專利名稱：同時(shí)對(duì)多巴胺－d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組具有雙重作用方式5-羥色胺重?cái)z取抑制作用和對(duì)多巴胺-D2受體的親合力的新苯并二噁烷哌嗪衍生物，并涉及這些化合物的制備方法。本發(fā)明還涉及本文公開的化合物用于制備提供有益效果的藥物的應(yīng)用。有益效果在本文中公開或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員來說根據(jù)本說明書和技術(shù)常識(shí)是顯而易見的。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療或預(yù)防疾病或癥狀的藥物的應(yīng)用。更為具體而言，本發(fā)明涉及一種用于治療疾病或癥狀的新應(yīng)用，該疾病或癥狀在本文中公開或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員來說根據(jù)本說明書和技術(shù)常識(shí)是顯而易見的。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本文公開的特定化合物用于制備用于治療涉及多巴胺-D2受體和5-羥色胺重?cái)z取部位或者可以通過操作這些靶而治療的疾病的藥物。
根據(jù)WO01/014330已知具有作為多巴胺-D2拮抗劑和5-羥色胺重?cái)z取抑制劑雙重作用的苯基哌嗪衍生物。這種結(jié)合可用于治療精神分裂癥和其它精神病，從而能夠?qū)λ械募膊“Y狀(例如陽性癥狀和陰性癥狀)進(jìn)行更為完全的治療。具有作為多巴胺-D2拮抗劑和5-羥色胺重?cái)z取抑制劑的雙重作用的四氫吡啶-4-基吲哚衍生物根據(jù)WO00/023441和WO00/069424是已知的，而且Van Hes等人(Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，13(3)，405-408，2003)進(jìn)一步描述了在這些專利申請(qǐng)中公開的有希望的臨床候選物。
在EP0376607A1中公開了哌嗪基丁基吲哚類、-吲唑啉類(indazolines)、對(duì)應(yīng)的2，3-二氫衍生物和2-吲哚酮。這些化合物表征為5-羥色胺5-HT1A受體配體。在WO99/05140中描述了具有作為5-羥色胺重?cái)z取抑制劑和5-HT1A受體拮抗劑的雙重作用機(jī)制的吲哚和2，3-二氫吲哚衍生物，而在WO2004/054972中將一系列N-(吲哚乙基-)環(huán)胺衍生物描述為5-羥色胺重?cái)z取抑制劑和5-HT1A和5-HT2A受體的激活劑。在后三篇專利申請(qǐng)中都沒有公開多巴胺-D2受體的拮抗性。
本發(fā)明的目的在于提供進(jìn)一步的具有作為多巴胺-D2拮抗劑和5-羥色胺重?cái)z取抑制劑的雙重作用的化合物。
本發(fā)明涉及一組式(1)的新苯并二噁烷哌嗪衍生物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物，以及該式(1)的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物的藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物 其中Y為CH2、O或SX為CH2、O、NH或Sm為1、3、5或6，n為0、1、2或3，R4為氫或鹵素R2和R3獨(dú)立地為H或烷基(C1-3)，或者R2+R3代表基團(tuán)-(CH2)-p，其中p的值為3、4或5，和R1為烷基(C1-3)、烷氧基(C1-3)、鹵素或氰基，或者當(dāng)R1在吲哚基的7位時(shí)R1+R3可以代表基團(tuán)-(CH2)q，其中q的值為2、3或4。
在取代基的說明中，縮寫‘烷基(C1-3)’意指‘甲基、乙基、正丙基或異丙基’。
上述化合物的前藥在本發(fā)明的范圍內(nèi)。前藥是本身無活性但可轉(zhuǎn)化成一種或更多種活性代謝產(chǎn)物的治療劑。前藥是用于克服母體藥物分子應(yīng)用的某些障礙的藥物分子的生物可逆衍生物。這些障礙包括但不限于溶解度、滲透性、穩(wěn)定性、系統(tǒng)前代謝(presystemicmetabolism)和靶向限制(Medicinal ChemistryPrinciples andPractice，1994，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugsas therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等人，“Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前藥，即在通過任何已知的途徑對(duì)人給藥時(shí)代謝成具有式(1)的化合物的化合物，屬于本發(fā)明。特別是，這涉及具有伯或仲氨基或者羥基的化合物。這些化合物可以與有機(jī)酸反應(yīng)得到具有式(1)的化合物，其中存在給藥后容易除去的附加基團(tuán)，例如但不限于脒(amidine)、烯胺、曼尼希堿(Mannich base)、羥基-亞甲基衍生物、O-(酰氧基亞甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮(enaminone)。
上述化合物的N-氧化物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。叔胺可能產(chǎn)生或不產(chǎn)生N-氧化物代謝產(chǎn)物。N-氧化發(fā)生的程度為痕量至接近定量轉(zhuǎn)化。N-氧化物可能比它們的對(duì)應(yīng)的叔胺的活性更大或更小。雖然N-氧化物容易通過化學(xué)方法還原成為它們的對(duì)應(yīng)的叔胺，但在人體中這以不同的程度發(fā)生。某些N-氧化物接近定量地還原轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的叔胺，在其它情況下該轉(zhuǎn)化僅僅是痕量反應(yīng)或者甚至完全不存在。(M.H.Bickel“The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”，Pharmaco-logical Reviews，21(4)，325-355，1969).
本發(fā)明尤其涉及通式(1)的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物，以及該式(1)的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物的藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物，其中在式(1)中Y為O，X為CH2或O，m為1、3或5，n為1，R2、R3和R4為氫，而R1為氫、甲基、氟、氯或甲氧基。
已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)多巴胺D2受體和5-羥色胺重?cái)z取部位都具有高度親合力。該化合物表現(xiàn)為作為多巴胺D2受體拮抗劑的活性，因?yàn)樗鼈儩撛诘剞卓拱銌岱?apomorphine)誘導(dǎo)的小鼠攀爬行為(B.Costall等人，‘Climbing behaviour induced byapomorphine in micea potential model for the detection ofneuroleptic activity’，Eur.J.Pharmacol.，1978，1，39-50)。該化合物還表現(xiàn)出作為5-羥色胺重?cái)z取抑制劑的活性，因?yàn)樗鼈兗訌?qiáng)5-HTP誘導(dǎo)的小鼠的行為(B.L.Jacobs.，‘An animal behaviourmodel for studying central serotonergic synapses’，Life Sci.，1976，19(6)，777-785)。該化合物在對(duì)臨床相關(guān)的抗精神病藥敏感的治療模型(例如條件回避反應(yīng)(conditioned avoidance response)；Van der Heyden & Bradford，Behav.Brain Res.，1988，3161-67)和對(duì)抗抑郁藥或抗焦慮藥敏感的治療模型(例如壓力誘發(fā)的發(fā)聲抑制(suppression of stress-induced vocalization)；van der Poel等人，Psychopharmacology，1989，97147-148)中具有活性。與臨床相關(guān)的多巴胺D2受體拮抗劑相反，所述化合物誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物僵住癥的傾向性小，且因此與現(xiàn)有的抗精神病藥相比可能誘導(dǎo)較少的錐體束外副反應(yīng)。這些化合物固有的5-羥色胺重?cái)z取的抑制活性可能導(dǎo)致在對(duì)抗抑郁藥或抗焦慮藥敏感的行為模型中觀察到的治療效果。該化合物可以用于治療由多巴胺能或5-羥色胺能系統(tǒng)障礙導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病，例如攻擊(aggression)、焦慮癥(anxiety disorders)、孤獨(dú)癥(autism)、眩暈(vertigo)、抑郁、認(rèn)知或記憶障礙、帕金森氏病(Parkinson’s disease)，特別是精神分裂癥(schizophrenia)和其它精神障礙。
合成概況具有式(1)的化合物可以通過式(2)的化合物
在堿性條件下與式(3)的化合物反應(yīng)來制備 在這些式子中，符號(hào)具有上文給出的含義，而L為離去基團(tuán)，例如鹵原子或甲磺酸酯基(mesylategroup)(參見下文方案1，路線B)。具有式(1)的化合物的一種可替代的路線在方案1中描述為路線A(參見下文)，其中化合物(2)與化合物(4)通過兩步法反應(yīng)。具有式(3)和(4)的起始化合物可以根據(jù)關(guān)于類似化合物已知的方法制備，例如如Organic Process Res.And Dev.1997(1)，300-310所述制備。具有式(2)的哌嗪化合物可以如在EP0138280、EP0189612和/或EP0900792中所述，或者通過類似的方式獲得。
具體合成方法的選擇取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素，例如官能團(tuán)與所用試劑的相容性，使用保護(hù)基、催化劑、活化和偶合試劑的可能性，以及制備的最終化合物中存在的最終的結(jié)構(gòu)特征。
可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得藥學(xué)上可接受的鹽，例如通過將本發(fā)明的化合物與適宜的酸，例如無機(jī)酸如鹽酸或者有機(jī)酸混合。
藥物制劑可以通過常規(guī)的方法，使用輔料如液體或固體載體材料將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)變成適于給藥的形式。本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)行腸、口、腸胃外(肌內(nèi)或靜脈內(nèi))、直腸或區(qū)域(局部)給藥。它們可以以溶液、粉末、片劑、膠囊(包括微膠囊)、軟膏(乳膏或凝膠)或栓劑形式給藥。用于這些制劑的適宜的賦形劑為藥學(xué)上的常規(guī)液體或固體填充劑和膨脹劑、溶劑、乳化劑、潤滑劑、調(diào)味劑、著色和/或緩沖物質(zhì)。可以提及的常用的輔料為碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石、乳蛋白、明膠、淀粉、纖維素和它的衍生物、動(dòng)物和植物油如魚肝油、向日葵油、花生油或芝麻油、聚乙二醇，和溶劑如無菌水和一或多羥基醇如甘油。
本發(fā)明的化合物一般作為藥物組合物給藥，該藥物組合物由于存在該化合物，尤其是本文公開的特定化合物，因而是本發(fā)明的重要和新的實(shí)施方案。可以使用的藥物組合物的類型包括但不限于片劑、咀嚼片、膠囊、溶液、腸胃外溶液、栓劑、懸浮液和本文公開的或者本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書和技術(shù)常識(shí)明顯知道的其它類型。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，提供一種包含一個(gè)或多個(gè)填充了一種或多種本發(fā)明的藥物組合物的成分的容器的藥物包裝或藥盒。與這些容器有關(guān)的可以是多種書面材料，例如使用說明書，或者由管理藥品的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定的標(biāo)記，該標(biāo)記反映被該機(jī)構(gòu)準(zhǔn)許進(jìn)行生產(chǎn)、使用或銷售以用于人或獸給藥。
藥理學(xué)方法對(duì)多巴胺-D2受體的體外親合力用I.Creese，R.Schneider和S.H.Snyder“[3H]-Spiroperidollabels dopamine receptors in rat pituitary and brain”，Eur.J.Pharmacol.，46，377-381，1977所述的受體結(jié)合試驗(yàn)測定化合物對(duì)多巴胺-D2受體的親合力。
對(duì)5-羥色胺重?cái)z取部位的體外親合力用E.Habert等人，“Characterisation of [3H]-paroxetinebinding to rat cortical membranes”，Eur.J.Pharmacol.，118，107-114，1985所述的受體結(jié)合試驗(yàn)測定化合物對(duì)5-羥色胺重?cái)z取部位的親合力。
劑量如上述測定本發(fā)明化合物對(duì)多巴胺-D2受體和5-羥色胺重?cái)z取部位的親合力。根據(jù)對(duì)確定的式(1)的化合物測定的結(jié)合親合力可以估算理論最小有效劑量。在等于測定的Ki-值兩倍的化合物的濃度下，100％的受體可能被化合物占據(jù)。假設(shè)理想的生物利用度，將該濃度轉(zhuǎn)化成mg化合物/kg患者，得到理論最小有效劑量。藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和其它考慮可能將實(shí)際給藥劑量改變至較高或較低的值。適宜的給藥劑量為0.001-1000mg/kg，優(yōu)選0.1-100mg/kg患者體重。
治療本文所用的術(shù)語“治療”指哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人癥狀或疾病的任何治療，包括(1)預(yù)防疾病或癥狀在可能有患病傾向但尚未診斷患病的受試者身上發(fā)生，(2)抑制疾病或癥狀，即阻止它的發(fā)展，(3)減輕疾病或癥狀，即導(dǎo)致疾病消退，或者(4)減輕疾病導(dǎo)致的癥狀，即停止疾病的癥狀。
縮寫在此申請(qǐng)中使用一些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言可能不完全明確的縮寫。那些縮寫是DCC＝二環(huán)己基碳二亞胺DCM＝二氯甲烷DIPEA＝二異丙基乙基胺HRMS＝高分辨率質(zhì)譜
5-HTP＝5-羥基色氨酸OMes＝-O-甲磺酸酯(-O-mesylate)(離去基團(tuán)之一)RT＝室溫現(xiàn)在在以下實(shí)施例中更為詳細(xì)地描述具有式(1)的化合物的制備。
實(shí)施例實(shí)施例1材料和方法在Bruker Avance DRX600儀器(600MHz)、Varian UN400儀器(400MHz)或Varian VXR200儀器(200MHz)上，用DMSO-D6或CDCl3作為溶劑，并用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)，記錄1H和13C NMR光譜。以ppm(δ刻度)為單位，從四甲基硅烷低磁場給出化學(xué)位移。用以下符號(hào)表示NMR光譜的峰形‘q’(四重峰)、‘dq’(兩個(gè)四重峰)、‘t’(三重峰)、‘dt’(兩個(gè)三重峰)、‘d’(雙重峰)、‘dd’(兩個(gè)雙重峰)、‘s’(單峰)、‘bs’(寬的單峰)和‘m’(多重峰)。用硅膠60(0.040-0.063mm，Merck)進(jìn)行快速色譜處理(Flash chromatography)。用硅膠60(0.063-0.200mm，Merck)進(jìn)行柱色譜處理。在帶有用于獲取和再造數(shù)據(jù)的MassLynx應(yīng)用軟件的Micromass QTOF-2儀器上記錄質(zhì)譜。完成準(zhǔn)分子離子(quasimolecular ion)[M+H]+的準(zhǔn)確質(zhì)量測量。在Büchi B-545熔點(diǎn)儀上測定熔點(diǎn)。產(chǎn)率指分離的純產(chǎn)物。
實(shí)施例2合成具體化合物如方案(見下文)1所述制備的化合物3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基-甲基]-1H-吲哚(化合物5a).將在乙醇(30ml)中的化合物2a(2.2g，8.5mmol)、吲哚(1g，8.5mmol)和甲醛(37％，0.7ml)的溶液回流18小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，并在真空下濃縮得到粗產(chǎn)物5a，為一種褐色油，用硅膠柱色譜法(EtOAc/甲醇，95/5，v/v)純化。得到化合物5a，為一種白色固體(850mg，33％)；mp85-86℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.8(s，1H，NH-吲哚)；7.65(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.35(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.18(d，1H，J＝2Hz，H2-吲哚)；7.07(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.98(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.67(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.4-6.48(2x d，2H，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.7(bs，2H，CH2)；3.0，2.55(2x bs，8H，哌嗪).HRMS(C21H24N3O2)[M+H]+實(shí)測值m/z350.1899，計(jì)算值350.1869。
化合物5b-n的一般合成方法路線(A).往在無水THF(5ml/mmol)中的化合物2a的溶液加入3-(ω-烷基-羧酸)-1H-吲哚(化合物4)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，1當(dāng)量)，并將混合物在氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物過濾并真空濃縮。用硅膠柱色譜法純化剩余物得到粗化合物6。將所得的油溶于無水THF(5ml/mmol)，冷卻至0℃，并往此混合物加入無水THF(10ml/mmol)中LiAlH4(1.5當(dāng)量)的溶液。將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，并冷卻于室溫。往該冷卻的混合物加入1N NaOH溶液(5ml/mmol)，并將該混合物攪拌1小時(shí)。用DCM(2x)萃取混合物，用水洗滌合并的有機(jī)層，并用MgSO4干燥。用硅膠柱色譜法純化粗剩余物得到化合物5。除非另外指出，通過加入0.5當(dāng)量富馬酸將化合物轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽。
路線A.還原酰胺 a試劑和條件(i)n＝1；CH2O，吲哚，乙醇，回流，18h；(ii)無水THF，DCC，RT，18h；iii)LiAlH4，回流，2h；iv)甲磺酰氯，DIPEA，EtoAc，RT；v)2a，CH3CN，KI，DIPEA，回流，18h
路線B).往在無水乙腈(10ml/mmol)中的化合物2a的溶液加入甲磺酸(1H-吲哚-3-基)鏈烷醇酯(alkanoic ester)(化合物3，L＝OMes)(1當(dāng)量)、碘化鉀(1當(dāng)量)和DIPEA(3當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物回流18小時(shí)，然后TLC分析表明化合物3完全轉(zhuǎn)化。將該混合物真空濃縮，并用硅膠柱色譜法將該粗剩余物純化得到化合物5。除非另外指出，通過加入0.5當(dāng)量富馬酸將該化合物轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽。
3-{3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-1H-吲哚(化合物5b).通過路線B)制備化合物5b，并將其分離成為一種白色固體，為一種游離堿，產(chǎn)率為77％。TLC分析和硅膠柱色譜法DMA0.25，Rf0.4；mp150-152℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.7(s，1H，NH-吲哚)；7.5(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.32(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.06(d，1H，J＝2Hz，H2-吲哚)；7.04(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.95(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.7(t，1H，J＝8Hz，H-芳族)；6.4-6.5(2x dd，2H，J＝2Hz，J＝8Hz，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.0(bs，4H，哌嗪)；2.72(t，2H，CH2)；2.55(bs，4H，哌嗪)；2.4(t，2H，CH2)；1.85(q，2H，CH2)；13C-NMR(DMSO-d6)144.1，141.9，136.6，136.4，127.5，114.8(6x C-quart)；122.7，121.0，120.5，118.6，118.3，111.6，111.3，110.4(8xCH-芳族)；64.1，64.0(2x C-O)；50.5，53.4(C-哌嗪)；58.0，27.5，22.8(3xCH2-丙基)。
3-{5-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-戊基}-1H-吲哚(化合物5c)2.5-富馬酸鹽.通過路線A制備化合物5c。將化合物2轉(zhuǎn)化成化合物5c，產(chǎn)率為45％。TLC分析和硅膠柱色譜法洗脫液DMA0.5，Rf0.5?；衔?c得到一種含3當(dāng)量的富馬酸的白色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(s，1H，NH-吲哚)；7.48(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.32(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.04(m，2H，H2-吲哚，H-芳族)；6.95(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.7(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.6(3當(dāng)量富馬酸)；6.4-6.5(2x dd，2H，J＝2Hz，J＝8Hz，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.0，2.7(2x bs，8H，哌嗪)；2.7(t，2H，CH2)；2.5(m，2H，CH2)；1.7(m，2H，CH2)；1.58(m，2H，CH2)；1.4(m，2H，CH2)。
3-{3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4-氟-1H-吲哚(化合物5d)0.5富馬酸.通過路線B制備化合物5d，為一種0.5富馬酸鹽，非最優(yōu)產(chǎn)率為30％。TLC分析洗脫液EtOAc，Rf0.1；mp207-208℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d)δ11.0(s，1H，NH-吲哚)；7.15(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.07(d，1H，J＝2Hz，H2-吲哚)；7.0(m，1H，H-芳族)；6.62-6.72(m，2H，H-芳族)；6.6(s，0.5當(dāng)量富馬酸)；6.4-6.5(2x dd，2H，J＝2Hz，J＝8Hz，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.0，2.6(2x bs，8H，哌嗪)；2.8(t，2H，J＝7Hz，CH2)；2.5(m，2H，CH2)；1.9(m，2H，CH2).
3-{3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-氟-1H-吲哚(化合物5e)0.5富馬酸.通過路線B制備化合物5e，為一種0.5富馬酸鹽，產(chǎn)率為70％。TLC分析洗脫液EtOAc，Rf0.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.8(s，1H，NH-吲哚)；7.3(dd，1H，J＝5Hz，J＝8Hz，H-芳族)；7.2(dd 1H，J＝2Hz，J＝8Hz，H-芳族)；7.15(d，1H，J＝2Hz，H2-吲哚)；6.85(dt，1H，J＝2Hz，J＝8Hz，H-芳族)；6.7(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.6(s，0.5當(dāng)量富馬酸)；6.4-6.5(2xd，2H，J＝8Hz，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.0，2.6(2xd，8H，哌嗪)；2.7(t，2H，J＝7Hz，CH2)；2.44(t，2H，J＝7Hz，CH2)；1.84(m，2H，CH2).
3-{3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-6-氟-1H-吲哚(化合物5f)0.5富馬酸鹽.通過路線B制備化合物5f，產(chǎn)率為56％。TLC分析和硅膠柱色譜洗脫液EtOAc，Rf0.3；mp205-206℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.8(s，1H，NH-吲哚)；7.5(dd 1H，J＝5Hz，J＝8Hz，H-芳族)；7.08(m，2H，H2-吲哚，H-芳族)；6.8(m，1H，H-芳族)；6.7(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.6(s，0.5當(dāng)量富馬酸)；6.4-6.5(2x dd，2H，J＝1.5Hz，J＝8Hz，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.0，2.6(2x bs，8H，哌嗪)；2.7(t，2H，CH2)；2.47(t，2H，CH2)；1.85(m，2H，CH2)。
3-{3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-7-氟-1H-吲哚(化合物5g)0.5富馬酸鹽.通過路線B制備化合物5g，產(chǎn)率為68％。TLC分析和硅膠色譜洗脫液EtOAc，Rf0.25；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.2(s，1H，NH-吲哚)；7.32(d1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.14(d，1H，J＝2Hz，H2-吲哚)；6.9-6.96(m，1H，H-芳族)；6.82(dd，1H，J＝8Hz，J＝11Hz，H-芳族)；6.7(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.6(s，0.5當(dāng)量富馬酸)；6.4-6.5(2x dd，2H，J＝1.5Hz，J＝8Hz，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.0，2.6(2x bs，8H，哌嗪)；2.73(t，2H，J＝7Hz，CH2)；2.48(t，2H，J＝7Hz，CH2)；1.87(m，2H，CH2).
3-{3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲氧基-1H-吲哚(化合物5h)富馬酸鹽.通過路線B制備化合物5h，產(chǎn)率為83％；TLC分析和硅膠色譜洗脫液二乙醚，Rf0.15；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.5(s，1H，NH-吲哚)；7.22(d，1H，J＝9Hz，H-芳族)；7.04(d，1H，J＝2Hz，H2-吲哚)；6.96(d，1H，J＝2Hz，H-芳族)；6.7(m，2H，H-芳族)；6.6(s，2H，富馬酸)；6.4-6.5(2x dd，2H，J＝1.5Hz，J＝8Hz，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.78(s，3H，OMe)；3.04，2.63(2x bs，8H，哌嗪)；2.7(t，2H，J＝7Hz，CH2)；2.5(t，2H，CH2)；1.87(q，2H，CH2).HRMS(C24H30N3O3)[M+H]+實(shí)測值m/z408.2292，計(jì)算值408.2292.
3-{3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4-氯-1H-吲哚(化合物5i)0.5富馬酸.通過路線B制備化合物5i，為一種0.5富馬酸鹽，產(chǎn)率為69％。TLC分析和硅膠柱色譜洗脫液EtOAc，Rf0.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(s，1H，NH-吲哚)；7.29(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.14(d，1H，J＝2Hz，H2-吲哚)；7.0(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.94(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；6.7(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.6(s，1H，0，5當(dāng)量富馬酸)；6.4-6.5(2x dd，2H，J＝1.5Hz，J＝8Hz，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.0，2.6(2x bs，8H，哌嗪)；2.92(t，2H，J＝7Hz，CH2)；2.5(t，2H，J＝7Hz，CH2)；1.87(m，2H，CH2)。
3-{3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-氯-1H-吲哚(化合物5j)0.5富馬酸鹽.通過路線B制備化合物5j，產(chǎn)率為62％.Mp61-63℃(游離堿)；0.5當(dāng)量富馬酸的mp220-222℃(dec)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.0(s，1H，NH-吲哚)；7.54(d，1H，J＝2Hz，H-芳族)；7.34(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.14(d，1H，J＝2Hz，H2-吲哚)；7.03(dd，1H，J＝2Hz，J＝8Hz，H-芳族)；6.7(t，1H，J＝8Hz，H-芳族)；6.6(s，1H，富馬酸)；6.4-6.5(2xdd，2H，J＝1.5Hz，J＝8Hz，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.06，2.7(2x m，10H，8H哌嗪，CH2)；2.5(m，2H，CH2)；1.87(m，2H，CH2).HRMS(C23H27ClN3O2)[M+H]+實(shí)測值m/z412.1798，計(jì)算值412.1792.
3-{3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-6-氯-1H-吲哚(化合物5k)0.5富馬酸.通過路線B制備化合物5k，為一種0.5富馬酸鹽，產(chǎn)率為61％。硅膠柱色譜洗脫液EtOAc，Rf0.25；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.8(s，1H，NH-吲哚)；7.5(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.35(d，1H，J＝1.5Hz，H-芳族)；7.14(d，1H，J＝2Hz，H2-吲哚)；6.96(dd，1H，J＝2Hz，J＝8Hz，H-芳族)；6.7(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.6(s，1H，0.5當(dāng)量富馬酸)；6.4-6.5(2x dd，2H，J＝1.5Hz，J＝8Hz，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.0，2.6(2x bs，8H，哌嗪)；2.72(t，2H，J＝7Hz，CH2)；2.46(t，2H，J＝7Hz，CH2)；1.85(m，2H，CH2).
3-{3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-7-氯-1H-吲哚(化合物51)0.5富馬酸鹽.通過路線B制備化合物51，產(chǎn)率為73％.硅膠柱色譜洗脫液二乙醚，Rf0.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.1(s，1H，NH-吲哚)；7.5(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.17(d，1H，J＝2Hz，H2-吲哚)；7.12(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；6.96(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.7(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.6(s，1H，0.5當(dāng)量富馬酸)；6.4-6.5(2x dd，2H，J＝1.5Hz，J＝8Hz，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.0，2.6(2x bs，8H，哌嗪)；2.72(t，2H，J＝7Hz，CH2)；2.48(t，2H，J＝7Hz，CH2)；1.86(m，2H，CH2).
3-{3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-甲基-1H-吲哚(化合物5m)0.5富馬酸鹽.通過路線B制備化合物5m，產(chǎn)率為65％。Mp游離堿65-67℃；富馬酸鹽mp215-217℃(dec)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(s，1H，NH-吲哚)；7.31(bs，1H，H-芳族)；7.23(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.04(d，1H，J＝2Hz，H2-吲哚)；6.90(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝8Hz，H-芳族)；6.74(t，1H，J＝8Hz，H-芳族)；6.6(s，1H，0.5當(dāng)量富馬酸)；6.4-6.5(2x dd，2H，J＝1.5Hz，J＝8Hz，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.06，2.7(2xm，10H，CH2，8H-哌嗪)；2.57(bm，2H，CH2)；2.40(s，3H，Me)；1.90(m，2H，CH2).HRMS(C24H30N3O2)[M+H]+實(shí)測值m/z392.2356，計(jì)算值392.2338。
3-{3-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-7-甲基-1H-吲哚(化合物5n)0.5富馬酸鹽.通過路線B制備化合物5n，產(chǎn)率為78％。TLC分析和硅膠柱色譜洗脫液EtOAc，Rf0.3；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H，NH-吲哚)；7.32(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.06(d，1H，J＝2Hz，H2-吲哚)；6.82-6.92(m，2H，H-芳族)；6.7(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.6(s，1H，0.5當(dāng)量富馬酸)；6.4-6.5(2x dd，2H，J＝1.5Hz，J＝8Hz，H-芳族)；4.2(bm，4H，OCH2CH2O)；3.0，2.6(2x bs，8H，哌嗪)；2.72(t，2H，J＝7Hz，CH2)；2.48(t，2H，J＝7Hz，CH2)；2.44(s，3H，Me)；1.86(q，2H，CH2).HRMS(C24H30N3O2)[M+H]+實(shí)測值m/z392.2362，計(jì)算值392.2338.
合成化合物14(根據(jù)方案2)1-芐基-4-(3-丙-2-炔氧基-苯基)-哌嗪(化合物10).往在MeOH(200ml)中的化合物9(27g，90mmol)的溶液加入在MeOH(200ml)中的鈉(4.15g，180mmol)的溶液。將該混合物于RT下攪拌30分鐘，然后在真空下濃縮。將剩余物溶于DMF(200ml)，并加入在DMF(50ml)中的炔丙基溴(11.3g，95mmol)的溶液。將該混合物于室溫下攪拌過夜。用水淬滅反應(yīng)混合物，并用DCM(2×300ml)萃取所得的混合物。用水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮得到粗化合物10，為一種黑色油，用硅膠柱色譜(DCM/MeOH，98/2，v/v)將其純化得到化合物10(20g，60％)，為一種無色油。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.0-7.4(m，6H，H-芳族)；6.4-6.6(m，3H，H-芳族)；4.7(d，2H，J＝2Hz，O-CH2)；3.5(s，2H，N-CH2)；3.1，2.5(2x m，8H，哌嗪)；1.98(s，H，CH).
方案2a a試劑和條件i)NaOMe，MeOH，然后用在DMF中的炔丙基溴，RT；ii)在220℃下加熱，二乙基苯胺，1h；iii)H2，Pd/C，2摩爾當(dāng)量在EtOH中的HCl，2h，RT；iv)3，CH3CN，KI，DIPEA，回流，16h，THF，RT1-芐基-4-(2H-色烯-5-基)-哌嗪(化合物12).將化合物10溶于二乙基苯胺(45ml)，將該溶液于220℃下加熱1小時(shí)，然后TLC分析表明化合物10完全轉(zhuǎn)化成兩種新產(chǎn)物。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在真空下濃縮得到一種褐色油，用硅膠柱色譜法純化得到純化合物12(10.6g，69％)和化合物11(3.4g，22％)，為無色油?；衔?11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.3-7.4(m，5H，苯基)；6.84(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；6.42(dd，1H，J＝2Hz，J＝8Hz，H-芳族)；6.32-6.38(m，2H，H-4，H-芳族)；5.6(m，1H，H3)；4.76(dd，2H，H-2)；3.54(s，2H，CH2Bn)；3.0，2.6(2x m，8H，哌嗪).化合物121H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.4(m，5H，苯基)；7.06(t，1H，J＝8Hz，H-芳族)；6.7(m，1H，J＝2Hz，J＝8Hz，H-4)；6.55(d，2H，J＝8Hz，H-芳族)；5.7-5.8(dt，1H，J＝3Hz，J＝8Hz，H-3)；4.66(dd，2H，J＝2Hz，J＝4Hz，H-2)；3.6(s，2H，CH2Bn)；3.0，2.6(2x m，8H，哌嗪)。
1-色滿-5-基-哌嗪(化合物13).將化合物12(2.4g，8mmol)溶于含有鹽酸(2mol.當(dāng)量)的乙醇，并加入催化劑擔(dān)載在炭上的Pd(100mg)。將該混合物于氫氣氛下振蕩2小時(shí)。將該混合物過濾，并在真空下濃縮得到粗化合物13，為一種油，用硅膠柱色譜將其純化得到純化合物13(2g，85％)，為鹽酸鹽；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2(t，1H，J＝8Hz，H-b)；6.7-6.8(2xd，2H，J＝8Hz，H5，H7)；4.2(t，2H，J＝5Hz，H2)；3.4，3.2(2x m，8H，哌嗪)；2.8(t，2H，H4)；2.0(m，2H，H3)。
3-[3-(4-色滿-5-基-哌嗪-1-基)-丙基]-1H-吲哚(化合物14)0.5富馬酸鹽.通過路線B將化合物13(1.75g，6mmol)和化合物3b轉(zhuǎn)化成化合物14(1.4g，50％)，為一種白色固體。TLC分析和硅膠柱色譜洗脫液DMA0.5 Rf 0.7；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.7(s，1H，NH-吲哚)；～7.5(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.32(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；7.06(d，1H，J＝2Hz，H2-吲哚)；7.04(t，1H，J＝7Hz，H-芳族)；6.9-7.0(m，2H，H-芳族)；6.6(s，1H，0.5富馬酸)；6.5(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；6.44(d，1H，J＝8Hz，H-芳族)；4.1(t，2H，OCH2)；2.9，2.6(2x bs，8H，哌嗪)；2.72(t，2H，CH2)；2.64，2.5(2xt，4H，CH2)；1.9(m，4H，H-2，CH2)。
表1.合成具有通式(1)的化合物.
編號(hào)＝文本中所用的化合物號(hào)，Rt＝方案1中所述的路線A或B；fum＝富馬酸鹽；百分產(chǎn)率基于化合物2。
合成如上述的特定化合物意在更為詳細(xì)地進(jìn)一步例示本發(fā)明。因此它們不被認(rèn)為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的其它實(shí)施方案對(duì)于考慮了本文公開的本發(fā)明的說明和實(shí)施的本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的。因此該說明書和實(shí)施例意欲被認(rèn)為僅僅是例舉，而本發(fā)真實(shí)范圍和構(gòu)思由權(quán)利要求表示。
實(shí)施例2用于生物試驗(yàn)的化合物5e的制劑為進(jìn)行口服(p.o.)給藥往在玻璃管中的期望數(shù)量(0.5-5mg)的固體化合物5e加入一些玻璃珠，并通過渦旋2分鐘將固體粉碎。加入1ml在水中的1％甲基纖維素和2％(v/v)的Poloxamer 188(Lutrol F68)的溶液之后，通過渦旋10分鐘來懸浮化合物。用數(shù)滴NaOH水溶液(0.1N)調(diào)節(jié)pH至7。用超聲浴進(jìn)一步懸浮在懸浮液中的剩余顆粒。
為進(jìn)行腹膜內(nèi)(i.p.)給藥往在玻璃中的期望數(shù)量(0.5-15mg)固體化合物5e加入一些玻璃珠，并通過渦旋2分鐘將固體粉碎。加入1ml在水中的1％甲基纖維素和5％甘露醇溶液之后，通過渦旋10分鐘來懸浮化合物。最后將pH調(diào)節(jié)至7。
實(shí)施例3藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表2.體外和體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)上文描述的方法得到下表的結(jié)果。結(jié)合數(shù)據(jù)是三個(gè)單獨(dú)實(shí)驗(yàn)的平均值。
權(quán)利要求
1.通式(1)的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物，以及該式(1)的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物的藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物 其中Y為CH2、O或S，X為CH2、O、NH或S，m為1、3、5或6，n為0、1、2或3，R4為氫或鹵素，R2和R3獨(dú)立地為H或烷基(C1-3)，或者R2+R3代表基團(tuán)-(CH2)-p，其中p的值為3、4或5，且R1為烷基(C1-3)、烷氧基(C1-3)、鹵素或氰基，或者當(dāng)R1在吲哚基的7位時(shí)R1+R3可以代表基團(tuán)-(CH2)q-，其中q的值為2、3或4。
2.權(quán)利要求1所要求的通式(1)的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物，以及該式(1)的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物的藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物，其中Y為O，X為CH2或O，m為1、3或5，n為1，R2、R3和R4為氫，而R1為氫、甲基、氟、氯或甲氧基。
3.選自以下的權(quán)利要求1所要求的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物，以及該式(1)的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物的藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物
其中的符號(hào)代表式(1)中的那些符號(hào)
4.一種藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和/或至少一種藥學(xué)上可接受的輔料，和作為活性成分的藥理學(xué)活性量的至少一種權(quán)利要求1-3之一的化合物或其鹽。
5.權(quán)利要求4所要求的組合物的制備方法，其特征在于將至少一種權(quán)利要求1-3之一的化合物或其鹽制成適于給藥的形式。
6.權(quán)利要求1-3之任意項(xiàng)所要求的化合物或其鹽，用作藥物。
7.權(quán)利要求1-3之任意項(xiàng)所要求的化合物用于制備治療CNS的藥物組合物的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求7所要求的應(yīng)用，其特征在于該疾病為攻擊、焦慮癥、孤獨(dú)癥、眩暈、抑郁、認(rèn)知或記憶障礙、帕金森氏病、精神分裂癥和其它精神障礙。
9.權(quán)利要求7所要求的應(yīng)用，其特征在于該疾病為抑郁。
10.權(quán)利要求7所要求的應(yīng)用，其特征在于該疾病為精神分裂癥和其它精神障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組具有雙重作用方式5－羥色胺重?cái)z取抑制作用和對(duì)多巴胺－D
文檔編號(hào)C07D405/12GK101072563SQ200580042069
公開日2007年11月14日 申請(qǐng)日期2005年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月7日
發(fā)明者羅樓夫·范海斯, 彼得·史密德, 科尼里斯·G·克魯希, 馬提納斯·?！·圖普 申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司