專利名稱：：5-苯基-5,6,7,8-氫喹啉速激肽受體拮抗劑的制作方法5-苯基-5，6，7，8-氫喹啉速激肽受體拮抗劑發(fā)明背景P物質(zhì)是屬于速激肽家族肽類的天然十一肽，速激肽的命名來源于它們對于血管外平滑肌的快速收縮作用。速激肽根據(jù)其保守的羧基末端序列而加以區(qū)分。除了P物質(zhì)以外，已知的哺乳動物速激肽包括神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。目前的命名法將P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B的受體分別命名為神經(jīng)激肽-1(NK-1)、神經(jīng)激肽-2(NK-2)和神經(jīng)激肽-3(NK-3)。速激肽，特別是P物質(zhì)的拮抗劑可用于治療以速激肽特別是P物質(zhì)存在過量為特征的臨床病癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、傷害感受和疼痛、胃腸道病癥、膀胱功能病癥和呼吸道疾病。已嘗試提供P物質(zhì)和其它速激肽受體的拮抗劑以更有效地治療上述各種疾病和病癥。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及用作神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑和速激肽特別是P物質(zhì)抑制劑的某些喹啉化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物作為活性成分的藥物制劑，以及化合物及其制劑在治療某些疾病中的用途，所述疾病包括嘔吐、尿失禁、抑郁和焦慮。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>I及其N-氧化物，其中Q選自(1)-OCH2-，(2)OCH(CH3)國，(3)-OCH(CH2OH)-，(4)-0-(CO)-，和(5)-0(C=CH2)-;112和113獨(dú)立選自(1)氫，(2)C"烷基，其是未取代的或者被一個或多個下述取代基所取代(a)羥基，(b)氧代，(c)Cw烷氧基，(d)苯基-d-3烷氧基，(e)苯基，(f)鹵素，(g)-NR9R1()，其中R9和R"獨(dú)立選自(I)氫，(II)d-6烷基，(III)苯基，(IV)(c"烷基)-苯基，(V)(d-6烷基)-羥基，和(VI)(d-6烷基)-(d-4烷氧基)，或者-NI^R"形成嗎啉、哌啶或查寧環(huán)，(h)-NR9-COR11，其中R11獨(dú)立地選自(I)氫，(II)Cw烷基，(III)苯基，(IV)(d-6烷基)-苯基，(V)(d-6烷基)-羥基，和(VI)(d-6烷基)-(d-4烷氧基)，(j)-NR9-C02R11(k)-CONR9R10，(1)-COR11，(m)-C02Ru，(3)羥基，(4)d—6烷氧基，(5)氧代，(6)鹵素，(7)-CN，(8)-CF3，(9)-NR9R10，(10)NR9-CORu(11)國NR9陽C02R11(12)-CO-NR9-CORn(13)-COR11(14)-O國(CO)R11(15)-CCMl11(16)畫咪哇基，和(17)-三唑基R12，R"和R"獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，和(3)C"烷基；及其藥學(xué)可接受的鹽、和單獨(dú)的對映體和非對映體。本發(fā)明的一種實(shí)施方案包括式Ia化合物Ia及其N-氧化物，其中R2、R3、R12、R"和R"如本文定義;及其藥學(xué)可接受的鹽、和單獨(dú)的對映體和非對映體。在該實(shí)施方案的范圍內(nèi)，本發(fā)明包括式Ia，化合物Ia'及其N-氧化物，其中R2、R3、R'2、R"和R"如本文定義;及其藥學(xué)可接受的鹽、和單獨(dú)的對映體和非對映體。本發(fā)明的一種實(shí)施方案包括式Ib化合物:及其N-氧化物，其中R2、Rj、R12、R"和R"如本文定義;及其藥學(xué)可接受的鹽、和單獨(dú)的對映體和非對映體。在該實(shí)施方案的范圍內(nèi)，本發(fā)明包括式Ib，化合物及其N-氧化物，其中R2、R3、R12、R"和R"如本文定義；及其藥學(xué)可接受的鹽、和單獨(dú)的對映體和非對映體。本發(fā)明一種實(shí)施方案包括其中R"選自下述基團(tuán)的化合物:(1)氫，(2)d-6烷基，其是未取代的或者被一個或多個選自下列的取代基所取代(a)嗎啉基，(b)-NH2，(c)國NH(C"烷基)，(d)-]\(<:1-6烷基)(<:1-6烷基)，(e)羥基，(f)-C02(d—6烷基)，(g)^11(:0((:1.6烷基)，(h)-C02H，和(i)三唑基，(3)羥基，(4)鹵素，(5)《02((:1.6烷基)，(6)C02H，和(7)國CN。在此實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中W是氫的化合物。在此實(shí)施方案中，本發(fā)明包括其中W是曱基的化合物。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，包括其中W是氫的化合物。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，包括其中W是氟的化合物。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，包括其中1112是氟，R"是氫或曱基，以及R"是氫的化合物。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，包括其中議12是4-氟，R"是氫，以及R"是氫的化合物。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，包括其中議12是4-氟，R"是2-甲基，以及R"是氫的化合物。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，包括其中化合物為在吡啶基環(huán)上的N-氧化物的化合物。本發(fā)明特定實(shí)施方案包括選自本文實(shí)施例主體化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、和單獨(dú)的對映體及非對映體的化合物。本發(fā)明化合物可包含一個或多個不對稱中心，因此可以是外消旋化合物和外消旋混合物，單獨(dú)的對映體、非對映體混合物以及各自的非對映體。根據(jù)分子上不同取代基的性質(zhì)可存在其它不對稱中心。每一個這種不對稱中心獨(dú)立產(chǎn)生兩個旋光異構(gòu)體，混合物中所有可能的范圍之內(nèi)D本發(fā)明包含了這些化合物所有的同分異構(gòu)形式。式l給出了此類化合物的結(jié)構(gòu)，沒有優(yōu)選的立體化學(xué)。這些非對映體的獨(dú)立合成或其色譜分離可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的對本文所記載方法的適當(dāng)改變獲得。通過對晶體產(chǎn)物或其衍生的晶體中間體進(jìn)行x-射線結(jié)晶照相術(shù)可以測定他們的絕對立體化學(xué)，如有需要，可以^吏用包含已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑。如果期望的話，可以分離這些化合物的外消旋混合物，以便分離出單個的對映體。分離過程可以采用現(xiàn)有技術(shù)已知的方法進(jìn)行，例如化合物的外消旋混合物與對映的純化合物偶合以形成非對映混合物，然后采用標(biāo)準(zhǔn)方法例如分步結(jié)晶或色譜法對單個的非對映體進(jìn)行分離。偶合反應(yīng)通常是利用對映的純的酸或堿形成體。這些化合物的外消旋混合物也可以利用手性固定相通過色譜方法進(jìn)行直接分離，所述方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的?；蛘撸衔锏娜魏螌τ丑w都可以利用光學(xué)純原料通過立體選擇性合成法獲得或者利用已知構(gòu)型的試劑通過現(xiàn)有技術(shù)已知的方法獲得。對于本文所述的化合物，有一些可接受的命名法AB例如，上述化合物A可以命名為"(5S，6S)-5-苯基-5，6，7，8-四氬查啉-6-醇。，，上述化合物B可以命名為"(58，65)-5-苯基-5，6,7,8-四氬查啉-6-醇l-氧化物"或者為"(SS，6S)-S-苯基-S，6，7，8-四氫會啉-6-醇N-氧化物。"A和B的核心結(jié)構(gòu)通常分別指的是四氫壹啉，或者氫查啉和四氫喹啉l-氧化物、四氫喹啉N-氧化物、氫喹啉1-氧化物或氫喹啉N-氧化物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，本文中所述的由或卣素包括氟、氯、溴和碘。類似地，C"如在d-6烷基中，指的是含有l(wèi)、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈排列，這種Cw烷基具體包括曱基、乙基、正丙基、異-丙基、正丁基、異-丁基、叔-丁基、戊基和己基。如果一個基團(tuán)可以被取代基獨(dú)立地取代，那么其也可以被多個這種取代基獨(dú)立地取代。術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽"指的是由藥學(xué)可接受的無毒堿或酸制備得到的鹽，其中所述無毒堿或酸包括無機(jī)或有機(jī)堿以及無機(jī)或有機(jī)酸。從無機(jī)堿衍生的鹽包括鋁、銨、釣、銅、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、錳鹽、二價錳、鉀、鈉、鋅等等。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。固體形式的鹽可以以一種以上的結(jié)晶結(jié)構(gòu)存在，并且還可以是水合物形式。從藥學(xué)可接受的有機(jī)無毒堿衍生得到的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然取代的胺、環(huán)狀胺、和堿離子交換樹脂例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N'-二爺基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二曱氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基派咬、葡萄糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、曱基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、噤呤、可可堿、三乙胺、三曱胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。當(dāng)本發(fā)明化合物是堿時，可以從藥學(xué)可接受的無毒酸制備鹽，包括無機(jī)或有機(jī)酸。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱磺酸、粘酸、硝酸、樸酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、p-曱苯磺酸等等。特別優(yōu)選苯磺酸、檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、反丁烯二酸、琥珀酸和酒石酸。應(yīng)理解的是，本文中對本發(fā)明化合物的參考同樣包括了藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的舉例說明是實(shí)施例和此處所公開的化合物的應(yīng)用。本發(fā)及其藥學(xué)可接受的鹽和單獨(dú)的非對:體。'制備本發(fā)明化合物的常規(guī)反應(yīng)順序如下文圖解所示。在存在酸催化劑的條件下，取代的3-氨基環(huán)己烯-2-酮A可與1,1，3，3-四乙氧基丙烷在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑訜岱磻?yīng)，得到5-氧會啉B。5-氧查啉通過與強(qiáng)堿例如二三甲基甲硅烷酰胺鉀(KHMDS)反應(yīng)，然后利用triflating試劑例如三氟甲磺酸肝或2-[N，N-二(三氟曱磺酰氨基)-5-氯吡啶進(jìn)行猝滅，可以轉(zhuǎn)化為5-乙烯基triflate(三氟甲磺酸鹽)C。得到的triflatesC可以與芳基金屬試劑例如芳基硼酸或芳基錫烷反應(yīng)得到5-芳基-7，8-二氫喹啉中間體D?；蛘撸s芳基酮B可以和芳基金屬試劑例如芳基鋰、鈰、或鎂試劑反應(yīng)，得到的粗制芳基醇在酸例如曱磺酸存在的條件下脫水得到通式D的中間體。中間體D的鏈烯烴與本領(lǐng)域^L術(shù)人員已知的試劑進(jìn)行硼氫化作用，利用過t化氫和堿氧化中間體有機(jī)硼烷，以得到外消旋的^:-7-羥基-8-芳基喹啉中間體。不必分離對映異構(gòu)體，這些外消旋中間體通過下文所述的反應(yīng)可以進(jìn)一步#1功能化。然而也可以通過手性HPLC分離醇，得到^-6-羥基-5-芳基喹啉中間體E(只給出一個對映體)的單個對映體。6-羥基基團(tuán)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種反應(yīng)例如"Williamson"醚合成法，在酸條件下與三氯亞胺酸乙酯反應(yīng)或者根據(jù)圖解中顯示的反應(yīng)步驟，轉(zhuǎn)化成醚。醇通過?；磻?yīng)可以形成酯。得到的酯可與鈦烯化作用試劑例如"Tebbe"試劑進(jìn)行反應(yīng)。然后對中間體烯醇醚進(jìn)行氫化反應(yīng)得到本發(fā)明通式I(其中W是Q-((3,5-二-三氟-甲基)苯基)基團(tuán)，其中R"包括R12、RB和R")的6-醚化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>順5-芳基-6-羥基喹啉化合物可以根據(jù)下文所示方法進(jìn)行制備。手性(或外消旋)^4醇E與適當(dāng)?shù)乃嵩诖嬖谂嫉人狨ダ缍一嫉人狨?DEAD)和膦例如三苯基膦的條件下反應(yīng)，得到具有反轉(zhuǎn)立體結(jié)構(gòu)的酯F。中間體酯F與"Tebbe"試劑進(jìn)行烯化作用，生成烯醇醚。烯醇醚的氫化作用將生成在5-位和6-位具有順式立體化學(xué)的通式I化合物。通過與多種氧化劑例如高酸如m-CPBA反應(yīng)，本發(fā)明通式I化合物可以轉(zhuǎn)化為本發(fā)明通式II的N-氧化物化合物，為順式或反式結(jié)構(gòu)(僅列舉了反式)。這些通式I和II化合物可作為中間體使用，也可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)進(jìn)一步被取代或功能化，其詳細(xì)描述公開于本文的實(shí)驗(yàn)部分。本發(fā)明化合物用于預(yù)防和治療多種臨床病癥，所述病癥的特征是速激肽特別是P物質(zhì)活性過剩。因此，舉例而言，速激肽特別是P物質(zhì)活性過剩涉及很多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。所述疾病包括情感障礙，例如抑郁或更具體的抑郁癥，如單次發(fā)作性或復(fù)發(fā)性重度抑郁障礙和情緒惡劣性障礙，或者雙向性精神障礙如I型雙向性精神障礙，II型雙向性精神障礙和循環(huán)情感型障礙，焦慮癥，如伴隨或不伴隨曠野恐怖癥的恐慌癥、沒有恐慌癥病史的曠野恐怖癥，特異恐怖癥如特定動物恐怖癥、社交恐怖癥、強(qiáng)迫癥，應(yīng)激障礙包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和急性應(yīng)激障礙，和一般性焦慮癥，精神分裂癥和其它精神疾病例如精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性障礙、妄想性精神障礙、短暫性精神障礙、分享性精神障礙(sharedpsychoticdisorder)和伴隨妄想或幻覺的精神障礙，儋妄，癡呆和健忘，以及其它認(rèn)知性或神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默(氏)性癡呆、血管性癡呆和其它癡呆如由HTV疾病、頭部創(chuàng)傷、帕金森氏病、亨延頓舞蹈病、皮克病(pick'sdisease)、Creutzfeldt國Jakob疾病或多種病原學(xué)引起的癡呆，帕金森氏病及其它錐體束外運(yùn)動失調(diào)疾病例如藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動失調(diào)如安定藥誘發(fā)的帕金森綜合征、安定藥的惡性綜合征、安定藥誘發(fā)的急性張力障礙、安定藥誘發(fā)的急性靜坐不能、安定藥誘發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)動障礙和藥物誘發(fā)的姿勢性震顫，由使用酒精、安非他命(或安非他命類物質(zhì))、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑和氣霧噴射劑、尼古丁、類罌粟堿、苯基glycidine衍生物、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和抗焦慮劑引起的物質(zhì)相關(guān)疾病，所述物質(zhì)相關(guān)疾病包括依賴和濫用、中毒、病理性退隱、中毒性譫妄、退縮性譫妄、固執(zhí)性癡呆、精神障礙、情感障礙、焦慮癥、性功能障礙和睡眠障礙，癲癇癥、唐氏綜合征、脫髓鞘性病例如MS和ALS及其它神經(jīng)病理性障礙如外周神經(jīng)病，例如糖尿病和化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病和帶狀皰滲后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、斷節(jié)性或肋間神經(jīng)痛及其它神經(jīng)痛，和由急性或慢性腦血管損傷引發(fā)的大腦血管病癥例如腦梗塞、蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦水腫。速激肽特別是P物質(zhì)的活性還涉及傷害感受和疼痛。本發(fā)明化合物因此可用于預(yù)防或治療以疼痛為主要方面的疾病或病癥，包括軟纟且織和外周損傷例如急性外傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌肉骨骼疼痛，特別是創(chuàng)傷后、脊推疼痛、肌筋膜疼痛綜合征、頭痛、外陰切開術(shù)疼痛和燒傷，深度和內(nèi)臟疼痛例如頭疼、肌肉疼痛、眼睛疼痛，口面疼痛例如牙痛、腹部疼痛，婦科疼痛例如痛經(jīng)和分娩痛，與神經(jīng)神經(jīng)叢撕裂、截k、外周^經(jīng)"變、三叉神經(jīng)痛、非典型性面部疼痛、神經(jīng)根損傷和蛛網(wǎng)膜炎，與癌癥相關(guān)的疼痛，通常指癌癥疼痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛例如由脊髓或腦干損傷引起的疼痛，下背疼痛，坐骨神經(jīng)痛，強(qiáng)直性脊柱炎，痛風(fēng)和瘢痕疼痛。速激肽特別是P物質(zhì)的拮抗劑也可以用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是那些與粘液分泌過量相關(guān)的疾病例如慢性阻塞性氣道疾病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、纖維嚢泡癥和哮喘、成人呼吸窘迫綜合征和支氣管痙攣，炎性疾病例如炎性腸病、牛皮癬、纖維組織炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、瘙癢癥和曬傷，變態(tài)反應(yīng)例如濕滲和鼻炎，超敏反應(yīng)疾病例如野葛(poisonivy)，眼部疾病例如結(jié)膜炎、春季卡他性結(jié)膜炎等等，與細(xì)胞增殖相關(guān)的眼部病癥例如增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變，皮膚疾病例如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻滲和其它濕滲樣皮炎。速激肽特別是P物質(zhì)的拮抗劑還可用于治療新生物，包括乳房腫瘤、新生惡性神經(jīng)節(jié)瘤和小細(xì)胞癌例如小細(xì)胞肺癌。速激肽特別是P物質(zhì)的拮抗劑還可用于治療胃腸(GI)疾病，包括炎性病癥和GI道疾病例如胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃'淋巴瘤、與內(nèi)臟神經(jīng)元控制相關(guān)的疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(crohn，sdisease)、過敏性腸綜合征和嘔吐，所述嘔吐包括急性、延遲性或預(yù)料性嘔吐例如由化學(xué)療法、輻射、毒素、病毒或細(xì)菌感染、懷孕、前庭病癥例如運(yùn)動病、眩暈、頭暈和耳性眩暈病、外科手術(shù)、偏頭痛、顱內(nèi)壓力變化、胃-食管逆流疾病、酸消化不良、暴飲暴食、胃酸過多、反酸或反胃、胃灼熱例如發(fā)作式、夜間或食物誘導(dǎo)的胃灼熱和消化不良引發(fā)的嘔吐。速激肽特別是P物質(zhì)的拮抗劑還可用于治療多種其它的疾病，包括應(yīng)激相關(guān)性軀體障礙，反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良例如肩膀/手綜合征，不良免疫反應(yīng)例如移植組織排斥和免疫增強(qiáng)或抑制相關(guān)疾病例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，由細(xì)胞因子化療引起的血漿外滲，膀胱功能病癥例如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢進(jìn)、尿頻和尿失禁，包括預(yù)防或治療癥狀為尿失禁、尿急和尿頻的膀胱活動過度，纖維組織形成和膠原性疾病例如硬皮病和嗜曙紅細(xì)胞性片吸蟲病，由血管舒張引起的血流疾病，血管痙攣疾病例如心絞痛、血管性頭痛、偏頭痛和Reynaud's疾病，以及由上述任何病癥引起或與其相關(guān)的疼痛或傷害感受，特別是偏頭痛的疼痛傳播。本發(fā)明化合物還可用于治療上述病癥的結(jié)合，特別是用于治療手術(shù)后疼痛和術(shù)后惡心和嘔吐的結(jié)合。本發(fā)明化合物尤其可用于預(yù)防或治療嘔吐，包括急性、延遲性或預(yù)料性嘔吐，例如由化學(xué)療法、輻射、毒素、懷孕、前庭病癥、運(yùn)動、手術(shù)、偏頭痛和顱內(nèi)壓力變化引發(fā)的嘔吐。例如，本發(fā)明化合物任選地與其它止吐劑組合用于預(yù)防與初期和復(fù)發(fā)性中度或重度吐瀉癌癥化學(xué)治療，包括高劑量的順鉑相關(guān)的急性和延遲性惡心和嘔吐D最特別是，本發(fā)明化合物可用于治療由抗腫瘤(細(xì)胞毒素)藥誘導(dǎo)的嘔吐，包括癌癥化學(xué)治療中的常規(guī)藥物，還可用于治療由其它藥物例如咯利普蘭(Rolipram)誘導(dǎo)的嘔吐。所述化學(xué)治療藥物的例子包括烷化劑如乙撐亞胺、烷基磺酸鹽及其它具有烷基化作用的化合物例如亞硝脲、順鉑和達(dá)卡巴"秦，抗代謝物例如葉酸、噤呤或嘧啶拮抗劑，核分裂抑制劑例如長春花堿和鬼臼毒素衍生物，和細(xì)胞毒素抗生素?；瘜W(xué)治療藥物的具體例子見于例如D.J.Stewart,NauseaandVomiting:RecentResearchandClinicalAdvances,Eds.J.Kucharczyketal，CRCPressInc.,BocaRaton,Florida,USA(1991)177-203頁，特別是188頁。常規(guī)應(yīng)用的化療藥物包括順鉑、達(dá)卡巴嗪(DTIC)、放線菌素D、氮芥、鏈佐星、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多柔比星(阿霉素)、柔紅霉素、丙卡巴肼、絲裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、長春堿、長春新堿、博來霉素和苯丁酸氮芥[R.J.GrallaetalinCancerTreatmentReports(1984)M(l)，163-172。本發(fā)明的其它方面包括本發(fā)B/律相移)作用和減輕生理節(jié)律疾病的用途，明還涉及本發(fā)明的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在增強(qiáng)或改善哺乳動物睡眠質(zhì)量及預(yù)防或治療哺乳動物睡眠障礙和睡眠紊亂方面的用途。特別是，本發(fā)明提供了一種通過提高睡眠效率和增加睡眠長度來增強(qiáng)或改善睡眠質(zhì)量的方法。另外，本發(fā)明提供了一種預(yù)防和治療哺乳動物睡眠障礙和睡眠紊亂的方法，其中包括使用本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明可用于治療睡眠障礙，包括發(fā)動與維持睡眠障礙綜合征(失眠癥)("DIMS")，其作為精神疾病(尤其是焦慮)的后果，可能是由心理生理型障礙造成的，由藥物和酒精應(yīng)用及濫用(特別是在戒斷期間)、兒童DEMS發(fā)作、夜間肌陣攣、纖維肌痛、肌肉疼痛、睡眠呼吸暫停和多動腿及老年人中常見的非特異性REM紊亂引起。本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案是對有此治療需要的主體(人或伴倡動物)使用本發(fā)明化合物來治療嘔吐、尿失禁、抑郁和焦慮。本發(fā)明涉及一種制備用于在其受體位點(diǎn)對抗P物質(zhì)作用或用于阻斷哺乳動物神經(jīng)激肽-1受體的藥物的方法，包括將本發(fā)明化合物和藥學(xué)載體或稀釋劑相組合。本發(fā)明還涉及一種制備用于治療與哺乳動物速激肽過剩相關(guān)的精神疾病的藥物的方法，包括將本發(fā)明化合物與藥學(xué)載體或稀釋劑相組合。本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防與速激肽特別是P物質(zhì)過剩相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括對有此需要的患者使用速激肽減少劑量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物。在本文中，術(shù)語"治療"或"用于治療"指的是使用本發(fā)明化合物用于減少、改善或清除主體的上述疾病狀況的癥狀或潛在病因，所述主體(人或動物)患有上述病癥或其臨床表現(xiàn)。術(shù)語"預(yù)防"或"用于預(yù)防"指的是使用本發(fā)明化合物用于減少、改善或清除主體發(fā)生上述疾病狀況的危險性或可能性，所述主體(人或動物)容易受這些狀況的影響或?qū)ζ淙菀赘腥?。本發(fā)明化合物可用于對抗速激肽特別是P物質(zhì)，用于治療有此需要的哺乳動物的胃腸道病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎性疾病、疼痛或偏頭痛及嗜喘。這一活性可通過下述測定加以證明。COS中的受體表達(dá):為了在COS中短暫地表達(dá)克隆的人類神經(jīng)激肽-1受體(NK1R)，將人類NK1R的cDNA克隆至表達(dá)型載體pCDM9中，其是通過將對氨千青霉素的耐藥性基因(BLUESCRIPTSK+中的核苷酸1973至2964)插入至Sac1I位從pCDM8(INVITROGEN)中衍生得到的。在260V和950uF下使用IBIGENEZAPPER(IBI，NewHaven，CT)，通過在800ji1轉(zhuǎn)染緩沖液(135mMNaC1，、1.2mMCaCl2、1.2mMMgCl2、2.4mMK2HP04、0.6mMKH2P04、10mM葡萄糖、10mMHEPESpH7.4)中進(jìn)行電穿孔，實(shí)現(xiàn)20ing質(zhì)粒DNA至一千萬COS細(xì)胞的轉(zhuǎn)染。在10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml盤尼西林-鏈霉素和90%DMEM介質(zhì)(GIBCO，GrandIsland,NY)中，于分析開始前在5%032,371C條件下孵化細(xì)胞三天。CHO中的穩(wěn)定表達(dá):為了建立表達(dá)克隆的人類NKIR的穩(wěn)定細(xì)胞系將cDNA亞克隆至載體pRcCMV(INVITROGEN)中。在300V和950uF，使用IBIGENEZAPPER(DBI)，通過在加入了0.625mg/ml青魚精液DNA的800nl轉(zhuǎn)染緩沖液中進(jìn)行電穿孔，實(shí)現(xiàn)20jug質(zhì)粒DNA至CHO細(xì)胞的轉(zhuǎn)染。在5%C02，37"C條件下，轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在CHO介質(zhì)[10%胎牛血清、100U/ml盤尼西林-鏈霉素、2mM谷氨酰胺、1/500次黃噤呤-脫氧胸腺嘧啶苷(ATCC)、卯％MDM介質(zhì)(JRHBIOSCIENCES,Lenexa，KS)，0.7mg/mlG418(GIBCO)中進(jìn)行培養(yǎng)，直至可以看到菌落。分離每一個菌落，并進(jìn)行繁殖。選擇具有最多人類NK1R數(shù)量的細(xì)胞克隆，以做后用，例如藥物篩選。利用COS或CHO的測定方案:在COS或CHO中表達(dá)的人類NK1R的結(jié)合測定建立在將125I-P物質(zhì)(^I-SP，來自DUPONT，Boston,MA)用作放射性標(biāo)記配體的基礎(chǔ)上，其與未標(biāo)記的P物質(zhì)或能夠與人類NKIR相結(jié)合的任何其它配體相竟?fàn)帯Ｊ褂梅敲溉芤?SPECIALTYMEDIA,Lavallette,NJ)分離COS或CHO的單層細(xì)胞培養(yǎng)物，其再懸浮于適當(dāng)體積的結(jié)合緩沖液(50mMTrispH7.5,5mMMnCl2，150mMNaCl，0.04mg/ml桿菌肽，0.004mg/ml亮肽素，0.2mg/mlBSA，0.01mM磷酸阿米酮)中，這樣200|ul的細(xì)胞懸浮液可以造成大約10,000cpm的特定125I-SP結(jié)合(大約50,000至200,000細(xì)胞)。在這項(xiàng)結(jié)合測定中，將200pi1的細(xì)胞加入至含有20n1的1.5-2.5nM125I-SP和20y1的未標(biāo)記P物質(zhì)或其它任何實(shí)驗(yàn)化合物的試管中。溫和的搖動下，將試管在4"C或室溫下孵化1小時。通過GF/C過濾器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)分離結(jié)合放射性和非結(jié)合放射性，所述過濾器要事先使用0.1%的聚乙撐亞胺濕潤。以3ml洗滌緩沖液(50mMTrispH7.5，5mMMnCl2，150mMNaCl)洗滌過濾器三次，使用y計(jì)數(shù)器測定其放射性。NKIR對于磷脂酶C的激活也可以在表達(dá)人類NKIR的CHO細(xì)胞中進(jìn)行測定，測定方法為確定肌醇-磷酸的積聚，所述肌醇-磷酸是IP3的降解產(chǎn)物。將CHO細(xì)胞接種在12孔板中，每個孔中有250,000個細(xì)胞。在CHO介質(zhì)中孵化4天后，將細(xì)胞裝載在0.025uCi/ml的"H-肌醇中，過夜孵化。使用磷酸緩沖鹽水洗滌，去除細(xì)胞外放射性。將加入或不加入實(shí)驗(yàn)化合物的LiCl以O(shè).lmM的最終濃度加入到孔中，37TC條件下連續(xù)孵化15分鐘。將P物質(zhì)以0.3nM的最終濃度加入到孔中，激活人類NK1R。371C孵化30分鐘后，移除介質(zhì)，加入0.1N的HC1。4"C條件下聲處理每一個孔，使用CHCl3/曱醇(l:l)進(jìn)行萃取。將水相用于lmlDowexAG1X8離子交換柱。柱利用O.IN的曱酸進(jìn)行清洗，然后使用0.025M曱酸銨-0.1N甲酸清洗。以0.2M甲酸銨-0.1N甲酸洗脫肌醇-磷酸，然后以P-射線計(jì)數(shù)器進(jìn)行測定。特別是，本發(fā)明化合物的內(nèi)源性速激肽受體拮抗劑活性可以通過這些測定法加以證明。下列實(shí)施例的化合物在上述測定中的活性為0.05nM至10juM。本發(fā)明化合物的活性還可以通過Lei，etal.，BritishJ.Pharmacol,105，261-262(1992)公開的測定方法加以證明。根據(jù)進(jìn)一步或者任選的方面，本發(fā)明提供了用作組合物的本發(fā)明化合物，其可對有此需要的主體使用用于減少主體機(jī)體內(nèi)速激肽或P物質(zhì)的數(shù)量。本文中使用的術(shù)語"組合物"意圖包括一種包含預(yù)定量或比例的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或非直接地由特定量的特定成分組合得到的任何產(chǎn)品。與藥物組合物相關(guān)的術(shù)語意圖包括一種包含一種或多種活性成分以及包括惰性成分的任選載體的產(chǎn)品，以及直接或非直接地由任何兩種或多種成分組合、混合或聚集得到的產(chǎn)品，或由一種或多種成分分離得到的產(chǎn)品，或由其它類型的反應(yīng)或一種或多種成分的相互作用得到的產(chǎn)品。通常而言，藥物組合物是由活性成分和液體載體或良好分布的固體載體或二者均勻且親密地結(jié)合制備得到的，然后，如有需要，將產(chǎn)品加工成理想的劑型。在藥物組合物中，活性化合物以足夠量應(yīng)用以達(dá)到疾病過程或癥狀的理想效果。相應(yīng)地，本發(fā)明藥物組合物包括通過混合本發(fā)明化合物和藥學(xué)可接受的載體得到的任何組合物。"藥學(xué)可接受的"指的是與制劑的其它成分必須具有相容性的載體、稀釋劑或賦形劑，并且對使用者沒有毒性。打算用于口服使用的藥物組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任何方法制備，這種組合物可包括一種或多種選自下述物質(zhì)的試劑甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑，以得到藥學(xué)精美且可口的制劑。片劑包含活性成分以及適于制備片劑的無毒性藥物可接受輔料。這些輔料例如是惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉，顆粒劑和崩解劑例如玉米淀粉或海藻酸，粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠，以及潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑i中崩解和吸收:因此在i長時期內(nèi)提供了持久性作用。用于口服的組合物還可以為硬明膠膠嚢，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高呤土混合，也可以是軟明膠膠嚢，其中活性成分與水或油性介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄攬油混合。含水混懸、液包含活性物質(zhì)和適于制備水混懸液的輔料混合。通過將活性成分懸浮在適當(dāng)?shù)挠椭锌梢灾苽溆托曰鞈乙骸＿€可以應(yīng)用水包油乳液。通過加入水，適于制備水性混懸液的分散性粉末和顆粒提供了與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。本發(fā)明藥物組合物可以是無菌注射水性或油性懸浮液形式。本發(fā)明化合物還可以以直腸給藥的栓劑形式進(jìn)行使用。對于局部應(yīng)用，還可以使用包含了本發(fā)明化合物的乳膏、油膏、凝膠劑、溶液或混懸液等。本發(fā)明化合物還可以制成吸入制劑。本發(fā)明化合物還可以才艮據(jù)本領(lǐng)域已知的方法通過透皮貼劑形式給藥。包含本發(fā)明化合物的組合物可以是單位劑型，可以根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法加以制備。術(shù)語"單位劑型，，指的是一種單次劑量，其中所有的活性和非活性成分在適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)中進(jìn)行組合，這樣使用藥物的患者和個人可以只打開一個裝有全部劑量藥物的容器或包裝，而不必將所有的部分從兩個或更多個容器或包裝中混合在一起。單位劑型的典型例子是用于口服給藥的片劑或膠嚢劑，用于注射的單次劑量藥瓶，或用于直腸給藥的栓劑。列舉的單位劑型并不意圖被任何形式所限制，其僅代表了單位劑型藥物領(lǐng)域中的典型例子。包含本發(fā)明化合物的組合物還可以是試劑盒，其中有兩種或更多的組份，可以是活性或非活性成分、載體、稀釋劑等等，還包括說明書，用于患者或?qū)颊呤褂盟幬锏娜酥苽鋵?shí)際劑型。這種試劑盒還包括所有的必要材料和成分，或者其包含用于使用或制作材料或成分的說明書，所述材料或成分能夠獨(dú)立地被患者或?qū)颊呤褂盟幬锏娜怂@得。"藥學(xué)可接受的"指的是與制劑中其它成分具有相容性的載體、稀釋劑或輔料，并且對于接受者而言無毒性。術(shù)語"給藥(administrationof)，，或"給藥(administratinga)"化合物應(yīng)當(dāng)被理解為以一定的形式對有治療需要的主體使用本發(fā)明化合物，所采用的藥物形式能夠以治療有效形式和治療有效劑量將藥物帶入主體體內(nèi)，包括但不限于口服劑型例如片劑、膠嚢、糖漿劑、混懸液等，注射劑型例如IV、IM或IP等，經(jīng)皮劑型包括乳膏、凝膠劑、粉末或貼劑，口腔含服劑型，吸入粉末、噴霧劑、混懸液等，和直腸栓劑。術(shù)語"治療有效劑量"指的是能夠治療或預(yù)防上述疾病狀況的在適當(dāng)組合物和適當(dāng)劑型中本發(fā)明化合物的足夠數(shù)量。本發(fā)明化合物可以與對本發(fā)明速激肽和P物質(zhì)抑制劑具有相同作用的其它物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用。相應(yīng)地，在對于嘔吐的預(yù)防或治療中，本發(fā)明化合物可以與其它止吐藥特別是5HT3受體拮抗劑、皮質(zhì)類固醇、GABAB受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，所述5HT3受體拮抗劑例如是昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、palenosetron和扎托司瓊，所述皮質(zhì)類固醇例如是地塞米松，所述GABAB受體激動劑例如是巴氯芬。同樣地，為了預(yù)防或治療偏頭痛，本發(fā)明化合物可以和其它抗偏頭痛藥聯(lián)合應(yīng)用，例如麥角胺或5HTi激動劑，特別是舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦(zolmatriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)D可以理解的是，為了治療抑郁或焦慮，本發(fā)明化合物可以與其它抗抑郁或抗焦慮劑聯(lián)合應(yīng)用，例如去曱腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性5羥色胺再吸收抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(IMAs)、5羥色胺和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRIs)、a-腎上腺素受體拮抗劑、非典型抗抑郁劑、苯并二氮雜萆類、5-HT!A激動劑或拮抗劑特別是5-HTu部分激動劑，促(腎上腺)皮質(zhì)(激素)釋放因子(CRF)拮抗劑及其藥學(xué)可接受的鹽。為了治療或預(yù)防進(jìn)食障礙疾患包括肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥和強(qiáng)迫性進(jìn)食障礙疾病，本發(fā)明化合物可以和其它厭食藥物聯(lián)合應(yīng)用?？梢岳斫獾氖?，為了治療或預(yù)防疼痛或傷害感受或炎性疾病，本發(fā)明化合物可以和下述藥物聯(lián)合應(yīng)用抗炎藥或鎮(zhèn)痛藥例如阿片類激動劑，脂氧化酶抑制劑例如5-脂氧化酶抑制劑，環(huán)氧合酶抑制劑例如環(huán)氧合酶-2抑制劑，白細(xì)胞介素抑制劑例如白細(xì)胞介素-1抑制劑，NMDA拮抗劑，一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑，非甾體抗炎劑，或細(xì)胞因子抑制抗炎劑?？梢岳斫獾氖?，當(dāng)使用上述任何組合時，本發(fā)明化合物和其它活性藥物均應(yīng)當(dāng)在合理的時間期限內(nèi)應(yīng)用于患者。化合物可以在相同的藥物可接受栽體內(nèi)，因而可同時應(yīng)用。他們也可能是在分離的藥學(xué)載體中例如同時應(yīng)用的常規(guī)口服劑型。術(shù)語"組合"還指以分離的劑型提供化合物，并且順序地進(jìn)行給藥。因此，舉例來說，一種活性成分以片劑形式給藥，然后在一個合理的時間期限內(nèi)，第二種活性成分以口服劑型例如片劑或快速溶解口服制劑形式進(jìn)行給藥。"快速溶解口服制劑"指的是一種口服遞送形式，當(dāng)將其放置在患者的舌頭上時，其能夠在約io秒鐘的時間內(nèi)溶解。"合理的時間期限"指的是不超過約1小時的時間期限。那即是，例如，如果第一種活性成分以片劑形式給藥，那么應(yīng)當(dāng)在一個小時內(nèi)使用第二種活性成分，可以是相同類型的劑型或者是可以有效傳送藥物的另一種劑型。本發(fā)明化合物可以以能夠帶來最佳藥效的劑量對有此治療需要的患者(人類和動物，包括伴侶動物例如狗、貓和馬)使用。可以理解的是，由于患者的差異，在任何特定應(yīng)用中使用的劑量都是不同的，不僅涉及選擇的特定化合物或組合物，還與給藥途徑、要治療的疾病性質(zhì)、患者年齡和狀況、同時使用的藥物或特殊飲食有關(guān)，以及與患者、本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到的其它因素和護(hù)理醫(yī)生選擇的最終適當(dāng)劑量相關(guān)。在與速激肽過剩相關(guān)狀況的治療中，本發(fā)明化合物或其藥物可接受鹽的適當(dāng)劑量水平，為約0.001-50mg/kg/天，特別是約0.01-約25mg/kg，例如約0.05-約10mg/kg/天。劑量范圍通常為約0.5-1000mg/患者/天，其可以是單次劑量或多次劑量進(jìn)行給藥。優(yōu)選地，劑量范圍為約0.5mg-500mg/患者/天，更優(yōu)選約0,5mg-200mg/患者/天，，更優(yōu)選約5mg-50mg/患者/天。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于給藥的特定劑量包括lmg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg。本發(fā)明藥物組合物可以以包括約0.5mg-1000mg活性成分的制劑提供，優(yōu)選包括約0.5mg-500mg活性成分，或者0.5mg-250mg活性成分，或者lmg-100mg活性成分。用于治療或預(yù)防速激肽過剩的特定藥物組合物包括約lmg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg活性成分。制備本發(fā)明化合物的某些方法記載于下述實(shí)施例中。起始原料和必須的中間體可以從商業(yè)渠道獲得，或者可以根據(jù)文獻(xiàn)記載或本文中注解的方法制備得到。在400或500MHz場強(qiáng)條件下，于CDCb或CD3OD中使用儀器測定獲得所有的NMR光譜數(shù)據(jù)并記錄化學(xué)位移，化學(xué)位移記為5。4吏用Agilent1100系列HPLC和WatersMicromassZQ質(zhì)譜儀可以進(jìn)行HPLC/MS分析。HPLCRP柱是WatersExterraMS-C18(5nm)3.0x50mm柱，在3.75分鐘內(nèi)4吏用10-100%乙腈/水(均包含0.05%TFA)梯度洗脫，試驗(yàn)時間為5.5分鐘。在210nM處進(jìn)行UV紫外線檢測。在MS數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，以分鐘為單位記錄保留時間(Rt)。記錄的m/e值通常是母體分子離子，除了當(dāng)100%離子不是也已指明的母體離子。使用指示性手性25x250mm柱進(jìn)行手性制備HPLC，以9mL/分鐘的速度以給定百分比的異丙醇/庚烷溶劑混合物中進(jìn)行洗脫。在210或254nm的UV色譜監(jiān)視基礎(chǔ)上，以分鐘為單位記錄保留時間(Rt)。2-曱基-7.8-二氫喹啉-5(6H)-酮將6.2g(56.1mmol)3-氨基環(huán)己-2-烯-l-酮和4.82g(67.3mmo1)3-丁炔-l-酮在干燥DMF中的溶液在氮?dú)鈿夥障略?001C加熱2小時，然后在i5or:加熱4小時。真空移除揮發(fā)物，得到油狀物。利用硅膠色譜柱純化該物質(zhì)，使用己烷/EtOAc(l/l)進(jìn)行洗脫，然后使用EtOAc(100%)洗脫得到目標(biāo)化合物。力-NMR(CDC13):5:.LC-MS:(MH)+。外消旋-(5，6-反式)-6-{[3，5-二(三氟甲基)苯曱基氧基}-5-苯基-5，6，7，8-四氫全啉歩驟A:7，8-二氫喹啉-5(6H)-酮在氮?dú)鈿夥障?，?0.12g(0.14mmol)3-氨基環(huán)己-2-烯-l-酮和22mL1，1，3，3-四乙氧基丙烷在40mL干燥DMF的溶液中加入0.5g(催化量)對甲苯磺酸。將反應(yīng)混合物在1401C加熱18小時。真空下移除揮發(fā)物，真空蒸餾殘余物得到油狀物。使用硅膠色譜柱進(jìn)一步純化該物質(zhì)，以己烷/EtOAc(3/1)洗脫，然后以EtOAc(100%)洗脫得到1.75g中間體的制備實(shí)施例1目標(biāo)化合物。LC-MS:(MH)+:148.2。歩驟B:7，8-二氫喹啉_5-基三氟甲磺酸鹽-7810氮?dú)鈿夥障?，?.75g(12mmol)7，8-二氫喹啉-5(6H)-酮(步驟A)的干燥THF溶液中滴入30.53mL(1.3當(dāng)量)0.5MKHMDS的THF溶液。J81C下，在THF中將反應(yīng)混合物攪拌至室溫，然后滴入2-^，-二(三氟曱基磺酰氨基)-5-氯吡啶(5.1g，13mmol)的30mLTHF溶液。得到的溶液在室溫下攪拌16小時，然后真空移除溶劑。將殘留物溶解在CHCl3中，使用2NNaOH水溶液洗滌得到的混合物，MgS04干燥劑進(jìn)行干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑。使用硅膠色譜柱純化該物質(zhì)，以CHCl3/MeOH(95/5)進(jìn)行洗脫，得到2.25g目標(biāo)化合物，無需純化即可用于下一步驟。歩驟C:5-苯基-7.8-二氫喹啉氮?dú)鈿夥障?，?.25g(8.1mmol)，8-二氫喹啉-5-基三氟曱磺酸鹽(stepB)、1.95g(16.0mmol)苯基硼酸、0.7gLiCl、0.2g(催化量)四(三苯基膦)Pd(O)、7mLNa2C03(2M)和2mL乙醇的混合物在曱苯中的溶液加熱回流16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，EtOAc稀釋，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，然后分離有機(jī)層。使用鹽水洗滌有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑。使用硅膠色鐠柱純化殘留物，以己烷/EtOAc(1/1)洗脫，得到l.lg目標(biāo)化合物。8.35(1H，m)，7.21-7.42(m，6H)，7.07(1H，m)，6.15(IH,m)，3.12(2H，t)，2.37(2H，m)。MS(MH)+:208.1。歩驟D:外消旋(反式)-5-苯基-5，6，7，8-四氫查啉-6-醇0"C氮?dú)鈿夥障?，?0mL(84.0mmol)2，3-二曱基-2-丁烯在100mL干燥THF中的溶液和42mL的2.0M硼烷-二曱基硫化物復(fù)合物THF溶液混合。反應(yīng)混合物在0"C攪拌1小時，在此時加入1.1g(5.3mmo1)5-苯基-7，8-二氫喹啉(步驟C)的THF溶液。得到的混合物在601C加熱16小時。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后小心地用20mL的35%H202水溶液和40mL5NNaOH水溶液混合物處理。劇烈攪拌16小時后，使用EtOAc萃取剩余的混合物，加入干燥劑進(jìn)行干燥，真空蒸發(fā)溶劑。使用硅膠色譜柱純化殘留物，以己烷/EtOH(l/l)進(jìn)行洗脫，然后用EtOAc/MeOH(9/1)洗脫得到0.41g目標(biāo)化合物。iH-NMR(CDC13):58,40(1H，d,J=5)，7.38畫7.30(3H，m)，7.18(2H，d)，7.12(1H,d)，7.00(1H，m)。MS(MH)+:226.1。歩驟E:外消旋-(5,6-反式)-6-{[3，5-二(三氟甲基)苯甲基氧代}-5-苯基-5，6，7，8-四氫全啉0TC氮?dú)鈿夥障?，在圓底燒瓶中加入分散在干燥DMF中的0.1g(過量)60%氫化鈉。向得到的混合物中加入0.05g(0.25mmo1)外消旋(反式)-5-苯基-5，6,7，8-四氫夸啉-6_醇(步驟D)在5mL干燥DMF中的溶液。0!C下攪拌得到的混合物0.5小時，然后通過注射加入0.35g(1.1mmol)3，5-二(三氟曱基)苯曱基溴化物。0"C下攪拌反應(yīng)混合物0.5小時，然后加水進(jìn)行猝滅。使用EtOAc萃取反應(yīng)混合物，干燥劑進(jìn)行干燥，真空蒸發(fā)溶劑。通過制備TLC純化殘留物，在硅膠上以己烷/EtOAc(1/1)洗脫得到0.067g目標(biāo)化合物。MS(MH)+:451.9。外消旋-(5，6-反式)-6-{1-3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫唾啉.歩驟A:5-(4-氟苯基)-7.8-二氫喹啉目標(biāo)化合物由7，8-二氫喹啉-5-基三氟甲磺酸鹽(實(shí)施例1，步驟B)和4-氟苯基硼酸根據(jù)實(shí)施例1步驟C的方法制備得到。iH-NMR(CDC13):S8.37(1H,d)，7.29(3H，m),7.10(3H，m)，6.15(1H，t)，3.11(2H,t)，2.60(2H，m)。MS(MH)+:226.1。實(shí)施例2步驟B:外消旋(反式)-5-(4-氟苯基)-5，6,7，8-四氫全啉-6-醇目標(biāo)化合物由5-(4-氟苯基)-7，8-二氫喹啉(步驟A)根據(jù)實(shí)施例1步驟D的方法制備得到。1H-NMR(CDC13):S8.43(1H，d)，7.18-7.0(6H，m)，4.U(1H，m)，4.02(1H，d)，3.21(2H，m),2.31(1H，m)，2.05(1H，m)。MS(MH)+:244.1。步驟C:外消旋5，6-(反式)-5-(4-氟苯基)-5,6，7，8-四氫查啉-6-基3,5-二(三氟曱基)苯曱酸酯在室溫，氮?dú)鈿夥障?，?.41g(1.65mmol)步驟B的中間體在干燥二氯曱烷的溶液中加入0.58g(1.1當(dāng)量)3，5-二(三氟曱基)苯甲酸、0.28gDMAP和0.45g(1.4當(dāng)量)EDC。室溫下攪拌得到的混合物兩小時，然后將其轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，使用飽和NaHC03水溶液、KHS04水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌。合并有機(jī)層，使用硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑得到0.41g粗品目標(biāo)化合物，其無需進(jìn)一步純化即可應(yīng)用。iH-NMR(CDC13):88.52(1H，d)，8.38(2H，s)，8.05(1H，s)，7.23-7.00(6H，m)，5.50(1H，m)，4.47(1H，d)，3.30(2H，m)，2.38(1H，m)，2.22(1H，m)。MS(MH)+:484.3。歩驟D:外消旋5，6-(反式)-6-({1-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙烯基}氧代)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉0'C氮?dú)鈿夥障拢?.41g(0.76mmol)步驟C中間體在干燥THF的溶液中加入2mL(1.2當(dāng)量)0.5MTebbe試劑的曱苯溶液。OTC攪拌得到的混合物0.5小時，然后滴加0.5mL水，然后是0.5mL的5.0NNaOH水溶液小心進(jìn)行猝滅。使用乙酸乙酯稀釋得到的混懸液，室溫下攪拌0.5小時，過濾固體。濾液加入0.5mL的5.0NNaOH水溶液攪拌16小時，然后使用助濾劑墊過濾固體。真空蒸發(fā)溶劑得到粗品目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化即可應(yīng)用。iH-NMR(CDCl3):5:8.50(1H，d)，7.82(2H，s),7.79(1H，s),7.22-7.02(6H，m)，4.89(1H，d),4.60(1H，m)，4.51(1H，d)，4.45(1H，d)，3.25(2H，m)，2.46(1H,m)，2.20(1H，m)。步驟E:外消旋-(5，6-反式)-6-{1-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)_5，6，7，8-四氫查啉室溫下，在乙醇中在10%重量的10%Pd-C上，在50PSI氬氣下對步驟D的中間體進(jìn)行氫化16小時。過濾催化劑，真空蒸發(fā)濾液中的溶劑，得到粗品目標(biāo)化合物，其使用制備TLC進(jìn)行純化，以EtOAc/己烷(l/3)洗脫得到兩種非對映體。極性較小的異構(gòu)體為^-NMR(CDC13):S8.41(1H，m)，7.80(1H,s)，7.73(2H，s),7.17-7.00(6H，m)，4.42(1H，m)，4.18(1H，d)，3.70(1H，m),3.17(1H，m)，3.02(1H，m)，2.05(1H,m)，1.90(1H，m)，1.18(3H，d)。MS(MH)+484.2。極性較大的異構(gòu)體為力-匪R(CDC13):S8.40(1H，m),7.73(1H，s)，7.48(2H，s)，7.07(1H，m)，7.00(1H，m)，6.88(4H，m)，4.67(1H，m)，4.08(1H，d)，3.62(1H，m)，3.20(1H，m)，3，08(1H，m)，2.28(1H，m)，2.02(1H，m)，1.45(3H，d).MS(MH)+:482.2。(5S，6S)-6-{(lW)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8國四氫喹啉和(5R，6R)-6-((l^-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)國5，6，7，8畫四氫者啉歩驟A:(5S，6S)-6-Kl/)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫壹啉和(5R，6R)-6-((15)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉以0.2g實(shí)施例2，步驟E中間體的非對映體中極性較大的外消旋混合物為起始物質(zhì)，使用CHIRACELOD柱采用手性HPLC分離，以己烷/EtOH(94/6)進(jìn)行洗脫得到首個洗脫異構(gòu)體(58，68)-6-{(111)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基1乙氧基卜5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉(11產(chǎn)10.91實(shí)施例31^11)和第二個洗脫異構(gòu)體(5及，6及)-6-{(18)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基)畫5畫(4畫氟苯基)國5，6，7，8-四氬會啉(R產(chǎn)21.9min)。(551，65)-6-{(瓜)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7,8-四氫喹啉1-氧化物歩驟A:(5S,65VS-(4-氟苯基)-5，6，7，S-四氫查啉^-醇和(5/^及)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫全啉-6-醇根據(jù)制備色譜法，使用異辛烷/DPA(8/2)洗脫，在CHIRACELOD柱上分離11.6g外消旋(^^:)-5-(4-氟苯基)-5，6,7，8-四氫喹啉-6-醇(實(shí)施例2，步驟B)，得到6.06g首個洗脫對映體(58，68)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫全啉-6-醇和5.55g第二個洗脫異構(gòu)體(5及，6/)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-6-醇。LC-MS:(MH)+:500.4。歩驟B:(5S，6S)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氬查啉-6-基3，5-二(三氟曱基)苯甲酸酯根據(jù)實(shí)施例2步驟C的方法，由步驟A的首個洗脫對映體(5S，6S)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-6-醇制得目標(biāo)化合物。歩驟C:(5S，6S)-6-((l-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧代)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫查啉根據(jù)實(shí)施例2步驟D的方法，由步驟B中間體制得目標(biāo)化合物。歩驟D:(5&65)-6-KlS)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-實(shí)施例45，6，7，8-四氫喹啉和(5S,6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉根據(jù)實(shí)施例2步驟E的方法，由步驟C中間體制得目標(biāo)化合物。極性較小的(主要)異構(gòu)體為(5S，6S)-6-((lS)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氬唾啉，iH-NMR(CDC13):S8.41(1H，m)，7.80(1H，s)，7.73(2H，s)，7.17-7.00(6H，m),4.42(1H，m)，4.18(1H，d)，3.70(1H5m)，3.17(1H，m)，3.02(1H，m)，2.05(1H,m)，l.卯(1H，m)，1.18(3H，d)。LC-MS:(MH)+484.3。極性較大的(次要)異構(gòu)體為(5S，6S)-6-((lR)國l隱[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4國氟苯基)-5，6，7，8國四氫全啉，1H-NMR(CDCIs):S8.40(1H，m)，7.73(1H，s)，7.48(2H，s)，7.07(1H，m)，7.00(1H，m),6.88(4H，m)，4.67(1H，m)，4.08(1H，d)，3.62(1H，m)，3.20(1H，m),3.08(1H，m)，2.28(1H，m)，2.02(1H，m)，1.45(3H，d)。LC-MS:(MH)十484.3。歩驟E:(5&65>6-{(1/)-1-[3,5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)隱5，6,7，8-四氬會啉1-氧化物向2.32g(4.8mmol)(5S，6S)-6-((l/)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉(步驟D中極性較大的異構(gòu)體)在干燥CHCl3的溶液中，加入3當(dāng)量的m-CPBA。得到的混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入2NNaOH水溶液。得到的混合物在室溫下攪拌1小時，然后使用二氯曱烷進(jìn)行萃取。合并的萃取物利用鹽水洗滌，以干燥劑進(jìn)行干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑。以己烷/EtOAc結(jié)晶粗品得到目標(biāo)化合物。iH曙NMR(CDC13):S:ppm.7.68(1H，s)，7.23(2H，s)，7.02(2H,m)，6.87(2H，m)，4.45(1H，m)，3.27(1H，)，2.78-2.65(2H，m)，2.57(2H，m)，2.45-2.30(3H，m)，2.23-2.12(2H，m)，1.98(1H，m)，1.83-1.68(2H，m)，1.30(3H，d)MS(MH)+:500.3。實(shí)施例(5/，65>6-{(1/)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6,7,8-四氫全啉1-氧化物步驟A:(5/，65>5-(4-氟苯基)-5，6，7,8-四氫全啉-6-基3，5-二(三氟甲基)苯曱酸酯室溫氮?dú)鈿夥障拢?.5g(6.17mmol)第二個洗脫異構(gòu)體(5/，6/)-5-(4-氟苯基)-5，6，7,8-四氫會啉-6-醇(實(shí)施例4，步驟A)在干燥THF中的溶液中加入l"lg(1.2當(dāng)量)3，5-二(三氟甲基)苯曱酸和1.9化(1.2當(dāng)量)三苯基膦，然后注射滴加1.4mL(1.3當(dāng)量)的DEAD。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時，真空移除溶劑。根據(jù)柱色譜法以EtOAc洗脫，在硅膠柱上純化殘留物，得到4.0g目標(biāo)化合物。MS(MH)+:484.1。步驟B:(5R，6S)-6-Ul-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙烯基}氧代)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氬會啉根據(jù)實(shí)施例2步驟D的方法，由步驟A中間體制得目標(biāo)化合物。iH隱NMR(CDC13):S8.53(1H，d)，7.80(2H,s),7.34(1H，d)，7.14-6.97(6H，m)，4.97(1H，d),4.81(1H，m)，4.64(1H，d)，4.53(1H，d)，3.31(1H，m)，3.17(1H，m)，2.34(1H，m)，2.21(1H,m)。歩驟C:(5及，65)-6-((lS)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)國5，6,7，8-四氫喹啉和(5/，65>6-{(1及)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉根據(jù)實(shí)施例2步驟E的方法，由步驟B中間體制得目標(biāo)化合物。極性較小的(主要)異構(gòu)體，(5R，6S)-6-KlS)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫壹啉，iH-NMR(CDCIs):8:8.48(1H，d),7.81(1H,s)，7.71(2H，s)，7.30-7.09(6H，m)，4.49(1H,q),4.40(1H，d)，3.94(1H,m)，3.25(1H,m)，2.97(1H，m)，1.92(2H，m)，1.30(3H，d).LC-MS:(MH)+:484.3。極性較大的(次要)異構(gòu)體，(5R，6S)-6-((lR)-l畫[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉。iH-NMR(CDC13):S:8.47(1H，d)，7.74(1H，s)，7.38(2H，s)，7.22-7.00(6H，m)，4.73(1H，q)，4.21(1H，m)，3.75(1H，m)，3.34(1H，m),3.04(1H，m)，2.42(1H，m)，2.02(1H,m),1.42(3H，d).MS(MH)+:484.3。歩驟D:(5R，6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)畫5，6，7，8-四氫壹啉1-氧化物根據(jù)實(shí)施例4步驟E的方法，由(5R,6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基l乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉(步驟C極性較大的異構(gòu)體)制得目標(biāo)化合物。iH-NMR(CDC13):37.68(1H，s)，7.23(2H，s)，7.02(2H，m)，6.87(2H,m)，4.45(1H，m)，3.27(1H，)，2.78-2.65(2H，m),2.57(2H,m)，2.45-2.30(3H,m)，2.23-2.12(2H，m)，1.98(1H，m)，1.83-1.68(2H，m)，1.30(3H，d)MS:(MH)+:500.3。實(shí)施例6(5R，6S)-6-((lS)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8國四氫喹啉1-氧化物歩驟A:(5R，6S)-6-((lS)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5,6，7，8-四氬全啉1-氧化物根據(jù)實(shí)施例4步驟E的方法，由(SR^S)-^KlS)-l-P，S-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8_四氫喹啉(實(shí)施例5步驟C極性較小的異構(gòu)體)制得目標(biāo)化合物。MS(MH)+:500.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(5S,6S，8R)-6-{(1R)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)曙5，6，7，8-四氫全啉-8-醇和(5S，6S，8S)-6-KlR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉S-醇步驟A:(5S，6S，8R)-6-KlR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-醇和(58，68，88)-6-{(111)-1-[3，5-二(三氟曱基)-苯基l乙氧基}-5-(4-氟苯基)5，6，7，8-四氫喹啉-8-醇室溫氮?dú)鈿夥障?，?0mg(0.04mmol)(5S，6S)-6-((lR)-l-[3,5-二(三氟甲基)苯基1乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7,8-四氫喹啉1-氧化物(實(shí)施例4，步驟E)在2.5mL干燥DMF的溶液中加入lmL三氟乙酐。室溫下攪拌反應(yīng)混合物2天，然后真空移除溶劑。將殘留物溶解在CH2C12中，使用2NNaOH水溶液洗滌。以干燥劑干燥有機(jī)層，過濾，真空移除溶劑。以己烷/EtOAc(l/l)進(jìn)行洗脫，使用制備TLC純化殘留物，得到極性較小的非對映體和極性較大的非對映體。極性較小的非對映體:力陽匪R(CDC13):88.48(1H,bs)，7.70(1H，s)，7.53(2H,s),7.10(2H，bs)，6.92(4H，bs)，4.85(1H，m),4.68(1H，m)，4.35(1H，bs)，4.13(1H,d),3.70(1H，t)，2.87(1H，d)。MS(MH)+:500.4。極性較大的非對映體力國匪R(CDC13):S8.50(1H，bs),7.87(1H，s)，7.58(2H，s)，7.15(2H，實(shí)施例7s)，6.92(4H，m)，5.10(1H，m)，4.72(1H，m)，4.12(1H，d)，3.98(1H，bs)，3.90(1H，bs)，2.37(1H，m)，2.15(1H，m)，1.48(3H，d)。MS(MH)+:500.5。(5S,6S，8R)-6-{(IR)-l-3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-醇1-氧化物步驟A:(5S，6S，8R)-6-KlR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基卜5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫壹啉-8-基醋酸酯室溫氮?dú)鈿夥障拢?0mg(0.18mmol)(5S，6S，8R)-6-{(lR)-l-3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-醇(極性較小的非對映體，實(shí)施例7)在干燥CH2C12的溶液中加入0.(K75mL(0.54mmol)TEA、0.040mL(3當(dāng)量)乙酰氯和催化劑量的DMAP。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時，然后使用飽和NaHC03水溶液進(jìn)行猝滅。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后使用氯仿進(jìn)行萃取。使用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥劑干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑。以己烷/EtOAc(1/1)洗脫，使用制備TLC純化殘留物，得到目標(biāo)化合物。MS(MH)+:551.8。歩驟B:(5S，6S，8R)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-l-氧-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基醋酸酯根據(jù)實(shí)施例4步驟E的方法，由步驟A中間體制得目標(biāo)化合物。MS(MH)+:557.9。步驟C:(5S，6S，8R)陽6-((lR)畫l-3，5畫二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5畫(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫壹啉-8-醇1-氧化物向(5S，6S，8R)-6-((lR)-l-3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)-5-(4-氟苯基)-1-氧-5，6，7，8-四氫喹啉_8-基醋酸酯(步驟B中間體)的THF/水(5/1)溶液中，加入5當(dāng)量LiOH。室溫下攪拌得到的混合物3小時。真空移除溶劑，使用反相HPLC純化殘留物得到目標(biāo)化合物。^-NMR(CDC13):S8.37(1H，bs)，7.85(1H，s)，7.43(2H，s)，7.33(1H，m)，7.07(1H，d)，6.95(2H，t)，6.85(2H，m),5.37(1H，bs)，4.65(1H，q)，4.19(1H，d),3.65(1H,m)，2.68(1H，m)，2.22(1H，m)，1.43(3H，d)。MS(MH)+:516.0。另一種方法為步驟A:(58，68)-8-苯亞曱基-6-{(110-1-[3,5-二(三氟曱基)苯基1乙氧基}-5-(4-氟苯基)5，6,7,8-四氫喹啉將10g(20.7mmol)(5R，6R)-6-KlS)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6,7，8-四氫喹啉(極性較大的非對映體(實(shí)施例2)、1.5g苯曱醛和3.0g乙酐的混合物在1701C加熱16小時。然后將得到的混合物冷卻至室溫，以己烷/EtOAc(9/l)洗脫，在珪膠上使用柱色"i普法純化混合物，得到1.1g目標(biāo)化合物，其為雙鍵異構(gòu)體的混合物。MS(MH)+:571.9。歩驟B:(5S，6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)國6，7-二氫喹啉-8(5H)-酮將在干冰/乙腈浴中冷卻的步驟A中間體的甲醇溶液用臭氧進(jìn)行處理，直至溶液變成藍(lán)色。通氮?dú)庖瞥嘤嗟某粞?，然后加入過量的二甲硫醚。移開冷卻浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物17小時。真空蒸發(fā)溶劑。以EtOAc/己烷(l/l)進(jìn)行洗脫，根據(jù)閃柱色譜法在硅膠上純化殘留物，得到0.62g目標(biāo)化合物。力畫匪R(CDC13):S8.80(1H，d)57.80(1H，s)，7.52(2H，s)，7.42(1H，m)，7.37(1H,m)，6.98(2H，m)，6.90(2H,m),4.65(1H，q),4.37(1H，d)，4.00(1H，m)，3.20(1H，dd)，3.00(1H，m)，1.42(3H，d)。MS(MH)+:498.3。步驟C:(5S，6S，8R)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫全啉-8-醇氮?dú)鈿夥障拢蛩≈械?20mg(0.24mmol)(5S，6S)-6-{(lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-6，7-二氫喹啉-8(511)-酮(步驟8)的甲醇溶液中加入過量的NaBBU。反應(yīng)混合物在01C攪拌30分鐘。真空移除溶劑。將殘留物溶解在EtOAc中，然后用鹽水洗滌。使用干燥劑干燥有機(jī)層，過濾，真空移除溶劑。以己烷/EtOAc(2/3)洗滌，使用制備TLC純化殘留物得到120mg目標(biāo)化合物，其是單個的非對映體。力-NMR(CDC13):58.48(1H，bs)，7.70(1H，s)，7.53(2H，s),7.10(2H，bs)，6.92(4H，bs),4.85(1H，m)，4.68(1H，m)，4.35(1H，bs),4.13(1H，d)，3.70(1H,t)，2.87(1H，d)。MS(MH)+:500.0。步驟D:(5S，6S,8R)-6、(lR)-l-3,5-二(三氟曱基)苯基l乙氣基V5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫會啉-8-醇1-氣化物室溫下，向120mg(5S，6S,8R)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5,6，7,8-四氫喹啉-8-醇(步驟C中間體)在10mLCH2C12中的溶液中加入2.5mL的35%H202水溶液，然后加入催>[匕劑量的MeRe03。將得到的混合物在室溫下攪拌2小時。分離各層，并用CH2C12萃取水層數(shù)次。合并有機(jī)層，使用鹽水洗滌，干燥劑干燥，過濾。真空移除溶劑，使用反相HPLC(應(yīng)用條件為LC-MS:1%TFAH20-AcCN10%-卯％梯度)純化殘留物得到目標(biāo)化合物。iH-NMR(CDC13):88.37(1H，bs)，7.85(1H，s),7.43(2H，s)，7.33(1H，m)，7.07(1H，d)，6.95(2H,t)，6.85(2H，m),5.37(1H，bs),4.65(1H，q),4.19(1H，d)，3.65(1H,m)，2.68(1H，m)，2.22(1H，m)，1.43(3H5d).MS，(MH)+:516.0。實(shí)施例9(58，68，811)-6-{(1)-1-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-8-氟-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫全啉1-氧化物歩驟A:(5S，6S，8R)-6-f(lR)-l-3，5-二(三氟曱基)苯基l乙氣基卜8-氟-5-(4畫氟苯基)-5，6，7，8-四氯全啉-78X:，氮?dú)鈿夥障拢騇mg^.lSmmolXSS^S'SSH-KlRH-^S-^r^氟曱基)苯基l乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-醇(極性較大的非對映體，實(shí)施例7)在干燥CH2C12中的溶液中注射加入0.037mL(1.2當(dāng)量)二(2-曱氧基乙基)氨基-硫三氟化物。得到的混合物在-78TC攪拌1小時，然后在-78lC使用飽和NaHC03水溶液猝滅。得到的混合物升至室溫，保持15分種，然后使用CH2Cl2進(jìn)行萃取。合并萃取物，使用鹽水洗滌，干燥劑干燥過濾，真空蒸發(fā)溶劑獲得目標(biāo)化合物，其無需進(jìn)一步純化即可應(yīng)用。MS(MH)+:502.0。歩驟B:(58，68，811)-6-{(111)-1-[3，5-二(三氟曱基)苯基1乙氧基}-8-氟-5(4-氟苯基)5，6，7，8-四氫喹啉1-氧化物根據(jù)實(shí)施例4步驟E的方法由步驟A中間體制得目標(biāo)化合物。tH-匪R(CDC13):S8.53(1H，d)，7.85(1H，s)，7.80(2H，s)，7.30(1H，d),6.95(3H，m)，6.75(2H，m)，6.21(1H，dt)，4.85(1H，q),4.40(1H，s)，3.65(1H，bs)，2.63(1H，m)，2.00(1H，m)，1.4393H，d)。MS(MH)+:518.0。實(shí)施例10(5S,6S,8R)-6-{(lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-8-曱基-5，6，7，8-四氫喹啉1-氧化物歩驟A:(5S，6S，8R)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-8-曱基-5,6，7，8-四氫喹啉和(5S，6S，8S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基)_5-(4-氟苯基)-8-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉O"C氮?dú)鈿夥障?，?6mg(0.16mmol)(5S，6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉(首個洗脫異構(gòu)體，實(shí)施例3，步驟A)在干燥THF中的溶液中，注射加入0.22mL(1.5當(dāng)量)1.5MLDA的THF溶液。反應(yīng)混合物在OTC攪拌1小時，然后注射加入0.1mL硪曱烷。得到的混合物在0TC攪拌2小時，然后用水猝滅。得到的混合物升至室溫，保持15分鐘，然后用乙醚萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌，干燥劑干燥過濾，真空蒸發(fā)溶劑。以EtOAc/己烷(1/3)洗脫，使用制備TLC純化粗品化合物，獲得兩種非對映體。極性較小的(R)異構(gòu)體，力國匪R(CDC13):S8.45(1H，s)，7.70(1H，s)，7.55(2H，s)，7.00-6.86(6H，m)，4.63(1H,q)，4.10(1H，d)，3.65(1H，m),3.18(1H，m)，2.55(1H，m)，1.77(1H，q)，1.78(3H，d)，1.45(3H，d)。MS(MH)+:514.0。極性較大的(S)異構(gòu)體，力-匪R(CDC13):88.50(1H，d)，7.75(1H，s)，7.53(2H，s)，7.07(1H，m)，7.02(1H，m),6.95-6.85(4H，m)，4.68(1H，q)，4.08(1H,d)，3.73(1H，m)，3.35(1H，m),2.17(1H，m),2.05(1H，m)，1.53(3H，d)，1.47(3H，d)。MS(MH)+:498.0。歩驟B:(5S，6S，8R)-6-KlR)-l-3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-8-甲基-5，6，7,8-四氫喹啉1-氧化物根據(jù)實(shí)施例4步驟E的方法，由步驟A極性較小的中間體制得目標(biāo)化合物。力-匪R(CDC13):58.65(1H，d)，7.86(1H，s)，7.70(2H，s)，7.40(2H，m)，6.95(2H，d)，6.87(2H，m),4.75(1H，q)，4.27(1H，d)，3.85(1H，m)，3.70(1H，m)，2.27(1H，m)，2.05(1H，m)，1.75(3H,d)，1.50(3H，m)。MS(MH)+:514.0。外消旋-(5,6-反式)_6_{1-p，S二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-3-曱基-5，6，7，8-四氫喹啉歩驟A:5-{[(三氟曱基)磺酰]氧代}-7.8-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯根據(jù)實(shí)施例1步驟B的方法，由乙基5-氧代-5，6，7，8-四氫喹啉-3-羧酸酯(S.Torii，I.Tsutomu，M.Kubota，Synthesis1986，400畫403.)制得目標(biāo)化合物。iH-NMR(CDC13):5:9.08(1H，s)，8.20(1H，s),6.22(1H，t),4.46(2H，q)，3.19(2H，t)，2.74(2H，m)，1.47(3H，t)。步驟B:5-(4-氟苯基)-7，8-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯根據(jù)實(shí)施例1步驟C的方法，由5-{[(三氟甲基)磺酰氧代}-7，8-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯(步驟A中間體)和4-氟苯基硼酸制得目標(biāo)化合物。iH-匪R(CDC13):3:8.97(1H，s)，7.83(1H，s)，7.30(2H，m),7.12(2H，m)，6.20(1H，t)，4.37(2H，q)，3.15(2H，t)，2.61(2H，m)，1.38(3H,t)。歩驟C:[5-(4-氟苯基)-7.8-二氫喹啉-3-基曱醇實(shí)施例11O匸氮?dú)鈿夥障?，?.5g(1.7mmol)5-(4-氟苯基)-7，8-二氫喹啉-3-羧酸乙基酯在干燥乙醚中的溶液中注射加入5mL(3.0當(dāng)量)l.OMLiAlH4的乙醚溶液。反應(yīng)混合物在01C攪拌0.5小時，然后小心地加入~lmL水進(jìn)行幹滅。倒出醚溶液，干燥劑干燥，過濾，真空移除溶劑獲得目標(biāo)化合物，其無需進(jìn)一步純化即可應(yīng)用。^-NMR(CDCl3):S:8.32(1H，s)，7.52(1H，m)，7.30(2H，m)，7.13(2H，m)，6.17(1H,t)，4.62(2H，s)，3.08(2H，t)，2.59(2H,m)。歩驟D:3-({[叔-丁基(二曱基)甲硅烷基]氧代}曱基)-5-(4-氟苯基)-7，8-二氫壹啉室溫氮?dú)鈿夥障拢?g(16mmo1)[5-(4-氟苯基)-7，8-二氫喹啉-3-基]曱醇在50mL干燥DMF中的溶液中，加入3.1g(L3當(dāng)量)叔-丁基(氯)二曱基曱硅烷和2.2g(2當(dāng)量)咪峻。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。然后以200mL乙醚和100mL水稀釋反應(yīng)混合物。分離各層，以水(3x)洗滌乙醚層。清洗的水層以50mL乙醚進(jìn)^f亍萃取。合并乙醚層，以鹽水洗滌，干燥劑干燥，并過濾。真空蒸發(fā)溶劑，以EtOAc/己烷(1/3)洗脫，使用閃柱色譜法在硅膠上純化殘留物，得到2.2g目標(biāo)化合物。iH國匪R(CDC13):88.30(1H，s)，7.30(2H，m)，7.23(1H,s)，7.09(2H，m)，6.13(1H，t)，4.62(2H，s)，3.05(2H，t)，2.58(2H，m)，0.87(6H，s)，0,10(9H，s)。MS(MH)+:370.0。步驟E:外消旋(反式)-(5，6)-3-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基氧代}曱基)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫全啉_6-醇根據(jù)實(shí)施例1步驟D的方法，以3-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基氧代}曱基)-5-(4-氟苯基)-7，8-二氫喹啉(步驟D中間體)制得目標(biāo)化合物。MS(MH)十388.1。歩驟F:外消旋5，6-(反式)-3-({[叔-丁基(二曱基)甲硅烷基]氧代}甲基)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-6-基3,5-二(三氟甲基)苯曱酸酯室溫氮?dú)鈿夥障拢騦g(2.6mmol)步驟E中間體在40mL干燥二氯曱烷的溶液中加入0.5mL(1.3當(dāng)量)TEA、0.6mL(1.2當(dāng)量)3，5-二(三氟曱基)苯曱酰氯和催化劑量的DMAP。得到的混合物在室溫下攪拌16小時，然后使用飽和NaHC03水溶液猝滅。將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，使用二氯曱烷進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層，干燥劑干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑，獲得粗品目標(biāo)化合物，其無需進(jìn)一步純化即可使用。步驟G:外消旋5，6-(反式)-6-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙烯基}氧代)-3-({[叔-丁基(二甲基)曱硅烷基氧代}甲基)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹根據(jù)實(shí)施例2步驟D的方法，由外消旋5，6-(反式)-3-({[叔-丁基(二曱基)甲硅烷基1氧代}甲基)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-6-基3，5-二(三氟曱基)苯曱酸酯(步驟F中間體)制得目標(biāo)化合物。iH-NMR(CDC13):S8.41(1H，s),8.13-8.04(3H，m)，7.90-7.80(4H，m)，7.29(1H，s)，4.84(1H，s),4.45(1H，s)，4.11(1H，m)，3.83(1H，m)，2.74(2H，s),2.13(2H，m)，1.67(2H，m)，1.34-1.23(15H，m)。歩驟H:外消旋(5，6-反式)-6-{1-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-3-曱基-5，6，7，8-四氫喹啉根據(jù)實(shí)施例2步驟E的方法，由外消旋5，6-(反式)-6-({1-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙烯基}氧代)_3-({[叔-丁基(二曱基)曱硅烷基]氧代}曱基)-5-(4-氟苯基)-5，6,7，8-四氫喹啉(步驟G中間體)制得粗品目標(biāo)化合物。以EtOAc/己烷(1/1)洗脫，使用制備TLC純化非對映體獲得兩種非對映體。極性較小的異構(gòu)體，MS(MH)+:498.1。極性較大的異構(gòu)體，iH-NMR(CDC13):S:8.25(1H，s)，7.75(1H，s)，7.50(2H，s)，6.93-6.86(5H，m)，4.69(1H，q)，4.07(1H，d)，3.61(1H，m)，3.18(1H，m)，3.03(1H，m)，2.25(1H，m)，2.19(3H，s)，2.0(1H，m)，1.46(3H，d)。MS(MH)+:498上歩驟I:外消旋(5，6-反式)-6-{1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉1-氧化物根據(jù)實(shí)施例4步驟E的方法，由步驟H中間體的極性較大異構(gòu)體制得目標(biāo)化合物。MS(MH)+:514.1。實(shí)施例12(5S，6S)-6-KlR)-l-3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-腈1-氧化物歩驟A:(5S，6S)-6-KlRH-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-腈氮?dú)鈿夥障拢?.13g(2.3mmol)(5S，6S)-6-KlR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基1乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉1-氧化物(實(shí)施例4)在干燥二氯曱烷的溶液中注射加入0.29mL(2.76mmol，1.2當(dāng)量)N，N-二曱基氨甲酰氯。將得到的混合物攪拌10分鐘，然后注射加入0.6mL三曱基甲硅烷基氰化物。攪拌所得反應(yīng)混合物72小時，然后使用5NNaOH水溶液猝滅。使用二氯甲烷萃取得到的混合物。合并萃取物，使用鹽水洗滌，干燥劑干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑獲得粗品目標(biāo)化合物，其無需進(jìn)一步純化即可應(yīng)用。MS(MH)+:508.9。歩驟B:(5S，6S)-6-KlR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基l乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-腈1-氧化物根據(jù)實(shí)施例4步驟E的方法，由步驟A中間體制得目標(biāo)化合物。MS(MH)+:525.0。實(shí)施例13(2S)-2-[3，5-二(三氟曱基)苯基]-2-{[(58,68)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫會啉-6-基氧代}乙醇?xì)i驟A:(2S)-2-[3，5-二(三氟曱基)苯基卜2-{[(58，68)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-6-基j氧代)乙醇室溫下，120mg(0.25mmol)(5S，6S)-6-((l-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧代)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉(實(shí)施例4，步驟C)在THF中進(jìn)行16小時的硼氫化作用。向得到的混合物中加入5NNaOH水溶液和30%11202水溶液，然后室溫下攪拌16小時。使用二氯曱烷萃取得到的混合物。合并萃取物，用鹽水洗滌，干燥劑干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑獲得粗品目標(biāo)化合物。以己烷/EtOAC(l:l)洗脫，使用制備TLC純化粗品得到1:1兩種異構(gòu)體的混合物。異構(gòu)體1:!H-NMR(CDC13):S8.45(1h，bs)，7.80(1H，s)，7.52(2H,s)，7.05(2H，m)，6.92(4H，m),4.75(1H，t)，4.15(1H，d)，3.75(1H，m)，5.67(2H，bs),3.17(1H，dt)，3.12(1H，m)，2.15(1H，m)，2.07(1H，m).LC-MS(MH)+:500.0.異構(gòu)體2:，H國醒R(CDC13):S8.75(1H，7.80(1H，m)，7.52(2H，m)，7.20(2H，m)，7.11(1H，d)，6.85(2H，m)，4.53(1H，m)，4.36(1H，d),3.87(1H，m)，3.73(2H，m)，3.50(1H，m)，3.30(1H,m)，2.05(2H，m)。MS(MH)+:500.0。實(shí)施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>{[(58，68)-6-{(111)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-1-環(huán)氧-5,6，7，8-四氫喹啉-2-基]甲基)胺鹽酸鹽步驟A:{[(5S，65)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基卜5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基甲基}胺-58匸氮?dú)鈿夥障?，向O.lg(0.19mmol)(5S，6S)-6-((lR)-l-[3，5誦二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氬會啉-2-腈(實(shí)施例l2，步驟A)在干燥曱苯的溶液中注射加入0.5mL(0.5mmol，2.63當(dāng)量)lMDiBAL-H的甲苯溶液。攪拌得到的混合物IO分種，然后移除冷卻浴。將得到的混合物升至室溫，然后使用5NNaOH水溶液猝滅。使用二氯曱烷萃取得到的混合物。合并萃取液，使用鹽水洗滌，干燥劑干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑。以CH2Cl2/2NNH3的MeOH溶液(9/l)洗脫，使用制備TLC純化殘留物，獲得目標(biāo)化合物。MS(MH)+:513.0。歩驟B:叔-丁基U(SS，6S)6-((lR)-l-p，S-二(三氟曱基)苯基]乙氧基卜5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基曱基}氨基甲酸酯室溫氮?dú)鈿夥障?，向U(5S，6S)-6-KlR)-l-[3，5-二三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基曱基}胺(步驟A)的干燥二氯甲烷溶液中加入2當(dāng)量的二-叔-丁基重碳酸鹽。得到的混合物在室溫下攪拌2小時，然后真空蒸發(fā)溶劑。以己烷/EtOAc(4/l)進(jìn)行洗脫，使用制備TLC純化殘留物獲得目標(biāo)化合物。iH-NMR(CDCb):S:7.75(1H，s)，7.49(2H，s)，7.07-6.97(2H，m)，6.89(4H，m)，5.52(1H，s)，4.69(1H，q)，4.40(2H，s)，4.08(1H，d)，3.61(1H，m)，3.19(1H,m)，3.04(1H3m)，2.28(1H,m),2.0(1H，m)，1.50(9H，s)，1.25(3H,d)。步驟C:叔-丁基U(5S，6S)-6-aiR)-I-〖3，5-二(三氟甲基)苯基l乙氧基}-5-(4-氟苯基)-l-環(huán)氧-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基]曱基}氨基甲酸酯根據(jù)實(shí)施例4步驟E的方法，由步驟B中間體制備目標(biāo)化合物。'H-醒R(CDC13):8:7.78(1H，s)，7.56(2H，s)，7.18(1H，m)，6.92(2H，m)，6.83(2H,m)，6.72(1H，d)，5.87(1H，s)，4.69(1H，q)，4.50(2H，d)，4.09(1H，d)，3.60(1H，m)，3.24(1H，m)，3.09(1H，m),2.18(1H，m)，2.05(1H，m)，1.45(9H，s)，1.25(3H,d)。歩驟D:U(5S，6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-l-環(huán)氧-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基甲基}胺鹽酸鹽將叔-丁基{[(58,68)-6-{(111)-1-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-1-環(huán)氧-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基1曱基}氨基曱酸酯(步驟C)溶于數(shù)毫升的4NHC1的二"惡烷溶液中，室溫下攪拌48小時。真空移除溶劑獲得目標(biāo)化合物，為鹽酸鹽。MS(MH)+529.0。U(5S,6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-1-環(huán)氧-5，6，7，8-四氬壹啉-2-基]曱基}二曱基胺步驟A:U(5S，6S)-6-((lR)-H3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-1-環(huán)氧-5，6，7,8-四氫喹啉-2-基甲基}二甲基胺室溫氮?dú)鈿夥障?，向~0.010g(0.02mmol){[(5S，6S)-6-{(lR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-l-環(huán)氧-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基曱基}胺鹽酸鹽(實(shí)施例14)在數(shù)亳升曱醇的溶液中加入40mg(~15當(dāng)量)37%曱醛水溶液、10mgKOAc和9mgNaCNBH3。將得到的化合物攪拌數(shù)小時，然后真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物加入EtOAc中，過濾固體。真空蒸發(fā)濾液的溶劑。以EtOAc/MeOH(9/l)進(jìn)行洗脫，然后使用制備TLC純化殘留物獲得目標(biāo)化合物。MS(MH)+:557.1。實(shí)施例15實(shí)施例16A4[(SS々S)-^KlR)小[3，S-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-l-環(huán)氧-5，6，7，8-四氫全啉-2-基]甲基}乙酰胺步驟A:N-n(5S，6S)-6-f(lR)-l-『3,5-二(三氟曱基)苯基l乙氣基卜5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫全啉-2-基甲基}乙酰胺室溫氮?dú)鈿夥障?，?0mgU(5S，6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)_5，6，7，8-四氫喹啉-2-基]曱基}胺(實(shí)施例14，步驟A)在干燥二氯甲烷的溶液中4mgTEA和~3mg乙酰氯。將得到的混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后使用幾滴的2NNaOH水溶液進(jìn)行猝滅，真空蒸發(fā)溶劑。以EtOAc洗脫，使用制備TLC純化殘留物，獲得目標(biāo)化合物。MS:(MH)+:555.0。歩驟B:A^[(SS^S)4-((lR)-l-卩，S-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-l-環(huán)氧-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基曱基}乙酰胺根據(jù)實(shí)施例4步驟E的方法，由步驟A中間體制得目標(biāo)化合物。MS(MH)+571.4。實(shí)施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(58，68)-6-{(111)-1-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-2-(411-1，2,4-三唑-4-基曱基)-5，6，7，8-四氫全啉步驟A:(5S，6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-2-(4H-l，2，4-三唑-4-基曱基)-5，6，7，8-四氬會啉室溫氮?dú)鈿夥障?，?0mgU(5S,61S)-6-KlR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫壹啉-2-基甲基}胺(實(shí)施例14，步驟A)在干燥曱苯中的溶液中加入17mg7V，-[(lE)-(二曱基氨基)亞曱基-N,N國二甲基肼叉曱跣胺(dimethylhydrazonoformamide)和~3mgPTSA。加熱回流得到的混合物16小時，然后真空蒸發(fā)溶劑。以EtOAc/CH3CN/CH3OH/H20(7.5/0.5/0.5/0.5)洗脫，使用制備TLC純化殘留物獲得目標(biāo)化合物。MS(MH)+:565.2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>l-[(5S，6S)-6-{(lR)-l-3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-實(shí)施例185，6/7，8-四氫壹啉-2-基乙醇?xì)i驟A:l-[(5S,6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基卜5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基]乙酮畫101C氮?dú)鈿夥障?，?.1g(0.19mmol)(5S，6S)-6畫((lR)-l畫[3，5畫二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6,7，8-四氫喹啉-2-腈(實(shí)施例12，步驟A)在干燥乙醚/THF(1/1)的溶液中，注射加入0.155mL(0.22mmol，1.1當(dāng)量)1.4M曱基溴化鎂的曱苯/THF溶液。將得到的混合物升至室溫，攪拌2小時，然后使用2NHC1水溶液進(jìn)行幹滅。使用乙醚萃取得到的混合物。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥劑干燥，過濾，真空蒸發(fā)溶劑。以己烷/EtOAc(l/l)洗脫，使用制備TLC純化殘留物，得到目標(biāo)化合物。LC-MS:(MH)+526.13。歩驟B:l-[(5S，6S)-6-KlR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫會啉-2-基]乙醇在室溫氮?dú)鈿夥障?，向~30mgH(5S，6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基1乙酮(步驟A)的曱醇溶液中，加入8當(dāng)量固體NaBBU。室溫下，攪拌得到的混合物0.5小時，然后使用5NNaOH水溶液猝滅，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物加入EtOAc中，然后使用助濾劑過濾固體。用水洗滌濾液，使用干燥劑進(jìn)行干燥，過濾。真空蒸發(fā)溶劑，荻得目標(biāo)化合物。MS(MH)+:528.2。表l表l中的化合物可通過上述方法合成，但取代上述實(shí)施例中所述的適當(dāng)取代的試劑。必要的起始原料可從商業(yè)途徑獲得，記載于文獻(xiàn)中，或者由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員無需過度試驗(yàn)即可容易地合成得到。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表2表2化合物可以由上述方法合成得到，但取代上述實(shí)施例中所述的適當(dāng)取代的試劑。必要的起始原料可從商業(yè)途徑獲得，記載于文獻(xiàn)中，或者由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員無需過度試驗(yàn)即可容易地合成得到。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表3表3化合物可以由上述方法合成得到，但取代上述實(shí)施例中所述的適當(dāng)取代的試劑。必要的起始原料可從商業(yè)途徑獲得，記載于文獻(xiàn)中，或者由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員無需過度試驗(yàn)即可容易地合成得到。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表4表4化合物可以由上述方法合成得到，但取代上述實(shí)施例中所述的適當(dāng)取代的計(jì)劃。必要的起始原料可從商業(yè)途徑獲得，記載于文獻(xiàn)中，或者由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員無需過度試驗(yàn)即可容易地合成得到。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>雖然本發(fā)明已參照上述特定實(shí)施例進(jìn)行說明和注解，然而本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，可以對過程及試驗(yàn)設(shè)計(jì)作出各種改編、變化、修飾、置換、刪除或增加。權(quán)利要求1.式I化合物及其N-氧化物，其中Q選自(1)-O-CH2-，(2)-O-CH(CH3)-，(3)-O-CH(CH2OH)-，(4)-O-(CO)-，和(5)-O-(C＝CH2)-；R2和R3獨(dú)立選自(1)氫，(2)C1-6烷基，其是未取代的或者被一個或多個下述取代基所取代(a)羥基，(b)氧代，(c)C1-6烷氧基，(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)鹵素，(g)-NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立選自(I)氫，(II)C1-6烷基，(III)苯基，(IV)(C1-6烷基)-苯基，(V)(C1-6烷基)-羥基，和(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，或者其中-NR9R10形成嗎啉、哌啶或喹寧環(huán)，(h)-NR9-COR11，其中R11獨(dú)立地選自(I)氫，(II)C1-6烷基，(III)苯基，(IV)(C1-6烷基)-苯基，(V)(C1-6烷基)-羥基，和(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，(j)-NR9-CO2R11(k)-CO-NR9R10，(l)-COR11，(m)-CO2R11，(3)羥基，(4)C1-6烷氧基，(5)氧代，(6)鹵素，(7)-CN，(8)-CF3，(9)-NR9R10，(10)-NR9-COR11(11)-NR9-CO2R11(12)-CO-NR9-COR11(13)-COR11(14)-O-(CO)R11(15)-CO2R11(16)-咪唑基，和(17)-三唑基R12，R13和R14獨(dú)立選自(1)氫，(2)鹵素，和(3)C1-6烷基；及其藥學(xué)可接受的鹽、單個的對映體和非對映體。2.權(quán)利要求1的式Ia化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>及其N-氧化物，和其藥學(xué)可接受的鹽、單個的對映體和非對映體。3.權(quán)利要求2的式Ia，化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>及其N-氧化物，和其藥學(xué)可接受的鹽、單個的對映體和非對映體。4.權(quán)利要求1的式Ib化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>及其N-氧化物，和其藥學(xué)可接受的鹽、單個的對映體和非對映體。5.權(quán)利要求4的式Ib，化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>及其N-氧化物，和其藥學(xué)可接受的鹽、單個的對映體和非對映體。6.權(quán)利要求1的化合物，其中W選自(1)氫，(2)C"烷基，其是未取代的或者被一個或多個下述取代基所取(a)嗎啉基，(b)-NH2，(c)-]\11(<:1.6烷基)，(d)-N(d-6烷基)(d-6烷基)，(e)羥基，(f)-C02(C"烷基)，(g)-]\11(:0(<:1.6烷基)，(h)-C02H，和(i)三唑基，(3)羥基，(4)鹵素，(5)《02((:1-6烷基)，(6)-C02H，和(7)-CN。7.權(quán)利要求6的化合物，其中W是氫。8.權(quán)利要求6的化合物，其中W是曱基。9.權(quán)利要求l的化合物，其中W是氫。10.權(quán)利要求1的化合物，其中R"是氟。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R"是氟，R"是氫。12.權(quán)利要求11的化合物，其中R"是4-是氫。13.權(quán)利要求ll的化合物，其中1112是4-氟，R"是2-曱基，以及R"是氫。14.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物以吡啶環(huán)上的N-氧化物存在。15.—種化合物，其選自(5，6-反式)-6-{[3，5-二(三氟甲基)苯曱基氧代}-5-苯基-5，6，7，8-四氫全淋；(5，6-反式)-6-{1-[3,5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉；(5S,6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8國R13是氫或曱基，以及氟，R"是氫，以及R14四氫查淋；(5R，6R)-6-((lS)-l-3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8國四氫查啉；(5S，6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5,6，7，8-四氫壹啉l-氧化物；(5R，6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉1-氧化物；(5R，6S)-6-((lS)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基l乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6,7，8-四氫喹啉l-氧化物；(5S，6S，8R)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6,7，8-四氳全啉-8-醇；(5S,6S，8S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氳查啉-8-醇；(5S，6S，8R)-6-{(lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫會啉-8-醇l-氧化物；(58,68，811)-6-{(111)-1-3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-8-氟-5-(4-氟苯基)-5，6,7，8-四氬全啉l-氧化物；(5S，6S,8R)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-8-甲基-5，6，7，8-四氫全啉l-氧化物；外消旋-(5，6-反式)-6-{1-[3，5-二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4-氟苯基)-3-曱基-5，6，7，8-四氫會啉；(5S，6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基l乙氧基}-5-(4-氟苯基)畫5，6,7，8曙四氬會啉-2-腈l-氧化物；(2S)-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基卜2-{[(58，68)-5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫喹啉-6-基氧代}乙醇；{[(58，68)-6-{(1^-1-3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基卜5-(4-氟苯基)-1-環(huán)氧-5，6，7,8-四氪會啉-2-基甲基)胺；U(5S，6S)-6-((lR)-l-3，5-二(三氟甲基)苯基I乙氧基)-5-(4-氟苯基)-l-環(huán)氧-5，6，7，8-四氫喹啉-2-基曱基}二曱基胺；N-([(5S，6S)-6-((lR)-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基乙氧基}-5-(4-氟苯基)-1-環(huán)氧-5，6，7，8-四氫全啉-2-基曱基}乙酰胺；(5S，6S)-6-KlR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基j乙氧基}-5-(4-氟苯基)-2-(4H--三哇-4-基曱基)-5，6，7，8-四氫會啉；國[(5S，6S)畫6-((lR)-l-[3，5國二(三氟曱基)苯基]乙氧基}-5-(4國氟苯基)-5，6，7，8-四氫全啉-2-基乙醇；及其藥學(xué)可接受的鹽。16.—種藥物組合物，其包括惰性載體和權(quán)利要求l化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。17.—種制備在哺乳動物中于P物質(zhì)受體位點(diǎn)對抗P物質(zhì)作用或用于阻斷神經(jīng)激肽-1受體的藥物的方法，包括將本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與藥學(xué)載體或稀釋劑相結(jié)合。18.—種制備用于治療哺乳動物與速激肽過量相關(guān)的生理學(xué)疾病的藥物的方法，其中包括將本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與藥學(xué)載體或稀釋劑相結(jié)合。全文摘要本發(fā)明涉及可作為神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑和速激肽特別是P物質(zhì)抑制劑的某些5-苯基-5，6，7，8-氫喹啉化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物作為活性成分的藥物制劑，以及化合物及其制劑在治療某些疾病中的用途，所述疾病包括嘔吐、尿失禁、抑郁和焦慮。文檔編號C07D215/00GK101287709SQ200580041586公開日2008年10月15日申請日期2005年11月29日優(yōu)先權(quán)日2004年12月3日發(fā)明者J·邦達(dá),R·J·德維塔,S·G·米爾斯,江金龍申請人:默克公司