專利名稱：大環(huán)喹唑啉衍生物及其作為mtki的用途的制作方法
人類基因組包括以一種或其它方式利用5’-三磷酸腺苷(ATP)的某些2000種蛋白質(zhì)，且其中的某些500種編碼蛋白激酶，即，蛋白質(zhì)-酪氨酸和蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸激酶，這些激酶共有保存于序列和結(jié)構(gòu)中的催化區(qū)域，而在如何調(diào)節(jié)它們的催化作用上卻顯著地不同。通常，由這些酶引起的底物磷酸化作用是自然界構(gòu)建細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)生化過(guò)程的主要分子途徑。因此，細(xì)胞蛋白質(zhì)的異常磷酸化作用是疾病的標(biāo)志且使用激酶抑制劑作為藥物治療介入許多疾病狀態(tài)例如癌癥、糖尿病、炎癥和關(guān)節(jié)炎的的興趣逐漸增長(zhǎng)并不令人驚訝。
本發(fā)明的目的是提供這些激酶抑制劑，這些激酶抑制劑是喹唑啉衍生的大環(huán)，下文也稱為多靶向激酶抑制劑(MTKI)，被發(fā)現(xiàn)具有抗增殖活性，例如抗腫瘤活性并且其相應(yīng)地在治療人類和動(dòng)物體的方法中有用，例如在制備治療過(guò)度增殖病癥諸如動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄和癌癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及制備所述喹唑啉衍生物的方法，還涉及包含它們的藥物組合物和它們?cè)谥苽溆糜诋a(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的應(yīng)用。
特別地，本發(fā)明的化合物都被發(fā)現(xiàn)可抑制酪氨酸激酶(tyrosinekinase emzymes)，也稱為酪氨酸激酶(tyrosine kinases)。酪氨酸激酶是一類酶，其催化三磷酸腺苷的末端磷酸根到目標(biāo)蛋白質(zhì)存在的酪氨酸殘基的酚羥基轉(zhuǎn)移。已知參與將細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤細(xì)胞的數(shù)種癌基因編碼酪氨酸激酶包括某些生長(zhǎng)因子受體例如EGF、FGF、IGF-IR、IR、PDGF和VEGF。該族受體酪氨酸激酶，特別是EGF族受體酪氨酸激酶常常存在于一般人類的癌癥中，例如乳癌，非小細(xì)胞肺癌包括肺的腺癌和磷狀細(xì)胞癌，膀胱癌，食管癌，胃腸癌例如結(jié)腸、直腸或胃癌，前列腺癌，白血病和卵巢，支氣管或胰腺癌，這些都是細(xì)胞增殖病癥的實(shí)例。
相應(yīng)地，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到選擇性抑制酪氨酸激酶在治療細(xì)胞增殖相關(guān)的病癥中具有價(jià)值。對(duì)于該觀點(diǎn)的支持是由研制第一個(gè)以靶向?yàn)榛A(chǔ)的腫瘤藥物的實(shí)例Herceptin(Trastuzumab)和GleevecTM(imatinibmesylate)而提供的。Herceptin(Trastuzumab)靶向Her2/neu，是在約30％侵襲性乳癌患者中放大至100倍的受體酪氨酸激酶。在臨床試驗(yàn)中，Herceptin(Trastuzumab)被證明對(duì)乳癌具有抗腫瘤活性(Review by L.K.Shawer et al，″Smart DrugsTyrosine kinaseinhibitors in cancer therapy″，2002，Cancer Cell Vol.l，117)，并相應(yīng)地提供了靶向于受體酪氨酸激酶治療原理的證據(jù)。第二個(gè)實(shí)例，GleevecTM(imatinib mesylate)，靶向于艾貝爾遜(abelson)酪氨酸激酶(BcR-AbI)，是實(shí)際上存在于所有慢性髓細(xì)胞性白血病(C ML)患者和15％到30％急性成淋巴細(xì)胞性白血病成年患者中的構(gòu)成活性胞質(zhì)酪氨酸激酶。在臨床試驗(yàn)中，GleevecTM(imatinib mesylate)顯示了驚人的功效及很小的副作用，這使得其在提交3個(gè)月內(nèi)就得到了批準(zhǔn)。該藥物通過(guò)臨床試驗(yàn)和調(diào)整檢查的速度已經(jīng)成為快速藥物研發(fā)中的案例研究(Drucker BJ.&Lydon N.，″Lessons learned from thedevelopment of an AbI tyrosine kinase inhibitor for chronicmyelogenous leukaemia.″，2000，J.Clin.Invest.105，3)。
通過(guò)證明EGF受體酪氨酸激酶抑制劑特別地減弱了移植癌癥例如人乳房癌或人磷狀細(xì)胞癌在無(wú)胸腺裸小鼠中的生長(zhǎng)而給出了進(jìn)一步的支持(Review by T.R.Burke Jr.，Drugs of the Future，1992，17，119)。因此，為了治療不同的癌癥，對(duì)研制靶向EGFR受體的藥物存在相當(dāng)?shù)呐d趣。例如，結(jié)合于EGFR細(xì)胞外區(qū)域的數(shù)種抗體正進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括ErbituxTM(也稱為C225，Cetuximab)，其由ImcloneSystems研制，在III期臨床試驗(yàn)中用于治療幾種癌癥。而且，有效且是EGFR酪氨酸激酶相對(duì)特定抑制劑的幾種有前途的口服活性藥物目前在臨床上進(jìn)展良好。AstraZeneca化合物ZD 1839，其目前稱為IRESSA，被批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌，OSI/Genentech/Roche化合物OSI-774，目前稱為TarcevaTM(erlotinib)，在臨床試驗(yàn)中對(duì)幾種癌癥已經(jīng)顯示了顯著地功效(Morin MJ.，″From oncogene todrugdevelopment of small molecule tyrosine kinase inhibitors asanti-tumour and anti-angiogenic agents，2000，Oncogene 19，6574)。
除了上述之外，EGF受體酪氨酸激酶被顯示涉及非惡性增殖性病癥例如牛皮癬(Elder等人，Science，1989，243；811)。因此，可以預(yù)見EGF類型受體酪氨酸激酶抑制劑對(duì)治療過(guò)度細(xì)胞增殖的非惡性疾病例如牛皮癬、良性前列腺肥大，動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄有用。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/33980和J.Med.Chem，2002，45，3865中公開了某些4苯胺基取代的喹唑啉衍生物可用作酪氨酸激酶抑制劑，尤其是EGF類型受體酪氨酸激酶抑制劑。意想不到地是發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)不同的本發(fā)明式(I)的喹唑啉衍生物顯示具有酪氨酸激酶抑制活性。
相應(yīng)地，本發(fā)明的目的是提供用于制備治療細(xì)胞增殖相關(guān)病癥的藥物的其它酪氨酸激酶抑制劑。
本發(fā)明涉及式(I)化合物 其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C2-9鏈烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基、-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR22-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20-、C1-2烷基-CO-Het21-CO-或-Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；X1表示O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR11或-NR11-C1-2烷基-；X2表示直接鍵、C1-2烷基、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR12或NR12-C1-2烷基-；R1表示氫、氰基、鹵素或羥基，優(yōu)選鹵素；R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、Ar5、Het1或二羥基硼烷；
R3表示氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；?、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被鹵素取代的C1-6烷氧基-，或者R3表示被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基或鹵素的取代基取代的C1-4烷基；R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或者R4表示被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-4烷氧基羥基-、鹵素、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR37R38-羰基氧基-、Het5-羰基氧基-、NR7R8、NR9R10-羰基-、Het3-羰基-、Het13-羥基-或Het2-；R7表示氫、羥基-C1-4烷基-或C1-4烷基；R8表示C3-6環(huán)烷基；Het6-羰基-；Het7-氨基羰基-；Het8；Het9-氧基羰基-；Het10-磺?；?；C1-4烷氧羰基；單或二(C1-4烷基)氨基羰基-；被C1-4烷基磺酰基-取代的單或二(C1-4烷基)氨基羰基；或任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或R8表示被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-4烷基C1-4烷基磺?；?、NR25R26、氨基羰基氧基-、C1-4烷基羰基氧基-、氨基羰基-、羥基-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-和Het11；R9表示氫或C1-4烷基-；R10表示Het4或被C1-4烷基磺?；?取代的C1-4烷基-；R11表示氫、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R12表示氫、C1-4烷基-、C1-6烷氧羰基-或被苯基取代的C1-6烷氧羰基-；R13表示氫、Het14C1-4烷基、任選被苯基取代的C1-6烷氧羰基或者R13表示Ar6-磺?；騂et24-C1-4烷基羰基；R14和R15各自獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R16和R17各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或被羥基取代的C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基取代的C1-4烷基；或者R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R18表示氫或任選被羥基或苯基取代的C1-4烷基；R19表示氫或C1-4烷基；R20表示氫或C1-4烷基；R21表示氫、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基-或者R21表示任選被羥基、嘧啶基、二甲胺或C1-4烷氧基取代的單或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-；R22表示氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R23表示任選被羥基-、C1-4烷氧基-或Het25取代的C1-4烷基；當(dāng)R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基時(shí)，R23還可表示氫；R25和R26各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；特別是R25和R26各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-或C1-4烷基羰基-；R27和R28各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；或?qū)τ谀切┦?I)化合物，其中Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或被NR27R28-C1-4烷基取代的硫代嗎啉基的雜環(huán)，所述R27和R28各自獨(dú)立地表示C1-4烷基磺?；?、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺酰基-、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R29和R30各自獨(dú)立地表示氫、氨基磺?；?、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR31R32、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基氧基-、羥基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；R31和R32各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R33表示氫或C1-4烷基；R34表示C1-4烷基磺?；?、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺酰基-、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R35表示氫或C1-4烷基；R36表示C1-4烷基磺?；?、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺酰基-、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R37和R38各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、Het12或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺酰基-、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R39和R40各自獨(dú)立地表示氨基磺?；?、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、單或二(C)-4烷基)氨基磺?；?、或被一個(gè)或多個(gè)選自NR31R32、C1-4烷基磺?；被驶趸?、羥基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；Het1表示噻唑基或2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基，其中所述Het1任選被一個(gè)或可能兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2表示選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮雜環(huán)丁烷基或2-氮雜環(huán)丁烷酮基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、氨基、NR29R30、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基磺酰基或任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR27R28、C1-4烷基磺?；被驶趸?、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任選被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；或者Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR27R28、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任選被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；Het3表示選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮雜環(huán)丁烷基或2-氮雜環(huán)丁烷酮基的雜環(huán)，其中所述Het3任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基-、氨基、C1-4烷基-、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基-、氨基磺?；?、單或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、氨基-C1-4烷基-、單或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、NR35R36、C1-4烷基-磺?；?C1-4烷基-或任選被C1-4烷氧基-或羥基取代的C1-4烷氧基-；或者Het3表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述Het3被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代NR35R36、C1-4烷基-磺?；?C1-4烷基-或任選被C1-4烷氧基-或羥基取代的C1-4烷氧基-；Het4表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧雜環(huán)戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述Het4被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基-磺?；?C1-4烷基-、任選被C1-4烷氧基-或羥基取代的C1-4烷氧基-；Het5表示選自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、嗎啉基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述Het5任選被羥基、氨基、單或二(C1-4烷基)-氨基-、C1-4烷基取代，Het6和Het7各自獨(dú)立地表示選自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、氨基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和C1-4烷基-的取代基取代；Het8表示選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮雜環(huán)丁烷基或2-氮雜環(huán)丁烷酮基的雜環(huán)，其中所述Het8任選被下列取代基取代氨基磺?；?、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基磺?；?，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自氨基、單或二(C1-4烷基)氨基-、NR33R34、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基氧基-、羥基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；或者Het8表示選自呋喃基、哌啶基或哌嗪基的雜環(huán)，其中所述Het8被下列取代基取代氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基磺?；?，或被一個(gè)或多個(gè)選自NR33R34、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羥基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；Het9和Het10各自獨(dú)立地表示選自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、氨基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和C1-4烷基-的取代基取代；Het11表示2-咪唑烷酮基-或 Het12表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述Het12任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Het13表示選自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基的雜環(huán)；Het14和Het15各自獨(dú)立地表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述Het14和Het15任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基、氨基或C1-4烷基的取代基取代；Het16表示選自哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)；Het20表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌啶基或羥基-吡咯烷基，優(yōu)選吡咯烷基或羥基-吡咯烷基；Het21表示吡咯烷基或羥基-吡咯烷基；Het22表示吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；Het23和Het25各自獨(dú)立地表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環(huán)，其中所述Het23任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het24表示嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；Ar4、Ar5或Ar6各自獨(dú)立地表示任選被硝基、氰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、氨基磺?；被?、羥基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羥基-、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代的苯基，優(yōu)選地，Ar4或Ar5各自獨(dú)立地表示任選被氰基取代的苯基；進(jìn)一步特征在于Y表示-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；Het1表示任選被一個(gè)或可能兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或多個(gè)選自氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-的取代基取代的2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基；R13表示任選被苯基取代的C1-4烷氧羰基，或R13表示Ar6-磺?；騂et24-C1-4烷基羰基；或R4表示被至少一個(gè)選自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR37R38-羰基氧基-、Het5-羰基氧基-、NR7R8、NR9R10-羰基-、Het3-羰基-、Het13-氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷氧基；其中R8表示Het7-氨基羰基-；Het9-氧基羰基-；Het10-磺酰基-；C1-4烷氧羰基；單或二(C1-4烷基)氨基羰基-；被C1-4烷基磺?；?取代的單或二(C1-4烷基)氨基羰基；或任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或R8表示被一個(gè)或多個(gè)選自羥基C1-4烷基磺?；?、NR25R26、氨基羰基氧基-、C1-4烷基羰基氧基-、氨基羰基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-和Het11的取代基取代的C1-4烷基；Het13表示任選被苯基取代的C1-4烷氧羰基，或R13表示Ar6-磺?；騂et24-C1-4烷基羰基；特別是嗎啉基-C1-4烷基；且Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或硫代嗎啉基的雜環(huán)，所述Het2被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代被一個(gè)或多個(gè)選自NR27R28、C1-4烷基磺?；被驶趸?、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-；或任選被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-；或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基；或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；或者Het2表示任選被下列取代基取代的1，1-二氧代硫代嗎啉基任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR27R28、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-；或任選被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-；或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基；或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基。
在前述定義和下文中使用時(shí)，-鹵素是指氟、氯、溴和碘；-C1-2烷基定義為甲基或乙基；-C1-3烷基定義為具有1到3個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基等；-C1-4烷基定義為具有1到4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；-C1-5烷基定義為具有1到5個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；-C1-6烷基是指包括C1-5烷基和其具有6個(gè)碳原子的更高同系物，例如己基、1，2-二甲基丁基、2-甲基戊基等；-C1-7烷基是指包括C1-6烷基和其具有7個(gè)碳原子的更高同系物，例如1，2，3-二甲基丁基、1，2-甲基戊基等；-C3-9烷基定義為具有3到9個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基等；-C2-4鏈烯基定義為具有2到4個(gè)碳原子包含一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈烴基，乙烯基、2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基等；-C3-9鏈烯基定義為具有3到9個(gè)碳原子包含一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈烴基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等；-C2-6炔基定義為具有2到6個(gè)碳原子包含一個(gè)三鍵的直鏈和支鏈烴基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基等；-C3-6環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；-C1-4烷氧基定義為直鏈或支鏈飽和烴基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；-C1-6烷氧基是指包括C1-4烷氧基和更高同系物，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；-多羥基-C1-4烷基是指具有兩個(gè)、三個(gè)或可能多個(gè)羥基取代基的前述定義的C1-4烷基，例如三氟甲基。
在前述定義和下文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)甲酰基指的是式-CH(＝O)的基團(tuán)。當(dāng)X1表示二價(jià)基團(tuán)-O-N＝CH-時(shí)，所述基團(tuán)通過(guò)碳原子鏈接到式(I)化合物含有R3、R4的環(huán)狀部分，并且當(dāng)X2表示二價(jià)基團(tuán)-O-N＝CH-時(shí)，所述基團(tuán)通過(guò)碳原子連接到式(I)化合物含有R1、R2的苯基部分。
在上述定義和下文中提及的雜環(huán)，是指包括其所有可能的異構(gòu)形式，例如吡咯基還包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；二唑基包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基和1，3，4-二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基和4H-吡喃基。
此外，上述定義和下文中提及的雜環(huán)可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳或雜原子連接到式(I)分子的殘余部分。因此，例如當(dāng)雜環(huán)是咪唑基時(shí)，可以是1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；當(dāng)其是噻唑基時(shí)，可以是2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；當(dāng)其是三唑基時(shí)，可以是1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基和1，3，4-三唑-2-基；當(dāng)其是苯并噻唑基時(shí)，可以是2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。
上文提及的可藥用加成鹽是指包括式(I)化合物能夠形成的治療活性的非毒性酸加成鹽形式。后者可以方便地通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A形式而獲得。適當(dāng)?shù)乃岚?，例如無(wú)機(jī)酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸類；或有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸、巴莫酸等酸類。
上文提及的可藥用加成鹽是指包括式(I)化合物能夠形成的治療活性的非毒性堿加成鹽形式。這些堿加成鹽形式的實(shí)例是，例如，鈉、鉀、鈣鹽，以及具有可藥用胺的鹽，例如銨、烷基胺、二芐基乙二胺(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、氨基酸，如精氨酸、賴氨酸。
相反地，所述鹽形式可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A或酸而轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸或堿形式。
用于上文的術(shù)語(yǔ)加成鹽還包括式(I)化合物和其鹽能夠形成的溶劑化物。這些溶劑化物是例如水合物、醇化物等。
用于上文的術(shù)語(yǔ)立立體化學(xué)異構(gòu)形式定義為式(I)化合物可具有的可能不同的異構(gòu)形式和構(gòu)象形式。除非另外說(shuō)明或指出，化合物的化學(xué)命名指所有可能的立體化學(xué)和構(gòu)象異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包含餞行分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體、對(duì)映異構(gòu)物和/或構(gòu)象異構(gòu)體。純的或彼此混合物形式的式(I)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式都預(yù)期包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
某些式(I)化合物還可以它們的互變異構(gòu)形式存在。這些形式雖然沒有明確地在上式中指出，也預(yù)期包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
式(I)化合物的N-氧化物形式是指式(I)化合物中其中一個(gè)或幾個(gè)氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的那些。
第一組本發(fā)明的化合物包括式(I)化合物，其中應(yīng)用一個(gè)或多個(gè)下述限制；Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-、-C2-9鏈烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基、-C1-5烷基-NR14-C1-5烷基、-C1-6烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、C1-6烷基-CO-C1-6烷基、-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR22-CO-1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20-、C1-2烷基-CO-Het21-CO-、或-Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；X1表示O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR11或-NR11-C1-2烷基-；在特別的實(shí)施方案中，X1表示O、-O-C1-2烷基-或NR11-C1-2烷基；X2表示直接鍵、C1-2烷基、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR12或NR12-C1-2烷基-；在特別的實(shí)施方案中，X2表示直接鍵、-O-、-O-C1-2烷基、-CO-C1-2烷基-或NR12-C1-2烷基-；R1表示氫、氰基、鹵素或羥基，優(yōu)選鹵素；R2表示氫、氰基、鹵素，羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、Ar5、Het1或二羥基硼烷；R3表示氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被鹵素取代的C1-6烷氧基-，或R3表示被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基或鹵素的取代基取代的C1-4烷基；R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或R4表示被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基-、鹵素、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR37R38-羰基氧基-、Het5-羰基氧基-、NR7R8、NR9R10-羰基-、Het3-羰基-、Het13-氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷氧基；R7表示氫或C1-4烷基；R8表示C3-6環(huán)烷基、Het6-羰基-、Het7-氨基羰基-、Het8、Het9-氧基羰基-、Het10-磺?；?、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、被C1-4烷基磺酰基-取代的單或二(C1-4烷基)氨基羰基、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；⒘u基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基羰基，或R8表示被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺酰基-、NR25R26、氨基羰基氧基-、氨基羰基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、和Het11的取代基取代的C1-4烷基；R9表示氫或C1-4烷基-；R10表示Het4或被C1-4烷基磺?；?取代的C1-4烷基-；
R11表示氫、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R12表示氫、C1-4烷基-、C1-6烷氧羰基-或被苯基取代的C1-6烷氧羰基-；R13表示氫、Het14-C1-4烷基、任選被苯基取代的C1-6烷氧羰基或R13表示Ar6-磺酰基或Het24-C1-4烷基羰基；特別是嗎啉基-C1-4烷基；R14和R15各自獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R16和R17各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或被羥基-或苯基取代的C1-4烷基；或R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R18表示氫或任選被羥基或苯基取代的C1-4烷基；R19表示氫或C1-4烷基，特別是氫或甲基，更特別是氫；R20表示氫或C1-4烷基，特別是氫或甲基；R21表示氫、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基-或R21表示任選被羥基、嘧啶基、二甲胺或C1-4烷氧基取代的單或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-；R22表示氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R23表示任選被羥基-、C1-4烷氧基-或Het23取代的C1-4烷基；當(dāng)R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基時(shí)R23還可表示氫；R25和R26各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基，特別是R25和R26各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-或C1-4烷基羰基-；R27和R28各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R29和R30各自獨(dú)立地表示氫、氨基磺酰基、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR31R32、C1-4烷基磺?；被驶趸?、羥基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；R31和R32各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R33表示氫或C1-4烷基；R34表示C1-4烷基磺?；?、氨基羰基-、單或二(C1-44烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R35表示氫或C1-4烷基；R36表示C1-4烷基磺?；?、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R37和R38各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、Het12或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺酰基-、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R39和R40各自獨(dú)立地表示氨基磺?；?、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、或被一個(gè)或多個(gè)選自NR31R32、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基氧基-、羥基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷氧羰基、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基的取代基取代的-C1-4烷基羰基；Het1表示噻唑基或2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基，其中所述的Het1任選被一個(gè)或可能兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或多個(gè)選自氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基的取代基取代；Het2表示選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮雜環(huán)丁烷基或2-氮雜環(huán)丁烷酮基的雜環(huán)，其中所述的Het2任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基、氨基、NR29R30、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基磺?；蛉芜x被一個(gè)或多個(gè)選自NR27R28、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-、或任選被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基的取代基取代；或Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述的嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR27R28、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任選被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；Het3表示選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮雜環(huán)丁烷基或2-氮雜環(huán)丁烷酮基的雜環(huán)，其中所述的Het3任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)取代基羥基-、氨基、C1-4烷基-、C1-4環(huán)烷基-C1-4烷基-、氨基磺?；?、單或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、氨基-C1-4烷基-、單或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、NR35R36、C1-4烷基-磺?；?C1-4烷基-或任選被C1-4烷氧基-或羥基取代的C1-4烷氧基-取代；或Het3表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述的Het3任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自NR35R36、C1-4烷基-磺?；?C1-4烷基-或任選被取代的C1-4烷氧基-或羥基C1-4烷氧基-的取代基取代；Het4表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧雜環(huán)戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述的Het4被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基-磺?；?C1-4烷基-、任選被C1-4烷氧基-或羥基取代的C1-4烷氧基-的取代基取代；Het5表示選自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、嗎啉基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述的Het5任選被羥基、氨基、單或二單或二(C1-4烷基)-氨基-、C1-4烷基取代，Het6和Het7各自獨(dú)立地表示選自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、氨基-、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和C1-4烷基-的取代基取代；Het8表示選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮雜環(huán)丁烷基或2-氮雜環(huán)丁烷酮基的雜環(huán)，其中所述的Het8任選被取代的氨基磺?；?、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自氨基、單或二(C1-4烷基)氨基-、NR33R34、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基氧基-、羥基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；或Het8表示選自呋喃基、哌啶基或哌嗪基的雜環(huán)，其中所述的Het8被氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、單或二(C)-4烷基)氨基磺?；?、或被一個(gè)或多個(gè)選自NR33R34、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基氧基-、羥基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?、的取代基取代的C1-4烷氧羰基或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基取代；Het9和Het10各自獨(dú)立地表示選自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、氨基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和C1-4烷基-的取代基取代；Het11表示2-咪唑烷酮基-或
Het12表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述的Het12任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基-、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Het13表示選自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基的雜環(huán)Het16表示選自哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)；Het20表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌啶基或羥基-吡咯烷基，優(yōu)選吡咯烷基或羥基-吡咯烷基；Het21表示吡咯烷基或羥基-吡咯烷基；Het22表示吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；Het23表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環(huán)，其中所述的Het23任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar4、Ar5或Ar6各自獨(dú)立地表示任選被硝基、氰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、氨基磺?；被?、羥基-C1-4烷基、氨基磺?；?、羥基-、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代的苯基，優(yōu)選Ar4或Ar5各自獨(dú)立地表示任選被氰基取代的苯基；進(jìn)一步特征在于Y表示-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；Het1表示任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或三個(gè)、四個(gè)或多個(gè)選自氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-的取代基取代的2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基；R13表示任選被苯基取代的C1-6烷氧羰基或R13表示Ar6-磺酰基或Het24-C1-4烷基羰基；或
R4表示被至少一個(gè)選自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR37R38-羰基氧基-、Het-羰基氧基-、NR7R8、NR9R10-羰基-、Het3-羰基-、Het13-氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷氧基。
另一組本發(fā)明的化合物包括那些式(I)化合物，其中應(yīng)用一個(gè)或多個(gè)下述限制；Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3烷基-NH-CO-Het20-；特別是Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-或C1-3烷基-NH-CO-Het20-X1表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、NR11、或-NR11-C1-2烷基-；X2表示直接鍵、-C1-2烷基-、CO-C1-2烷基或NR12-C1-2烷基-；特別是X2表示直接鍵、-C1-2烷基-或NR12-C1-2烷基-；R1表示氫、氰基、鹵素或羥基；R2表示氫、鹵素、氰基、C2-6炔基、羥基、羥基羰基、C1-4烷氧羰基-或Het1；特別是R2表示氫、鹵素、氰基、乙炔基(-C[identicalto]CH)、羥基、羥基羰基、C1-4烷氧羰基-或Het1；更特別的是R2表示氫、鹵素、氰基、羥基、羥基羰基、C1-4烷氧羰基-或Het1R3表示氫、氰基、鹵素，羥基、甲?；?、C1-6烷氧基或被鹵素取代的C1-6烷氧基-；R4表示Ar4-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-、或被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、NR7R8或Het2的取代基取代的C1-4烷氧基-；特別是R4表示Ar4-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-、或被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基-R7表示氫、羥基C1-4烷基-或C1-4烷基；R8表示C1-4烷氧羰基或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基羰基氧基或NR25R26的取代基取代的C1-4烷基-；特別是R8表示被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺酰基-或NR25R26的取代基取代的C1-4烷基-；
R11表示氫、C1-4烷氧羰基或C1-4烷基；特別是R11表示氫或C1-4烷基；R12表示氫或C1-4烷基；R13表示任選被苯基取代的C1-6烷氧羰基或R13表示Ar6-磺?；騂et24-C1-4烷基羰基；R14和R15各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；特別是R14和R15各自獨(dú)立地表示氫；R16和R17各自獨(dú)立地表示氫或任選被C3-6環(huán)烷基取代的C1-4烷基或R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；在特別的實(shí)施方案中，R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R21表示氫或C1-4烷氧羰基；特別是R21表示C1-4烷氧羰基R23表示任選被羥基-、C1-4烷氧基-或Het25取代的C1-4烷基；當(dāng)R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基時(shí)R23還可表示氫；R25和R26各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基或C1-4烷基羰基；特別是是R25和R26各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基羰基；R27和R28各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基或C1-4烷基羰基；特別是R27和R28各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基羰基；Het1表示任選被一個(gè)或可能兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或多個(gè)選自氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基-、單或二(C1-4烷基)氨基-或氨基羰基-的取代基取代的2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基-；Het2表示人選被C1-4烷氧羰基或C1-4烷基-NR27R28取代的1，1-二氧代硫代嗎啉基；或Het2表示被C1-4烷氧羰基或-C1-4烷基-NR27R28取代的哌啶基或哌嗪基；Het20表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌啶基或羥基-吡咯烷基；特別是Het20表示吡咯烷基、哌啶基或羥基-吡咯烷基；更特別的是Het20表示吡咯烷基；Het25表示選自嗎啉基或哌嗪基的雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)任選被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基取代；或
Ar4、Ar5或Ar6各自獨(dú)立地表示任選被硝基、氰基、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；進(jìn)一步特征在于Y表示-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；或R4表示被至少一個(gè)選自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR7R8或Het2的取代基取代的C1-4烷氧基。
另一組本發(fā)明的化合物包括那些式(I)化合物，其中應(yīng)用一個(gè)或多個(gè)下述限制；Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3烷基-NH-CO-Het20-；特別是Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-或C1-3烷基-NH-CO-Het20-X1表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、NR11或-NR11-C1-2烷基-；X2表示直接鍵、-C1-2烷基-、CO-C1-2烷基或NR12-C1-2烷基-；特別是X2表示直接鍵、-C1-2烷基-或NR12-C1-2烷基-；R1表示氫或鹵素；R2表示氫、鹵素、C2-6炔基、氰基或Het1；特別是R2表示氫、鹵素、C2-6炔基或Het1；更特別的是R2表示氫、鹵素、乙炔基或Het1；或R2表示氫、鹵素、氰基或Het1；R3表示氫；R4表示Ar4-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-、或被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、NR7R8或Het2的取代基取代的C1-4烷氧基-；特別是R4表示Ar4-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-、或被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基-R7表示氫或C1-4烷基；R8表示C1-4烷氧羰基或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基、C1-4烷基羰基氧基或NR25R26的取代基取代的C1-4烷基-；特別是R8表示被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?或NR25R26的取代基取代的C1-4烷基-；R11表示氫或C1-4烷基；R12表示氫或C1-4烷基；R13表示Ar6-磺?；蛉芜x被苯基取代的C1-6烷氧羰基；R14和R15表示氫；R16和R17各自獨(dú)立地表示氫或任選被C3-6環(huán)烷基取代的C1-4烷基，或R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；在特別的實(shí)施方案中，R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R21表示氫或C1-4烷氧羰基；R23表示任選被羥基-、C1-4烷氧基-或Het25取代的C1-4烷基；當(dāng)R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基時(shí)R23還可表示氫；R25和R26各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基羰基；R27和R28各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基羰基；Het1表示2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基-；Het2表示1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，其中所述的Het2任選被C1-4烷氧羰基或-C1-4烷基-NR27R28取代；Het20表示吡咯烷基；Het25表示選自嗎啉基或哌嗪基的雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)任選被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基取代；Ar4表示苯基；Ar5表示苯基；或Ar6表示任選被硝基取代的苯基；進(jìn)一步特征在于Y表示-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；或R4表示被至少一個(gè)選自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR7R8或Het2的取代基取代的C1-4烷氧基；特別是被C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-或NR7R8取代的C1-4烷氧基。
一組令人感興趣的化合物包括那些式(I)化合物，其中應(yīng)用一個(gè)或多個(gè)下述限制Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；特別是Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-或-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-X1表示O或-O-C1-2烷基-；特別是X1表示OX2表示直接鍵、C1-2烷基、-CO-C1-2烷基或NR12-C1-2烷基；特別是X2表示直接鍵或NR12-C1-2烷基-；R1表示氫或鹵素；特別是R1表示氫；R2表示鹵素、C2-6炔基、氰基或Het1；特別是R2表示鹵素、乙炔基或Het1；更特別的是R2表示鹵素或Het1；R3表示氫；R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自Het2、NR7R8、羥基和C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷氧基；特別是R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或被C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基；R7表示氫或C1-4烷基；R8表示被NR25R26或C1-4烷基磺?；〈腃1-4烷基；R12表示氫或C1-4烷基-；R13表示Ar6-磺?；蛉芜x被苯基取代的C1-6烷氧羰基；R16和R17表示氫、C1-4烷基，或R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R23表示氫或C1-4烷基；特別是R23表示C1-4烷基，且當(dāng)R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基時(shí)R23表示氫；R25和R26各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基羰基；R27和R28各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基羰基；Het1表示2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基；Het2表示哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基，其中所述的Het2任選被C1-4烷氧羰基或NR27R28-C1-4烷基取代；特別是Het2表示1，1-二氧代硫代嗎啉基；被C1-4烷氧羰基取代的哌啶基；或被C1-4烷氧羰基或NR27R28-C1-4烷基-取代的哌嗪基；Ar4表示苯基；Ar5表示苯基；或Ar6表示任選被硝基取代的苯基。
一組令人感興趣的化合物包括那些式(I)化合物，其中應(yīng)用一個(gè)或多個(gè)下述限制Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、C1-6烷基-NH-CO-或-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；特別是Y表示-C3-9烷基-、C1-6烷基-NH-CO-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、或-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-X1表示O或-O-C1-4烷基-；特別是X1表示OX2表示直接鍵、C1-2烷基、-CO-C1-2烷基或NR12-C1-2烷基；特別是X2表示-CO-C1-2烷基或NR12-C1-2烷基-；R1表示氫、氰基或鹵素；特別是R1表示氫或鹵素，更特別的是R1表示氫、氟或溴；R2表示鹵素、C2-6炔基、氰基或Het1；特別是R2表示鹵素、乙炔基或Het1；更特別的是R2表示鹵素或Het1；R3表示氫；R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自Het2、NR7R8、羥基和C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷氧基；特別是R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自Het2、NR7R8或羥基的取代基取代的C1-4烷氧基；R7表示氫、羥基-C1-4烷基-或C1-4烷基；R8表示C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基或被羥基-C1-4烷氧基-、NR25R26、C1-4烷基羰基氧基-或C1-4烷基磺酰基取代的C1-4烷基；R12表示氫或C1-4烷基-；R13表示Ar6-磺?；蛉芜x被苯基取代的C1-6烷氧羰基；R16和R17各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基，或R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R23表示任選被Het25取代的C1-4烷基；當(dāng)R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基時(shí)R23還可表示氫；R25和R26各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基羰基；R27和R28各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基羰基；Het1表示2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基；Het2表示哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基，其中所述的Het2任選被C1-4烷氧羰基或NR27R28-C1-4烷基取代；特別是Het2表示1，1-二氧代硫代嗎啉基；被C1-4烷氧羰基取代的哌啶基；或被C1-4烷氧羰基或NR27R28-C1-4烷基-取代的哌嗪基；Het25表示嗎啉基；Ar4表示苯基；Ar5表示苯基；或Ar6表示任選被硝基取代的苯基。
令人感興趣的另一組化合物包括那些式(I)化合物，其中應(yīng)用一個(gè)或多個(gè)下述限制Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-C1-4烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；X1表示O或-O-C1-2烷基-；X2表示直接鍵、C1-2烷基、-CO-C1-2烷基或NR12-C1-2烷基；R1表示氫或鹵素；R2表示鹵素、乙炔基或Het1R3表示氫或氰基；R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自Het2、NR7R8、羥基和C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷氧基；R7表示氫或C1-4烷基；R8表示被NR25R26或C1-4烷基磺?；〈腃1-4烷基；R12表示氫或C1-4烷基-；R13表示Ar6-磺?；蛉芜x被苯基取代的C1-6烷氧羰基；R16和R17表示氫、C1-4烷基，或R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R23表示C1-4烷基，且當(dāng)R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基時(shí)R23表示氫；R25、R26、R27和R28各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基羰基；Het1表示2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基；Het2表示哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基，其中所述的Het2任選被C1-4烷氧羰基或NR27R28-C1-4烷基取代；Ar4和Ar5表示苯基；Ar6表示任選被硝基取代的苯基。
其它特殊組的化合物是
-那些式(I)化合物，其中-X1-表示-O-；-那些式(I)化合物，其中-X1-表示C1-2烷基；-那些式(I)化合物，其中-X1-表示-X1-表示-NR11-，特別是-NH；-那些式(I)化合物，其中-X2-表示-NR12-C1-2烷基，特別是-N(CH3)-C1-2烷基-；-那些式(I)化合物，其中R1是氟、氯或溴；-那些式(I)化合物，其中R2是氟、氯或溴；-那些式(I)化合物，其中R2是Het1，特別是2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基；-那些式(I)化合物，其中R4在式(I)結(jié)構(gòu)的7位上。
-那些式(I)化合物，其中R4表示被羥基和選自NR7R8或Het2-之一的取代基取代的C1-4烷氧基；-那些式(I)化合物，其中R7是氫或甲基，且R3表示氨基羰基-C1-4烷基-、NR25R26、C1-4烷基磺酰基-C1-4烷基-、C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷基或Het11-C1-4烷基-；特別是那些式(I)化合物，其中R7是氫或甲基，且R8表示氨基羰基-C1-4烷基-、NR25R26、C1-4烷基磺?；?C1-4烷基-或He11-C1-4烷基--那些式(I)化合物，其中Het2表示哌啶基、1，1-二氧代硫代嗎啉基或哌嗪基，且所述的Het2任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自NR39R40、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基或C1-4烷基磺?；娜〈〈?；特別是那些式(I)化合物，其中Het2表示哌啶基或哌嗪基，且所述的Het2任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自NR39R40、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基或C1-4烷基磺酰基的取代基取代。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，X2取代基在式(I)結(jié)構(gòu)的2′位上，R1取代基表示氫或鹵素，且在4′位上，R2取代基表示鹵素且在5′位上，R取代基在2位上且R4取代基在7位上?？蛇x擇地，X2取代基在式(I)結(jié)構(gòu)的3′位上，R1取代基表示氫或鹵素且在4′上，R2取代基表示鹵素且在5′位上，R3取代基在2位上且R4取代基在7位上。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常使用的任何標(biāo)準(zhǔn)合成方法制備，例如描述與下述參考資料中的方法″Heterocyclic Compounds″-Vol.24(part4)p 261-304 Fusedpyrimidines，Wiley-Interscience；Chem.Pharm.Bull.，VoI 41(2)362-368(1993)；J.Chem.Soc，Perkin Trans.1，2001，130-137。
如在說(shuō)明書實(shí)驗(yàn)部分進(jìn)一步舉例說(shuō)明，特別組的化合物式那些-X1-表示-O的式(I)化合物，下文稱為式(3)化合物。所述化合物通常從已知的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(IF)開始合成，6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉可以通過(guò)分別可商業(yè)上獲得的藜蘆酸和4-羥基-3-甲氧基苯甲酸制備。
在標(biāo)準(zhǔn)條件下，將后者與適當(dāng)取代的苯胺(III’)偶聯(lián)，例如在2-丙醇中，在40-100℃的加熱溫度下攪拌3-12小時(shí)，得到中間體化合物(IV’)(反應(yīng)方案1)。
反應(yīng)方案1 V＝氫或保護(hù)基團(tuán)例如甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、芐基或三甲基甲硅烷基X2、R1和R2如式(I)化合物定義如Protectivegroups in Organic Synthesis by T.W.greene and P.g.M.Wuts，3rdedition，1998中所述脫保護(hù)式(IV’)中間體，隨后在Mitsunobu條件下進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)得到大環(huán)化合物(1)，該化合物用作合成本發(fā)明最終化合物的起始化合物(反應(yīng)方案2-其中V如上文定義)。
反應(yīng)方案2a
V＝氫或保護(hù)基團(tuán)例如甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、芐基或三甲基甲硅烷基X2、R1和R2根據(jù)式(I)化合物定義簡(jiǎn)單地說(shuō)，所述式(1)大環(huán)化合物是使用本領(lǐng)域已知條件脫甲基化的，例如下文反應(yīng)方案3和4所提供的，然后使用適當(dāng)醇進(jìn)行烷化反應(yīng)，例如下文反應(yīng)方案5中描述的。
喹唑啉脫甲基作用.反應(yīng)方案3 攪拌的1(1當(dāng)量)、LiCl(7當(dāng)量)和Na2S.9H2O(7當(dāng)量)在DMF中的混懸液，在微波條件下加熱到140℃直到反應(yīng)完成(30分鐘)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后傾入冰水中。過(guò)濾混合物，將黃色沉淀重新溶解于含有一些HCOOH的DCM/MeOH(9∶1)中，通過(guò)硅膠過(guò)濾器純化(洗脫液DCM/MeOH 9.5/0.5)。收集純化的部分，蒸發(fā)并與甲苯共同蒸發(fā)得到純的2(產(chǎn)率70％)。
喹唑啉脫甲基作用.反應(yīng)方案4 (HBr 48％in H2O＝HBr 48％，在H2O中)向攪拌的1(1當(dāng)量)和KI(10當(dāng)量)在DMA中的混懸液加入HBr(48％的水溶液)，并同時(shí)向反應(yīng)混合物中通入氮?dú)?。將混合物迅速加熱?30℃并在次溫度下攪拌直至反應(yīng)完成(±2小時(shí))。將反應(yīng)混合物冷卻到70℃，傾入冰/H2O/NH3中。過(guò)濾混合物，將黃色沉淀重新溶解于THF/MeOH(2∶1)中，濃縮冰與甲苯共同蒸發(fā)。從2-丙醇中結(jié)晶得到純的2(產(chǎn)率42-78％)。
喹唑啉烷化反應(yīng).反應(yīng)方案5 其中R表示Ar4-C1-4烷基-、C1-4烷基-，或R表示被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR7R8或Het2-的取代基取代的C1-4烷基。Ar4、Het2、R7和R8如上文式(I)化合物定義。
向攪拌的2(1當(dāng)量)、乙醇(8當(dāng)量)和三苯基膦(2當(dāng)量)在THF中的混懸液中逐滴加入DIAD(2當(dāng)量)，混合物在室溫下攪拌60分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，從乙腈中研磨粗產(chǎn)品得到純的3。
對(duì)于那些其中R1或R2表示乙炔基的式(3)化合物，通常應(yīng)用下述合成反應(yīng)方案(反應(yīng)方案6)。簡(jiǎn)要地說(shuō)，使用三甲基硅烷基乙炔將式(3)化合物的鹵化形式乙酰化，接著脫保護(hù)乙炔基得到通式(5)的化合物。
引入乙炔基部分.反應(yīng)方案6 其中R如上文反應(yīng)方案5定義向攪拌的3(1當(dāng)量)的吡咯烷溶液加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(20mol％)，接著加入CuI(催化劑)。將反應(yīng)混合物加熱到75℃，加入三甲基硅烷基乙炔基(2.5當(dāng)量)。在此溫度下攪拌混合物直至反應(yīng)基本完成，然后通過(guò)小塊硅藻土過(guò)濾，濃縮至干燥。將殘?jiān)匦氯芙庥贓tOAc中，并分配在EtOAc和水中。合并的有機(jī)層在減壓下濃縮，用MP-TMT的乙腈溶液處理殘?jiān)^(guò)夜。然后過(guò)濾，用乙腈和DCM洗滌樹脂，將濾液濃縮得到4。
將化合物4和MeOH中的K2CO3飽和水溶液(1∶1)在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將殘?jiān)匦氯芙庥贒CM中，用水洗滌。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮。通過(guò)柱色譜或反相HPLC純化殘?jiān)玫郊兊?。
特別組的化合物是那些式(3)化合物，其中R表示被NR7R8或Het2取代的C1-4烷基，其中所述的Het2通過(guò)氮原子與分子的殘余部分相連。所述通式(7)化合物通常根據(jù)反應(yīng)方案7從通式(2)的中間體化合物開始制備。
反應(yīng)方案7 其中R7和R8如式(I)化合物定義，或R7和R8與它們相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)如上文式(I)化合物Het2定義。
向攪拌的2(1當(dāng)量)、溴丙醇(2當(dāng)量)和三苯基膦(2當(dāng)量)在THF中的混懸液中逐滴加入DIAD(2當(dāng)量)，室溫下攪拌混合物60分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，從乙腈中研磨粗產(chǎn)物得到純的6。
向攪拌的6(1當(dāng)量)在乙腈中的混懸液中加入胺(20當(dāng)量)，室溫下攪拌混合物過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，從乙腈中研磨粗產(chǎn)物得到純的7。
上述方法的替代方法，特別是對(duì)于那些其中C1-4烷基部分進(jìn)一步被羥基-取代的式(7)化合物，所述化合物通過(guò)使用親核加成反應(yīng)從環(huán)氧乙烷類似物3′開始制備(反應(yīng)方案8)。
反應(yīng)方案8 其中R7和R8如式(I)化合物定義，或者R7和R8與它們相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)如上文式(I)化合物Het2定義。
向攪拌的3′(1當(dāng)量)在2-丙醇中的混懸液中加入胺(20當(dāng)量)，70℃下攪拌混合物2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，產(chǎn)物從2-丙醇中結(jié)晶得到純的8。
當(dāng)必需或需要時(shí)，可以任何順序進(jìn)行下述任意一個(gè)或多個(gè)步驟(i)除去任何殘留保護(hù)基；(ii)將式(I)化合物或其或受保護(hù)形式轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌?I)化合物或其受保護(hù)的形式；(iii)將式(I)化合物或其或受保護(hù)形式轉(zhuǎn)變?yōu)?I)化合物或其受保護(hù)形式的N-氧化物、鹽、季胺或溶劑化物；(iv)將式(I)化合物或其或受保護(hù)形式的N-氧化物、鹽、季胺或溶劑化物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)化合物或其或受保護(hù)形式；(v)將式(I)化合物或其或受保護(hù)形式的N-氧化物、鹽、季胺或溶劑化物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)化合物或其或受保護(hù)形式的另一N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺或溶劑化物；(vi)當(dāng)式(I)化合物以(R)和(S)對(duì)映異構(gòu)物的混合物獲得時(shí)，拆分混合物得到所需對(duì)映異構(gòu)體。
可以使用本領(lǐng)域已知的方法將式(I)化合物、其N-氧化物、加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的其它化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是在上述方法中中間體化合物的官能團(tuán)可能需要通過(guò)保護(hù)基來(lái)阻斷。
需要保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基、氨基和羧酸。適合于羥基的保護(hù)基包括三烷基硅烷基(例如叔-丁基二甲基硅烷基、叔-丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、芐基和四氫吡喃基。適合于氨基的保護(hù)基包括叔-丁氧羰基或芐氧羰基。適合于羧酸的保護(hù)基包括C(1-6)烷基或芐基酯類。
官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)作用可在反應(yīng)步驟之前或之后進(jìn)行。
此外，式(I)化合物中的N-原子可以通過(guò)已知方法使用CH3-I的適當(dāng)溶劑的溶液而被甲基化，例如2-丙酮、四氫呋喃或二甲基甲酰胺。
依照本領(lǐng)域已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)變方法，式(I)化合物還可以相互轉(zhuǎn)變，下文提及了一些實(shí)例。
依照本領(lǐng)域已知的將三價(jià)氮轉(zhuǎn)變?yōu)槠銷-氧化物形式的方法，式(I)化合物還可被轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通?？墒故?I)原料與3-苯基-2-(苯基磺?；?唑啶(oxaziridine)或與適當(dāng)有機(jī)或屋脊過(guò)氧化物反應(yīng)而進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括，例如過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物，如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物可包括過(guò)氧酸例如，過(guò)氧苯甲酸或鹵素取代的過(guò)氧苯甲酸如3-氯過(guò)氧苯甲酸，過(guò)氧鏈烷酸如過(guò)氧乙酸，烷基過(guò)氧化氫如叔丁基過(guò)氧化氫。適當(dāng)?shù)娜軇┦恰＠缢?、低?jí)烷醇如乙醇等、烴如甲苯、酮如2-丁酮、鹵化烴如二氯甲烷，和這些溶劑的混合物。
式(I)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可通過(guò)使用本領(lǐng)域已知的方法獲得。非對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)物理方法分離，如分步結(jié)晶和色譜技術(shù)，如逆流分布法，液相色譜等。
本發(fā)明的一些式(I)化合物和一些中間體可包含不對(duì)稱碳原子。所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法獲得。例如非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)物理方法分離，如分步結(jié)晶和色譜技術(shù)，如逆流分布法，液相色譜等方法。對(duì)映異構(gòu)物可以獲自于外消旋混合物，首先用適當(dāng)溶劑如手性酸將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍?duì)映異構(gòu)體鹽或化合物的混合物；然后通過(guò)如分步結(jié)晶或色譜技術(shù)如液相色譜等方法物理分離所述非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物；最后將所述經(jīng)分離的非對(duì)映異構(gòu)體鹽或化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體。純的立體化學(xué)異構(gòu)形式還可從適當(dāng)中間體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)形式獲得，條件是介入反應(yīng)立體特異性地進(jìn)行。
分離式(I)化合物和中間體對(duì)映異構(gòu)體形式可替換的方式包括液相色譜法，特別是使用手性靜止?fàn)顟B(tài)的液相色譜法。
用于上文提及方法的一些中間體和原料是已知的化合物，且是商業(yè)上可獲得的或可根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制備。
如下文實(shí)驗(yàn)部分描述，本發(fā)明化合物的生長(zhǎng)抑制作用和抗腫瘤活性已經(jīng)在體外、在對(duì)受體酪氨酸激酶如EGFR、AbI、Fyn、FlTl、HcK或Sar激酶族如Lyn、Yes和cSRC的酶測(cè)定方法中得以證明。在替代方法中，使用已知的細(xì)胞毒性方法如MMT在許多卵巢癌細(xì)胞系中試驗(yàn)化合物的生長(zhǎng)抑制作用，特別是在卵巢癌細(xì)胞系SKOV3和磷狀細(xì)胞癌細(xì)胞系中。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了式(I)化合物和它們的可藥用N-氧化物、加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式在治療中使用。更特別是治療或預(yù)防細(xì)胞增殖介導(dǎo)的疾病。式(I)化合物和它們的可藥用N-氧化物、加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式在下文中可稱為本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物特別有用的病癥是動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、癌癥和糖尿病并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病。
鑒于根據(jù)本發(fā)明化合物的效用，提供了治療細(xì)胞增殖型疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄和癌癥的方法，該方法包括給予給予有此治療需求的患有細(xì)胞增殖性病癥的，例如哺乳動(dòng)物包括人，治療有效量的本發(fā)明的化合物。所述方法包括系統(tǒng)或局部給予動(dòng)物包括人有效量的本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到本發(fā)明EGFR抑制劑的治療有效量是足以誘發(fā)生長(zhǎng)抑制作用的量，且該量尤其依賴于腫瘤的大小、類型，治療劑中化合物的濃度，和患者的狀況而變化。通常，作為治療細(xì)胞增殖性病癥例如動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄和癌癥而給予的EGFR抑制劑的量將由主治醫(yī)師逐例決定。
通常，適當(dāng)?shù)膭┝渴且餎GFR抑制劑在治療部位濃度范圍為0.5nM到200nM的量，更加通常為5nM到10nM。為了獲得這些治療濃度，有此治療需求的患者可能被給予0.01mg/kg到300mg/kg體重，特別是10mg/kg到100mg/kg體重。如上所述，上述量可以逐例變化。在這些治療方法中，本發(fā)明的化合物優(yōu)選在使用前配制。根據(jù)下文描述，適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┦鞘褂霉暮腿菀撰@得成分通過(guò)已知的方法制備的。
由于作為EGFR抑制劑高度的選擇性，如上述定義的式(I)化合物，也用于標(biāo)記或鑒別受體酪氨酸激酶受體中的激酶區(qū)域。為此目的，本發(fā)明的化合物可以被標(biāo)記，特別是被它們的放射性同位素部分或完全替換分子中的一個(gè)或多個(gè)原子。令人感興趣的標(biāo)記化合物的實(shí)例是那些具有至少一個(gè)鹵素的化合物，是碘、溴或氟的放射性同位素；或那些至少具有一個(gè)11C-原子或氚原子的化合物。
一個(gè)特別組包括那些式(I)化合物，其中R1是放射性鹵原子。原則上，任何包含鹵原子的式(I)化合物通過(guò)適當(dāng)同位素取代鹵原子都易于放射性標(biāo)記化。始于此目的的鹵素放射性同位素式放射性碘如122I、123I、125I、131I；放射性溴如75Br、76Br、77Br和82Br，和放射性氟如18F。放射性鹵原子的引入可通過(guò)適當(dāng)交換反應(yīng)或通過(guò)使用上文描述的制備式(I)鹵素衍生物的任一方法而完成。
另一令人感興趣的放射性標(biāo)記形式是通過(guò)13C-原子取代碳原子或用氚原子取代氫原子。
因此，所述放射性標(biāo)記的式(I)化合物可以用于生物物質(zhì)中專一性標(biāo)記受體部位的方法。所述方法包括步驟(a)標(biāo)記式(I)化合物，(b)將該放射性標(biāo)記的化合物給予生物活性物質(zhì)并隨后(c)檢測(cè)來(lái)自于放射性標(biāo)記的化合物的放射。
可選擇地，用穩(wěn)定同位素標(biāo)記化合物。在該標(biāo)記形式中，天然豐富的同位素氫、碳和氮(1H，12C和14N)被這些元素的穩(wěn)定同位素(2H[氘]、13C和15N)取代。用穩(wěn)定同位素標(biāo)記用于兩個(gè)主要的目的-將穩(wěn)定同位素加入到蛋白質(zhì)類、糖類和核酸類中促進(jìn)了原子水平下它們結(jié)構(gòu)的測(cè)定。
-利用穩(wěn)定同位素標(biāo)記的化合物質(zhì)量的增加進(jìn)行代謝研究術(shù)語(yǔ)生物物質(zhì)是指包括生物學(xué)起源的每一種物質(zhì)。更特別的是，該術(shù)語(yǔ)指組織樣本、血漿或體液和動(dòng)物，尤其式溫血?jiǎng)游铮騽?dòng)物的部分如器官。當(dāng)用于體內(nèi)分析時(shí)，放射性標(biāo)記的化合物以適當(dāng)組合物形式給予動(dòng)物，利用顯像技術(shù)檢測(cè)所述放射性標(biāo)記化合物的位置，例如Single Photon Emission Computerized Tomography(SPECT)或Positron Emission Tomography(PET)等。在該方式中，可以檢測(cè)到全身特定受體部位的分布，且通過(guò)上文提及的顯像技術(shù)可以觀察到包含所述受體的器官。通過(guò)給予放射性標(biāo)記的式(I)化合物而器官成像和檢測(cè)放射性化合物放射的方法也構(gòu)成本發(fā)明的部分。
在另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備治療任何前述細(xì)胞增殖性病癥或適應(yīng)癥藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物的量，此處也稱作活性成分，當(dāng)然，要獲得治療效果將根據(jù)特定的化合物、給藥途徑、接受者的年齡和狀況、或受治療的特定病癥或疾病而變化。適當(dāng)?shù)娜談┝繛?.01mg/kg到300mg/kg體重，特別是10mg/kg到100mg/kg體重。治療方法還可包括每天1到4次攝入的給予活性成分的方案。
雖然活性成分能夠單獨(dú)給予，但優(yōu)選將其存在于藥物組合物中。相應(yīng)地，本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。在與組合物的其它成分相容性和對(duì)接受者本身無(wú)毒方面，載體或稀釋劑必須是“可接受的”。
本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域任何公知的方法制備，例如，使用諸如描述于Gennaro等人Remington′s PharmaceuticalSciences(18thed.，Mack Publishing Company，1990，see especially Part8Pharmaceutical preparations and their Manufacture)中的方法。治療有效量的堿形式或加成鹽形式的特定化合物，作為活性成分直接與可藥用載體混合，依賴于給藥所需的制劑形式其中載體可采用多種不同的形式。這些藥物組合物需要以單位劑型，優(yōu)選地，適于全身給藥，例如口服、經(jīng)皮或胃腸外給藥；或局部給藥例如通過(guò)吸入、鼻噴霧、滴眼或通過(guò)乳膏、凝膠、洗發(fā)劑等。例如，在制備口服劑型形式的組合物時(shí)，可使用任何常用的藥學(xué)媒介，例如對(duì)于口服液體制劑例如混懸劑、糖漿、酏劑或溶液，可使用水、乙二醇、油、醇等；或?qū)τ诜蹌?、丸劑、膠囊和片劑，可使用固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于給藥方便，片劑和膠囊代表了最有利的口服劑型，在此情況下，明顯使用固體藥學(xué)載體。對(duì)于胃腸外組合物，載體通常包括無(wú)菌水，至少是大部分，盡管可包括其它成分，例如有助于溶解度?？勺⑸淙芤?，例如可在包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽和葡萄糖的混合物溶液中制備。也可制備可注射混懸液，在此情況下可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、混懸劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透增強(qiáng)劑和/或適當(dāng)?shù)臐?rùn)濕劑，任選聯(lián)合少量比例的任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑，其中添加劑不對(duì)皮膚引起任何顯著的有害作用。所述添加劑可促進(jìn)對(duì)皮膚給藥和/或可有助于制備所需組合物。這些組合物可以各種途徑給予，例如，作為透皮貼劑，作為spot-on或作為軟膏。
將前述藥物組合物制成單位劑量形式特別有利，以方便給藥和劑量的均勻性。用于本文說(shuō)明書和權(quán)利要求中的單位劑量形式是指適于作為單一劑量的物理上分開的單位，每一單位包含預(yù)定量的活性成分，經(jīng)計(jì)算與所需的藥學(xué)載體一起產(chǎn)生所需治療效果。這些單位劑量形式的實(shí)例是片劑(包括壓痕或包衣片)、膠囊、丸劑、粉包、糯米紙囊劑、注射溶液或混懸液、茶匙劑、湯匙劑等，和其分離的多重劑(segregated multiples)。
實(shí)驗(yàn)部分在下文中，術(shù)語(yǔ)′THF′是指四氫呋喃，′DIPE′是指二異丙醚，′DMF′是指N，N-二甲基甲酰胺，′NaBH(OAc)3′是指三乙酰氧基硼氫化鈉，′EtOAc′是指乙酸乙酯，′EDCF′是指N-(乙基碳化酰亞胺(ethylcarbonimidoyl))-N，N-二甲基-1，3-丙二胺單氯化物，′HOBT′是指1-羥基-1H-苯并三唑，′CDF′是指1，1′-羰基雙-1H-咪唑，′DIPEA′是指N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，′NaBH4′是指四氫硼酸鈉(-1)，′DMA′是指二甲乙酰胺，′DIAD′指二氮雜二羧酸雙(1-甲基乙基)酯，′HBTU′指1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑六氟磷酸鹽(1-)3-氧化物，′HATU′是指1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽(1-)，′HOAT′是指3-羥基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶。
A.制備中間體實(shí)施例A1a)制備中間體(1) 在4％噻吩的DIPE(1ml)溶液存在下，用Pt/C(2.0g)作為催化劑將N-[(4-氯-2-硝基苯基)乙?；鵠甘氨酸乙酯(0.023mol)在THF(250ml)中的混合物氫化。消耗H2(3當(dāng)量)后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。將所獲得的殘?jiān)鞈矣贒IPE中，然后將混懸液在沸騰溫度下攪拌，冷卻，過(guò)濾收集所需產(chǎn)物，得到6.2g(100％)的中間體(1)。
b)制備中間體(2) 在壓力試管中80℃(油浴溫度)下攪拌4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.00050mol)和中間體(1)(0.00050mol)在2-丙醇(5ml)中的混合物16小時(shí)，然后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，將過(guò)濾殘?jiān)L(fēng)干，得到0.165g(67.7％)中間體(2)。
c)制備中間體(3) 室溫?cái)嚢柚虚g體(2)(0.0244mol)在NH3/CH3OH(7N)(50ml)和CH3OH(100ml)中的混合物過(guò)夜，然后在室溫下減壓蒸發(fā)溶劑(Genevac.)。最后，在60℃下過(guò)夜干燥所獲得的殘?jiān)?，得?.2g(75％)中間體(3)。
d)制備中間體(4) 室溫?cái)嚢柚虚g體(3)(0.0138mol)和Cs2CO3(0.0690mol)在DMF(120ml)中的混合物30分鐘，然后加入1，2-二溴乙烷(0.117mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜。減壓蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)c甲苯共同蒸發(fā)。將所獲得的殘?jiān)贒IPE中攪拌，濾出所需產(chǎn)品，得到6.93g(91％)中間體(4)。
e)制備中間體(5) 在微波爐中以100℃加熱中間體(4)(0.00181mol)和4-嗎啉乙胺(0.00907mol)在乙醇(20ml)中的混合物90分鐘，然后通過(guò)反相高性能液相色譜純化反應(yīng)混合物。收集產(chǎn)品部分，蒸發(fā)溶劑，得到0.39g(36％)中間體(5)。
f)制備中間體(6) 室溫?cái)嚢柚虚g體(5)(0.00065mol)和氫氧化鋰(0.0032mol)在乙醇(20ml)和H2O(2ml)中的混合物2小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)溶劑，得到中間體(6)(定量產(chǎn)量)。
實(shí)施例A2a)制備中間體(7) 室溫?cái)嚢?-氯-5-氟-2-硝基苯甲醛(0.0491mol)、N-甲基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.0589mol)和鈦(4+)2-丙醇鹽(0.0737mol)在1，2-二氯乙烷(100ml)中的混合物30分鐘。加入NaBH(OAc)3(0.0589mol)。過(guò)夜攪拌混合物，然后在CH2Cl2中稀釋，用K2CO3水溶液(10％)淬滅，過(guò)濾。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥，得到16.5g(定量產(chǎn)量)中間體(7)(S-構(gòu)型)。
b)制備中間體(8) 攪拌回流中間體(7)(0.0491mol)、Fe(0.246mol)和NH4Cl(0.491mol)在THF/CH3OH/H2O(4/4/2；500ml)中的混合物過(guò)夜，然后冷卻至室溫，過(guò)濾。濾液在CH2Cl2中稀釋。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥，得到13g(96％)中間體(8)(S-構(gòu)型)。
c)制備中間體(9) 攪拌回流4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.0162mol)和中間體(8)(0.0162mol)在CH3CN(150ml)中的混合物4小時(shí)。然后冷卻至室溫，真空蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)芙庥贙2CO3(aq.)(10％)和CH2Cl2中。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥。通過(guò)硅膠柱色譜純化殘?jiān)?6.4g)(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 100/0到99/1；15-40μm)。收集所需部分，蒸發(fā)溶劑，得到3.09g(37％)中間體(9)(S-構(gòu)型)。
d)制備中間體(10) 室溫?cái)嚢柚虚g體(9)(0.0061mol)在NH3/CH3OH(7N)(20ml)和CH3OH(100ml)中的混合物40小時(shí)，然后蒸發(fā)至干燥。將殘?jiān)芙庥贑H3CN/DIPE中。濾出沉淀，干燥，得到1.93g(70％)中間體(10)(熔點(diǎn)234℃；S-構(gòu)型)。
e)制備中間體(11)
將Cs2CO3(0.0063mol)加入到中間體(10)(0.0042mol)的無(wú)水DMF(20ml)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。加入氨基甲酸(3-溴丙基)-1，1-二甲基乙酯(0.0046mol)的無(wú)水DMF(5ml)溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，傾入H2O中用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥，得到2.8g(定量產(chǎn)量)中間體(11)(S-構(gòu)型)。
f)制備中間體(12) 60℃下攪拌中間體(11)(0.0042mol)在HCl(aq.)(6N)(20ml)和二烷(100ml)中的混合物3小時(shí)，然后冷卻至室溫，蒸發(fā)至干燥。將殘?jiān)芙庠谝掖?乙醚中。在氮?dú)饬飨逻^(guò)濾沉淀，真空干燥，得到2.24g(100％)中間體(12)的鹽酸鹽(.3.02HCl.1.88 H2O；S-構(gòu)型；熔點(diǎn)175℃)。
g)制備中間體(13) 在3小時(shí)內(nèi)將中間體(12)(0.0018mol)分步加入到EDCI(0.0037mol)、HOBT(0.0037mol)和三乙胺(0.008mol)的CH2Cl2/THF(50/50；1000ml)的溫?zé)崛芤?50℃)中，在50℃下強(qiáng)力攪拌。蒸發(fā)溶劑之后，將殘?jiān)苡贙2CO3(aq.)(10％)中。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥。殘?jiān)?1g)從乙醇/DIPE中結(jié)晶。濾出沉淀，干燥。該部分再次從CH3CN中結(jié)晶。濾出沉淀，干燥，得到0.21g(24％)中間體(13)(熔點(diǎn)270℃；S-構(gòu)型)。
h)制備中間體(14) 室溫?cái)嚢柚虚g體(13)(0.0001mol)、硫化鈉(0.001mol)和氯化鋰(0.0011mol)在DMF(1ml)中的混合物5分鐘，然后在微波爐中90℃下加熱15分鐘，傾入飽和NaHCO3中，用乙醚萃取三次。用飽和NaCl洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥。通過(guò)硅膠柱色譜純化殘?jiān)?1.3g)(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 100/0到90/10；15-40μm)。收集所需部分，蒸發(fā)溶劑。殘?jiān)鼜腃H3CN中結(jié)晶。濾出沉淀，干燥，得到0.406g(84％)中間體(14)(熔點(diǎn)196℃；S-構(gòu)型)。
i)制備中間體(15) 將1-溴-3-氯丙烷(0.0012mol)加入到中間體(14)(0.0008mol)和K2CO3(aq.)(0.0016mol)在CH3CN/DMF(8ml)中的混懸液中。攪拌回流混合物18小時(shí)，然后冷卻至室溫，傾入H2O中，用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥。殘?jiān)?0.85g)通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 100/0到97/3；15-40μm)。收集純化部分，蒸發(fā)溶劑，得到0.24g(58％)中間體(15)(S-構(gòu)型)。
實(shí)施例A3a)制備中間體(16) 攪拌回流中間體(15)(0.0005mol)、1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.001mol)和K2CO3(aq.)(0.0005mol)在CH3CN(3ml)中的混合物過(guò)夜。再次加入1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.001mol)和K2CO3(aq.)(0.0005mol)。攪拌回流混合物18小時(shí)，冷卻至室溫，傾入H2O中，用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥。殘?jiān)?0.487g)通過(guò)kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.05到90/10/0.5；5μm)。收集純化部分蒸發(fā)溶劑，得到0.165g(46％)中間體(16)(S-構(gòu)型；熔點(diǎn)140℃)。
b)制備中間體(17) 將HCl/2-丙醇(0.3ml)加入到中間體(16)(0.0001mol)在CH3OH(3ml)中的混合物中。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜，然后再室溫?cái)嚢杌?8小時(shí)，蒸發(fā)至干燥。將該鹽酸鹽溶于K2CO3(aq.)(10％)。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥，得到0.095g(100％)中間體(17)(S-構(gòu)型)。
實(shí)施例A4a)制備中間體(18)
室溫?cái)嚢?-溴-2-硝基苯乙酸(0.077mol)和HOBT(0.077mol)在CH2Cl2(550ml)中的混合物。加入CDI(0.077mol)，繼續(xù)攪拌10分鐘。然后加入DIPEA(0.077mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物30分鐘。立刻加入L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(0.077mol)，室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。再次加入HOBT(0.077mol)、CDI(0.077mol)和DIPEA(0.077mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物整個(gè)周末。用H2O淬滅混合物，將液層分離。用飽和K2CO3(aq.)(1×)和HCl(1N)(1×)洗滌有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。從2-丙醇中研磨出紅樹膠樣產(chǎn)物。濾出灰白色固體，干燥，得到7.87g中間體(18)(S-構(gòu)型)。
b)制備中間體(19) 攪拌中間體(18)(0.056mol)在甲苯(219ml)中的混合物(混合物(1))。將A NH4Cl(0.283mol)在H2O(151ml)中的混合物加入到混合物(1)，下一步加入Fe(0.283mol)?；亓鞣磻?yīng)混合物過(guò)夜。然后將另一部分NH4Cl(0.283mol)和Fe(0.283mol)加入，回流反應(yīng)混合物1小時(shí)。冷卻混合物至室溫，然后通過(guò)dicalite過(guò)濾。分層，用甲苯洗滌水層。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，得到20.1g中間體(19)(S-構(gòu)型)。
c)制備中間體(20)
將中間體(19)(0.055mol)的2-丙醇(200ml)溶液加熱到加熱到70℃(溶液(1))。將4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.066mol)的2-丙醇(200ml)溶液也加熱到70℃，將該溶液加入到溶液(1)中。在70℃下繼續(xù)攪拌75分鐘。再加入4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.027mol)的2-丙醇(100ml)溶液，再加熱混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5到90/10)。收集產(chǎn)品部分，蒸發(fā)溶劑，得到13.82g中間體(20)(S-構(gòu)型)。
d)制備中間體(21) 室溫?cái)嚢柚虚g體(20)(0.081mol)在CH3OH(400ml)中的混合物。加入NH3/CH3OH(7N)(200ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物95分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)鼜?-丙醇中研磨。濾出淺黃色固體，干燥，得到43g(99.9％)中間體(21)(S-構(gòu)型)。
e)制備中間體(22) 攪拌中間體(21)(0.0113mol)在DMF(300ml)中的混合物。加入K2CO3(aq.)(0.056mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物35分鐘。然后加入1，3-二溴丙烷(0.113mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮至～20ml。將濃縮物傾入H2O中，濾出沉淀，干燥，得到7.16g(97.1％)中間體(22)(S-構(gòu)型)。
f)制備中間體(23)
將中間體(22)(0.003832mol)和4-嗎啉丙胺(0.0383mol)在乙醇(40ml)中的混合物加熱到100℃1小時(shí)，然后通過(guò)液相色譜純化。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，濃縮水層至～20ml。用NaOH水溶液(1N)將濃縮物調(diào)至pH為～10的堿性，用EtOAc.萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，濃縮混合物，得到9.14g中間體(23)(S-構(gòu)型)。
g)制備中間體(24) 室溫?cái)嚢柚虚g體(23)(0.007909mol)在CH3OH(40ml)和H2O(4ml)中的混合物至溶解。加入氫氧化鋰(0.0395mol)，攪拌反應(yīng)混合物85分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，干燥殘?jiān)?，得?.53g(99.6％)中間體(24)(S-構(gòu)型)。
h)制備中間體(25) 將HATU(0.002052mol)和HOAT(0.00008551mol)在DMA(50ml)中的混合物逐滴加入到中間體(24)(0.0007126mol)和DIPEA(0.002138mol)在DMA(50ml)中的混合物中。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入H2O，濃縮混合物至～10ml。將EtOAc加入到混合物中成為溶液。加入H2O，分離兩層。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。所獲得殘?jiān)ㄟ^(guò)高效液相色譜純化(NH4HCO3緩沖液)。收集產(chǎn)品部分，蒸發(fā)溶劑，干燥殘?jiān)?，得到中間體(25)(S-構(gòu)型；定量產(chǎn)量)。
i)制備中間體(26) 攪拌中間體(25)(0.0007314mol)在吡咯烷(10ml)中的混合物，加入二氯雙(三苯基膦)鈀(0.00003657mol)和碘化銅(催化劑量)，將反應(yīng)混合物加熱到75℃。加入乙炔基三甲基硅烷(0.001828mol)，繼續(xù)加熱30分鐘。然后再加入二氯雙(三苯基膦)鈀(0.00003657mol)和乙炔基三甲基硅烷(0.001828mol)，混合物反應(yīng)270分鐘。通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，用CH3OH洗滌。蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)苡贓tOAc中，用H2O洗滌兩次。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。將粗殘?jiān)俅稳苡贑H3CN中，加入MP-TMT樹脂(0.0003657mol)以清除任何殘存Pd。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)，然后過(guò)濾。用CH3OH洗滌樹脂，蒸發(fā)濾液，得到0.48g中間體(26)(S-構(gòu)型)。
實(shí)施例A5a)制備中間體(27) 將4-氯-1-(氯甲基)-2-硝基苯(0.81mol)和丙二酸二乙酯(O.794mol)混懸于己烷(300ml)中。加入K2CO3(aq.)(0.81mol)。然后，加入18-冠-6(0.008mol)。N2氣體下攪拌回流所得反應(yīng)混合物30小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到20℃。用水(750ml)萃取該混合物。分離液層。用甲苯洗滌水層。干燥合并的有機(jī)層(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，得到255.8g中間體(27)。
b)制備中間體(28) 將中間體(27)(255.8g，0.466mol)溶于乙酸(1000ml)中。加入20％的HCl水溶液(1000ml)，攪拌回流所得反應(yīng)混合物16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，蒸發(fā)溶劑。將殘?jiān)鞈矣谒?500ml)中，用10％的NaOH水溶液(500ml)處理。攪拌該混合物1小時(shí)。用乙醚(3×500ml)萃取混合物，然后用濃HCl酸化，從冷卻的水層中產(chǎn)生沉淀。濾出沉淀，干燥，得到109g中間體(28)(熔點(diǎn)109-111℃)。
c)制備中間體(29) 室溫?cái)嚢柚虚g體(28)(0.015mol)和HOBT(0.015mol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物30分鐘。加入CDI(0.015mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物30分鐘。將所得溶液加入到α-氨基環(huán)己烷丙酸甲酯鹽酸鹽(0.01875mol)和二異丙基甲基胺/樹脂(10.05mol)在CH2Cl2(70ml)中的混合物中，室溫振搖反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入過(guò)量的清除劑樹脂(聚苯乙烯基甲基)三甲基碳酸氫銨和磺酸樹脂MP(70-90目)，振搖混合物18小時(shí)。過(guò)濾混合物。室溫濃縮濾液，得到中間體(29)(S-構(gòu)型；定量產(chǎn)量)。
d)制備中間體(30)
在氧化釩(q.s.)和4％噻吩溶存在下，用5％Pt/C(催化量)作為催化劑將中間體(29)(0.001mol)在2-丙醇(20ml)中的混合物在DIPE(q.s.)中氫化。消耗H2(3當(dāng)量)后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到中間體(30)(S-構(gòu)型；定量產(chǎn)量)。
e)制備中間體(31) 80℃下攪拌4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.001mol)和中間體(30)(1當(dāng)量；0.001mol)在2-丙醇(25ml)的混合物6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，以此用于下面的反應(yīng)步驟，得到中間體(31)(S-構(gòu)型；定量產(chǎn)量)。
f)制備中間體(32) 室溫?cái)嚢柚虚g體(31)(0.0010mol)在2-丙醇(25ml)和NH3/CH3OH(5ml)中的混合物18小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)高效液相色譜純化。收集產(chǎn)品部分，蒸發(fā)溶劑，得到中間體(32)(S-構(gòu)型；定量產(chǎn)量)。
g)制備中間體(33) 室溫?cái)嚢柚虚g體(32)(粗產(chǎn)物)和Cs2CO3(5當(dāng)量)在DMF(5ml)中的混合物30分鐘。加入氨基甲酸(3-溴丙基)-1，1-二甲基乙酯(1.1當(dāng)量)，然后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到中間體(33)(S-構(gòu)型；定量產(chǎn)量)。
h)制備中間體(34) 60℃下攪拌中間體(33)(粗產(chǎn)物)的HCl(6N)(2ml)和二烷(2ml)溶液16小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到中間體(34)(S-構(gòu)型；定量產(chǎn)量)。
實(shí)施例A6a)制備中間體(35) 室溫?cái)嚢?-溴-2-硝基苯甲醛(0.013mol)、5-氨基-1-戊醇(0.013mol)和鈦(4+)2-丙醇鹽(0.014mol)的乙醇(15ml)溶液1小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物加熱到50℃，攪拌30分鐘。將混合物冷卻到室溫，分步加入NaBH4(0.013mol)。過(guò)夜攪拌反應(yīng)混合物，然后傾入冰水(50ml)中。攪拌所得混合物20分鐘，濾出形成的沉淀(得到沉淀(I))，用H2O洗滌，在CH2Cl2(為了將產(chǎn)物溶解和將其從Ti-鹽中除去)中攪拌。過(guò)濾混合物，然后干燥(MgSO4)濾液，過(guò)濾，最后蒸發(fā)溶劑至干燥。蒸發(fā)沉淀(I)直至出去乙醇，用CH2Cl2萃取2次濃縮歲溶液，分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥，得到3.8g(93％)中間體(35)。
b)制備中間體(36) 將中間體(35)(0.0047mol)、甲醛(0.025mol)和鈦(4+)2-丙醇鹽(0.0051mol)的乙醇(150ml)溶液加熱到50℃，攪拌1小時(shí)，然后在室溫下分步加入NaBH4(0.026mol)。過(guò)夜攪拌反應(yīng)混合物，然后用水(100ml)淬滅。攪拌所得混合物1小時(shí)，濾出形成的沉淀，洗滌。濃縮有機(jī)沉淀，然后用CH2Cl2萃取濃縮水溶液，干燥。蒸發(fā)溶劑至干燥，通過(guò)硅膠過(guò)濾殘?jiān)?洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2到95/5)。收集產(chǎn)品部分，蒸發(fā)溶劑至干燥，得到0.5g中間體(36)。
c)制備中間體(37) 室溫?cái)嚢柚虚g體(36)(0.0015mol)和吡啶(0.015mol)的乙酸酐(8ml)溶液過(guò)夜，然后，蒸發(fā)溶劑，于甲苯共同蒸發(fā)，得到中間體(37)(定量產(chǎn)量)。
d)制備中間體(38)
在4％噻吩的DIPE(0.5ml)溶液存在下，用5％Pt/C(0.5g)作為催化劑氫化中間體(37)(0.0015mol)在THF(50ml)中的混合物。消耗H2(3當(dāng)量)后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到0.5g中間體(38)。
e)制備中間體(39) 將中間體(38)(0.0015mol)和4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.0015mol)在2-丙醇(30ml)中的混合物加熱到80℃，攪拌反應(yīng)混合物1天。減壓蒸發(fā)溶劑，得到0.83g中間體(39)。
f)制備中間體(40) 室溫?cái)嚢柚虚g體(39)(0.0015mol)的CH3OH(25ml)溶液，加入K2CO3(0.003mol)的H2O(2.5ml)溶液，然后將反應(yīng)混合物加熱到60℃攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入H2O(20ml)，然后用乙酸中和混合物，濾出形成的沉淀。減壓濃縮濾液，CH2Cl2萃取濃縮物，過(guò)濾，然后干燥(MgSO4)，加壓濃縮混合物，得到0.5g(70％)中間體(40)。
g)制備中間體(41)
室溫?cái)嚢柚虚g體(40)(0.0011mol)的THF(50ml)溶液，加入三丁基膦(0.0016mol)，然后加入1，1′-(偶氮二羰基)雙哌啶(0.0016mol)，攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，直至得到1/3的初始體積。濾出所得沉淀，洗滌。蒸發(fā)濾液，殘?jiān)ㄟ^(guò)高效液相色譜純化。收集產(chǎn)品部分，蒸發(fā)有機(jī)溶劑。用CH2Cl2萃取濃縮水溶液2次，干燥(MgSO4)有機(jī)層。蒸發(fā)溶劑至干燥，在50℃干燥殘?jiān)?，得?.004g(0.8％)中間體(41)。
h)制備中間體(42) 將48％的氫溴酸鹽的水溶液(5.5ml)加入到中間體(41)(0.0058mol)和碘化鉀(0.044mol)在DMA(55ml)中的混懸液中，在N2氣流下室溫?cái)嚢?。反?yīng)混合物在130℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中。液層分離。用NaOH(1N)中和水層，濾出所得沉淀，然后溶于CH2Cl2中，用水洗滌，分離，干燥有機(jī)相，過(guò)濾，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘?jiān)谒袛嚢?，過(guò)濾，溶于THF中，蒸發(fā)溶劑(加入甲苯，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上共沸)，得到1.58g(61％)中間體(42)。
i)制備中間體(43) 將二氮雜二羧酸雙(1-甲基乙基)酯(0.0158mol)逐滴加入到中間體(42)(0.007895mol)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0.0631mol)和三苯基膦(0.0158mol)在THF(120ml)中的混懸液中，室溫?cái)嚢琛Ｊ覝財(cái)嚢璺磻?yīng)混合物20分鐘。真空蒸發(fā)溶劑。室溫下殘?jiān)贑H3CN中攪拌10分鐘。濾出沉淀，用CH3CN洗滌，干燥，得到3.37g(78％)中間體(43)。
j)制備中間體(44) 在吡咯烷(10ml)中攪拌中間體(43)(0.0009166mol)。加入二氯雙(三苯基膦)鈀(0.00004583mol)，接著加入碘化銅(催化量)。將混合物加熱到70℃。加入乙炔基三甲基硅烷(0.002292mol)，在70℃攪拌反應(yīng)混合物4.75小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，通過(guò)dicalite過(guò)濾，用CH3OH洗滌濾渣。濃縮濾液。將濃縮物再溶解于EtOAc中，然后再水和EtOAc間分配。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。將殘?jiān)偃芙庥贑H3CN中，用MP-TMT樹脂(0.002292mol)處理以清楚任何殘存Pd。緩慢攪拌混合物整個(gè)周末。過(guò)濾混合物。用CH3OH洗滌樹脂，蒸發(fā)濾液溶劑，得到0.400g中間體(44)。
實(shí)施例A7a)制備中間體(45) 室溫?cái)嚢?-(甲基氨基)乙醇(0.077mol)的CH2Cl2(180ml)溶液。加入四(2-甲基-2-丙醇基)鈦酸鹽(1-)(0.077mol)，接著加入三乙胺(0.077mol)。加入4-溴-5-氟-2-硝基苯甲醛(0.077mol)，攪拌90分鐘。加入NaBH(OAc)3(0.0847mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。將混合物傾入NaHCO3水溶液中。濾出沉淀。分離液層。用水(2×)洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1到99/2)。收集所需部分，蒸發(fā)溶劑，得到18g中間體(45)。
b)制備中間體(46) 在氧化釩(0.5g)和4％噻吩的DIPE(2ml)溶液存在下，用5％Pt/C(2g)作為催化劑在室溫室壓下氫化中間體(45)(0.059mol)在EtOAc(250ml)中的混合物。消耗H2(3當(dāng)量)后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到中間體(46)(定量產(chǎn)量)。
c)制備中間體(47) 在75℃下攪拌中間體(46)(0.0396mol)和4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.0396mol)在2-丙醇(300ml)中的混合物1天。加入更多的4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(5g)，在75℃下再攪拌反應(yīng)混合物1天。減壓蒸發(fā)溶劑，得到中間體(47)(定量產(chǎn)量)。
d)制備中間體(48) 室溫?cái)嚢柚虚g體(47)(0.0396mol)在NH3/CH3OH(200ml)和CH3OH(100ml)中的混合物過(guò)夜。濾出所得沉淀，洗滌，干燥(真空，60℃)，得到15.7g中間體(48)。
e)制備中間體(49)
室溫?cái)嚢柚虚g體(48)(0.0347mol)在DMF(150ml)中的混合物，用K2CO3(aq.)(0.16mol)處理。室溫下攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。加入1，3-二溴丙烷(0.31mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。將混合物傾入冰/水中，攪拌10分鐘，濾出所得沉淀，洗滌，干燥(真空，60℃)。將固體在DIPE中攪拌，過(guò)濾，洗滌，然后再次在60℃下真空干燥，得到19.2g(97％)中間體(49)。
f)制備中間體(50) 室溫?cái)嚢柚虚g體(49)(0.033mol)、2-硝基苯磺酰胺(0.10mol)和三苯基膦(0.0495mol)的THF(700ml)溶液。逐滴加入二氮雜二羧酸雙(1-甲基乙基)酯(0.0495mol)的THF(50ml)溶液，過(guò)夜攪拌反應(yīng)混合物。減壓蒸發(fā)溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜純化。收集產(chǎn)品部分，蒸發(fā)溶劑，得到中間體(50)(定量產(chǎn)量)。
實(shí)施例A8a)制備中間體(51) 將DIAD(0.005mol)逐滴加入到中間體(42)(0.0017mol)、(2R)-xiranemethanol(0.0105mol)和三苯基膦(0.005mol)的THF(30ml)混合物中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出沉淀，用THF洗滌，干燥，得到0.545g(64％)中間體(51)(R-構(gòu)型)。
實(shí)施例A9a)制備中間體(52) 將DIAD(0.0003mol)逐滴加入到中間體(42)(0.000138mol)、3-溴-1-丙醇(0.00055mol)和三苯基膦(0.0003mol)的THF(2ml)溶液中，室溫?cái)嚢琛Ｊ覝叵聰嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)。在溫和N2氣流下蒸發(fā)溶劑，得到中間體(52)(定量產(chǎn)量)。
B.制備化合物實(shí)施例B1制備化合物(1) 在室溫下將HBTU(0.00195mol)加入到中間體(6)(0.00069mol)和DIPEA(0.00324mol)的N，N-二甲乙酰胺(250ml)溶液中，然后攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，溶劑與甲苯共同減壓蒸發(fā)。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)高效液相色譜純化(洗脫劑1NH4Oac；洗脫劑2NH4HCO3)。收集純產(chǎn)品部分，減壓蒸發(fā)溶劑。將所得殘?jiān)?0.030g)從2-丙醇中結(jié)晶，然后濾出所得沉淀，干燥(真空)，得到0.0165g化合物(1)。
實(shí)施例B2制備化合物(2)和化合物(3) 和 化合物(2)化合物(3)攪拌回流中間體(15)(0.0002mol)、2-(甲基氨基)乙醇(0.0005mol)和K2CO3(aq.)(0.0002mol)在CH3CN(1.5ml)中的混合物過(guò)夜，然后冷卻至室溫，傾入H2O中，用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥。殘?jiān)?0.16g)通過(guò)kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.05到88/12/1.2；5μm)。收集兩部分，蒸發(fā)溶劑，得到0.009g(6％)化合物(3)(S-構(gòu)型)和0.05g(31％)化合物(2)(S-構(gòu)型)。
實(shí)施例B3制備化合物(4) 攪拌回流中間體(15)(0.0002mol)、N-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.0005mol)和K2CO3(aq.)(0.0002mol)在CH3CN(1.5ml)中的混合物過(guò)夜。再次加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺和K2CO3(aq.)。攪拌回流混合物5小時(shí)，然后冷卻至室溫，傾入H2O，用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥。殘?jiān)?0.146g)通過(guò)kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.05到75/25/1；5μm)。收集純化部分蒸發(fā)溶劑。將殘?jiān)?0.042g，27％)從乙醚中沉淀出來(lái)。濾出沉淀，干燥，得到0.034g(22％)化合物(4)(S-構(gòu)型；熔點(diǎn)112℃)。
實(shí)施例B4制備化合物(5) 攪拌回流中間體(15)(0.0002mol)、乙醇胺(0.0005mol)和K2CO3(aq.)(0.0002mol)在CH3CN(1.5ml)中的混合物過(guò)夜。加入CH3OH。室溫下攪拌混合物18小時(shí)，傾入H2O中，用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥。殘?jiān)?0.12g)通過(guò)kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4到86/4/1-4；5μm)。收集純化部分，蒸發(fā)溶劑，得到0.048g(33％)化合物(5)(S-構(gòu)型)。
實(shí)施例B5制備化合物(6) 攪拌回流中間體(17)(0.0001mol)、N-(2-氯乙基)乙酰胺(0.0001mol)、K2CO3(aq.)(0.0003mol)和碘化鉀(0.004g)在乙醇(3ml)中的混合物3天，然后冷卻至室溫，傾入H2O中，用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干燥。殘?jiān)?0.097g)通過(guò)kromasil柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5到90/10/0.5；5μm)。收集純化部分蒸發(fā)溶劑。殘?jiān)?0.042g，42％)從CH3CN中結(jié)晶出來(lái)。濾出沉淀，干燥，得到0.032g(32％)化合物(6)(S-構(gòu)型；熔點(diǎn)136℃)。
實(shí)施例B6制備化合物(7) 室溫?cái)嚢柚虚g體(26)(0.0006848mol)在飽和K2CO3水溶液(60ml)和CH3OH(60ml)中的混合物30分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)苡贑H2Cl2/H2O中。分離液層，干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。粗殘?jiān)ㄟ^(guò)快速硅膠色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1至95/5；用CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)處理柱子)。再次通過(guò)硅膠柱色譜純化所需部分(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)100/0到97/3)。收集產(chǎn)品部分，蒸發(fā)溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)高效液相色譜純化(醋酸銨緩沖液)。收集產(chǎn)品部分，蒸發(fā)CH3CN，將水層調(diào)為堿性(pH＝10)。用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。分離有機(jī)層，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到0.419g化合物(7)(S-構(gòu)型)。
實(shí)施例B7制備化合物(8)
室溫?cái)嚢鐷BTU(過(guò)量)和DIPEA(3當(dāng)量)的DMF(3ml)溶液。逐滴加入中間體(34)(粗產(chǎn)品)的DMF(2ml)溶液(Zymark)。室溫?cái)嚢杷梅磻?yīng)混合物過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)高效液相色譜純化。收集產(chǎn)品部分，蒸發(fā)溶劑，得到0.016g化合物(8)(S-構(gòu)型)。
實(shí)施例B8制備化合物(9) 將氫氧化鋰(0.340g，0.0081mol)加入到中間體(44)(0.0006mol)在CH3OH(25ml)和H2O(5ml)中的混合物中，室溫?cái)嚢琛Ｔ?0℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。減壓濃縮混合物至初始體積的5分之1。將濃縮物傾入水中。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。濾出沉淀，在THF(20ml)中攪拌1小時(shí)，然后再次濾出沉淀。將固體溶于1/1的THF/CH3OH(200ml)中。全部過(guò)濾，減壓蒸發(fā)濾液。干燥殘?jiān)缓笤贑H3CN中攪拌1小時(shí)。濾出沉淀，干燥，得到0.142g(48％)化合物(9)。
實(shí)施例B9制備化合物(10) 在60℃下向攪拌的Cs2CO3(0.018mol)、CH3CN(100ml)和N，N，N-三丁基-l-丁基碘化銨(0.0072mol)的混合物中加入中間體(50)(0.0036mol)的CH3CN(300ml)溶液。在60℃下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)ㄟ^(guò)高效液相色譜純化。收集產(chǎn)品部分，蒸發(fā)溶劑，得到1.4g化合物(10)。
實(shí)施例B10制備化合物(11) 室溫?cái)嚢柚虚g體(42)(0.0017mol)、氨基甲酸(3-羥丙基)-1，1-二甲基乙酯(0.0041mol)和三苯基膦(0.0038mol)在THF(20ml)的混合物。逐滴加入DIAD(0.004mol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)贑H3CN(50ml)中攪拌。濾出沉淀，用CH3CN洗滌，干燥，得到0.815g(80％)化合物(11)。
實(shí)施例B11制備化合物(12) 在70℃下攪拌中間體(51)(0.00032mol)和1，1-二氧代硫代嗎啉(0.00185mol)在2-丙醇(2ml)中的混合物2小時(shí)。加入DMF(2ml)，在70℃下攪拌所得反應(yīng)混合物16小時(shí)。室溫下緩慢冷卻反應(yīng)混合物。濾出沉淀，干燥，得到0.108g(53％)化合物(12)(R-構(gòu)型)。
實(shí)施例B12制備化合物(13)
將中間體(52)(0.003190mol)在CH3CN(20ml)中攪拌。加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(2ml)，室溫?cái)嚢杷梅磻?yīng)混合物過(guò)夜。加入K2CO3(aq.)(0.009569mol)，攪拌回流反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后冷卻至室溫，真空蒸發(fā)溶劑。將水加入到殘?jiān)?，此混合物在室溫下攪?0分鐘。濾出黃色沉淀，干燥。該部分通過(guò)快速Biotage cartridge柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5到80/20)。收集產(chǎn)品部分，蒸發(fā)溶劑，得到0.94g化合物(13)。
實(shí)施例B13制備化合物(14) 將中間體(52)(0.003544mol)在CH3CN(20ml)中攪拌。加入2-(甲基磺酰基)乙胺鹽酸鹽(0.007088mol)。加入K2CO3(aq.)(0.0106mol)，攪拌回流反應(yīng)混合物過(guò)夜，然后冷卻至室溫，真空蒸發(fā)溶劑。將水加入到殘?jiān)?，該混合物在室溫下攪?0分鐘。濾出黃色沉淀，干燥。該部分通過(guò)快速Biotage cartridge柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)100/0到94/6)。收集產(chǎn)品部分，蒸發(fā)溶劑，得到1.24g(58％)化合物(14)。
表F-1列出了根據(jù)上述實(shí)施例之一制備的化合物。下述縮寫用于表中M.P.代表熔點(diǎn)。
表F-1
化合物鑒定LCMS-方法
HPLC梯度由帶有設(shè)定為40℃的柱加熱器的Waters Alliance HT2790系統(tǒng)提供。來(lái)自柱的流束被分為Waters 996光敏二極管陣列(PDA)檢測(cè)器和帶有在正極和負(fù)極離子化模式工作的電噴離子源的Waters-Micromass ZQ質(zhì)譜儀。
方法1以1.6ml/min的流速在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上進(jìn)行反相HPLC。使用了三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A 95％25 mM醋酸銨+5％乙腈；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲醇)以運(yùn)行梯度環(huán)境，100％A到50％B和50％C 6.5分鐘，到100％B1分鐘，到100％B1分鐘后用100％A平衡1.5分鐘。使用了10μL的注射容量。
方法2以3ml/min的流速在Chromolith(4.6×25mm)上進(jìn)行反相HPLC。使用了三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A95％25mM醋酸銨+5％乙腈；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲醇)以運(yùn)行梯度環(huán)境96％A到2％B和2％C 0.9分鐘，到49％B和49％C 0.3分鐘，到100％B 0.2分鐘。使用了2μL的注射容量。
方法3以1.6ml/min的流速在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上進(jìn)行反相HPLC。使用了兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A甲醇/H2O；流動(dòng)相B0.1％甲酸)以運(yùn)行梯度環(huán)境100％B到5％B12分鐘。使用了10μL的注射容量。
方法4以1.6ml/min的流速在Xterra MS C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上進(jìn)行反相HPLC。使用了三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A95％25mM醋酸銨+5％乙腈；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲醇)以運(yùn)行梯度環(huán)境100％A到30％A、35％B；35％C 3分鐘，到50％B和50％C3.5分鐘，到100％B0.5分鐘。使用了10μL的注射容量。
方法5以1ml/min的流速在Kromasil C18柱(3.5mm，4.6×100mm)上進(jìn)行反相HPLC。使用了三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A醋酸銨；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C酸)以運(yùn)行梯度環(huán)境，到30％A、40％B、30％C1分鐘，到100％B 5分鐘。使用了10μL的注射容量。
表保留時(shí)間(RT以分鐘計(jì))和分子量MH+
C.藥理學(xué)實(shí)施例C1激酶情形使用Davies，S.P.等人，Biochem J.(2000)，351；第95-105頁(yè)描述的玻璃纖維濾紙技術(shù)，評(píng)價(jià)激酶的體外抑制。
在玻璃纖維濾紙技術(shù)中，使用適當(dāng)?shù)牡孜飳⑵渑c上述激酶蛋白在(33P)放射標(biāo)記的ATP的存在下培養(yǎng)，測(cè)量激酶的活性。隨后測(cè)量底物的(33P)磷酸化作用作為玻璃纖維濾紙上結(jié)合的放射活性。
詳細(xì)說(shuō)明在添加到試驗(yàn)中之前，將全部激酶預(yù)先稀釋至10倍工作濃度。用于各激酶的稀釋緩沖液的組成在下面詳細(xì)列出。
將全部底物溶于去離子水中，并稀釋成工作儲(chǔ)備液。
人類Abl在25μl的最終反應(yīng)體積中，將Abl(人類)(5-10mU)與8mMMOPS pH7.0、0.2mM EDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl 3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在P30濾紙墊(P30 Filtermat)上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
小鼠Blk在25μl的最終反應(yīng)體積中，將Blk(小鼠)(5-10mU)與50mMTris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、0.1％β-巰基乙醇、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl 3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在濾紙墊A(Filtermat A)上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類Bmx在25μl的最終反應(yīng)體積中，將Bmx(人類)(5-10mU)與8mMMOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl 3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在濾紙墊A上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類CDK5/p35在25μl的最終反應(yīng)體積中，將人類CDK5/p35(5-10mU)與8mMMOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml組蛋白H1、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl 3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在P30濾紙墊上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類CDK6/細(xì)胞周期蛋白D3在25μl的最終反應(yīng)體積中，將人類CDK6/細(xì)胞周期蛋白D3(5-10mU)與8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml組蛋白H1、10mM乙酸鎂和[γ-33p-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在P30濾紙墊上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類cSRC在25μl的最終反應(yīng)體積中，將cSRC(人類)(5-10mU)與8mMMOPS pH7.0、0.2mM EDTA、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2蛋白)、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在P30濾紙墊上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類EGFR在25μl的最終反應(yīng)體積中，將EGFR(人類)(5-10mU)與8mMMOPS pH7.0、0.2mM EDTA、10mM MnCl2、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在濾紙墊A上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類ErbB4在25μl的最終反應(yīng)體積中，將ErbB4(人類)(5-10mU)與8mMMOPS pH7.0、0.2mM EDTA、10mM MnCl2、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl 3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在濾紙墊A上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類Fgr在25μl的最終反應(yīng)體積中，將人類Fgr(5-10mU)與8mM MOPSpH7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl 3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在濾紙墊A上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類Fyn在25μl的最終反應(yīng)體積中，將人類Fyn(5-10mU)與50mM TrispH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl 3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在P30濾紙墊上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類Lck在25μl的最終反應(yīng)體積中，將Lck(人類)(5-10mU)與50mMTris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl 3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在P30濾紙墊上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類Lyn在25μl的最終反應(yīng)體積中，將Lyn(人類)(5-10mU)與50mMTris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、0.1％β-巰基乙醇、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl 3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在濾紙墊A上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類Ret在25μl的最終反應(yīng)體積中，將人類Ret(5-10mU)與8mM MOPSpH7.0、0.2mM EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl 3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在P30濾紙墊上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類Yes在25μl的最終反應(yīng)體積中，將Yes(人類)(5-10mU)與8mMMOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl 3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在濾紙墊A上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類Flt1在25μl的最終反應(yīng)體積中，將人類Flt1(5-10mU)與8mM MOPSpH7.0、0.2mM EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl 3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在P30濾紙墊上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
人類Hck在25μl的最終反應(yīng)體積中，將人類Hck(5-10mU)與8mM MOPSpH7.0、0.2mM EDTA、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性大約500cpm/pmol，需要的濃度)一起培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。室溫培養(yǎng)40分鐘以后，通過(guò)加入5μl 3％磷酸溶液終止反應(yīng)。然后將10μl反應(yīng)液點(diǎn)在P30濾紙墊上，并用5分鐘在75mM磷酸中清洗三次，在甲醇中清洗一次后干燥并閃爍計(jì)數(shù)。
下表提供了本發(fā)明化合物在10-6M濃度的測(cè)試濃度下，使用上述激酶測(cè)試法所得到的分值。分值1＝10-30％抑制，分值2＝30-60％抑制，分值3＝60-80％抑制，分值4＝＞80％抑制。

D.組合物實(shí)施例下列制劑舉例說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明適合供全身給藥至動(dòng)物和人類類患者的典型藥物組合物。
在這些實(shí)施例中所用的″活性成分″(A.I.)指的是式(I)化合物或其可藥用加成鹽。
實(shí)施例D.1包膜片劑制備片心將A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物混合均勻，隨后用十二烷基硫酸鈉(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的約200ml水的溶液將其潤(rùn)濕。將濕粉末混合物過(guò)篩、干燥并再次過(guò)篩。然后加入微晶纖維素(100g)和氫化植物油(15g)。將整個(gè)混合均勻并壓制成片劑，得到10000個(gè)片劑，各含10mg活性成分。
包衣向甲基纖維素(10g)的變性乙醇(75ml)溶液中加入乙基纖維素(5g)的DCM(150ml)溶液。然后向其中加入DCM(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。將聚乙二醇(10g)熔化并溶解在二氯甲烷(75ml)中。將后者溶液添加到前者中，并在其中加入十八烷酸鎂(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和濃縮的著色混懸液(30ml)，并使整個(gè)均勻化。在包衣裝置中用如此得到的混合物將片心包衣。
權(quán)利要求
1.下式化合物 其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C2-9鏈烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基、-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR22-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20-、C1-2烷基-CO-Het21-CO-或-Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；X1表示O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR11或-NR11-C1-2烷基-；X2表示直接鍵、C1-2烷基、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR12或NR12-C1-2烷基-；R1表示氫、氰基、鹵素或羥基，優(yōu)選鹵素；R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、Ar5、Het1或二羥基硼烷；R3表示氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；?、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被鹵素取代的C1-6烷氧基-，或者R3表示被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基或鹵素的取代基取代的C1-4烷基；R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或者R4表示被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-4烷氧基羥基-、鹵素、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR37R38-羰基氧基-、Het5-羰基氧基-、NR7R8、NR9R10-羰基-、Het3-羰基-、Het13-羥基-或Het2-；R7表示氫、羥基-C1-4烷基-或C1-4烷基；R8表示C3-6環(huán)烷基；Het6-羰基-；Het7-氨基羰基-；Het8；Het9-氧基羰基-；Het10-磺?；?；C1-4烷氧羰基；單或二(C1-4烷基)氨基羰基-；被C1-4烷基磺?；?取代的單或二(C1-4烷基)氨基羰基；或任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或R8表示被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-4烷基C1-4烷基磺?；?、NR25R26、氨基羰基氧基-、C1-4烷基羰基氧基-、氨基羰基-、羥基-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-和Het11；R9表示氫或C1-4烷基-；R10表示Het4或被C1-4烷基磺?；?取代的C1-4烷基-；R11表示氫、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R12表示氫、C1-4烷基-、C1-6烷氧羰基-或被苯基取代的C1-6烷氧羰基-；R13表示氫、Het14C1-4烷基、任選被苯基取代的C1-6烷氧羰基或者R13表示Ar6-磺?；騂et24-C1-4烷基羰基；R14和R15各自獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R16和R17各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或被羥基取代的C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基取代的C1-4烷基；或者R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R18表示氫或任選被羥基或苯基取代的C1-4烷基；R19表示氫或C1-4烷基；R20表示氫或C1-4烷基；R21表示氫、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基-或者R21表示任選被羥基、嘧啶基、二甲胺或C1-4烷氧基取代的單或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-；R22表示氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R23表示任選被羥基-、C1-4烷氧基-或Het25取代的C1-4烷基；當(dāng)R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基時(shí)，R23還可表示氫；R25和R26各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R27和R28各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；或?qū)τ谀切┦?I)化合物，其中Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或被NR27R28-C1-4烷基取代的硫代嗎啉基的雜環(huán)，所述R27和R28各自獨(dú)立地表示C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R29和R30各自獨(dú)立地表示氫、氨基磺?；?、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、或任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR31R32、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、羥基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；R31和R32各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R33表示氫或C1-4烷基；R34表示C1-4烷基磺?；?、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R35表示氫或C1-4烷基；R36表示C1-4烷基磺酰基-、氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基羰基-、C1-4烷氧羰基-或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R37和R38各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基-、Het12或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺酰基-、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基；R39和R40各自獨(dú)立地表示氨基磺酰基、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、單或二(C)-4烷基)氨基磺酰基-、或被一個(gè)或多個(gè)選自NR31R32、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基氧基-、羥基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；Het1表示噻唑基或2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基，其中所述Het1任選被一個(gè)或可能兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2表示選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮雜環(huán)丁烷基或2-氮雜環(huán)丁烷酮基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、氨基、NR29R30、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基磺?；蛉芜x被一個(gè)或多個(gè)選自NR27R28、C1-4烷基磺酰基、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任選被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺酰基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或者Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基的雜環(huán)，其中所述Het2任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR27R28、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任選被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；Het3表示選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮雜環(huán)丁烷基或2-氮雜環(huán)丁烷酮基的雜環(huán)，其中所述Het3任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基-、氨基、C1-4烷基-、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基-、氨基磺?；?、單或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、氨基-C1-4烷基-、單或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、NR35R36、C1-4烷基-磺?；?C1-4烷基-或任選被C1-4烷氧基-或羥基取代的C1-4烷氧基-；或者Het3表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述Het3被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代NR35R36、C1-4烷基-磺?；?C1-4烷基-或任選被C1-4烷氧基-或羥基取代的C1-4烷氧基-；Het4表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧雜環(huán)戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述Het4被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基-磺?；?C1-4烷基-、任選被C1-4烷氧基-或羥基取代的C1-4烷氧基-；Het5表示選自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、嗎啉基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述Het5任選被羥基、氨基、單或二(C1-4烷基)-氨基-、C1-4烷基取代，Het6和Het7各自獨(dú)立地表示選自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、氨基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和C1-4烷基-的取代基取代；Het8表示選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、氮雜環(huán)丁烷基或2-氮雜環(huán)丁烷酮基的雜環(huán)，其中所述Het8任選被下列取代基取代氨基磺酰基、氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基磺?；?，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自氨基、單或二(C1-4烷基)氨基-、NR33R34、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基氧基-、羥基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；或者Het8表示選自呋喃基、哌啶基或哌嗪基的雜環(huán)，其中所述Het8被下列取代基取代氨基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基-、單或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-，或被一個(gè)或多個(gè)選自NR33R34、C1-4烷基磺?；被驶趸?、羥基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基，或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；Het9和Het10各自獨(dú)立地表示選自哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、氨基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-和C1-4烷基-的取代基取代；Het11表示2-咪唑烷酮基-或 Het12表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述Het12任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Het13表示選自呋喃基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪酮基、哌啶基、四氫-1，1-二氧化-2H-噻喃基、哌啶酮基、嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基的雜環(huán)；Het14和Het15各自獨(dú)立地表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)，其中所述Het14和Het15任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基、氨基或C1-4烷基的取代基取代；Het16表示選自哌啶基或吡咯烷基的雜環(huán)；Het20表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌啶基或羥基-吡咯烷基，優(yōu)選吡咯烷基或羥基-吡咯烷基；Het21表示吡咯烷基或羥基-吡咯烷基；Het22表示吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；Het23和Het25各自獨(dú)立地表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環(huán)，其中所述Het23任選被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het24表示嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基；Ar4、Ar5或Ar6各自獨(dú)立地表示任選被硝基、氰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羥基-C1-4烷基、氨基磺?；?、羥基-、C1-4烷氧基-或C1-4烷基取代的苯基，優(yōu)選地，Ar4或Ar5各自獨(dú)立地表示任選被氰基取代的苯基；進(jìn)一步特征在于Y表示-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；Het1表示任選被一個(gè)或可能兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或多個(gè)選自氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-的取代基取代的2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基；R13表示任選被苯基取代的C1-4烷氧羰基，或R13表示Ar6-磺?；騂et24-C1-4烷基羰基；或R4表示被至少一個(gè)選自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR37R38-羰基氧基-、Het5-羰基氧基-、NR7R8、NR9R10-羰基-、Het3-羰基-、Het13-氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷氧基；其中R8表示Het7-氨基羰基-；Het9-氧基羰基-；Het10-磺?；?；C1-4烷氧羰基；單或二(C1-4烷基)氨基羰基-；被C1-4烷基磺?；?取代的單或二(C1-4烷基)氨基羰基；或任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺酰基、羥基-和C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷基羰基；或R8表示被一個(gè)或多個(gè)選自羥基C1-4烷基磺?；?、NR25R26、氨基羰基氧基-、C1-4烷基羰基氧基-、氨基羰基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-和Het11的取代基取代的C1-4烷基；Het13表示任選被苯基取代的C1-6烷氧羰基，或R13表示Ar6-磺酰基或Het24-C1-4烷基羰基；特別是嗎啉基-C1-4烷基；且Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或硫代嗎啉基的雜環(huán)，所述Het2被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代被一個(gè)或多個(gè)選自NR27R28、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-；或任選被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-；或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基；或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基；或者Het2表示任選被下列取代基取代的1，1-二氧代硫代嗎啉基任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR27R28、C1-4烷基磺?；?、氨基羰基氧基-、氨基羰基-和單或二(C1-4烷基)氨基羰基-的取代基取代的C1-4烷基-；或任選被C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基-；或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷氧羰基；或任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基-、C1-4烷氧基-和C1-4烷基磺?；?的取代基取代的C1-4烷基羰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3烷基-NH-CO-Het20-；X1表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、NR11或-NR11-C1-2烷基-；X2表示直接鍵、-C1-2烷基-、CO-C1-2烷基或NR12-C1-2烷基-；R1表示氫、氰基、鹵素或羥基；R2表示氫、鹵素、氰基、C2-6炔基、羥基、羥基羰基、C1-4烷氧羰基-或Het1；R3表示氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；?、C1-6烷氧基或被鹵素取代的C1-6烷氧基-；R4表示Ar4-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-或被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、NR7R8或Het2的取代基取代的C1-4烷氧基-；R7表示氫、羥基C1-4烷基-或C1-4烷基；R8表示C1-4烷氧羰基或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基羰基氧基或NR25R26的取代基取代的C1-4烷基-；特別是R8表示被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?或NR25R26的取代基取代的C1-4烷基-；R11表示氫、C1-4烷氧羰基或C1-4烷基；R12表示氫或C1-4烷基；R13表示任選被苯基取代的C1-6烷氧羰基或者R13表示Ar6-磺酰基或Het24-C1-4烷基羰基；R14和R15各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基；R16和R17各自獨(dú)立地表示氫或任選被C3-6環(huán)烷基取代的C1-4烷基，或者R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R21表示氫或C1-4烷氧羰基；R23表示任選被羥基-、C1-4烷氧基-或Het25取代的C1-4烷基；當(dāng)R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基時(shí)R23還可表示氫；R25和R26各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基或C1-4烷基羰基；R27和R28各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基或C1-4烷基羰基；Het1表示任選被一個(gè)或可能兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或多個(gè)選自氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基-、單或二(C1-4烷基)氨基-或氨基羰基-的取代基取代的2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基-；Het2表示人選被C1-4烷氧羰基或C1-4烷基-NR27R28取代的1，1-二氧代硫代嗎啉基；或者Het2表示被C1-4烷氧羰基或-C1-4烷基-NR27R28取代的哌啶基或哌嗪基；Het20表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌啶基或羥基-吡咯烷基；Het25表示選自嗎啉基或哌嗪基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基取代；或Ar4、Ar5或Ar6各自獨(dú)立地表示任選被硝基、氰基、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；進(jìn)一步特征在于Y表示-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；或R4表示被至少一個(gè)選自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR7R8或Het2的取代基取代的C1-4烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中，Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3烷基-NH-CO-Het20-；X1表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、NR11或-NR11-C1-2烷基-；X2表示直接鍵、-C1-2烷基-、CO-C1-2烷基或NR12-C1-2烷基-；R1表示氫或鹵素；R2表示氫、鹵素、C2-6炔基、氰基或Het1；R3表示氫；R4表示Ar4-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-或被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、NR7R8或Het2的取代基取代的C1-4烷氧基-；R7表示氫或C1-4烷基；R8表示C1-4烷氧羰基或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基磺?；?、羥基、C1-4烷基羰基氧基或NR25R26的取代基取代的C1-4烷基-；R11表示氫或C1-4烷基；R12表示氫或C1-4烷基；R13表示Ar6-磺?；蛉芜x被苯基取代的C1-6烷氧羰基；R14和R15表示氫；R16和R17各自獨(dú)立地表示氫或任選被C3-6環(huán)烷基取代的C1-4烷基，或者R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R21表示氫或C1-4烷氧羰基；R23表示任選被羥基-、C1-4烷氧基-或Het25取代的C1-4烷基；當(dāng)R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基時(shí)R23還可表示氫；R25和R26各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基羰基；R27和R28各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基羰基；Het1表示2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基-；Het2表示1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het2任選被C1-4烷氧羰基或-C1-4烷基-NR27R28取代；Het20表示吡咯烷基；Het25表示選自嗎啉基或哌嗪基的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被C1-4烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基取代；Ar4表示苯基；Ar5表示苯基；或Ar6表示任選被硝基取代的苯基；進(jìn)一步特征在于Y表示-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；或R4表示被至少一個(gè)選自C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、NR7R8或Het2的取代基取代的C1-4烷氧基；特別是被C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-或NR7R8取代的C1-4烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)的化合物，其中Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；X1表示O或-O-C1-2烷基-；X2表示直接鍵、C1-2烷基、-CO-C1-2烷基或NR12-C1-2烷基；R1表示氫或鹵素；特別是R1表示氫；R2表示鹵素、乙炔基或Het1；特別是R2表示鹵素或Het1；R3表示氫；R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或被一個(gè)或可能兩個(gè)或多個(gè)選自Het2、NR7R8、羥基和C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-的取代基取代的C1-4烷氧基；R7表示氫或C1-4烷基；R8表示被NR25R26或C1-4烷基磺酰基取代的C1-4烷基；R12表示氫或C1-4烷基-；R13表示Ar6-磺酰基或任選被苯基取代的C1-6烷氧羰基；R16和R17表示氫、C1-4烷基，或者R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R23表示氫或C1-4烷基；R25和R26各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基羰基；R27和R28各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基羰基；Het1表示2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基；Het2表示哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基，其中所述Het2任選被C1-4烷氧羰基或NR27R28-C1-4烷基取代；Ar4表示苯基；Ar5表示苯基；或Ar6表示任選被硝基取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)的化合物，其中Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-或-C1-2烷基-NR23-CO-CR16R17-NH-；X1表示O；X2表示直接鍵或NR12-C1-2烷基；R1表示氫；R2表示鹵素或Het1；R3表示氫；R4表示Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-或被C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-取代的C1-4烷氧基；R12表示氫或C1-4烷基-；R13表示Ar6-磺?；蛉芜x被苯基取代的C1-6烷氧羰基；R16和R17與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R23表示氫或C1-4烷基；Het1表示2-硼雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烷基；Ar4表示苯基；Ar5表示苯基；Ar6表示任選被硝基取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)的化合物，其中，X2取代基在式(I)結(jié)構(gòu)的2′位，R1取代基表示氫或鹵素并在4′位，R2取代基表示鹵素并在5′位，R3取代基在2位，R4取代基在7位。
7.式(I)的激酶抑制劑。
8.用作藥物的權(quán)利要求1到6任一項(xiàng)的化合物。
9.權(quán)利要求1到6任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療細(xì)胞增殖性病癥如動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄和癌癥的藥物中的應(yīng)用。
10.藥物組合物，所述組合物包含可藥用載體和作為活性成分的有效激酶抑制量的權(quán)利要求1到6任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的激酶抑制劑，其N－氧化物形式、可藥用異構(gòu)形式，其中Z表示NH，并且其它取代基如權(quán)利要求書中所定義。
文檔編號(hào)C07D239/00GK101072781SQ200580042043
公開日2007年11月14日 申請(qǐng)日期2005年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月8日
發(fā)明者E·J·E·弗里恩, M·威廉斯, P·滕霍爾特, A·帕帕尼科斯, W·C·J·恩布雷克茨, P·H·斯托克, V·S·龐塞勒特 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司