-7-057WH所描述的相同方式從3-氯-4，6-二苯基噠嗪(100mg，0.37mmol)制備所述化合物，獲得白色固體(119mg，0.35mmol，94.5％)。ESI-MSm/z 331.1(M+H+)。NMR(CDCl3)d 8.089(d，J＝7.5，2H)，7.643(d，J＝7.5，2H)，7.611(s，1H)，7.510(m，6H)，3.365(s，3H)，2.472(s，4H)，2.337(s，4H)。
實施例16.4，6-二苯基-3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-3-065SRM)的制備 在圖22中描述了制備4，6-二苯基-3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-3-065SRM)的合成反應(yīng)方案，并且如這里所描述進行合成。以用于MWO1-7-057WH所描述的相同方式從3-氯-4，6-二苯基噠嗪(300mg，1.1mmol)制備所述化合物，獲得白色固體(350mg，0.87mmol，87％)。ESI-MSm/z 399.2(M+H+).1H NMR(CDCl3)d 8.09(d，J＝7.5，2H)，7.68(d，J＝7.5，2H)，7.59(s，1H)，7.56-7.42(m，6H)，3.39(s，4H)，2.62(s，4H)，2.273(s，1H)，2.01-1.78(m，4H)，1.63(d，J＝12.5，1H)，1.33-1.08(m，5H)。
實施例17.4，6-二苯基-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-3-066SRM)的制備. 在圖23中描述了制備4，6-二苯基-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-3-066SRM)的合成反應(yīng)方案，并且如這里所描述進行合成。以用于MWO1-7-057WH所描述的相同方式從3-氯-4，6-二苯基噠嗪(300mg，1.1mmol)制備所述化合物，獲得白色固體(290mg，0.81mmol，72％)。m/z359.2(M+H+)。1H NMR(CDCl3)d 8.09(d，J＝7.5，2H)，7.69(d，J＝7.5，2H)，7.61(s，1H)，7.54-7.46(m，6H)，3.40(s，4H)，2.72(m，1H)，2.59(s，4H)，1.10(d，J＝6，6H)。
實施例18.4，6-二苯基-3-哌嗪基噠嗪(MWO1-7-133WH)的制備. 在圖24中制備4，6-二苯基-3-哌嗪基噠嗪(MWO1-7-133WH)的合成反應(yīng)方案，并且如這里所描述進行合成。以用于MWO1-7-057WH所描述的相同方式從3-氯-4，6-二苯基噠嗪(533mg，20mmol)制備所述化合物，獲得淺黃色固體(550mg，17.4mmol，收率86.9％).ESI-MSm/z 317.3(M+H+)。1H NMR(CDCl3)d 8.086(d，J＝7.5，2H)，7.705(d，J＝7.5，2H)，7.619(s，1H)，7.498(m，6H)，3.318(d，J＝4.0，4H)，2.932(d，J＝4.0，4H)1.896(s，1H)。
實施例19.2-(4-(6-苯基-4-(哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶(MWO1-7-107WH)的制備 在圖25中描述了制備2-(4-(6-苯基-4-(哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶(MWO1-7-107WH)的合成反應(yīng)方案，并且如這里所描述進行合成。以用于MWO1-7-057WH所描述的相同方式從MWO1-6-127WH(200mg，0.57mmol)制備所述化合物，獲得淺黃色固體(220mg，0.55mmol，收率96.3％)。ESI-MSm/z 402.5(M+H+)。
實施例20.6-甲基-4-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-7-057)的制備 在圖26中描述了制備6-甲基-4-苯基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)噠嗪(MWO1-7-057)的合成反應(yīng)方案，并且如這里所描述進行合成。將3ml1-BuOH中3-氯-6-甲基-4-苯基噠嗪(100mg，0.5mmol)和1-(2-嘧啶基)哌嗪(400mg，2.0mmol)的混合物在130C攪拌加熱7天。通過在真空中蒸發(fā)除去溶劑，將殘渣用水處理得到懸浮液。然后將固體濾去，用水洗滌，然后用1∶3，乙酸乙酯石油醚洗滌，通過過濾漏斗在真空中干燥以得到固體(68mg，0.20mmol，收率41.7％)。純度＞95％；ESI-MSm/z 333.1(M+H+).1HNMR(CDCl3)d 8.310(d，J＝5.0，2H)，7.678(d，J＝7.5，2H)，7.476(m，3H)，7.119(s，H)，6.509(t，J＝4.5，1H)，3.785(t，J＝4.5，J＝5.0，4H)，3.277(t，J＝4.5，J＝5.0，4H)，2.669(s，3H)。
實施例21.2-(4-(5-苯基-6-(吡啶-4-基)噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶(MWO1-2-163MAS)需備 在圖27中描述制備2-(4-(5-苯基-6-(吡啶-4-基)噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶的合成反應(yīng)方案(MWO1-2-163MAS)，并且如這里所描述進行合成。
1，2-二氫-4-苯基噠嗪-3，6-二酮(MWO1-2-077A-MAS) 將4.0g(23mmol)3-苯基呋喃-2，5-二酮加入100ml單頸圓底燒瓶，接著加入2.9g(27.6mmol)的肼一水合物并且然后加入20ml試劑級乙醇(95％)。燒瓶與一個回流冷凝器連接并且將所述反應(yīng)混合物在110度油浴(油浴溫度)加熱同流且攪拌2h。然后從油浴除去燒瓶并且將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。將攪拌棒除去并將溶劑在45度水浴在真空中蒸發(fā)。然后將殘渣用50ml的Milli-Q水處理且攪拌10分鐘得到懸浮液。通過過濾收集沉淀，用100ml Milli-Q水洗滌，并且通過介質(zhì)玻璃料燒結(jié)玻璃漏斗在真空中干燥，得到3.9g白色固體。收率，91％，用ESI-MS確認。ESI-MSm/z 189.2(M+H+)。
3，6-二氯-4-苯基噠嗪(MWO1-2-082A-MAS) 將上述獲得的1.5g(8mmol)的6-苯基噠嗪酮和10ml(54mmol)氯氧磷(試劑級，Aldrich)放入一個50ml單頸圓底燒瓶中。將所述燒瓶一個回流冷凝器連接且將充滿CaCl2的干試管接到冷凝器的頂部。(反應(yīng)中形成HCl氣體，因此在大規(guī)模合成可能需要如NaOH的堿性溶液以吸收HCl)。將反應(yīng)混合物在油浴(90℃)中攪拌2h，然后冷卻至環(huán)境溫度且傾到碎冰上。(磷酰氯可被水分解得到HCl和H3PO4)。然后將混合物劇烈攪拌10分鐘得到白色懸浮液。將懸浮液用2N NaOH溶液中和直到懸浮液pH＝7。將沉淀過濾，用100ml水洗滌3次并且通過一個介質(zhì)玻璃料燒結(jié)玻璃漏斗在真空中干燥以得到1.5g白色固體。收率是85％，用ESI-MS確認。ESI-MSm/z 226.1(M+H+)。
2-(4-(6-氯-5-苯基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶(pyimidine)(MWO1-2-114B-MAS) 將10ml的1-BuOH中的3，6-二氯-4-苯基噠嗪(1.35g，6mmol)和1-(2-嘧啶基)哌嗪(1.2g，6.0mmol)混合物在80℃攪拌加熱12h。通過蒸發(fā)在真空中除去溶劑，將殘渣用水處理得到懸浮液。然后將固體濾去，用水洗滌，通過過濾漏斗在真空中干燥以得到白色固體(1.8g，5.2mmol，收率86.0％)。ESI-MSm/z 353.9。
2-(4-(5-苯基-6-(吡啶-4-基)噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶(MWO1-2-163MAS) 將MWO1-2-114B-MAS(1.4g，4.0mmol)、K2CO3粉末(1.7g，12.4mmol)、Pd(PPh3)4(240mg，0.2mmol)、4-吡啶硼酸(664mg，5.4mmol)和20ml DME加入到一個反應(yīng)試管中。然后將氬氣通過所述試管洗滌3min。然后將試管密封并且在120℃攪拌加熱24h。冷卻后，將所述混合物通過C鹽土過濾，然后將濾液濃縮且通過柱色譜用1∶4，乙酸乙酯∶石油醚洗脫純化殘渣。獲得淺黃色針狀晶體(0.69g，1.74mmol，收率43.5％).用ESI-MS和NMR確認.ESI-MSm/z 396.2(M+H+)。
實施例22.N-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪-3-胺(MWO1-7-084WH)的制備. 在圖28中描述制備N-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪-3-胺(MWO1-7-084WH)合成反應(yīng)方案，并且如這里所描述進行合成。
根據(jù)Coudert P.等所描述的步驟合成4-氯-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(MWO1-6-093WH)[18]。
4-氯-2-(甲氧基甲基)-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮(MWO1-7-053WH) 將無水CH2Cl2(300mL)中的氯噠嗪酮1(25.5g，0.12mol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.20g)和i-Pr2NEt(26.7g，0.21mol)的混合物在0℃(冰浴)攪拌30min。加入甲氧基甲基氯(25g，0.31mol)并且將所述混合物在0℃攪拌1h并且然后允許保溫至室溫將反應(yīng)在室溫攪拌至完成。然后在真空中除去溶劑，用水處理殘渣，用稀釋的Na2CO3溶液洗滌并用EtOAc萃取。將有機層通過無水Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)。然后殘渣用重結(jié)晶從95％乙醇純化得到20.1淺黃色固體。收率66.9％。
6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪-3(2H)-酮(MWO1-7-069WH) 將保護的噠嗪酮MWO1-7-053WH(1.0當量)與芳基硼酸(1.37當量)、Pd(PPh3)4(0.05當量)和K2CO3(3.1當量)和200mL DME在350ml壓力容器中混合，用氬氣洗滌3min，然后將混合物攪拌并回流(油浴，120℃)直到原材料消失。冷卻后，減壓下將溶液濃縮至干燥，用水處理殘渣并濾去。用水通過過濾漏斗洗滌濾餅并且然后直接用于下一步。將上述獲得的殘渣溶解在200ml EtOH中，加入6N HCl(200mL)并且將反應(yīng)混合物回流(油浴，120℃)6h，然后將它進行冷卻至室溫，并且減壓下濃縮至干燥。用稀釋的NaOH溶液中和殘渣。然后將懸浮液濾去，用水洗滌并且通過過濾漏斗干燥。從90％乙醇重結(jié)晶得到棕黃色固體。收率80.4％。ESI-MSm/z294.3(M+H+) 3-氯-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪(MWO1-7-076WH) 以MWO1-6-127WH所描述的同樣方式從MWO1-7-069WH制備該化合物，得到淺黃色固體。ESI-MSm/z 268.4(M+H+)。
N-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基-4-(吡啶-4-基)噠嗪-3-胺(MWO1-7-084WH) 以MWO1-7-057WH所描述的同樣方式從MWO1-7-076WH制備該化合物，得到灰色固體。ESI-MSm/z 330.4(M+H+)。
本發(fā)明在范圍上不受描述于此的具體實施方案的限制，因為意欲將這樣的實施方案作為僅僅本發(fā)明一個方面的單一說明并且任何功能等效的實施方案在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實際上，除顯示并描述于此的那些之外，從上述說明和附圖，本發(fā)明的多種修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯然的。意欲使這樣的修改屬于后附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
將這里參考的全部出版物、專利和專利申請通過參考全部結(jié)合到相同程度，好象具體地并獨立地顯示每個單獨的出版物、專利或?qū)＠暾埵峭ㄟ^參考全部結(jié)合的。為了描述和公開報道的方法等，其中可能是與本發(fā)明聯(lián)系使用的，在這里提到的全部公布、專利和專利申請通過參考結(jié)合于此。在這里不能解釋為承認在前發(fā)明早于本公開內(nèi)容。
表1 表2 表3式II的化合物 2-(4-(6-苯基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶和衍生物 表4 表5
參考文獻Akiyama H，Barger S，Bamum S，Bradt B，Bauer J，Cole GM，et al.Inflammation andAlzheimer’s disease.Neurobiol Aging 21383-421(2000).Mirzoeva S，Sawkar A，Zasadzki M，Quo L，Velentza AV，Dunlap V，et al.discovery of a3-amino-6-phenyl-pyridazine derivative as a new synthetic anti-neuroinflammatory compoundJ MedChem45563-566(2002).Watterson DM，Haiech J and Van Eldik LJ.Discovery of new chemical classes of syntheticligands that suppress neuroinflammatory responses.J Mol Neurosci 1989-94(2002).Watterson DM，Velentza AV，Zasadzki M，Craft JM，Haiech J and Van Eldik LJ. Discoveryof a new class of synthetic protein kinase inhibitors that supprcss selective aspects of glialactivation and protect against [J-amyloid induced injury.A foundation for future medicinalchemistry efforts focused on targeting Alzhcimer’s disease progrcssion. J Mol Neurosci 20411-424(2003).Craft JM，Watterson DM，F(xiàn)rautschy SA and Van Eldik LJ. Aminopyridazines inhibit β-amyloid induced glial activation and neuronal damage in vivo.Neurobiol. Aging 251283-1292(2004).Craft JM，Van Eldik LJ，Zasadzki M，Hu W，Watterson DM. Aminopyridazines attenuatehippocampus dependent behavioral deficits induced by human(J-amyloid in a murine model ofneuroinflammation.J Mol Neurosci 24115-122(2004).Griffin WST，Sheng JG，Royston MC，Gentleman SM，McKenzie IE，Graham DI，et al.Glial-neuronal interactions in Alzheimer’s diseaethe potential role of a ″cytokine cycle″ indisease progression.Brain Pathol 865-72(1998).WermuthCG.Search for new lead compoundsThe exampleof thechemical andpharmacological dissection of aminopyridazines.J Heterocyclic Chem 351091-1100(1998).Frautschy SA，Yang F，Calderon L and Cole GM Rodent models of Alzheimer’s diseaseratA β infusion approaches to amyloid dcposits.Neurobiol Aging 17311-21 1996).Veber DF，Johnson SR，Cheng HY，Smith BR，Ward KW and Kopple KD Molecular 30properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. J Med Chem 452615-2623(2002).Vieth M，Siegel MG，Higgs RE，Watson IA，Robertson DH，Savin KA，et al (2004)Characteristic physical properties and structural fragments of marketed oral drugs.J Med Chem47224-232 (2004).Cignarella G，Barlocco D，Pinna G，Loriga M，Curzu MM，Tofanetti O，et al.Synthesis andbiological evaluation of substituted benzo[A]cinnolinones and 3H-benzo[6，7]cyclohepta[1，2-c]pyridazinoneshigher homologues of the antihypertensive and antithrombotic 5H-indeno[1，2-c]pyridazinones.J Med Chem 322277-2282(1989).Costantino L，Rastelli G，Vescovini K，Cignarella G，Vianello P，Corso AD，et al.Synthesis，activity，and molecular modeling of a new series of tricyclic pyridazinones asselective aldose reductase inhibitors.J Med Chem 394396-4405(1996).Sotelo E and Ravina E.Efficient aromatization of 4，5-dihydro-3-(2H)-pyridazinonessubstituted at 5 position by using anhydrous copper(II)chloride.Synthetic Communications 30；1-7(2000).Wermuth CO，Bourguignon JJ，Schlewer G，Gies JP，Schoenfelder A，Meiikian A，et al.Synthesis and structure-activity relationships of a series of aminopyridazine derivatives of y-aminobutyric acid acting as selective GABAj，antagonists.J Med Chem 30239-249 (1987).Wermuth CG，Schlewer G，Bourguignon JJ，Maghioros G，Bouchet MJ，Moire C，et al.(1989)3-amiaopyridazine derivatives with atypical antidepressant，serotonergic，anddopaminergic activities.J Med Chem 32528-537(1989).Mirzoeva S，Koppal T，Petrova TV，Lukas TJ，Watterson DM and Van Eldik LJ Screeningin a cell-based assay for inhibitors of microglial nitric oxide production reveals calmodulin-regulated protein kinases as potential drug discovery targets.Brain Res 844126-134(1999).Coudert，P.；Couquelet，J.；Tronche，P.A new syntetic route to 4，6-diarylpyridazinones andsome of their derivatives.Journal of Heterocyclic Chemistry. 1988，25(3)，799-802.
權(quán)利要求
1.一種用于治療受試者中炎性疾病的方法，所述方法包含將懸垂有芳基或取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基的噠嗪基基團施用到所述受試者。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法包含將式Ia或Ib的化合物施用到所述受試者
或
其中R1，R2，和R3獨立地是氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；?，雜芳基，雜環(huán)基，酰基，酰氧基，磺?；瑏喕酋；?，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲酰基，或甲酰胺；R7是氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳酰基，雜芳基，雜環(huán)基，酰基，酰氧基，磺?；瑏喕酋；?，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲?；?，或甲酰胺或者R7可以不存在并且在1位的N和6位的C之間存在雙鍵；R4，R5，和R6獨立地是氫，烷基，烷氧基，鹵素，或硝基；或者R1和R2，R1和R7，或者R2和R3可以形成雜芳基或雜環(huán)；或其異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述雜芳基是用以下基團取代的哌嗪基嘧啶基，或吡啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，所述方法包含將式II的化合物施用到所述受試者
其中R10和R11獨立地是氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳酰基，雜芳基，雜環(huán)基，?；?，酰氧基，磺?；?，亞磺酰基，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲?；?，或甲酰胺；或其異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法包含將式III的化合物施用到所述受試者
其中R15和R16獨立是氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；?，雜芳基，雜環(huán)基，?；?，酰氧基，磺?；瑏喕酋；?，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲酰基，或甲酰胺；或其異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法包含將式IV的化合物施用到所述受試者
其中R70是取代的或未取代的氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；s芳基，雜環(huán)基，?；?，酰氧基，磺?；瑏喕酋；瑹N硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷基硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲?；?，或甲酰胺，特別是雜環(huán)基，雜芳基，氨基，和取代的氨基并且R71是芳基或取代的芳基；或其異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，所述方法包含將式V的化合物施用到所述受試者
其中R50，R51，和R52獨立地是氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；?，雜芳基，雜環(huán)基，?；?，酰氧基，磺酰基，亞磺酰基，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲?；蚣柞０?；或其異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽。
8.根據(jù)任一在前權(quán)利要求的方法，其中不包括表1中描述的化合物。
9.如任一在前權(quán)利要求中所限定的分離的和基本上純的化合物。
10.一種還包含載體的根據(jù)權(quán)利要求9的化合物。
11.一種分離的和基本上純的式Ia或Ib的化合物
或
其中R1，R2，和R3獨立地是氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；?，雜芳基，雜環(huán)基，?；Ｑ趸?，磺?；?，亞磺?；?，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲?；?，或甲酰胺；R7是氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；s芳基，雜環(huán)基，?；?，酰氧基，磺?；?，亞磺?；?，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲?；?，或甲酰胺或者R7可以不存在并且在1位的N和6位的C之間存在雙鍵；R4，R5，和R6獨立地是氫，烷基，烷氧基，鹵素，或硝基；或者R1和R2，R1和R7，或者R2和R3可以形成雜芳基或雜環(huán)；或其異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽，條件是不包括表1中的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的分離的和基本上純的化合物，其中所述雜芳基是用以下基團取代的哌嗪基嘧啶基，或吡啶基。
13.一種分離的和基本上純的式II的化合物
其中R10和R11獨立地是氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；s芳基，雜環(huán)基，?；?，酰氧基，磺?；瑏喕酋；瑹N硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲?；蚣柞０?；或其異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽，條件是不包括表1中的化合物。
14.一種分離的和基本上純的式III的化合物
其中R15和R16獨立地是氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；?，雜芳基，雜環(huán)基，酰基，酰氧基，磺?；瑏喕酋；?，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲?；蚣柞０?；或其異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽；條件是不包括表1中的化合物。
15.一種分離的和基本上純的式IV的化合物
其中R70是取代的或未取代的氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳?；?，雜芳基，雜環(huán)基，?；?，酰氧基，磺?；?，亞磺酰基，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲酰基，或甲酰胺，特別是雜環(huán)基，雜芳基，氨基，和取代的氨基并且R71是芳基或取代的芳基；或其異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽；條件是不包括表1中的化合物。
16.一種分離的和基本上純的式V的化合物
其中R50，R51，和R52獨立地是氫，羥基，烷基，鏈烯基，炔基，亞烷基，亞鏈烯基，烷氧基，鏈烯氧基，環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，芳酰基，雜芳基，雜環(huán)基，?；?，酰氧基，磺酰基，亞磺?；?，烴硫基，氨基，亞氨基，疊氮基，硫羥，硫代烷基，硫代烷氧基，硫代芳基，硝基，脲基，氰基，鹵素，甲硅烷基，甲硅烷氧基，甲硅烷基烷基，甲硅烷硫基，＝O，＝S，羧基，羰基，氨基甲?；?，或甲酰胺；或其異構(gòu)體或藥物上可接受的鹽；條件是不包括表1中的化合物。
17.一種前藥，所述前藥包含如任一在前權(quán)利要求中限定的化合物，其中所述化合物的一個或多個基團包含可裂解的基團，其在施用至受試者以后裂解以提供治療有效量的所述化合物。
18.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如任一在前權(quán)利要求中所限定的化合物，和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物。
19.一種用于治療疾病的方法，所述方法包含將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物施用到受試者，所述疾病在所述受試者中需要調(diào)節(jié)一種或多種炎癥、涉及炎癥的信號傳導(dǎo)途徑、細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)、神經(jīng)膠質(zhì)的激活或神經(jīng)膠質(zhì)激活途徑和應(yīng)答、促炎細胞因子或趨化因子、氧化應(yīng)激相關(guān)的應(yīng)答、急性期蛋白、補體級聯(lián)系統(tǒng)的組分、蛋白激酶活性、細胞損傷、和細胞死亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。
20.一種在受試者中治療涉及或以炎癥為特征的疾病的方法，所述方法包含施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物。
21.一種在受試者中治療與神經(jīng)炎癥有關(guān)病癥的方法，所述神經(jīng)炎癥可以用根據(jù)任一在前權(quán)利要求的式I化合物減少或抑制，所述方法包含將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物施用到所述受試者。
22.一種用于減少或抑制受試者中激酶活性、神經(jīng)膠質(zhì)激活、神經(jīng)元細胞損傷、和/或神經(jīng)元細胞死亡的方法，所述方法包含將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物，和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物施用到所述受試者。
23.一種抑制細胞信號傳導(dǎo)分子生產(chǎn)的方法，所述方法包含施用包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物的組合物。
24.權(quán)利要求17的方法，其中所述信號傳導(dǎo)分子是IL-1β和/或TNFα。
25.一種延遲神經(jīng)炎癥疾病在受試者中進展的方法，所述方法包含將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物和藥物上可接受的載體、賦形劑、或媒介物施用到所述受試者。
26.一種在患疾病的受試者中改善這種疾病進展或獲得疾病的較不嚴重階段的方法，所述方法包含施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物。
27.任一在前權(quán)利要求的方法，其中所述疾病是癡呆病癥、神經(jīng)變性病癥、CNS脫髓鞘病癥、自身免疫病癥、或外周炎性疾病。
28.根據(jù)任一在前權(quán)利要求的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默病。
29.一種增加患阿爾茨海默病受試者的存活率的方法，所述方法包含施用治療有效量的式I化合物或施用包含根據(jù)任一在前權(quán)利要求的式I化合物的組合物。
30.一種用于治療受試者輕度認知損傷(MCI)的方法，所述方法包含將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物施用到所述受試者。
31.根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物用于制備治療疾病的藥劑的用途。
32.一種試劑盒，所述試劑盒包含用于預(yù)防和/或治療疾病的根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物、容器、和使用說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的化合物、組合物和制造和利用同樣化合物、組合物的方法。特別是，本發(fā)明提供噠嗪化合物和/或相關(guān)的雜環(huán)衍生物，包含同樣化合物的組合物，和制造和利用噠嗪化合物和/或相關(guān)雜環(huán)衍生物和包含同樣化合物的組合物的方法，用于細胞途徑的調(diào)節(jié)(例如，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑)，用于炎性疾病(例如，阿爾茨海默病)的治療或預(yù)防，用于研究、藥物篩選、和治療應(yīng)用。
文檔編號C07D409/00GK101087766SQ20058003770
公開日2007年12月12日 申請日期2005年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月2日
發(fā)明者D·馬丁·沃特森, 琳達·范埃爾迪克, 雅克·海爾克, 馬塞爾·伊貝爾, 讓雅克·布吉尼翁, 阿納斯塔西婭·韋倫齊, 胡文輝, 馬格德朗納·扎薩齊凱 申請人:西北大學, 斯特拉斯堡路易巴斯德大學