專利名稱：制備n－苯基吡唑－1－甲酰胺的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過偶聯(lián)羧酸與鄰氨基苯甲酰胺制備N-苯基吡唑-1-甲酰胺的方法和適用于所述方法的鄰氨基苯甲酰胺化合物。
背景技術：
PCT專利公布WO 03/015518公開了式i的N-?；彴被郊姿嵫苌镒鳛闅⒐?jié)肢動物藥(arthropodicides)的效用 其中A和B獨立地為O或S；R1為H；R2為H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧羰基或C2-C6烷基羰基；R3特別為H或C1-C6烷基；R4特別為H或C1-C6烷基；R5為H、C1-C6烷基或鹵素；R6為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、CN、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基；R7特別為苯基環(huán)、苯甲基環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、萘基環(huán)系，每個環(huán)或環(huán)系任選地被1-3個取代基取代；且R8特別為H。該文獻公開了制備式i的化合物的幾種方法。然而，仍需要成本更低、更有效、更靈活或更便于操作的新方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備式1的化合物的方法，
其中R1為CH3或Cl；R2為Br、Cl、I或CN；R3為H或C1-C4烷基；R4為Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；R5為F、Cl或Br；R6為H、F或Cl；Z為CR7或N；且R7為H、F、Cl或Br。
所述方法包括混合(1)式2的羧酸化合物， (2)式3的苯胺化合物，
和(3)磺酰氯以形成式1的化合物。
本發(fā)明也涉及式3的苯胺化合物，其中R1為CH3或Cl；R2為Br、Cl、I或CN；且R3為H或C1-C4烷基；條件是(a)當R1和R2為Cl時，則R3不為H、CH2CH3或CH(CH3)CH2CH3；(b)當R1為CH3且R2為Cl、Br或CN時，則R3不為CH3或CH(CH3)2；(c)當R1為Cl且R2為Cl或Br時，則R3不為CH3或CH(CH3)2；且(d)當R1為CH3且R2為CN時，則R3不為H。
發(fā)明詳述如本文使用的術語“包括、包含(comprises、comprising、includes、including)”、“具有(has、having)”或其任何其他變化旨在覆蓋非排他性的包含。例如包括一列要素的組合物、工藝、方法、產品或裝置不一定僅限于那些要素，也可包括其他沒有明確列出的要素或對于這樣的組合物、工藝、方法、產品或裝置固有的要素。而且，除非有明確相反的說明，“或(者)”指的是包括性的或而非指排他性的或。例如條件A或B通過下述任一項得到滿足A為真(或存在)且B為假(或不存在)，A為假(或不存在)且B為真(或存在)，以及A和B兩者都為真(或存在)。
混合化學品指使所述化學品相互接觸。
而且，本發(fā)明的要素或組分前的不定冠詞“一個”意思是指關于所述要素或組分的例子(即事件)的數(shù)目是非限制性的。因此，″一個″應當理解為包括一種或至少一種，且所述要素或組分的單數(shù)詞形式也包括復數(shù)，除非所述數(shù)字明顯意味著單數(shù)。
碳系基團指包括碳原子的一價分子組分，所述碳原子通過單鍵將所述基團連接至所述化學結構的其余部分。碳系基團可以任選地包括飽和的、不飽和的和芳族基團、鏈、環(huán)和環(huán)系以及雜原子。盡管碳系基團在大小上不受任何特別的限制，但在本發(fā)明的上下文中，它們典型地包括1至16個碳原子和0至3個雜原子。重要的碳系基團選自C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基和任選地被1-3個選自C1-C3烷基、鹵素和硝基的取代基取代的苯基。
在本文敘述中，縮寫“Ph”指苯基。烷基可為直鏈或支鏈的。術語“鹵素”，無論是單獨的或是在復合詞例如“鹵代烷基”中，包括氟、氯、溴或碘。此外，當在復合詞例如“鹵代烷基”中使用時，所述烷基可部分或全部被可能相同或不同的鹵素原子取代?！胞u代烷基”的實例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
本發(fā)明的實施方案包括實施方案M1.所述方法，其中所述式2的化合物與所述式3的化合物的摩爾比率為從約1.2∶1至約1∶1.2。
實施方案M2.實施方案M1的方法，其中所述式2的化合物與所述式3的化合物的摩爾比率為從約1∶1至約1∶1.2。
實施方案M3.實施方案M2的方法，其中所述式2的化合物與所述式3的化合物的摩爾比率為約1∶1.1。
實施方案M4.所述方法，其中所述磺酰氯與所述式2的化合物的摩爾比率為至少約1∶1。
實施方案M5.實施方案M4的方法，其中所述磺酰氯與所述式2的化合物的摩爾比率為約1∶1至約2.5∶1。
實施方案M6.實施方案M5的方法，其中所述磺酰氯與所述式2的化合物的摩爾比率為約1.1∶1至約1.4∶1。
實施方案M7.實施方案M6的方法，其中當R2為Br、Cl或I時，則所述磺酰氯與所述式2的化合物的摩爾比率為約1.2∶1。
實施方案M8.實施方案M6的方法，其中當R2為CN時，則所述磺酰氯與所述式2的化合物的摩爾比率為約1.4∶1。
實施方案M9.所述方法，其中所述磺酰氯為式4的化合物，R8S(O)2Cl4其中R8為碳系基團。
實施方案M10.實施方案M9的方法，其中R8為C1-C4烷基、C1-C2鹵代烷基或任選地被1-3個選自鹵素、C1-C3烷基和硝基的取代基取代的苯基。
實施方案M11.實施方案M10的方法，其中R8為C1-C2烷基、CF3、苯基或4-甲基苯基。
實施方案M12.實施方案M11的方法，其中R8為C1-C2烷基、苯基或4-甲基苯基。
實施方案M13.實施方案M12的方法，其中R8為CH3。
實施方案M14.所述方法，其中式2的羧酸、式3的苯胺和磺酰氯在約-70至100℃的溫度下混合。
實施方案M15.實施方案M14的方法，其中所述溫度在約-20至40℃之間。
實施方案M16.實施方案M15的方法，其中所述溫度在約-10至20℃之間。
實施方案M17.所述方法，其中將所述式2的羧酸與所述式3的苯胺混合，形成混合物，然后將所述混合物與所述磺酰氯混合。
實施方案M18.實施方案M17的方法，其中在與所述磺酰氯混合之前或之后，將堿與所述混合物混合。
實施方案M19.實施方案M17的方法，其中將堿與所述式2和式3的化合物混合，形成混合物，之后再與所述磺酰氯混合。
實施方案M20.所述方法，其中將堿與所述式2和式3的化合物及所述磺酰氯混合。
實施方案M21.實施方案M18至M20中任一項的方法，其中相對于所述磺酰氯，所述堿的量為至少約2當量。
實施方案M22.實施方案M21的方法，其中相對于所述磺酰氯，所述堿的量為至少約2.1當量。
實施方案M23.實施方案M22的方法，其中相對于所述磺酰氯，所述堿的量為從約2.1至2.2當量。
實施方案M24.實施方案M18至M20中任一項的方法，其中所述堿選自叔胺(包括任選取代的吡啶)。
實施方案M25.實施方案M24的方法，其中所述堿選自任選取代的吡啶及其混合物。
實施方案M26.實施方案M25的方法，其中所述堿選自2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶及前述物質的混合物。
實施方案M27.實施方案M26的方法，其中所述堿為3-甲基吡啶。
實施方案M28.所述方法，其中將溶劑與所述式2和式3的化合物及所述磺酰氯混合。
實施方案M29.實施方案M17的方法，其中將溶劑與所述式2和式3的化合物混合，形成混合物，之后再與所述磺酰氯混合。
實施方案M30.實施方案M28或M29的方法，其中所述溶劑選自腈類(例如乙腈、丙腈)、酯類(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯)、酮類(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮)、鹵代烷類(例如二氯甲烷、三氯甲烷)、醚類(例如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、對二噁烷)、芳族烴類(例如苯、甲苯、氯苯、二氯苯)、叔胺類(例如三烷基胺、二烷基苯胺、任選取代的吡啶)及前述物質的混合物。
實施方案M31.實施方案M30的方法，其中所述溶劑選自叔胺類(例如三烷基胺、二烷基苯胺、任選取代的吡啶)和前述物質的混合物。
實施方案M32.實施方案M30的方法，其中所述溶劑選自腈類(例如乙腈、丙腈)、酯類(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯)、酮類(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮)、鹵代烷類(例如二氯甲烷、三氯甲烷)、醚類(例如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、對二噁烷)、芳族烴類(例如苯、甲苯、氯苯、二氯苯)及前述物質的混合物。
實施方案M33.實施方案M32的方法，其中所述溶劑為乙腈。
實施方案C1.式3的化合物，其中R1為CH3。
實施方案C2.式3的化合物，其中R2為Br或Cl。
實施方案C3.式3的化合物，其中R2為I。
實施方案C4.式3的化合物，其中R2為CN。
實施方案C5.式3的化合物，其中R3為H或CH3。
實施方案C6.式3的化合物，其中R3為CH3。
重要的式3的化合物為其中R1為CH3，R2為Cl且R3為H、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。同樣重要的式3的化合物為其中R1為CH3，R2為Br且R3為H、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。也重要的式3的化合物為其中R1為CH3，R2為I且R3為H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。同樣重要的式3的化合物為其中R1為CH3，R2為CN且R3為CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。同樣重要的式3的化合物為其中R1為Cl，R2為Cl且R3為CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或C(CH3)3。同樣重要的式3的化合物為其中R1為Cl，R2為Br且R3為H、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。同樣重要的式3的化合物為其中R1為Cl，R2為I且R3為H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。同樣重要的式3的化合物為其中R1為Cl，R2為CN且R3為H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或C(CH3)3。
除非另有說明，在下述圖示中，以下式1至式34的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5和R6為上述發(fā)明概述中和實施方案的描述中所定義的。
如圖示1中所示，本發(fā)明涉及通過典型地在堿和溶劑存在下，使用磺酰氯偶聯(lián)式2的羧酸與式3的鄰氨基苯甲酰胺制備式1的化合物的方法。
圖示1 因此，在本發(fā)明方法中，將式2的吡唑羧酸、式3的苯胺和磺酰氯混合(即接觸)以提供相應的式1的N-苯基吡唑-1-甲酰胺。
盡管寬范圍的反應物比率是可能的，但式3的化合物與式2的化合物標稱的摩爾比率典型地為從約0.9至1.1，優(yōu)選為約1.0，以使得兩種化合物可完全耗盡。本發(fā)明的方法也可在寬范圍的溫度內進行，但通常其在-70℃至+100℃范圍內的溫度下進行。優(yōu)選的溫度為從-20℃至+40℃。因為便于操作、有利的反應速率和選擇性以及高方法收率的原因，特別重要的溫度為從-10℃至+20℃。
所述磺酰氯化合物被用作促進所述羧酸與所述鄰氨基苯甲酰胺偶聯(lián)以形成所述N-苯基吡唑-1-甲酰胺的反應物。所述磺酰氯與所述式2的化合物的標稱摩爾比率典型地為從約1.0至2.5，優(yōu)選地為從約1.1至1.4，此時如下所述的環(huán)化副反應僅在小范圍存在(即0-10％)?；酋Ｂ韧ǔ槭絉8S(O)2Cl(式4)的化合物，其中R8為碳系基團。本發(fā)明方法典型的R8為C1-C4烷基、C1-C2鹵代烷基或任選地被1-3個選自鹵素、C1-C3烷基和硝基的取代基取代的苯基。因為它們市售可得，用于本發(fā)明方法的優(yōu)選的磺酰氯化合物包括甲磺酰氯(R8為CH3)、丙磺酰氯(R8為(CH2)2CH3)、苯磺酰氯(R8為Ph)和對甲苯磺酰氯(R8為4-CH3-Ph)。甲磺酰氯更為優(yōu)選，因為較低成本、容易加成和/或較少浪費。
在本發(fā)明的方法中，將所述磺酰氯與所述式2的吡唑羧酸以及所述式3的苯胺混合。反應物可按多種順序混合，例如混合所述磺酰氯與所述式2的羧酸以形成混合物，并接著將所述混合物與所述式3的苯胺混合。然而，為制備特定的式1的N-苯基吡唑-1-甲酰胺，已發(fā)現(xiàn)混合的最優(yōu)選的順序包括混合所述式2的羧酸與所述式3的苯胺以形成混合物，并接著混合所述磺酰氯與所述混合物(例如將所述磺酰氯加至所述式2與式3的化合物的混合物中)，因為這種加入順序有利于控制偶聯(lián)過程。反應速率易于僅通過控制加入所述磺酰氯化合物的速率來控制。因此，本發(fā)明方法重要的實施方案包括以下順序步驟(1)混合式2的羧酸和式3的苯胺以形成混合物，和(2)接著混合所述混合物與磺酰氯。盡管將所述磺酰氯加至含有所述式2的苯胺的混合物中可能會引起不期望的副反應，但是已經發(fā)現(xiàn)使用本發(fā)明的方法，所述式2和式3的化合物的特定空間電子特征有助于獲得式1的化合物的顯著的高收率。
當起始的式2和式3的化合物與所述磺酰氯在它們于其中至少部分可溶的混合液相中彼此接觸時，形成了式1的化合物。特別地，由于式2和式3的原料在普通環(huán)境溫度下一般為固體，因此使用起始化合物在其中具有有效溶解度的溶劑進行所述方法是最令人滿意的。因此，典型地，所述方法在包含溶劑的液相中進行。在某些情況下，所述式2的羧酸可能僅有微溶性，但其與加入的堿的鹽可在所述溶劑中具有更高的溶解性。適用于該方法的溶劑包括腈類例如乙腈和丙腈；酯類例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮類例如丙酮、甲基乙基酮(MEK)和甲基丁基酮；鹵代烷類例如二氯甲烷和三氯甲烷；醚類例如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃(THF)和對二噁烷；芳族烴類例如苯、甲苯、氯苯和二氯苯；叔胺類例如三烷基胺、二烷基苯胺和任選取代的吡啶；及前述物質的混合物。重要的溶劑包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、THF、對二噁烷、甲苯和氯苯。特別重要的溶劑為乙腈，因為它通常提供較高產率和/或純度的產物。
由于本發(fā)明方法的反應產生作為副產物的氯化氫，其將另外結合至式1、2和3的化合物上的堿性中心，因此，在存在至少一種加入的堿的情況下進行所述方法最令人滿意。所述堿也可促進所述羧酸與所述磺酰氯化合物以及所述鄰氨基苯甲酰胺的結構的相互作用。加入的堿與所述式2的羧酸反應形成鹽，其在反應介質中，可具有比所述羧酸更大的溶解度。盡管所述堿可以同時、交替或甚至在加入所述磺酰氯后加入，但所述堿典型地在加入所述磺酰氯之前加入。有些溶劑例如叔胺也起堿的作用，當這些被用作溶劑時，它們作為堿將以大的化學計量過量存在。當所述堿不用作溶劑時，加入到加入的磺酰氯中的堿的標稱摩爾比率典型地為從約2.0至2.2，優(yōu)選地為從約2.1至2.2。優(yōu)選的堿為叔胺，包括取代的吡啶。更優(yōu)選的堿包括2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶和吡啶。特別重要的堿為3-甲基吡啶，如其與式2的羧酸的鹽常常在溶劑例如乙腈中高度可溶。
本發(fā)明的方法的特征提供了式1的N-苯基吡唑-1-甲酰胺的有效制備，同時限制了在形成所述N-苯基吡唑-1-甲酰胺期間，所述羧酸、所述磺酰氯和所述鄰氨基苯甲酰胺的消耗量，并且減少了浪費。與以前已知的制備例如式1的N-苯基吡唑-1-甲酰胺的方法相比，本發(fā)明的方法使得便于控制偶聯(lián)過程，并提供包括更少和更簡單操作的方法。
本發(fā)明方法的一個優(yōu)選的實施方案為在適宜的溶劑中混合所述式2的吡唑羧酸、所述式3的鄰氨基苯甲酸和適宜的堿，然后加入所述磺酰氯化合物(單獨地或者與適宜的溶劑混合)。
可以通過本領域技術人員已知的方法將產物式1的N-苯基吡唑-1-甲酰胺從反應混合物中分離出，所述方法包括結晶、過濾和萃取。如圖示2所示，在某些情況下，在所述偶聯(lián)反應的條件下，酰胺1部分環(huán)化成式cyclo-1的亞氨基苯并噁嗪。
圖示2 在這些情況下，在分離所述反應產物前，將式cyclo-1化合物轉變回式1的酰胺常常是有利的。該轉化可通過用含水酸處理所述反應混合物完成?；蛘撸煞蛛x式cyclo-1的亞氨基苯并噁嗪和式1的酰胺的混合物，然后，可將該混合物轉化成式1的酰胺，例如通過任選地在適宜的有機溶劑存在下用稀含水酸處理來轉化。
在該方法的優(yōu)選條件下，將式1的期望產物轉化成式cyclo-1化合物的環(huán)化副反應即使發(fā)生，通常也僅以較小的程度發(fā)生，在這些情況下磺酰氯和堿的優(yōu)選比率足以完成所述偶聯(lián)反應。然而，對于某些式2的吡唑羧酸、式3的鄰氨基苯甲酸(例如當R2為CN時)和反應條件(例如使用空間位阻取代的吡啶如2，6-二甲基吡啶作為堿)而言，式1的期望產物向式cyclo-1化合物的轉化可以發(fā)生至更顯著的程度或者可以是優(yōu)勢反應。在這些情況下，使用較大比率的磺酰氯和堿可促進所述偶聯(lián)反應的完成。除了在所述偶聯(lián)反應中消耗的磺酰氯當量外，所述環(huán)化副反應按化學計量消耗磺酰氯當量。因此，如果發(fā)生100％環(huán)化，為了實現(xiàn)原料的完全消耗，按化學計量將需要2∶1摩爾比率的磺酰氯與式2的化合物，典型地將使用至多約2.5∶1摩爾比率的磺酰氯與式2的化合物，與之形成對比，當環(huán)化僅以5-10％的程度發(fā)生時(如當R2為CN時，大多數(shù)堿典型地如此)，將需要約1.4∶1摩爾比率的磺酰氯與式2的化合物，當環(huán)化副反應為可不計時(如當R2為Br、Cl或I時，大多數(shù)堿典型地如此)，將需要約1.2∶1摩爾比率的磺酰氯與式2的化合物。當反應在進行中時，如果觀察到環(huán)化反應將發(fā)生，可加入追加量的磺酰氯和堿。
上文闡述了該方法有價值的特征，即可以根據(jù)需要在任何時候加入追加量的所述方法中的任何組分以完成轉化。該特征的價值的另一闡述涉及如下情況其中加入到反應混合物中的式2的組分或者式3的組分無意地不足。該加入不足可通過使用通常已知的和可獲得的多種方法中的任何一種分析反應混合物來檢測，所述方法包括HPLC和NMR。一旦檢測到，該加入不足可通過將更多適宜組分加入到所述反應混合物中來校正。對于較大規(guī)模的操作而言，這會是特別有價值的，因為它使得可以矯正加入錯誤和防止否則可能發(fā)生的昂貴的中間體浪費的結果。
式2的吡唑羧酸可使用文獻中已知的雜環(huán)合成的方法制備，包括描述于下述概要中的參考文獻Rodd’s Chemistry of Chemistry of CarbonCompounds，卷IVa至IVl，S.Coffey編輯，Elsevier Scientific Publishing，New York，1973；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，卷1-7，A.R.Katritzky和C.W.Rees編輯，Pergamon Press，New York，1984；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，卷1-9，A.R.Katritzky，C.W.Rees，和E.F.Scriven編輯，Pergamon Press，New York，1996；和叢書，The Chemistry of Heterocyclic Compounds，E.C.Taylor編輯，Wiley，NewYork。多種雜環(huán)酸(包括吡唑羧酸)和合成它們的一般方法描述于PCT專利公布WO 98/57397中。
一步用于制備式2a的吡唑羧酸的特別有用的操作示于圖示3中。
圖示3 式6的吡唑與式7的2-鹵代吡啶的反應提供良好產率的式8的1-吡啶基吡唑，其具有期望的區(qū)域化學的良好專一性。用二異丙氨基鋰(LDA)金屬化式8的化合物，之后用二氧化碳終止鋰鹽反應，得到式2a的1-(2-吡啶基)吡唑羧酸。用于指導該方法的參考文獻見PCT專利公布WO03/015519。
如圖示4所示，式2b的吡唑羧酸可以經由式9的適宜取代的亞氨基鹵化物與式10的取代的丙炔酸酯或者式11的丙烯酸酯進行3+2環(huán)加成來制備。
圖示4
與丙烯酸酯的環(huán)加成還需要將中間體吡唑啉氧化成吡唑。水解式12的酯得到式2b的吡唑羧酸。用于該反應的優(yōu)選的亞氨基鹵化物包括式9a的三氟甲基亞氨基氯(trifluoromethyl iminochloride)和式9b的亞氨基二溴(iminodibromide)?；衔锢缡?a是已知的(J.Heterocycl.Chem.1985，22(2)，565-8)。其他的式9的化合物例如式9b可通過已知的方法獲得(Tetrahedron Letters 1999，40，2605)。
用于制備式2b的吡唑羧酸的另一種方法示于圖示5中。
圖示5 式13的吡唑可使用例如A.Klapars，J.C.Antilla，X.Huang和S.L.Buchwald，J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729報告的那些方法與芳基碘縮合，或者使用例如P.Y.S.Lam，C.G.Clark，S.Saubern，J.Adams，M.P.Winters，D.M.T.Chan和A.Combs，Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944報告的那些方法與芳基硼酸縮合?？捎醚趸瘎├绺咤i酸鉀氧化得到的式15的加合物以得到式2b的吡唑羧酸。
起始的式6和式13的吡唑是已知的化合物，或者可根據(jù)已知的方法制備。例如式6a的吡唑(其中R4為CF3的式6的化合物)可通過文獻方法(J.Fluorine Chem.1991，53(1)，61-70)制備。式6b的吡唑(其中R4為Cl或Br的式6的化合物)可以通過在Chem.Ber.1966，99(10)，3350-7中描述的操作制備。
一種有用的制備式6b的化合物的可替代的方法描述于圖示6中。
圖示6 用正丁基鋰金屬化式16的氨磺酰基吡唑，然后用六氯乙烷(用于R4為Cl)或1，2-二溴四氯乙烷(用于R4為Br)直接鹵化陰離子，得到式17a的鹵化衍生物。在室溫下，用三氟乙酸(TFA)除去氨磺酰基進行得徹底，且產率良好，得到式6c的吡唑。本領域普通技術人員將認識到式6c為式6b的互變異構體。
吡唑羧酸2也可以通過氧化式18的吡唑啉，得到式19的吡唑，然后水解成羧酸來制備，如圖示7所示。
圖示7 氧化劑可為過氧化氫、有機過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、過硫酸氫鉀(例如Oxone_)或高錳酸鉀。該氧化可在溶劑的存在下進行，所述溶劑優(yōu)選醚例如四氫呋喃、對二噁烷等，有機酯例如乙酸乙酯、二甲基碳酸酯等，或極性非質子有機物例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。
其中R4為Cl或Br的鹵代吡唑啉18可通過用適宜的鹵化劑處理，由式20的吡唑啉酮制備，如圖示8所示。
圖示8 可使用的鹵化試劑包括磷鹵氧化物、磷三鹵化物、磷五鹵化物、亞硫酰氯、二鹵代三烷基正膦(dihalotrialkylphophoranes)、二鹵代三苯基正膦(dihalotriphenylphosphoranes)、草酰氯和碳酰氯。優(yōu)選的是磷鹵氧化物和磷五鹵化物。用于該鹵化的典型的溶劑包括鹵化烷烴類例如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷等，芳族溶劑例如苯、二甲苯、氯苯等，醚類例如四氫呋喃、對二噁烷、二乙醚等，以及極性非質子溶劑例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。任選地，可以加入有機堿例如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。加入催化劑例如N，N-二甲基甲酰胺也是一種選擇。
或者，其中R4為鹵素的式18的化合物可以分別通過用溴化氫或氯化氫處理其中R4為不同的鹵素(例如對于制備其中R4為溴的式18，為Cl)或磺酸酯基的相應式18的化合物來制備，其中所述磺酸酯基例如甲磺酸酯、苯磺酸酯或對甲苯磺酸酯。通過該方法，式18的起始化合物上R4鹵素或磺酸酯取代基分別被來自溴化氫或氯化氫的Br或Cl取代。其中R4為Cl或Br的式18的起始化合物可由式20的相應化合物制備，如已經描述的。同樣地，其中R4為磺酸酯的式18的起始化合物可通過標準方法從式20的相應化合物制備，所述標準方法例如在適宜的溶劑如二氯甲烷中用磺酰氯(例如甲磺酰氯、苯磺酰基氯或對甲苯磺酰氯)和堿例如叔胺(例如三乙胺)處理。
其中R4為OCHF2或OCH2CF3的式2c的吡唑羧酸可以由圖示9中概述的方法制備。
圖示9 在該方法中，將式20的化合物氧化成式21的化合物，而不是如圖示8所示將式20的化合物鹵化。用于該氧化的反應條件為已經在圖示7中描述的用于將式18的化合物轉化成式19的化合物的條件。然后，式21的化合物可通過與二氟卡賓接觸被烷基化，形成式22的化合物，所述二氟卡賓為在堿存在下從CHClF2原位制備的。式21的化合物也可通過在堿存在下，與烷基化劑CF3CH2Lg接觸被烷基化，形成式24的化合物。烷基化反應通常在溶劑中進行，所述溶劑可包括醚類例如四氫呋喃或二噁烷，以及極性非質子溶劑例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。所述堿可以選自無機堿例如碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉。優(yōu)選地，使用碳酸鉀與作為溶劑的N，N-二甲基甲酰胺或乙腈進行所述反應。在烷基化劑CF3CH2Lg中，Lg為離核體(即離去基團)，例如鹵素(例如Br、I)、OS(O)2CH3(甲磺酸酯)、OS(O)2CF3、OS(O)2Ph-p-CH3(對甲苯磺酸酯)等。式22的產物可通過常規(guī)技術例如萃取來分離。然后，可通過圖示4中已描述的用于將式12轉化成式2b的方法將所述酯轉化成式2c的羧酸。
式20的化合物可由式25的化合物制備，如在圖示10中概述的。
圖示10 在該方法中，在堿和溶劑存在下，將式25的肼化合物與式26的化合物(可使用富馬酸酯或馬來酸酯或其混合物)接觸。所述堿典型地為金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰等。可使用極性質子有機溶劑和極性非質子有機溶劑，例如醇類、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。優(yōu)選的溶劑為醇類例如甲醇和乙醇。特別優(yōu)選的所述醇相應于富馬酸酯或馬來酸酯和醇鹽堿(即與構成富馬酸酯或馬來酸酯和醇鹽堿的醇相同)。根據(jù)反應條件和分離方式，式20的化合物上-CO2R官能團可被水解成-CO2H；例如在反應混合物中存在水可促進這種水解。如果形成了羧酸(-CO2H)，可使用本領域眾所周知的酯化方法將其轉變回其中R為C1-C4烷基的-CO2R。期望的產物——式20的化合物可通過本領域技術人員已知的方法分離，所述方法例如結晶、萃取或蒸餾。
本發(fā)明的另一方面涉及式3的鄰氨基苯甲酰胺，其為本發(fā)明的方法中的重要中間體。式3的鄰氨基苯甲酰胺樣品也可用作測定鄰氨基苯甲酰胺存在度的分析標準。
式3的鄰氨基苯甲酰胺可通過使用例如在L.H.Sternbach等人，J.Org.Chem.1971，36，777-781中描述的操作，由式27的衣托酸酐與氨或烷基胺反應制備，如圖示11所示。
圖示11 式27的衣托酸酐可通過在化學文獻中充分描述的多種已知方法制備。例如衣托酸酐可由相應的鄰氨基苯甲酸經由包括鄰氨基苯甲酸與碳酰氯或碳酰氯等效物的反應的環(huán)化得到。對于該方法的主要參考，參見Coppola，Synthesis 1980，505和Fabis等人，Tetrahedron，1998，10789。
式27的衣托酸酐的合成也可以由式30的靛紅獲得，如在圖示12中概述的。
圖示12 式30的靛紅可從式29的苯胺衍生物按照下述的文獻操作獲得，例如F.D.Popp，Adv.Heterocycl.Chem.1975，18，1-58和J.F.M.Da Silva等人，Journal of the Brazilian Chemical Society 2001，12(3)，273-324。用過氧化氫氧化靛紅30通常得到良好產率的相應衣托酸酐28(G.Reissenweber和D.Mangold，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1980，19，222-223)。
如圖示13所示，其中R2為Cl、Br或I的式30的靛紅也可以通過鹵化式31的5-取代的靛紅獲得。然后，用氰化物取代可提供式30a的靛紅(式30，其中R2為CN)。
圖示13 鹵化反應可使用文獻中已知的多種試劑和操作進行。適宜的試劑包括元素鹵素(氯、溴或碘)，“正電性鹵素(positive halogen)”試劑例如三氯異氰脲酸、N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)或N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)，以及鹵化試劑例如包含過氧化氫和鹵化氫的混合物。在其中R2為Cl、Br或I的式30的靛紅的5-位的鹵素可使用文獻中已知的方法用氰化物取代。這些方法包括使用氰化物鹽，通常使用金屬化合物，并常常在存在配位體例如取代的膦或取代的二膦基烷(bisphosphinoalkane)的情況下。適宜的方法包括使用鈀化合物的那些，例如在P.E.Maligres等人，Tetrahedron Letters 1999，40，8193-8195，和M.Beller等人，Chem.Eur.J.2003，9(8)，1828-1836中描述的那些；使用銅化合物的那些，例如由S.L.Buchwald在L.Am.Chem.Soc.2003，125，2890-2891中描述的那些；以及使用鎳化合物的那些，例如在歐洲專利384392和由K.Sasaki在Bull.Chem.Soc.Japan 2004，77，1013-1019中和由R.K.Arvela與N.E.Leadbeater在J.Org.Chem.2003，68，9122-9125中描述的那些。本領域技術人員將理解為了在氰化(即通過氰化物取代鹵素)中獲得選擇性，當R1為Cl時，式27的R2優(yōu)選地為Br或I。
如圖示14所示，式3的鄰氨基苯甲酰胺典型地由式32的相應2-硝基苯甲酸(或酯)經由硝基的催化氫化，繼之以式33的鄰氨基苯甲酸酯與氨或烷基胺的反應獲得。
圖示14 典型的還原操作包括在羥基溶劑例如乙醇和異丙醇中，在存在金屬催化劑例如鈀炭或氧化鉑時用氫還原。所述還原也可在乙酸中在鋅存在下進行。這些用于還原硝基的方法是在化學文獻中充分描述的。許多用于羧酸、酯和酰胺的相互轉化的方法也是在化學文獻中充分描述的。
如圖示15所示，式3的鄰氨基苯甲酰胺也可如下從式34的5-未取代的鄰氨基苯甲酰胺獲得鹵化以提供式3的鄰氨基苯甲酰胺，其中R2為Br、Cl或I，任選地繼之以氰化物取代以提供式3a的鄰氨基苯甲酰胺(其中R2為CN的式3)。
圖示15 適宜的方法和操作是在文獻中已知的，且類似于在圖示13中所示的用于鹵化和氰化物取代所描述的那些。本領域技術人員將認識到在制備式3的鄰氨基苯甲酰胺中，鹵化和氰化也可以在其他階段中進行。
人們認識到用于制備式2和式3的化合物的如上所述的某些試劑和反應條件可能不適合存在于中間體中的某些官能團。在這些情況下，在所述合成中，保護/脫保護順序或官能團互變的引入將有助于獲得期望的產物。保護基的使用和選擇將對化學合成領域的技術人員是顯而易見的(參見例如Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd ed.；WileyNew York，1991)。本領域技術人員將認識到在某些情況下，如在任何單獨圖示中描述的，在引入給定試劑后，可能有必要進行另外的沒有詳細描述的常規(guī)合成步驟以完成式2和式3的化合物的合成。本領域技術人員也將認識到按照一定的順序進行上述圖示中說明的步驟的組合可能是必需的，所述順序不同于提出的制備式2和式3的化合物的特定順序所暗示的。本領域技術人員也將認識到在本文描述的式2和式3的化合物和中間體可進行多種親電的、親核的、自由基的、有機金屬的氧化和還原反應，以增加取代基或修飾現(xiàn)有的取代基。
不需要進一步詳述，相信本領域技術人員利用前述說明書可以使用本發(fā)明至其最充分的程度。因此，下述實施例被認為僅為說明性的，而無論如何不以任何方式限定本公開的內容。在下述實施例中的步驟說明了用于整個合成轉化中的每個步驟的操作，且用于每個步驟的原料可能不一定通過特別的制備控制(run)來制備，所述特別的制備控制的操作為在其他實施例或步驟中描述的。除了色譜溶劑混合物或其中另有指出的，百分數(shù)為重量百分數(shù)。用于色譜溶劑混合物的份和百分數(shù)為體積份和百分數(shù)，另有說明的除外。1H NMR譜以從四甲基硅烷計的低場的ppm報道；s為單峰，d為雙峰，t為三重峰，q為四重峰，m為多重峰，dd為兩個雙峰，dt為兩個三重峰，br為寬單峰。產物的定量HPLC使用Ace C18或C4 Ultra Inert_色譜柱(反相柱，由MacMod Analytical Inc.，Chadds Ford，PA 19317生產)(3μm粒徑，4.6mm×15cm，洗脫液5-80％乙腈/pH 3磷酸鹽緩沖液)進行。
實施例12-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備向6-氯-8-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(211.6g，1000mmol)的乙腈(700mL)混懸液中加入乙酸(7.3g，122mmol)。然后，在25-30℃，經30分鐘滴加40％的含水甲胺(104mL)。繼續(xù)攪拌2h，接著緩慢加入水(700mL)。將得到的混懸液冷卻至5℃，在該溫度繼續(xù)攪拌30分鐘。然后，過濾混懸液，用水(3×200mL)洗滌固體，在氮氣下干燥，得到呈灰白色針狀的標題化合物172.8g(產率87.0％)，m.p.141-143℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，2.72(d，J＝4.5Hz，3H)，6.34(br s，2H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.31(br d，1H)。
實施例22-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的制備步驟A2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的制備向2-氨基-3-甲基苯甲酸(Aldrich，15.0g，99.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(13.3g，99.2mmol)，加熱反應混合物至100℃，持續(xù)30分鐘。除去加熱并將反應混合物冷卻至室溫，使其保持過夜。然后，將反應混合物緩慢傾入冰水(250ml)中，沉淀出白色固體。過濾該固體并用水洗滌四次，接著，收集在乙酸乙酯(900mL)中。干燥(MgSO4)乙酸乙酯溶液，并減壓蒸發(fā)，用醚洗滌殘留固體，得到呈白色固體的預期中間體，13.9g(產率75.4％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，7.22(s，1H)，7.55(s，1H)。
步驟B2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的制備在0-5℃，向2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(即步驟A的產物)(92.8，500mmol)的乙腈(500mL)混懸液中加入1，4-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，90mL，92g，600mmol)，然后在0-5℃滴加硫酸二甲酯(57ml，76g，600mmol)。在該溫度攪拌3h后，加入追加的DBU(15mL)和硫酸二甲酯((10mL)。在該溫度再攪拌3h后，再次加入追加的DBU(15mL)和硫酸二甲酯(10mL)。在該溫度再攪拌2h后，在0-10℃滴加濃鹽酸(60mL，720mmol)。在0-5℃攪拌得到的混懸液30分鐘，接著過濾，用冰冷的2∶1水-乙腈(3×100mL)洗滌固體并在氮氣下干燥。將粗產物混懸在甲醇(250mL)中，加入水(1000mL)，并在室溫攪拌混合物1h。接著，過濾固體，用4∶1水-甲醇(100mL)洗滌，再用水(3×100mL)洗滌，并在氮氣下干燥，得到呈低熔點白色固體狀的標題化合物，87.6g(產率87.8％)。固體產物的HPLC顯示出99.7面積％的標題酯。
1H NMR(CDCl3)δ2.15(s，3H)，3.87(s，3H)，5.82(br s，2H)，7.15(d，J＝2.7Hz，1H)，7.74(d，J＝2.7Hz，1H)。
實施例32-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備向2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯(即實施例2的產物)(4.03g，20.2mmol)的乙腈(12.4g)混懸液中加入甲胺(3.1g，0.10mol)的乙二醇(12.4g)溶液。將混合物在60℃加熱23h，然后冷卻至室溫。滴加水(25mL)，將得到的漿液冷卻至5℃并在該溫度攪拌10分鐘。過濾混合物，用水(3×10mL)洗滌固體并在氮氣下干燥，得到呈白色針狀的標題化合物，3.43g(產率85.5％)。
實施例42-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備步驟A2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯的制備在600-mL高壓容器中，混合3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(98.5g，505mmol)、5％Pd/C(Degussa CE 105 XRC/W，1.0g)和乙腈(300mL)。將混合物加熱至70℃，在65psi(450kPa)下氫化8h。再加入5％Pd/C(1.0g)，在100psi(690kPa)下繼續(xù)氫化8.5h。接著，冷卻反應混合物，用氮氣凈化，通過Celite_硅藻助濾劑過濾，用乙腈洗滌(3×25mL)。將合并的濾液部分地蒸發(fā)至～160g的重量，然后，用乙腈稀釋至200g的總重量。該溶液的定量HPLC顯示出40.3wt％的標題化合物(80.6g，產率97.5％)。
步驟B2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯的制備用乙腈(50ml)稀釋在步驟A中制備的溶液(195g，475mmol)，加熱至50℃。然后，在50-55℃，經3.25h加入磺酰氯(70.6g，523mmol)的乙腈(100mL)溶液。在加入完成后，立即將混合物冷卻至5℃，加入水(150g)，通過緩慢加入50％含水氫氧化鈉(103g)調節(jié)溶液的pH至6.0。在該溫度攪拌10分鐘后，分離有機層，用乙腈(50mL)提取水層。合并有機層，干燥(MgSO4)，并部分地蒸發(fā)至193.7g的重量。該溶液的定量HPLC顯示出41.5wt％的標題化合物(80.4g，產率84.8％)。
步驟C2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備用乙腈(60.0g)和乙二醇(180g)稀釋步驟B中制備的溶液(96.2g，200mmol)，通過Claisen蒸餾頭在大氣壓下蒸餾共沸干燥以除去～72mL揮發(fā)性物質。然后，所述蒸餾頭用干冰冷卻冷凝器代替，將殘留溶液冷卻至0-5℃，在反應混合物的表面以下加入甲胺氣體(31.1g，1000mmol)。將混合物在70℃加熱17.5h，然后緩慢加入水(400mL)以沉淀出產物。將混合物緩慢冷卻至5℃，在該溫度攪拌15分鐘，過濾，用水洗滌固體，在氮氣下干燥，得到標題化合物(36.36g，產率91.5％)。HPLC顯示99.3面積％的純度。
實施例52-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備步驟A2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備將乙酸乙酯(200mL)中的8-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(PCT專利公布WO 00/27831)(18g，0.1mol)和乙酸(1.2g 0.02mol)混合物加熱至35℃，在35-37℃經50分鐘滴加含水甲胺(40％，9.0g，0.12mol)。然后，再加入含水甲胺(40％，0.9g，12mmol)，在36℃再攪拌混合物2.5h。接著，加入水(20mL)，分離各層，用水洗滌有機層，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，得到標題化合物15.45g(92％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.94(d，3H、J＝5Hz)，5.37(br s，2H)，6.21(br s，1H)，6.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H)。
步驟B2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備將2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺(即步驟A的產物)(16.6g，100mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15.0g)的混合物冷卻至10℃，緩慢加入濃鹽酸(70g，700mmol)。然后，將混合物加熱至30℃，在30-35℃經15分鐘滴加30％含水過氧化氫(18.5g，160mmol)。在約35℃攪拌3h后，將混合物冷卻至約10℃，然后加入水(200mL)。加入亞硫酸鈉(7.56g，60mmol)，并接著通過緩慢加入50％含水氫氧化鈉(38.1g)調節(jié)pH至2.2。在10℃攪拌15分鐘后，過濾混合物，用水(2×50mL)洗滌固體，并在真空烘箱中干燥，得到呈粉紅色固體狀的標題化合物14.61g(產率72.7％)。固體產物的定量HPLC顯示出99.1wt％的標題化合物。
實施例62-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備步驟A2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備將2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺(即實施例5的步驟A的產物)(14g，85mmol)、乙酸(50mL)和水(50mL)的混合物冷卻至12℃，在該溫度下，經10分鐘加入濃氫溴酸(28.5g，0.34mol)。然后，在10-11℃經5分鐘加入30％含水過氧化氫(9g，0.08mol)，使混合物緩慢加熱至室溫，同時攪拌2.5h。然后，再加入濃氫溴酸(2.9g)，在室溫下攪拌混合物過夜。接著，向該混合物中加入水(50ml)和亞硫酸氫鈉(1.5g)，再通過加入50％含水氫氧化鈉(～15mL)調節(jié)pH至5-6。過濾混合物，用水洗滌固體，在真空中干燥，得到標題化合物19.5g(94％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.95(d，J＝5Hz，3H)，5.55(br s，2H)，6.01(br s，1H)，7.21(m，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)。
步驟B2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的制備向用干燥氮氣凈化的燒瓶中加入乙酸鈀(II)(370mg，1.64mmol)、1，4-二(二苯膦基)丁烷(850mg，2mmol)、活化的鋅粉(500mg，7.64mmol)、氰化鋅(II)(51g，434mmol)和2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(即步驟A的產物)(200g，820mmol)。然后，加入新脫氣的N，N-二甲基甲酰胺(500mL)，在130℃加熱混合物25.5h。然后，將溫度降至95℃，加入乙酸(200mL)。通過裝有氫氧化鈉水溶液和次氯酸鈉水溶液的清洗器，向混合物中充入氮氣以除去氰化氫，同時冷卻至室溫。然后，經1.5h加入水(1500mL)，繼續(xù)充入氮氣過夜。然后，過濾混合物，用水洗滌固體，在真空烘箱中干燥，得到呈松散的、淡黃的固體狀標題化合物，141.5g(產率90.9％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.16(s，3H)，2.98(d，J＝4.8Hz，3H)，6.17(br s，3H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝1.8Hz，1H)。
實施例73-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(93.6％純度，16.16g，50.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(即實施例1、3、4和5的產物)(10.43g，52.5mmol)在乙腈(35mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(12.65mL，12.11g 130mmol)。將混合物冷卻至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(4.64mL，6.89g，60mmol)的乙腈(10mL)溶液。在該溫度攪拌混合物15分鐘，并接著在室溫下攪拌3h。然后，滴加水(15mL)，冷卻混合物至0℃，持續(xù)1h。過濾混合物并用3∶1乙腈-水(2×10mL)洗滌固體，之后用乙腈(2×10mL)洗滌，在氮氣下干燥，得到呈淺褐色粉末狀的標題化合物23.98g(未校正的產率92.9％)，m.p.239至240℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.95(s，3H)，6.21(m，1H)，7.10(s，1H)，7.24(m，2H)，7.39(m，1H)，7.80(d，1H)，8.45(d，1H)。
實施例8使用吡啶作為堿的3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(即實施例1、3、4和5的產物)(4.17g，21.0mmol)在乙腈(18mL)中的混合物中加入吡啶(4.20mL，4.11g，52mmol)。將混合物冷卻至-5℃，并接著在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在該溫度攪拌混合物1h，然后在室溫下攪拌3h。接著，滴加水(6mL)，在室溫下攪拌混合物1h。過濾混合物并用3∶1乙腈-水(2×4mL)洗滌固體，再用乙腈(2×4mL)洗滌，在氮氣下干燥，得到呈灰白色粉末狀的標題化合物9.35g(未校正的產率96.8％)。
實施例9用“混合的甲基吡啶”作為堿的3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(即實施例1、3、4和5的產物)(4.17g，21.0mmol)在乙腈(18mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(2.53mL，2.42g，26mmol)，接著加入4-甲基吡啶(2.53mL，2.42g，26mmol)。在加入4-甲基吡啶后，混合物變得更稠。將混合物冷卻至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在0至5℃攪拌混合物2h。接著，滴加水(6mL)并在0℃攪拌混合物1h。過濾混合物并用3∶1乙腈-水(2×4mL)洗滌固體，再用乙腈(2×4mL)洗滌，在氮氣下干燥，得到呈黃色粉末狀的標題化合物9.15g(未校正的產率94.7％)。
實施例10在丙酮中，3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(即實施例1、3、4和5的產物)(4.17g，21.0mmol)在丙酮(18mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(5.06mL，4.84g，52mmol)。將混合物冷卻至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在0-5℃攪拌混合物3h。然后，滴加水(9mL)，在0℃攪拌混合物1h。過濾混合物，用冰冷的2∶1丙酮-水(2×4mL)洗滌固體，在氮氣下干燥，得到呈接近白色粉末狀的標題化合物9.32g(未校正的產率96.4％)。
實施例11在四氫呋喃中，3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(實施例1、3、4和5的產物)(4.17g，21.0mmol)在四氫呋喃(THF，18mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(5.06mL，4.84g，52mmol)。將混合物冷卻至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在0至5℃攪拌混合物3h。然后，滴加水(9mL)，在0℃攪拌混合物1h。過濾混合物，用冰冷的2∶1 THF-水(2×4mL)洗滌固體，在氮氣下干燥，得到呈接近白色粉末狀的標題化合物6.93g(未校正的產率71.7％)。
實施例12在二氯甲烷中，3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(即實施例1、3、4和5的產物)(4.17g，21.0mmol)在二氯甲烷(18mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(5.06mL，4.84g，52mmol)。將混合物冷卻至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在0至5℃攪拌混合物3h。然后，滴加水(9mL)。再將二氯甲烷(18mL)加入到稠的混懸液中，在0℃攪拌混合物1h。過濾混合物，用冰冷的2∶1二氯甲烷-水(2×4.5mL)洗滌固體，在氮氣下干燥，得到呈接近白色粉末狀的標題化合物8.86g(未校正的產率91.7％)。
實施例13在丙腈中，3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(即實施例1、3、4和5的產物)(4.17g，21.0mmol)在丙腈(18mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(5.06mL，4.84g，52mmol)。將混合物冷卻至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在0至5℃攪拌混合物1h，接著，在室溫下攪拌3h。然后，滴加水(9mL)并在室溫下攪拌混合物1h。過濾混合物并用3∶1丙腈-水(2×4mL)洗滌固體，再用丙腈(2×4mL)洗滌，在氮氣下干燥，得到呈接近白色的粉末狀標題化合物9.37g(未校正的產率97.0％)。
實施例14在甲基乙基酮中，3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(6.05g，20.0mmol)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(實施例1、3、4和5的產物)(4.17g，21.0mmol)在甲基乙基酮(MEK，18mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(5.06mL，4.84g，52mmol)。將混合物冷卻至-5℃，然后，在-5至0℃滴加甲磺酰氯(1.86mL，2.75g，24mmol)。在0至5℃攪拌混合物3h。然后，滴加水(9mL)，在室溫下攪拌混合物1h。過濾混合物并用3∶1 MEK-水(2×4mL)洗滌固體，再用MEK(2×4mL)洗滌，在氮氣下干燥，得到呈接近白色的粉末狀標題化合物9.27g(未校正的產率95.9％)。
實施例153-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(95.4％純度，15.85g，50.0mmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(即實施例6的產物)(9.93g，52.5mmol)在乙腈(120mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(17.5mL，16.7g，180mmol)。將混合物冷卻至-10℃，然后，在-10至-5℃滴加甲磺酰氯的溶液(5.4mL，8.0g，70mmol)。在該溫度攪拌混合物5分鐘，然后，在0至5℃攪拌3h。然后，滴加水(55mL)。攪拌混合物15分鐘，接著，滴加濃鹽酸(5.0mL，60mmol)，在0至5℃攪拌混合物1h。然后，過濾混合物，用2∶1乙腈-水(2×10mL)洗滌固體，之后，用乙腈(2×10mL)洗滌，在氮氣下干燥，得到呈灰白色粉末狀標題化合物，24.70g(未校正的產率99.5％)，m.p.177-181℃(分解)。
從1-丙醇(50mL)中結晶粗產物(5.00g)，得到呈白色晶體的標題化合物，4.44g(收率88.8％)，m.p.217-219℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，2.67(d，J＝4.8Hz，3H)，7.41(s，1H)，7.60(m，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(dd，1H)，8.36(m，1H)，8.49(dd，1H)。
實施例16用吡啶作為堿的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(95.4％純度，15.85g，50.0mmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(實施例6的產物)(9.93g，52.5mmol)在乙腈(120mL)中的混合物中加入吡啶(14.6mL，14.3g，180mmol)。將混合物冷卻至-10℃，然后，在-10至-5℃滴加甲磺酰氯的溶液(5.4mL，8.0g，70mmol)。在該溫度攪拌混合物5分鐘，然后，在0至5℃攪拌3h。接著加熱混合物至室溫，滴加水(85mL)。攪拌混合物15分鐘，然后，滴加濃鹽酸(5.0mL，60mmol)并攪拌混合物1h。接著，過濾混合物，用4∶3乙腈-水(2×10mL)洗滌固體，之后用乙腈(2×10mL)洗滌，在氮氣下干燥，得到呈灰白色粉末狀的標題化合物24.29g(未校正的產率97.9％)。
實施例17用2-甲基吡啶作為堿的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(96.7％純度，15.64g，50.0mmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(即實施例6的產物)(9.93g，52.5mmol)在乙腈(120mL)中的混合物中加入2-甲基吡啶(17.8mL，16.8g，180mmol)。將混合物冷卻至-10℃，然后，在-10至-5℃滴加甲磺酰氯的溶液(5.4mL，8.0g，70mmol)。在該溫度攪拌混合物5分鐘，然后，在0至5℃攪拌3h，之后在室溫攪拌18h。然后，滴加水(25mL)。攪拌混合物15分鐘，接著滴加濃鹽酸(5.0mL，60mmol)并攪拌混合物1h。然后，過濾混合物，用4∶1乙腈-水(2×10mL)洗滌固體，之后，用乙腈(2×10mL)洗滌，在氮氣下干燥，得到呈灰白色粉末狀的標題化合物22.52g(未校正的產率92.0％)。
實施例18用2，6-二甲基吡啶作為堿的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(97.6％純度，15.50g，50.0mmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(即實施例6的產物)(9.93g，52.5mmol)在乙腈(120mL)中的混合物中加入2，6-二甲基吡啶(21.0mL，19.3g，180mmol)。將混合物冷卻至-10℃，然后，在-10至-5℃滴加甲磺酰氯的溶液(5.4mL，8.0g，70mmol)。在該溫度攪拌混合物5分鐘，然后，在0至5℃攪拌1h，再在室溫攪拌1h。反應物質的NMR分析顯示幾乎不存在標題化合物，但是形成了10.3％的環(huán)化衍生物。追加2，6-二甲基吡啶(11.7mL，10.8g，100mmol)和甲磺酰氯(3.9mL，5.8g，50mmol)，在室溫攪拌混合物22h。反應物質的NMR分析顯示已形成9.6％的標題化合物和89.8％的環(huán)化衍生物。滴加水(55mL)。攪拌混合物15分鐘，然后，滴加濃鹽酸(5.0mL，60mmol)，攪拌混合物1h。接著過濾混合物，用2∶1乙腈-水(2×10mL)洗滌固體，再用乙腈(2×10mL)洗滌，在氮氣下干燥，得到淡黃色粉末21.92g。將該固體混懸在乙腈(60mL)中，加入水(10mL)和鹽酸(1N，10mL)，在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著，過濾混合物，用3∶1乙腈-水(2×10mL)洗滌固體，再用乙腈(2×10mL)洗滌，在真空烘箱中干燥，得到呈灰白色粉末狀的標題化合物20.72g(未校正的產率85.4％)。
實施例19在丙酮中，3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(97.6％純度，15.50g，50.0mmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(即實施例6的產物)(9.93g，52.5mmol)在丙酮(120mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(17.5mL，16.7g，180mmol)。將混合物冷卻至-10℃，然后，在-10至-5℃滴加甲磺酰氯的溶液(5.4mL，8.0g，70mmol)。在該溫度攪拌混合物5分鐘，再在0至5℃攪拌3h。然后，滴加水(55mL)。攪拌混合物15分鐘，然后，滴加濃鹽酸(5.0mL，60mmol)并在0至5℃攪拌混合物1h。過濾混合物，用冰冷的2∶1丙酮-水(3×10mL)洗滌固體，在氮氣下干燥，得到呈灰白色粉末狀的標題化合物24.07g(未校正的產率99.2％)。該固體的卡爾.費歇爾滴定(KFT)顯示出其包含5.5wt％的水。在真空烘箱中干燥部分固體(23.35g)，得到呈灰白色粉末狀的標題化合物22.16g，經KFT顯示出目前包含0.76wt％的水。
實施例20在丙腈中，3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(制備參見PCT專利公布WO 03/015519)(97.6％純度，15.50g，50.0mmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(實施例6的產物)(9.93g，52.5mmol)在丙腈(120mL)中的混合物中加入3-甲基吡啶(17.5mL，16.7g，180mmol)。將混合物冷卻至-10℃，然后，在-10至-5℃滴加甲磺酰氯的溶液(5.4mL，8.0g，70mmol)。在該溫度攪拌混合物5分鐘，然后在0至5℃攪拌4h。接著，滴加水(55mL)。攪拌混合物15分鐘，再滴加濃鹽酸(5.0mL，60mmol)，在0至5℃攪拌混合物1h。然后，過濾混合物，用2∶1丙腈-水(2×10mL)洗滌固體，再用丙腈(2×10mL)洗滌，在氮氣下干燥，得到呈灰白色粉末狀的標題化合物21.85g(未校正的產率90.1％)。該固體的卡爾.費歇爾滴定(KFT)顯示其包含5.4wt％的水。在真空烘箱中干燥部分固體(21.03g)，得到呈灰白色粉末狀的標題化合物20.07g，經KFT顯示出目前包含0.9wt％的水。
在隨后的表中使用下述縮寫t表示叔，s表示仲，n表示正，i表示異，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，i-Pr表示異丙基，Bu表示丁基。通過在本文中描述的操作和本領域已知的方法，可制備下述表1的化合物，并可將其用于本發(fā)明的方法中。
表1
表2說明了根據(jù)本發(fā)明的方法制備式1的化合物的特定轉化。
表權利要求
1.一種制備式1的化合物的方法， 其中R1為CH3或Cl；R2為Br、Cl、I或CN；R3為H或C1-C4烷基；R4為Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；R5為F、Cl或Br；R6為H、F或Cl；Z為CR7或N；且R7為H、F、Cl或Br；所述方法包括混合(1)式2的羧酸化合物， (2)式3的苯胺化合物， 和(3)磺酰氯以形成式1的化合物。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述磺酰氯為式4的化合物，R8S(O)2Cl4其中R8為C1-C4烷基、C1-C2鹵代烷基，或任選地被1-3個選自鹵素、C1-C3烷基和硝基的取代基取代的苯基。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中所述磺酰氯為甲磺酰氯。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中將所述式2的羧酸與所述式3的苯胺混合，形成混合物，然后將所述混合物與所述磺酰氯混合。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中將堿與所述式2和式3的化合物混合，形成所述混合物，之后再與所述磺酰氯混合。
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其中所述堿選自叔胺。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述堿選自任選取代的吡啶。
8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其中所述堿選自2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶和吡啶。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述磺酰氯為式4的化合物R8S(O)2Cl4其中R8為C1-C4烷基、C1-C2鹵代烷基或任選地被1-3個選自鹵素、C1-C3烷基和硝基的取代基取代的苯基。
10.根據(jù)權利要求1或權利要求4所述的方法，其中將溶劑與所述式2和式3的化合物以及所述磺酰氯混合。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述溶劑為乙腈。
12.一種式3的化合物 其中R1為CH3或Cl；R2為Br、Cl、I或CN；且R3為H或C1-C4烷基；條件是(a)當R1和R2為Cl時，則R3不為H、CH2CH3或CH(CH3)CH2CH3；(b)當R1為CH3且R2為Cl、Br或CN時，則R3不為CH3或CH(CH3)2；(c)當R1為Cl且R2為Cl或Br時，則R3不為CH3或CH(CH3)2；且(d)當R1為CH3且R2為CN時，則R3不為H。
全文摘要
本文公開了通過混合式(II和III)的化合物及磺酰氯制備式(I)的化合物的方法。同時公開的是式(III)的化合物，其可用作該方法的原料。
文檔編號C07D231/16GK101072767SQ200580041973
公開日2007年11月14日 申請日期2005年12月6日 優(yōu)先權日2004年12月7日
發(fā)明者R·夏皮羅, E·D-G·泰勒, W·T·齊默爾曼 申請人:杜邦公司