專利名稱：作為gaba的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 其中R1為氫、C1-C7烷基、C1-C7鹵代烷基、二(C1-C7)烷氨基、C3-C8環(huán)烷基，或者為5元或6元雜環(huán)烷基；R2為C1-C7烷基、芳基、C1-C7烷氧基(C1-C7)烷基、C1-C7鹵代烷基或C3-C8環(huán)烷基；R3、R4彼此獨立為氫、鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵代烷氧基、二(C1-C7)烷氨基、C1-C7烷基磺?；?，或者為5元或6元雜環(huán)烷基；R5為氫、鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵代烷氧基或芳氧基，或者為-NR7R8，其中R7和R8為C1-C7烷基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起可以形成4-8元雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可以被一個或多個選自下列基團的取代基取代鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羥基、苯基和二(C1-C7)烷氨基；R6為氫或與R5一起形成5元或6元雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可被一個或多個鹵素取代；不包括下列化合物1-(6-氯-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；1-(6-溴-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；1-(2，6-二甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；和1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮。
從式I中排除的六種化合物在化學(xué)領(lǐng)域中是已知的。所述六種化合物從未以GABAB受體相關(guān)的形式公開。
式I化合物和它們的鹽具有顯著治療性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該化合物對GABAB受體具有活性。道γ-氨基丁酸(GABA)是最充足的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，不僅可以活化離子型GABAA/C受體而且還可以活化代謝型GABAB受體(Hill和Bowery，Nature，290，149-152，1981)。存在于哺乳動物腦大部分區(qū)域的突觸前末梢和突觸后神經(jīng)元上的GABAB受體參與了突觸傳遞抑制的微調(diào)過程。突觸前GABAB受體通過調(diào)節(jié)高壓活化的Ca2+通道(P/Q-和N-型)可以抑制多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。突觸后GABAB受體可以活化G-蛋白偶聯(lián)內(nèi)向整流K+(GIRK)通道并調(diào)節(jié)腺腺苷酸環(huán)化酶(Billinton等，Trends Neurosci.，24，277-282，2001；Bowery等，Pharmacol.Rev..54，247-264，2002)。由于GABAB受體所處的巧妙位置，因此它們可策略上用于調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的活性，因此GABAB受體配體具有潛在的治療焦慮、抑郁、癲癇、精神分裂和認知障礙的作用(Vacher和Bettler，Curr.Drug Target，CNS Neurol.Disord.2，248-259，2003；Bettler等，Physiol Rev.84，835-867，2004)。
天然的GABAB受體為兩種類型的亞單位，即GABABR1和GABABR2的雜聚體(Kaupmann等，Nature，386，239-246，1997和Nature，396，683-687，1998)。GABABR1和R2結(jié)構(gòu)顯示它們屬于被稱作第3家族的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)家族。其它第3家族GPCRs的成員包括代謝型谷氨酸鹽(mGlu1-8)、鈣敏受體、犁鼻受體、信息素受體和推定的味覺受體(Pin等，Pharmaco..Ther.98，325-354，2003)。第3家族受體(包括GABAB受體)可以通過兩個顯著分離的拓撲域鑒定一個特別長的細胞外氨基末端域(ATD，500-600個氨基酸)，它包含與激動劑結(jié)合的捕蠅夾構(gòu)件(orthostericsite)(Galvez等，J.Biol.Chem.，275，41166-41174，2000)以及參與受體活化和G-蛋白偶聯(lián)的增加細胞內(nèi)羧基末端域的7TM螺旋片段。GABABR1R2雜二聚體的受體被激動劑活化的機制在GPCRs中是唯一的。在雜聚體中，只有GABABR1亞單位可以與GABA結(jié)合，而GABABR2負責(zé)G-蛋白的偶聯(lián)和活化(Havlickova等，Mol.Pharmacol.62，343-350，2002；Kniazeff等，J.Neurosci.，22，7352-7361，2002)。
Schuler等，Neuron，31，47-58，2001已經(jīng)證實GABABR1敲除(KO)小鼠顯示自發(fā)性癲癇和痛覺過敏。這些KO小鼠喪失了所有生化和電子生理學(xué)的GABAB反應(yīng)。有趣地是，GABABR1KO小鼠在兩種焦慮模型即明暗箱(減少明時時間)和爬梯實驗(rears和爬的數(shù)目減少)中顯得更加焦躁不安。這表明顯示記憶過程受損的被動回避模型的顯著受損。GABABR1KO在新環(huán)境中也顯示出增加的快速移動和多動性。GABABR1基因位于染色體6p21.3，該染色體屬于HLA第I類，所述位置與精神分裂癥、癲癇和誦讀困難有關(guān)(Peters等，Neurogenetics，2，47-54，1998)。Mondabon等，Am.J.Med.Genet 122B/1，134，2003報道GABABR1基因的Ala20Val多形性與精神分裂癥的相關(guān)性較弱。另外，Gassmann等，J Neurosci.24，6086-6097，2004報道，與GABABR1KO小鼠相比，GABABR2KO患自發(fā)性癲癇、痛覺過敏、快速移動癥和嚴(yán)重記憶損傷。因此，可以看出，雜聚體GABABR1R2受體負責(zé)這些表型。
巴氯芬(Lioresalθ，β-氯代苯基GABA)是選擇性GABAB受體激動劑，對于天然受體的EC50＝210nM，也是唯一的配體，自1972年起在臨床研究中用于治療患者脊髓損傷后的痙攣和骨骼肌僵化、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化癥、腦癱。采用巴氯芬和GABAB受體激動劑進行的大部分臨床前和臨床研究均用于治療神經(jīng)性疼痛和與可卡因和尼古丁相關(guān)的上癮(Misgeld等，Prog.Neurobiol.46，423-462，1995；Enna等，Life Sci，62，1525-1530，1998；McCarson和Enna，Neuropharmacology，38，1767-1773，1999；Brebner等，Neuropharmacology，38，1797-1804，1999；Paterson等，Psychopharmacology，172，179-186，2003)。在恐慌紊亂患者中，巴氯芬可顯著減少恐慌發(fā)作次數(shù)和用Hamilton焦慮評價標(biāo)準(zhǔn)、Zung焦慮評價標(biāo)準(zhǔn)和Katz-R緊張亞標(biāo)準(zhǔn)評價的焦慮癥狀(Breslow等，Am.J.Psychiatry，146，353-356，1989)。在對少數(shù)患有慢性戰(zhàn)斗相關(guān)的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的戰(zhàn)士進行的研究中，發(fā)現(xiàn)巴氯芬也非常有效且具有良好的耐受性，使得PTSD的總體癥狀得到顯著改善，最顯著的包括回避，情感麻木和過度反應(yīng)癥狀以及減輕伴隨的焦慮和抑郁(Drake等，Ann.Pharmacother.37，1177-1181，2003)。在臨床前研究中，巴氯芬可以用于逆轉(zhuǎn)由地佐環(huán)平誘導(dǎo)的聽刺激驚跳反射幅度的前脈沖抑制(PPI)，但不能逆轉(zhuǎn)阿樸嗎啡誘導(dǎo)的大鼠PPI精神模型(Bortolato等，Psychopharmacology，171，322-330，2004)。因此，GABAB受體激動劑具有潛在的精神紊亂的藥理學(xué)治療作用。不幸的是，巴氯芬具有大量副作用，包括較差的血腦屏障穿透力、非常短的作用期和較小的治療范圍(肌肉放松、鎮(zhèn)靜和耐受性)，這些缺陷限制了其應(yīng)用。
Urwyler等，Mol.Pharmacol.，60，963-971，2001報道了一類新的GABAB受體配體，被稱作正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，CGP7930[2，6-二-叔-丁基-4-(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-苯酚]和它的醛類似物CGP13501。這些配體本身并不會作用于GABAB受體，而是必須與內(nèi)源性GABA結(jié)合，它們可以提高GABA對GABABR1R2的作用效能并使其效能最大化(Pin等，Mol.Pharmacol.，60，881-884，2001)。有趣地是，最近對進行的CGP7930研究(Binet等，J Biol Chem.，279，29085-29091，2004)顯示這種正調(diào)節(jié)劑可以直接活化GABABR2亞單位的七種跨膜域(7TMD)。Mombereau等，Neuropsychopharmacology，1-13，2004最近報道在明暗箱和焦慮的提高的零迷宮試驗?zāi)Ｐ椭校肎ABAB受體正調(diào)節(jié)劑GS39783(N，N-二環(huán)戊基-2-甲基硫烷基-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺)(Urwyler等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，307，322-330，2003)進行的急性和慢性治療的抗焦慮作用。在用GS39783(10mg/kg，P.O.，每日一次)進行慢性治療(21天)后沒有發(fā)現(xiàn)耐受性。由于在不存在GABA時，GABAB增強劑對受體活性沒有影響，但確實能夠提高GABAB受體與內(nèi)源GABA的別構(gòu)親合力，所以，預(yù)期這些配體與巴氯芬相比應(yīng)該具有改善的副作用。當(dāng)然，與巴氯芬相比，于0.1-200mg/kg PO給藥時，GS39783對自發(fā)的運動性、rotarod、體溫和牽引試驗沒有影響，僅是在2.5-15mg/kg PO給藥時才出現(xiàn)這些副作用。根據(jù)小鼠和大鼠被動回避行為實驗測定結(jié)果，GS39783對認知性沒有任何影響。另外，GS39783在高架十字迷宮模型(大鼠)、高架零迷宮模型(elevated zero maze)(小鼠和大鼠)和壓力誘導(dǎo)的高熱(小鼠)試驗?zāi)Ｐ椭酗@示出抗焦慮樣作用。因此，GS39783為新的抗焦慮藥物，而無巴氯芬或苯并二氮雜相關(guān)的副作用(Cryan等；J Pharmacol Exp Ther.，310，952-963，2004)。CGP7930和GS39783的臨床前研究顯示這兩種化合物可以有效減少大鼠對可卡因的自行進食量(Smith等，Psychopharmacology，173，105-111，2004)。正向調(diào)節(jié)劑CGP7930經(jīng)臨床前研究表明也可以用于有效治療胃食管反流病(GERD)(WO 03/090731，GABAB受體正向調(diào)節(jié)劑在治療胃食管反流病中的用途)。
已經(jīng)報道了其它第3家族的GPCRs正別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，包括mGlu1受體(Knoflach等，Proc.Natl.A cad.Sci.，USA，98，13402-13407，2001；Wichmann等，F(xiàn)armaco，57，989-992，2002)、鈣敏受體(NPS R-467和NPSR-568)(Hammerland等，Mol.Pharmacol.，53，1083-1088，1998)(US 6,313,146)、mGlu2受體[LY487379，N-(4-(2-甲氧基苯氧基)-苯基-N-(2，2，2-三氟乙磺酰基)-吡啶-3-基甲基胺和它的類似物)(WO 01/56990，Potentiators ofglutamate receptors)和mGlu5受體(CPPHA，N-{4-氯-2-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]苯基}-2-羥基苯甲酰胺)(O′Brien等，J.Pharmaco.Exp.Ther.，27，Jan.27，2004)。有趣地是，已經(jīng)證實這些正向調(diào)節(jié)劑與7TMD區(qū)域的新的別構(gòu)位點結(jié)合，因此可以通過穩(wěn)定7TMD區(qū)域的活性狀態(tài)來提高激動劑的親合性(Knoflach等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 98，13402-13407，2001；Schaffhauser等，Mol.Pharmacol.，64，798-810，2003)。另外，由于它們別構(gòu)作用方式，NPS R-467、NPS R-568(Tecalcet)和相關(guān)的化合物成為了進入臨床試驗的第一類正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的目的為式I化合物和它們藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、式I化合物和它們的鹽的制備方法、包含式I化合物或它們藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的藥物。
本發(fā)明的另一個目的為式I化合物或選自下列的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的用途1-(6-氯-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；
1-(6-溴-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；1-(2，6-二甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；和1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮，用于生產(chǎn)控制或預(yù)防疾病的藥物，特別是前述提及的疾病和病癥，例如焦慮、抑郁、癲癇、精神分裂癥、認知障礙、痙攣和骨骼肌肉僵化、脊髓損傷、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化癥、腦癱、神經(jīng)疼痛和可卡因和尼古丁上癮、精神病、恐慌、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或胃腸紊亂，它們可分別用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。
本說明書中所使用的通用術(shù)語的定義適用于該術(shù)語單獨出現(xiàn)或組合出現(xiàn)的情況。
此處使用的術(shù)語“芳基”意指單價環(huán)狀芳族烴基團。優(yōu)選的芳基包括但不限于任選取代的苯基或萘基，以及下文實例中所述的芳基基因。芳基基團的取代基的實例為羥基、鹵素、C1-C7烷基、C1-C7鹵代烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵代烷氧基、C1-C7烷氧基烷基、C1-C7烷基磺?；?、二(C1-C7)烷氨基或C3-C8環(huán)烷基。
“芳氧基”意指其中芳基基團如上文所定義并且芳基基團通過氧原子連接的芳基基團。優(yōu)選的芳氧基為PhO-。
“C1-C7烷基”意指包含1-7個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正己基以及下文實例中特別描述的那些基團。
“C1-C7鹵代烷基”意指被一個或多個鹵素取代的上文所定義的C1-C7烷基基團。C1-C7鹵代烷基的實例包括但不限于被一個或多個Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正己基，以及下文實例中特別描述的那些基團。優(yōu)選的C1-C7鹵代烷基為二氟-或三氟-甲基或乙基。
“C1-C7烷氧基”意指其中烷基基團為如上文定義并且烷基基團通過氧原子連接的基團。優(yōu)選的烷氧基為MeO-和Et-O以及那些下文實例中所特別描述的基團。
“C1-C7鹵代烷氧基”意指被一個或多個鹵素取代的上文所定義的C1-C7烷氧基。C1-C7鹵代烷氧基的實例包括但不限于被一個或多個Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基，以及那些下文實例中所特別描述的基團。優(yōu)選的C1-C7鹵代烷氧基為二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。
“鹵素”意指氯、碘、氟和溴。
“C1-C7烷氧基烷基”意指被上文所定義的C1-C7烷氧基取代的上文所定義的C1-C7烷基基團。
“C1-C7烷基磺?；币庵副簧衔乃x的C1-C7烷基基團取代的磺?；鶊F。C1-C7烷基磺酰基的實例包括但不限于甲磺?；鸵一酋；约澳切┫挛膶嵗兴貏e描述的基團。
“二(C1-C7)烷氨基”意指-NR7R8基團，其中R7和R8為上文所定義的C1-C7烷基基團。二(C1-C7)烷氨基基團的實例包括但不限于二(甲基)氨基、二(乙基)氨基、甲基乙基氨基，以及那些下文實例所特別描述的基團。
“羥基”意指-OH基團。
“C3-C8環(huán)烷基”意指飽和的具有3-8個碳原子作為環(huán)成員的碳環(huán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基以及那些下文實例所特別描述的基團。
“4-8元雜環(huán)烷基”意指飽和的單環(huán)或雙環(huán)，包含1-7個碳原子作為環(huán)成員，其它的環(huán)成員的原子選自一個或多個O、N和S。優(yōu)選的4-8元雜環(huán)烷基為5元或6元雜環(huán)烷基。4-8和5元或6元雜環(huán)烷基的實例包括但不限于任選取代的氮雜環(huán)丁基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、唑烷基、異唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并azolylidinyl、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、1-氧代-硫代嗎啉、1，1-二氧代-硫代嗎啉、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷和8-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基，以及那些下文實例所特別描述的基團。
“R6與R5一起形成5元或6元雜環(huán)烷基”意指通過R5和R6與喹啉基團稠合的如上文所定義的5元或6元雜環(huán)烷基。此類基團的實例為但不限于下列基團 術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”包括與無機酸和有機酸形成的鹽，所述酸包括但不限于鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷-磺酸、對-甲苯磺酸。
優(yōu)選的R1基團選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。
優(yōu)選的R2基團選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、CHF2和CF3。
優(yōu)選的R3基團選自氫、Cl和F。
優(yōu)選的R4基團選自氫、甲氧基、甲磺?；?、Cl和F。
優(yōu)選的R5基團選自Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基、CF3O、PhO、甲氧基、甲磺?；?、Cl、F或I，當(dāng)R5為-NR7R8時，R7和R8與與它們連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶-1-基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基和氮雜環(huán)庚烷-1-基，被一個或多個下列基團取代F、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、羥基、甲氧基、苯基、二甲氨基和1，4-氧氮雜環(huán)庚烷和8-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基。
更優(yōu)選的R5基團選自下列基團Br、I、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基、CF3O、PhO、甲氧基、甲磺酰基、Cl或F，當(dāng)R5為-NR7R8時，R7和R8與與它們連接的氮原子一起形成選自下列的基團哌啶-1-基、3，3-二氟-哌啶-1-基、4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基、4-甲氧基-哌啶-1-基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、3-羥基-吡咯烷-1-基、3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基、4-羥基-4苯基-哌啶-1-基、3，3-二甲基胺-吡咯烷-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基和1，4-氧氮雜環(huán)庚烷和8-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為如下定義的式I化合物，其中R1為C1-C7烷基；R2為C1-C7烷基、苯基、C1-C7鹵代烷基或C3-C8環(huán)烷基；R3、R4彼此獨立為氫、鹵素、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基磺?；?；R5為鹵素、C1-C7鹵代烷氧基、芳氧基，或者為-NR7R8，其中R7和R8為C1-C7烷基，或者R7和R8與它們連接的氮原子一起形成4-8元雜環(huán)烷基，可以被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、C1-C7烷基、羥基、C1-C7烷氧基、苯基和二(C1-C7)烷氨基；R6為氫或與R5一起形成5元或6元雜環(huán)烷基，可以被取代一個或多個鹵素取代。
本發(fā)明也優(yōu)選其中R2為C1-C7烷基的式I化合物，例如下列化合物1-(6-溴-2-乙基-4-苯基-喹啉-3-基)-丙-1-酮；1-(6-溴-2-異丁基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-3-甲基-丁-1-酮；1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；1-(6-溴-2-異丙基-4-苯基-喹啉-3-基)-2-甲基-丙-1-酮；1-[4-(3，4-二氯代-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-苯氧基-喹啉-3-基]-乙酮；和1-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮。
其它優(yōu)選的化合物為其中R2為C1-C7鹵代烷基的式I化合物，例如下列化合物1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮；1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2-二氟-乙酮；2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮；1-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；1-(6-叔-丁基-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮；1-(2，2-二氟-6-甲基-8-苯基-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)-2，2，2-三氟-乙酮；1-[4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；2，2，2-三氟-1-(2-甲基-6-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；2，2，2-三氟-1-[2-甲基-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；1-[6-溴-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-嗎啉-4-基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[6-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[6-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；1-[6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；1-(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮；1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；2，2，2-三氟-1-[6-碘-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[6-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺?；?苯基)-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；1-[6-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；和2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-(8-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-喹啉-3-基]-乙酮。
本發(fā)明也優(yōu)選其中R2為C3-C8環(huán)烷基的式I化合物，例如下列化合物[6-溴-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-環(huán)丙基-甲酮；環(huán)丙基-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-嗎啉-4-基-喹啉-3-基]-甲酮；
環(huán)丙基-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-甲酮；[(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-環(huán)丙基-甲酮；[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-環(huán)丙基-甲酮；環(huán)丙基-(2-甲基-4-苯基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-甲酮；和環(huán)丙基-(2-甲基-6-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-基)-甲酮。
本發(fā)明也優(yōu)選其中R2為苯基的式I化合物，例如下列化合物(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲酮；和[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-苯基-甲酮。
上述式I化合物可以通過本發(fā)明的下述方法制備，所述方法包括使式II化合物 與式III化合物反應(yīng) 其中R1-R6如式I定義，得到式I化合物；并且如果需要，將獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明，上述式I化合物也可以通過下列變通方法制備，所述方法包括使式IV化合物 與式V化合物反應(yīng)
得到式Ia化合物； 其中R1-R8如式I定義；并且如果需要，將獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。可以理解，式Ia化合物相應(yīng)于其中R5為-NR7R8并且R7和R8如式I定義的式I化合物。
本發(fā)明也包括根據(jù)上述方法制備的式I或Ia化合物。
下文對式I化合物的制備方法進行更詳盡的描述流程1和2描述制備式I或Ia化合物的方法。
式I化合物的制備方法進一步詳細描述于工作實施例1-46中。
流程1 A)cat.(NaAuCl42H2O)方法A根據(jù)A.Arcadi，M.Chiarini，S.Di Giuseppe和F.Marinelli，Synlett203-206(2003)所述方法，使2-氨基二苯甲酮II與1，3-二酮III反應(yīng)，采用四氯代金酸鈉(sodium tetrachloroaureate)(III)二水合物作為催化劑。殘留物經(jīng)常規(guī)方法純化。
流程2 B)cat.Pd2dba3CHCl3，rac-BINAP，Cs2CO3方法B根據(jù)J.P.Wolfe和S.L.Buchwald(J.Org.Chem.2000，65，1144-1157)的方法，將三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物加入rac-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘、碳酸銫、2-氨基-4-溴-苯醌IV和胺V中。殘留物經(jīng)常規(guī)方法純化。
流程1和2的常規(guī)方法中所采用的部分原料可得自商業(yè)(例如部分式IV的二苯甲酮、所有式III的1，3-二酮和所有式V的胺)。然而不能得自商業(yè)的部分所述原料可以根據(jù)下文流程3中所述的制備式II化合物的方法C的常規(guī)方法或根據(jù)上文流程1中所述的制備適當(dāng)?shù)氖絀V化合物的方法A的通用方法進行制備。除非特別指出，此處所述中間體化合物均為新的化合物
流程3 C)BCl3，GaCl3方法C根據(jù)T.Sugasawa，T.Toyoda，M.Adachi和K.Sasakura，J.Am.Chem.Soc.100，4842-4852(1978)所發(fā)現(xiàn)并由A.W.Douglas，N.L.Abramson，I.N.Houpis，S.Karady，A.Molina，L.C.Xavier，N.Yasuda，Tetrahedron Lett.35，6807-6810(1994)改進的方法，將氯化鎵(III)或氯化鋁(III)與氯化溶劑混合。然后將苯胺VII、三氯化硼和芐腈VIII加至冷卻的混合物中。粗品產(chǎn)物經(jīng)常規(guī)方法純化。
式II化合物的制備在工作實施例A1-A16中進一步詳述。
如前文所述，式I化合物和它們藥學(xué)上可接受的加成鹽具有有價值的藥理學(xué)特性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對GABAB受體具有親和力。
本發(fā)明化合物的活性可以通過下文所述試驗來研究。
細胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)移試驗將穩(wěn)定表達人類GABABR1aR2a和Gα16的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞以5×104細胞/孔接種于用聚-D-賴氨酸處理過的96-孔黑色/清澈底部的培養(yǎng)板(BD Biosciences，Palo Alto，CA)中。24小時后，于37℃用在上樣緩沖液(1×HBSS，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)中的4μM Flou-4乙酰氧基甲基酯(Catalog No.F-14202，Molecular Probes，Eugene，OR)將細胞上樣90min。Hanks氏平衡鹽溶液(HBSS)(10×)(catalog No.14065-049)和HEPES(1M)(catalog No.15630-056)可以購自Invitrogen，Carlsbad，CA。丙磺舒(250mM)(catalog No.P8761)可以得自Sigma，Buchs，瑞士。細胞用上樣緩沖液洗滌5次以除去過量的染料，細胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)移[Ca2+]i用熒光成像閱讀儀(FLIPR，Molecular Devices，Menlo Park，CA)測定，具體方法如文獻所述(Porter等，Br.J.Pharmacol.，128，13-20，1999)。在施用GABA之前15min，先施用增強劑。對于GABA遷移試驗，在不存在增強劑或在10μM增強劑存在下測定GABA(0.0003-30μM)的濃度反應(yīng)曲線。GABA遷移定義為Log[EC50(GABA+10μM增強劑)/EC50(GABA單獨)]。每種增強劑的％最大增強效應(yīng)(％Emax)和效能(EC50值)由在10nM GABA(EC10)存在下增強劑的濃度反應(yīng)曲線(0.001-30μM)確定。反應(yīng)由熒光的峰增加值減去基底值測定，對單獨的10μM GABA(作為100％)和單獨的10nM GABA(作為0％)所產(chǎn)生的最大刺激作用進行歸一化。將數(shù)據(jù)擬合為方程Y＝100+(Max-100)/(1+(EC50/[藥物])n)計算，Max為最大效用，EC50為產(chǎn)生一半最大效用的濃度，n為Hill斜率。
式I化合物及其藥學(xué)上可用的酸加成鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以口服給藥，例如以下列形式片劑、包衣片劑、糖錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液。然而也可以直腸給藥，例如以栓劑形式，或腸胃外給藥，例如以注射溶液的形式。
可以將式I化合物和它們藥學(xué)上可用的酸加成鹽與用于生產(chǎn)片劑、包衣片劑、糖錠和硬明膠膠囊的藥用惰性的無機或有機賦形劑一起加工。乳糖、玉米淀粉或它們的衍生物、滑石粉、硬脂酸或它們的鹽等也可以用作例如片劑、糖錠和硬明膠膠囊的賦形劑。
適當(dāng)?shù)能浢髂z膠囊的賦形劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇。
適當(dāng)?shù)挠枚≈苽淙芤汉吞菨{的賦形劑包括但不限于水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖。
適當(dāng)?shù)淖⑸淙芤旱馁x形劑包括但不限于水、醇類、多元醇、丙三醇、植物油。
適當(dāng)?shù)乃▌┵x形劑包括但不限于天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇。
另外，藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們也可以包含其它具有藥用價值的物質(zhì)。
劑量可以在很大范圍內(nèi)變化，當(dāng)然必須適于每一特定情況下的個體需求。通常，在口服給藥的情況下，每人的適當(dāng)?shù)娜談┝繛榧s10-1000mg通式I化合物，盡管在需要的情況下也可以超過上述上限。
制備步驟1.將項1、2、3和4混合并用純凈水制粒。
2.于50℃干燥顆粒。
3.使顆粒通過適當(dāng)?shù)难心ピO(shè)備。
4.加入項5并混合3分鐘；適當(dāng)壓制。
制備步驟1.將項1、2和3在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?0分鐘。
2.加入項4和5并混合3分鐘。
3.裝入適當(dāng)?shù)哪z囊中。
實施例式II的中間體的合成實施例A1(2-氨基-5-叔-丁基-苯基)-苯基-甲酮目標(biāo)化合物可以根據(jù)方法C的常規(guī)方法制備。向裝有磁攪拌棒、橡膠膜、溫度計、Hickmann-冷凝器、連接至含有30％NaOH的洗滌瓶的充氮瓶的玻璃燒瓶中，一次性加入新鮮安瓿中的氯化鎵(III)(5g，29mmol)，然后加入1，2-二氯乙烷(80mL)溶解。經(jīng)冰冷卻該溶液，然后緩慢加入4-叔-丁基苯胺(36mmol)，同時保持溫度于5℃以下，然后將溶液冷卻至-10℃，通過配有teflon截止閥的注射器加入新鮮的1M三氯化硼的二氯甲烷(27mL)溶液，保持溫度于-5℃以下。最后加入芐腈(24mmol)，并將混合物溫?zé)嶂?0℃。Hickmann-冷凝器用普通回流冷凝器代替，并將反應(yīng)混合物在油浴中加熱(90℃)1-2h以便蒸除所有二氯甲烷(收集到總量約50mL蒸餾物)至達到回流溫度80℃。持續(xù)回流14h。反應(yīng)混合物用冰冷卻并用水(40mL)緩慢水解，然后于60-80℃加熱20-30min水解亞胺。再次冷卻反應(yīng)混合物，然后用二氯甲烷和水萃取。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，洗脫液為庚烷/乙酸乙酯(4∶1)，經(jīng)MS分析純化的產(chǎn)物(收率40％)m/z＝254(M+H)。
實施例A2(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮根據(jù)實施例A1所述方法，使4-溴代苯胺和4-甲磺?；S腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。收率37％；MSm/z＝294(M)。
實施例A3(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮根據(jù)實施例A1所述方法，不采用氯化鋁(III)，使4-(三氟甲氧基)苯胺和4-氯代芐腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為4h，采用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫液。收率18％；MSm/z＝315(M)。
實施例A4(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3，4-二氯代-苯基)-甲酮根據(jù)實施例A3所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和3，4-二氯代芐腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物，但是反應(yīng)時間為16h。收率15％；MSm/z＝408(M+OAc)。
實施例A5(2-氨基-5-苯氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮根據(jù)實施例A3所述方法，使4-苯氧基苯胺和4-氯代芐腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物，但是反應(yīng)時間為14h，采用庚烷/乙酸乙酯進行梯度洗脫。收率38％；MSm/z＝324(M+H)。
實施例A6(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-苯基-甲酮根據(jù)實施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和芐腈反應(yīng)制備FR7666已知的目標(biāo)化合物，但是反應(yīng)時間為16h并采用庚烷/乙酸乙酯(5∶1)進行洗脫。收率40％；MSm/z＝282(M+H)。
實施例A7(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮根據(jù)實施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和3-氯-芐腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。收率19％；MSm/z＝315(M)。
實施例A8(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮根據(jù)實施例A1所述方法，使4-苯氧基苯胺和4-甲氧基芐腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為19h并采用庚烷/乙酸乙酯梯度緩沖液進行色譜。收率19％；MSm/z＝312(M+H)。
實施例A9(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮根據(jù)實施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺與4-氟芐腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。收率26％；MSm/z＝299(M)。
實施例A10(6-氨基-2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-苯基-甲酮根據(jù)實施例A1所述方法，使2，2-二氟-5-氨基苯并間二氧雜環(huán)戊烯和芐腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。收率1.5％；MSm/z＝366(M+OAc)。
實施例A11(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮根據(jù)實施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和3-(三氟甲氧基)芐腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。收率29％；MSm/z＝365(M)。
實施例A12(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3，4-二氟-苯基)-甲酮根據(jù)實施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和3，4-二氟芐腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。收率36％；MSm/z＝317(M)。
實施例A13(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-甲磺?；?苯基)-甲酮根據(jù)實施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和4-甲磺?；S腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。收率71％；MSm/z＝359(M)。
實施例A14(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮根據(jù)實施例A1所述方法，使4-(三氟甲氧基)苯胺和3-甲氧基芐腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。收率19％；MSm/z＝329(M)。
實施例A15(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮根據(jù)實施例A1所述方法，使4-溴苯胺和4-甲磺?；S腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。收率51％；MSm/z＝355(M+H)。
實施例A16(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮自US 20040127536 A1已知的目標(biāo)化合物可以根據(jù)D.Roche，K.Prasad，O.Repic，T.J.Blacklock，tetrahedron Lett.41，2083-2085(2000)所述方法制備。將2-氨基二苯甲酮(30g，152mmol)懸浮于乙酸(300mL)。加入溴化鉀(19.9g，167mmol)、過硼酸鈉四水合物(28g，183mmol)和鉬酸銨四水合物(1.5g)并于0℃持續(xù)攪拌3小時。形成的濃的黃色沉淀物用冰水(300mL)稀釋，然后濾出并用冰水洗滌并干燥。獲得40.3g(96％)黃色固體。MSm/z＝276(M)。
實施例A17(2-氨基-5-碘-苯基)-(4-甲磺?；?苯基)-甲酮根據(jù)實施例A1所述方法，使4-碘苯胺和4-甲磺?；S腈反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。收率31％；MSm/z＝402(M+H)。
本發(fā)明式I化合物的合成實施例11-(6-溴-2-乙基-4-苯基-喹啉-3-基)-丙-1-酮根據(jù)方法A的通用方法制備目標(biāo)化合物。于氮氣氛下，在10％w/w(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮)的乙醇溶液中，將(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[實施例A16](0.1-1g的規(guī)模)和3，5-庚烷二酮(1.5當(dāng)量)以及四氯代金酸(III)鈉二水合物(0.025當(dāng)量)在Radley carousel中平行加熱并反應(yīng)24h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，洗脫液為庚烷，/乙酸乙酯(20∶1)。收率37％。MSm/z＝368(M)。
實施例2(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲酮可以自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[實施例A16]和1-苯基-1，3-丁烷二酮制備目標(biāo)化合物，但是將殘留物經(jīng)自反應(yīng)混合物中自發(fā)結(jié)晶純化。收率61％；MSm/z＝402(M+H)。
實施例31-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[實施例A16]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但采用庚烷/乙酸乙酯(10∶1)。收率50％；MSm/z＝392/394(M)。
實施例41-(6-溴-2-異丁基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[實施例A16]和6-甲基-2，4-庚烷二酮制備目標(biāo)化合物。收率9％.MSm/z＝381(M)。
實施例51-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-3-甲基-丁-1-酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[實施例A16]和6-甲基-2，4-庚烷二酮制備目標(biāo)化合物。收率55％.MSm/z＝381(M)。
實施例61-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2-二氟-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[實施例A16]和1，1-二氟乙酰基丙酮制備目標(biāo)化合物，但殘留物經(jīng)氨化硅膠色譜純化，采用庚烷/乙酸乙酯(5∶1)。收率36％。MSm/z＝377(M)。
實施例71-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮[實施例A3]和乙?；苽淠繕?biāo)化合物，但采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率61％。MSm/z＝379(M)。
實施例81-(6-溴-2-異丙基-4-苯基-喹啉-3-基)-2-甲基-丙-1-酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[實施例A16]和2，6-二甲基-3，5-庚烷二酮制備目標(biāo)化合物，但反應(yīng)時間為96h，殘留物經(jīng)氨化硅膠色譜純化，采用庚烷/乙酸乙酯(85∶15)。收率46％.MSm/z＝395/397(M)。
實施例91-[4-(3，4-二氯代-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3，4-二氯代-苯基)-甲酮[實施例A4]和乙?；苽淠繕?biāo)化合物，但采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率59％.MSm/z＝414(M)。
實施例101-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-苯氧基-喹啉-3-基]-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-苯氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮[實施例A5]和乙酰基丙酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16.5h，殘留物經(jīng)自反應(yīng)混合物中自發(fā)結(jié)晶純化。收率42％；MSm/z＝387(M)。
實施例112，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-苯基-甲酮[實施例A6]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但反應(yīng)時間為44h，采用庚烷/乙酸乙酯(10∶1)。收率63％；MSm/z＝399(M)。
實施例121-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮[實施例A7]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為60h并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率58％；MSm/z＝433(M)。
實施例13[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-苯基-甲酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮[實施例A7]和苯甲?；苽淠繕?biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率57％；MSm/z＝441(M)。
實施例141-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲酮[實施例A3]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16h，采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率34％；MSm/z＝433(M)。
實施例151-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮[實施例A7]和乙?；苽淠繕?biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率55％；MSm/z＝380(M+H)。
實施例162，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮[實施例A8]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為17h，采用梯度庚烷/乙酸乙酯。收率58％；MSm/z＝429(M)。
實施例172，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮[實施例A9]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16h并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率96％；MSm/z＝417(M)。
實施例181-(6-叔-丁基-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-叔-丁基-苯基)-苯基-甲酮[實施例A1]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16h并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率37％；MSm/z＝372(M+H)。
實施例191-(2，2-二氟-6-甲基-8-苯基-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)-2，2，2-三氟-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(6-氨基-2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-苯基-甲酮[實施例A10]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16h并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率30％；MSm/z＝396(M+H)。
實施例201-[4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(3，4-二氟-苯基)-甲酮[實施例A12]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16h并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率36％；MSm/z＝435(M)。
實施例212，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮[實施例A13]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16h，并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率45％；MSm/z＝477(M)。
實施例222，2，2-三氟-1-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-甲磺?；?苯基)-甲酮[實施例A14]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16h，并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率62％；MSm/z＝477(M)。
實施例231-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-甲磺?；?苯基)-甲酮[實施例A15]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16h，并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率55％；MSm/z＝473(M+H)。
實施例241-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮可以根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮[實施例A2]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16h并采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率80％；MSm/z＝411/413(M)。
實施例252，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮根據(jù)方法B的常規(guī)方法制備目標(biāo)化合物。采用J.P.Wolfe和S.L.Buchwald(J.Org.Chem.2000，65，1144-1157)所述方法，將裝有磁攪拌棒的螺旋蓋耐壓玻璃瓶(50mL)充入氬氣流并置入三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物(0.01mmol)、rac-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(0.02mmol)、二氧六環(huán)(7.5mL)和叔-丁醇(7.5mL)，然后攪拌1min，加入碳酸銫(1.4mmol)、1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[實施例3](1mmol)和哌啶(1.2mmol)。玻璃小瓶用耐壓密封蓋覆蓋，牢固地用螺旋蓋密封并于120℃在油浴中攪拌加熱2h。打開前將玻璃小瓶于冰中冷卻，反應(yīng)混合物用庚烷(5mL)稀釋，經(jīng)Dicalite助濾劑塞過濾并用庚烷清洗。蒸發(fā)濾液，殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，洗脫液為庚烷/乙酸乙酯(4∶1)。收率74％；MSm/z＝399(M+H)。
實施例262，2，2-三氟-1-(2-甲基-6-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[實施例3]和嗎啉制備目標(biāo)化合物。收率49％；MSm/z＝401(M+H)。
實施例272，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[實施例3]和吡咯烷制備目標(biāo)化合物。收率56％；MSm/z＝385(M+H)。
實施例282，2，2-三氟-1-[2-甲基-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[實施例3]和2-甲基吡咯烷制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率21％；MSm/z＝399(M+H)。
實施例292，2，2-三氟-1-[2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[實施例3]和N-甲基哌嗪制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率73％；MSm/z＝414(M+H)。
實施例302，2，2-三氟-1-[6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[實施例3]和3-吡咯烷醇制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率92％；MSm/z＝401(M+H)。
實施例312，2，2-三氟-1-[6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[實施例3]和氮雜環(huán)丁-3-醇制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率22％；MSm/z＝387(M+H)。
實施例322，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例23]和哌啶制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率36％；MSm/z＝277(M+H)。
實施例332，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例24]和哌啶制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率84％；MSm/z＝417(M+H)。
實施例342，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-嗎啉-4-基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例24]和嗎啉制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率75％；MSm/z＝419(M+H)。
實施例352，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例23]和吡咯烷制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率51％；MSm/z＝463(M+H)。
實施例362，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例24]和吡咯烷制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率64％；MSm/z＝403(M+H)。
實施例372，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例24]和3-吡咯烷醇制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率39％；MSm/z＝419(M+H)。
實施例382，2，2-三氟-1-[6-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例24]和4-羥基-4-苯基哌啶制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率29％；MSm/z＝491(M+H)。
實施例392，2，2-三氟-1-[6-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例24]和4-羥基-4-苯基哌啶制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率17％；MSm/z＝569(M+H)。
實施例402，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例24]和4-羥基-4-苯基哌啶制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率32％；MSm/z＝509(M+H)。
實施例412，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例24]和氮雜環(huán)丁-3-醇制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為12h。收率12％；MSm/z＝405(M+H)。
實施例421-[6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例24]和氮雜環(huán)庚烷制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率32％；MSm/z＝431(M+H)。
實施例431-(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[實施例3]和氮雜環(huán)庚烷制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h。收率14％；MSm/z＝413(M+H)。
實施例441-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮[實施例3]和3-(二甲氨基)吡咯烷制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h，并且采用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)。收率37％；MSm/z＝428(M+H)。
實施例451-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例23]和3-(二甲氨基)吡咯烷制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h，并且采用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)。收率47％；MSm/z＝506(M+H)。
實施例461-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例24]和3-(二甲氨基)吡咯烷制備目標(biāo)化合物，反應(yīng)時間為16h，并且采用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)。收率44％；MSm/z＝446(M+H)。
實施例472，2，2-三氟-1-[6-碘-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-碘-苯基)-(4-甲磺?；?苯基)-甲酮[實施例A17]和1，1，1-三氟-2，4-戊烷二酮制備目標(biāo)化合物，但是溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16h，并且采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率55％；MSm/z＝519(M)。
實施例48
2，2，2-三氟-1-[6-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例23]和4-甲基-哌啶-4-醇制備目標(biāo)化合物。收率14％；MSm/z＝507(M+H)。
實施例492，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺?；?苯基)-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例25所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例23]和4-甲氧基-哌啶制備目標(biāo)化合物。收率14％；MSm/z＝507(M+H)。
實施例50[6-溴-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-環(huán)丙基-甲酮根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-(4-甲磺?；?苯基)-甲酮[實施例A15]和1-環(huán)丙基-1，3-丁烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16h，并且采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率47％；MSm/z＝443(M+H)。
實施例51環(huán)丙基-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-嗎啉-4-基-喹啉-3-基]-甲酮將置于氬氣中的試管充入三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物(5mg)、2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基聯(lián)苯(5mg)和碳酸銫(110mg，0.33mmol)。加入[6-溴-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-環(huán)丙基-甲酮[實施例50](100mg，0.22mmol)的t-BuOH(5ml)溶液，然后加入嗎啉(24mg，0.27mmol)。密封試管并于110℃加熱6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，用庚烷稀釋，經(jīng)硅藻土墊過濾并直接經(jīng)硅膠快速色譜純化，采用洗脫液庚烷/AcOEt 80∶20，得到黃色固體(52mg，51％)。MSm/z＝451(M+H)。
實施例521-[6-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮根據(jù)實施例51所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例23]和3，3-二氟哌啶鹽酸鹽制備目標(biāo)化合物。收率50％；MSm/z＝513(M+H)。
實施例532，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-(8-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-喹啉-3-基]-乙酮根據(jù)實施例51所述方法，自1-[6-溴-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮[實施例23]和8-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備目標(biāo)化合物。收率61％；MSm/z＝505(M+H)。
實施例54環(huán)丙基-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-甲酮根據(jù)實施例51所述方法，自[6-溴-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-環(huán)丙基-甲酮[實施例50]和哌啶制備目標(biāo)化合物。收率39％；MSm/z＝449(M+H)。
實施例55[(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-環(huán)丙基-甲酮根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮[實施例A16]和1-環(huán)丙基-1，3-丁烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16h，并且采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率75％；MSm/z＝366(M)。
實施例56[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-環(huán)丙基-甲酮根據(jù)實施例1所述方法，自(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-(4-氟苯基)-甲酮[實施例A9]和1-環(huán)丙基-1，3-丁烷二酮制備目標(biāo)化合物，但溶劑為異丙醇，反應(yīng)時間為16h，并且采用庚烷/乙酸乙酯(1∶2)。收率76％；MSm/z＝384(M)。
實施例57環(huán)丙基-(2-甲基-4-苯基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-甲酮根據(jù)實施例51所述方法，自[(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-環(huán)丙基-甲酮[實施例55]和哌啶制備目標(biāo)化合物。收率64％；MSm/z＝371(M+H)。
實施例58環(huán)丙基-(2-甲基-6-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-基)-甲酮根據(jù)實施例51所述方法，自[(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-環(huán)丙基-甲酮[實施例55]和嗎啉制備目標(biāo)化合物。收率67％；MSm/z＝373(M+H)。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 其中R1為氫、C1-C7烷基、C1-C7鹵代烷基、二(C1-C7)烷氨基、C3-C8環(huán)烷基，或者為5元或6元雜環(huán)烷基；R2為C1-C7烷基、芳基、C1-C7烷氧基(C1-C7)烷基、C1-C7鹵代烷基或C3-C8環(huán)烷基；R3、R4彼此獨立為氫、鹵素、羥基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵代烷氧基、二(C1-C7)烷氨基、C1-C7烷基磺?；?，或者為5元或6元雜環(huán)烷基；R5為氫、鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7鹵代烷氧基或芳氧基，或者為-NR7R8，其中R7和R8為C1-C7烷基，或者R7和R8與它們連接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可以被一個或多個選自下列基團的取代基取代鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羥基、苯基和二(C1-C7)烷氨基；R6為氫或者與R5一起形成5元或6元雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可以被一個或多個鹵素取代，不包括下列化合物1-(6-氯-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；1-(6-溴-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；1-(2，6-二甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；和1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮。
2.權(quán)利要求1的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R1為C1-C7烷基；R2為C1-C7烷基、苯基、C1-C7鹵代烷基；R3、R4彼此獨立為氫、鹵素、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基磺?；琑5為鹵素、C1-C7鹵代烷氧基、芳氧基或-NR7R8，其中R7和R8為C1-C7烷基，或者可以與它們連接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可被一個或多個選自下列基團的取代基取代鹵素、C1-C7烷基、羥基、C1-C7烷氧基、苯基和二(C1-C7)烷氨基；R6為氫或者與R5一起形成5元或6元雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可以被一個或多個鹵素取代。
3.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2為C1-C7烷基。
4.權(quán)利要求3的式I化合物，其中化合物選自1-(6-溴-2-乙基-4-苯基-喹啉-3-基)-丙-1-酮；1-(6-溴-2-異丁基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-3-甲基-丁-1-酮；1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；1-(6-溴-2-異丙基-4-苯基-喹啉-3-基)-2-甲基-丙-1-酮；1-[4-(3，4-二氯代-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-苯氧基-喹啉-3-基]-乙酮；和1-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮。
5.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2為C1-C7鹵代烷基。
6.權(quán)利要求5的式I化合物，其中化合物選自1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮；1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2-二氟-乙酮；2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮；1-[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；1-(6-叔-丁基-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮；1-(2，2-二氟-6-甲基-8-苯基-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]喹啉-7-基)-2，2，2-三氟-乙酮；1-[4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；2，2，2-三氟-1-(2-甲基-6-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；2，2，2-三氟-1-[2-甲基-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[2-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；1-[6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；1-[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-嗎啉-4-基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[6-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[6-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；1-[6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；1-(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮；1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；1-[6-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；2，2，2-三氟-1-[6-碘-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[6-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺?；?苯基)-6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；1-[6-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；和2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-(8-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-喹啉-3-基]-乙酮。
7.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2為環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求7的式I化合物，其中化合物選自6-溴-4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-環(huán)丙基-甲酮；環(huán)丙基-[4-(4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-6-嗎啉-4-基-喹啉-3-基]-甲酮；環(huán)丙基-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基]-甲酮；[(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-環(huán)丙基-甲酮；[6-溴-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-環(huán)丙基-甲酮；環(huán)丙基-(2-甲基-4-苯基-6-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-甲酮，和環(huán)丙基-(2-甲基-6-嗎啉-4-基-4-苯基-喹啉-3-基)-甲酮。
9.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2為苯基。
10.權(quán)利要求9的式I化合物，其中化合物選自(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲酮；和[4-(3-氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基]-苯基-甲酮。
11.制備式I化合物的方法， 該方法包括使式II化合物 與式III化合物反應(yīng) 得到式I化合物；其中R1-R6如式I定義；并且如果需要，將獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
12.制備式Ia化合物的方法， 該方法包括使式IV化合物 與式V化合物反應(yīng) 得到式Ia化合物；其中R1-R8如權(quán)利要求1定義；并且如果需要，將獲得的式Ia化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
13.式I化合物，根據(jù)權(quán)利要求11或12的任一方法制備。
14.藥物，該藥物包含權(quán)利要求1-10中任一項的式I化合物。
15.權(quán)利要求14的藥物，其中所述藥物用于控制或預(yù)防疾病，特別是下列疾病和紊亂焦慮、抑郁、癲癇、精神分裂癥、認知障礙、痙攣和骨骼肌肉僵化、脊髓損傷、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化癥、腦癱、神經(jīng)疼痛和可卡因和尼古丁上癮、精神病、恐慌、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或胃腸紊亂。
16.權(quán)利要求1-10中任一項的式I化合物或選自下列的化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)藥物的用途1-(6-氯-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；1-(6-溴-4-苯基-2-哌啶-1-基-喹啉-3-基)-乙酮；1-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-喹啉-3-基]-乙酮；1-(6-溴-2-甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；1-(2，6-二甲基-4-苯基-喹啉-3-基)-乙酮；和1-(2-甲基-4-苯基-6-三氟甲氧基-喹啉-3-基)-乙酮。
17.權(quán)利要求16的用途，其中所述藥物用于控制或預(yù)防疾病，特別是下列疾病和紊亂焦慮、抑郁、癲癇、精神分裂癥、認知障礙、痙攣和骨骼肌肉僵化、脊髓損傷、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化癥、腦癱、神經(jīng)疼痛和可卡因和尼古丁上癮、精神病、恐慌、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或胃腸紊亂。
18.如權(quán)利要求1-17以及上文所述的式I化合物、制備式I或Ia化合物的方法、包含式I化合物的藥物以及式I化合物用于生產(chǎn)藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中R
文檔編號C07D215/38GK101068788SQ200580041562
公開日2007年11月7日 申請日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月1日
發(fā)明者P·馬勒布, R·馬斯埃德里, R·D·諾可羅司, H·拉特尼, A·W·托馬斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司