專利名稱：制備17－羥基－6β,7β;15β,16β－雙亞甲基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－21－羧酸γ ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是提供用于制備式(I)的已知的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯(下文中屈螺酮(drospirenone))的工業(yè)方法，以及用于所述合成的關(guān)鍵中間體。
式(I)的化合物在治療中已知為屈螺酮的名稱并且是合成的孕甾酮，其也具有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素功效。與乙炔基雌二醇組合，其作為口服避孕藥以Yasmin的名稱銷售。
為了制備屈螺酮，在化學(xué)文獻(xiàn)中已知數(shù)種方法，它們?cè)谒玫脑虾头磻?yīng)步驟的順序方面是不同的。官能團(tuán)的引入通過已知的化學(xué)方法完成。所有的方法適用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模應(yīng)用并且用于工業(yè)應(yīng)用的規(guī)模放大可能意味著數(shù)個(gè)不可預(yù)知的問題。
屈螺酮的合成首先公開于德國(guó)專利說明書DE 2,652,761中。所述合成開始于3β-羥基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮，其在四氫呋喃中在鋰的存在下與1-溴-3，3-二甲氧基丙烷反應(yīng)，隨后在70％乙酸中進(jìn)行在位置17上的環(huán)化，以給出“內(nèi)半縮醛-醚”。存在于所述分子中的羥基和醚基在異丙醇鋁的存在下用環(huán)己酮氧化，然后通過使用2N硫酸將雙鍵異構(gòu)化，以生成17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯。
將所述“內(nèi)酯”衍生物在叔丁醇中與四氯苯醌(2，3，5，6-四氯-2，5-環(huán)己二烯-1，4-二酮)反應(yīng)，以形成“3-氧代-雄甾-4，6-二烯”，其中(通過使用碘化三甲基氧化锍和氫化鈉原位產(chǎn)生“亞甲基(methylide)”)將亞甲基引入到位置6、7上給出屈螺酮。
為了制備3β-羥基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(用于上述合成的原料)，在德國(guó)專利說明書DE 1,593,500中公開了5步反應(yīng)途徑。
第一個(gè)屈螺酮的合成包括數(shù)個(gè)反應(yīng)，其不能在工業(yè)規(guī)模下實(shí)現(xiàn)并給出典型的低收率。通過色譜法完成的中間體和終產(chǎn)品的純化也給出低的收率(分別為49％、26％和16％)。
在德國(guó)專利說明書DE 2,746,298中描述了也可用于制備屈螺酮的中間體。為了形成雙鍵(其為引入亞甲基所需要的)，首先經(jīng)過微生物方法將羥基引入到所述分子中。將脫氫表雄甾酮——用于所述合成的原料——通過微生物法羥基化，給出3β，7α，15α-三羥基雄甾-5-烯-17酮，將其隨后在另外的發(fā)酵步驟中氧化，以生成7α，15α-二羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮。用對(duì)甲苯磺酸催化劑完成位置15上的羥基的消除生成“4，6，15-三烯”。
當(dāng)用乙酸酐在吡啶中將7α，15α-二羥基衍生物乙?；瘯r(shí)，可在一步中獲得3-乙酰氧基-7α-羥基-雄甾-5，15-二烯-17-酮，向所述化合物通過如上所述的方法在位置15、16上引入亞甲基部分，將所獲得的化合物通過微生物法氧化，并在消除水后獲得15β，16β-亞甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮。然后以自身已知的方式將在所述甾族化合物的AB環(huán)中具有“二烯”結(jié)構(gòu)的化合物在原甲酸三烷基酯和對(duì)甲苯磺酸催化劑的存在下用乙二醇處理給出縮酮，將所述縮酮如上所述的在鋰的存在下與二甲氧基溴丙烷反應(yīng)，以生成“17-縮醛”，其然后被環(huán)化以形成相應(yīng)的“內(nèi)半縮醛-甲基醚”，并且將其經(jīng)歷瓊斯氧化給出相應(yīng)的“內(nèi)酯”。以此方式獲得的中間體在位置6、7上具有雙鍵，以已知的方式可向該雙鍵引入亞甲基。
理論上，在歐洲專利說明書EP 051,143及其等同物(US 4,416,985和US 4,614,616)中描述了另一種合成途徑用于制備屈螺酮。該方法還發(fā)表于Angew.Chem.94，718-719(1982)中。其中的新發(fā)現(xiàn)為6β，7β-亞甲基通過Simmons-Smith反應(yīng)以立體專一的方式形成。
所述方法的原料為3β-羥基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮。在7β位置上的羥基是在發(fā)酵過程中用Botryodiplodia malorum引入的，將形成的化合物以區(qū)域選擇性的方式用新戊酸酐在4-二甲基氨基吡啶的存在下?；上鄳?yīng)的3β-辛戊酰氧基衍生物。將所述的辛戊酰氧基衍生物在VO(丙酮基丙酮)2催化劑的存在下與叔丁基氫過氧化物反應(yīng)，給出5β，6β-環(huán)氧衍生物，其隨后在二氯甲烷中與三苯基膦和四氯化碳反應(yīng)，生成7α-氯衍生物。將所述7α-氯衍生物在乙酸和四氫呋喃的混合物中與鋅反應(yīng)生成5β-羥基-15β，16β-亞甲基-3β-辛戊酰氧基雄甾-6-烯-17-酮，其然后用氫氧化鉀水解，給出3β，5β-二羥基-15β，16β-亞甲基雄甾-6-烯-17-酮。
向在位置6上具有雙鍵的化合物，在鋅的存在下，在乙二醇二甲基醚溶劑中通過使用二碘甲烷將亞甲基引入，并且將如此獲得的“6β，7β；15β，16β-二亞甲基”衍生物在四氫呋喃中在乙醇鉀的存在下，在位置17上進(jìn)行丙炔化。將所述的17α-(3-羥基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-二亞甲基雄甾-3β，5β，17β-三醇在四氫呋喃、甲醇和吡啶的混合物中在Pa/CaCO3或Pd/C催化劑的存在下進(jìn)行氫化，并將獲得的化合物通過在吡啶水溶液中使用三氧化鉻在一步中進(jìn)行氧化、內(nèi)酯化和脫水。
根據(jù)EP 0,051,143，替代辛戊酰氧基保護(hù)基團(tuán)叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基-(3-甲基丁基)-甲硅烷基或三芐基甲硅烷基取代基也是合適的。
除了該合成包含15步之外，其在工業(yè)水平上實(shí)現(xiàn)可能伴隨多個(gè)問題。在環(huán)氧化步驟中，大量使用叔丁基氫過氧化物是危險(xiǎn)的。當(dāng)將鋅粉在劇烈攪拌下施加到多相體系中時(shí)，需要特殊的裝置。高氯酸鈉是危險(xiǎn)的材料，四氯化碳作為反應(yīng)物甚至在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模也已經(jīng)不能使用，而且乙醇鉀是易燃的?；趯?shí)驗(yàn)，當(dāng)乙炔基被氫化時(shí)，除了完全氫化的產(chǎn)物外，總是還存在部分氫化的混雜物存在并且所述的混雜物只能伴隨著有用的化合物大量損失而被分離，無(wú)論它是直鏈的或是環(huán)狀的。
EP 075,189和US 4,435,327兩篇專利說明書都涉及組合的合成/微生物的方法。用于所述合成的原料同樣是脫氫表雄甾酮，其通過發(fā)酵步驟(Colletotrichum phomodies)二羥基化，給出3β，7α，15α-三羥基雄甾-5-烯-17-酮；然后例如在丙酮和二氯甲烷的混合物中通過使用35％的高氯酸作為催化劑將在所述化合物位置7上的羥基取代基差向異構(gòu)化；最后將3β，7β，15α-三羥基衍生物在4-二甲基氨基吡啶催化劑的存在下與辛戊酰氯在吡啶中反應(yīng)，給出3，15-辛戊?；难苌铩Ｓ糜谥苽渌龌衔锏膫溥x的方法也被描述了。
所述合成的隨后的步驟與描述于EP 051,143中的那些相同。
除了該方法包含12個(gè)步驟外，其使用之前描述的反應(yīng)，這使得工業(yè)應(yīng)用的可能性不確定。
在德國(guó)專利說明書DE 3,626,832中，公開了用于形成γ-內(nèi)酯的不同的新方法。所述合成開始于15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，其與2-(1-乙氧基乙氧基)-3-丁烯腈反應(yīng)，并將獲得的“不飽和腈”衍生物在兩步中環(huán)化，以形成γ-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。該方法的困難由特殊試劑的合成和在位置6上的溴化引起。在工業(yè)規(guī)模使用丁基鋰并不是沒有危險(xiǎn)性的。
根據(jù)德國(guó)專利說明書DE 1,963,3683(＝US 6,121,465)，從已知的中間體，即從17α(3-羥基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-雄甾-3β，5β，17β-三醇和6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-5β，17β-二羥基-3-氧代-17α-孕甾烷-21-羧酸γ-內(nèi)酯，通過新的方法制備了屈螺酮。將17α-(3-羥基-1-丙炔基)-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基雄甾烷-3β，5β，17β-三醇在四氫呋喃中在鈀/碳的存在下氫化，將獲得的產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化而用于下一反應(yīng)步驟。
將所獲得的“雙亞甲基丙醇”懸浮于乙腈中，將該懸浮液加熱至45℃，然后在水溶液中加入1摩爾％的三氯化釕。隨后滴加溴化鈉水溶液，將該反應(yīng)混合物在50℃保持2小時(shí)，然后通過萃取法整理。將獲得的6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-5β，17β-二羥基-3-氧代-17α-孕甾烷-21-羧酸γ-內(nèi)酯重結(jié)晶，用對(duì)甲苯磺酸脫水并通過色譜法純化。根據(jù)所述說明書，所述氫化和氧化步驟可以65-72％的收率進(jìn)行。
在歐洲專利EP 0,150,702中，公開了開始于雄甾-4-烯-3，17-二酮的方法。通過發(fā)酵步驟制備15α-羥基衍生物，將所述的化合物苯甲?；越o出油狀產(chǎn)物，該油狀產(chǎn)物與從碘化三甲基氧化锍原位制備的亞甲基三甲基硫氧鎓反應(yīng)。從40g的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮，在通過色譜法純化后，得到22.7g的15β，16β-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮。
隨后在乙醇鉀的存在下通過使用炔丙醇將炔丙基引入到位置17上。獲得了化合物混合物，其中17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙炔基)-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-3-酮組分的雙鍵在另外的反應(yīng)步驟中異構(gòu)化成“3-氧代-雄甾-4-烯”。將所述的“丙炔基”衍生物在三(三苯基膦)銠(I)氯化物催化劑的存在下氫化，通過在吡啶中使用三氧化鉻進(jìn)行內(nèi)酯環(huán)的形成。所獲得的碳內(nèi)酯(carbolactone)與原甲酸三乙酯反應(yīng)生成在位置6上被溴化的3-乙氧基-15β，16β-亞甲基-17α-孕甾-3，5-二烯-21，17-碳內(nèi)酯，將獲得的油狀產(chǎn)物在二甲基甲酰胺中在100℃下與溴化鋰和碳酸鋰反應(yīng)，在通過色譜法純化后給出15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21，17-碳內(nèi)酯中間體。源于丙炔基化合物的氫化和源于在位置6上的溴化的困難如上所述。
根據(jù)德國(guó)專利說明書DE 1,920,145，從15β，16β-亞甲基雄甾-4-烯-17-酮，將其與催化量的對(duì)甲苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷在甲醇的存在下在二甲基甲酰胺中回流而合成3-甲氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-3，5-二烯-17-酮。所述的“3-甲氧基”衍生物可用作用于合成屈螺酮的中間體。
本領(lǐng)域中已知的和在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模實(shí)現(xiàn)的方法可能是當(dāng)實(shí)施規(guī)模放大時(shí)其它不希望的問題的來(lái)源。根據(jù)最近藥典(pharmacopoieal)的要求，指定多個(gè)試驗(yàn)(例如TLC或HPLC)控制藥物的純度，所述藥物僅能包含有限數(shù)量的有限量的雜質(zhì)。為了符合這些要求，知道在所述中間體中存在何種雜質(zhì)和其中的量是多少是可行的。
仔細(xì)分子這些雜質(zhì)——特別在工業(yè)方法的情況下——可幫助選擇合適的純化方法以及幫助確定可組合什么步驟以使得所述方法有利。
考慮到上述方面，本發(fā)明的發(fā)明人的目的是提供可在工業(yè)規(guī)模實(shí)現(xiàn)的方法，其是安全的、沒有以前方法的缺點(diǎn)，并且通過該方法獲得的藥物是純的并符合藥典的要求。
本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過如下步驟可符合所有要求將已知的式(III)的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮用C1-6烷羧酸的反應(yīng)性衍生物在15位的羥基上酯化，以生成通式(IV)的15α-酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮，
——其中R代表氫原子或具有1-5個(gè)碳原子的烷基——將所述通式(IV)的化合物在酸性催化劑的存在下與在烷基部分中具有1-4個(gè)碳原子的原甲酸三烷基酯反應(yīng)，以給出通式(V)的15α-酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮， ——其中R具有如上定義的相同含義，并且R1代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基——將所述的通式(V)的化合物與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽(trimethylsulfoxonium salt)和堿金屬氫氧化物原位制備的亞甲基三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium methylide)反應(yīng)，以生成通式(VI)的15β，16β-亞甲基-3-烷氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮， ——其中R1具有如上定義的相同含義，將所述的通式(VI)的化合物在鋰金屬的存在下與2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊環(huán)或在烷氧基部分中具有1-4個(gè)碳原子的2-(2-溴乙基)-二烷氧基-縮醛反應(yīng)，以給出通式(VII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基縮醛或17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛二烷氧基縮醛，
——其中R1具有如上定義的相同含義，并且R2和R3代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基或合在一起形成1，2-亞乙基——將所述的通式(VII)的化合物用四氯苯醌(2，3，5，6-四氯-2，5-環(huán)己二烯-1，4-二酮)氧化，以形成通式(VIII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基縮醛或17α-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛二烷氧基縮醛， ——其中R2和R3具有如上定義的相同含義——將所述的通式(VIII)的化合物a)在酸性介質(zhì)中環(huán)化，以形成通式(IX)的15β，16β-亞甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-烷基醚 ——其中R4代表甲基、乙基或丙基，并且～鍵表示α和β構(gòu)型——，并且將所述的式(IX)的化合物與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽和堿金屬氫氧化物原位制備的亞甲基三甲基氧化锍反應(yīng)，或b)與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽和堿金屬氫氧化物原位制備的亞甲基三甲基氧化锍反應(yīng)，以給出通式(IXa)的雙亞甲基衍生物
——其中R2和R3具有如上定義的相同含義，并且～鍵表示α和β構(gòu)型——，并且將所述的通式(IXa)的化合物在酸性介質(zhì)中環(huán)化，然后從在任何上述備選的步驟順序中最終獲得的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-烷基醚的混合物中 ——其中R4代表甲基、乙基和丙基，并且～鍵表示α和β構(gòu)型——，通過色譜法分離6β，7β-異構(gòu)體，并用瓊斯試劑氧化，以給出屈螺酮，或者將在任何上述備選的步驟順序中最終獲得的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-烷基醚的混合物——其中R4代表甲基、乙基或丙基，并且～鍵表示α和β構(gòu)型——用瓊斯試劑氧化，以給出通式(XI)的6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′-酮(17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯21-羧酸γ內(nèi)酯)，
——其中～鍵表示α和β構(gòu)型——并且從該異構(gòu)體混合物中分離6β，7β-異構(gòu)體，并且如果需要將通過任何上述合成途徑獲得的式(I)的屈螺酮通過結(jié)晶純化， 已知的用于本發(fā)明方法的原料(即式(III)的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮)適當(dāng)?shù)亟?jīng)微生物羥基化從式(II)的雄甾-4-烯-3，17-二酮制備。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選將式(III)的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮在無(wú)水四氫呋喃中在4-二甲基氨基吡啶的存在下在低于40℃的溫度下與乙酸酐反應(yīng)，反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)混合物加入水中，當(dāng)沉淀足夠稠密時(shí)將其過濾，洗滌至沒有母液并干燥。獲得的15α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，7-二酮的收率為88％。該反應(yīng)易于進(jìn)行，沒有安全性和規(guī)模放大的問題。所獲得的15α-乙酰氧基化合物可不用純化而用于下一反應(yīng)步驟。
15α-辛戊酰氧基衍生物——通式(IV)的新型化合物，其中R為叔丁基——可類似地在吡啶中，利用4-二甲基氨基吡啶作為催化劑和辛戊酰氯作為?；瘎┒苽洹?br>
然后將通式(IV)的15α-酰氧基衍生物溶解于無(wú)水四氫呋喃中，將該溶液冷卻至0℃并在硫酸催化劑的存在下優(yōu)選與原甲酸三甲酯或三乙酯反應(yīng)。當(dāng)該反應(yīng)完成時(shí)，向該溶液中加入吡啶并使用溶劑置換技術(shù)將四氫呋喃蒸除(置換成乙腈)，將該懸浮液過濾并將固體物質(zhì)干燥。獲得的式(V)的15α-乙酰氧基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯的收率為95％。
當(dāng)制備通式(IV)之一的新的15α-辛戊酰氧基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮以及新的15α-辛戊酰氧基-3-乙氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮時(shí)，采用同樣的方法。
將通式(V)的15α-乙酰氧基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮用在溶劑中從碘化三甲基氧化锍和氫氧化鉀原位制備的試劑處理，將該反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)，然后加到水中。將沉淀過濾，洗滌以除去母液并干燥。最后從甲醇中結(jié)晶所獲得的15β，16β-亞甲基-3-乙氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮(通式(VII)的化合物)。
通過如上所述的方法制備15β，16β-亞甲基-3-乙氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。
將在反應(yīng)中形成的通式(VI)的“3-烷氧基”衍生物在無(wú)水四氫呋喃中在鋰的存在下在0℃下與2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊環(huán)反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，所述鋰用甲醇和水的混合物轉(zhuǎn)化為氫氧化鋰，通過蒸餾除去溶劑，殘余物與水混合，將沉淀過濾，洗滌以除去母液，干燥并從甲醇中結(jié)晶。獲得的通式(VII)的新的化合物的收率為92％。
通式(VII)的(17α)-15β，16β-亞甲基-17-羥基-3-甲氧基-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基-縮醛，以及(17α)-15β，16β-亞甲基-17-羥基-3-甲氧基-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛-二乙基-縮醛也是新的化合物并以如上所述的方式制備。
將所述的通式(VII)的新的“縮醛”——其中特別優(yōu)選(17α)-15β，16β-亞甲基-17-羥基-3-甲氧基-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基-縮醛——溶解于丙酮/水混合物中并與四氯苯醌在25℃下反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，用焦亞硫酸鈉分解過量的四氯苯醌并用二氯甲烷萃取目標(biāo)化合物。從萃取物中獲得油狀物質(zhì)，通式(VIII)的(17α)-15β，16β-亞甲基-17-羥基-3-氧代-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基-縮醛，其在0℃下在甲醇中用濃鹽酸環(huán)化生成通式(IX)的15β，16β-亞甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-甲基醚(或以類似的方式生成“丙基醚”)。
將所述的通式(IX)的化合物在氮?dú)夥障屡c從碘化三甲基氧化锍和氫氧化鉀原位制備的試劑反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，將反應(yīng)混合物用水稀釋，將獲得的沉淀過濾，洗滌至中性并干燥。將帶有在位置6、7上的α/β構(gòu)型的亞甲基的和在內(nèi)半縮醛環(huán)上的也是兩種不同構(gòu)型的烷氧基取代基的粗產(chǎn)物分離和不用進(jìn)一步純化。
將所獲得的通式(X)的烷氧基衍生物在丙酮中用瓊斯試劑在0-5℃下反應(yīng)，通過異丙醇將過量的所述試劑分解并將該混合物加到水中。從該水溶液中，將丙酮和異丙醇通過蒸餾除去，殘余物用水稀釋并將沉淀過濾和干燥以獲得通式(XI)的化合物。將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，并用活性碳使溶液澄清，然后通過過濾除去該吸附劑，將溶劑蒸發(fā)。首先將該油狀產(chǎn)物經(jīng)歷正常的色譜法(正相，常壓)，并且然后進(jìn)行HPLC以分別給出分離的6β，7β-和6α，7α-亞甲基異構(gòu)體。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，通式(VIII)的“3-氧代-孕甾-4，6-二烯”可以如下方式轉(zhuǎn)化為通式(X)的“雙亞甲基”衍生物，所述方式為首先用從碘化三甲基氧化锍原位制備的試劑處理通式(VIII)的“二烯”，然后將在位置17上存在的取代基在酸性介質(zhì)中環(huán)化以給出通式(X)的雙亞甲基化合物。
通過兩步色譜法進(jìn)行將通式(XI)的化合物分離成6β，7β-和6α，7α-亞甲基異構(gòu)體的分離，所述兩步色譜法之一為在常壓下以正相模式(預(yù)色譜法)進(jìn)行，另一步為HPLC法(精細(xì)色譜法)。
在所述預(yù)色譜法和在所述精細(xì)色譜法中都用硅膠作為固定相，并且在工業(yè)規(guī)模操作中，將v/v比為57∶33∶10的二異丙醚/乙酸乙酯/二氯甲烷混合物用作洗脫液。
在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下，將v/v比為64∶18∶18的環(huán)己烷/乙酸乙酯/丙酮混合物用作洗脫液導(dǎo)致相同的分離效率。
當(dāng)應(yīng)用v/v比為55∶35∶10的環(huán)己烷/乙酸乙酯/乙腈或v/v比為50∶30∶20的環(huán)己烷/甲基叔丁基醚/丙酮混合物時(shí)，可獲得類似的結(jié)果。
通過色譜法分離“β/α”混合物的收率為50.73％。所述預(yù)-和精細(xì)色譜法的描述在實(shí)施例21和22中給出。
色譜分離的產(chǎn)物的進(jìn)一步的純化可通過從溶劑中結(jié)晶實(shí)現(xiàn)，所述溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯；包含高達(dá)10體積％的水的選自甲醇/水、乙醇/水、丙醇/水、異丙醇/水的溶劑混合物；包含高達(dá)50體積％的丙酮的丙酮/二異丙醚混合物；包含高達(dá)50體積％的乙酸乙酯的環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物；包含高達(dá)10體積％的二氯甲烷的二氯甲烷/二異丙醚混合物；和包含高達(dá)10體積％的二氯甲烷的二氯甲烷/己烷混合物。
下文所附的為顯示以易于采用的本發(fā)明的發(fā)明人的方法的流程圖。
本發(fā)明的創(chuàng)造性步驟由如下特征支持a)提供工業(yè)規(guī)模方法用于屈螺酮的合成。已公開的專利和其它科學(xué)出版物描述了實(shí)驗(yàn)室方法。本發(fā)明的發(fā)明人的方法與在實(shí)施例中給出的批大小相比可進(jìn)一步規(guī)模放大。
b)用于本發(fā)明的發(fā)明人的方法的原料，如已知的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮作為工業(yè)產(chǎn)品易于獲得。
c)本發(fā)明的發(fā)明人的方法包含8步，而本領(lǐng)域中其它已知的方法分別包含例如15、12和10步。
d)根據(jù)本發(fā)明同樣以良好的收率獲得中間體。例如已經(jīng)獲得在實(shí)施例1中88％、在實(shí)施例3中95％、在實(shí)施例6中76％、在實(shí)施例8中92％、在實(shí)施例11-12中74％、在實(shí)施例15中65％的收率。
e)通過預(yù)-和精細(xì)色譜法分離在最后合成步驟中的混合物的收率為49.2％，其與在德國(guó)專利說明書DE 2,652,761中給出的16％相比是優(yōu)異的。
f)在本發(fā)明的發(fā)明人的方法中獲得的中間體通過簡(jiǎn)單結(jié)晶方法純化。在其它方法中(例如公開于DE 2,652,761中的方法)，不僅最終產(chǎn)物，而且兩個(gè)中間體要通過色譜法純化。在本發(fā)明的發(fā)明人的方法中，在實(shí)施例1、3、10和14中公開的中間體的情況下，不需要進(jìn)行純化。
g)根據(jù)技術(shù)文獻(xiàn)，通過使用四氯化碳(禁用的試劑)、叔丁基氫過氧化物、氫化鈉、丁基鋰、高氯酸鈉和乙醇鈉制備屈螺酮。這些反應(yīng)物是有害的材料，尤其在工業(yè)規(guī)模應(yīng)用時(shí)。使用鋅需要特殊的裝置以提供在多相反應(yīng)的情況下必須的劇烈攪拌。本發(fā)明的發(fā)明人的方法沒有這樣或類似的困難。
h)工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)要求中間體易于操作、穩(wěn)定和易于純化。(17α)-15β，16β-亞甲基-17-羥基-3-甲氧基-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基-縮醛，所述合成的特定中間體，的穩(wěn)定性與在所述技術(shù)文獻(xiàn)中提及應(yīng)用的其它縮醛相對(duì)照是優(yōu)異的。
i)在制備已知中間體的情況下，已經(jīng)采取所有努力以與描述于所述技術(shù)文獻(xiàn)中的那些相比使用更容易的方法和獲得更好的收率。例如可以易于重現(xiàn)和易于規(guī)模放大的方式，以收率為88％獲得15α-乙酰氧基-雄甾-4-烯-3，17-二酮，而在US 5,236,912專利說明書中，對(duì)于該化合物給出62％的收率。
j)在本發(fā)明的發(fā)明人的方法中獲得的中間體和終產(chǎn)品——特別是關(guān)于立體化學(xué)和純度——通過NMR光譜仔細(xì)分析，雜質(zhì)的量通過HPLC測(cè)定。關(guān)于在所述技術(shù)文獻(xiàn)中描述的中間體，在大多數(shù)情況下沒有這樣的數(shù)據(jù)。
k)戰(zhàn)略上，本發(fā)明的發(fā)明人的合成的重要和特定的產(chǎn)物是新的。除此以外，多種密切相關(guān)的化合物也是新的。所述新的中間體描述于實(shí)施例2、4、5、8、9、10、11、14、15、16和18中。
l)為了確定確切的反應(yīng)參數(shù)，本發(fā)明的發(fā)明人詳細(xì)研究了“亞甲基”到15α-酰氧基化合物的引入以獲得通式(VI)的化合物。在所述的反應(yīng)中，將二甲基-[(3-甲氧基-17-氧代-雄甾-3，5-二烯-15β-基)甲基]碘化锍(VIa)確定為可在精確的溫度下轉(zhuǎn)化為“15β，16β-亞甲基”衍生物的中間體。將所述的中間體分離，確定其結(jié)構(gòu)，然后將其轉(zhuǎn)化為實(shí)施例6的15β，16β-化合物。本發(fā)明的發(fā)明人想要強(qiáng)調(diào)的是本發(fā)明的發(fā)明人在技術(shù)文獻(xiàn)中沒有發(fā)現(xiàn)這樣的研究。
通過如下非限制性的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例15α-乙酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮將16.9kg的15α-羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮在劇烈攪拌下在氮?dú)夤呐菹略谑覝叵聭腋∮?4l無(wú)水四氫呋喃中，然后順序加入101.4g的4-甲基氨基吡啶和8.45l乙酸酐，同時(shí)將溫度保持在低于40℃。隨著反應(yīng)進(jìn)行，所述混合物變澄清。在完成加入乙酸酐后，將該混合物攪拌30分鐘，然后緩慢加入到540l水中并繼續(xù)攪拌2小時(shí)，直至形成的沉淀變稠密，通過離心機(jī)過濾，用數(shù)份水洗滌直至其為中性，并在溫度低于40℃下干燥至恒重。所獲得的標(biāo)題化合物可不用進(jìn)一步純化而用于下一反應(yīng)步驟中。
收率16.9kg(88％)熔點(diǎn)149-151℃。D25＝+176°(c＝1％，乙醇)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}1.00(3H，s，18-Me)；1.05(1H，m，H-9)；1.22(3H，d，19-Me)；1.61(1H，t，H-14)；1.94(1H，m，H-8)；2.02&3.17(2H，dd&dd，H-16)；2.05(3H，s，O-CO-CH3)；5.24(1H，m，H-15)；5.75(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}15.2(C-18)；17.5(C-19)；21.2(-O-CO-CH3)；35.2(C-8)；43.4(C-16)；53.6(C-9)；53.8(C-14)；71.6(C-15)；124.1(C-4)；169.6(C-5)；170.7(-O-CO-CH3)；199.0(C-3)；214.3(C-17).
實(shí)施例215α-辛戊酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮將8g(26.45mmol)的15α-羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮在氮?dú)夤呐菹潞蛣×覕嚢柘氯芙庥?0ml吡啶中。向該溶液中加入0.8g(6.5mmol)的4-甲基氨基吡啶，然后在8-10分鐘內(nèi)滴加8ml(64.95mmol)新戊酰氯，并持續(xù)攪拌20小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。
在加入的過程中，該混合物的溫度上升至30-32℃。在反應(yīng)完成后，將該溶液加入到400ml水中。將形成的沉淀過濾，溶解于150ml二氯甲烷中并首先用冷卻至5℃的35ml的10％鹽酸、然后用50ml水、35ml的5％碳酸氫鈉溶液和再次用水(3×50ml)洗滌直至其為中性。將所述二氯甲烷溶液干燥(硫酸鈉)，過濾，通過蒸餾除去溶劑。將殘余物在裝填有80g硅膠的柱子上通過用增加極性的二氯甲烷/甲醇溶劑混合物作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。將包含標(biāo)題化合物的流分合并，通過蒸餾除去洗脫液并將殘余物從己烷中結(jié)晶，生成標(biāo)題化合物(6.9g；60％)。
熔點(diǎn)148-150℃。D25＝+159.1°(c＝1％，乙醇)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}1.01(3H，s，18-Me)；1.06(1H，m，H-9)；1.19(9H，s，-O-CO-C(CH3)3)；1.23(3H，s，19-Me)；1.63(1H，m，H-14)；1.92&3.19(2H，m&m，H-16)；1.94(1H，m，H-8)；5.19(1H，m，H-15)；5.75(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}15.3(C-18)；17.5(C-19)；27.0(-O-CO-C(CH3)3)；35.1(C-8)；38.5(-O-CO-C(CH3)3)；43.5(C-16)；53.6(C-9)；53.9(C-14)；71.6(C-15)；124.1(C-4)；169.6(C-5)；178.1(-O-CO-C(CH3)3)；199.0(C-3)；214.5(C-17).
實(shí)施例315α-乙酰氧基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮將16.9g的15α-乙酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮在劇烈攪拌下在氮?dú)夤呐菹略谑覝叵氯芙庥?01l無(wú)水四氫呋喃中。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并加入8.04l orthomormiate三甲酯和然后加入1.7l包含1體積％的硫酸的四氫呋喃。將該反應(yīng)混合物在0-2℃下攪拌5小時(shí)，此時(shí)加入5.4l吡啶并持續(xù)攪拌20分鐘。將四氫呋喃通過蒸餾除去，同時(shí)由乙腈替代，并將體積調(diào)節(jié)至原始體積的1/3。將作為晶體懸浮液的包含標(biāo)題化合物的乙腈冷卻至0℃，通過離心過濾，用冷卻至0℃的已經(jīng)將母液洗去，并將產(chǎn)物在40℃溫度下真空干燥至恒重。
收率16.7kg(95％)熔點(diǎn)206-211℃。D25＝-14°(c＝1％，二噁烷)。D25＝-13.5°(c＝0.5％，氯仿)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.99(3H，s，1g-Me)；1.00(1H，m，H-9)；1.13(1H，m，H-9)；1.66(1H，t，H-14)；2.02&3.14(2H，dd&dd，H-16)；2.05(1H，m，H-8)；2.07(3H，s，-O-CO-CH3)；3.58(3H，s，-O-CH3)；5.13(1H，m，H-4)；5.20(1H，m，H-6)；5.26(1H，m，H-15).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}15.0(C-18)；19.0(C-19)；21.2(-O-CO-CH3)；31.6(C-8)；43.4(C-16)；48.0(C-9)；54.3(-O-CH3)；54.4(C-14)；72.2(C-15)；98.3(C-4)；117.4(C-6)；140.5(C-5)；155.4(C-3)；170.8(-O-CO-CH3)；214.9(C-17).
實(shí)施例4
15α-辛戊酰氧基-3-甲氧基雄甾-3-二烯-17-酮從2g(5.17mmol)的15α-辛戊酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮開始，以描述于實(shí)施例3中的方式獲得1.53g(73.8％)的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)217-222℃。D25＝+3.79°(c＝1，氯仿)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}1.00(3H，s，18-Me)；1.00(1H，m，H-9)；1.14(1H，m，H-9)；1.20(9H，s，-O-CO-C(CH3)3)；1.68(1H，t，H-14)；1.93&3.17(2H，m&m，H-16)；2.05(1H，m，H-8)；3.57(3H，s，-O-CH3)；5.12(1H，m，H-4)；5.20(1H，m，H-15)；5.21(1H，m，H-6).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}15.1(C-18)；19.0(C-19)；27.1(-O-CO-C(CH3)3)；31.5(C-8)；38.5(-O-CO-C(CH3)3)；43.5(C-16)；48.0(C-9)；54.3(-O-CH3)；54.4(C-14)；72.2(C-15)；98.3(C-4)；117.3(C-6)；140.5(C-5)；155.4(C-3)；178.2(-O-CO-C(CH3)3)；215.1(C-17).
實(shí)施例515α-乙酰氧基-3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮從22.5g(65.32mmol)的5α-乙酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮開始，根據(jù)實(shí)施例3制備化合物，其中的不同是使用原甲酸三乙酯代替原甲酸三甲酯。從乙腈中結(jié)晶標(biāo)題化合物。
收率21.8g(89.7％)熔點(diǎn)183-187℃。D25＝-11.43°(c＝1％，氯仿)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.98(3H，s，18-Me)；1.00(3H，s，19-Me)；1.13(1H，m，H-9)；1.30(3H，t，-O-CH2-CH3)；1.66(1H，m，H-14)；2.02&3.14(2H，m&m，H-16)；2.05(1H，m，H-8)；2.06(3H，s，-O-CO-CH3)；3.78(2H，m，-O-CH2-CH3)；5.11(1H，m，H-4)；5.17(1H，m，H-6)；5.26(1H，m，H-15).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}14.7(-O-CH2-CH3)15.0(C-18)；19.0(C-19)；21.2(-O-CO-CH3)；43.4(C-16)；31.6(C-8)；48.0(C-9)；54.4(C-14)；62.2(-O-CH2-CH3)；72.2(C-15)；98.8(C-4)；117.0(C-6)；140.7(C-5)；154.6(C-3)；170.8(-O-CO-CH3)；215.0(C-17).
實(shí)施例615β，16β-亞甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮將12.96kg的碘化三甲基氧化锍在氮?dú)夤呐菹潞蛣×覕嚢柘潞驮?5-30℃下溶解于180l二甲亞砜中。向該溶液中加入5.51kg氫氧化鉀。持續(xù)攪拌1小時(shí)，然后加入16.22kg的15α-乙酰氧基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，將該反應(yīng)混合物在25-30℃下攪拌直至反應(yīng)完成(約6小時(shí))。將該溶液緩慢加入到900l水中，將獲得的沉淀攪拌30分鐘直至其稠密，通過離心過濾，用數(shù)份水洗滌至其為中性，并在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重，并且從甲醇中結(jié)晶粗的標(biāo)題化合物。
收率10.76kg(76％)熔點(diǎn)159-161℃。D25＝-177.6°(c＝1，二噁烷)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}1.00(6H，s，18-Me&19-Me)；1.12&1.64(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.15(1H，m，H-9)；1.74(1H，m，H-16)；1.97(1H，m，H-15)；1.98(1H，m，H-8)；2.00(1H，m，H-14)；3.58(3H，m，-O-CH3)；5.16(1H，d，H-4)；5.29(1H，m，H-6).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}17.1(CP(15β，16β)(CH2))；18.9(C-19)20.1(C-18)；22.1(C-15)；25.8(C-16)；30.4(C-8)；49.3(C-9)；52.4(C-14)；54.3(-O-CH3)；98.4(C-4)；117.3(C-6)；141.5(C-5)；155.5(C-3)；216.5(C-17).
從結(jié)晶的母液中可分離出該反應(yīng)的中間體，碘化二甲基-[(3-甲氧基-17-氧代雄甾-3，5-二烯-15β-基)甲基]氧化锍。
熔點(diǎn)179-181℃。
1H NMR{500MHz，CDCl3DMSO-d6(TMS)1∶1，δ(ppm)}0.99(3H，s，18-Me)；1.01(3H，s，H-19)；1.17(1H，m，H-9)；1.84(1H，m，H-14)；1.98(1H，m，H-8)；2.60&2.70(2H，dd&dd，H-16)；3.12(1H，m，H-15)；3.54(3H，s，-O-CH3)；3.89&3.91(6H，s&s，-CH2-(S+O)(CH3)2)；4.30&4.42(2H，d&dd，-CH2-(S+O)(CH3)2)；5.13(1H，m，H-4)；5.19(1H，m，H-6).
13C NMR{125MHz，CDCl3DMSO-d6(TMS)1∶1(TMS)，δ(ppm)}16.1(C-18)；18.6(C-19)；25.9(C-15)；28.3(C-8)；37.2&37.4(-CH2-(S+O)(CH3)2)；42.3(C-16)；48.3(C-9)；52.7(，-CH2-(S+O)(CH3)2))；53.7(C-14)；54.0(-O-CH3)；98.0(C-4)；116.5(C-6)；140.8(C-5)；155.2(C-3)；216.9(C-17).
該中間體可以如下方式轉(zhuǎn)化成15β，16β-亞甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮將1.6g碘化三甲基氧化锍在氮?dú)夥障掠脧?qiáng)烈攪拌溶解于22ml二甲亞砜中，然后在25-30℃下加入0.68g氫氧化鉀。將該反應(yīng)混合物攪拌另外1小時(shí)，然后加入2g(3.74mmol)碘化二甲基1-[(3-甲氧基-17-氧代雄甾-3，5-二烯-15β-基)甲基]氧化锍，并在25-30℃下繼續(xù)攪拌直至該反應(yīng)完成(約4小時(shí))。將該溶液緩慢加入到110ml水中，攪拌30分鐘直至所述沉淀稠密，過濾，用數(shù)份水洗滌至中性，并在低于40℃的溫度下在真空干燥至恒重。從甲醇中結(jié)晶粗的標(biāo)題化合物。
收率0.95g(84.2％)物理參數(shù)與上文給出的相同。
實(shí)施例6a15β，16β-亞甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮從5g(12.93mmol)的15α-辛戊酰氧基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮開始，以描述于實(shí)施例6中的方式制備2.6g(65％)的標(biāo)題化合物。物理參數(shù)與在實(shí)施例6中給出的。
實(shí)施例715β，16β-亞甲基-3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮從20g的15α-乙酰氧基-3-乙氧基雄甾-3，5-二烯開始，以描述于實(shí)施例6中的方式獲得16.75g(65％)的粗的標(biāo)題化合物，并從包含0.2ml吡啶的200ml乙醇中結(jié)晶。
收率12.98g(74.5％)熔點(diǎn)159-162℃。D25＝-178.6°(c＝1，二噁烷)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}1.00(3H，s，18-Me)；1.01(3H，d，19-Me)；1.11&1.63(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.14(1H，m，H-9)；1.31(3H，t，-O-CH2-CH3)；1.74(1H，m，H-16)；1.97(1H，m，H-15)；1.98(1H，m，H-8)；2.00(1H，m，H-14)；3.78(2H，m，-O-CH2-CH3)；5.14(1H，d，H-4)；5.26(1H，m，H-6).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}14.6(-O-CH2-CH3)；17.1(CP(15β，16β)(CH2))；18.9(C-19)20.0(C-18)；22.1(C-15)；25.8(C-16)；30.4(C-8)；49.3(C-9)；52.4(C-14)；62.2(-O-CH2-CH3)；98.9(C-4)；117.0(C-6)；141.7(C-5)；154.7(C-3)；216.5(C-17).
實(shí)施例817-羥基-15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基縮醛將10.5kg的15β，16β-亞甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮在劇烈攪拌下在氬氣氛中在室溫下溶解于147l無(wú)水四氫呋喃中。將該溶液冷卻至0℃并加入1.89kg鋰金屬。向該溶液中在充分?jǐn)嚢柘潞驮?0-20℃的溫度冷卻下加入12.6l的2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷。在15-20℃下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，然后用10l甲醇和100l水分解過量的鋰以形成氫氧化鋰。完全分解后，將甲醇和四氫呋喃蒸除，向該殘留物中加入80l水。當(dāng)所述沉淀足夠稠密時(shí)，將其過濾，用數(shù)份水洗滌至中性并在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重，從甲醇中結(jié)晶給出13.8kg的粗標(biāo)題化合物。
收率12.87kg(92％)熔點(diǎn)164-166℃。D25＝-141.3°(c＝1，二噁烷)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.24&1.00(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.95(3H，s，18-Me)；1.00(3H，s，19-Me)；1.06(1H，m，H-9)；1.19(1H，m，H-15)；1.32(1H，m，H-16)；1.66&1.75(2H，m&m，H-20)；1.69(1H，m，H-14)；1.88(H-1，m，H-8)；1.94&2.06(2H，m&m，H-21)；3.58(3H，m，-O-CH3)；3.87&4.00(4H，m&m，2x-O-CH2-)；4.94(1H，t，H-22)；5.15(1H，m，H-4)；5.27(1H，m，H-6).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}7.4(CP(15β，16β)(CH2))；16.0(C-15)18.9(C-19)；19.4(C-18)；23.0(C-16)；28.4(C-21)；30.9(C-20)；31.3(C-8)；49.0(C-9)；53.2(C-14)；54.3(-O-CH3)；64.96&64.99(2x-O-CH2-)；82.2(C-17)；98.6(C-4)；105.1(C-22)；118.1(C-6)；141.2(C-5)；155.4(C-3).
實(shí)施例917-羥基-15β，6β-亞甲基-3-乙氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基縮醛從10g的3-乙氧基-15β，16β-亞甲基雄甾-3，5-二烯-17-酮開始，根據(jù)實(shí)施例8制備標(biāo)題化合物，其中不同的是在反應(yīng)完成后將從水溶液中沉淀的油狀產(chǎn)物用100ml二氯甲烷萃取，有機(jī)層用水將洗滌至中性，干燥(硫酸鈉)并過濾。從濾液中將二氯甲烷蒸除并將殘余物從甲醇中結(jié)晶，生成11.02g標(biāo)題化合物。
收率11.02g(83％)熔點(diǎn)66-68℃。D25＝-132.6°(c＝1，二噁烷)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.24&1.00(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.95(3H，s，18-Me)；1.00(3H，s，19-Me)；1.06(1H，m，H-9)；1.19(1H，m，H-15)；1.30(3H，t，-O-CH2-CH3)；1.33(1H，m，H-16)；1.65&1.74(2H，m&m，H-20)；1.69(1H，m，H-14)；1.87(H-1，m，H-8)；1.94&2.06(2H，m&m，H-21)；3.78(2H，m，-O-CH2-CH3)；3.87&4.00(4H，m&m，2x-O-CH2-)；4.94(1H，t，H-22)；5.13(1H，m，H-4)；5.24(1H，m，H-6).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}7.4(CP(15β，16β)(CH2))；14.7(-O-CH2-CH3)；16.0(C-15)18.9(C-19)；19.3(C-18)；23.0(C-16)；28.4(C-21)；30.9(C-20)；31.3(C-8)；49.0(C-9)；53.，2(C-14)；62.2(-O-CH2-CH3)；64.96&64.99(2x-O-CH2-)；82.2(C-17)；99.1(C-4)；105.1(C-22)；117.8(C-6)；141.4(C-5)；154.5(C-3).
實(shí)施例10
17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛-二乙基-縮醛從10g的15β，16β-亞甲基-3-甲氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮和12ml的3-氯丙醛二乙基縮醛以描述于實(shí)施例9中的方式制備標(biāo)題化合物，生成10.17g(77％)。
熔點(diǎn)46-48℃。D25＝-141.3°(c＝1，二噁烷)。
1H NMR{500MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm)}0.13&0.86(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.84(3H，s，18-Me)；0.92(3H，s，19-Me)；0.99(1H，m，H-9)；1.07(1H，m，H-15)；1.11(6H，t，-O-CH2-CH3)；1.17(1H，m，H-16)；1.40&1.49(2H，m&m，H-20)；1.59(1H，m，H-14)；1.72&1.82(2H，m&m，H-21)；1.78H-1，m，H-8)；3.43&3.57(4H，m&m，-O-CH2-CH3)；3.49(3H，m，-O-CH3)；4.12(1H，s，-OH)；4.45(1H，t，H-22)；5.14(1H，m，H-4)；5.20(1H，m，H-6).
13C NMR{125MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm)}7.3(CP(15β，16β)(CH2))；15.27(C-15)15.31(2x-O-CH2-CH3)；18.5(C-19)；19.3(C-18)；22.3(C-16)；28.1(C-21)；30.9(C-8)；31.8(C-20)；48.4(C-9)；52.7(C-14)；53.9(-O-CH3)；60.2&60.4(2x-O-CH2-CH3)；80.5(C-17)；98.5(C-4)；103.2(C-22)；117.6(C-6)；140.4(C-5)；154.5(C-3).
實(shí)施例1117-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基-縮醛將12.8kg的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基縮醛在劇烈攪拌下在氮?dú)夥障略谑覝叵氯芙庥?45l丙酮中，然后將42l水和8.4kg四氯苯醌加入到該懸浮液中，并將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌。向所獲得的溶液中加入400l 5％的焦亞硫酸鈉溶液，將該混合物攪拌0.5小時(shí)并通過蒸餾除去丙酮。將殘余物用265l二氯乙烷萃取，有機(jī)相按順序用60l 10％氫氧化鈉水溶液和兩次用50l水洗滌(直至中性)。將該二氯甲烷溶液在硫酸鈉上干燥，通過過濾除去所述干燥劑，并從濾液中蒸發(fā)二氯甲烷。向該殘余物中加入25l甲醇，然后蒸除，生成12.2g油狀標(biāo)題化合物，其可不用純化而用于下一反應(yīng)步驟中。
該油狀產(chǎn)物可從異丙醇中結(jié)晶給出具有如下物理特性的產(chǎn)物熔點(diǎn)142-144℃。D25＝+89.7°(c＝1％，氯仿)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.36&1.09(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.01(3H，s，18-Me)；1.13(3H，s，19-Me)；1.25(1H，m，H-9)；1.34(1H，m，H-15)；1.40(1H，m，H-16)；1.64&1.76(2H，m&m，H-20)；1.84(1H，m，H-14)；1.95&2.06(2H，m&m，H-21)；2.43(H-1，m，H-8)；3.87&3.99(4H，m&m，2x-O-CH2-)；4.93(1H，t，H-22)；5.69(1H，m，H-4)；6.16(1H，m，H-6)；6.37(1H，m，H-7).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}7.9(CP(15β，16β)(CH2))；15.5(C-15)16.3(C-19)；19.3(C-18)；23.3(C-16)；28.3(C-21)；30.8(C-20)；37.0(C-8)；50.5(C-14；51,4(C-9)；64.98&65.00(2x-O-CH2-)；81.9(C-17)；104.9(C-22)；123.8(C-4)；128.1(C-6)；141.0(C-7)；163.8(C-5)；199.5(C-3).
實(shí)施例1215β，16β-亞甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-甲基醚將12.2g在實(shí)施例11中獲得的油狀產(chǎn)物溶解于76l甲醇中，冷卻至0℃并在持續(xù)冷卻下在0℃加入30.5l濃鹽酸。將該混合物攪拌1小時(shí)，將形成的沉淀過濾，用數(shù)份水洗滌直至沒有酸，并在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重，從甲醇中結(jié)晶給出9.1kg標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11和12累積收率為8.4kg(74％)熔點(diǎn)142-144℃。D25＝+95°(c＝0.5％，CHCl3)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.42&1.17(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；1.04(3H，s，18-Me)；1.13(3H，s，19-Me)；1.20(1H，m，H-16)；1.25(1H，m，H-9)；1.36(1H，m，H-15)；1.68&2.24(2H，m&m，H-20)；1.74(1H，m，H-14)；1.86&2.19(2H，m&m，H-21)；2.43(H-1，m，H-8)；3.34(3H，s，-O-CH3)；5.05(1H，m，H-22)；5.69(1H，m，H-4)；6.17(1H，m，H-6)；6.39(1H，m，H-7).
13NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}8.9(CP(15β，16β)(CH2))；14.9(C-15)16.3(C-19)；20.3(C-18)；25.3(C-16)；31.7(C-20)；32.7(C-21)；36.9(C-8)；50.9(C-14)；51.2(C-9)；55.0(-O-CH3)；94.5(C-17)；105.0(C-22)；123.8(C-4)；128.1(C-6)；140.9(C-7)；163.8(C-5)；199.5(C-3).
實(shí)施例1315β，16β-亞甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-甲基醚(反應(yīng)途徑2)從6.0g的(17α)-15β，16β-亞甲基-17-羥基-3-甲氧基-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛-二乙基-縮醛開始，根據(jù)實(shí)施例11和12制備化合物，其中不同的是通過烯醇-醚的四氯苯醌氧化獲得的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基-縮醛不被分離成純形式。
收率3.20g(65％)實(shí)施例1415β，16β-亞甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-丙基醚從8.9g的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基-縮醛開始，采用實(shí)施例12中描述的方法，其中不同的是采用正丙醇替代甲醇并在整理階段將正丙醇通過蒸餾除去。將殘余物用100ml二氯甲烷萃取，將有機(jī)相用2×50ml水洗滌至中性。將二氯甲烷層在硫酸鈉上干燥，通過過濾除去所述干燥劑，從所述濾液中將溶劑蒸除并將殘余物在80g硅膠上色譜分離并用二氯甲烷并從柱子上洗脫。將包含標(biāo)題化合物的流分合并，將洗脫液蒸除給出5.63g(58％)的油狀標(biāo)題化合物，其不用結(jié)晶而用于下一步驟中。該產(chǎn)物為丙基構(gòu)型不同的，比例為3∶2的兩種化合物的混合物。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}0.41&1.17/0.38&1.15(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.91/0.94(3H，t，-O-CH2-CH2-CH3)；1.03/1.00(3H，s，18-Me)；1.131/1.127(3H，s，19-Me)；1.19/1.28(1H，m，H-16)；1.24(1H，m，H-9)；1.35(1H，m，H-15)；1.57/1.62(2H，m，-O-CH2-CH2-CH3)；1.67&2.25/1.89&2.04(2H，m&m，H-20)；1.74/1.67(1H，m，H-14)；1.87&2.18/1.84&1.95(2H，m&m，H-21)；2.42/2.39(H-1，m，H-8)；3.33&3.65/3.38&3.73(2H，m，-O-CH2-CH2-CH3)；5.15/5.08(1H，m，H-22)；5.69(1H，m，H-4)；6.17(1H，m，H-6)；6.39(1H，m，H-7).
13NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)[主峰/次峰]}8.9/9.4(CP(15β，16β)(CH2))；10.84/10.80(-O-CH2-CH2-CH3)；14.9/15.1(C-15)16.26/16.29(C-19)；20.3/19.8(C-18)；23.0/23.1(-O-CH2-CH2-CH3)；25.4/26.6(C-16)；31.9/31.8(C-20)；32.7/32.9(C-21)；36.94/36.79(C-8)；51.0/50.2(C-14)；51.2/51.3(C-9)；69.4/68.7(-O-CH2-CH2-CH3)；94.3/93.6(C-17)；103.7/103.0(C-22)；123.75/123.74(C-4)；128.13/128.08(C-6)；140.97/141.06(C-7)；163.83/163.82(C-5)；199.45/199.41(C-3).
實(shí)施例156ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-甲基醚將19.41kg碘化三甲基氧化锍在氮?dú)庀掠脛×覕嚢柙谑覝叵聭腋∮?62l無(wú)水二甲亞砜中，然后加入4.94kg氫氧化鉀并持續(xù)攪拌1小時(shí)。向該原位制備的試劑中加入8.14kg的15β，16β-亞甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-甲基醚并將該混合物在25℃下攪拌20小時(shí)。將該混合物加入到810l水中并將包含沉淀產(chǎn)物的混合物攪拌30分鐘，通過離心過濾，用數(shù)份水洗滌至中性，并在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重。該獲得的產(chǎn)物為標(biāo)題化合物的6β，7β-和6α，7α-異構(gòu)體的混合物，其中6β，7β-異構(gòu)體的量為65％。
收率8.07kg在混合物中6β，7β-異構(gòu)體的NMR-分配1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.40&1.18(2H，m&m，CP(15β1，6β)(CH2))；0.87&1.21(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.97(3H，s，18-Me)；1.10(3H，d，19-Me)；1.10(1H，m，H-9)；1.20(1H，m，H-16)；1.42(1H，m，H-15)；1.51(1H，m，H-7)；1.62(1H，m，H-6)；1.68&2.24(2H，m&m，H-20)；1.76(1H，m，H-8)；1.86&2.19(2H，m&m，H-21)；1.86(1H，m，H-14)；3.335(3H，s，-O-CH3)；5.05(1H，m，H-22)；6.02(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}8.9(CP(15β，16β)(CH2))；15.5(C-15)17.6(C-19)；18.9(CP(6β，7β)(CH2))；19.1(C-6)；20.1(C-7)；20.2(C-18)；25.1(C-16)；31.7(C-20)；32.69(C-21)；34.7(C-8)；51.9(C-9)；53.1(C-14)；54.97(-O-CH3)；94.5(C-17)；104.91(C-22))；125.7(C-4)；172.0(C-5)；198.0(C-3).
在混合物中6α，7α-異構(gòu)體的NMR-分配1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.37&1.16(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.58&0.92(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.79(1H，m，H-9)；1.03(3H，s，18-Me)；1.15(3H，d，19-Me)；1.16(1H，m，H-16)；1.36(1H，m，H-15)；1.52(1H，m，H-7)；1.63(1H，m，H-14)；1.68&2.24(2H，m&m，H-20)；1.79(1H，m，H-6)；1.86&2.19(2H，m&m，H-21)；2.22(1H，m，H-8)；3.338(3H，s，-O-CH3)；5.04(1H，m，H-22)；5.96(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}8.66(CP(15β，16β)(CH2))；8.69(CP(6α，7α)(CH2))；14.9(C-7)；15.2(C-15)；15.8(C-6)；17.2(C-19)；20.6(C-18)；25.0(C-16)；30.7(C-8)；31.75(C-20)；32.68(C-21)；41.9(C-9)；51.8(C-14)；55.0(-O-CH3)；94.7(C-17)；104.86(C-22)；126.6(C-4)；172.5(C-5)；198.1(C-3).
由于在內(nèi)半縮醛環(huán)上的甲基醚可具有α-或β-構(gòu)型，并且類似地，在位置6、7上的亞甲基環(huán)可具有α-或β-排列，通過制備HPLC分離可獲得四種異構(gòu)體。
純的6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-甲基醚的NMR數(shù)據(jù)1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.40&1.18(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.86&1.21(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.97(3H，s，18-Me)；1.10(3H，d，19-Me)；1.10(1H，m，H-9)；1.20(1H，m，H-16)；1.42(1H，m，H-15)；1.51(1H，m，H-7)；1.62(1H，m，H-6)；1.69&2.26(2H，m&m，H-20)；1.76(1H，m，H-8)；1.86(1H，m，H-14)；1.87&2.20(2H，m&m，H-21)；3.34(3H，m，-O-CH3)；5.05(1H，m，H-22)；6.02(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}8.9(CP(15β，16β)(CH2))；15.5(C-15)17.6(C-19)；18.9(CP(6β，7β)(CH2))；19.1(C-6)；20.1(C-7)；20.2(C-18)；25.1(C-16)；31.7(C-20)；32.7(C-21)；34.7(C-8)；51.9(C-9)；53.1(C-14)；55.0(-O-CH3)；94.5(C-17)；104.9(C-22)；125.7(C-4)；171.9(C-5)；198.0(C-3).
實(shí)施例1617-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基縮醛將13.5g碘化三甲基氧化锍在250ml無(wú)水二甲亞砜中在氮?dú)庀聰嚢?-10分鐘。向該懸浮液中加入3.5g氫氧化鉀并繼續(xù)攪拌1小時(shí)(氫氧化鉀未完全溶解)。向該制備的試劑中加入5.0g的(17α)-15β，16β-亞甲基-17-羥基-3-氧代-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基-縮醛并在氮?dú)夥障鲁掷m(xù)攪拌(2-4小時(shí)后該混合物變成均相)。
然后通過HPLC監(jiān)控該反應(yīng)。24小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物緩慢加入到2500ml冷卻至10-12℃的水中并攪拌直至形成的沉淀足夠稠密以過濾(約2小時(shí))。將晶體過濾，用水洗滌至中性，在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重。獲得4.33g(83.7％)粗的標(biāo)題化合物，其為比例為約1∶3的6β，7β-和6α，7α-異構(gòu)體的混合物。
在混合物中6β，7β-異構(gòu)體的NMR-分配1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.34&1.10(2H，m&m，CP(15β16β)(CH2))；0.86&1.20(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.93(3H，s，18-Me)；1.10(3H，d，19-Me)；1.10(1H，m，H-9)；1.40(1H，m，H-15)；1.40(1H，m，H-16)；1.50(1H，m，H-7)；1.61(1H，m，H-6)；1.68&1.75(2H，m&m，H-20)；1.76(1H，m，H-8)；1.96&2.07(2H，m&m，H-21)；1.97(1H，m，H-14)；3.88&4.00(4H，m&m，2x-O-CH2-)；4.95(1H，m，H-22)；6.02(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}7.9(CP(15β，16β)(CH2))；16.1(C-15)17.6(C-19)；18.9(CP(6β，7β)(CH2))；19.0(C-6)；19.2(C-18)；20.2(C-7)；23.04(C-16)；28.34(C-21)；30.88(C-20)；34.8(C-8)；52.1(C-9)；52.6(C-14)；64.98&65.01(2x-O-CH2-)；81.8(C-17)；104.94(C-22)；125.7(C-4)；171.9(C-5)；198.0(C-3).
在混合物中6α，7α-異構(gòu)體的NMR-分配1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.30&1.06(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.57&0.90(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.80(1H，m，H-9)；1.00(3H，s，18-Me)；1.15(3H，d，19-Me)；1.34(1H，m，H-15)；1.35(1H，m，H-16)；1.51(1H，m，H-7)；1.68&1.75(2H，m&m，H-20)；1.73(1H，m，H-14)；1.79(1H，m，H-6)；1.96&2.07(2H，m&m，H-21)；2.23(1H，m，H-8)；3.88&4.00(4H，m&m，2x-O-CH2-)；4.94(1H，m，H-22)；5.95(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}7.6(CP(15β，16β)(CH2))；8.7(CP(6α，7α)(CH2))；15.0(C-7)；15.77(C-6)；15.84(C-15)；17.2(C-19)；19.5(C-18)；22.94(C-16)；28.33(C-21)；30.7(C-8)；30.86(C-20)；42.0(C-9)；51.2(C-14)；64.97&65.0(2x-O-CH2-)；82.0(C-17)；105.00(C-22)；126.6(C-4)；172.4(C-5)；198.06(C-3).
實(shí)施例17
6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-甲基醚將4g在實(shí)施例16中獲得的產(chǎn)物溶解于甲醇中，將該溶液冷卻至0℃并在持續(xù)冷卻下在0℃加入10ml濃鹽酸。攪拌1小時(shí)后，將形成的沉淀過濾，用數(shù)份水洗滌直至沒有酸，然后在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重，生成2.9g(78.3％)粗的標(biāo)題化合物，其具有58％的6β，7β-異構(gòu)體含量。
實(shí)施例186ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-丙基醚將10.2g碘化三甲基氧化锍在氮?dú)庀略?2ml無(wú)水二甲亞砜中攪拌5-10分鐘。向該懸浮液中加入2.6g氫氧化鉀并持續(xù)攪拌1小時(shí)(氫氧化鉀溶解不完全)。向該制備的試劑中加入4.6g 15β，16β-亞甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-丙基醚并在氮?dú)夥障吕^續(xù)攪拌(反應(yīng)混合物在2-4小時(shí)后變?yōu)榫?。
通過HPLC監(jiān)控該反應(yīng)。20-24小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物緩慢加入到1000ml冷卻至10-12℃的水中。將形成的沉淀攪拌2小時(shí)，并且當(dāng)足夠稠密時(shí)，將晶體過濾，用水洗滌至中性，并在低于40℃的溫度下真空干燥至恒重，生成4.4g(92.8％)粗的標(biāo)題化合物。
由于在內(nèi)半縮醛環(huán)上的丙基醚可具有α-或β-構(gòu)型，并且類似地，在位置6、7上的亞甲基環(huán)可具有α-或β-排列，通過制備HPLC分離可獲得四種異構(gòu)體。
純的6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-丙基醚的NMR數(shù)據(jù)
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.39&1.18(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.86&1.20(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；0.90(3H，t，-O-CH2-CH2-CH3)；0.95(3H，s，18-Me)；1.10(3H，d，19-Me)；1.10(1H，m，H-9)；1.19(1H，m，H-16)；1.41(1H，m，H-15)；1.51(1H，m，H-7)；1.56(2H，m，-O-CH2-CH2-CH3)；1.62(1H，m，H-6)；1.69&2.27(2H，m&m，H-20)；1.75(1H，m，H-8)；1.86(1H，m，H-14)；1.88&2.19(2H，m&m，H-21)；3.33&3.64(4H，m&m，-O-CH2-CH2-CH3)；5.15(1H，m，H-22)；6.02(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}8.9(CP(15β，16β)(CH2))；10.8(-O-CH2-CH2-CH3)；15.4(C-15)17.6(C-19)；18.9(CP(6β，7β)(CH2))；19.1(C-6)；20.1(C-7)；20.2(C-18)；23.0(-O-CH2-CH2-CH3)；25.2(C-16)；31.8(C-20)；32.7(C-21)；34.7(C-8)；51.9(C-9)；53.1(C-14)；69.4(-O-CH2-CH2-CH3)；94.3(C-17)；103.7(C-22)；125.7(C-4)；172.0(C-5)；198.0(C-3).
實(shí)施例1917-羥基-3-氧代-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯(粗屈螺酮)將8.00kg的6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-甲基醚溶解于80l丙酮中，將該溶液冷卻至0-2℃并在劇烈攪拌下加入24l瓊斯試劑，同時(shí)將溫度保持在0-5℃。在0-5℃下持續(xù)攪拌1小時(shí)，然后用32l異丙醇在同樣的溫度下分解過量的瓊斯試劑。將該混合物攪拌30分鐘，然后將180l水加入到在丙酮中還包含多相部分的混合物中。在減壓下將丙酮和過量的異丙醇通過蒸餾除去。將該水性懸浮液(殘余物)冷卻至25℃并攪拌直至所述沉淀足夠稠密以過濾(1小時(shí))。通過離心將結(jié)晶物質(zhì)過濾并用數(shù)份水洗滌至中性并在真空下干燥至恒重。將在80l乙酸乙酯中的粗產(chǎn)物(7.62kg)用0.76kg活性碳澄清化，然后通過過濾除去碳并將濾液蒸發(fā)至干以給出6.15kg油狀產(chǎn)物(屈螺酮含量為60％)，其通過色譜法純化。
實(shí)施例2017-羥基-3-氧代-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯(粗屈螺酮)從3.0g的6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-丙基醚開始，以描述于實(shí)施例19中的方式制備粗的標(biāo)題化合物，并如實(shí)施例19中描述的那樣進(jìn)行純化。
實(shí)施例2117-羥基-3-氧代-6ξ；7ξ；15β，16β-雙亞甲基-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯(屈螺酮)通過以正常相模式操作的低壓色譜進(jìn)行的預(yù)純化通過使用淤漿法將柱子(直徑32cm；長(zhǎng)度250cm)用90kg硅膠(Merck Kieselgel，40-60μm粒子大小)裝填。將2.5kg粗屈螺酮溶解于13.5l二氯甲烷中并將該溶液以重力的方式在所述硅膠床的頂部形成層，然后同樣以重力的方式用洗脫液混合物(體積比為57∶33∶10的二異丙醚/乙酸乙酯/二氯甲烷)洗脫。將柱子用洗脫液充滿，封閉，并用流速為200l/小時(shí)開始洗脫。在600l洗脫液流下來(lái)后，收集50l流分(約20份流分)并通過TLC檢查。基于TLC結(jié)果，形成流分一種“富含6α，7α異構(gòu)體”，另一種“混合的”流分和一種包含“預(yù)純化的屈螺酮”。將每一流分蒸發(fā)至干，將獲得的固體從二氯甲烷/二異丙醚(10∶90v/v％)中結(jié)晶。所述“混合的”流分——除了目標(biāo)化合物(屈螺酮)外——包含幾乎以其存在于原料中的量的6α，7α-異構(gòu)體。所述“預(yù)純化的屈螺酮”包含最大的2％的6α，7α-異構(gòu)體。從2.5kg的粗屈螺酮中，獲得約1.1kg的“預(yù)純化的”屈螺酮，而所述“混合的”流分重約0.6kg。后者可再循環(huán)到預(yù)色譜法的操作中。
“預(yù)純化的”產(chǎn)品的總量為1353g(54.6％)。
17-羥基-6α，7α；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯(屈螺酮，6α，7α-異構(gòu)體)的回收將得自“富含6α，7α-異構(gòu)體”的流分的蒸發(fā)殘余物首先從丙酮/二異丙醚(10∶90v/v％)中結(jié)晶，然后從甲醇/水混合物中結(jié)晶，并給出純的屈螺酮6α，7α-異構(gòu)體。
熔點(diǎn)202-203℃。D25＝+134°(c＝0.5％，氯仿)UVλmax259nm，∈＝17811(乙醇)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.50&1.30(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.57&0.94(2H，m&m，CP(6α，7α)(CH2))；0.81(1H，m，H-9)；1.06(3H，s，18-Me)；1.16(3H，d，19-Me)；1.32(1H，m，H-16)；1.52(1H，m，H-7)；1.53(1H，m，H-15)；1.72(1H，m，H-14)；1.82(1H，m，H-6)；2.10&2.42(2H，m&m，H-20)；2.25(1H，m，H-8)；2.51&2.62(2H，m&m，H-21)；5.96(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}8.6(CP(6α，7α)(CH2))；9.7(CP(15β，16β)(CH2))；14.6(C-7)15.7(C-6)；16.4(C-15)；17.1(C-19)；20.05(C-18)；24.3(C-16)；29.3(C-21)；30.3(C-8)；30.7(C-20)；41.9(C-9)；50.6(C-14)；96.3(C-17)；126.8(C-4)；171.6(C-5)；176.6(C-22)；197.9(C-3).
通過HPLC的精細(xì)色譜法通過淤漿法將柱子(直徑20cm)用8kg硅膠(UETIKON C-GELC-490；粒子大小15-35μm)裝填(吸附劑的壓實(shí)長(zhǎng)度約60cm)并用用于預(yù)色譜法的洗脫液老化。將80g的預(yù)純化的屈螺酮(最大6α，7α-異構(gòu)體含量為2％)溶解于600ml二氯甲烷中并將該溶液注入到柱子中。用流速為80l/小時(shí)進(jìn)行洗脫，然后將離開柱子洗脫液經(jīng)歷UV檢測(cè)。從化合物出現(xiàn)開始，收集包含異構(gòu)體混合物的預(yù)-流分(3.6l)；然后在UV檢測(cè)下收集“精細(xì)色譜分離的”流分(約20l)。將兩部分流分都蒸發(fā)并將殘余物從二氯甲烷/二異丙醚(10∶90v/v％)中結(jié)晶。所述預(yù)-流分產(chǎn)生20-25g結(jié)晶物質(zhì)(最大2％的6α，7α-異構(gòu)體含量)，所述“精細(xì)色譜分離的”流分給出55-60g的屈螺酮(最大0.1％的6α，7α-異構(gòu)體含量)。將預(yù)-流分再循環(huán)到精細(xì)色譜分離中；這種方式的屈螺酮的總量為75g(93.7％)。
從2.5kg粗產(chǎn)物中獲得1268g(50.73％)結(jié)晶產(chǎn)物，將其在回流下溶解于12.5l異丙醇中，然后冷卻至0℃，將結(jié)晶物質(zhì)過濾，母液用500ml異丙醇洗凈，然后干燥至恒重給出1230g(49.2％)的結(jié)晶產(chǎn)物。
結(jié)晶還可以從如下溶劑中進(jìn)行，得到的結(jié)果相同甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯，包含高達(dá)10體積％的水的選自甲醇/水、乙醇/水、丙醇/水、異丙醇/水的溶劑混合物；包含高達(dá)50體積％的丙酮的丙酮/二異丙醚混合物；包含高達(dá)50體積％的乙酸乙酯的環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物；包含高達(dá)10體積％的二氯甲烷的二氯甲烷/二異丙醚混合物；和包含高達(dá)10體積％的二氯甲烷的二氯甲烷/己烷混合物。
熔點(diǎn)201℃。D25＝-182°(c＝1，二氯甲烷)。
1H NMR{500MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}0.53&1.33(2H，m&m，CP(15β，16β)(CH2))；0.87&1.22(2H，m&m，CP(6β，7β)(CH2))；1.00(3H，s，18-Me)；1.10(3H，d，19-Me)；1.12(1H，m，H-9)；1.36(1H，m，H-16)；1.50(1H，m，H-7)；1.59(1H，m，H-15)；1.64(1H，m，H-6)；1.79(1H，m，H-8)；1.95(1H，m，H-14)；2.11&2.44(2H，m&m，H-20)；2.53&2.64(2H，m&m，H-21)；6.03(1H，m，H-4).
13C NMR{125MHz，CDCl3(TMS)，δ(ppm)}10.0(CP(15β，16β)(CH2))；16.6(C-15)17.6(C-19)；18.8(CP(6β，7β)(CH2))；19.0(C-6)；19.73(C-18)；19.75(C-7)；24.6(C-16)；29.3(C-21)；30.7(C-20)；34.3(C-8)；51.7(C-9)；51.9(C-14)；96.1(C-17)；125.9(C-4)；171.1(C-5)；176.5(C-22)；197.8(C-3).
色譜法還可以用如下混合物完成體積比為64∶18∶18的環(huán)己烷/乙酸乙酯/丙酮混合物，體積比為55∶35∶10的環(huán)己烷/乙酸乙酯/乙腈或體積比為50∶30∶20的環(huán)己烷/甲基叔丁基醚/丙酮混合物，同時(shí)使用如上給出的吸附劑。
實(shí)施例2217-羥基-3-氧代-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯將8.00g的6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇甲基醚溶解于80ml丙酮中。將該溶液冷卻至0-2℃并在強(qiáng)烈攪拌下加入24ml瓊斯試劑，同時(shí)將溫度保持在0-5℃。將該混合物在0-5℃下攪拌1小時(shí)，然后用32ml異丙醇分解過量的瓊斯試劑，同時(shí)將溫度保持在相同的水平。攪拌30分鐘后，將100ml水加入到還包含一些多相部分的丙酮溶液中，然后將丙酮和過量的異丙醇在減壓下蒸除。將殘余物(水性懸浮液)冷卻至25℃，攪拌1小時(shí)直至沉淀變得稠密，并且然后通過離心過濾。將獲得的晶體用數(shù)份水洗滌至中性并真空干燥至恒重。將在80ml乙酸乙酯中的粗產(chǎn)物(7.7g)用活性碳(0.77g)澄清化，過濾并將濾液蒸干。從異丙醇中重結(jié)晶該結(jié)晶殘留物給出6.28g(62％)的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)201-202℃。
實(shí)施例2317-羥基-3-氧代-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯從4g的6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代雄甾-4-烯[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-丙基醚開始，并且采用描述于實(shí)施例20的方法，獲得2.71g(76.6％)的標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.用于從已知的式(III)的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮制備式(I)的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯的工業(yè)方法， 其特征在于將式(III)的15α-羥基-雄甾-4-烯-二酮用C1-6烷羧酸的反應(yīng)性衍生物在15位的羥基上酯化，以生成通式(IV)的15α-酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮， ——其中R代表氫原子或具有1-5個(gè)碳原子的烷基——將所述通式(IV)的化合物在酸性催化劑的存在下與在烷基部分中具有1-4個(gè)碳原子的原甲酸三烷基酯反應(yīng)，以給出通式(V)的15α-酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮， ——其中R具有如上定義的相同含義，并且R1代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基——將所述的通式(V)的化合物與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽和堿金屬氫氧化物原位制備的三甲基氧化锍亞甲基葉立德反應(yīng)，以生成通式(VI)的15β，16β-亞甲基-3-烷氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮， ——其中R1具有如上定義的相同含義，將所述的通式(VI)的化合物在鋰金屬的存在下與2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊環(huán)或在烷氧基部分中具有1-4個(gè)碳原子的2-(2-溴乙基)-二烷氧基-縮醛反應(yīng)，以給出通式(VII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛-環(huán)狀1，2-乙二基縮醛或17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛二烷氧基縮醛， ——其中R1具有如上定義的相同含義，并且R2和R3代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基或合在一起形成1，2-亞乙基——將所述的通式(VII)的化合物用四氯苯醌(2，3，5，6-四氯-2，5-環(huán)己二烯-1，4-二酮)氧化，以形成通式(VIII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基縮醛或17α-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛二烷氧基縮醛， ——其中R2和R3具有如上定義的相同含義——將所述的通式(VIII)的化合物a)在酸性介質(zhì)中環(huán)化，以形成通式(IX)的15β，16β-亞甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-烷基醚 ——其中R4代表甲基、乙基或丙基，并且～鍵表示α和β構(gòu)型——，并且將所述的式(IX)的化合物與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽和堿金屬氫氧化物原位制備的三甲基氧化锍亞甲基葉立德反應(yīng)，或b)與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽和堿金屬氫氧化物原位制備的三甲基氧化锍亞甲基葉立德反應(yīng)；以給出通式(IXa)的雙亞甲基衍生物 ——其中R2和R3具有如上定義的相同含義，并且～鍵表示α和β構(gòu)型——，并且將所述的通式(IXa)的化合物在酸性介質(zhì)中環(huán)化，然后從在任何上述備選的步驟順序中最終獲得的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-烷基醚的混合物中 ——其中R4代表甲基、乙基和丙基，并且～鍵表示α和β構(gòu)型——，通過色譜法分離6β，7β-異構(gòu)體，并用瓊斯試劑氧化以給出屈螺酮，或者將在任何上述備選的步驟順序中最終獲得的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-烷基醚的混合物——其中R4代表甲基、乙基或丙基，并且～鍵表示α和β構(gòu)型——用瓊斯試劑氧化，以給出通式(XI)的6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′-酮(17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯21-羧酸γ內(nèi)酯)， ——其中～鍵表示α和β構(gòu)型——并且從該異構(gòu)體混合物中分離6β，7β-異構(gòu)體，并且如果需要將通過任何上述合成途徑獲得的式(I)的屈螺酮通過結(jié)晶純化， 。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于通式(XI)的異構(gòu)體產(chǎn)物——其中～鍵表示α-和β-構(gòu)型——的色譜分離在硅膠吸附劑上進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于通式(XI)的異構(gòu)體產(chǎn)物——其中～鍵表示α-和β-構(gòu)型——的色譜分離分兩步進(jìn)行，即預(yù)色譜法和精細(xì)色譜法步驟。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于通式(XI)的異構(gòu)體產(chǎn)物——其中～鍵表示α-和β-構(gòu)型——的色譜分離通過使用體積比為64∶18∶18的環(huán)己烷/乙酸乙酯/丙酮混合物，或體積比為55∶35∶10的環(huán)己烷/乙酸乙酯/乙腈混合物，或體積比為50∶30∶20的環(huán)己烷/甲基叔丁基醚/丙酮混合物，或體積比為73∶27的環(huán)己烷/丙酮混合物，或體積比為57∶33∶10的二異丙醚/乙酸乙酯/二氯甲烷混合物作為洗脫液而進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于將式(I)的屈螺酮從甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯，或從包含高達(dá)10體積％的水的選自甲醇/水、乙醇/水、丙醇/水、異丙醇/水的溶劑混合物；包含高達(dá)50體積％的丙酮的丙酮/二異丙醚混合物，包含高達(dá)50體積％的乙酸乙酯的環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物，包含高達(dá)10體積％的二氯甲烷的二氯甲烷/二異丙醚混合物和包含高達(dá)10體積％的二氯甲烷的二氯甲烷/己烷混合物中結(jié)晶。
6.作為用于本發(fā)明方法的中間體的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-烷基醚——其中R4代表甲基、乙基或丙基并且～鍵表示α-和β-構(gòu)型——，
7.作為用于本發(fā)明方法的中間體的通式(IX)的15β，16β-亞甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-烷基醚——其中R4代表甲基、乙基或丙基并且～鍵表示α-和β-構(gòu)型——，
8.作為用于本發(fā)明方法的中間體的通式(IXa)的雙亞甲基衍生物，其中R2和R3合在一起形成1，2-亞乙基并且～鍵表示α-和β-構(gòu)型，
9.作為用于本發(fā)明方法的中間體的通式(VIII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛的縮醛衍生物，其中R2和R3合在一起形成1，2-亞乙基，
10.用于本發(fā)明方法中的如下中間體15α-新戊酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮，15α-新戊酰氧基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，15α-乙酰氧基-3-乙氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，二甲基-[(3-甲氧基-17-氧代-雄甾-3，5-二烯-15β-基)甲基]-氧化锍-碘化物，17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基-縮醛，17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-乙氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基-縮醛，17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-甲氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛二乙基縮醛，17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基-縮醛，15β，16β-亞甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-丙基醚，6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-甲基醚，6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-丙基醚，6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-甲基醚，6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1′)螺-5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-丙基醚，17-羥基-6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-甲醛環(huán)狀1，2-乙二基-縮醛，17-羥基-6α，7α；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸的γ內(nèi)酯(屈螺酮-6α，7α-異構(gòu)體)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備式(I)的17－羥基－6β，7β；15β，16β－雙亞甲基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－21－羧酸γ－內(nèi)酯的工業(yè)方法，并涉及用于該方法的關(guān)鍵中間體。
文檔編號(hào)C07J53/00GK101061133SQ200580039862
公開日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2005年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月30日
發(fā)明者貝拉·索羅斯, 朱迪特·霍爾瓦特, 捷爾吉·加利克, 約瑟夫·波迪, 佐爾坦·圖巴, 桑多·馬洪, 加博爾·巴洛格, 安塔爾·奧勞尼 申請(qǐng)人:里克特格登化工有限公司