專利名稱：新型二羧酸衍生物的制作方法
技術領域：
本專利申請涉及在鞘氨醇-1-磷酸鹽(S1P)受體上表現(xiàn)出激動活性的新型化合物，其制備方法及其作為免疫抑制劑的用途。

背景技術：
在其它作用中，間接的或直接的S1P受體激動劑抑制胸腺外流(egress)和淋巴細胞再循環(huán)(Rosen等，Immunol.Rev.2003，195，160)。
抑制淋巴細胞外流與臨床上用于在移植和自身免疫性疾病的免疫抑制作用相關。
鞘氨醇-1-磷酸鹽受體(尤其是S1P1受體)的激動作用導致淋巴細胞加快自導引到淋巴結(jié)和派爾結(jié)而沒有淋巴細胞損耗。希望這樣的免疫抑制作用防止器官移植后的和在自身免疫性疾病治療中的排斥反應。
已經(jīng)表明免疫抑制劑用于多種自身免疫性疾病和慢性炎癥性疾病，包括移植排斥、多發(fā)性硬化、紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸道疾病、牛皮癬、哮喘、心肌炎、特應性皮炎、I型糖尿病、動脈硬化、腎小球性腎炎、淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多器官衰竭、膿毒病、肺炎等。
近來顯示所述機理在很好地表現(xiàn)出FTY720的免疫抑制作用中有效，F(xiàn)TY720是目前在防止器官移植排斥中已經(jīng)提交臨床試驗的藥物(Matioubian等，Nature，427，第355-360頁，2004)。FTY720是源于菌類克萊蟬花(Isaria sinclairii)的天然化合物的合成類似物。FTY720誘導循環(huán)的淋巴細胞減少，并且所述功效歸因于S1P1的激動劑驅(qū)動作用機理的出現(xiàn)。所述化合物對于器官移植進入第三期臨床試驗和對于多發(fā)性硬化進入第二期臨床試驗。
但是，據(jù)報道FTY720具有暫時性的無癥狀的心動過緩的不利影響(J.Am.Soc.Nephrol.，13，1073，2002)并且其潛在的毒性基于在S1P3受體上非選擇性的激動作用的作用機理(Bioorg.&Med.Chem.Lett.，14，3501，2004)。
近來，在專利文獻(WO 04 058149，WO 04 024673，WO 03 061567)中已經(jīng)描述了S1P的其它的選擇性激動劑。
但是，F(xiàn)TY720及同源物具有兩個潛在的缺陷，即它們需要在體內(nèi)被磷酸化以活化(Brinkmann等，J.Biol.Chem.，277，24，第21453-21457頁，2002)并且對五個S1P受體子類缺乏選擇性(Mandala等，Science，296，第346-349頁，2002)。
因此，開發(fā)表現(xiàn)出受體選擇性的直接S1P受體激動劑具有潛在的意義，尤其是對S1P3受體子類具有低的相對活性的化合物，所述S1P3受體子類表達在心肌組織，和其活化導致心動過緩和心臟抑郁(cardiacdepression)(Forrest等，JPET，309，第758-768頁，2004，Sanna等，J.Biol.Chem.，279(14)，第13839-13848頁，2004)。


發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供為S1P受體激動劑的化合物，其具有免疫抑制活性，優(yōu)選對edg3/S1P3受體具有低的親和性。
令人驚奇地，本發(fā)明人已經(jīng)確定了滿足這些要求的通式(I)的新型化合物。
具有相近結(jié)構的化合物已經(jīng)被公開(Hayakawa et al，Bulletin of thechemical society of Japan，46，6，1973，1886-1887；US 3 325 360，Sugasawa et al Pharmaceutical bulletin，Pharmaceutical society of Japan3，1，47-52；GB 917817)。然而，既沒有指出也沒有暗示其SP活性。
根據(jù)第一目的，本發(fā)明涉及通式(I)的新型化合物
其中 Ar1代表任選地由1到5個R基取代的芳基或雜芳基， 其中，每個R相同或不同地選自鹵原子、全鹵代烷基、-烷基、-O烷基、-OH、-COOR7、-CONR7R8、-烷基-鹵素、-O烷基-鹵素、NO2、-CN、-NR7R8、-烷基芳基、-芳基、-S(O)IR7、-烯基、-Si(烷基)3；其中，R7和R8相同或不同地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基；其中烷基、環(huán)烷基和/或芳基任選地由一個或多個相同或不同的鹵原子、多氟烷基、芳基、-COOR7取代 或者R7和R8同與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)； l是0、1或2； Y1代表-烷基-鏈，任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵和/或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)(OR7)-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)I-的殘基； m是0或1； X代表雜原子； n是0或1； -Ar2-代表-芳基-基團，任選地由上述定義的一個或多個R基取代，或其中2個R可以和與它們相連的原子一起形成稠環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)； p是0或1； -Y2-代表-烷基-鏈，任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(NR7)、-N＝N-、-S(O)l-的殘基； -R’代表氫原子、或-環(huán)烷基或-烷基鏈，所述環(huán)烷基或烷基任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)I-的殘基，例如-烯基-烷基、-炔基-烷基、-CH＝N-烷基、-N＝CH-烷基、-CH＝N-O-烷基、-O-N＝CH-烷基、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)(NR7)-烷基、-N＝N-烷基、-S(O)l-烷基； -Y3-代表-烷基-鏈，任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)l-的殘基； q是0或1； Z代表-環(huán)烷基＜基團或-芳基＜、-雜芳基＜基團或-C(烷基)＜基團，或者R’和Z同與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基基團；其中(CO2R”)和(COR)可以連接到相同原子或連接到兩個相鄰的原子上； -R”代表氫原子或烷基鏈，其任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵； -R代表-OH、-O烷基、H、-NR7OR8、-NR7R8、天然的或合成的氨基酸，其中R7和R8如上定義； 或者R”和R同與它們相連的一個或多個原子一起成環(huán)，形成環(huán)狀分子內(nèi)的二羰基，包括梅鐘酸衍生物； 以及它們的對映體、非對映異構體、幾何異構體及其混合物、游離形式和藥用可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯 排除下列化合物，其中 m＝n＝p＝0、q＝0或1，R’＝H或烷基，Y2＝-烷基-、Y3＝-烷基-、Z＝-C(烷基)＜和Ar1＝未取代的苯基或由一個或多個相同的R取代的苯基，其中R是氫；和 m＝n＝p＝0、q＝1、R’＝H、Y2＝-CH2-、Y3＝-CH2-、Z＝-環(huán)丁基＜和Ar1＝未取代的苯基。
優(yōu)選地，本發(fā)明所述的化合物由如下的通式(II)所示
其中Ar1、Y1、X、Ar2、Y2、R、R’、Y3、R”、R、m、n、p、q如上定義，并且

代表-環(huán)烷基＜基團或-雜環(huán)＜、-芳基＜、-雜芳基＜基團； 其中(CO2R”)和(COR)可以連接到Z環(huán)的相同原子上或兩個相鄰原子上； 以及它們的對映體、非對映異構體、幾何異構體及其混合物、游離形式和藥用可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯。
優(yōu)選地，在通式(II)中 Ar1代表任選地被取代的芳基或雜芳基，優(yōu)選由1到5個R基取代，其中，每個R相同或不同地選自鹵原子、全鹵代烷基、-烷基、-O烷基； Y1代表-烷基-鏈、-S-烷基-鏈； m是0或1； X代表雜原子； n是0或1； -Ar2-代表-芳基-； p是0或1； -Y2-代表代表-烷基-鏈； -R’代表氫原子或環(huán)烷基或烷基鏈； q是0；

代表-環(huán)烷基＜基團并且(CO2R”)和(COR)連接到Z環(huán)的相同原子上； -R”代表氫原子； -R代表-OH、-O烷基、-NR7R8； 在通式(I)或(II)中 優(yōu)選地，Ar1代表任選地被取代的苯基或噻吩基，優(yōu)選由1到5個R基取代， 其中每個相同或不同的R選自鹵原子、全鹵代烷基、-烷基、-O烷基。
優(yōu)選地，Y1代表-烷基-鏈或-S-烷基-鏈； 優(yōu)選地，m是0或1； 優(yōu)選地，X代表氧原子； 優(yōu)選地，n是0或1； 優(yōu)選地，Ar2代表-苯基-基團； 優(yōu)選地，p是0或1； 優(yōu)選地，-Y2-代表-烷基-鏈； 優(yōu)選地，-R’代表氫原子或環(huán)烷基或烷基鏈，或-COO烷基； 優(yōu)選地，q是0或1； 優(yōu)選地，Y3代表炔鏈； 優(yōu)選地，Z代表-C(烷基)＜基團；或者

代表-環(huán)烷基＜基團，其中(CO2R”)和(COR)連接到Z環(huán)的相同原子上； 優(yōu)選地，-R”代表氫原子； 優(yōu)選地，-R代表-OH、-O烷基、-NR7R8。
根據(jù)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的化合物，選自 3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(4-辛氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(3-甲氧基-4-辛氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(3-甲氧基-4-丁氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(3-甲氧基-4-己氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(3-溴-4-辛氧基-5-甲氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(3-甲氧基-4-辛氧基-5-甲基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(3-氯-4-辛氧基-5-甲氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(4-壬氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(3-甲氧基-4-壬氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(3-氯-4-壬氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]苯甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[4-[4-(3-氯-4-甲氧基苯基)丁氧基]苯甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯 3-{4-[3-氟-(4-己基苯基)苯甲基]氨基}環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽 1-(2，2，2-三氟乙基氨基甲?；?-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸鹽酸鹽(異構體A) 1-(2，2，2-三氟乙基氨基甲?；?-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸鹽酸鹽(異構體B) 3-(4-癸氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽 1-(甲基氨基甲?；?-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸鹽酸鹽(異構體A) 1-(甲基氨基甲?；?-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸鹽酸鹽(異構體B) 3-(甲基-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽 3-[4-(4-苯基硫烷基丁氧基)苯甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽 3-{4-[4-(4-乙氧基-3-氯苯基)丁氧基]苯甲基氨基}環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽 2-甲基-2-[4-(4-壬基苯甲基氨基)丁-2-炔基]丙二酸鹽酸鹽 2-[4-(3-氯-4-壬氧基苯甲基氨基)丁-2-炔基]-2-甲基丙二酸鹽酸鹽 2-甲基-2-[4-(4-辛基苯甲基氨基)丁-2-炔基]丙二酸鹽酸鹽 2-[4-(4-癸基苯甲基氨基)丁-2-炔基]-2-甲基丙二酸鹽酸鹽 2-[3-氟-4-(4-己基苯基)苯甲基氨基]丁-2-炔基]-2-甲基丙二酸鹽酸鹽 3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 1-氨基甲酰基-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B 3-(3-氯-4-癸氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(3-氯-4-辛氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 1-氨基甲酰基-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A 3-[環(huán)丙基-(4-壬基苯甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯 3-(4-壬基-苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丁酯 3-[甲基-(4-壬基苯甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸甲酯 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸苯甲酯 3-[(2-氟-4′-辛基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯 3-[(2-氟-4′-辛基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[環(huán)丙基-(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丙酯 3-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A 3-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體B 3-(4-壬基苯甲基氨基)-1-丙基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A 3-(4-壬基苯甲基氨基)-1-丙基氨基甲酰基環(huán)戊烷羧酸-異構體B 3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(4-癸基苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A 3-(4-癸基苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體B 1-乙基氨基甲酰基-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A 1-乙基氨基甲?；?3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B 1-異丙基氨基甲酰基-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A 1-異丙基氨基甲?；?3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B 3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A 3-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]-1-甲基氨基甲酰基環(huán)戊烷羧酸-異構體A 3-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體B 3-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸丁酯 3-(4-壬基苯甲基氨基環(huán)戊烷-1，1-二羧酸丙酯 1-(3，4-二氟苯基氨基甲?；?-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸 3-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丙酯 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丙酯 3-[(2-氟-4’-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A 3-[(2-氟-4’-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體B 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體A 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B 3-[(3-氯-4-癸氧基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[(3-氯-4-壬氧基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 1-二甲基氨基甲酰基-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸 1-乙基氨基甲?；?3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A 1-乙基氨基甲?；?3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B 1-甲基氨基甲?；?3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A 1-甲基氨基甲?；?3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B 3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丙酯 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B 3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體A 3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯-異構體A 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯-異構體B 3-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯對映體B 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體A 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯對映體A 3-(4-癸基-2，6-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[(4-癸基-2，6-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯-異構體A 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯-異構體B 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯 2-甲基-2-[4-(4-壬基苯甲基氨基)丁-2-烯基]丙二酸 3-[2-(4-辛基苯基)乙基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 1-(1-羧基-2-苯乙基氨基甲酰基)-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-羧酸 3-{4-[5-(3-氯-4-乙氧基苯基)戊氧基]苯甲基氨基}環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B 3-{甲基-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基]氨基}環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[(2-氟-4’-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸 3-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸 3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸 3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]-1-甲基氨基甲?；h(huán)丁烷羧酸-異構體A 3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]-1-甲基氨基甲?；h(huán)丁烷羧酸-異構體B 3-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯 3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸 1-(4-癸基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸 1-(4-壬基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸 1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸 1-(4-辛基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸 1-(3-氯-4-壬氧基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸 1-(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)哌啶-4，4-二羧酸 1-(4-癸基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯 1-(3-氯-4-癸氧基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯 1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯 1-(2-氟-4’-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯 1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸甲酯 1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸異丙酯 1-(4-癸基苯甲基)-4-乙基氨基甲酰基哌啶-4-羧酸 1-(4-癸基苯甲基)-4-丙基氨基甲?；哙?4-羧酸 1-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)-4-乙基氨基甲?；哙?4-羧酸 4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯 4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯 4-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸 4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸乙酯 4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸乙酯 4-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸 4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸 4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸 1-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基]-哌啶-4，4-二羧酸 1-(4-癸基苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3，3-二羧酸 2-[4-(3-氯-4-癸氧基苯甲基氨基)丁-2-炔基]-2-甲基丙二酸 2-{4-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸 2-{4-[異丙基(4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸 2-{4-[環(huán)丙基(4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸 2-{4-[(2-氟-4′-己基聯(lián)苯基-4-基甲基)甲基氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸 2-甲基-2-{4-[甲基(4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}丙二酸 2-{4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸 2-{4-[乙基-(4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸 2-{4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸 2-[4-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)丁-2-炔基]-2-甲基丙二酸 2-{4-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸 2-{4-[(3-氯-4-壬氧基苯甲基)甲基氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸 2-乙基-2-{4-[(2-氟-4′-己基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]丁-2-炔基}丙二酸 2-甲基-2-{4-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基氨基]丁-2-炔基}丙二酸 以及它們的對映體、非對映異構體、幾何異構體及其混合物、游離形式和藥用可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯。
根據(jù)再優(yōu)選的方面，本發(fā)明的化合物，選自 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-(甲基-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽 3-(2，3-氟-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[甲基-(4-壬基苯甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯 3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯對映體B 3-[(4-癸基-2，6-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯 1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸 1-(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)哌啶-4，4-二羧酸 1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯 1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸甲酯 1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸異丙酯 1-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)-4-乙基氨基甲?；哙?4-羧酸 以及它們的對映體、非對映異構體、幾何異構體及其混合物、游離形式和藥用可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯。
如此前或在此后所使用 Alk是指烷基、烯基或炔基。
“烷基”是指主鏈上具有1-20個碳原子的可以是直鏈或支化的脂肪族烴基。優(yōu)選的烷基在主鏈上具有1-12個碳原子。支化是指一個或多個低級烷基例如甲基、乙基或丙基連接到線性烷基鏈上。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、辛基、壬基、癸基。
“烯基”是指含有碳-碳雙鍵的脂肪族烴基并且可以是在鏈上具有2-15個碳原子的直鏈的或支化的。優(yōu)選的烯基在鏈上具有2-12個碳原子；并且更優(yōu)選在鏈上具有大約2-4個碳原子。示例性烷基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基。
“炔基”是指含有碳-碳三鍵的脂肪族烴基并且可以是在鏈上具有2-1 5個碳原子的直鏈的或支鏈的。優(yōu)選的炔基在鏈上具有2-12個碳原子；并且更優(yōu)選在鏈上具有2-4個碳原子。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基和癸炔基。
“鹵原子”是指氟、氯、溴或碘原子；優(yōu)選氟和氯原子。
“環(huán)烷基”是指具有3-10個碳原子的非芳香的單或多環(huán)烴環(huán)體系，優(yōu)選具有4-10個碳原子。優(yōu)選的環(huán)體系的環(huán)中的環(huán)大小包括4～6個環(huán)原子。示例性單環(huán)環(huán)烷基包括環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。示例性多環(huán)環(huán)烷基包括1-十氫化萘基、降冰片基、金剛烷-(1-或2-)基。
“芳基”是指具有6-14個碳原子的芳香的單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)體系，優(yōu)選具有6-10個碳原子。示例性芳基包括苯基或萘基。
在此使用的術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指飽和的、部分不飽和的或不飽和的非芳香穩(wěn)定的3-14元、優(yōu)選5-10元的單、雙或多環(huán)，其中環(huán)的至少一個環(huán)原子是雜原子。典型的雜原子包括但不限于氧、氮、硫、硒和磷原子。優(yōu)選的雜原子是氧、氮和硫。
在The Handbook of Chemistry and Physics，76th Edition，CRCPress，Inc.，1995-1996，2-25到2-26頁中也公開了合適的雜環(huán)，所述公開在此引入作為參考。
優(yōu)選的非芳香雜環(huán)包括但不限于環(huán)氧乙烷基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基、二烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、咪唑烷基、吡喃基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡唑啉基。
優(yōu)選的芳香雜環(huán)，在此稱為雜芳基基團包括但不限于吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、吡唑基和苯并噻唑基基團。
在此所用的術語“雜芳基”是指5-14、優(yōu)選5-10元芳香的雜、單-、雙-或多環(huán)。例子包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡唑基、咔唑基、苯并咪唑基、異唑基。
“烷基”、“環(huán)烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“雜芳基”、“雜環(huán)”也指通過除去兩個氫原子形成的對應的“烯基”、“環(huán)烯基”、“亞烯基”、“亞炔基”、“亞芳基”、“雜亞芳基”、“雜亞環(huán)”。
在此使用的術語“患者”是指溫血動物例如哺乳動物，優(yōu)選人類或兒童，其正受到或可能受到在此描述的一種或多種疾病和癥狀的折磨。
在此使用的“治療有效量”是指本發(fā)明化合物減輕、消除、治療或控制在此描述的疾病和癥狀有效的量。術語“控制”用來指可以是減緩、中斷、抑制或停止在此描述的疾病和癥狀進展的所有處理，但是不必表示全部消除所有的疾病和癥狀，并且意欲包括預防性治療和長期使用。
在此使用的“藥用可接受的”是指在正確的醫(yī)療診斷范圍內(nèi)適合與人類和動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應或其它并發(fā)癥的具有相當?shù)暮侠硎找?風險比的化合物、原料、組合物或劑型。
在此使用的“藥用可接受的鹽”是指所公開的化合物的衍生物，其中通過制成所公開的化合物的酸或堿鹽來修飾所述母體化合物。藥用可接受的鹽包括母體化合物常規(guī)的無毒的鹽或季銨鹽，例如，由無毒無機酸或有機酸形成的鹽。例如，這種常規(guī)的無毒的鹽包括源自無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；由有機酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、苯磺酸、葉酸(glucoronic acid)、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲苯磺酸、草酸、富馬酸、馬來酸等制備的鹽。其它的加成鹽包括銨鹽例如氨丁三醇、葡甲胺鹽(meglumine)、epolamine等，金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋅鹽或鎂鹽。
本發(fā)明的藥用可接受的鹽可以通過常用的化學方法由包含堿性或酸性部分的母體化合物合成。所述鹽通?？梢酝ㄟ^所述化合物的游離酸或堿的形式與化學計量量的合適的堿或酸在水中或有機溶劑中或二者的混合物中反應而制備。通常優(yōu)選非水介質(zhì)例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適的鹽的列表見Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，1418頁和P.H.Stahl，C.G.Wermuth，Handbook of Pharmaceutical salts-Properties，Selection，和Use Wiley-VCH，2002，所述公開在此引入作為參考。
具有幾何異構體和立體異構體的所述通式(I)的化合物也是本發(fā)明的一部分。
根據(jù)另一個目的，本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物的制備方法。
可以通過許多本領域已知的方法制備本發(fā)明所述化合物和工藝?？梢岳缤ㄟ^使用或改進下述方法或者根據(jù)本領域技術人員理解改變的下述方法來合成所述化合物。所述合適的改進和替代將是顯而易見的和已知的或者易于從本領域已知的科技文獻中得到的。
特別地，可以在R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH publishers，1989中找到所述方法。
可以理解，本發(fā)明所述的化合物可以包含一個或多個不對稱取代的碳原子，并且可以以光學活性或外消旋形式分離。因此，希望得到所有手性的、非對映異構的、外消旋形式和所有幾何異構形式的結(jié)構，除非特別地指出了特定的立體化學或異構形式。如何制備和分離所述光學活性的形式在本領域是已知的。例如，可以通過包括但不限于外消旋形式的拆分、正相、反相和手性色譜、優(yōu)先鹽形成、重結(jié)晶等的標準技術，或者通過從手性原料手性合成，或通過目標手性中心的有意合成來手性合成。
可以通過多種合成路線制備本發(fā)明的化合物。反應物和原料是市售的，或者是通過本領域普通技術人員熟知的方法合成的。所有取代基，除非另有說明，都是上面定義的。
在下文描述的反應中可能必需保護反應官能團，例如羥基、氨基、亞氨基、巰基或羧基以避免它們不必要地參加反應，其中希望這些基團存在于最終產(chǎn)物中?？梢愿鶕?jù)標準措施使用常用的保護基，參見T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons，1991；J.F.W.McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry，PlenumPress，1973。
一些反應可以在堿存在下進行。對在該反應中所用堿的特性沒有特別的限制，并且在這種類型反應中常用的任何堿可以相應地在此使用，條件是它對分子的其它部分沒有不利影響。合適的堿的例子包括氫氧化鈉、碳酸鉀、三乙胺、堿金屬氫化物，例如氫化鈉和氫化鉀；烷基鋰化合物，例如甲基鋰和丁基鋰；和堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉和乙醇鈉。
反應通常在合適的溶劑中進行?？梢允褂枚喾N溶劑，條件是其對反應或涉及的試劑沒有不利影響。合適的溶劑的例子包括烴，其可以是芳香的、脂肪族的或脂環(huán)族的，例如己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯；酰胺，例如二甲基甲酰胺；醇，例如乙醇和甲醇；醚，例如二乙醚和四氫呋喃。
所述反應可以在寬的溫度范圍內(nèi)發(fā)生。通常地，我們發(fā)現(xiàn)在從0℃到150℃(更優(yōu)選從室溫到100℃)的溫度下進行所述反應是方便的。反應需要的時間依賴于許多因素特別是反應溫度和反應物的性質(zhì)也可以廣泛地變化。但是，假設所述反應在上述優(yōu)選的條件下進行，那么從3小時到20小時的時間通常是足夠的。
可以通過常用方法從反應混合物中回收由此制備的化合物。例如，可以通過從所述反應混合物中蒸餾出溶劑回收所述化合物，或者如果必要在從所述反應混合物中蒸餾出溶劑之后，將所述殘余物倒入水中然后用不溶于水的有機溶劑萃取并從萃取液中蒸餾出所述溶劑。此外，如果需要，可以通過各種已知的技術進一步提純所述產(chǎn)物，例如重結(jié)晶、沉淀或各種色譜技術，特別是柱色譜或制備薄層色譜。
根據(jù)本發(fā)明的一個目的，本發(fā)明的通式(I)化合物的制備方法包含使通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物反應的步驟
O＝(Y3′)q-Z(CO2R″)(COR) (IV) 其中Ar1、Y1、X、Ar2、Y2、R’、Z、R”、R、m、n、p、q如通式(I)定義，條件是當q＝0時，酮官能團連接到Z的碳原子上，并且當q＝1時，Y3’使得-CH2-Y3’-相當于通式(I)所定義的Y3。
所述偶聯(lián)反應通常在還原胺化條件下完成。優(yōu)選地，通過優(yōu)選在室溫下混合通式(III)化合物和通式(IV)化合物進行所述反應，其中通式(III)化合物任選地在合適的溶劑例如二氯甲烷、優(yōu)選為乙酸乙酯或乙酸異丙酯的酯、優(yōu)選為乙醇和甲醇的醇或優(yōu)選為乙醚和四氫呋喃的醚中，通式(IV)化合物任選地在合適的溶劑例如二氯甲烷、優(yōu)選為乙酸乙酯和乙酸異丙酯的酯、優(yōu)選為乙醇和甲醇的醇或優(yōu)選為乙醚和四氫呋喃的醚中。然后，將合適的還原劑，例如氰基硼氫化鈉，或類似的試劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化四甲基銨、硼烷-吡啶、二甲胺-硼烷、三乙胺-硼烷、四氫呋喃-硼烷、二甲砜-硼烷、二甲基苯胺-硼烷、二乙基苯胺-硼烷，與最終的Bronsted或Lewis酸一起加入，所述Bronsted或Lewis酸例如鹽酸、乙酸、三氟乙酸、四氯化鈦、氯化鋅和三氟乙酸鋅，優(yōu)選在0℃和室溫之間的溫度下，更優(yōu)選在5到10℃之間，然后使得反應混合物反應足夠長的時間以得到滿意的產(chǎn)率。
如果必要，所述偶聯(lián)反應之后隨后進一步改變得到的通式(I)化合物的Ar1、Y1、X、Ar2、Y2、R’、Z、R”、R，以便得到希望的通式(I)化合物。例如，如果在得到的通式(I)化合物中，R”代表烷基基團或者R代表-O烷基基團，那么可以通過堿解得到的通式(I)化合物得到希望的通式(I)化合物，其中在希望的通式(I)化合物中R”代表氫原子或者R代表-OH基團?；诘玫降耐ㄊ?I)化合物中待堿解的酯基個數(shù)可以進行一次或兩次該反應。所述反應對于本領域技術人員是已知的并且通?？梢栽谝话銞l件下操作，例如在堿(例如氫氧化鈉或任何其它合適的堿)存在下、在溶劑例如包括乙醇的醇中。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明通式(I)化合物的制備方法包含使通式(V)化合物與通式(IX)化合物反應的步驟 Ar1-(Y1)m-(X)n-(Ar2)p-Y2-OSO2Alkyl (V)
其中Ar1、Y1、X、Ar2、Y2、R’、Y3、Z、R”、R、m、n、p、q如通式(I)定義。
所述偶聯(lián)反應通常在親核取代條件下實現(xiàn)。優(yōu)選地，所述反應通過在合適的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙醇中在堿例如N，N-二異丙基乙胺、碳酸鹽或碳酸氫鹽存在下，將化合物(V)與化合物(IX)混合而進行，優(yōu)選在室溫到回流溫度之間的溫度下進行。
根據(jù)本發(fā)明的再一個方面，本發(fā)明通式(I)化合物的制備方法，包含使通式(VII)化合物與通式(X)化合物反應的步驟 Ar1-(Y1)m-(X)n-(Ar2)p-Y2＝O (VII) H2N(Y3’)q-Z-(CO2R”)(COR) (X) 其中Ar1、Y1、X、Ar2、Y2、Z、R”、R、m、n、p、q如通式(I)定義，Y3’使得-CH2-Y3’-相當于通式(I)所定義的Y3。
所述偶聯(lián)反應通常在還原條件下實現(xiàn)，例如在氰基硼氫化鈉存在下實現(xiàn)。
此外，本發(fā)明的方法還可以包含分離通式(I)化合物的附加步驟。這可以由本領域技術人員通過已知的任何常用方法實現(xiàn)，例如上述的回收方法。
可以由通式(V)化合物 Ar1-(Y1)m-(X)n-(Ar2)p-Y2-OSO2Alkyl (V) 與氨例如甲醇氨反應得到通式(III)化合物，任選地隨后在還原胺化條件下用醛烷基化氨基，例如在Organic Reactions，Vol 59，J.Wiley&sons，2002中描述的，或者通過用胺R′NH2烷基化通式(V)的化合物，以形成希望的-NHR’基團。
反過來，通式(V)化合物還可以通過使式(VI)化合物 Ar1-(Y1)m-(X)n-(Ar2)p-Y2-OH (VI) 與合適的烷基磺酰氯衍生物反應得到，優(yōu)選在堿性條件下，優(yōu)選在有機堿例如三乙基胺或類似物存在下。
通式(VI)化合物可以通過將所述醛還原為所希望的醇官能團而由相應的醛衍生物(VII)得到 Ar1-(Y1)m-(X)n-(Ar2)p-Y2＝O (VII)。
通式(VII)化合物是市售的或者可以通過使用或調(diào)整任何已知方法或在實施例中描述的由可利用的原料得到希望的通式(VII)化合物的方法得到。
可以由通式(VIII)化合物得到通式(IV)的化合物 HO-(Y3′)q-Z(CO2R″)(COR) (VIII) 其在氧化條件下，在氧化鉻衍生物例如Jones試劑和氯鉻酸吡啶鹽，活化的二甲基亞砜試劑例如Swern和Moffatt，次氯酸鈉或次氯酸鈣，具有釕鹽的高碘酸鈉，高錳酸鈉，高錳酸鉀存在下，在惰性溶劑例如二氯甲烷、丙酮、乙腈，優(yōu)選為環(huán)己烷、己烷和庚烷的烷烴，優(yōu)選為乙酸乙酯和乙酸異丙酯的酯，或其混合物中進行。
通式(VIII)化合物是市售的或者可以通過使用或調(diào)整任何已知方法或在實施例中描述的由可利用的原料得到希望的通式(VIII)化合物的方法得到。
當然，還可以通過包括如下的通式A、B和C的組分的各種方法得到本發(fā)明的化合物
通過合適的合成策略所述胺組分可以作為組分A部分形成AB或與組分C形成BC，并且所述步驟可以根據(jù)本領域已知的方法實現(xiàn)，例如，親核取代或還原胺化或使用如硝基官能團的前體等。所述合成也可以作為多元反應一鍋進行。
根據(jù)另一個目的，本發(fā)明還涉及包含通式(I)的化合物和藥用可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。
根據(jù)再一個目的，本發(fā)明還涉及通式(I)的化合物在制備用于治療和/或預防組織移植和/或移植排斥和各種自身免疫性疾病的藥物中的用途。
根據(jù)再一個目的，本發(fā)明還涉及通式(I)化合物在制備減少有此需求的患者血液中的循環(huán)淋巴細胞的藥物中的用途，
其中 Ar1代表任選地由1到5個R基取代的芳基或雜芳基， 其中，每個R相同或不同地選自鹵原子、全鹵代烷基、-烷基、-O烷基、-OH、-COOR7、-CONR7R8、-烷基-鹵素、-烷氧基-鹵素、NO2、-CN、-NR7R8、-烷基芳基、-芳基、-S(O)IR7、-烯基、-Si(烷基)3；其中，R7和R8相同或不同地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、-烷基芳基、雜芳基；其中烷基、環(huán)烷基和/或芳基任選地由一個或多個相同或不同的鹵原子、多氟烷基、芳基、-COOR7取代或者R7和R8同與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)； l是0、1或2； Y1代表-烷基-鏈，任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵和/或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)(OR7)-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)l-的殘基； m是0或1； X代表雜原子； n是0或1； -Ar2-代表-芳基-基團，任選地由上述定義的一個或多個R基取代，或其中2個R可以和與它們相連的原子一起形成稠環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)； p是0或1； -Y2-代表-烷基-鏈，任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)l-的殘基； -R’代表氫原子、或-環(huán)烷基或-烷基鏈，所述環(huán)烷基或烷基任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)l-的殘基，例如-烯基-烷基、-炔基-烷基、-CH＝N-烷基、-N＝CH-烷基、-CH＝N-O-烷基、-O-N＝CH-烷基、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)(NR7)-烷基、-N＝N-烷基、-S(O)l-烷基； -Y3-代表-烷基-鏈，任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)l-的殘基； q是0或1； Z代表-環(huán)烷基＜基團、-雜環(huán)＜、-芳基＜、-雜芳基＜基團或-CH＜、-C(烷基)＜基團，或者R’和Z同與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基基團； 其中(CO2R”)和(COR)可以連接到相同原子或連接到兩個相鄰的原子上； -R”代表氫原子或烷基鏈，其由上述定義的一個或多個R任選地取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵； -R代表-OH、-O烷基、H、-NR7OR8、-NR7R8、天然的或合成的氨基酸，其中R7和R8如上定義； 或者R”和R同與它們相連的一個或多個原子一起成環(huán)，形成環(huán)狀分子內(nèi)二羰基，包括梅鐘酸衍生物； 以及它們的對映體、非對映異構體、幾何異構體及其混合物、游離形式和藥用可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯。
根據(jù)優(yōu)選的方面，所述藥物適于作為免疫抑制劑。更優(yōu)選地，所述藥物特別適于治療和/或預防移植排斥，自身免疫體系疾病，包括類風濕性關節(jié)炎、哮喘、花粉癥、牛皮癬、心肌炎、特應性皮炎、淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性硬化、紅斑狼瘡、炎癥性腸道疾病、糖尿病、腎小球性腎炎、動脈硬化、多器官衰竭、膿毒病、肺炎的炎癥和慢性炎癥，以及與損傷血管完整性和反常血管生成相關的疾?。桓鼉?yōu)選所述藥物用于治療和/或預防組織移植排斥。
根據(jù)另一個目的，本發(fā)明還涉及通式(I)化合物在制備與鞘氨醇磷酸鹽受體相互作用的藥物中的用途，所述藥物尤其選擇性地作為人類S1P1受體激動劑，施用于有此需要的患者。優(yōu)選地，所述藥物還作為人類S1P2受體激動劑，更優(yōu)選對S1P3受體基本上無活性。
根據(jù)再一個目的，本發(fā)明還涉及包含施用有效量的本發(fā)明化合物用于治療和/或預防上述癥狀或疾病的治療方法。
本發(fā)明還提供用于與SP受體相互作用的方法，尤其是作為激動劑，優(yōu)選與S1P1受體選擇性地相互作用，所述方法包含施用有效量的本發(fā)明的化合物給有此需要的患者。優(yōu)選地，所述方法還適于與S1P2受體相互作用，并更優(yōu)選基本上不與S1P3受體相互作用。
那些需要接受在此描述的疾病和癥狀的治療的對象的診斷完全在本領域技術人員的能力和知識范圍內(nèi)。本領域的臨床醫(yī)生可以利用臨床試驗、身體檢查和醫(yī)學/家族病史很容易地診斷出那些需要這些治療的對象。
治療有效量可以利用常規(guī)技術和通過在相似情況下得到的觀察結(jié)果，很容易地由為本領域技術人員的主治醫(yī)生確定。在確定治療有效量時，主治醫(yī)生考慮到許多因素，包括但不限于對象的物種；其大小、年齡和整體健康；相關的特定疾??；所述疾病的涉及(involvement)度或嚴重程度；各個對象的反應；施用的特定化合物；施用模式；施用制劑的生物藥效率特性；選擇的劑量方案；共施用藥物的使用；和其它相關情況。
需要實現(xiàn)希望的生物效應的通式(I)化合物的量將依賴許多因素變化，包括施用的藥物的劑量、使用的化合物的化學特征(例如憎水性)、化合物的潛在藥力、疾病的類型、病人的患病狀況、施用的途徑。
概括地，本發(fā)明的化合物可以在用于腸胃外施用的包含0.1～10％w/v化合物的生理緩沖水溶液中提供。典型的劑量范圍是1μg/kg～0.1g/kg體重/天；優(yōu)選的劑量范圍是0.01mg/kg～10mg/kg體重/天。成年人優(yōu)選的日劑量包括5、50、100和200mg，兒童施用相當?shù)膭┝?。待施用的藥劑?yōu)選的劑量可能依賴于各種變量，例如疾病或病癥的類型和進展程度、特定病人的整體健康狀況、所選化合物的相關生物功效、化合物賦形劑的配制、及其施用路線。
本發(fā)明的化合物能夠以單元劑量的形式施用，其中“單元劑量”是指能夠施用于患者的單一劑量，并且可能易于處理和包裝，保持物理和化學穩(wěn)定的單元劑量包含或活性化合物本身或藥用可接受的組合物，如下所述。同樣地，典型的日劑量是0.01～10mg/kg體重。作為一般指導，用于人類的單元劑量是0.1mg～1000mg每天。優(yōu)選的單元劑量范圍是每天施用一到四次1～500mg，甚至更優(yōu)選每天施用兩次10～300mg。通過與一種或多種藥用可接受的賦形劑混合，在此提供的化合物可以制成藥物組合物?？梢灾苽渌鼋M合物用于口服施用，特別是以片劑或膠囊的形式；或者腸外施用，尤其是以液體溶液、懸浮液或乳狀液的形式；或者鼻內(nèi)施用，尤其是以粉末、滴鼻劑或氣霧劑的形式；或者皮膚施用，例如局部施用或經(jīng)由透皮貼劑施用或通過直腸施用。
所述組合物可以很方便地由單元劑量施用并且可以通過制藥領域已知的任何方法制備，例如在RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，20th ed.；Gennaro，A.R.，Ed.；Lippincott Williams&WilkinsPhiladelphia，PA，2000中描述的。可以包括藥物相容的粘合劑和/或佐劑物質(zhì)作為組合物一部分?？诜M合物通常包括惰性稀釋載體或可食用的載體。
所述的片劑、丸劑、粉劑、膠囊、錠劑等可以包含一種或多種任何的下列成分或者性質(zhì)相似的化合物粘合劑例如微晶纖維素或黃蓍膠；稀釋劑例如淀粉或乳糖；崩解劑例如淀粉和纖維素衍生物；潤滑劑例如硬脂酸鎂；助流劑例如膠體二氧化硅；甜味劑例如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑例如薄荷或水楊酸甲酯。膠囊可以是硬膠囊或軟膠囊以及淀粉膠囊的形式，其中硬膠囊或軟膠囊通常由任選地共混有增塑劑的明膠共混物制得。此外，劑量單元形式可以包含改變所述劑量單元形式的各種其它原料，例如糖衣、蟲膠或腸溶劑。其它口服劑量形式的糖漿或酏劑可以包含甜味劑、防腐劑、染料、色素和調(diào)味劑。此外，所述活性化合物可以引入快速溶解、改變釋放或緩釋的制劑和配方中，并且其中所述的緩釋制劑優(yōu)選為雙峰的。
優(yōu)選的制劑包括在其中配制有本發(fā)明化合物的用于口服或腸外施用的藥物組合物，或者更優(yōu)選其中本發(fā)明化合物配制為片劑的那些。優(yōu)選的片劑包含任意組合的乳糖、玉米淀粉、硅酸鎂、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、硬脂酸鎂或滑石。可以將本發(fā)明化合物引入到食品或液體中也是本公開的一個方面。
用于施用的液體制劑包括消毒的水性或非水性溶液、懸浮液和乳狀液。所述液體組合物也可以包括粘合劑、緩沖液、防腐劑、螯合劑、甜味劑、調(diào)味劑和著色劑等。非水性溶劑包括醇、丙二醇、聚乙二醇、丙烯酸酯共聚物、植物油例如橄欖油和有機酯例如油酸乙酯。水性載體包括醇和水的混合物、水凝膠、緩沖介質(zhì)和鹽水。特別地，生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物可以是用來控制所述活性化合物釋放的有用的賦形劑。靜脈內(nèi)媒介物可以包括流體和營養(yǎng)補充物，電解質(zhì)補充物等，例如基于林格氏(Ringer′s)葡萄糖的那些。用于所述活性化合物的其它可能的腸外傳輸體系包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物微粒、滲透泵、移植灌輸體系和脂質(zhì)體。
可替代的施用模式包括吸入制劑，其包括例如干粉劑、氣霧劑或滴劑。它們可以是包含例如聚氧乙烯-9-十二烷基醚、甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液，或以鼻滴劑形式施用的油溶液，或在鼻腔內(nèi)作為凝膠應用?？谇皇┯玫闹苿┌ɡ缣清V或錠劑，并且還可以包含有香味的基礎物例如蔗糖或阿拉伯樹膠，和其它賦形劑例如甘膽酸鹽。優(yōu)選適于直腸施用的制劑優(yōu)選以具有固基載體例如可可油的單元劑量栓劑的形式存在，并且可以包括水楊酸鹽。局部應用于皮膚的制劑優(yōu)選為藥膏、霜劑、洗液、糊劑、凝膠、噴劑、氣霧劑、或油的形式。可用的載體包括凡士林油、羊毛脂、聚乙二醇、醇、或其組合。適于經(jīng)皮膚施用的制劑可以以不連續(xù)的貼劑存在，并且可以是溶解于和/或分散于聚合物或粘合劑中的親脂性的乳狀液或緩沖水溶液。

具體實施例方式 通過下列實施例的描述進一步解釋本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。




一般試驗步驟 A 3-氧代環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯的制備 步驟I 合成路線
將丙二酸二乙基酯(34.59g，0.216摩爾)在THF(100mL)中的溶液加入氫化鈉(60％w/w，21.6g，0.54摩爾)在THF(200mL)中的溶液中。所述混合物加熱回流1h，在750C下用15min時間將在THF(100mL)中的順-1，4-二氯丁-2-烯(27g，0.216摩爾)滴加入所述反應混合物中。所述反應混合物加熱回流5h后，冷卻到室溫并用水(50mL)淬熄。除去溶劑后，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取得到的殘余物，用鹽水洗合并的有機萃取液并用無水硫酸鈉干燥。通過柱色譜(硅膠230～400目，乙酸乙酯己烷10∶90)提純減壓下除去溶劑所得到的粗產(chǎn)物以得到環(huán)戊-3-烯-1，1-二羧酸二乙酯。
步驟II 合成路線
在室溫下將環(huán)戊-3-烯-1，1-二羧酸二乙酯(15g，0.0706摩爾)在THF(40mL)中的溶液緩慢地加入在水-THF(110mL，7∶4)中的乙酸汞(24.77g，0.078摩爾)中，并攪拌10分鐘。將高氯酸(0.5mL)加入所述反應混合物(黃色逐漸(ppt.)消失)中，持續(xù)攪拌30分鐘。將所述反應混合物冷卻到～50C并加入氫氧化鈉(4.24g，在32mL水中)和硼氫化鈉(4.27g，0.112摩爾)溶液。將所述反應混合物攪拌1.25h并通過硅藻土過濾。將所述有機層與所述濾液分離并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取所述水層。用鹽水洗合并的有機層并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑并通過柱色譜(硅膠230～400目，正己烷∶乙酸乙酯1∶1)提純所述殘余物以得到3-羥基-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯。
步驟III 合成路線
在10～150C下將Jone’s試劑(11.84mL)滴加入3-羥基-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯(1.8g，0.0078摩爾)在丙酮(20mL)中的溶液中。將所述混合物在室溫下攪拌1h，再加入等量的所述試劑(11.84mL)并再攪拌2h。用異丙醇(5mL)處理所述反應，并在減壓下濃縮。將水加入所述殘余物中并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用鹽水洗合并的有機萃取液并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑得到3-氧代-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯。
B 3-溴-5-甲氧基-4-辛氧基苯甲胺的制備 步驟I 合成路線
在室溫下將1-碘辛烷(9.4mL，0.051摩爾)加入5-溴香草醛(10.0g，0.043摩爾)在DMF(50mL)中的溶液中。加入碳酸鉀(9.55g，0.069摩爾)并將所述反應混合物在1200C下加熱1.5h。在真空下濃縮反應混合物，將水(50mL)加入所述殘余物中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(1×20mL)隨后用鹽水溶液(1×25mL)洗所述合并的有機層并用Na2SO4干燥。除去乙酸乙酯后得到淺棕色的粘性液體，用柱色譜(硅膠230～400目，正己烷-乙酸乙酯，92∶8)提純，得到3-溴-5-甲氧基-4-辛氧基苯甲醛。
步驟II 合成路線
在室溫下將硼氫化鈉(0.27g，0.0073摩爾)分份地加入攪拌的3-溴-5-甲氧基-4-辛氧基苯甲醛(5g，0.0146摩爾)的THF(30mL)溶液中，并攪拌45分鐘。在真空下濃縮所述反應混合物，將水(20mL)加入所述殘余物中并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用水(1×15mL)隨后用鹽水溶液(1×5mL)洗所述合并的有機層，并用無水Na2SO4干燥。除去溶劑后得到3-溴-5-甲氧基-4-辛氧基苯甲醇。
步驟III 合成路線
將三乙胺(8.0mL，0.0578摩爾)加入3-溴-5-甲氧基-4-辛氧基苯甲醇(4.98g，0.0144摩爾)的二氯甲烷溶液(40mL)中。將反應混合物冷卻到00到-50C，并滴加甲烷磺酰氯(3.4mL，0.0433摩爾)，并在00到50C下攪拌10分鐘，隨后在室溫下攪拌3.5h。在冰冷條件下用水(15mL)淬熄反應混合物，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取水層。用水(1×20mL)隨后用鹽水溶液(1×20mL)洗所述合并的二氯甲烷層，并用無水Na2SO4干燥。除去二氯甲烷后得到粗3-溴-5-甲氧基-4-辛氧基苯甲基甲磺酸酯。
將粗3-溴-5-甲氧基-4-辛氧基苯甲基甲磺酸酯溶于甲醇(10mL)并冷卻到00到-50C。將甲醇氨(～100mL)加入冷卻的反應混合物中并攪拌10分鐘，隨后在室溫下攪拌18h。除去多余的氨并在真空下濃縮反應混合物。通過柱色譜(硅膠230～400目，甲醇∶乙酸乙酯；20∶80)提純所述粗原料，得到希望的3-溴-5-甲氧基-4-辛氧基苯甲胺。也可以使用與上述方法類似的方法得到下列苯甲胺。


C 4-壬基苯甲胺的制備 步驟I 合成路線
在室溫下將三乙基硅烷(20mL)滴加入攪拌的1-(4-溴苯基)壬-1-酮(10g，0.033摩爾)在TFA(20mL)中的溶液中。然后將所述混合物加熱回流4.5h。冷卻所述反應混合物并在減壓下濃縮。通過柱色譜(硅膠230～400目，正己烷∶乙酸乙酯；95∶5)提純得到的殘余物，以得到1-溴-4-壬基苯。
參考J.Org.Chem.38，2675(1973) 步驟II 合成路線
在氮氣氛下將少量碘晶體加入在THF(10mL)中的鎂(0.771g，0.032摩爾)的非均質(zhì)溶液中，隨后在650C在強攪拌下加入5mL在THF(40mL)中的1-溴-4-壬基苯(6.5g，0.0229摩爾)。開始后，將剩下的1-溴-4-壬基苯溶液滴加入所述反應混合物中，并加熱回流1h。將所述反應混合物冷卻到0到-50C，加入THF和DMF(15mL+3.5mL)的溶液并在室溫下攪拌3h。在0°到-50℃下用6N鹽酸(50mL)淬熄所述反應并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用鹽水(1×15mL)洗合并的有機層并用Na2SO4干燥。除去溶劑得到粗粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，正己烷∶乙酸乙酯95∶5)提純，以得到4-壬基苯甲醛。
步驟III 合成路線
在室溫下用15分鐘時間將硼氫化鈉(0.847g，0.022摩爾)分份加入在甲醇(30mL)中的4-壬基苯甲醛(2.6g，0.011摩爾)溶液中并進一步攪拌2h。在減壓下濃縮所述反應，用水(10mL)淬熄并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用鹽水(1×15mL)洗合并的有機萃取液并干燥(Na2SO4)。除去溶劑得到4-壬基苯甲醇。
步驟IV 合成路線
在0到50C下將甲烷磺酰氯(1.9g，0.016摩爾)逐滴地加入4-壬基苯甲醇(2.6g，0.011摩爾)和三乙胺(2.24g，0.022摩爾)在MDC(30ml)中的溶液中。所述反應混合物在室溫下攪拌2h，用水(20ml)淬熄并用MDC(2×25ml)萃取。用鹽水(1×15ml)洗合并的有機萃取液，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑得到粗甲磺酸酯化的產(chǎn)物。
將甲醇氨(50ml)加入所述甲磺酸酯化的產(chǎn)物中，并在室溫下攪拌過夜。真空下除去溶劑，并通過柱色譜(硅膠230～400目，甲醇∶乙酸乙酯30∶70)提純所述殘余物，以得到4-壬基苯甲胺。
使用與上述方法類似的方法制備下列苯甲胺
D. 3-氧代環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯的制備 步驟I 合成路線
在室溫下將氫氧化鈉(0.162g，0.0040摩爾)在水(3mL)中的溶液加入攪拌的3-羥基環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯(0.85g，0.0037摩爾)在乙醇(7mL)中的溶液中。將所述反應混合物加熱回流1.5h。然后在減壓下濃縮，并用水(10mL)淬熄所述殘余物。在用乙酸乙酯(1×10mL)洗后通過逐滴加入稀鹽酸將所述水層酸化到pH值～2。然后用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用鹽水洗合并的有機萃取液，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到3-羥基環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯。
步驟II 合成路線
在10到150C下將Jone’s試劑(11.88mL)滴加入3-羥基-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯(0.8g，0.0040摩爾)在丙酮(10mL)中的溶液中。在室溫下攪拌所述混合物4h。用異丙醇(10mL)處理所述反應混合物，并在減壓下濃縮。將水加入所述殘余物中，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水洗合并的有機萃取液，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑得到3-氧代-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯。
E. 3-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)環(huán)戊烷羧酸乙酯的制備合成路線
在-10到-150℃溫度下將氯甲酸異丁酯(0.49mL，0.00378摩爾)加入3-氧代-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯(0.75g，0.00375摩爾)和N-甲基-嗎啉(0.62mL.，0.0056摩爾)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中。在-10°到-150℃下攪拌所述反應混合物1h，加入三乙胺(0.78mL，0.0056摩爾)和2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽(0.51g，0.00377摩爾)。使所述反應混合物慢慢地到室溫并在室溫下攪拌1.5h。然后用水(5mL)淬熄并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液洗合并的有機萃取液，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑得到粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，己烷∶乙酸乙酯1∶1)提純，以得到3-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基氨基甲?；?環(huán)戊烷羧酸乙酯。
F. 3-[甲基-(4-壬基苯甲基)氨基]-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯的制備合成路線
將碳酸鉀(0.24g，0.0017摩爾)加入攪拌的3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯(0.6g，0.0013摩爾)在丙酮(15mL)中的溶液中。將所述反應混合物冷卻到5到100C并加入甲基碘(0.075mL，0.0012摩爾)。使所述反應混合物到室溫并攪拌4h。然后減壓濃縮、用水(5mL)淬熄并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。用鹽水(1×5ml)洗合并的有機層。硫酸鈉干燥后除去溶劑得到粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，乙酸乙酯∶己烷1∶4)提純，以得到3-[甲基-(4-壬基苯甲基)氨基]-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯。
G.2-(4-氨基丁-2-炔基)-2-甲基丙二酸二乙酯的制備 步驟I 合成路線
在室溫下將叔丁醇鉀(6.17g，0.055摩爾)加入攪拌的甲基丙二酸二乙酯(11.0mL，0.064摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中。在900C下將所述反應混合物加熱1h，冷卻到室溫并加入4-氯-丁-2-炔-1-醇(4.80g，0.045摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，并在室溫下攪拌2h。用水淬熄反應混合物，真空濃縮，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水層。用水(1×30mL)隨后用鹽水(1×20mL)洗合并的有機層，并用無水Na2SO4干燥。除去乙酸乙酯得到無色粘性液體，通過柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯，75∶25)提純，以得到2-(4-羥基丁-2-炔基)-2-甲基丙二酸二乙酯。
步驟II 合成路線
將三乙胺(3.86mL，0.027摩爾)加入2-(4-羥基丁-2-炔基)-2-甲基丙二酸二乙酯(4.20g，0.0173摩爾)在二氯甲烷中的溶液中。將甲烷磺酰氯(1.61mL，0.02摩爾)滴加入所述冰冷(00-50C)的反應混合物中，隨后在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷條件下用水淬熄反應混合物，并用二氯甲烷萃取水層。用水(1×15mL)隨后用鹽水(1×15mL)洗合并的二氯甲烷層，并且最后用無水硫酸鈉干燥。除去二氯甲烷得到為粘性液體的甲磺酸酯衍生物。
將甲磺酸酯衍生物溶于甲醇并在冰冷條件下加入甲醇氨。反應混合物在室溫下攪拌13h?；厥者^量的氨并在真空下濃縮反應混合物。將所述粗原料通過硅膠柱(乙酸乙酯∶甲醇，80∶20)提純，以得到2-(4-氨基丁-2-炔基)-2-甲基丙二酸二乙酯。
實施例1和2 3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽和3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯 在室溫下將3-氧代環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯(0.55g，0.00241摩爾)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入攪拌的4-辛基苯甲胺(0.53g，0.00242摩爾)在二氯甲烷(20mL)和甲醇(2mL)中的溶液中。將所述反應混合物冷卻到5到100C，并加入氰基硼氫化鈉(0.530g，0.0084摩爾)。使所述反應混合物到室溫，并在室溫下攪拌4h。在減壓下濃縮所述反應混合物，并用水(10mL)淬熄所述殘余物。在乙酸乙酯(2×20mL)中萃取。用鹽水(1×10mL)洗合并的有機層，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，流動相正己烷∶乙酸乙酯，7∶3)提純，以得到無色粘性液體3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯。
在室溫下將氫氧化鈉(0.081g，0.0020摩爾)在水(8mL)中的溶液加入攪拌的3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯(0.8g，0.0018摩爾)在乙醇(8mL)中的溶液中。將所述反應混合物加熱回流1h。在減壓下濃縮所述反應混合物，并用水(7mL)淬熄所述殘余物。通過滴加稀鹽酸將所述水溶液中和到PH值～6。然后減壓濃縮。通過柱色譜(硅膠230～400目，流動相甲醇∶乙酸乙酯，30∶70)提純所述殘余物，以得到白色固體3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯。
在室溫下將氫氧化鈉(0.17g，0.0044摩爾)在水(6mL)中的溶液加入攪拌的3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯(0.6g，0.0014摩爾)在乙醇(6mL)中的溶液中。將所述反應混合物加熱回流5h。在減壓下濃縮所述反應混合物，并用水(2mL)淬熄所述殘余物。通過逐滴加入稀鹽酸將所述水溶液酸化到PH值～2。然后用四氫呋喃(2×10mL)萃取。用鹽水(1×10mL)洗合并的有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑得到粘性固體(0.2g)，用乙醚(2×10mL)洗以得到3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽。
13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm) 14.68(q)；23.30(t)；29.39(t)；29.88(t)；30.00(t)；30.05(t)；31.87(t)；32.52(t)；33.41(t)；36.29(t)；37.43(t)；51.60(t)；58.36(d)；59.56(s)；126.98(s)；130.16(2d)；130.38(2d)；146.29(s)；175.20(s)；176.22(s) 用類似的方法制備下列游離形式或鹽的實施例，并通過它們的13C數(shù)據(jù)表征。

實施例3作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm) 14.66(q)；23.32(t)；29.48(t)；29.97(t)；29.98(t)；30.10(t)；30.18(t)；31.86(t)；32.55(t)；33.59(t)；36.29(t)；37.40(t)；51.77(t)；58.54(d)；59.82(s)；126.78(s)；130.19(2d)；130.28(2d)；146.54(s)；175.62(s)；176.89(s) 實施例4作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm) 14.66(q)；23.28(t)；26.57(t)；29.28(t)；29.75(t)；29.86(t)；29.99(t)；32.45(t)；33.15(t)；37.44(t)；51.28(t)；58.17(d)；59.51(s)；69.06(t)；115.95(2d)；121.81(s)；132.17(2d)；160.97(s)；174.99(s)；175.72(s) 實施例5為游離形式 13 C NMR(CDCl3+TFA；50.33MHz；ppm) 14.54(q)；23.25(t)；26.42(t)；29.43(t)；29.57(t)；29.80(t)；29.91(t)；32.42(t)；33.55(t)；37.39(t)；51.96(t)；56.72(q)；58.75(d)；59.60(s)；70.25(t)；113.95(2d)；122.18(d)；124.08(s)；149.92(s)；150.53(s)；175.67(s)；176.87(s)。
實施例6作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm) 14.25(q)；19.66(t)；29.47(t)；31.48(t)；33.34(t)；37.45(t)；51.73(t)；56.88(q)；58.30(d)；59.50(s)；69.76(t)；113.65(d)；114.23(d)；122.15(d)；124.15(s)；149.86(s)；150.42(s)；175.35(s)；176.12(s) 實施例7為游離形式 13 C NMR(CDCl3+TFA；50.33MHz；ppm) 14.45(q)；23.12(t)；26.08(t)；29.45(2t)；32.10(t)；33.38(t)；37.27(t)；51.67(t)；56.59(q)；58.51(d)；59.59(s)；70.01(t)；113.80(2d)；122.34(d)；123.80(s)；150.06(s)；150.47(s)；175.20(s)；176.51(s) 實施例8作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz，ppm) 14.61(q)；23.26(t)；26.37(t)；29.35(t)；29.86(t)；29.94(t)；30.56(t)；32.45(t)；33.37(t)；37.23(t)；51.04(t)；56.56(q)；58.91(d)；59.55(s)；74.98(t)；113.46(d)；119.18(s)；126.72(s)；127.14(d)；147.47(s)；155.03(s)；174.96(s)；176.37(s)。
實施例9為游離形式 13 C NMR(吡啶d5+甲醇d4；100.61MHz；ppm) 14.89(q)；16.93(q)；23.75(t)；27.26(t)；29.31(t)；30.43(t)；30.55(t)；31.37(t)；31.60(t)；32.95(t)；45.31(t)；45.83(t)；56.68(q)；59.48(d)；59.91(s)；73.65(t)；111.56(d)；123.53(d)；132.97(s)；133.22(s)；147.57(s)；154.37(s)；178.22(s)；179.13(s) 實施例10為游離形式 13 C N MR(吡啶d5+甲醇d4；100.61MHz；ppm) 15.09(q)；23.94(t)；27.31(t)；29.53(t)；30.60(t)；30.67(t)；31.58(2t)；33.13(t)；45.48(t)；45.63(t)；57.28(q)；59.90(d)；60.01(s)；74.68(t)；112.74(d)；122.29(d)；129.66(s)；134.71(s)；145.78(s)；155.81(s)；178.20(s)179.65(s) 實施例11作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm) 14.67(q)；23.31(t)；26.55(t)；29.42(t)；29.71(t)；29.90(t)；30.01(t)；30.16(t)；32.52(t)；33.53(t)；37.34(t)；51.51(t)；58.31(d)；59.59(s)；69.16(t)；116.22(2d)；121.36(s)；131.73(2d)；161.23(s)；175.31(s)；176.61(s) 實施例12 13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm) 14.75(q)；23.35(t)；29.22(t)；30.02(t)；30.12(t)；30.17(t)；30.30(t)；30.31(t)；31.96(t)；32.58(t)；33.37(t)；36.33(t)；37.44(t)；51.11(t)；58.31(d)；59.59(s)；127.73(s)；129.87(2d)；130.50(2d)；145.57(s)；175.08(s)；176.15(s) 實施例13作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm) 14.65(q)；23.29(t)；26.48(t)；29.25(t)；29.56(t)；29.89(t)；30.01(t)；30.13(t)；32.49(t)；33.13(t)；37.40(t)；51.60(t)；56.86(q)；58.30(d)；59.50(s)；69.98(t)；113.52(d)；114.36(d)；122.47(s)；124.11(d)；149.85(s)；150.30(s)；174.98(s)；175.70(s) 實施例14作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA)； 100.61MHz；ppm) 14.71(q)；23.32(t)；26.53(t)；29.29(t)；29.62(t)；29.91(t)；29.99(t)；30.15(t)；32.53(t)；33.37(t)；37.27(t)；50.60(t)；58.45(d)；59.62(s)；70.05(t)；114.24(d)；122.74(s)；124.14(s)；130.21(d)；132.09(d)；156.59(s)；175.06(s)；176.32(s)。
實施例15作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA+CD3OD；；100.61MHz，ppm) 28.48(t)；29.02(t)；29.14(t)；32.53(t)；35.07(t)；37.11(t)；50.47(t)；55.64(q)；57.54(d)；59.57(s)；68.47(t)；114.27(2d)；115.64(2d)；122.62(s)；129.80(2d)；131.73(2d)；134.91(s)158.22(s)；160.66(s)；174.19(s)；175.06(s)。
實施例16作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz，ppm) 28.38(t)；29.25(t)；29.78(t)；34.24(t)；34.97(t)；37.58(t)；50.05(t)；56.79(q)；58.46(d)；59.28(s)；68.38(t)；112.75(2d)；115.66(d)；122.64(s)；128.22(2d)；130.65(2d)；132.06(s)；135.97(s)；153.76(s)；160.58(s)；175.79(s)；177.44(s)。
實施例17 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯 合成路線
在室溫下將3-氧代環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯(0.188g，0.00094摩爾)和Triton-B(0.53mL，0.0013摩爾)加入攪拌的4-壬基苯甲胺(0.2g，0.00086摩爾)在甲醇(5mL)中的溶液中。攪拌所述反應混合物5分鐘，加入氰基硼氫化鈉(0.08g，0.0013摩爾)，并加熱回流4h。在減壓下濃縮所述反應混合物，并用水(5mL)淬熄所述殘余物。通過逐滴加入稀鹽酸將所述水溶液中和到PH值～6，并用四氫呋喃(3×10mL)萃取。用鹽水(1×10mL)洗合并的有機層，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，甲醇∶二氯甲烷1∶9)提純，以得到白色固體。通過用乙醇鹽酸處理將其轉(zhuǎn)化為相應的鹽酸鹽，以得到3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯鹽酸鹽。
13 C NMR(CDCl3；100.61MHz；ppm) 14.76(q)；14.85(q)；23.33(t)；29.98(t)；～30.0(t，可能合并)；30.05(t)；30.15(t)；30.21(t)；32.01(t)；32.54(t)；33.69(t)；36.34(t)；37.57(t)；48.75(t)；57.56(d)；61.50(t)；62.62(s)；129.59(2d)；129.72(s)；130.41(2d)；144.39(s)；173.72(s)；179.22(s)。
根據(jù)上述方法制備下列化合物。


實施例18作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm) 14.69(q)；23.25(t)；29.19(t)；29.73(t)；31.97(t)；32.35(t)；33.17(t)；36.32(t)；37.20(t)；50.62(t)；58.66(d)；59.71(s)；117.97(d，JC-F＝24.50Hz)；126.32(d)；129.30(2d)；129.35(2d)；130.73(s，JC-F＝7.85Hz)；131.51(s，JC-F＝13.29Hz)；132.29(d)；144.06(s)；160.35(s，JC-F＝249.91Hz)；174.94(s)；176.15(s)；一個單峰與在129-133之間具有δ的峰重合。
實施例19作為鹽酸鹽 13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm) 14.70(q)；23.32(t)；29.35(t)；29.97(t)，30.05(t)；30.11(t)；30.19(t)；31.90(t)；32.54(t)；34.84(t)；36.30(t)；37.37(t)；41.92[t(q)，JCF＝33.51Hz]；51.35(t)；57.71(d)；60.17(s)；124.50[s(q)，JCF＝278.81Hz，]；127.07(s)；130.08(2d)；130.70(2d)；146.09(s)；172.62(s)；175.75(s)。
實施例20作為鹽酸鹽 13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm) 14.65(q)；23.30(t)；29.96(t)；29.99(t)，30.09(t)；30.12(t)；30.17(t)；31.87(t)；32.53(t)；36.29(t)；36.87(t)；37.67(t)；41.82[t(q)，JCF＝35.19Hz]；51.11(t)；59.34(d)；59.54(s)；124.34[s(q)，JCF＝278.38Hz]；127.32(s)130.15(2d)；130.21(2d)；146.25(s)；175.16(s)；175.26(s) 實施例21作為鹽酸鹽 13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm) 14.67(q)；23.32(t)；26.57(t)；29.25(t)；29.75(t)；29.97(t)；30.04(t)；30.21(2t)；32.55(t)；33.22(t)；37.24(t)；51.23(t)；58.16(d)；59.69(s)；69.05(t)116.05(2d)；121.72(s)；131.73(2d)；161.09(s)；174.89(s)；176.23(s)。
實施例22作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm) 14.70(q)；23.32(t)；27.80(q)；29.39(t)；29.97(t)；30.03(t)；30.10(t)；30.19(t)；31.88(t)；32.54(t)；34.98(t)；36.29(t)；37.24(t)；51.25(t)；57.83(d)；59.88(s)；127.08(s)；130.10(2d)；130.48(2d)；146.16(s)；173.09(s)；176.36(s)。
實施例23作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA+CD3OD；100.61MHz；ppm) 14.63(q)；23.29(t)；27.58(q)；29.96(t)；30.00(t)；30.11(t)；30.18(t)；30.34(t)；31.94(t)；32.52(t)；36.31(t)；36.55(t)；37.80(t)；50.08(t)；59.13(d)；59.45(s)；128.14(s)；129.95(2d)；130.40(2d)；145.52(s)；174.68(s)；175.34(s)。
實施例25作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz，ppm) 26.25(t)；28.78(t)；29.21(t)；33.29(t)；33.88(t)；37.26(t)；50.73(t)；58.11(d)；59.62(s)；68.02(t)；115.71(2d)；122.56(s)；126.55(d)；129.56(2d)；129.67(2d)；131.94(2d)；137.11(s)；160.56(s)；175.04(s)；176.19(s)。
實施例26作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz，ppm) 15.33(q)；28.30(t)；29.17(2t)；33.08(t)；34.96(t)；37.21(t)；51.02(t)；58.05(d)；59.69(s)；65.68(t)；68.51(t)；114.45(d)；115.87(d)；122.03(s)；123.23(s)；128.17(2d)；130.64(2d)；131.79(d)；136.08(s)；153.11(s)；160.85(s)；174.82(s)；176.00(s)。
實施例27 2-甲基-2-[4-(4-壬基苯甲基氨基)丁-2-炔基]-丙二酸鹽酸鹽 步驟I 合成路線
在室溫下將4-壬基苯甲醛(1.44g，0.0062摩爾)加入2-(4-氨基丁-2-炔基)-2-甲基丙二酸二乙酯(1.50g，0.0062摩爾)在二氯甲烷中的溶液中。將甲醇(5mL)加入所述反應混合物中，隨后加入氰基硼氫化鈉(0.78g，0.0124摩爾)。在室溫下攪拌1h后，加入氰基硼氫化鈉(0.78g，0.0124摩爾)，并在室溫下攪拌所述混合物18h。真空濃縮反應混合物，將水(15mL)加入所述殘余物中，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用水(1×15mL)隨后用鹽水(1×15mL)洗合并的有機層。除去二氯甲烷得到粘性液體，通過硅膠柱(正己烷∶乙酸乙酯，70∶30)提純，以得到2-甲基-2-[4-(4-壬基苯甲基-氨基)丁-2-炔基]丙二酸二乙酯。
步驟II 合成路線
將氫氧化鈉(0.306g，0.0076摩爾)水(5mL)溶液加入2-甲基-2-[4-(4-壬基苯甲基氨基)丁-2-炔基]丙二酸二乙酯(0.70g，0.0015摩爾)的乙醇溶液中。然后將所述反應混合物在850C下加熱7h。真空下除去乙醇，將水加入所述殘余物中，并用1N鹽酸酸化至PH值～1。將鹽水(10mL)加入其中并用四氫呋喃(3×15mL)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機層，并在真空下濃縮。將所述粗物質(zhì)溶于最小量的丙酮中，并加入水(5mL)。過濾由此得到的沉淀物并用水洗，隨后用在二乙醚中的10％甲醇洗，并在真空下干燥，以得到2-甲基-2-[4-(4-壬基苯甲基氨基)丁-2-炔基]丙二酸鹽酸鹽。
13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；δppm) 14.70(q)；20.57(q)；23.32(t)；26.62(t)；29.98(t)；30.04(t)；30.12(t)；30.20(t)；31.89(t)；32.54(t)；36.21(t)；36.30(t)；50.40(t)；53.93(s)；72.54(s)；86.31(s)；126.83(s)；130.04(2d)；130.55(2d)；146.02(s)；175.11(2s)。
根據(jù)上述方法制備下列另外的化合物。

實施例28作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；δppm) 14.63(q)；20.40(q)；23.28(t)；26.48(2t)；29.57(t)；29.87(t)；29.94(t)；30.11(t)；32.49(t)；36.32(t)；49.85(t)；53.88(s)；70.07(t)；72.18(s)；86.47(s)；114.29(d)；121.93(s)；124.30(s)；130.37(d)；132.29(d)；156.75(s)；175.15(2s)。
實施例29作為鹽酸鹽 13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；δppm) 14.74(q)；21.24(q)；23.32(t)；26.95(t)；29.93(t)；30.08(t)；30.10(t)；31.93(t)；32.54(t)；36.02(t)；36.33(t)；49.96(t)；53.99(s)；72.64(s)；86.64(s)；127.37(s)；129.87(2d)；130.74(2d)；145.48(s)；175.64(2s)。
實施例30作為鹽酸鹽 13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm) 14.71(q)；20.52(q)；23.33(t)；26.58(t)；29.99(t)；30.05(t)；30.12(t)；30.25(t)；30.28(t)；31.89(t)；32.56(t)；36.23(t)；36.30(t)；50.49(t)；53.93(s)；72.47(s)；86.29(s)；126.69(s)；130.09(2d)；130.50(2d)；146.15(s)；175.13(2s)。
實施例31作為鹽酸鹽 13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm) 14.70(q)；20.52(q)；23.26(t)；26.57(t)；29.74(t)；31.98(t)；32.36(t)；36.33(t)；36.51(t)；49.73(t)；53.94(s)；72.33(s)；86.58(s)；118.34[d(d)，JC-F＝23.98Hz)]；126.64(d)；129.27(2d)；129.35(2d)；130.33[s(d)，JC-F＝7.56Hz)；131.54(s(d)，JC-F＝13.20Hz)]；132.30(d)；132.36(s)；143.96(s)；160.35[s(d)，JC-F＝249.79Hz)]；175.16(2s)。
4-癸基-2，3-二氟苯甲醛的制備 步驟I 合成路線
將少量碘晶體加入在250mL三口R.B燒瓶中在四氫呋喃(20mL)中的鎂屑(1.014g，0.042摩爾)中，并將反應混合物加熱到60到70oC。將1-溴壬烷(8.74g，0.042摩爾)在四氫呋喃(10mL)中的溶液滴加入所述加熱的反應混合物中，并回流1h。使反應混合物到室溫，然后冷卻到-35oC。在-35oC時將在四氫呋喃(20mL)中的2，3-二氟苯甲醛(5.0g，0.035摩爾)滴加入反應混合物中，并繼續(xù)攪拌1.5h。在-30oC時用30mL的3N鹽酸淬熄反應，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水層，用鹽水洗合并的有機萃取液，并用硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑得到粗產(chǎn)物，并通過柱色譜(硅膠230～400目，正己烷∶乙酸乙酯9∶1)提純，以得到1-(2，3-二氟苯基)-癸-1-醇。
步驟II 合成路線
在室溫下將三乙基硅烷(2.42g，0.21摩爾)加入1-(2，3-二氟苯基)-癸-1-醇(3.75g，0.013摩爾)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中。在0到5oC時將在二氯甲烷(8mL)中的四氯化鈦(3.16g，0.017摩爾)溶液滴加入反應混合物中。使反應混合物到室溫，并攪拌45分鐘。之后通過滴加D.M.水(15mL)使其淬熄。用二氯甲烷(2×30mL)萃取水層，用鹽水洗合并的有機萃取液，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物，通過柱色譜(硅膠230～400目，正己烷)提純，以得到1-癸基-2，3-二氟-苯。
步驟III 合成路線
將在四氫呋喃(20mL)中的1-癸基-2，3-二氟苯(2.25g，0.0089摩爾)冷卻到-70oC。將正丁基鋰(8.86mL，0.014摩爾)加入反應溶液中。在-70oC下攪拌反應混合物1h。在-70oC時將在四氫呋喃(5mL)中的N，N-二甲基甲酰胺(1.94g，0.027摩爾)加入所述反應混合物中，在-70oC下攪拌30分鐘并在-60oC下攪拌30分鐘。在-60oC時用D.M.水(15mL)淬熄反應，并使其到達室溫。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。用鹽水(1×15mL)洗合并的有機萃取液，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物，通過柱色譜(硅膠230～400目，正己烷)提純，以得到4-癸基-2，3-二氟苯甲醛。
通過常用的方法即通過甲磺酸酯化法將4-癸基-2，3-二氟苯甲醛轉(zhuǎn)化為相應的胺。
3-環(huán)丙基氨基環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯的制備 合成路線
在室溫下將在二氯甲烷(5mL)中的3-氧代-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯(2.0g，.0087摩爾)溶液加入攪拌的環(huán)丙胺(0.749g，.013摩爾)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。所述反應混合物在室溫下攪拌2h，并加入氰基硼氫化鈉(1.65g，.026摩爾)，并在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮所述反應混合物，并用D.M.水(25mL)處理所述殘余物，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用鹽水(1×10mL)洗合并的有機層，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到3-環(huán)丙基氨基-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯。
3-[環(huán)丙基-(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯 合成路線
在室溫下將甲磺酸2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲酯(1.8g，0.0047摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入攪拌的3-環(huán)丙基氨基環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯(1.28g，0.0047摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，隨后加入N，N-二異丙基乙胺(0.616g，0.0047摩爾)并在900C下加熱2h，減壓濃縮所述反應混合物，并用D.M.水(10mL)淬熄所述殘余物，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水溶液，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，正己烷∶乙酸乙酯，15∶85)提純，以得到3-[環(huán)丙基-(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯。水解得到白色固體47。
S(-)-3-氨基環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯鹽酸鹽的制備 步驟I 合成路線
在室溫下在氮氣氛下將S(-)-α-甲基苯甲胺(39.6mL，0.307摩爾)加入攪拌的3-氧代-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯(35g，0.1535摩爾)在乙醇(350mL)和乙酸(17.5mL)中的溶液中，并攪拌3h。將乙醇(650mL)加入到所述反應混合物中，并在70oC下加熱。在70oC時將氰基硼氫化鈉(24.1g)分五份(每份4.82g)加入。完全加入后將反應混合物在70oC下加熱2h。將所述反應混合物冷卻到室溫，并在減壓下除去溶劑。將D.M.水(100mL)加入所述殘余物中，并用二乙醚(2×100mL)萃取，用無水硫酸鈉干燥有機層，并在真空下濃縮。將通過柱色譜(硅膠230～400目，己烷∶乙酸乙酯，1∶1)得到非對映異構體混合物，其溶于乙酸乙酯(290mL)并冷卻到10oC。加入在二氧雜環(huán)己烷(24.8mL)中的濃鹽酸(11.7mL)，過濾形成的白色固體得到S，S-非對映異構體鹽酸鹽，其由熱乙醇重結(jié)晶。濃縮S，S-非對映異構體鹽酸鹽的母液，并重結(jié)晶以得到S，R-非對映異構體的鹽酸鹽 步驟II 合成路線
用飽和碳酸氫鈉溶液處理S，S-非對映異構體鹽酸鹽(6.5gm)得到S，S-非對映異構體(5.78g)的游離堿，將其溶于乙醇(60mL)，加入5％Pd/C(6.7gm，50％濕)。在室溫下在40psi壓力的氫氣下攪拌所述混合物4h。通過硅藻土床過濾反應混合物，并在真空下除去溶劑，通過柱色譜(硅膠230～400目，二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨，89∶10∶1)提純得到的物質(zhì)，以得到S(-)3-氨基環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯。
用醛還原胺化的S(-)-3-氨基環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯和S(+)-3-氨基環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯，隨后水解分別生成對映體B(例如73)和對映體A(例如72)。
2-(4-辛基苯基)乙胺的制備 步驟I 合成路線
在00C時將在二氯乙烷(80mL)中的乙酸苯基乙酯(18.37g，0.112摩爾)和辛酰氯(18.2g，0.112摩爾)的混合物加入氯化鋁(22.070g，0.165摩爾)在二氯乙烷(180mL)中的非均質(zhì)溶液中。使所述反應混合物到室溫，并攪拌2h。在10oC時用6N鹽酸(100mL)淬熄反應，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水層，用鹽水(1×50mL)洗合并的有機層，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，正己烷∶乙酸乙酯90∶10)提純，以得到乙酸2-(4-辛酰基苯基)乙酯。
步驟II 合成路線
在室溫下將三乙基硅烷(13mL)滴加入乙酸2-(4-辛?；交?乙酯(6.5g，0.022摩爾)和三氟乙酸(20mL)的溶液中，并攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物以得到粗物質(zhì)，通過柱色譜(硅膠230～400目，正己烷∶乙酸乙酯；95∶05)提純，以得到乙酸2-(4-辛基苯基)乙酯。
步驟III 合成路線
在室溫下用甲醇鈉溶液處理在甲醇(20mL)中的乙酸2-(4-辛基苯基)乙酯(4.0g，0.014摩爾)溶液。將反應混合物加熱回流2h。減壓蒸發(fā)甲醇，將D.M.水(20mL)加入所述殘余物中，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用鹽水(1×20mL)洗合并的有機層，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粗產(chǎn)物2-(4-辛基-苯基)乙醇，其直接用于下一步。
步驟IV 合成路線
室溫下將三乙胺(1.85g，0.018mL)加入2-(4-辛基苯基)乙醇(3.3g，0.014摩爾)在二氯甲烷(33mL)中的溶液中。在10℃時將甲烷磺酰氯(1.77g，0.015摩爾)的溶液加入上述溶液中。使反應混合物到室溫，并攪拌1h。在10℃時用D.M.水(15mL)淬熄所述反應，并用MDC(2×10mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液(1×20mL)隨后用鹽水(1×20mL)洗合并的有機層，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粗甲基磺酸2-(4-辛基苯基)乙酯。將所述粗物質(zhì)溶于甲醇(10mL)，加入甲醇氨(100mL)，并在室溫下攪拌過夜。減壓除去甲醇得到粗產(chǎn)物，通過柱色譜(硅膠230～400目，二氯甲烷∶甲醇，80∶20)提純，以得到2-(4-辛基苯基)乙胺。用3-氧代環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯還原胺化，隨后水解得到101。3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸的制備 在室溫下將N，N-二異丙基乙胺(0.516mL，0.0029摩爾)加入攪拌的3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯(0.980g，0.0019摩爾)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中。將氯甲酸乙酯(0.278mL，0.0029摩爾)引入所述反應混合物中，并在室溫下攪拌1h。真空下濃縮反應混合物，加入D.M.水(10mL)，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水層。用鹽水溶液(1×15mL)洗合并的有機層，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到無色液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，甲苯∶乙酸乙酯93∶7)提純，以得到3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基-氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯。
步驟II 將氫氧化鈉(0.130g，0.0032摩爾)水溶液(3mL)加入攪拌的3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基-氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯(0.370g，0.00065摩爾)的乙醇溶液中。將反應混合物在800℃下加熱4.5h。真空除去乙醇，將D.M.水(10mL)加入所述殘余物中，并用1N鹽酸將所述溶液酸化到pH值～1。加入鹽水溶液(5mL)，用四氫呋喃(3×10mL)萃取水層。在減壓下除去溶劑得到黃色固體，用二氯甲烷洗得到3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸。3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯的制備合成路線
將氫氧化鈉(0.050g，0.0012摩爾)水溶液(3mL)加入攪拌的3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸二乙酯(0.50g，0.0009摩爾)的乙醇溶液中。將反應混合物在450℃下加熱30分鐘。真空下除去乙醇，將D.M.水(10mL)加入所述殘余物中，并用1N鹽酸將所述溶液酸化到pH值～6。加入鹽水溶液(5mL)，并用四氫呋喃(3×15mL)萃取水層。在減壓下除去溶劑得到淺黃色液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，甲苯∶乙酸乙酯，50∶50)提純，以得到3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯的兩種異構體。
2-甲基-2-[4-(4-壬基苯甲基)丁-2-烯基]丙二酸的制備 合成路線
將在四氫呋喃(15mL)中的吡啶(0.068mL，0.0008摩爾)和2-甲基-2-[4-(4-壬基苯甲基氨基)丁-2-炔基]丙二酸鹽酸鹽(0.37g，0.0008摩爾)的混合物放入加氫裝置。將Lindlar′s催化劑(50mg)加入反應混合物中，并在2kg/cm2的氫氣壓力下持續(xù)攪拌2.5h。用硅藻土床過濾反應混合物，并用四氫呋喃(2×10mL)洗。減壓下濃縮合并的濾液，并通過柱色譜(硅膠230～400目，乙酸乙酯∶甲醇，85∶15)提純得到的固體，以得到2-甲基-2-[4-(4-壬基苯甲基)丁-2-烯基]丙二酸(70)。
通過還原胺化、N-烷基化(如果需要)隨后堿解制備下列化合物。




3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸二乙酯的制備 合成路線
在減壓濃縮下將3-氧代環(huán)丁烷-1，1-二羧酸二乙酯(0.7g，0.0032摩爾)(Chem.Ber.，1957，90，1424-1432；J.Med.Chem.，1990，33，2905-2915.)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入攪拌的4-癸基苯甲胺(0.80g，0.003摩爾)在二氯甲烷(20mL)和甲醇(2mL)中的溶液中，并用D.M.水(10mL)處理所述殘余物。在乙酸乙酯中(2×20mL)萃取水層。用鹽水(1×10mL)洗所述合并的有機層，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，正己烷∶乙酸乙酯，70∶30)提純，以得到3-(4-癸基苯甲基氨基)-環(huán)丁烷-1，1-二羧酸二乙酯。
3-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸二乙酯的制備合成路線
將碳酸鉀(0.65g，0.0047摩爾)加入攪拌的3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸二乙酯(1.4g，0.00314摩爾)在丙酮(20mL)中的溶液中。將所述反應混合物冷卻到5到100C，并加入甲基碘(0.22mL，0.00345摩爾)，使反應混合物到室溫，并攪拌4h。減壓濃縮，用D.M.水(5mL)處理，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水(1×10mL)洗所述合并的有機層，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，乙酸乙酯∶己烷，15∶85)提純，以得到3-[(4-癸基苯甲基)甲基-氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸。
3-羥基環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯的制備 合成路線
在室溫下將氫氧化鈉(0.85g，0.021摩爾)的水(12mL)溶液加入攪拌的3-羥基環(huán)丁烷-1，1-二羧酸二乙酯(4.2g，0.019摩爾)在乙醇(30mL)中的溶液中。在65到700C下將所述反應混合物加熱40分鐘。減壓濃縮所述混合物并用D.M.水(10mL)淬熄所述殘余物。用乙酸乙酯(1×15mL)洗所述水層后，通過滴加稀鹽酸將其酸化到PH值～2。然后用乙酸乙酯(3×15mL)萃取所述水層。用鹽水洗所述合并的有機萃取液，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到3-羥基環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯。
3-氧代環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯的制備 根據(jù)文獻方法(J.Med.Chem 1990，33，2905-2915)氧化3-羥基環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯得到3-氧代環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯。
1-甲基氨基甲酰基-3-氧代環(huán)丁烷羧酸乙酯的制備 合成路線
在-10℃到-15℃的溫度下將氯甲酸異丁酯(1.93mL，0.00148摩爾)加入攪拌的3-氧代環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯(2.3g，0.012摩爾)和N-甲基嗎啉(2.04mL，0.0185摩爾)在四氫呋喃(23mL)中的溶液中。攪拌1.5h后，加入甲胺(0.96mL)并在-10℃到-15℃下繼續(xù)攪拌1.5h。然后用D.M.水(5mL)淬熄，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液洗合并的有機萃取液，并用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑得到粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，己烷∶乙酸乙酯，3∶7)提純，以得到3-氧代-1-甲基氨基甲?；h(huán)丁烷羧酸乙酯。
根據(jù)如相應的環(huán)戊烷衍生物所述的方法水解酯，得到相應的酸衍生物。
也使用類似的方法制備下列化合物
1-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯的制備 合成路線
步驟I 在室溫下將三乙胺(1.3mL，0.0094摩爾)加入攪拌的2，3-二氟-4-壬基苯甲醇(1.27g，0.0047摩爾)的二氯甲烷(12mL)的溶液中。將反應混合物冷卻到0到-5℃，隨后緩慢加入甲烷磺酰氯(0.55mL，0.0070摩爾)。然后在室溫下攪拌所述混合物共計5.5h。加入D.M.水(10mL)，并分離有機層。用二氯甲烷(3×10mL)萃取水層。用水(1×15mL)隨后用鹽水溶液(1×15mL)洗合并的有機層，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到1.32g淺黃色液體。
步驟II 在室溫下將哌啶-4，4-二羧酸二乙酯(1.0g，0.0045摩爾)(Bio-org&Med.Chem.Lett.，1997，7，1311-1316；Synth.Commun.1981，11，17-23)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)加入甲磺酸酯衍生物(1.32g)的攪拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)中。將N，N-二異丙基乙胺(1.0mL，0.0057摩爾)加入所述混合物中，并在900C下加熱1h。減壓濃縮反應混合物，將D.M.水(1×10mL)加入所述殘余物中，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水層。用D.M.水(1×10mL)隨后用鹽水溶液(1×10mL)洗合并的有機層，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到2.3g淺棕色粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，正己烷∶乙酸乙酯，85∶15)提純，以得到1-(2，3-二氟-4-壬基-苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸二乙酯。
步驟III 將氫氧化鈉(0.13g，0.0033摩爾)的水溶液(3mL)加入攪拌的1-(2，3-二氟-4-壬基-苯甲基)哌啶-4，4-羧酸二乙酯(1.32g，0.0027摩爾)的乙醇溶液(7mL)中。在600C下將所述混合物加熱2h。除去乙醇，將D.M.水(15mL)加入所述殘余物中，并用1N鹽酸將所述溶液酸化到PH值～6。過濾在酸化過程中形成的固體，用水(2×5mL)洗，并在真空下干燥。通過柱色譜(硅膠230～400目，二氯甲烷∶甲醇，80∶20)提純所述粗固體，以得到1-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯。
1-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)-4-乙基氨基甲?；哙?4-羧酸的制備合成路線
步驟I 在室溫下將N-甲基嗎啉(0.34mL，0.003摩爾)加入攪拌的1-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯(0.77g，0.0017摩爾)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中。將反應混合物冷卻到-200C，并將氯甲酸異丁酯(0.31mL，0.0023摩爾)緩慢地加入所述混合物中。使其保持在室溫并攪拌2個多小時。在00到50C時將乙胺(70％水溶液，0.44mL，0.0067摩爾)加入所述混合物中，并在此溫度下攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌1h。加入D.M.水(10mL)并攪拌5分鐘。分離有機層，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水層。用水(1×10mL)隨后用鹽水溶液(1×10mL)洗合并的有機層，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，乙酸乙酯∶正己烷，70∶30)提純，以得到1-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)-4-乙基氨基甲酰基哌啶-4-羧酸乙酯。
步驟II 將氫氧化鋰(0.060g，0.0014摩爾)的水溶液(2mL)加入攪拌的1-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)-4-乙基-氨基甲酰基哌啶-4-羧酸乙酯(0.48g，0.001摩爾)的乙醇溶液(5mL)中。在500C加熱所述混合物3h。除去乙醇，將D.M.水(5mL)加入所述殘余物中，并用1N鹽酸將所述溶液酸化到PH值～6。過濾掉在酸化過程中形成的固體，用水(2×5mL)洗，并在真空下干燥。通過柱色譜(硅膠230～400目，二氯甲烷∶甲醇，80∶20)提純該粗固體，以得到1-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)-4-乙基氨基甲?；哙?4-羧酸。
1-(4-癸基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸的制備 合成路線
將氫氧化鈉(0.30g，0.0075摩爾)水溶液(5mL)加入攪拌的1-(4-癸基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸二乙酯(0.70g，0.0015摩爾)的乙醇溶液(8mL)中，將所述混合物加熱回流4h。真空除去乙醇，將D.M.水(15mL)加入所述殘余物中，并用3N鹽酸將所述溶液酸化到PH值～2。過濾在酸化過程中沉淀的化合物，用甲醇-二乙醚(20∶80)的混合物洗，以得到1-(4-癸基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸。
使用類似方法制備下列化合物
4-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯的制備合成路線
在室溫下將在二氯甲烷(5mL)中的4-氧代環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯(2.11g，0.0087摩爾)(Helv.Chim.Acta.，1944，27，793-800；Tetrahedron，1958，3，175-177)溶液加入攪拌的在二氯甲烷(50mL)和甲醇(50mL)中的4-癸基-2，3-二氟苯甲胺(2.47g，0.0087摩爾)的溶液中。所述反應混合物在室溫下攪拌2h，并以1h的時間間隔將氰基硼氫化鈉(0.68g，0.0218摩爾)分兩份加入。所述反應混合物在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮所述混合物，并用D.M.水(20mL)處理所述殘余物，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。用鹽水(1×10mL)洗合并的有機層，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，二正己烷∶乙酸乙酯，60∶40)提純，以得到4-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯。
4-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸的制備 合成路線
在室溫下將在水(6mL)中的氫氧化鈉(0.21g，0.0053摩爾)溶液加入攪拌的在乙醇(5mL)中的4-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯(0.45g，0.00088摩爾)的溶液中。所述反應混合物加熱回流8h，減壓濃縮，并用水(2mL)處理所述殘余物。通過滴加稀鹽酸將所述水溶液酸化到PH值～2。過濾所得到的固體，用甲醇∶乙醚(10∶90)(10mL)洗，以得到4-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸。
4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯的制備合成路線
在室溫下將碳酸鉀(0.85g，0.0061摩爾)加入攪拌的在丙酮(42mL)中的4-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯(2.1g，0.0041摩爾)的溶液中。將所述反應混合物冷卻到10oC，并加入甲基碘(0.64g，0.0045摩爾)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，減壓濃縮，并用水(20mL)處理殘余物。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取所述水層。用鹽水(1×10mL)洗所述合并的有機層，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，流動相，正己烷∶乙酸乙酯，75∶25)提純，以得到4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯。
4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸乙酯的制備合成路線
在室溫下將氫氧化鈉(0.15g，0.0038摩爾)在水(5mL)中的溶液加入攪拌的4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)(甲基)氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯(0.5g，0.00095摩爾)在乙醇(5mL)中的溶液中。所述反應混合物加熱回流5h，減壓濃縮，并用水(2mL)處理所述殘余物。通過滴加稀鹽酸使所述水溶液酸化到PH值為6-7。蒸發(fā)溶液得到粘性固體，通過柱色譜(硅膠230～400目，流動相，二氯甲烷∶甲醇，85∶15)提純，以得到4-[(4-癸基-2，3-二氟-苯甲基)(甲基)氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸乙酯。
4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸 合成路線
在室溫下將氫氧化鉀(0.82g，0.014摩爾)在水(4mL)中的溶液加入攪拌的4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基-氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸乙酯(0.64g，0.0012摩爾)在乙醇(5mL)中的溶液中。所述反應混合物在90oC下加熱過夜，減壓濃縮，并用水(2mL)處理所述殘余物，并酸化到PH值為～6到7。用四氫呋喃(2×20mL)萃取水層，用鹽水(1×10mL)洗所述合并的有機層，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑得到固體，用二乙醚(15mL)洗，以得到4-[(4-癸基-2，3-二氟-苯甲基)甲基-氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸。
使用類似的方法制備下列化合物
1-(4-癸基苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3，3-二羧酸二乙酯的制備 合成路線
在室溫下將4-癸基苯甲醛(0.97g，0.00397摩爾)在乙醇(5mL)中的溶液加入攪拌的氮雜環(huán)丁烷-3，3-二羧酸二乙酯(0.8g，0.00397摩爾)(Synth.Commun.，2003，33，3347-3353)在甲醇(10mL)中的溶液中。所述反應混合物在室溫下攪拌1.5h。將冰醋酸(1mL)加入所述混合物中，冷卻到5到100C，并加入氰基硼氫化鈉(0.29g，0.00476摩爾)處理。使所述反應混合物到室溫，并在室溫下攪拌3h。減壓濃縮所述混合物，并用D.M.水(10mL)處理所述殘余物，并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。用鹽水(1×10mL)洗合并的有機層，并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑得到粘性液體，通過柱色譜(硅膠230～400目，流動相正己烷∶乙酸乙酯，7∶3)提純，以得到1-(4-癸基苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3，3-二羧酸二乙酯。
1-(4-癸基苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3，3-二羧酸的制備 合成路線
在室溫下將氫氧化鈉(0.44g，0.0110摩爾)在水(6mL)中的溶液加入攪拌的1-(4-癸基苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3，3-二羧酸二乙酯(0.95g，0.0022摩爾)在乙醇(10mL)中的溶液中。所述反應混合物加熱回流5h。減壓濃縮所述反應混合物，并用D.M.水(2mL)處理所述殘余物。通過滴加稀鹽酸將所述水溶液酸化到PH值～2。過濾白色固體物質(zhì)，并用乙醚∶甲醇(8∶2)洗，以得到1-(4-癸基苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3，3-二羧酸。


實施例32 3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.65(q)；23.29(t)；29.16(t)；29.80(t)；30.02(t)；32.01(t)；32.46(t)；33.11(t)；36.31(t)；37.17(t)；50.66(t)；58.63(d)；59.73(s)；117.89[d(d)，JC-F＝24.35Hz]；126.23(d)；129.30(4d)；130.54[s(d)，JC-F＝8.02Hz]；131.66[s(d)，JC-F＝13.54Hz]；132.26(d)；132.38[s(d)，JC-F＝2.42Hz]；144.12(s)；160.39[s(d)，JC-F＝249.74Hz]；174.81(s)；176.12(s) 實施例33 1-氨基甲酰基-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.64(q)；23.29(t)；29.95(t)；29.99(2t)，30.07(t)；30.16(t)；31.86(t)；32.52(t)；36.26(t)；36.28(t)；37.47(t)；51.08(t)；59.06(d)；59.50(s)；127.23(s)130.16(2d)；130.19(2d)；146.24(s)；175.15(s)；177.61(br s) 實施例34 3-(3-氯-4-癸氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.71(q)；23.33(t)；26.53(t)；29.12(t)；29.64(t)；29.98(t)；30.02(t)；30.20(t)；30.22(t)；32.56(t)；33.05(t)；37.24(t)；50.52(t)；58.27(d)；59.78(s)；70.03(t)；114.21(d)；122.84(s)；124.07(s)；130.22(d)；132.11(d)；156.53(s)；174.98(s)；176.00(s)。
實施例35 3-(3-氯-4-辛氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.63(q)；23.26(t)；26.48(t)；29.17(t)；29.57(t)；29.81(t)；29.91(t)；32.42(t)；33.08(t)；37.18(t)；50.56(t)；58.30(d)；59.71(s)；70.06(t)；114.29(d)；122.70(s)；124.18(s)；130.13(d)；132.02(d)；156.60(s)；174.83(s)；176.01(s)。
實施例36 1-氨基甲?；?3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.71(q)；23.33(t)；29.68(t)；29.98(2t)；30.11(t)；30.19(t)；31.86(t)；32.55(t)；35.72(t)；36.31(t)；36.91(t)；51.62(t)；58.27(d)；59.92(s)；126.76(s)；130.20(2d)；130.29(2d)；146.50(s)；175.92(s)；176.90(s) 實施例37 3-[環(huán)丙基-(4-壬基苯甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(DMSO-d6；100.61MHz；ppm)5.18(2t)；13.95(q)；22.11(t)；27.30(t)；28.64(t)；28.70(t)；28.86(t)；28.98(t)；30.43(t)；30.82(t)；31.29(t)；34.86(t)；35.35(t)；35.51(d)；56.64(t)；57.28(s)；64.35(d)；127.34(s)；128.30(2d)；131.63(2d)；143.40(s)；172.39(s)；173.06(s) 實施例38 3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯-4-基甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)13.94(q)；22.09(t)；26.67(t)；28.55(t)；28.68(t)；30.74(t)；30.87(t)；31.25(t)；34.84(2t)；36.74(q)；56.42(t)；57.88(s)；64.82(d)；119.06(d，J＝23.98Hz)；127.93(d，J＝2.67Hz)；128.61(2d)；128.65(d)；128.67(d)；129.05(s，J＝13.10Hz)；130.78(d，J＝3.48Hz)；131.47(s，J＝8.18Hz)；131.69(s)；142.53(s)；158.67(s，J＝246.59Hz)；172.22(s)；172.89(s) 實施例39 3-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz；ppm)14.69(q)；23.33(t)；29.50(t)；29.92(t)；29.96(2t)；29.98(t)；30.13(t)；30.36(t)；32.54(t)；33.57(t)；37.23(t)；45.15(t)；59.03(d)；59.80(s)；116.25[s，(d，J＝11.42Hz)]；126.21(d)；126.85(d)；136.56[s，(d，J＝12.84Hz)]；149.52[s，(dd，J1＝254.38Hz，J2＝16.99Hz)]；150.11[s，(dd，J1＝245.07Hz，J2＝10.33Hz)]；176.30(s)；177.31(s)。
實施例40 3-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯 13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz；ppm)14.35(q)；14.74(q)；23.33(t)；29.52(t)；29.59(t)；29.92(t)；29.96(t)；29.98(t)；30.12(t)；30.37(t)；32.53(t)；33.73(t)；37.21(t)；44.73(t)；58.80(d)；59.98(s)；63.73(t)；116.53[s，(d，J＝11.41Hz)]；126.35(d)；126.78(d)；136.21[s，(dJ＝12.74Hz)]；149.44[s，(dd，J1＝250.60Hz，J2＝12.74Hz)]；150.12[s，(dd，J1＝252.93Hz，J2＝16.67Hz]；171.30(s)；177.66(s)。
實施例41 3-(4-壬基-苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丁酯13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.71(q)；19.30(2q)；23.35(t)；28.27(d)；29.72(t)；29.96(t)；30.01(t)；30.13(t)；30.19(t)；31.85(t)；32.57(t)；33.49(t)；36.32(t)；37.36(t)；52.11(t)；58.69(d)；59.86(s)；74.06(t)；127.68(s)；130.12(2d)；130.38(2d)；146.74(s)；172.03(s)；177.94(s)。
實施例42 3-[甲基-(4-壬基苯甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯13 C NMR(DMSO-d6；100.61MHz；ppm)13.81(q)；13.94(q)；22.08(t)；26.57(t)；28.68(2t)；28.85(t)；28.94(t)；30.67(t)；30.79(t)；31.26(t)；34.84(2t)；36.58(q)；57.13(t)；57.98(s)；61.31(t)；64.04(d)；127.25(s)；128.55(2d)；131.34(2d)； 143.68(s)；171.24(s)；171.68(s) 實施例43 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸甲酯13 C NMR(CDCl3；100.61MHz；ppm)14.62(q)；23.17(t)；29.36(t)；29.82(t)；29.92(t)；29.99(t)；30.05(t)；31.81(t)；32.37(t)；32.95(t)；36.23(t)；37.11(t)；50.46(t)；53.63(q)；56.89(d)；59.69(s)；127.69(s)；129.66(2d)；131.03(2d)；145.04(s)；171.94(s)；175.01(s) 實施例44 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸苯甲酯13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.69(q)；23.35(t)；29.71(t)；29.96(t)；30.00(t)；30.12(t)；30.19(t)；31.84(t)；32.57(t)；33.49(t)；36.31(t)；37.32(t)；52.10(t)；58.65(d)；59.90(br s)；69.65(t)；126.55(s)；128.99(2d)；129.48(2d)；129.68(d)；130.14(2d)；130.37(2d)；134.88(s)；146.74(s)；171.55(s)；178.24(br s) 實施例45 3-[(2-氟-4′-辛基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯13 C NMR(CDCl3；100.61MHz；ppm)14.55(q)；14.72(q)；23.28(t)；29.51(t)；29.88(t)；30.03(t)；30.09(t)；32.01(t)；32.50(t)；32.99(t)；36.31(t)；37.04(t)；49.91(t)；57.40(d)；59.82(s)；62.77(t)；118.88[d(d，JC-F＝24.03Hz)]；127.28(d)；129.22(2d)；129.32[2d(d，JC-F＝2.42Hz)]；130.82[s(d，JC-F＝13.07Hz)；131.32[s(d，JC-F＝7.63Hz)]；131.97(s)；132.46(d)；143.75(s)；160.11[s(d，JC-F＝249.81Hz)]；171.38(s)；175.25(s) 實施例46 3-[(2-氟-4′-辛基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.72(q)；23.37(t)；29.63(t)；29.97(t)；30.09(t)；30.17(t)；32.09(t)；32.59(t)；33.52(t)；36.41(t)；37.37(t)；51.35(t)；58.97(d)；60.02(s)；118.08[d(d，JC-F＝24.38Hz)]；126.26(d)；129.43(4d)；129.88[s(d，JC-F＝7.59Hz)；132.13(s)；132.28[s(d，JC-F＝13.27Hz)]；132.69[d(d，JC-F＝3.17Hz)]；144.33(s)；160.53[s(d，JC-F＝251.02Hz)]；176.69(s)；177.70(s) 實施例47 3-[環(huán)丙基-(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(DMSO-d6；100.61MHz；ppm)6.23(2t)；13.97(q)；22.13(t)；28.08(t)；28.59(t)；28.71(t)；30.85(t)；30.93(t)；31.29(t)；34.87(t)；35.34(d)；36.01(t)；56.17(t)；57.35(s)；64.16(d)；117.68(d)；126.73(d)；127.63(s)；128.57(2d)；128.61(2d，J＝2.90Hz)；130.25[d(d，JC-F＝3.26Hz)；132.07(2s)；142.23(s)；158.73[s(d，JC-F＝246.06Hz)]；173.03(s)；173.46(s) 實施例48 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丙酯13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.70(q)；21.78(q)；21.79(q)；23.33(t)；29.78(t)；29.95(t)；29.99(t)；30.11(t)；30.17(t)；31.84(t)；32.56(t)；33.57(t)；36.30(t)；37.36(t)；52.09(t)；58.71(d)；59.79(s)；72.59(d)；126.64(s)；130.18(2d)；130.85(2d)；146.67(s)；171.58(s)；178.05(s)。
實施例49 3-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲酰基環(huán)戊烷羧酸-異構體A13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.58(q)；23.37(t)；28.24(q)；29.56(t)；29.64(t)；30.01(t)；30.03(2t)；30.19(t)；30.42(t)；32.61(t)；35.85(t)；37.31(t)；45.47(t)；59.40(d)；59.94(s)；116.12[s，(d，J＝11.37Hz)]；126.38(d)；126.93(d)；136.91[s，(d，J＝12.85Hz)]；149.68[s，(dd，J1＝242.17Hz，J2＝4.26Hz)]；150.27[s，(dd，J1＝247.51Hz，J2＝12.65Hz)]；173.11(s)；178.75(s) 實施例50 3-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體B13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz； ppm)14.59(q)；23.35(t)；28.32(q)；29.53(t)；30.01(3t)；30.17(t)；30.38(2t)；32.59(t)；37.37(t)；37.83(t)；44.96(t)；59.44(d)；59.93(s)；116.28[s，(d，J＝10.48Hz)]；126.37(d)；126.90(d)；136.09[s，(d，J＝12.37Hz)]；149.64[s，(dd，J1＝250.66Hz，J2＝13.58Hz)]；150.26[s，(dd，J1＝250.88Hz，J2＝16.55Hz)]；174.80(s)；177.67(s) 實施例51 3-(4-壬基苯甲基氨基)-1-丙基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)11.48(q)；14.66(q)；22.57(t)；23.36(t)；29.64(t)；30.02(2t)；30.14(t)；30.22(t)；31.88(t)；32.59(t)；35.81(t)；36.33(t)；37.27(t)；43.58(t)；52.05(t)；58.61(d)；59.89(s)；126.59(s)；130.34(2d)；130.44(2d)；146.78(s)；172.36(s)；178.39(s) 實施例52 3-(4-壬基苯甲基氨基)-1-丙基氨基甲酰基環(huán)戊烷羧酸-異構體B13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)11.40(q)；14.61(q)；22.49(t)；23.35(t)；30.02(2t)；30.15(t)；30.22(t)；30.62(t)；31.88(t)；32.60(t)；36.33(t)；37.49(t)；37.92(t)；43.75(t)；51.92(t)；59.34(d)；59.50(s)；126.77(s)；130.36(2d)；130.43(2d)；146.76(s)；174.03(s)；177.99(s) 實施例53 3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.64(q)；23.39(t)；29.56(t)；29.61(t)；29.99(t)；30.03(t)；30.05(t)；30.23(t)；30.32(t)；30.41(t)；32.63(t)；33.43(t)；37.40(t)；45.57(t)；59.31(d)；59.90(s)；116.07[s(d)，JC-F＝11.58Hz]；126.1[d(d)，JC-F＝2.67Hz)；127.02[d(d)，JC-F＝3.9Hz)；137.01[s(d)，JC-F＝12.93Hz)；149.67[s(dd)，J1C-F＝249.05Hz，J2C-F＝11.27Hz)；150.2[s(dd)，J1C-F＝249.11Hz，J2C-F＝14.24Hz]；176.81(s)；177.79(s) 實施例54 3-(4-癸基苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲酰基環(huán)戊烷羧酸-異構體A13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.62(q)；23.40(t)；28.30(q)；29.78(t)；30.06(t)；30.08(t)；30.18(t)；30.30(t)；30.36(t)；31.92(t)；32.66(t)；35.83(t)；36.37(t)；37.35(t)；52.41(t)；58.91(d)；59.89(s)；126.50(s)；130.38(2d)；130.48(2d)；147.07(s)；173.18(s)；178.66(s) 實施例55 3-(4-癸基苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體B13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.60(q)；23.35(t)；28.62(q)；30.02(2t)；30.13(t)；30.25(t)；30.30(t)；30.78(t)；31.87(t)；32.60(t)；36.32(t)；37.50(t)；38.16(t)；52.15(t)；59.33(d)；59.62(s)；126.73(s)；130.38(2d)；130.56(2d)；146.77(s)；174.89(s)；177.78(s) 實施例56 1-乙基氨基甲?；?3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.01(q)；14.58(q)；23.40(t)；29.70(t)；30.07(t)；30.09(t)；30.20(t)；30.28(t)；31.94(t)；32.66(t)；35.81(t)；36.38(t)；37.11(t)；37.29(t)；52.35(t)；58.92(s)；59.95(d)；126.55(s)；130.40(2d)；130.48(2d)；147.11(s)；172.34(s)；178.92(s)。
實施例57 1-乙基氨基甲?；?3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.09(q)；14.69(q)；23.34(t)；30.00(2t)；30.12(t)；30.19(t)；30.39(t)；31.86(t)；32.57(t)；36.31(t)；36.90(t)；37.19(t)；37.76(t)；51.54(t)；59.20(s)；59.25(d)；126.88(s)；130.23(2d)；130.42(2d)；146.44(s)；173.76(s)；177.44(s)。
實施例58 1-異丙基氨基甲酰基-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A質(zhì)譜(Es+模式) (M+1)+＝431.4 實施例59 1-異丙基氨基甲?；?3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B質(zhì)譜(Es+模式) (M+1)+＝431.4 實施例60 3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.58(q)；23.40(t)；28.28(q)；29.58(t)；29.72(t)；30.03(t)；30.06(t)；30.07(t)；30.26(t)；30.34(t)；30.44(t)；32.66(t)；35.93(t)；37.37(t)；45.64(t)；59.49(d)；59.96(s)；116.11[s(d)，JC-F＝11.28Hz)；126.35(d)；126.99(d)；137.02[s(d)，JC-F＝12.87Hz)；149.73[s(dd)，J1C-F＝247.23Hz，J2C-F＝9.56Hz)；150.3[s(dd)，J1C-F＝248.49Hz，J2C-F＝13.06Hz)；173.13(s)；178.81(s) 實施例61 3-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.72(q)；23.33(t)；28.12(q)；28.85(t)；29.14(t)；29.56(t)；29.97(2t)；30.12(t)；30.33(t)；30.98(t)；34.91(t)；36.65(t)；39.23(q)；53.05(t)；58.78(s)；67.28(d)；114.52[s，(d，J＝3.81Hz)；126.83(d)；127.61(d)；136.81[s，(d，J＝12.88Hz)]；149.69[s，dd，J1＝249.24Hz，J2＝12.04Hz]；150.55[s，(dd，J1＝250.25Hz，J2＝13.81Hz)]；173.37(s)；176.47(s). 另外的一系列峰如下 28.16(q)；36.82(t)；39.49(q)；53.21(t)；58.95(s)；67.64(d)；114.73(d)；176.61(s). 實施例62 3-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]-1-甲基氨基甲酰基環(huán)戊烷羧酸-異構體B 質(zhì)譜(ES+模式) (M+1)+＝453.4 實施例63 3-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.73(q)；23.35(t)；28.94(t)；29.99(2t)；30.11(t)；30.23(t)；30.28(t)；31.83(t)；32.58(t)；32.86(t)；36.34(t)；36.44(t)；39.06(q)；58.98(s)；60.81(t)；66.57(d)；124.81(s)；130.48(2d)；131.38(2d)；147.21(s)；176.36(2s)粗體標記的每一個峰表示相同強度的另一峰 實施例64 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸丁酯13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.05(q)；14.71(q)；19.55(t)；23.35(t)；29.72(t)；29.96(t)；30.01(t)；30.12(t)；30.19(t)；30.82(t)；31.85(t)；32.57(t)；33.52(t)；36.31(t)；37.34(t)；53.00(t)；58.68(d)；59.81(s)；68.15(t)；126.60(s)；130.13(2d)；130.37(2d)；146.74(s)；172.13(s)；177.99(s)。
實施例65 3-(4-壬基苯甲基氨基環(huán)戊烷-1，1-二羧酸丙酯13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz； ppm)10.94(q)；14.76(q)；22.44(t)；23.32(t)；29.90(t)；29.97(t)；30.05(t)；30.13(t)；30.19(t)；31.96(t)；32.53(t)；33.27(t)；36.36(t)；37.11(t)；50.22(t)；56.70(d)；60.06(s)；68.22(t)；127.65(s)；129.86(2d)；131.08(2d)；145.36(s)；171.17(s)；176.02(s) 實施例66 1-(3，4-二氟苯基氨基甲?；?-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA)； 100.61MHz；ppm)14.66(q)；23.36(t)；30.02(2t)；30.15(t)；30.22(t)；30.49(t)；31.90(t)；32.60(t)；36.34(t)；37.42(t)；37.84(t)；51.77(t)；59.55(s)；59.97(d)；112.83(d，J＝21.32Hz)；118.42(d，J＝18.50Hz)；119.11(dd，J1＝6.23Hz，J2＝3.74Hz)；126.83(s)；130.34(2d)；130.26(2d)；132.37[s，(dd，J1＝8.27Hz，J2＝3.40Hz)；146.69(s)；149.39[s，(dd，J1＝249.10Hz，J2＝12.57Hz)；150.89[s，(dd，J1＝249.35Hz，J2＝13.49Hz)；172.29(s)；177.90(s)。
實施例67 3-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(TFA+CDCl3； 100.61MHz；ppm)14.60(q)；23.34(t)；28.48(t)；29.60(t)；29.99(2t)；30.16(t)；30.37(t)；32.57(t)；32.86(t)；35.86(t)；36.45(t)；39.34(q)；53.97(t)；59.10(s)；67.18(d)；114.33[s(d)，JC-F＝13.90Hz]；127.14(d)；127.18(d)；137.59[s(d)，JC-F＝12.95Hz)；149.84[s(dd)，J1C-F＝248.87Hz，J2C-F＝10.78Hz]，150.56[s(dd)，J1C-F＝250.132Hz，J2C-F＝14.39Hz]；176.69(2s)另外的一系列峰28.93(t)；32.94(t)；39.59(q)；54.29(t)；59.25(s)；67.39(d)；114.45(s)；137.62(s) 實施例68 3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丙酯13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.62(q)；21.61(q)；21.64(q)；23.39(t)；29.56(t)；29.69(t)；29.99(t)；30.04(t)；30.05(t)；30.23(t)；30.33(t)；30.42(t)；32.64(t)；33.77(t)；37.44(t)；45.55(t)；59.42(d)；60.13(s)；73.56(d)；110.90(s)；126.16[d(d)，JC-F＝2.96Hz]；126.99(d)；136.95[s(d)，JC-F＝12.95Hz]；149.68[s(dd)，J1C-F＝248.914Hz，J2C-F＝11.03Hz]；150.22[s(dd)，J1C-F＝248.998Hz，J2C-F＝14.16Hz]；172.26(s)；178.86(s) 實施例69 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丙酯13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.70(q)；21.72(q)；21.75(q)；23.37(t)；29.74(t)；29.98(t)；30.02(t)；30.13(t)；30.24(t)；30.31(t)；31.87(t)；32.60(t)；33.57(t)；36.32(t)；37.35(t)；52.15(t)；58.75(d)；59.87(s)；72.88(d)；126.58(s)；130.14(2d)；130.40(2d)；146.80(s)；171.81(s)；206.01(s) 實施例70 3-[(2-氟-4’-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]-1-甲基氨基甲?；?環(huán)戊烷羧酸-異構體A13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz；ppm)14.58(q)；23.42(t)；28.25(q)；29.74(t)；29.98(t)；30.13(t)；32.19(t)；32.62(t)；35.81(t)；36.50(t)；37.32(t)；51.67(t)；59.28(d)；59.97(s)；118.30(d，J＝24.57Hz)；126.43(d，J＝3.20Hz)；129.51(d)；129.56(3d)；129.81[s，(d，J＝7.67Hz)]；132.23(d)；132.66[s，(d，J＝13.34Hz)]；132.86[s，(d，J＝3.88Hz，)]；144.60(s)；160.75(s，J＝251.03Hz)；173.22(s)；178.63(s)。
實施例71 3-[(2-氟-4’-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體B13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz；ppm)14.70(q)；23.34(t)；28.15(q)；29.86(t)；30.02(t)；30.53(t)；32.08(t)；32.50(t)；36.39(t)；37.33(t)；37.77(t)；50.71(t)；59.08(d)；59.73(s)；118.22(d，J＝24.44Hz)；126.43(d，J＝3.21Hz)；129.40(3d)；129.42(d)；130.35[s，(d，J＝7.77Hz)]；131.96[s，(d，J＝13.34Hz)]；132.27(d)；132.53[s，(d，J＝3.93Hz)]；144.21(s)；160.49[s，(d，J＝251.52Hz)]；174.90(s)；176.67(s). 實施例72 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體A13 C NMR(TFA+CDCl3； 100.61MHz；ppm)14.66(q)；23.38(t)；29.68(t)；30.00(t)；30.04(t)；30.14(t)；30.27(t)；30.33(t)；31.87(t)；32.62(t)；33.42(t)；36.34(t)；37.39(t)；52.32(t)；58.75(d)；59.78(s)；126.43(s)；130.12(2d)；130.48(2d)；147.03(s)；176.71(s)；177.53(s) 實施例73 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.65(q)；23.39(t)；29.67(t)；30.01(t)；30.05(t)；30.15(t)；30.28(t)；30.34(t)；31.89(t)；32.63(t)；33.37(t)；36.34(t)；37.38(t)；52.36(t)；58.75(d)；59.76(s)；126.41(s)；130.12(2d)；130.50(2d)；147.09(s)；176.82(s)；177.59(s) 實施例74 3-[(3-氯-4-癸氧基-苯甲基)(甲基)氨基]-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(DMSOd6)；100.61MHz；ppm)13.91(q)；22.07(t)；25.39(t)；28.45(2t)；28.66(2t)；28.90(t)；28.96(t)；31.28(t)；34.42(t)；36.99(t)；37.40(q)；55.42(t)；56.98(s)；66.52(d)；68.61(t)；113.57(d)；121.26(s)；126.00(s)；130.47(d)；131.63(d)；154.11(s)；176.43(s)；176.82(s) 實施例75 3-[(3-氯-4-壬氧基苯甲基)甲基-氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(DMSOd6)；100.61MHz；ppm)13.97(q)；22.14(t)；25.44(t)；28.44(t)；28.50(t)；28.66(t)；28.71(t)；28.98(t)；31.30(t)；34.40(t)；34.44(t)；36.88(q)；55.47(s)；56.93(t)；66.56(d)；68.65(t)；113.60(d)；121.31(d)；125.46(s)；131.85(d)；139.22(s)；154.26(s)；176.43(s)；176.80(s)。
實施例76 1-二甲基氨基甲酰基-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.63(q)；23.36(t)；30.02(2t)；30.14(2t)；30.22(t)；31.89(t)；32.60(t)；33.43(t)；36.34(t)；38.55(q)；39.25(q)；40.19(t)；52.13(t)；58.18(d)；59.90(s)；126.70(s)；130.35(2d)；130.52(2d)；146.68(s)；172.66(s)；177.71(s) 實施例77 1-乙基氨基甲?；?3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.16(q)；14.61(q)；23.34(t)；29.81(t)；29.92(t)；3001(t)；30.10(t)；31.88(t)；32.58(t)；35.99(t)；36.34(t)；37.03(t；37.34(t)；52.38(t)；58.86(d)；59.89(s)；126.52(s)；130.39(2d)；130.45(2d)；146.97(s)；172.28(s)；178.59(s)。
實施例78 1-乙基氨基甲?；?3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.01(q)；14.63(q)；23.33(t)；29.91(t)；30.00(t)；30.56(t)；31.86(t)；32.56(t)；36.32(t)；37.04(t)；37.36(t)；37.61(t)；37.83(t)；51.78(t)；59.26(d)；59.44(s)；126.77(s)；130.35(4d)；146.69(s)；173.86(s)；177.67(s)。
觀察到的另外一系列峰在 14.14(q)；30.09(t)；30.60(t)；36.90(t)；37.67(t)；51.68(t)；59.05(d)；126.83(s)；146.61(s)；173.86(s)；174.24(s)。
實施例79 1-甲基氨基甲?；?3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.63(q)；23.34(t)；28.20(q)；29.63(t)；29.92(t)；30.01(t)；30.09(t)；31.87(t)；32.57(t)；35.68(t)；36.33(t)；37.26(t)；52.03(t)；58.63(d)；59.81(s)；126.60(s)；130.35(2d)；130.40(2d)；146.79(s)；173.13(s)；178.14(s)。
實施例80 1-甲基氨基甲?；?3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.63(q)；23.33(t)；28.28(q)；29.91(t)；30.01(t)；30.09(t)；30.43(t)；31.87(t)；32.57(t)；36.33(t)；37.12(t)；37.80(t)；51.69(t)；59.33(d+s)；126.79(s)；130.32(2d)；130.38(2d)；146.67(s)；174.75(s)；177.55(s)。
實施例81 3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丙酯13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.69(q)；21.77(q)；21.78(q)；23.33(t)；29.72(t)；29.89(t)；29.99(t)；30.08(t)；31.86(t)；32.55(t)；33.49(t)；36.32(t)；37.35(t)；51.76(t)；58.40(d)；59.82(s)；72.64(d)；126.71(s)；130.26(2d)；130.49(2d)；146.54(s)；171.78(s)；177.91(s)。
實施例82 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(TFA+CDCl3； 100.61MHz；ppm)14.67(q)；23.35(t)；28.40(t)；29.58(t)；29.98(2t)；30.18(t)；30.26(t)；30.35(t)；32.58(t)；32.74(t)；35.89(t)；36.42(t)；39.13(q)；53.57(t)；58.98(s)；67.03(d)；114.39[s(d)，JC-F＝11.53Hz]；127.06(d)；127.24(d)；137.30[s(d)，JC-F＝12.92Hz)；149.76[s(dd)，J1C-F＝249.30Hz，J2C-F＝11.79Hz]，150.56[s(dd)，J1C-F＝250.42Hz，J2C-F＝14.18Hz]；176.29(s)；176.43(s) 另外的一系列峰 28.84(t)；32.76(t)；39.36(q)；53.84(t)；59.13(s)；67.25(d)；114.51(s)；137.34(s) 實施例83 3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz；ppm)14.70(q)；23.03(t)；29.49(t)；29.57(t)；29.94(t)；29.98(2t)；30.18(t)；30.26(t)；30.36(t)；32.57(t)；33.63(t)；37.24(t)；45.13(t)；59.01(d)；59.81(s)；116.28[s(d)，JC-F＝11.37Hz]；126.26(d)；126.83(d)；136.51[s(d)，JC-F＝12.74Hz)；149.52[s(dd)，J1C-F＝251.28Hz，J2C-F＝14.28Hz)；150.13[s(dd)，J1C-F＝254.93Hz，J2C-F＝20.26Hz]；176.09(s)；177.21(s) 實施例84 3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體A13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.70(q)；23.33(t)；29.34(t)；29.46(t)；29.98(2t)；30.09(t)；30.19(t)；30.25(t)；30.38(t)；32.56(t)；33.55(t)；37.27(t)；44.65(t)；58.90(d)；59.77(s)；116.61[s(d)，JC-F＝10.34Hz]；126.30(d)；126.66(d)；136.08[s(d)，JC-F＝12.23Hz)；149.47[s(dd)，J1C-F＝250.10Hz，J2C-F＝13.65Hz)；150.08[s(dd)，J1C-F＝251.262Hz，J2C-F＝16.2Hz]；175.10(s)；176.58(s) 實施例85 3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz；ppm)14.67(q)；23.35(t)；29.62(t)；29.87(t)；30.03(t)；32.09(t)；32.52(t)；33.60(t)；36.40(t)；37.36(t)；51.31(t)；59.07(d)；59.64(s)；118.04[d(d)，JC-F＝24.48Hz]；126.23[d(d)，JC-F＝2.9Hz]；129.45(4d)；129.91[s(d)，JC-F＝7.69Hz]；132.16(s)；132.32[s(d)，JC-F＝13.34Hz]；132.72[d(d)，JC-F＝3.65Hz]；144.38(s)；160.57[s(d)，JC-F＝250.66Hz]；176.12(s)；177.17(s) 實施例86 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯-異構體A13 C NMR(CDCl3+TFA； 50.33MHz； ppm)14.17(q)；14.67(q)；23.37(t)；29.74(t)；29.99(t)；30.02(t)；30.13(t)；30.25(t)；30.31(t)；31.86(t)；32.61(t)；33.61(t)；36.32(t)；37.42(t)；52.20(t)；58.74(d)；59.83(s)；64.54(t)；126.56(s)；130.19(2d)；130.42(2d)；146.86(s)；172.34(s)；177.99(s) 實施例87 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯-異構體B13 C NMR(CDCl3+TFA； 50.33MHz；ppm)14.18(q)；14.65(q)；23.35(t)；29.91(t)；29.99(t)；30.01(t)；30.12(t)；30.24(t)；30.30(t)；31.87(t)；32.59(t)；33.29(t)；36.32(t)；37.76(t)；52.36(t)；58.89(d)；60.22(s)；65.01(t)；126.68(s)；130.40(2d)；130.51(2d)；146.76(s)；174.00(s)；177.04(s) 實施例88 3-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯 13 C NMR(CDCl3)；100.61MHz；ppm)14.74(q)；14.83(q)；23.30(t)；29.94(2t)；30.10(t)；30.18(t)；30.24(t)；30.57(t)；31.92(t)；32.51(t)；33.84(t)；36.28(t)；36.95(t)；39.00(q)；58.63(t)；60.67(s)；61.65(t)；66.33(d)；127.81(s)；129.58(2d)；131.71(2d)；144.88(s)；174.67(s)；176.73(s) 實施例89 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B 13 C NMR(DMSO-d6+CDCl3；100.61MHz；ppm)13.74(q)；22.02(t)；28.00(t)；28.62(2t)；28.67(2t)；28.89(2t)；29.35(t)；31.22(t)；33.05(t)；37.16(t)；38.35(q)；51.21(t)；56.65(s)；65.87(d)；121.68(s)；124.63(d)；125.93(d)；131.17[s(d)，JC-F＝12.15Hz]；148.04[s(dd)，J1C-F＝243.32Hz，J2C-F＝9.84Hz]；148.67[s(dd)，J1C-F＝244.25Hz，J2C-F＝9.42Hz]；174.99(s)；175.30(s) 實施例90 3-[(4-癸基-2，3-二氟-苯甲基)(甲基)氨基]環(huán)戊烷-1 ，1-二羧酸乙酯對映體B 13 C NMR(DMSO-d6+CDCl3；100.61MHz；ppm)13.81(q)；13.87(q)；22.13(t)；28.04(t)；28.62(t)；28.73(t)；28.78(t)；28.97(t)；29.00(2t)；29.52(t)；31.33(t)；31.58(t)；37.41(t)；38.98(q)；51.69(t)；58.49(s)；60.65(t)；64.75(d)；124.40(d)；124.6[s(d)；JC-F＝11.51Hz]；125.37(d)；129.96[s(d)；JC-F＝12.93Hz]；148.14[s(dd)，J1C-F＝244.263Hz，J2C-F＝12.82Hz]；148.58[s(dd)，J1C-F＝246.08Hz，J2C-F＝13.20Hz]；172.13(s)；173.37(s) 實施例91 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基-氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體A13 C NMR(DMSO-d6+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.16(q)；22.63(t)；28.82(t)；29.21(t)；29.25(2t)；29.29(t)；29.47(t)；29.53(t)；29.77(t)；31.83(t)；35.87(t)；37.97(t)；37.97(q)；50.98(t)；55.38(s)；68.05(d)；116.64[s(d)，JC-F＝9.97Hz]；125.85(d)；126.78(d)；134.41[s(d)，JC-F＝12.96Hz]；148.84[s(dd)，J1C-F＝247.35Hz，J2C-F＝12.36Hz]； 149.70[s(dd)，J1C-F＝249.58Hz，J2C-F＝13.85Hz]；177.40(s)；179.57(s) 實施例92 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯對映體A13 C NMR(DMSO-d6+CDCl3；50.327MHz；ppm)14.02(2q)；22.49(t)；28.56(t)；29.05(t)；29.11(t)；29.18(t)；29.33(t)；29.39(t)；29.63(t)；29.77(t)；31.70(t)；32.32(t)；37.09(t)；38.59(q)；51.09(t)；59.39(s)；60.96(t)；65.61(d)；121.38[s(d)，JC-F＝11.35Hz]；124.76[d(brt)]；126.03(d)；131.71[s(d)，JC-F＝13.00Hz]；148.61[s(dd)，J1C-F＝245.46Hz，J2C-F＝12.59Hz]；149.33[s(dd)，J1C-F＝247.23Hz，J2C-F＝13.09Hz]；172.92(s)；174.91(s) 實施例93 3-(4-癸基-2，6-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz；ppm)14.73(q)；23.35(t)；29.42(t)；29.79(t)；29.98(t)；30.01(t)；30.17(t)；30.25(t)；31.17(t)；32.56(t)；33.69(t)；36.45(t)；37.27(t)；38.94(t)；59.01(d)；59.73(s)；103.46[s(t)，JC-F＝19.15Hz]；112.40[2d(d)，JC-F＝23.21Hz]；151.02[s(t)，JC-F＝9.49Hz]；161.90[2s(d)，J1C-F＝250.47Hz，J2C-F＝7.35Hz]；175.76(s)；177.05(s) 實施例94 3-[(4-癸基-2，6-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(DMSO-d6；100.61MHz；ppm)13.94(q)；22.09(t)；27.7(t)；28.52(t)；28.68(t)；28.76(t)；28.95(t)；28.97(t)；30.13(t)；31.29(t)；31.43(t)；34.67(t)；35.89(t)；38.25(q)；45.5(t)；57.68(s)；65.21(d)；105.22(br s)；111.58[2d(d)，JC-F＝22.49Hz]；148.29(br s)；161.16[s(d)，JC-F＝249.29Hz]；161.25[s(d)，JC-F＝248.91Hz]；172.98(s)；173.31(s) 實施例95 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA)； 100.61MHz；ppm)14.74(q)；14.92(q)；23.35(t)；29.37(2t)；29.30(2t)；30.05(t)；30.23(t)；30.27(t)；30.63(t)；32.58(t)；32.76(t)；36.93(t)；42.97(t)；58.45(s)；58.87(d)；63.73(t)；122.61(d)；124.87[s，(d，J＝11.18Hz)]；125.48(d)；131.92[s，(d，J＝12.90Hz)]；148.89[s，(dd)，J1＝250.41Hz，J2＝17.29Hz)]；149.56[s，(dd)，J1＝248.79Hz，J2＝14.70Hz)]；158.17(s)；177.92(2s). 實施例96 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯-異構體A13 C NMR(CDCl3+TFA)； 100.61MHz；ppm)14.59(q)；14.77(q)；15.19(q)；23.34(t)；29.36(t)；29.96(t)；29.98(t)；30.06(t)；30.22(t)；30.26(t)；30.37(t)；30.67(t)；32.56(t)；32.70(t)；37.02(t)；42.54(t)；58.13(s)；58.89(d)；62.42(t)；62.60(t)；122.73(d)；125.23(d)；125.97[s，(d，J＝11.06Hz)]；131.24[s，(d，J＝12.85Hz)]；148.81[s，(dd，J1＝249.80Hz，J2＝17.07Hz)]；149.45[s，(dd，J1＝248.08Hz，J2＝14.43Hz)]；157.15(s)；172.39(s)；177.35(s)。
實施例97 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯-異構體B13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.56(q)；14.77(q)；15.19(q)；23.34(t)；29.36(t)；29.95(t)；29.98(t)；30.05(t)；30.22(t)；30.26(t)；30.37(t)；30.68(t)；32.56(2t)；37.09(t)；41.74(t)；57.78(s)；58.74(d)；62.50(t)；62.62(t)；122.56(d)；125.24(d)；126.06[s，(d，J＝10.9Hz)]；131.18[s，(d，J＝12.70Hz)]；148.70[s，(dd，J1＝248.68Hz，J2＝16.24Hz)]；149.44[s，(dd，J1＝247.76Hz，J2＝14.16Hz)]；157.29(s)；172.53(s)；177.09(s)。
實施例98 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA)； 100.61MHz；ppm)14.74(q)；23.35(t)；29.37(2t)；29.99(2t)；30.05(t)；30.22(t)；30.27(t)；30.63(t)；32.57(t)；32.75(t)；36.93(t)；42.97(t)；54.42(q)；58.50(d)；58.86(s)；122.47(d)；124.73[s，(d，J＝11.14Hz)]；125.52[d，(t，J＝4.04Hz)]；131.96[s，(d，J＝13.00Hz)]；148.83[s，(dd，J1＝250.81Hz，J2＝17.93Hz]；149.54[s，(dd)，J1＝249.36Hz，J2＝15.05Hz)]；158.60(s)；177.82(2s)。
實施例99 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯13 C NMR(CDCl3+TFA)； 100.61MHz； ppm)14.57(q)；14.78(q)；23.34(t)；29.35(2t)；29.96(t)；29.98(t)；30.05(t)；30.21(t)；30.26(t)；30.66(t)；32.55(t)；32.63(t)；36.82(t)；42.47(t)；53.57(q)；58.11(d)；58.85(s)；62.61(t)；122.53(d)；125.27[d，(t，J＝4.14Hz)]；125.78[s，(d，J＝11.22Hz])；131.28[s，(d，J＝12.93Hz)]；147.48[s，(dd，J1＝250.70Hz，J2＝14.48Hz)]；149.30[s，(dd)，J1＝248.29Hz，J2＝14.45Hz)]；157.61(s)；172.31(s)；177.54(s)。
實施例100 2-甲基-2-[4-(4-壬基苯甲基氨基)丁-2-烯基]丙二酸13 C NMR(CDCl3)； 100.61MHz；δppm)14.76(q)；23.33(t)；27.20(q)；29.97(2t)；30.12(t)；30.19(t)；31.94(t)；32.53(t)；36.32(2t)；42.03(t)；51.23(t)；53.63(s)；120.80(d)；128.10(s)；129.91(2d)；130.67(2d)；138.22(d)；145.53(s)；179.59(2s)。
實施例101 3-[2-(4-辛基-苯基)乙基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.66(q)；23.32(t)；29.49(t)；29.92(t)；30.01(t)；30.11(t)；32.06(t)；32.56(t)；32.74(t)；33.39(t)；36.17(t)；37.55(t)；49.99(t)；59.49(d)；59.94(s)；129.15(2d)；129.99(2d)；132.28(s)；143.72(s)；176.13(s)；176.51(s) 實施例102 1-(1-羰基-2-苯基乙基氨基甲酰基)-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.50(q)；23.43(t)；30.11(t)；30.13(t)；30.25(t)；30.33(t)；30.69(t)；32.02(t)；32.71(t)；36.45(t)；37.23(t)；.37.41(t)；37.58(t)；.38.09(t)；37.66(t)；.37.77(t)；51.98(t)；.52.16(t)；55.07(d)；.55.20(d)；59.48(d)；.59.74(d)；59.61(s)；126.71(s)；128.81(2d)；.128.95(2d)；129.87(2d)；.129.90(2d)；129.97(2d)；.130.03(2d)；130.16(2d)；130.24(2d)；130.64(d)；134.97(s)；.135.31(s)；147.26(s)；173.78(s)；.173.85(s)；177.59(s)；.177.68(s)；178.31(s)；.178.58(s) 由于分子中存在手性中心，觀察到用.標記的額外的峰。
實施例103 3-{4-[5-(3-氯-4-乙氧基苯基)戊氧基]苯甲基氨基}環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz，ppm)15.34(q)；26.10(t)；29.15(t)；29.56(t)；31.76(t)；33.05(t)；35.24(t)；37.21(t)；51.02(t)；58.03(d)；59.74(s)；65.67(t)；68.68(t)；114.43(d)；115.89(d)；122.02(s)；123.20(s)；128.12(2d)；130.64(2d)；131.79(d)；136.45(s)；153.04(s)；160.89(s)；174.84(s)；175.96(s)。
實施例104 3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B13 C NMR(TFA+CDCl3； 100.61MHz；ppm)29.75(t)；33.61(t)；37.54(t)；51.94(t)；58.71(d)；59.84(s)；65.51(t)；116.65(2d)；122.42(s)；123.13[s(q)，JC-F＝269.951Hz]；126.42[s(q)，JC-F＝36.83Hz)；129.06(3d)；129.10(d)；129.35(2d)；130.84(d)；132.11(d)；134.93(s)；140.99(s)；144.85[s(q)，JC-F＝2.3Hz]；160.22(s)；175.22(s)；176.46(s) 實施例105 3-{甲基-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基]氨基}-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸13 C NMR(DMSO-d6；100.61MHz；ppm)27.81(t)；34.57(t)；36.44(t)；36.71(q)；55.18(t)；57.07(s)；63.92(t)；65.93(d)；114.90(2d)；122.52[s(q)，JC-F＝269.64Hz]；123.08[s(q)，JC-F＝35.81Hz)；124.32(s)；128.41(2d)；128.60(3d)；130.77[d(d)，J＝2.60Hz]；132.50(2d)；133.69(s)；142.53(s)；144.07[s(q)，JC-F＝2.9Hz]；158.00(s)；176.81(2s) 實施例106 3-[(2-氟-4’-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.66(q)；23.40(t)；29.93(t)；30.07(t)；32.14(t)；32.57(t)；33.81(2t)；36.45(t)；47.98(s)；48.18(d)；50.48(t)；118.05(d，J＝24.51Hz)；126.15(d，J＝3.24Hz)；129.35(s)；129.46(d)；129.49(d)；129.52(2d)；132.06(s)；132.69[s，(d，J＝13.29Hz)]；132.90(d，J＝3.94Hz)；144.56(s)；160.70[s，(d，J＝251.52Hz)]；175.90(s)；176.39(s). 實施例107 3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.71(q)；23.34(t)；29.99(2t)；30.11(t)；30.20(t)；31.86(t)；32.55(t)；33.72(2t)；36.30(t)；47.77(d)；47.86(s)；50.76(t)；126.48(s)；130.10(2d)；130.30(2d)；146.59(s)；175.28(s)；175.67(s) 實施例108 3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸 13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.68(q)；23.38(t)；29.99(t)；30.04(t)；30.14(t)；30.27(t)；30.32(t)；31.86(t)；32.62(t)；33.81(2t)；36.33(t)；47.90(s)；47.90(d)；51.17(t)；126.18(s)；130.10(2d)；130.49(2d)；147.03(s)；175.72(s)；176.30(s) 實施例109 3-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz； ppm)14.72(q)；23.35(t)；29.99(2t)；30.11(t)；30.23(t)；30.28(t)；31.83(t)；32.58(t)；33.31(t)；33.99(t)；36.34(t)；37.54(q)；46.30(s)；55.50(d)；58.84(t)；124.23(s)；130.53(2d)；131.36(2d)；147.31(s)；174.99(s)；175.72(s) 實施例110 3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz；ppm)14.61(q)；23.40(t)；29.59(t)；30.01(t)；30.05(t)；30.07(t)；30.25(t)；30.34(t)；30.42(t)；32.65(t)；33.77(2t)；44.50(t)；48.02(s)；48.44(d)；115.78[s(d)，JC-F＝11.57Hz)；126.09[d(d)，JC-F＝2.73Hz]；127.09(d)；137.23[s(d)，JC-F＝12.94Hz]；149.72[s(dd)，J1C-F＝249.58Hz，J2C-F＝11.48Hz]；150.24[s(dd)，J1C-F＝249.45Hz，J2C-F＝14.46Hz]；176.10(s)；176.52(s) 實施例111 3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]-1-甲基氨基甲?；h(huán)丁烷羧酸-異構體A13 C NMR(TFA+CDCl3； 100.61MHz；ppm)14.66(q)；23.38(t)；28.23(q)；29.91(t)；30.06(t)；32.12(t)；32.55(t)；34.61(2t)；36.44(t)；47.92(s)；48.57(d)；50.48(t)；118.22[d(d)，JC-F＝24.57Hz]；126.39(d)；129.48(4d)；129.61[s(d)，JC-F＝7.73Hz]；132.13(d)；132.47[s(d)，JC-F＝13.22Hz]；132.75[s(d)，JC-F＝3.37Hz]；144.44(s)；160.64[s(d)，JC-F＝253.16Hz]；172.05(s)；176.85(s) 實施例112 3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]-1-甲基氨基甲酰基環(huán)丁烷羧酸-異構體B13 C NMR(TFA+CDCl3； 100.61MHz；ppm)14.71(q)；23.34(t)；28.18(q)；29.86(t)；30.02(t)；30.07(t)；32.06(t)；32.50(t)；34.80(t)；36.38(t)；47.60(s)；49.12(d)；50.19(t)；118.4[d(d)，JC-F＝24.19Hz]；126.63(d)；129.40(4d)；130.01[s(d)，JC-F＝7.22Hz]；132.01[s(d)，JC-F＝13.03Hz]；132.17(d)；132.55(s)；144.24(s)；160.48[s(d)，JC-F＝254.56Hz]；173.36(s)；176.28(s) 實施例113 3-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz；ppm)14.33(q)；14.75(q)；23.34(t)；29.99(2t)；30.11(t)；30.23(t)；30.28(t)；31.84(t)；32.56(t)；33.07(t)；33.78(t)；36.34(t)；37.18(q)；46.54(s)；54.88(d)；58.04(t)；63.60(t)；124.65(s)；130.30(2d)；131.60(2d)；146.76(s)；171.29(s)；～173(s) 實施例114 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz；ppm)14.69(q)；23.33(t)；29.55(2t)；29.97(2t)；30.18(t)；30.25(t)；30.33(t)；32.56(t)；33.30(t)；33.86(t)；37.42(q)；46.09(s)；51.26(t)；55.95(d)；114.25[s(d)，JC-F＝11.37Hz]；126.96(d)；127.23(d)；137.09[s(d)，JC-F＝12.88Hz]；149.69[s(dd)，J1C-F＝249.01Hz，J2C-F＝11.68Hz]；150.49[s(dd)，J1C-F＝250.17Hz，J2C-F＝13.38Hz]；174.50(s)；174.73(s) 實施例115 3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯13 C NMR(CDCl3+TFA； 100.61MHz；ppm)14.30(q)；14.75(q)；23.34(t)；29.58(2t)；29.97(2t)；30.17(t)；30.25(t)；30.36(t)；32.56(t)；33.14(t)；33.69(t)；37.36(q)；46.34(s)；50.61(t)；55.40(d)；63.84(t)；114.23[s(d)，JC-F＝11.31Hz]；126.94(d)；127.50(d)；136.82[s(d)，JC-F＝12.79Hz]；149.66[s(dd)，J1C-F＝249.06Hz，J2C-F＝12.12Hz]；150.60[s(dd)，J1C-F＝250.04Hz，J2C-F＝14.14Hz]；171.21(s)；173.91(s) 實施例116 3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸13 C NMR(TFA+CDCl3； 100.61MHz；ppm)33.83(2t)；47.89(s)；47.89(d)；50.79(t)；65.48(t)；116.70(2d)；122.09(s)；123.14[s(q)，JC-F＝270.01Hz]；126.46[s(q)，JC-F＝36.75Hz)；129.06(3d)；129.11(d)；129.34(d)；129.35(d)；130.87(d)；131.98(d)；134.93(s)；140.93(s)；144.88[s(q)，JC-F＝2.84Hz]；160.30(s)；175.56(s)；176.02(s) 實施例117 1-(4-癸基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.65(q)；23.36(t)；28.21(2t)；30.02(2t)；30.12(t)；30.26(t)；30.31(t)；31.85(t)；32.61(t)；36.35(t)；50.34(t)；51.71(s)；62.55(2t)；124.56(s)；130.50(2d)；131.16(2d)；147.48(s)；174.15(s)；174.60(s) 實施例118 1-(4-壬基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.64(q)；23.35(t)；28.20(2t)；30.00(2t)；30.12(t)；30.20(t)；31.85(t)；32.58(t)；36.35(t)；50.28(2t)；51.72(s)；62.52(t)；124.55(s)；131.21(2d)；131.50(2d)；147.49(s)；174.38(s)；174.80(s)。
實施例119 1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸 13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.62(q)；23.35(t)；28.20(2t)；29.56(t)；29.98(2t)；30.01(t)；30.19(t)；30.27(t)；30.35(t)；32.59(t)；50.64(2t)；51.54(s)；55.12(t)；114.25[s(d)，JC-F＝11.42Hz]；127.05(2d)；137.49[s(dd)，JC-F＝12.92Hz]；149.75[s(dd)，J1C-F＝249.43Hz，J2C-F＝11.57Hz]；150.44[s(d)，J1C-F＝250.37Hz，J2C-F＝13.92Hz]；174.08(s)；174.50(s) 實施例120 1-(4-辛基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸 13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.60(q)；23.34(t)；28.23(2t)；29.92(t)；30.01(t)；30.10(t)；31.86(t)；32.58(t)；36.37(t)；50.33(2t)；51.76(s)；62.61(t)；124.52(s)；130.54(2d)；131.26(2d)；147.57(s)；174.64(s)；175.03(s)。
實施例121 1-(3-氯-4-壬氧基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)14.73(q)；23.33(t)；26.53(t)；28.30(2t)；29.60(t)；29.91(t)；29.98(t)；30.15(t)；32.53(t)；50.17(2t)；51.68(s)；61.15(t)；70.06(t)；114.17(d)；120.56(s)；124.38(s)；131.23(d)；133.09(d)；157.09(s)；173.17(s)；174.03(s)。
實施例122 1-(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)哌啶-4，4-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA；100.61MHz；ppm)14.72(q)；23.33(t)；28.27(2t)；29.84(t)；30.03(t)；32.05(t)；32.49(t)；36.37(t)；50.52(2t)；51.68(s)；61.26(t)；119.06[d(d)，JC-F＝24.15Hz]；128.34(d)；128.42(s)；129.40(4d)；132.11(s)；132.35(d)；132.48(br s)；144.31(s)；160.43[s(d)，JC-F＝250.82Hz]；173.22(s)；173.92(s) 實施例123 1-(4-癸基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯13 C NMR(DMSOd6)；100.61MHz；ppm)13.82(q)；13.95(q)；22.11(t)；27.17(2t)；28.71(2t)；28.87(t)；29.01(2t)；30.82(t)；31.31(t)；34.90(t)；47.94(t)；50.84(s)；58.10(2t)；61.45(t)；126.95(s)；128.51(2d)；131.49(2d)；143.64(s)；169.69(s)；170.83(s)。
實施例124 1-(3-氯-4-癸氧基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯13 C NMR(CDCl3+DMSOd6)； 100.61MHz；ppm)14.20(q)；14.36(q)；22.85(t)；26.10(t)；27.82(2t)；29.14(t)；29.47(2t)；29.70(t)；29.71(t)；32.06(t)；49.14(t)；51.36(s)；59.50(2t)；62.22(t)；69.42(t)；113.68(d)；121.26(s)；123.16(s)；131.68(d)；133.21(d)；156.00(s)；170.05(s)；171.64(s) 實施例125 1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯13 C NMR(DMSOd6+CDCl3)； 100.61MHz； ppm)13.87(q)；14.05(q)；22.51(t)；27.41(2t)；28.72(t)；29.09(t)；29.13(t)；29.17(t)；29.33(t)；29.41(t)；29.64(t)；31.71(t)；48.78(t)；50.69(s)；52.06(2t)；61.91(t)；114.84(s(d)，JC-F＝11.01Hz)；125.80(d)；128.04(d)；134.57[s(d)，JC-F＝12.77Hz]；148.47[s(dd)，J1C-F＝247.24Hz，J2C-F＝12.50Hz]；149.59[s(dd)，J1C-F＝250.06Hz，J2C-F＝14.13Hz]；169.49(s)；170.88(s) 實施例126 1-(2-氟-4’-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯13 C NMR(CDCl3+DMSO-d6)；100.61MHz；ppm)14.06(q)；14.21(q)；22.69(t)；27.62(2t)；29.19(t)；29.33(t)；31.45(t)；31.83(t)；35.71(t)；49.22(t)；51.08(s)；59.39(2t)；62.11(t)；119.35[d(d)，JC-F＝24.22Hz]；127.72[d(d)，JC-F＝3.02Hz]；128.73(2d)；128.84[2d(d)，JC-F＝2.77Hz)；129.39[s(d)，JC-F＝7.96Hz]；130.69[s(d)，JC-F＝13.30Hz]；131.42[d(d)，JC-F＝3.63Hz]；132.01(s)；143.21(s)；159.53[s(d)，JC-F＝249.54Hz]；169.75(s)；171.19(s) 實施例127 1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸甲酯13 C NMR(CDCl3+DMSOd6)； 100.61MHz； ppm)14.38(q)；22.78(t)；27.75(t)；28.97(2t)；29.35(t)；29.40(t)；29.44(t)；29.61(t)；29.68(t)；29.92(t)；31.98(t)；49.07(t)；49.67(s)；52.26(2t)；53.26(q)；115.51[s，(d，J＝11.08Hz)]；125.98(d)；128.32[d，J＝2.42Hz)；134.63[s，(d，J＝12.79Hz，)]；148.73[s，(dd，J1＝246.94Hz，J2＝12.51Hz)]；149.87[s，(dd，J1＝250.16Hz，J2＝13.89Hz)]；170.38(s)；171.07(s)。
實施例128 1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸異丙酯13 C NMR(CDCl3+DMSOd6)； 100.61MHz； ppm)13.81(q)；21.09(2q)；22.23(t)；27.15(t)；28.42(2t)；28.80(t)；28.85(t)；28.89(t)；29.05(t)；29.13(t)；29.38(t)；31.42(t)；48.43(s)；50.48(t)；51.72(2t)；69.20(d)；114.79[s，(d，J＝11.11Hz)]；125.46(d)；127.76(d，J＝2.98Hz)；134.18[s，(d，J＝12.76Hz)]；148.20[s，(dd，J1＝247.14Hz，J2＝12.42Hz)]；149.32[s，(dd，J1＝249.97Hz，J2＝14.07Hz)]；168.68(s)；170.72(s)。
實施例129 1-(4-癸基苯甲基)-4-乙基氨基甲?；哙?4-羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA)； 100.61MHz；ppm)13.78(q)；14.65(q)；23.34(t)；28.75(2t)；30.00(2t)；30.11(t)；30.23(t)；30.29(t)；31.84(t)；32.58(t)；36.34(t)；36.76(t)；50.95(t)；52.56(s)；62.41(2t)；124.70(s)；130.34(2d)；131.42(2d)；147.23(s)；170.79(s)；174.73(s) 額外的峰 14.03(q)；28.87(2t)；31.86(t)；36.67(t)；49.99(t)；50.58(s)；61.87(2t)；124.79(s)；131.48(2d)；147.17(s)；170.14(s)；175.49(s) 實施例130 1-(4-癸基苯甲基)-4-丙基氨基甲酰基哌啶-4-羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；ppm)11.16(q)；14.43(q)；22.11(t)；23.08(t)；28.64(2t)；29.74(2t)；29.85(t)；29.97(t)；30.02(t)；31.59(t)；32.31(t)；36.08(t)；43.09(t)；50.63(t)；52.33(s)；62.08(2t)；124.58(s)；130.06(2d)；131.24(2d)；146.88(s)；170.76(s)；175.30(s) 額外的峰 10.96(q)；22.36(t)；28.49(2t)；31.57(t)；42.97(t)；49.67(t)；50.29(s)；61.53(2t)；124.49(s)；130.03(2d)；131.15(2d)；146.81(s)；170.03(s)；174.55(s) 實施例131 1-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)-4-乙基氨基甲?；哙?4-羧酸13 C NMR(CDCl3+DMSOd6)；100.61MHz；ppm)13.84(q)；14.63(q)；23.32(t)；28.85(2t)；29.54(t)；29.95(2t)；30.12(t)；30.33(t)；32.53(t)；36.77(t)；50.44(2t)；50.99(t)；52.21(s)；55.14(t)；114.51[s，(t，J＝10.34Hz)]；126.99(d，J＝17，.03Hz)；127.03(d，J＝17.16Hz)；137.30[s，(d，J＝12.92Hz，150.79[s，(dd，J1＝249.39Hz，J2＝11.81Hz)]；151.64[s，(dd，J1＝250.83Hz，J2＝14.45Hz)]；170.13(s)；174.22(s)。(主要的異構體) 實施例132 4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯13 C NMR(CDCl3；50.327MHz；ppm)14.69(q)；14.78(2q)；23.35(t)；25.57(br2t)；29.39(br2t)；29.93(t)；29.99(t)；30.07(t)；30.22(t)；30.27(t)；30.74(t)；31.30(t)；32.56(t)；38.42(q)；50.93(t)；55.23(s)；61.81(t)；61.98(t)；62.01(d)；124.97[d(t)，JC-F＝4.21Hz]；125.34[d(t)，JC-F＝3.95Hz]；126.76[s(d)，JC-F＝11.20Hz]；130.94[s(d)，JC-F＝13.03Hz]；149.54[s(dd)，J1C-F＝250.65Hz，J2C-F＝18.13Hz]；149.91[s(dd)，J1C-F＝249.14Hz，J2C-F＝15.76Hz]；171.64(s)；173.04(s) 實施例133 4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯13 C NMR(CDCl3；50.327MHz；ppm)14.69(q)；14.78(2q)；23.34(t)；25.54(br2t)；29.39(br2t)；29.93(t)；29.97(t)；30.07(t)；30.18(t)；30.73(t)；31.29(t)；32.54(t)；38.41(q)；50.91(t)；55.21(s)；61.82(t)；61.96(t)；62.02(d)；124.98[d(t)，JC-F＝4.31Hz]；125.37[d(t)，JC-F＝3.99Hz]；126.68[s(d)，JC-F＝11.19Hz]；130.96[s(d)，JC-F＝13.05Hz]；149.53[s(dd)，J1C-F＝251.01Hz，J2C-F＝18.5Hz]； 149.91[s(dd)，J1C-F＝249.20Hz，J2C-F＝15.82Hz]；171.64(s)；173.04(s) 實施例134 4-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA； 50.327MHz；ppm)14.69(q)；23.31(t)；25.89(2t)；29.43(2t)；29.95(2t)；29.99(t)；30.02(t)；30.17(t)；30.41(t)；32.53(t)；42.10(t)；54.42(s)；56.44(d)；117.29[s(d)，JC-F＝11.53Hz]；126.33(2d)；135.32[s(d)，JC-F＝12.71Hz]； 149.39[s(dd)，J1C-F＝245.35Hz，J2C-F＝9.44Hz]；149.95[s(dd)，J1C-F＝248.55Hz，J2C-F＝13.06Hz]；174.44(s)；175.27(s) 實施例135 4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸乙酯13 C NMR(DMSO-d6；50.327MHz；ppm)13.93(2q)；22.08(t)；22.85(br2t)；28.00(br2t)；28.59(t)；28.66(t)；28.71(t)；28.88(t)；29.31(2t)；31.25(t)；35.85(q)；48.02(t)；53.17(s)；60.97(t)；62.17(d)；117.20[s(d)，JC-F＝10.5Hz]；125.41(d)；128.08(d)；133.09[s(d)，JC-F＝12.60Hz]；148.01[s(dd)，J1C-F＝244.55Hz，J2C-F＝12.38Hz]；149.10[s(dd)，J1C-F＝249.15Hz，J2C-F＝13.68Hz]；170.03(s)；172.36(s) 實施例136 4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸乙酯(264)13 C NMR(DMSO-d6；50.327MHz；ppm)13.91(2q)；22.07(t)；22.85(br2t)；27.98(br2t)；28.57(t)；28.66(2t)；28.91(t)；28.93(t)；29.29(2t)；31.26(t)；35.85(q)；48.05(t)；53.16(s)；60.95(t)；62.16(d)；117.24[s(d)，JC-F＝10.49Hz]；125.39(d)；128.03(d)；133.05[s(d)，JC-F＝12.78Hz]；147.99[s(dd)，J1C-F＝244.21Hz，J2C-F＝12.42Hz]；147.99[s(dd)，J1C-F＝249.23Hz，J2C-F＝13.63Hz]；170.01(s)；172.34(s) 實施例137 4-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.72(q)；23.34(t)；25.90(br2t)；29.45(br2t)；29.95(t)；29.98(2t)；30.19(t)；30.25(t)；30.37(2t)；32.56(t)；42.72(t)；54.25(s)；56.80(d)；116.84[s(d)，JC-F＝8.70Hz]；126.14(d)；126.57(d)；135.91[s(d)，JC-F＝11.76Hz]；149.49[s(dd)，J1C-F＝250.51Hz，J2C-F＝13.52Hz]；149.96[s(dd)，J1C-F＝252.02Hz，J2C-F＝16.54Hz]；175.02(s)；176.17(s) 實施例138 4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸13 C NMR(CDCl3+TFA； 50.327MHz；ppm)12.64(q)；20.85(t)；23.09(2t)；26.75(2t)；27.35(t)；27.42(t)；27.50(t)；27.65(t)；28.25(t)；29.37(t)；30.02(t)；35.69(q)；48.51(t)；51.61(s)；59.96(d)；123.28(d)；123.97(d)；128.59[s(d)，JC-F＝12.74Hz]；146.90[s(dd)，J1C-F＝243.81Hz，J2C-F＝12.42Hz]； 147.25[s(dd)，J1C-F＝246.13Hz，J2C-F＝13.47Hz]；172.42(s)；173.46(s)一個單峰與δ123.97重合。
實施例139 4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸13 C NMR(DMSO；100.61MHz；ppm)13.90(q)；22.07(t)；24.42(br，2t)；27.88(br，2t)；28.53(t)；28.65(t)；28.90(t)；28.92(t)；29.44(t)；30.39(t)；30.67(t)；31.26(t)；36.97(q)；49.88(t)；52.80(s)；61.07(d)；124.68(d)；125.28(d)；125.73[s(d)，JC-F＝10.29Hz]；129.72[s(d)，JC-F＝12.69Hz]；148.01[s(dd)，J1C-F＝243.42Hz，J2C-F＝12.37Hz]；148.42[s(dd)，J1C-F＝245.85Hz，J2C-F＝13.78Hz]；173.67(s)；174.70(s) 實施例140 1-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基]-哌啶-4，4-二羧酸13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)28.33(2t)；50.43(2t)；51.74(s)；62.38(t)；65.58(t)；116.77(2d)；120.41(s)；123.18[s(q)，JC-F＝269.92Hz]；126.56[s(q)，JC-F＝36.76Hz]；129.09(2d)；129.15(d)；129.39(2d)；130.97(d)；133.28(2d)；134.97(s)；140.89(s)；144.96[s(q)，JC-F＝2.75Hz]；160.68(s)；174.45(s)；174.70(s) 實施例141 1-(4-癸基苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3，3-二羧酸13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.68(q)；23.35(t)；30.01(2t)；30.11(t)；30.25(t)；30.30(t)；31.85(t)；32.59(t)；36.34(t)；48.09(s)；58.75(2t)；60.33(t)；124.92(s)；130.48(2d)；130.58(2d)；147.29(s)；171.07(2s) 實施例142 2-[4-(3-氯-4-癸氧基苯甲基氨基)丁-2-炔基]-2-甲基丙二酸13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；δppm)14.71(q)；20.67(q)；23.35(t)；26.53(t)；26.61(t)；29.59(t)；29.97(t)；29.99(t)；30.21(2t)；32.58(t)；36.97(t)；50.49(t)；53.93(s)；70.16(t)；72.36(s)；86.41(s)；114.36(d)；121.57(s)；124.61(s)；130.31(d)；132.40(d)；157.00(s)；176.25(2s). 實施例143 2-{4-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.69(q)；20.64(q)；23.36(t)；26.60(t)；29.88(t)；30.04(t)；32.08(t)；32.52(t)；36.41(t)；37.41(t)；50.70(t)；54.02(s)；72.28(s)；86.59(s)；118.35(d(d)，JC-F＝23.34Hz)；126.50(d)；129.43(4d)；132.22(s)；132.37(s(d)，JC-F＝13.29Hz)；132.68(d(d)，JC-F＝3.30Hz)；144.31(s)；160.56(s(d)JC-F＝251.00Hz)；176.50(2s)在～130一個單峰與雙峰重合 實施例144 2-{4-[異丙基-(4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)14.68(q)；18.05(q)；18.15(q)；20.96(q)；23.32(t)；26.87(t)；29.98(t)；30.10(t)；30.17(t)；31.81(t)；32.55(t)；36.33(t)；40.19(t)；54.01(s)；55.12(t)；57.63(d)；71.46(s)；87.95(s)；125.49(s)；130.42(2d)；131.00(2d)；146.96(s)；176.50(2s)可能一個三重峰在～30處重合。
實施例145 2-{4-[環(huán)丙基-(4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)5.42(t)；6.62(t)；14.67(q)；21.21(q)；23.26(t)；27.23(t)；29.91(t)；29.96(t)；30.06(t)；30.13(t)；31.84(t)；32.48(t)；36.33(t)；38.35(d)；45.12(t)；53.79(s)；58.87(t)；71.47(s)；88.09(s)；124.87(s)；130.03(2d)；132.21(2d)；146.52(s)；175.41(2s) 實施例146 2-{4-[(2-氟-4′-己基聯(lián)苯基-4-基甲基)甲基氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸13 C NMR(DMSO-d6；100.61MHz；ppm)13.94(q)；20.36(q)；22.07(t)；26.01(t)；28.39(t)；30.86(t)；31.12(t)；34.85(t)；40.86(q)；44.66(t)；52.25(s)；57.86(t)；75.99(s)；82.56(s)；116.41(d(d)，JC-F＝23.04Hz)；125.46(d)；127.10(s(d)，JC-F＝13.10Hz)；128.51(2d)；128.56(2d)；130.42(d)；132.24(s)；139.24(s)；142.06(s)；158.95(s(d)，JC-F＝245.84Hz)；172.93(2s) 實施例147 2-甲基-2-{4-[甲基-(4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}丙二酸13 C NMR(CDCl3+TFA)； 100.61MHz； δppm)14.74(q)；21.06(q)；23.33(t)；26.96(t)；29.98(t)；30.02(t)；30.12(t)；30.19(t)；31.88(t)；32.54(t)；36.35(t)；40.21(q)；44.74(t)；53.79(s)；58.87(t)；70.69(s)；88.71(s)；125.92(s)；130.17(2d)；131.30(2d)；146.45(s)；175.02(s)；175.07(s). 實施例148 2-{4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸13 C NMR(CDCl3+TFA)； 100.61MHz；δppm)14.51(q)；20.67(q)；23.40(t)；26.68(t)；29.66(t)；30.07(3t)；30.23(t)；30.45(t)；32.65(t)；40.80(q)；46.69(t)； 53.15(t)；54.21(s)；70.72(s)；88.61(s)；114.53[s，(d，J＝11.8Hz)]；126.93(d，J＝3.27Hz)；127.29(d，J＝3.95Hz)；137.80[s，(d，J＝12.89Hz)]；149.95[s，(dd)，J1＝247.47Hz，J2＝9.47Hz)]；150.64[s，(dd)，J1＝258.90Hz J2＝22.21Hz]；177.26(2s)。
實施例149 2-{4-[乙基-(4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸13 C NMR(CDCl3+TFA)； 100.61MHz； δppm)10.00(q)；14.71(q)；20.87(q)；23.33(t)；26.80(t)；29.98(2t)；30.11(t)；30.17(t)；31.83(t)；32.55(t)；36.34(t)；41.07(t)；49.22(t)；53.92(s)；57.77(t)；70.81(s)；87.79(s)；125.07(s)；130.39(2d)；131.16(2d)；147.06(s)； 176.47(2s)。
實施例150 2-{4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)氨基]-丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸13 C NMR(CDCl3+TFA)； 100.61MHz； δppm)14.58(q)；20.41(q)；23.38(t)；26.48(t)；29.59(t)；30.00(t)；30.04(2t)；30.18(t)；30.42(t)；32.62(t)；38.15(t)；45.21(t)；54.08(s)；72.19(s)；86.47(s)；115.68[s，(d，J＝11.55Hz)；126.97(d)；127.00(d)；137.11[s，(d，J＝12.90Hz)]；149.76[s，(dd，J1＝254.97Hz，J2＝17.30Hz)]；150.33[s，(dd，J1＝246.81Hz，J2＝11.17Hz)]；177.18(2s)。
實施例151 2-[4-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)丁-2-炔基]-2-甲基丙二酸13 C NMR(TFA+CDCl3； 100.61MHz；ppm)14.67(q)；20.51(q)；23.38(t)；26.51(t)；29.56(t)；29.96(t)；30.02(2t)；30.20(t)；30.29(t)；30.38(t)；32.60(t)；38.10(t)；45.11(t)；54.01(s)；72.20(s)；86.41(s)；115.68[s(d)，JC-F＝11.42Hz]；126.25(d)；126.89(d)；136.92[s(d)；J＝12.79Hz]；149.68[s(dd)，J1C-F＝251.739Hz，J2C-F＝13.95Hz]；150.26[s(dd)，J1C-F＝256.293Hz，J2C-F＝20.94Hz]；176.93(2s) 實施例152 2-{4-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸13 C NMR(TFA+CDCl3； 100.61MHz； ppm)14.71(q)；20.85(q)；23.34(t)；26.79(t)；29.99(t)；30.00(t)；30.10(t)；30.22(t)；30.27(t)；31.84(t)；32.56(t)；36.34(t)；40.31(q)；45.20(t)；53.86(s)；59.44(t)；72.84(s)；88.47(s)；125.13(s)；130.36(2d)；131.26(2d)；147.03(s)；175.78(2s) 實施例153 2-{4-[(3-氯-4-壬氧基苯甲基)甲基氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸.13 C NMR(CDCl3+TFA)；100.61MHz；δppm)14.69(q)；20.91(q)；23.33(t)；26.52(t)；26.80(t)；29.56(t)；29.90(t)；29.95(t)；30.15(t)；32.53(t)；40.41(q)；45.22(t)；53.87(s)；58.66(t)；70.16(t)；70.79(s)；80.30(s)；114.40(d)；120.43(s)；124.64(s)；131.07(d)；133.04(d)；157.30(s)；176.05(2s)。
實施例154 2-乙基-2-{4-[(2-氟-4′-己基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]丁-2-炔基}丙二酸13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)9.18(q)；14.72(q)；23.28(t)；24.45(t)；28.23(t)；29.73(t)；32.02(t)；32.39(t)；36.38(t)；37.06(t)；50.32(t)；58.44(s)；72.29(s)；86.47(s)；118.34(d(d)，JC-F＝24.36Hz)；126.56(d)；129.37(4d)；129.85(s(d)，JC-F＝7.56Hz)；132.01(s(d)，JC-F＝13.20Hz)；132.27(d)；132.52(s)；144.16(s)；160.46(s(d)，JC-F＝250.78Hz)；175.77(2s) 實施例155 2-甲基-2-{4-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基氨基]丁-2-炔基}丙二酸13 C NMR(TFA+CDCl3；100.61MHz；ppm)20.50(q)；26.54(t)；37.48(t)；51.64(t)；54.11(s)；65.70(t)；72.29(s)；86.48(s)；116.93(2d)；121.83(s)；123.25[s(q)，JC-F＝269.755Hz]；126.75[s(q)，JC-F＝36.80Hz]；129.14(2d)；129.20(d)；129.44(d)；129.45(d)；131.06(d)；132.37(2d)；135.08(s)；140.92(s)；145.06[s(q)，JC-F＝2.91Hz]；160.55(s)；177.06(2s) 生物測試 在相應的質(zhì)粒結(jié)構的轉(zhuǎn)染之后，人類S1P1-5受體子類在HEK293或CHOK1細胞上穩(wěn)定表達。雖然天然細胞(native cell)對S1P有些響應，但是被選擇的耐抗生素的轉(zhuǎn)染細胞系的表達和響應水平更高。
當培養(yǎng)細胞達到80％匯合時，將它們收集起來，溶解后，通過離心收集細胞膜并在含抗蛋白酶的緩沖液中洗。
利用懸浮在含有15mM NaF和2.5mM脫氧吡哆醇的20mM pH值為7.4的tris-HCl中的5-20μg細胞膜實現(xiàn)結(jié)合分析法，最終體積為250μl。放射配體是在牛血清白蛋白存在下預培養(yǎng)1h后或預培養(yǎng)2h的0.5nM3H-D-赤式-二氫-S1P。在5μM S1P存在下由培養(yǎng)定義非特異性結(jié)合。
利用懸浮在含有10mM MgCl2、100mM NaCl和10μM GDP的50mM pH值為7.5的tris-HCl中的～5μg細胞膜蛋白質(zhì)實現(xiàn)GTP-γ-35S結(jié)合。所述放射配體是0.025nM[35S]GTP-γ-S并且在10μM非放射性GTP-γ-S的存在下確定為非特異性結(jié)合。S1P和受體激動劑提高非特異性結(jié)合而反向激動劑(inverse agonist)降低非特異性結(jié)合。將由S1P引起的最大刺激作為參比，以定義完全或部分激動作用和計算化合物內(nèi)在活性(i.a.)。
如表1所示的典型的結(jié)果表明本發(fā)明的化合物能夠激活具有類似于S1P自身的潛能(即具有完全內(nèi)在活性和在納摩爾濃度時)的S1P1(并且有時是S1P2)受體而對S1P3受體沒有明顯的影響。
表1化合物對S1P1、S1P3和S1P2受體的激動劑活性
權利要求
1.一種通式(I)化合物
其中
Ar1代表任選地由1到5個R基取代的芳基或雜芳基，
其中，每個R相同或不同地選自鹵原子、全鹵代烷基、-烷基、-O烷基、-OH、-COOR7、-CONR7R8、-烷基-鹵素、-O烷基-鹵素、NO2、-CN、-NR7R8、-烷基芳基、-芳基、-S(O)lR7、-烯基、-Si(烷基)3；
其中，R7和R8相同或不同地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基；其中烷基、環(huán)烷基和/或芳基任選地由一個或多個相同或不同的鹵原子、多氟烷基、芳基、-COOR7取代，
或者R7和R8同與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)；
l是0、1或2；
Y1代表-烷基-鏈，任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵和/或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)(OR7)-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)l-的殘基；
m是0或1；
X代表雜原子；
n是0或1；
-Ar2-代表-芳基-基團，其任選地由上述定義的一個或多個R基取代，或其中2個R可以和與它們相連的原子一起形成稠環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)；
p是0或1；
-Y2-代表-烷基-鏈，其任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(NR7)、-N＝N-、-S(O)l-的殘基；
-R’代表氫原子、或-環(huán)烷基或-烷基鏈，所述環(huán)烷基或烷基任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)l-的殘基，例如-烯基-烷基、-炔基-烷基、-CH＝N-烷基、-N＝CH-烷基、-CH＝N-O-烷基、-O-N＝CH-烷基、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)(NR7)-烷基、-N＝N-烷基、-S(O)l-烷基；
-Y3-代表-烷基-鏈，其任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)l-的殘基；
q是0或1；
Z代表-環(huán)烷基＜基團或-芳基＜、-雜芳基＜基團或-C(烷基)＜基團，或者R’和Z同與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基基團；
其中(CO2R”)和(COR)可以連接到相同的原子上或連接到兩個相鄰的原子上；
-R”代表氫原子或烷基鏈，其任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵；
-R代表-OH、-O烷基、H、-NR7OR8、-NR7R8、天然的或合成的氨基酸，其中R7和R8如上定義；
或者R”和R同與它們相連的一個或多個原子一起成環(huán)，形成環(huán)狀分子內(nèi)二羰基，包括梅鐘酸衍生物；
以及它們的對映體、非對映異構體、幾何異構體、其混合物、游離形式和藥用可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯；
但排除下列化合物，其中
m＝n＝p＝0、q＝0或1，R’＝H或烷基，Y2＝-烷基-、Y3＝-烷基-、Z＝-C(烷基)＜和Ar1＝未取代的苯基或由一個或多個相同的R取代的苯基，其中R是鹵素；和
m＝n＝p＝0、q＝1、R’＝H、Y2＝-CH2-、Y3＝-CH2-、Z＝-環(huán)丁基＜和Ar1＝未取代的苯基。
2.權利要求1的化合物，由如下的通式(II)表示
其中Ar1、Y1、X、Ar2、Y2、R、R’、Y3、R”、R、m、n、p、q如通式(I)中定義的，并且
代表-環(huán)烷基＜基團或-芳基＜、-雜芳基＜基團；
其中(CO2R”)和(COR)可連接到Z環(huán)的相同原子上或兩個相鄰原子上；
以及它們的對映體、非對映異構體、幾何異構體、其混合物、游離形式和藥用可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯。
3.權利要求1或2所述的化合物，其中
Ar1代表任選地由1到5個R基取代的芳基或雜芳基，
其中，每個R相同或不同地選自鹵原子、全鹵代烷基、-烷基、-O烷基；
Y1代表-烷基-鏈或-S-烷基-鏈；
m是0或1；
X代表雜原子；
n是0或1；
-Ar2-代表-芳基-；
p是0或1；
-Y2-代表-烷基-鏈；
-R’代表氫原子或環(huán)烷基或烷基鏈；
q是0或1；
Y3代表炔基鏈；
Z代表-C(烷基)＜基團或
代表-環(huán)烷基＜基團；
-R”代表氫原子；
-R代表-OH、-O烷基、-NR7R8；
(CO2R”)和(COR)連接到Z環(huán)的相同原子上；
以及它們的對映體、非對映異構體、幾何異構體、其混合物、游離形式和藥用可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯。
4.上述權利要求任一項所述的化合物，其中
Ar1代表任選地由1到5個R基取代的苯基或噻吩基，其中每個R相同或不同地選自鹵原子、全鹵代烷基、-烷基、-O烷基。
5.上述權利要求任一項所述的化合物，其中Y1代表-烷基-鏈或-S-烷基-鏈。
6.上述權利要求任一項所述的化合物，其中m是0。
7.上述權利要求任一項所述的化合物，其中X代表氧原子。
8.上述權利要求任一項所述的化合物，其中n是0。
9.上述權利要求任一項所述的化合物，其中-Ar2-代表-苯基-基團。
10.上述權利要求任一項所述的化合物，其中p是0。
11.上述權利要求任一項所述的化合物，其中-Y2-代表-烷基-鏈。
12.上述權利要求任一項所述的化合物，其中-R’代表氫原子或環(huán)烷基或烷基鏈，或-COO烷基。
13.上述權利要求任一項所述的化合物，其中q是0。
14.上述權利要求任一項所述的化合物，其中
代表-環(huán)烷基＜基團，其中(CO2R”)和(COR)連接到Z環(huán)的相同原子上。
15.上述權利要求任一項所述的化合物，其中-R”代表氫原子。
16.上述權利要求任一項所述的化合物，其中-R代表-OH、-O烷基、-NR7R8。
17.上述權利要求任一項所述的化合物，選自
3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯
3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(4-辛氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(3-甲氧基-4-辛氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(3-甲氧基-4-丁氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(3-甲氧基-4-己氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(3-溴-4-辛氧基-5-甲氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(3-甲氧基-4-辛氧基-5-甲基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(3-氯-4-辛氧基-5-甲氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(4-壬氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(3-甲氧基-4-壬氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(3-氯-4-壬氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]苯甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[4-[4-(3-氯-4-甲氧基苯基)丁氧基]苯甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯鹽酸鹽
3-{4-[3-氟-(4-己基苯基)苯甲基]氨基}環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽
1-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸鹽酸鹽(異構體A)
1-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸鹽酸鹽(異構體B)
3-(4-癸氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽
1-(甲基氨基甲?；?-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸鹽酸鹽(異構體A)
1-(甲基氨基甲酰基)-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸鹽酸鹽(異構體B)
3-(甲基-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽
3-[4-(4-苯基硫烷基丁氧基)苯甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽
3-{4-[4-(4-乙氧基-3-氯苯基)丁氧基]苯甲基氨基}環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽
2-甲基-2-[4-(4-壬基苯甲基氨基)丁-2-炔基]丙二酸鹽酸鹽
2-[4-(3-氯-4-壬氧基苯甲基氨基)丁-2-炔基]-2-甲基丙二酸鹽酸鹽
2-甲基-2-[4-(4-辛基苯甲基氨基)丁-2-炔基]丙二酸鹽酸鹽
2-[4-(4-癸基苯甲基氨基)丁-2-炔基]-2-甲基丙二酸鹽酸鹽
2-[3-氟-4-(4-己基苯基)苯甲基氨基]丁-2-炔基]-2-甲基丙二酸鹽酸鹽
3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
1-氨基甲?；?3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B
3-(3-氯-4-癸氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(3-氯-4-辛氧基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
1-氨基甲?；?3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A
3-[環(huán)丙基-(4-壬基苯甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯
3-(4-壬基-苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丁酯
3-[甲基-(4-壬基苯甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯
3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸甲酯
3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸苯甲酯
3-[(2-氟-4′-辛基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯
3-[(2-氟-4′-辛基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[環(huán)丙基-(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丙酯
3-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A
3-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體B
3-(4-壬基苯甲基氨基)-1-丙基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A
3-(4-壬基苯甲基氨基)-1-丙基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體B
3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(4-癸基苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A
3-(4-癸基苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體B
1-乙基氨基甲?；?3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A
1-乙基氨基甲酰基-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B
1-異丙基氨基甲?；?3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A
1-異丙基氨基甲酰基-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B
3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A
3-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A
3-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]-1-甲基氨基甲酰基環(huán)戊烷羧酸-異構體B
3-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸丁酯
3-(4-壬基苯甲基氨基環(huán)戊烷-1，1-二羧酸丙酯
1-(3，4-二氟苯基氨基甲酰基)-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸
3-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丙酯
3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丙酯
3-[(2-氟-4’-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]-1-甲基氨基甲?；h(huán)戊烷羧酸-異構體A
3-[(2-氟-4’-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]-1-甲基氨基甲酰基環(huán)戊烷羧酸-異構體B
3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體A
3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B
3-[(3-氯-4-癸氧基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[(3-氯-4-壬氧基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
1-二甲基氨基甲?；?3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸
1-乙基氨基甲酰基-3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A
1-乙基氨基甲?；?3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B
1-甲基氨基甲酰基-3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體A
1-甲基氨基甲?；?3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷羧酸-異構體B
3-(4-辛基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸異丙酯
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B
3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體A
3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B
3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯-異構體A
3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯-異構體B
3-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯對映體B
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體A
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯對映體A
3-(4-癸基-2，6-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[(4-癸基-2，6-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯-異構體A
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)乙氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯-異構體B
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲氧基羰基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯
2-甲基-2-[4-(4-壬基苯甲基氨基)丁-2-烯基]丙二酸
3-[2-(4-辛基苯基)乙基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
1-(1-羧基-2-苯乙基氨基甲?；?-3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-羧酸
3-{4-[5-(3-氯-4-乙氧基苯基)戊氧基]苯甲基氨基}環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B
3-{甲基-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基]氨基}環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[(2-氟-4’-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸
3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸
3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸
3-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸
3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸
3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]-1-甲基氨基甲?；h(huán)丁烷羧酸-異構體A
3-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]-1-甲基氨基甲酰基環(huán)丁烷羧酸-異構體B
3-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯
3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸
1-(4-癸基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸
1-(4-壬基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸
1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸
1-(4-辛基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸
1-(3-氯-4-壬氧基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸
1-(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)哌啶-4，4-二羧酸
1-(4-癸基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯
1-(3-氯-4-癸氧基苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯
1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯
1-(2-氟-4’-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯
1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸甲酯
1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸異丙酯
1-(4-癸基苯甲基)-4-乙基氨基甲?；哙?4-羧酸
1-(4-癸基苯甲基)-4-丙基氨基甲?；哙?4-羧酸
1-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)-4-乙基氨基甲酰基哌啶-4-羧酸
4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯
4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸二乙酯
4-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸
4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸乙酯
4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸乙酯
4-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)己烷-1，1-二羧酸
4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸
4-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)己烷-1，1-二羧酸
1-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基]-哌啶-4，4-二羧酸
1-(4-癸基苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3，3-二羧酸
2-[4-(3-氯-4-癸氧基苯甲基氨基)丁-2-炔基]-2-甲基丙二酸
2-{4-[(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸
2-{4-[異丙基(4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸
2-{4-[環(huán)丙基(4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸
2-{4-[(2-氟-4′-己基聯(lián)苯基-4-基甲基)甲基氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸
2-甲基-2-{4-[甲基(4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}丙二酸
2-{4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸
2-{4-[乙基-(4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸
2-{4-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸
2-[4-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)丁-2-炔基]-2-甲基丙二酸
2-{4-[(4-癸基苯甲基)甲基氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸
2-{4-[(3-氯-4-壬氧基苯甲基)甲基氨基]丁-2-炔基}-2-甲基丙二酸
2-乙基-2-{4-[(2-氟-4′-己基聯(lián)苯基-4-基甲基)氨基]丁-2-炔基}丙二酸
2-甲基-2-{4-[4-(4-苯基-5-三氟甲基噻吩-2-基甲氧基)苯甲基氨基]丁-2-炔基}丙二酸
以及它們的對映體、非對映異構體、幾何異構體、其混合物、游離形式和藥用可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯。
18.上述權利要求任一項所述的化合物，選自
3-(4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(4-癸基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-(甲基-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸鹽酸鹽
3-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[甲基-(4-壬基苯甲基)氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯
3-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基氨基)環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸對映體B
3-[(4-癸基-2，3-二氟-苯甲基)甲基氨基]-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯對映體B
3-[(4-癸基-2，3-二氟-苯甲基)甲基氨基]-環(huán)戊烷-1，1-二羧酸乙酯對映體A
3-[(4-癸基-2，6-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)戊烷-1，1-二羧酸
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸
3-[(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)甲基氨基]環(huán)丁烷-1，1-二羧酸乙酯
1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸
1-(2-氟-4′-庚基聯(lián)苯基-4-基甲基)哌啶-4，4-二羧酸
1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸乙酯
1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸甲酯
1-(4-癸基-2，3-二氟苯甲基)哌啶-4，4-二羧酸異丙酯
1-(2，3-二氟-4-壬基苯甲基)-4-乙基氨基甲?；哙?4-羧酸
以及它們的對映體、非對映異構體、幾何異構體、其混合物、游離形式和藥用可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯。
19.上述權利要求任一項所述的化合物的制備方法，包括使通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物反應的步驟
O＝(Y3′)q-Z(CO2R″)(COR)
(IV)
其中Ar1、Y1、X、Ar2、Y2、R’、Z、R”、R、m、n、p、q如通式(I)中定義的，條件是當q＝0時，酮官能團連接到Z的碳原子上，并且當q＝1時，Y3’使得-CH2-Y3’-相當于通式(I)中所定義的Y3。
20.權利要求19所述的方法，其中所述反應在還原性胺化條件下進行。
21.權利要求1～18任一項所述化合物的制備方法，包括使通式(V)的化合物與通式(IX)的化合物反應的步驟
Ar1-(Y1)m-(X)n-(Ar2)p-Y2-OSO2Alkyl
(V)
其中Ar1、Y1、X、Ar2、Y2、R’、Y3、Z、R”、R、m、n、p、q如通式(I)中定義的。
22.權利要求21所述的方法，其中所述反應在親核取代條件下進行。
23.權利要求1～18任一項所述化合物的制備方法，包括使通式(VII)的化合物與通式(X)的化合物反應的步驟
Ar1-(Y1)m-(X)n-(Ar2)p-Y2＝O
(VII)
H2N(Y3’)q-Z-(CO2R”)(COR)
(X)
其中Ar1、Y1、X、Ar2、Y2、Z、R”、R、m、n、p、q如通式(I)中定義的，Y3’使得-CH2-Y3’-相當于通式(I)中所定義的Y3。
24.權利要求23所述的方法，其中所述反應在還原條件下進行。
25.權利要求19～22所述的方法，其中所述偶聯(lián)反應之后，進一步改變得到的通式(I)化合物的Ar1、Y1、X、Ar2、Y2、R’、Z、R”、R，以得到希望的通式(I)化合物。
26.權利要求19～23任一項所述的方法，其還包括分離通式(I)化合物的另外的步驟。
27.包含權利要求1～18任一項所述的通式(I)化合物與藥物可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。
28.通式(I)化合物、以及它們的對映體、非對映異構體、幾何異構體、其混合物、游離形式和藥用可接受的鹽、水合物、溶劑化物和酯在制備施用于有此需求患者的作為選擇性人類S1P1受體激動劑的藥物中的用途
其中
Ar1代表任選地由1到5個R基取代的芳基或雜芳基，
其中，每個R相同或不同地選自鹵原子、全鹵代烷基、-烷基、-O烷基、-OH、-COOR7、-CONR7R8、-烷基-鹵素、-O烷基-鹵素、NO2、-CN、-NR7R8、-烷基芳基、-芳基、-S(O)lR7、-烯基、-Si(烷基)；
其中，R7和R8相同或不同地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、-烷基芳基、雜芳基；其中烷基、環(huán)烷基和/或芳基任選地由一個或多個相同或不同的鹵原子、多氟烷基、芳基、-COOR7取代，
或者R7和R8同與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)；
l是0、1或2；
Y1代表-烷基-鏈，其任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵和/或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)(OR7)-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)l-的殘基；
m是0或1；
X代表雜原子；
n是0或1；
-Ar2-代表-芳基-基團，其任選地由上述定義的一個或多個R基取代，或其中2個R可以和與它們相連的原子一起形成稠環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)；
p是0或1；
-Y2-代表-烷基-鏈，其任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)l-的殘基；
-R’代表氫原子、或-環(huán)烷基或-烷基鏈，所述環(huán)烷基或烷基任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)l-的殘基，例如-烯基-烷基、-炔基-烷基、-CH＝N-烷基、-N＝CH-烷基、-CH＝N-O-烷基、-O-N＝CH-烷基、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)(NR7)-烷基、-N＝N-烷基、-S(O)l-烷基；
-Y3-代表-烷基-鏈，其任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵或一個或多個雜原子和/或選自-烯基-、-炔基-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH＝N-O-、-O-N＝CH-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(NR7)-、-N＝N-、-S(O)l-的殘基；
q是0或1；
Z代表-環(huán)烷基＜基團或-雜環(huán)＜、-芳基＜、-雜芳基＜基團或-CH＜、-C(烷基)＜基團，或者R’和Z同與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳基基團；
其中(CO2R”)和(COR)可以連接到相同的原子上或連接到兩個相鄰的原子上；
-R”代表氫原子或烷基鏈，其任選地由上述定義的一個或多個R取代，并任選地包含一個或多個不飽和鍵；
-R代表-OH、-O烷基、H、-NR7OR8、-NR7R8、天然的或合成的氨基酸，其中R7和R8如上定義；
或者R”和R同與它們相連的一個或多個原子一起成環(huán)，形成環(huán)狀分子內(nèi)二羰基，包括梅鐘酸衍生物。
29.權利要求28所述的用途，其中所述化合物如權利要求1～18任一項所定義的。
30.權利要求28或29所述的用途，其中所述化合物與鞘氨醇磷酸鹽受體相互作用。
31.權利要求28～30所述的用途，其中所述化合物作為鞘氨醇磷酸鹽受體的激動劑。
32.權利要求28～31任一項所述的用途，其中所述化合物適于減少有此需求的患者血液中循環(huán)的淋巴細胞。
33.權利要求28～32任一項所述的用途，其中所述化合物用于治療和/或預防移植排斥、免疫疾病、自身免疫疾病、炎癥和慢性炎癥以及與損傷血管完整性和反常血管生成相關的疾病，所述炎癥和慢性炎癥包括類風濕性關節(jié)炎、哮喘、花粉癥、牛皮癬、心肌炎、特應性皮炎、淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性硬化、紅斑狼瘡、炎癥性腸道疾病、糖尿病、腎小球性腎炎、動脈硬化、多器官衰竭、膿毒病、肺炎。
34.權利要求28～33任一項所述的用途，其中所述藥物用于治療和/或預防組織移植排斥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新型化合物，所述化合物在鞘氨醇-1-磷酸鹽(S1P)受體上表現(xiàn)出激動活性，其制備方法及其作為免疫抑制劑的用途。
文檔編號C07C229/48GK101107218SQ200580040535
公開日2008年1月16日 申請日期2005年10月18日 優(yōu)先權日2004年10月22日
發(fā)明者馬克·卡佩, 尼古拉斯·勒瓦, 伊莎貝爾·貝雷比-貝特朗, 奧利維婭·普帕爾丹, 菲利普·羅伯特, 讓-查爾斯·施瓦茨, 讓娜-馬里·勒孔特, 泰那提·拉賈馬納爾, 蘭詹·庫馬爾·帕爾, 比斯瓦吉特·薩曼塔, 日格內(nèi)什·K·吉瓦尼, 巴韋什·M·潘沙爾, 伊沙·H·巴特, 杰拉杰·D·阿拉德海耶 申請人:生物計劃公司, 太陽醫(yī)藥工業(yè)有限公司