專利名稱：稠合的哌嗪－2－酮衍生物的制備方法及所述方法的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)通式(I)的稠合的哌嗪-2-酮衍生物的制法 其中基團(tuán)R1到R5的定義如權(quán)利要求和說明書所提供，本發(fā)明尤其有關(guān)制備7，8-二氫-5H-蝶啶-6-酮衍生物的方法。
背景技術(shù)：
由現(xiàn)有技術(shù)已知蝶啶酮的衍生物是具有抗增生活性的活性物質(zhì)。WO03/020722描述了二氫蝶啶酮衍生物在治療腫瘤疾病中的用途和其制備方法。
式(I)的7，8-二氫-5H-蝶啶-6-酮衍生物是合成這些活性物質(zhì)的重要中間體。至今，其制備都是通過還原如下的式(II)硝基化合物的方法而進(jìn)行的，此種方法產(chǎn)生極深色調(diào)的混合物產(chǎn)物，因而需要進(jìn)行費(fèi)力的后處理和純化步驟。
WO 96/36597描述了通過添加釩化合物，使用貴金屬催化劑進(jìn)行硝基化合物的催化氫化反應(yīng)，同時(shí)公開了終產(chǎn)物為游離胺，或不包含任何的內(nèi)酰胺。
本發(fā)明的目的為提供制備式(I)化合物，特別是7，8-二氫-5H-蝶啶-6-酮衍生物的改良方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明通過合成下式(I)化合物的方法而解決上述的問題。
本發(fā)明因而涉及一種制備通式I化合物的方法 其中R1代表選自氯、氟、溴、甲烷磺?；?、乙烷磺?；?、三氟甲烷磺?；?duì)-甲苯磺酰基、CH3S(＝O)-和苯基S(＝O)-中的基團(tuán)R2代表氫或C1-C3-烷基，R3代表氫或選自任選被取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基、C2-C12-炔基和C6-C14-芳基中的基團(tuán)、或選自任選被取代和/或橋接的C3-C12-環(huán)烷基、C3-C12-環(huán)烯基、C7-C12-多環(huán)烷基、C7-C12-多環(huán)烯基、C5-C12-螺環(huán)烷基和飽和與不飽和的C3-C12-雜環(huán)烷基(其含有1到2個(gè)雜原子)中的基團(tuán)，R4，R5可相同或不同，代表氫或任選被取代的C1-C6-烷基，或R4和R5一起代表可含有1到2個(gè)雜原子的2-到5-員的烷基橋，或是R4和R3或R5和R3一起代表飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋，其任選含有1個(gè)雜原子，以及A1和A2可相同或不同，代表-CH＝或-N＝，優(yōu)選-N＝，其中式II化合物 其中
R1-R5和A1，A2具有所述的定義并且R6代表C1-C4-烷基，a)在氫化催化劑存在下使用氫進(jìn)行氫化，以及b)添加銅、鐵或釩的化合物，其中步驟a)和b)可同時(shí)或相繼進(jìn)行。
在優(yōu)選的方法中，式II化合物的氫化反應(yīng)是直接在有氫化催化劑與銅、鐵或釩化合物的存在下進(jìn)行而形成式I化合物。
在特別優(yōu)選的方法中，在第一氫化步驟a)之后首先獲得式III的中間產(chǎn)物，其任選進(jìn)行分離， 隨后在氫化催化劑及銅、鐵或釩化合物存在下進(jìn)一步還原，形成式I化合物 其中氫化催化劑選自銠、釕、銥、鉑、鈀和鎳優(yōu)選為鉑、鈀和阮內(nèi)鎳中的方法也是優(yōu)選的。特別優(yōu)選鉑。鉑可于載體上以金屬形式或氧化物(如氧化鉑)的形式使用，載體例如活性炭、二氧化硅、氧化鋁、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、硫酸鋇、二氧化鈦、氧化鎂、氧化鐵、氧化鉛、硫酸鉛或碳酸鉛、并且任選另外摻雜硫或鉛。優(yōu)選的載體物質(zhì)為活性炭、二氧化硅或氧化鋁。
優(yōu)選的銅化合物為其中銅為氧化態(tài)I或II的化合物，例如銅的鹵化物，諸如CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2、CuI或CuSO4。優(yōu)選的鐵化合物為其中鐵為氧化態(tài)II或III的化合物，諸如鐵的鹵化物、譬如FeCl2、FeCl3、FeBr2、FeBr3、FeF2或其它的鐵化合物、諸如FeSO4、FePO4或Fe(acac)2。優(yōu)選的釩化合物為其中釩為氧化態(tài)0、II、III、IV或V的化合物，例如無機(jī)或有機(jī)化合物或絡(luò)合物，諸如V2O3、V2O5、V2O4、Na4VO4、NaVO3、NH4VO3、VOCl2、VOCl3、VOSO4、VCl2、VCl3、雙(1-苯基-1，3-丁烷二酮)氧化釩、三異丙醇氧化釩(vanadium oxotriisopropoxide)、乙酰丙酮合釩(III)[V(acac)3]或是乙酰基丙酮合氧化釩(IV)[VO(acac)2]。乙?；岷涎趸C(IV)[VO(acac)2]尤佳。
銅，鐵或釩化合物可直接地在氫化反應(yīng)開始時(shí)直接使用，或在式(III)中間物形成后使用。
其中氫化催化劑的使用量按式(II)化合物的所用量計(jì)為介于0.1和10重量％間的方法也是合適的。
同樣合適的方法為其中銅、鐵或釩化合物的用量按式(II)化合物所用量計(jì)為介于0.01和10重量％間。
優(yōu)選的方法也包括其中反應(yīng)是在選自下列溶劑之一中進(jìn)行，此溶劑選自極性、非質(zhì)子性溶劑，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亞砜或環(huán)丁砜；醇，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，丁烷和戊烷的各種的異構(gòu)醇；醚，例如乙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，二烷或二甲氧基乙烷；酯，例如乙酸乙酯，乙酸2-丙酯或乙酸1-丁酯；酮，例如丙酮，甲乙酮或甲基異丁酮；羧酸，例如乙酸；非極性溶劑，例如甲苯，二甲苯，環(huán)己烷或甲基環(huán)己烷，以及乙腈，二氯甲烷和水。也可使用溶劑的混合物。
優(yōu)選的方法也包括為其中反應(yīng)溫度介于0℃和150℃間，尤佳為介于20℃和100℃之間。
優(yōu)選的方法也包括為其中氫的壓力為1巴到100巴。
本發(fā)明進(jìn)一步有關(guān)式(III)化合物
(III)其中R1到R5具有所述的定義。
優(yōu)選的式(III)化合物為其中A1和A2是相同且代表-N＝的那些化合物。
該反應(yīng)利用常規(guī)的方法進(jìn)行后處理，例如通過萃取純化的步驟或沉淀及結(jié)晶方法。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可是以各個(gè)旋光異構(gòu)體，各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物，非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋物的形式，以互變異構(gòu)體的形式以及游離堿或相應(yīng)的酸加成鹽(例如利用氫鹵酸，如氫氯酸或氫溴酸，或有機(jī)酸，如草酸，富馬酸，二甘醇酸或甲烷磺酸形成的酸加成鹽)的形式存在。
烷基的實(shí)例(包括那些是其他基團(tuán)組成的烷基)有含1到12個(gè)碳原子，優(yōu)選為1-6個(gè)碳原子，尤佳為1-4個(gè)碳原子的支鏈和非支鏈型的烷基，例如是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基和十二烷基。除非另有說明，上述的命名丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基和十二烷基包括所有可能的異構(gòu)形式。例如，丙基包括兩種異構(gòu)基團(tuán)正-丙基和異-丙基，丁基包括正-丁基，異-丁基，仲丁基和叔丁基，戊基包括異戊基，新戊基等。
上述烷基中，一個(gè)或多個(gè)氫原子任選被其它的基團(tuán)取代。例如這些烷基可被氟取代。烷基的所有氫原子也任選可被全部取代。
烷基橋接的實(shí)例除非另有說明，為含2到5個(gè)碳原子的支鏈和非支鏈的烷基，例如亞乙基，亞丙基，異亞丙基，亞正-丁基，異-丁基，仲丁基和叔丁基等的橋接基。尤其優(yōu)選的為亞乙基，亞丙基和亞丁基的橋接。上述的烷基橋接中，有1到2個(gè)C原子任選被一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子替代。
烯基的實(shí)例(包括那些是其他基團(tuán)組成的烯基)有包含2到12個(gè)碳原子，優(yōu)選2-6個(gè)碳原子，尤其為2-3個(gè)碳原子的支鏈和非支鏈的烯基，前提為其具有至少一個(gè)雙鍵。例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基等。除非另有說明，上述的命名丙烯基，丁烯基等包括所有可能的異構(gòu)體。例如，丁烯基包括1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基和1-乙基-1-乙烯基。
上述烯基中，除非另有說明，一個(gè)或多個(gè)氫原子任選被其它基團(tuán)取代。例如這些烯基可被鹵原子氟取代。必要時(shí)烯基的所有氫原子可全部被取代。
炔基的實(shí)例(包括那些是其他基團(tuán)組成的炔基)有含2到12個(gè)碳原子的支鏈和非支鏈的炔基，前提為其具有至少一個(gè)叁鍵，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等，優(yōu)選為乙炔基或丙炔基。
上述炔基中，除非另有說明，一個(gè)或多個(gè)氫原子任選被其它的基團(tuán)取代。例如這些炔基可為氟取代。炔基的所有氫原子也可全部被取代。
術(shù)語芳基-代表含6到14個(gè)碳原子(優(yōu)選6或10個(gè)碳原子)的芳香環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選是苯基，除非另有說明，可帶有一個(gè)或多個(gè)例如以下的取代基OH，NO2，CN，OMe，-OCHF2，-OCF3，鹵素(優(yōu)選為氟或氯)，C1-C10-烷基優(yōu)選為C1-C5-烷基，尤其是C1-C3-烷基，特別是甲基或乙基，-O-C1-C3-烷基(優(yōu)選為-O-甲基或-O-乙基)，-COOH，-COO-C1-C4-烷基，優(yōu)選-COO-甲基或-COO-乙基，-CONH2。
環(huán)烷基的實(shí)例為含3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)辛基，優(yōu)選為環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，同時(shí)每個(gè)上述的環(huán)烷基也任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，例如OH，NO2，CN，OMe，-OCHF2，-OCF3或鹵素(優(yōu)選氟或氯)，C1-C10-烷基(優(yōu)選C1-C5-烷基，優(yōu)選C1-C3-烷基，尤其甲基或乙基)，-O-C1-C3-烷基(優(yōu)選-O-甲基或-O-乙基)，-COOH，-COO-C1-C4-烷基(優(yōu)選-COO-甲基或-COO-乙基)或-CONH2。環(huán)烷基最優(yōu)選的取代基為＝O，OH，甲基或F。
環(huán)烯基的實(shí)例為具有至少一個(gè)雙鍵的含3-12個(gè)碳原子的環(huán)烯基，例如環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基，優(yōu)選為環(huán)丙烯基，環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基，同時(shí)每個(gè)上述的環(huán)烯基任選可帶有一個(gè)或多個(gè)以上的取代基。
“＝O”代表通過雙鍵連接的氧原子。
雜環(huán)烷基的實(shí)例，除非定義中另有說明，為3-到12-員(優(yōu)選為5-，6-或7-員)的飽和或不飽和的雜環(huán)，其可含氮、氧或硫作為雜原子，例如四氫呋喃，四氫呋喃酮，γ-丁內(nèi)酯，α-吡喃，γ-吡喃，二氧戊環(huán)，四氫吡喃，二氧雜環(huán)己烷，二氫噻吩，四氫噻吩(Thiolan)，二(四氫噻吩)，吡咯啉，吡咯烷，吡唑啉，吡唑烷，咪唑啉，咪唑烷，四唑，哌啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，哌嗪，三嗪，四嗪，嗎啉，硫代嗎啉，二氮雜庚烷(diazepam)，嗪，四氫-嗪基，異噻唑和吡唑烷，優(yōu)選為嗎啉，吡咯烷，哌啶或哌嗪，同時(shí)該雜環(huán)任選帶有例如C1-C4-烷基的取代基，優(yōu)選為甲基，乙基或丙基。
多環(huán)烷基的實(shí)例為任選被取代的雙-，三-，四-或五環(huán)環(huán)烷基，例如蒎烷，2，2，2-辛烷，2，2，1-庚烷或金剛烷。多環(huán)烯基的實(shí)例為任選經(jīng)橋接和/或被取代的8員的雙-，三-，四-或五環(huán)環(huán)烯基，優(yōu)選為雙環(huán)烯基或三環(huán)烯基，如果其包含至少一個(gè)雙鍵，則例如為降冰片烯。
螺烷基的實(shí)例為任選被取代的螺環(huán)C5-C12-烷基。
鹵素通常代表氟，氯，溴或碘，優(yōu)選為氟，氯或溴，特別優(yōu)選為氯。
取代基R1可代表選自氯，氟，溴，甲烷磺?；?，乙烷磺酰基，三氟甲烷磺酰基和對(duì)-甲苯磺?；械幕鶊F(tuán)，優(yōu)選氯。
取代基R2可代表氫或C1-C3-烷基，優(yōu)選為氫。
取代基R3可代表氫，或選自任選被取代的C1-C12-烷基，C2-C12-烯基，C2-C12-炔基，和C6-C14-芳基中的基團(tuán)，優(yōu)選為苯基，或選自任選被取代和/或橋接的C3-C12-環(huán)烷基(優(yōu)選為環(huán)戊基)，C3-C12-環(huán)烯基，C7-C12-多環(huán)烷基，C7-C12-多環(huán)烯基，C5-C12-螺環(huán)烷基和飽和或不飽和的C3-C12-雜環(huán)烷基(其包含1到2個(gè)雜原子)中的基團(tuán)。
取代基R4，R5可以是相同或不同的基團(tuán)并且可代表氫，或任選被取代的C1-C6-烷基，或R4和R5一起代表可含1到2個(gè)雜原子的2-到5-員的烷基橋接，或是R4和R3或R5和R3一起代表飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋接，其任選包含1個(gè)雜原子。
A1和A2可以相同或不同，代表-CH＝或-N＝，優(yōu)選為-N＝。
R6可代表C1-C4-烷基，優(yōu)選為甲基或乙基。
式(III)化合物可根據(jù)文獻(xiàn)已知的方法制備，例如類似WO 03/020722中所述的合成法。
通式(I)的化合物尤其可依據(jù)類似于以下的合成實(shí)施例合成。然而，這些實(shí)施例只是作為用來說明本發(fā)明流程的實(shí)施例，而非將本發(fā)明范圍限于這些實(shí)施例。
一般的合成方式以流程(1)表示。
流程1 (7R)-2-氯-8-環(huán)戊基-7-乙基-5-羥基-7，8-二氫-5H-蝶啶-6-酮的合成法 將30克(84.2毫摩爾)的1溶解于300毫升四氫呋喃中并添加3克的Pt/C(5％)。在35℃及4巴的氫壓下氫化反應(yīng)混合物5小時(shí)。過濾出催化劑并用約30毫升的四氫呋喃清洗。減壓下蒸發(fā)濃縮濾液。獲得25.6克黃色固體的產(chǎn)物2。
1H-NMR(400MHZ)(DMSOd6)δ11.05(bs 1H)；7.85(s 1H)；4.47-4.45(dd1H)；4.16-4.08(t 1H)；1.95-1.67(m 10H)；0.80-0.73(t 3H)(7R)-2-氯-8-環(huán)戊基-7-乙基-7，8-二氫-5H-蝶啶-6-酮的合成法 將5.22克(17.6毫摩爾)的2溶解于55毫升四氫呋喃中。添加520毫克的Pt/C(5％)和250毫克的乙酰丙酮合氧化釩(IV)。20℃及4巴的氫壓下氫化該反應(yīng)混合物6小時(shí)。過濾出催化劑并用約15毫升的四氫呋喃清洗。減壓下蒸發(fā)濃縮濾液。獲得5.0克為黃色粉末的產(chǎn)物3。
1H-NMR(400MHZ)(DMSOd6)δ11.82(bs 1H)；7.57(s 1H)；4.24-4.21(dd1H)；4.17-4.08(m 1H)；1.97-1.48(m 10H)；0.80-0.77(t 3H)(7R)-2-氯-8-環(huán)戊基-7-乙基-7，8-二氫-5H-蝶啶-6-酮的合成法將70克的Pt/C(5％)加入700克(1.96摩爾)1溶解于700毫升四氫呋喃的溶液中。35℃及4巴的氫壓下氫化該反應(yīng)混合物2.5小時(shí)直到氫的吸收停止為止。打開高壓釜并添加35克的乙酰丙酮合氧化釩(IV)?；旌衔镉?5℃及4巴的氫壓下再氫化2.5小時(shí)。過濾并用四氫呋喃清洗殘余物。減壓下蒸發(fā)濃縮濾液。將殘余物溶解于2.75升的丙酮中，并通過添加等量的去離子水沉淀出殘余物。吸濾所得固體并用丙酮/水(1∶1)的混合物清洗，然后用叔丁基甲基醚清洗。干燥后獲得551克的產(chǎn)物3。
(7R)-2-氯-8-環(huán)戊基-7-乙基-7，8-二氫-5H-蝶啶-6-酮的合成法將30克(84毫摩爾)的1溶解于300毫升的四氫呋喃中。添加3克的Pt/C(5％)和1.5克的乙酰丙酮合氧化釩(IV)。35℃及4巴的氫壓下氫化該反應(yīng)混合物24小時(shí)直到反應(yīng)完全為止。過濾溶液，用四氫呋喃清洗殘余物，并于減壓下蒸發(fā)濃縮濾液。將殘余物溶解于118毫升的丙酮中，并通過添加等量的去離子水沉淀出殘余物。吸濾所得固體并用丙酮/水(1∶1)的混合物清洗，然后用叔丁基甲基醚清洗。干燥后獲得18克的產(chǎn)物3。
(7R)-2-氯-7-乙基-8-異丙基-7，8-二氫-5H-蝶啶-6-酮的合成法 將10克(316毫摩爾)的4溶解于800毫升的四氫呋喃和200毫升的異丙醇中。添加10克的Pt/C(5％)和5克的乙酰丙酮合氧化釩(IV)。35℃及4巴的氫壓下氫化該反應(yīng)混合物24小時(shí)直到反應(yīng)完全為止。過濾溶液，并蒸發(fā)濃縮濾液直到開始結(jié)晶為止。添加150毫升的異丙醇，并將懸浮液在70-80℃加熱直到完全溶解為止。添加600毫升的去離子水后，產(chǎn)物開始結(jié)晶。吸濾并用去離子水清洗。干燥后獲得68克的產(chǎn)物5。
1H-NMR(400MHZ)(DMSOd6)δ10.81(bs 1H)；7.56(s 1H)；4.37-4.24(m2H)；1.89-1.65(m 2H)；1.34-1.31(m 6H)；0.80-0.73(t 3H)
權(quán)利要求
1.一種制備通式I化合物的方法 其中R1代表選自氯、氟、溴、甲烷磺?；?、乙烷磺?；?、三氟甲烷磺酰基、對(duì)-甲苯磺?；?、CH3S(＝O)和苯基S(＝O)-中的基團(tuán)，R2代表氫或C1-C3-烷基，R3代表氫或選自任選被取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基、C2-C12-炔基和C6-C14-芳基中的基團(tuán)，或是選自任選被取代和/或橋接的C3-C12-環(huán)烷基、C3-C12-環(huán)烯基、C7-C12-多環(huán)烷基、C7-C12-多環(huán)烯基、C5-C12-螺環(huán)烷基和飽和或不飽和的含有1到2個(gè)雜原子的C3-C12-雜環(huán)烷基中的基團(tuán)，R4，R5可以相同或不同，代表氫或任選被取代的C1-C6-烷基，或R4和R5一起代表可含有1到2個(gè)雜原子的2-到5-員的烷基橋，或是R4和R3或R5和R3一起代表飽和或不飽和的C3-C4-烷基橋，其任選含有1個(gè)雜原子，以及A1和A2可以相同或不同，代表-CH＝或-N＝，特征在于式II化合物 其中R1到R5，A1和A2具有如權(quán)利要求1所述的定義并且R6代表C1-C4-烷基，a)在氫化催化劑存在下使用氫進(jìn)行氫化，以及b)添加銅，鐵或釩的化合物，其中步驟a)和b)可同時(shí)或相繼進(jìn)行。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在步驟b)中添加銅化合物。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在步驟b)中添加鐵化合物。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在步驟b)中添加釩化合物。
5.如權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟a)和b)依次進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于第一步驟a)之后首先獲得式III的中間產(chǎn)物，其任選進(jìn)行分離， 并且在其后的步驟b)之后獲得式I化合物。
7.如權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟a)和b)是同時(shí)進(jìn)行的。
8.如權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于氫化催化劑選自銠、釕、銥、鉑、鈀和鎳。
9.如權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所用的氫化催化劑的量介于0.1和10重量％間，基于式(II)化合物的用量。
10.如權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所用的銅，鐵或釩化合物的量介于0.01和10重量％間，基于式(II)化合物的用量。
11.如權(quán)利要求1到10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于該反應(yīng)是在選自極性、非質(zhì)子性的溶劑、醇、醚、酯、羧酸、非極性的溶劑、乙腈、二氯甲烷和水中的溶劑或溶劑的混合物中進(jìn)行。
12.如權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于該反應(yīng)溫度介于0℃和150℃間。
13.如權(quán)利要求1到12中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于氫的壓力為1巴到100巴。
14.式(III)化合物， 其中R1到R5具有如權(quán)利要求1所述的定義。
15.一種制備通式I化合物的方法， 其中R1到R5，A1和A2具有如權(quán)利要求1所述的定義，其特征在于式III化合物在氫化催化劑與銅、鐵或釩化合物存在下使用氫進(jìn)行氫化反應(yīng) 其中R1到R5和A1和A2具有如權(quán)利要求1所述的定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的稠合的哌嗪－2－酮衍生物的制法。其中基團(tuán)R
文檔編號(hào)C07D475/00GK101065381SQ200580040654
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2005年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月2日
發(fā)明者阿迪爾·杜蘭, 岡特·林茨 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司