專利名稱：1,5－二取代的－2－羥基－Gibba－四烯－6－酮的合成的制作方法
背景技術(shù)：
天然產(chǎn)生的和合成的雌激素具有廣發(fā)的治療用途，包括緩解絕經(jīng)綜合征、治療痤瘡、治療痛經(jīng)和功能不良性子宮出血、治療骨質(zhì)疏松、治療多毛癥、治療前列腺癌、治療熱潮紅和預(yù)防心血管病。由于雌激素非常有治療價(jià)值，因此發(fā)現(xiàn)在對(duì)雌激素有反應(yīng)的組織中模擬雌激素樣行為的化合物具有重大意義。
1，5-二取代的-2-羥基-Gibba-四烯(Gibbatetraen)-6-酮用作雌激素受體調(diào)節(jié)劑以及雌激素受體調(diào)節(jié)劑的前體。本發(fā)明提供從簡(jiǎn)單的起始原料二氫茚酮，通過Robinson-型成環(huán)反應(yīng)，然后經(jīng)過內(nèi)部的烷化反應(yīng)獲得合成1，5-二取代的-2-羥基-Gibba-四烯-6-酮的方法。本發(fā)明還描述氟代乙基取代基在內(nèi)部的環(huán)化反應(yīng)中作為潛在的烷化基的新用途。
發(fā)明概述本發(fā)明提供制備具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的方法 發(fā)明詳述本發(fā)明提供制備具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的方法
該方法包括下述步驟a)在堿存在下，使式II的2-取代的二氫茚酮與甲基乙烯基酮反應(yīng)，形成式III的二酮； b)將式III的二酮環(huán)化，形成式IV的四氫芴酮； c)進(jìn)行內(nèi)部的烷化反應(yīng)，形成式V的橋接(bridged)四氫芴酮；
d)取代式V的橋接四氫芴酮的烯酮(enone)雙鍵，產(chǎn)生式I的化合物；其中R1是氟代、氯代、溴代、碘代、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基基團(tuán)可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氟代、氯代、溴代、碘代、氰基和ORa的基團(tuán)取代；R2是氫、Ra、(C＝O)Ra、(C＝O)ORa；R3是氫、氟代、氯代、溴代、碘代、C1-2烷基、氰基或ORa；Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺?；趸?、對(duì)-甲苯磺?；趸?、三氟甲磺?；趸蚱淝绑w；Ra是氫、C1-4烷基或苯基。
Y定義為氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、對(duì)-甲苯磺?；趸⑷谆酋；趸蚱淝绑w。前體包括羥基或保護(hù)的羥基。對(duì)羥基的合適保護(hù)基團(tuán)為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R2是氫、Ra、(C＝O)Ra、(C＝O)ORa或?qū)Ψ邮搅u基(phenolic hydroxyl)的保護(hù)基團(tuán)。
在堿存在下，使式II的2-取代的二氫茚酮與甲基乙烯基酮反應(yīng)產(chǎn)生式III的二酮。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述堿包括，但不限于，在甲醇中的甲醇鈉、在乙醇中的氫氧化鉀和在THF中的DBU。
將式III的二酮環(huán)化，形成式IV的四氫芴酮。在酸性或堿性條件下進(jìn)行所述環(huán)化步驟。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，適宜的堿性條件包括，但不限于，在乙醇中的氫氧化鈉、在甲醇中的甲醇鈉，及在甲苯中的吡咯烷-乙酸。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，適宜的酸性條件包括，但不限于，在乙酸中的鹽酸、三氟乙酸，及在甲苯中的對(duì)-甲苯磺酸。
通過內(nèi)部的烷化反應(yīng)，形成式V的橋接四氫芴酮。在有機(jī)堿存在下進(jìn)行所述反應(yīng)，在加熱下進(jìn)行或在有機(jī)堿存在及加熱下進(jìn)行。對(duì)于Y是氟代的方案，這種環(huán)化反應(yīng)合適的條件包括，但不限于，于150℃下的在DMF中的LiCl或從-78℃到25℃的在THF中的KN(TMS)2。在一類本發(fā)明中，當(dāng)Y是氟代時(shí)，該反應(yīng)在有機(jī)堿存在下及加熱下進(jìn)行，其中有機(jī)堿是在DMF中的LiCl并在150℃加熱?；蛘撸ㄟ^用在CH2Cl2中的BBr3處理，溫度從-78℃到25℃，可首先將式IV(Y＝F)的氟代乙基取代基轉(zhuǎn)化為更具反應(yīng)性的溴代乙基取代基(Y＝Br)。然后，在堿性條件下，可容易將化合物IV(Y＝Br)環(huán)化，所述堿性條件包括，但不限于，在THF中的KOtBu，溫度從-78℃到25℃；在THF中的DBU，溫度從0℃到75℃或在THF中的KN(TMS)2，溫度從-78℃到25℃。在一類本發(fā)明中，當(dāng)Y是氟代時(shí)，反應(yīng)在有機(jī)堿存在下進(jìn)行，其中所述有機(jī)堿是在THF中的KN(TMS)2；在CH2Cl2中的BBr3，隨后是在THF中的KOtBu；或在THF中的DBU。在Y是保護(hù)的羥基的情況下，首先用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法除去保護(hù)基團(tuán)，然后將羥基轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性的離去基團(tuán)，例如甲磺酰基氧基(MsCl、Et3N、CH2Cl2)、對(duì)-甲苯磺?；趸?TsCl、吡啶、DMAP、CH2Cl2)或碘代(i MsCl、Et3N、CH2Cl2；ii NaI、丙酮)。然后按照上述對(duì)Y＝Br時(shí)所述的方法完成環(huán)化反應(yīng)。
然后將式V的橋接四氫芴酮鹵化，產(chǎn)生式I的化合物或連接有保護(hù)基團(tuán)的式I化合物。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，用鹵化劑將式V的橋接四氫芴酮的烯酮鍵鹵化，所述鹵化劑是在DMF中的NCS、在DMF中的NBS、在CH2Cl2中的溴和碳酸氫鈉或在CH2Cl2中的I2和吡啶。在一類實(shí)施方案中，用在DMF中的NCS，于0℃到60℃的溫度；用在DMF中的NBS，于0℃到60℃的溫度；用在CH2Cl2中的溴和碳酸氫鈉或用在CH2Cl2中的I2和吡啶進(jìn)行所述鹵化反應(yīng)。本發(fā)明也可通過鈀催化的對(duì)化合物V(當(dāng)R1是溴或碘時(shí))的交叉偶合反應(yīng)例如Stille反應(yīng)或Suzuki反應(yīng)，引入另外的R1基團(tuán)來實(shí)施。為引入R1＝芳基或雜芳基，合適的條件是R1B(OH)2、CsCO3、PdCl2(PPh3)2、DMF，20℃到100℃。為引入R1＝烷基、烯基或炔基，合適的條件是Bu3SnR1、PdCl2(PPh3)2、PhMe，20℃到100℃。
在引入R1取代基后，可能需要最后的去保護(hù)步驟以產(chǎn)生最終產(chǎn)物式I化合物。合適的去保護(hù)劑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。
本發(fā)明還提供制備式II化合物的方法 該方法包括以下步驟a)使式VI的5-烷氧基-1-二氫茚酮與羧化劑反應(yīng)，形成式VII的β-酮酯； b)將式VII的β-酮酯烷化，形成式VIII的烷化的β-酮酯； c)使式VIII的烷化的酯與親電子試劑反應(yīng)，形成式IX的中間體；
d)將式IX的中間體水解并去羧基，產(chǎn)生式II的化合物；其中R2是氫、Ra、(C＝O)Ra、(C＝O)ORa或?qū)Ψ邮搅u基的保護(hù)基團(tuán)；R3是氫、氟代、氯代、溴代、碘代、C1-2烷基、氰基或ORa；R4是甲基、乙基、烯丙基或芐基；Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺?；趸?duì)-甲苯磺?；趸⑷谆酋；趸蚱淝绑w；Ra是氫、C1-4烷基或苯基。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R2是氫、Ra、(C＝O)Ra、(C＝O)ORa或?qū)Ψ邮搅u基的保護(hù)基團(tuán)。
使將式VI的5-烷氧基-1-二氫茚酮與羧化劑反應(yīng)，產(chǎn)生式VII的β-酮酯。5-烷氧基-1-二氫茚酮起始原料既可以是已知的化合物，也可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，合適的羧化劑包括，但不限于，氰基甲酸乙酯、氯甲酸乙酯、碳酸二甲酯和碳酸二乙酯?？稍趬A存在下進(jìn)行這一反應(yīng)。合適的堿包括，但不限于，LDA、LiN(TMS)2以及氫化鈉。
然后在堿存在下，將式VII的β-酮酯烷化形成式VIII的烷化的酯。合適的烷化劑包括，但不限于，BrCH2CH2F、ICH2CH2F、TfOCH2CH2F、ICH2CH2Cl和ICH2CH2OBn。合適的堿包括，但不限于，碳酸鉀、KOt-Bu、氫化鈉和氫化鉀。
為了形成式IX的中間體，使式VIII的烷化的β-酮酯與合適的親電子試劑反應(yīng)，所述親電子試劑包括，但不限于，在DMF中的NCS，溫度從0℃到60℃；在DMF中的NBS，溫度從0℃到60℃、AccufluorTMNFTh、MeCN，溫度從50℃到80℃。這種親電子的芳族取代可在過渡金屬催化的交叉偶合反應(yīng)例如Stille反應(yīng)后進(jìn)行，以更容易引入某些基團(tuán)。為引入R3＝Me，合適的條件是SnMe4、PdCl2(PPh3)2、DMF，溫度20℃到120℃。
將式IX的中間體水解和去羧基化以產(chǎn)生式II的化合物。用于水解和去羧基的合適試劑包括，但不限于，NaOH、水、MeOH，溫度0℃到50℃；6N鹽酸、HOAc，溫度60℃到100℃；LiCl、DMF，溫度100℃到150℃；BBr3、CH2CH2，溫度-78℃到0℃。
術(shù)語“烷基”在概念上表示從直鏈或支鏈的飽和開鏈烴上除去一個(gè)氫原子后衍生的取代單價(jià)基團(tuán)(例如，-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、C(CH3)3等)。
術(shù)語“烯基”在概念上表示從直鏈或支鏈的不飽和開鏈烴上除去一個(gè)氫原子后衍生的取代單價(jià)基團(tuán)(例如，-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-C＝C(CH3)2、-CH2CH＝CH2等)。
術(shù)語“炔基”在概念上表示從含有一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的不飽和開鏈烴上除去一個(gè)氫原子后衍生的取代單價(jià)基團(tuán)(例如，-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH(CH3)2、-CH2C≡CH等)。
術(shù)語“1，1-亞烷基(alkylidene)”在概念上表示從直鏈或支鏈的飽和開鏈烴的相同碳原子上除去兩個(gè)氫原子后衍生的取代二價(jià)基團(tuán)(例如，＝CH2、＝CHCH3、＝C(CH3)2等)。
術(shù)語“環(huán)烷基”在概念上表示從飽和的單環(huán)烴除去一個(gè)氫原子后衍生的取代的單價(jià)基團(tuán)(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基)。
本文所用術(shù)語“芳基”表示從概念上是從單環(huán)或雙環(huán)芳香烴上除去一個(gè)氫原子后衍生的取代單價(jià)基團(tuán)。芳基的實(shí)例是苯基、茚基和萘基。
本文所用術(shù)語“雜芳基”在概念上表示從含有1、2、3或4個(gè)雜原子(選自N、O或S)的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)上除去一個(gè)氫原子后衍生的取代單價(jià)基團(tuán)，該基團(tuán)是。雜芳基的實(shí)例包括，但不限于，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、吲哚基和嘌呤基。雜芳基取代基可連接于碳原子上或通過雜原子。
術(shù)語“鹵代”包括碘代、溴代、氯代和氟代。
術(shù)語“取代的”被認(rèn)為是包括被指定取代基的多取代度取代。當(dāng)公開或要求多個(gè)取代基部分時(shí)，所述取代的化合物可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)已公開的或要求的取代基部分單取代或多取代。對(duì)于獨(dú)立地取代，它表示(兩個(gè)或多個(gè))取代基可以是相同的或不同的。
在下述方案和實(shí)施例中，不同試劑的符號(hào)和縮寫具有下述意義AlCl3 氯化鋁BBr3三溴化硼B(yǎng)rCH2CH2F 1-溴-2-氟乙烷BrCH2CH2OBn1-溴-2-芐氧基乙烷CH2Cl2 二氯甲烷DBN 1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯DBU 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DMAG N，N-二甲基乙酰胺DMF 二甲基甲酰胺EtOH 乙醇Et3N 三乙胺EtSH 乙硫醇EVK 乙基乙烯基酮HCl 鹽酸HOAc 乙酸K2CO3 碳酸鉀KI碘化鉀KN(TMS)2 雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀LiCl 氯化鋰LDA 二甲基氨化鋰LiN(TMS)2雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰Me2CO3 碳酸甲酯
MeCN乙腈MeOH甲醇MsCl甲磺酰氯MVK 甲基乙烯基酮NaH 氫化鈉NaI 碘化鈉NaOH氫氧化鈉NaOMe 甲醇鈉NCCO2Et氰基甲酸乙酯NBS N-溴琥珀酰亞胺NCS N-氯琥珀酰亞胺PdCl2(PPh3)2雙(三苯基膦)氯化鈀(II)Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)鈀(0)PhB(OH)2 苯基氫硼化物PhCH3 甲苯PhH 苯PhMe甲苯SnMe4 四甲基錫(tetramethyltin)THF 四氫呋喃本發(fā)明的化合物可根據(jù)下述通用方案，采用適當(dāng)?shù)脑现苽洌⒖赏ㄟ^后面的具體實(shí)施例進(jìn)一步證實(shí)。然而，并不能將在實(shí)施例中舉例說明的化合物推斷為是本發(fā)明形成的唯一種類。本領(lǐng)域技術(shù)人員能容易地理解，可應(yīng)用已知的下述制備過程中的條件和方法的變化制備這些化合物。除非另外注明，所有的溫度都是攝氏溫度。
方案I
方案I第1-8步驟中指出的代表性試劑和反應(yīng)條件如下
步驟1 i)LiN(TMS)2，THF，-78 to 40℃ii)NCCO2Et，-78℃至rt RM＝EtMe2CO3，NaH，PhH，60℃ RM＝Me步驟2 BrCH2CH2F，K2CO3，KI，DMAC，65℃Y＝FBrCH2CH2OBn，K2CO3，KI，DMAC，60-100℃ Y＝OBn步驟3 NCS，DMF，50℃RI＝ClNBS，DMF，rt至50℃RI＝BrAccufluorTMNFTh，MeCN，50至80℃ RI＝Fi)NBS，DMF，rt至50℃ RI＝Meii)SnMe4，PdCl2(PPh3)2，DMF，rt至100℃步驟4 NaOH，H2O，MeOH，THF 0至40℃或6N HCl，HOAc，90-100℃，步驟5 MVK，NaOMe，MeOH，rt至60℃或MVK，DBN，THF，rt至60℃步驟6 吡咯烷，HOAc，THF或PhMe，60-85℃或NaOH，H2O，MeOH or EtOH，rt至85℃或6N HCl，HOAc，90-100℃步驟7 LiCl，DMF，150℃ Y＝Fi)BBr3，CH2Cl2，-78℃ Y＝Fii)KN(TMS)2，THF，-78℃吡啶-HCl，190℃Y＝OBni)NaOMe，MeOH Y＝OAcii)MsCl，Et3N，CH2Cl2iii)LDA，THF，-78℃至rt步驟8 NCS，DMF，50℃ RII＝Cl
NBS，DMF，rt至50℃ RII＝Bri)NBS，DMF，rt至50℃ RII＝Phii)PhB(OH)2，Pd(PPh3)4，PhCH3，rt至100℃方案II舉例說明了對(duì)示于方案I中的合成的修飾。在這種變化中，起始的二氫茚酮(1a)已在4位被RI取代基取代。二氫茚酮(1a)可以是已知化合物，或可通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備。在方案II的第1步中，二氫茚酮(1a)在2-位被部分-CH2CH2-Y取代。這可以通過還原性烷化反應(yīng)完成，其中(1a)在堿性條件下與取代的醛Y-CH2CHO反應(yīng)，隨后將產(chǎn)生的亞烷基中間體氫化。在這個(gè)實(shí)例中，Y是最適合的前體基團(tuán)，該基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為可置換的離去基團(tuán)。或者，可在堿存在下，通過使二氫茚酮(1a)與烷化劑Z-CH2CH2-Y(其中Z表示可置換的離去基團(tuán))反應(yīng)來引入部分-CH2CH2-Y，以產(chǎn)生中間體(2)。在Y也表示可置換的離去基團(tuán)時(shí)，適當(dāng)?shù)倪x擇兩個(gè)基團(tuán)的相關(guān)反應(yīng)性，使Z為更容易被置換的基團(tuán)。方案II的第2步類似于方案I的第5步，但是采用取代的乙烯基酮CH2CH2COCH2RII代替甲基乙烯基酮。然后通過前述方案I的方法，但是分離步驟除外，即不需要引入RII取代基，因?yàn)橐押喜⒃诜桨窱I的第2步中，將二酮(11)轉(zhuǎn)化為(10a)。
方案II
方案II第1-2步驟中指出的代表性試劑和反應(yīng)條件如下步驟1 BnOCH2CHO，NaOMe，MeOH，H2，Pd/CY＝OBn(HOCH2CHO)2，NaOMe，MeOH，H2，Pd/C Y＝OH步驟2 CH2＝CHC(O)CH2RII，NaOMe，MeOH，rt至60℃或CH2＝CHC(O)CH2RII，DBN，THF，rt至60℃III舉例說明了示于方案II中的合成的變化，其允許引入RIII取代基。除了省略了還原步驟之外，方案III的第1步與方案II的第1步相同，并獲得1，1-亞烷基中間體(13)。通過使(13)與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬種類反應(yīng)來完成RIII取代基的引入，通過1，4-共軛加成反應(yīng)獲得(14)。然后通過前述方案I的方法將二氫茚酮(14)轉(zhuǎn)化為(10b)。
實(shí)施例1(7-β，9a-β)-1，5-二氯-2-羥基Gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮(TETRAEN-6-ONE)的合成
步驟15-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯在-78℃下，通過加料漏斗，在15分鐘內(nèi)向5-甲氧基茚滿-1-酮(15.0g，92.5mmol)的THF(370ml)溶液中加入1.0M的在THF(200ml，200mmol)的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液。40分鐘后，在數(shù)分鐘內(nèi)加入氰基甲酸乙基酯(14.0ml，142mmol)并逐漸將反應(yīng)混合物加熱。30分鐘后，在EtOAC和稀鹽酸水溶液之間分配反應(yīng)混合物，并用水和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑，獲得棕色固體的5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯，該產(chǎn)物無需純化即可用于下一步。
用15.82g(97.5mmol)5-甲氧基茚滿-1-酮原料重復(fù)該反應(yīng)，獲得另外的粗品5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯。
步驟22-(2-氟代乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯向在無水二甲基乙酰胺(792ml)中的5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯(從前述兩個(gè)反應(yīng)中得到的粗產(chǎn)物，～190mmol)、碳酸鉀(53.8g，389mmol)和碘化鉀(64.7g，390mmol)的混合物中加入1-溴-2-氟乙烷(18.4ml，247mmol)，并將該混合物攪拌并加熱至65℃。20小時(shí)后，用NMR分析的等分試樣顯示反應(yīng)完成。在冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)除去大部分二甲基乙酰胺。在EtOAC和水之間分配殘留物，并用水(4次)和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑，獲得粗制的2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯，該產(chǎn)物無需純化即可用于下一步。
步驟34-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯向2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯(44.6g，159mmol)的DMF(159ml)溶液中分批加入N-氯琥珀酰亞胺(23.4g，175mmol)。將該溶液加熱至50℃，并用NMR分析定期監(jiān)測(cè)等分試樣的反應(yīng)。6小時(shí)后，NMR分析顯示反應(yīng)完成約80％。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并靜置過夜。在重新加熱至50℃后，加入額外的N-氯琥珀酰亞胺(2.12g，15.9mmol)。繼續(xù)用NMR監(jiān)測(cè)，4.5小時(shí)后加入另一份N-氯琥珀酰亞胺(2.12g，15.9mmol)。又過3小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫并靜置過夜。減壓蒸發(fā)除去大部分DMF，在EtOAC和水之間分配殘留物。并用水(4次)和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并減壓除去溶劑，獲得粗制的4-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯，該產(chǎn)物無需純化即可用于下一步。
步驟44-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基茚滿-1-酮向4-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基-1-氧代茚滿-2-羧酸乙基酯(從前述反應(yīng)中獲得的粗產(chǎn)物56.4g)的THF(330ml)溶液中加入甲醇(50ml)，隨后加入甲醇(116ml)/水(166ml)溶液。在9分鐘內(nèi)，向獲得的澄清的橙紅色溶液中逐漸加入5N含水氫氧化鈉(55.7ml，279mmol)，得到黑色溶液。3.5小時(shí)后，加入12N鹽酸水溶液(30ml，360mmol)使反應(yīng)猝滅，減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大多數(shù)THF和甲醇。在EtOAC和水之間分配殘留物，并用飽和的含水碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾并減壓除去溶劑，獲得粗產(chǎn)物。在硅膠上通過快速層析純化(用CH2Cl2洗脫)，獲得產(chǎn)物。將混合的流分再純化，獲得另外的產(chǎn)物。合并的產(chǎn)物為4-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基茚滿-1-酮，該產(chǎn)物經(jīng)NMR檢測(cè)含有約4％的不需要的區(qū)域異構(gòu)體6-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基茚滿-1-酮。
步驟58-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮在2分鐘內(nèi)向在甲醇(250ml)中的4-氯-2-(2-氟代乙基)-5-甲氧基茚滿-1-酮(18.0g，74.2mmol)的懸浮液中加入甲基乙烯基酮(7.7ml，92mmol)，隨后加入0.5M在甲醇(74.2ml，37.1mmol)的甲醇鈉溶液。在室溫下3小時(shí)后，用NMR和LC/MS分析等分試樣顯示反應(yīng)完成。通過減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮黑色的反應(yīng)混合物。將殘留的油溶解于甲苯(980ml)中，并加入乙酸(6.4ml，112mmol)，隨后加入吡咯烷(6.2ml，74.2mmol)。將得到的溶液加熱至80℃持續(xù)3.25小時(shí)，然后再冷卻至室溫并過夜。在EtOAC和水之間分配反應(yīng)混合物，并相繼用稀鹽酸水溶液、稀釋的含水碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機(jī)相。在用硫酸鎂干燥后，過濾并蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物。在400g的硅膠柱上通過快速層析純化(用5％EtOAc/CH2Cl2洗脫)，獲得產(chǎn)物。將某些未純化的部分再純化，獲得另外的產(chǎn)物。合并的產(chǎn)物為8-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮，其經(jīng)NMR檢測(cè)含有約4％不需要的區(qū)域異構(gòu)體6-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮。
步驟6通過手性HPLC拆分外消旋的8-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮將外消旋的8-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮(17g)在Daicel Chiralcel OD柱上通過手性HPLC進(jìn)行拆分(用15％EtOH/庚烷洗脫，在220nm處監(jiān)測(cè)流分)。將洗脫的含有第一個(gè)對(duì)映體的純流分合并并濃縮獲得油性產(chǎn)物(9aR)-8-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮，該產(chǎn)物具有正性旋轉(zhuǎn)。將洗脫的含有第二個(gè)對(duì)映體的流分合并并濃縮獲得油性產(chǎn)物(9aS)-8-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮，該產(chǎn)物具有負(fù)性旋轉(zhuǎn)。
步驟7(7β，9aβ)-1-氯-2-羥基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮向(9aS)-8-氯-9a-(2-氟代乙基)-7-甲氧基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮(5.34g，18.1mmol)和氯化鋰(7.68g，181mmol)的混合物中加入DMF(102ml)，將攪拌的混懸液加熱至150℃，獲得黃色的溶液。21小時(shí)后，將該溶液冷卻至室溫，在EtOAC和0.2N鹽酸水溶液之間分配溶液。用水(4次)和鹽水洗滌有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)獲得粗產(chǎn)物。在硅膠上通過快速層析純化(用20％EtOAc/CH2Cl2洗脫)，獲得(7β，9aβ)-1-氯-2-羥基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮。
步驟8(7β，9aβ)-1，5-二氯-2-羥基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮向(7β，9aβ)-1-氟-2-羥基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮(3.51g，13.5mmol)的DMF(54ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(1.8g，13.5mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至50℃。3小時(shí)后，等分試樣的NMR分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在EtOAC和稀鹽酸水溶液之間分配混合物。用水(4次)和鹽水洗滌有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物的MeOH/CH2Cl2溶液預(yù)先吸附于硅膠上，通過快速層析進(jìn)行純化。用20％到35％EtOAc/CH2Cl2洗脫柱，獲得固體產(chǎn)物，使其溶于乙醇并在水中沉淀。過濾并真空蒸發(fā)，獲得淡黃色粉狀(7β，9aβ)-1，5-二氯-2-羥基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.74-1.80(m，1H)，1.96-1.99(m，2H)，2.03(dd，1H)，2.13(d，1H)，2.33-2.40(m，1H)，3.17(d，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.32(d，1H)，6.01(s，1H)，7.09(d，1H)，8.25(d，1H).
質(zhì)譜(ESI)m/z＝295(M+H)。
實(shí)施例22-羥基-5-甲基GIBBA-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮的合成
步驟12-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-1-二氫茚酮將5-甲氧基-1-二氫茚酮(500mg，3.08mmol)的甲醇(10ml)溶液用10％披鈀碳(53mg)處理，隨后用葡糖醛(glycoaldehyde)二聚物(370mg，3.08mmol)和0.5M在甲醇(1.3ml，0.65mmol)中的甲醇鈉處理。將該混合物置于氫氣氛(氣囊)下并在室溫下劇烈攪拌65小時(shí)。用氮?dú)獯迪春?，將混合物通過0.45μm的Acrodisc過濾并用甲醇(2ml)漂洗該圓盤。將過濾物用EtOAc(25ml)稀釋、用0.1N鹽酸(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發(fā)成固體。LC-MS顯示這一物質(zhì)是起始原料(大部分)和產(chǎn)物的混合物。
將該混合物在Biotage Flash 12M KP-Sil柱(12mm×15cm)上層析純化。用3∶2的EtOAc-己烷洗柱、每30秒收集6ml流分。將流分20-36真空濃縮并經(jīng)苯吹洗，獲得油性2-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-1-二氫茚酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.80和2.05(兩個(gè)m，CH2CH2OH)，2.79和3.35(兩個(gè)dd，3-CH2)，2.83(m，H-2)，3.77-3.90(m，CH2CH2OH)，3.87(s，OCH3)，6.86(d，H-4)，6.89(dd，H-6)，和7.67(d，H-7)。
步驟22-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-2-(3-氧代戊基)-1-二氫茚酮將2-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-1-二氫茚酮(105mg，0.51mmol)的甲醇(2.0ml)溶液在室溫下用乙基乙烯基甲酮(EVK，0.102ml)和0.5M在甲醇(0.204ml，0.1mmol)中的甲醇鈉處理。將該混合物置于有蓋燒瓶中攪拌并于60℃油浴中加熱8小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(25ml)稀釋、用0.2N鹽酸(15ml)、水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發(fā)，獲得油性2-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-2-(3-氧代戊基)-1-二氫茚酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.99(t，COCH2CH3)，1.84-2.00(m，CH2CH2OH和CH2CH2CO)，2.28(m，CH2CH2CO)，2.33(m，COCH2CH3)，2.92和3.11(兩個(gè)d，3-CH2)，3.63和3.72(兩個(gè)m，CH2CH2OH)，3.87(s，OCH3)，6.86(d，H-4)，6.91(dd，H-6)，和7.67(d，H-7)。
步驟39a-2-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮和9a-2-(2-乙酰氧基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮將2-(2-羥基乙基)-5-甲氧基-2-(3-氧代戊基)-1-二氫茚酮(138mg，0.475mmol)的乙酸(3.0ml)溶液用6N鹽酸水溶液(3.0ml)稀釋，攪拌得到的混合物并于80℃油浴中加熱90分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(20ml)稀釋、用水(10ml)、1M pH 7磷酸鹽緩沖液(15ml)、水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發(fā)至油狀。LC-MS顯示為9a-2-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮及其O-乙酰衍生物9a-2-(2-乙酰氧基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮的混合物。
步驟49a-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮將得自步驟3的產(chǎn)物的混合物溶于甲醇(5ml)，用0.5M在甲醇(4.5ml)中的甲醇鈉處理該溶液。室溫下攪拌該混合物15分鐘，然后用2N鹽酸水溶液酸化并真空濃縮。將在EtOAc(25ml)的殘留物用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在BiotageFlash-12M KP-Sil柱(12mm×15cm)上層析純化。先用3∶2的EtOAc-己烷(145ml)，隨后用100％EtOAc洗柱，每30秒收集4ml流分。將流分30-50合并，真空蒸發(fā)并濃縮，獲得油性產(chǎn)物。用Et2O處理該物質(zhì)獲得固體9a-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.72-1.86(m，CH2CH2OH)，1.99和2.21(兩個(gè)ddd，1-CH2)，2.04(s，4-CH3)，2.45和2.63(兩個(gè)ddd，2-CH2)，2.76和3.05(兩個(gè)d，9-CH2)，3.47-3.62(m，CH2CH2OH)，3.82(s，OCH3)，6.81-8.85(m，H-6和H-8)，和7.61(d，H-5)。
步驟59a-[2-(甲磺?；趸?乙基]-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮將9a-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮(39mg，0.14mmol)和三乙胺(0.030ml，0.21mmol)的冰凍的無水二氯甲烷(1.5ml)溶液用甲磺酰氯(0.014ml，0.18mmol)處理，將獲得的溶液在0℃下攪拌30分鐘。將混合物用EtOAc(10ml)稀釋、用水(5ml)、0.2N鹽酸(5ml)和鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發(fā)，獲得油性9a-[2-(甲磺?；趸?乙基]-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ2.03(m，CH2CH2O)，2.08(s，4-CH3)，2.09和2.22(兩個(gè)ddd，1-CH2)，2.53和2.61(兩個(gè)ddd，2-CH2)，2.85和3.03(兩個(gè)d，9-CH2)，2.89(s，SO2CH3)，3.85(s，OCH3)，4.03-4.17(m，CH2CH2O)，6.86(s，H-8)，6.87(dd，H-6)，和7.64(d，H-5)。
步驟69a-(2-碘乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮將甲磺酸2-(2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氫-8aH-芴-8a-基)乙基酯(49.7mg，0.142mmol)的丙酮(2.0ml)溶液用碘化鈉(85mg，0.57mmol)處理，攪拌獲得的混合物并在60℃油浴中加熱16小時(shí)。冷卻后，用丙酮(2ml)稀釋混合物，并通過0.45μm的Acrodisc濾器過濾。真空蒸發(fā)濾液，并再過濾在CH2Cl2(3ml)中的殘留物。將濾液在BiotageFlash 12M KP-Sil柱(12mm×15cm)上層析純化，用4∶1的己烷-EtOAc洗柱，每30秒收集6ml流分。從流分9-11中獲得油性的9a-(2-碘乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ2.03和2.20(兩個(gè)ddd，1-CH3)，2.08(s，4-CH3)，2.24(m，CH2CH2I)，2.51和2.61(兩個(gè)ddd，2-CH2)，2.80和2.97(兩個(gè)d，9-CH2)，2.85和2.95(兩個(gè)m，CH2CH2I)，3.86(s，OCH3)，6.86(br s，H-8)，6.87(dd，H-6)，和7.64(d，H-5)。
步驟72-甲氧基-5-甲基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮將在無水四氫呋喃(THF，1.0ml)中的N，N-二異丙胺(0.015ml，0.107mmol)溶液置于氮?dú)庀拢诒≈欣鋮s，用1.6M在己烷(0.061ml，0.098mmol)中的正-丁基鋰處理。將溶液在0℃下攪拌35分鐘，然后在干冰-丙酮浴下冷凍，老化5分鐘后，用9a-(2-碘乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮(34mg，0.089mmol)的THF(1.0ml)溶液處理。用4小時(shí)將反應(yīng)混合物從-78℃升溫至室溫，在室溫下攪拌21小時(shí)，然后用2N鹽酸水溶液(0.5ml)猝滅，并用EtOAc(10ml)稀釋。將有機(jī)相用水(5ml)和鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發(fā)至油性。將該物質(zhì)在Biotage Flash 12M KP-Sil柱(12mm×15cm)上層析純化，用6∶1的己烷-EtOAc洗脫，每30秒收集7ml流分。合并流分16-20，真空蒸發(fā)并濃縮，獲得油性的2-甲氧基-5-甲基gibba-1(10a)，2，4，4b-四烯-6-酮和起始原料9a-(2-碘乙基)-7-甲氧基-4-甲基-1，2，9，9a-四氫-3H-芴-3-酮的混合物(21.7mg)。
步驟82-羥基-5-甲基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮將在無水二氯甲烷(1.0ml)中的得自步驟7的產(chǎn)物混合物(21.7mg，約0.1mmol)溶液在室溫下用氯化鋁(75mg，0.56mmol)和乙硫醇(0.032ml，0.43mmol)處理。室溫下攪拌58分鐘后，將黃色溶液用2N鹽酸水溶液(1ml)和EtOAc(9ml)處理、用水(4ml)和鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發(fā)至固體薄膜。將在溫?zé)岬腅tOH(1ml)中的固體施加于2個(gè)0.1×20×20cm硅膠GF板上，用1∶1的己烷-EtOAc展開。取出2條UV可見的帶、用EtOAc洗脫、真空濃縮，從含有一些丙酮的苯中凍干殘留物。在Rf0.47-0.57的帶中得到主要是無定形固體的2-羥基-5-甲基gibba-1，3，4a(10a)，4b-四烯-6-酮(含有約16％的次要成分的9a-碘乙基產(chǎn)物)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.63-1.71(m，1H)，1.78-1.89(m，2H)，1.91(dd，1H)，1.98(d，1H)，2.09(s，3H)，2.24-2.33(m，1H)，3.00(d，1H)，3.10(dd，1H)，3.25(d，1H)，5.90(bs，1H)，6.86(dd，1H)，6.89(bs，1H)，7.67(d，1H)。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法 該方法包括下述步驟a)在堿存在下，使式II的2-取代的二氫茚酮與甲基乙烯基酮反應(yīng)，形成式III的二酮； b)將式III的二酮環(huán)化，形成式IV的四氫芴酮； c)進(jìn)行內(nèi)部的烷化反應(yīng)，形成式V的橋接四氫芴酮； d)取代式V的橋接四氫芴酮的烯酮雙鍵，產(chǎn)生式I的化合物；其中R1是氟代、氯代、溴代、碘代、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基基團(tuán)可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氟代、氯代、溴代、碘代、氰基和ORa的基團(tuán)取代；R2是氫、Ra、(C＝O)Ra或(C＝O)ORa；R3是氫、氟代、氯代、溴代、碘代、C1-2烷基、氰基或ORa；Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、對(duì)-甲苯磺?；趸?、三氟甲磺酰基氧基或其前體；Ra是氫、C1-4烷基或苯基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟a)中的堿是在甲醇中的甲醇鈉、在乙醇中的氫氧化鉀或在THF中的DBU。
3.權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)中的環(huán)化在堿性條件或酸性條件下進(jìn)行。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述堿性條件是在乙醇中的氫氧化鈉、在甲醇中的甲醇鈉，或在甲苯中的吡咯烷-乙酸。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述酸性條件是在乙酸中的鹽酸、三氟乙酸，或在甲苯中的對(duì)-甲苯磺酸。
6.權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)在加熱下進(jìn)行，在有機(jī)堿存在下進(jìn)行，或在有機(jī)堿存在及加熱下進(jìn)行。
7.權(quán)利要求6的方法，其中Y是氟代；和步驟c)在有機(jī)堿存在及加熱下進(jìn)行，其中所述有機(jī)堿是在DMF中的LiCl且被加熱至150℃。
8.權(quán)利要求6的方法，其中Y是氟代；和步驟c)在有機(jī)堿存在下進(jìn)行，其中所述有機(jī)堿是在THF中的KN(TMS)2、在CH2Cl2中的BBr3，隨后加入在THF中的KOtBu，或在THF中的DBU。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述式V的橋接四氫芴酮的烯酮雙鍵被鹵化并產(chǎn)生式I的化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述式V的橋接四氫芴酮的烯酮雙鍵被鹵化劑鹵化，所述鹵化劑是在DMF中的NCS、在DMF中的NBS、在CH2Cl2中的溴和碳酸氫鈉或在CH2Cl2中的碘和吡啶。
11.一種制備式II化合物的方法 包括下述步驟a)使式VI的5-烷氧基-1-二氫茚酮與羧化劑反應(yīng)，形成式VII的β-酮酯； b)將式VII的β-酮酯烷化，形成式VIII的烷化的β-酮酯； c)使式VIII的烷化的β-酮酯與親電子試劑反應(yīng)，形成式IX的中間體； d)將式IX的中間體水解并去羧基，產(chǎn)生式II的化合物；其中R2是氫、Ra、(C＝O)Ra或(C＝O)ORa；R3是氫、氟代、氯代、溴代、碘代、C1-2烷基、氰基或ORa；R4是甲基、乙基、烯丙基或芐基；Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺?；趸?duì)-甲苯磺?；趸⑷谆酋；趸蚱淝绑w；Ra是氫、C1-4烷基或苯基。
全文摘要
1，5－二取代的－2－羥基－Gibba－四烯－6－酮用作雌激素受體調(diào)節(jié)劑以及雌激素受體調(diào)節(jié)劑的前體。本發(fā)明提供從簡(jiǎn)單的起始原料二氫茚酮，通過Robinson－型成環(huán)反應(yīng)，然后經(jīng)過內(nèi)部的烷化反應(yīng)獲得合成1，5－二取代的－2－羥基－Gibba－四烯－6－酮的方法。本發(fā)明還描述了氟代乙基取代基在內(nèi)部的環(huán)化反應(yīng)中作為潛在的烷化基的新用途。
文檔編號(hào)C07C49/755GK101052609SQ200580037951
公開日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2005年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月1日
發(fā)明者R·R·維爾克寧, A·弗里德, D·L·小帕克 申請(qǐng)人:默克公司