專(zhuān)利名稱(chēng)：：2,4(4,6)嘧啶衍生物的制作方法人類(lèi)基因組包括約2,000種以某種方式利用腺苷5′-三磷酸(ATP)的蛋白質(zhì)，其中約500種編碼蛋白質(zhì)激酶，亦即蛋白質(zhì)-酪氨酸和蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶，其具有同樣的在序列和結(jié)構(gòu)中保存的催化區(qū)，但其在如何調(diào)節(jié)催化作用方面卻是明顯的不同。通過(guò)這些酶進(jìn)行的底物的磷酸化作用，是組織細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)一般生化過(guò)程的天然的主要分子途徑。因此，細(xì)胞蛋白質(zhì)的異常磷酸化作用自然成為疾病的特征，并且逐漸重視使用激酶抑制劑作為許多疾病-如癌癥、糖尿病、炎癥和關(guān)節(jié)炎-的治療藥物。事實(shí)上，近年來(lái)尋求此等藥劑的研究已經(jīng)在核準(zhǔn)醫(yī)學(xué)使用的第一種激酶抑制劑藥物Herceptin(曲妥單抗)和GleevecTM(甲磺酸伊馬替尼)時(shí)達(dá)到顛峰。Herceptin(曲妥單抗)是以Her2/neu-在30％侵入性乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)擴(kuò)增高達(dá)100倍的受體酪氨酸激酶-為靶目標(biāo)。在臨床試驗(yàn)中，Herceptin(Trastuzumab)已被證明對(duì)乳腺癌具有抗腫瘤活性(ReviewbyL.K.Shaweretal，″SmartDrugsTyrosinekinaseinhibitorsincancertherapy″，2002、CancerCellVoLl，117)，因此已提出以受體酪氨酸激酶為靶目標(biāo)的療法的原理證明。第二個(gè)實(shí)例，GleevecTM(甲磺酸伊馬替尼)是以埃布爾森酪氨酸激酶(BcR-AbI)-存在于幾乎所有慢性髓細(xì)胞源性白血病(CML)患者以及15％-30％急性淋巴細(xì)胞白血病成人患者中的構(gòu)成性胞質(zhì)酪氨酸激酶-為靶目標(biāo)。在臨床試驗(yàn)中，GleevecTM(甲磺酸伊馬替尼)展現(xiàn)驚人效力且具有最低副作用，因此在申請(qǐng)3個(gè)月內(nèi)即核準(zhǔn)使用。此藥劑通過(guò)臨床試驗(yàn)及法規(guī)審核的速度，已成為加速藥物發(fā)展的研究案例(DruckerBJ.&LydonN.，″由用于慢性骨髓性白血病的Ab1酪胺酸激酶抑制劑發(fā)展獲得的經(jīng)驗(yàn)(LessonslearnedfromthedevelopmentofanAbItyrosinekinaseinhibitorforchronicmyelogenousleukaemia.)″，2000，J.Clin.Invest.105，3)。除了上面所述以外，EGF受體酪氨酸激酶已被證明與非惡性增生性疾病例如牛皮癬有牽連(Elderetal，Science，1989，243；811)。因此，預(yù)期EGF型受體酪氨酸激酶抑制劑將用于治療過(guò)度細(xì)胞增生的非惡性疾病例如牛皮癬、良性前列腺肥大、動(dòng)脈粥樣硬化和術(shù)后再狹窄。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于制備藥物、特別是制備用于治療細(xì)胞增生相關(guān)疾病的藥物的新的激酶抑制劑。本發(fā)明涉及已被發(fā)現(xiàn)具有激酶抑制活性的式(I)2，4(4，6)嘧啶衍生的大環(huán)。特別是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有抗增生活性，因此適用于治療人類(lèi)或動(dòng)物體的治療方法，例如，用于制備適用于高增生性疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化、術(shù)后再狹窄和癌癥)的藥物。本發(fā)明還涉及制備所述嘧啶衍生物的方法，涉及含有所述嘧啶衍生物的藥物組合物，以及涉及其在制備用于產(chǎn)生抗增生性作用的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明涉及式(I)化合物其N(xiāo)-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體異構(gòu)形式，其中Z1和Z2各自獨(dú)立地代表NR22；特別是Z1和Z2代表NH；在更特別的實(shí)施方案中，Z1和Z2位于嘧啶環(huán)的2，4或4，6位上；Y代表-C3-9烷基-；-C3-9烯基-；-C3-9炔基-；-C3-7烷基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7烯基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7炔基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-；C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-；-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-；-C1-6烷基-CO-NH-；-C1-6烷基-NH-CO-；-C1-3烷基-NH-CS-Het9-；-C1-3烷基-NH-CO-Het3-；-C1-2烷基-CO-Het10-CO-；-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-；-C1-7烷基-CO-；-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-；-NH-CO-L2-NH-；-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-；-CO-NH-L2-CO-；-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-；-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-；-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-；-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；-NR12-CO-C1-3烷基-NH-；Het5-CO-C1-2烷基-；-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-；-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-；-Het6-CO-Het7-；-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；?、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵素-苯基-羰基氨基-、Het20、被鹵素、Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，或者R1代表被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het18或鹵素；R2代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷基氧-、氨基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氫、氰基、硝基、C1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的C1-4烷基鹵素、C1-4烷氧基-、氨基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺?；?或苯基；R4代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；?、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵苯基羰基氨基-、Het21、被鹵素、Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，或R5代表被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het19或鹵素；R6代表氫、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-或苯基，其中所述R6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、氨基或C1-4烷氧基-；R7代表氫、C1-4烷基、Het13-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R10、R12和R13分別獨(dú)立代表氫、或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)胺、苯基、Het26或C1-4烷氧基；R11代表氫、C1-4烷基或代表單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，其任選被下列基團(tuán)取代羥基、嘧啶基、單-或二(C1-4烷基)胺或C1-4烷氧基；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17與R19分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R22代表氫、任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或三個(gè)選自下列取代基取代的C1-4烷基鹵素、氰基與苯基；L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫(methylsulfide)、羥基、硫醇、氰基、噻唑基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羥基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；特別是L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吲哚基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、氰基、噻唑基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羥基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、氰基、噻唑基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羥基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-、咪唑基或胍基，特別是L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、氰基、噻唑基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羥基苯基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基-、羥基羰基-、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基-，特別是L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫-、羥基、硫醇、氰基、羥基苯基-、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-、羥基羰基-、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；Het1代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het3與Het4分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3與Het4任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het5與Het6分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5與Het6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het7與Het8分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7與Het8任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het9與Het10分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、吡咯基、氮雜環(huán)丁烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9與Het10任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het11代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het12代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het13代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het14代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het15代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het16代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het17代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het18與Het19分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20與Het21分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；及Het25與Het26分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25與Het26任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het32與Het33分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het32與Het33任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-。如上文及下文定義中所使用-鹵素是指氟、氯、溴與碘；-C1-2烷基定義甲基或乙基；-C1-3烷基定義具有1至3個(gè)碳原子的直鏈與支鏈飽和烴基，如，例如甲基、乙基、丙基，等；-C1-4烷基定義具有1至4個(gè)碳原子的直鏈與支鏈飽和烴基，如，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基，等；-C1-5烷基定義具有1至5個(gè)碳原子的直鏈與支鏈飽和烴基，如，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基乙基，等；-C1-6烷基意指包括C1-5烷基及其具有6個(gè)碳原子的較高同系物，如，例如己基、1，2-二甲基丁基、2-甲基戊基，等；-C1-7烷基定義具有1至7個(gè)碳原子的直鏈與支鏈飽和烴基，且包括C1-6烷基及其具有7個(gè)碳原子的較高同系物，如，例如1，2，3-二甲基丁基、1，2-甲基戊基，等；-C1-8烷基定義具有1至8個(gè)碳原子的直鏈與支鏈飽和烴基，且包括C1-7烷基及其具有8個(gè)碳原子的較高同系物，如，例如2，3-二甲基己基、2，3，4-三甲基戊基，等；-C3-9烷基定義具有3至9個(gè)碳原子的直鏈與支鏈飽和烴基，如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基，等；-C2-4烯基定義具有一個(gè)雙鍵及2至4個(gè)碳原子的直鏈與支鏈烴基，如，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基，等；-C3-9烯基定義具有一個(gè)雙鍵及3至9個(gè)碳原子的直鏈與支鏈烴基，如，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基，等；-C2-6炔基定義具有一個(gè)三鍵及2至6個(gè)碳原子的直鏈與支鏈烴基，如，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基，等；-C3-6環(huán)烷基通指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基與環(huán)己基；-C1-4烷氧基定義直鏈或分支飽和烴基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙基氧基、2-甲基丙氧基，等；-C1-6烷氧基意指包括C1-4烷氧基及其較高同系物，如甲氧基、乙氧基、丙基氧、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基，等；-多羥基-C1-4烷基通指具有2個(gè)、3個(gè)或更多個(gè)羥基取代基的如上文定義的C1-4烷基，如，例如三氟甲基。如上文及下文中定義中所使用，術(shù)語(yǔ)甲?；侵甘?CH(＝O)基團(tuán)。當(dāng)X1代表二價(jià)基團(tuán)-O-N＝CH-時(shí)，所述基團(tuán)用碳原子連接到式(I)化合物的帶有R3、R4的環(huán)部分上，而當(dāng)X2代表二價(jià)基團(tuán)-O-N＝CH-時(shí)，所述基團(tuán)用碳原子連接到式(I)化合物的帶有R1、R2的苯基部分上。如上文定義及下文所述，雜環(huán)包括其所有可能的異構(gòu)體形式。例如吡咯基亦包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基與1，3，4-三唑基；二唑基包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基與1，3，4-二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基與1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基與4H-吡喃基。而且，如上文定義及下文所述，雜環(huán)可以通過(guò)任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳原子或雜原子連接到式(I)分子的剩余部分上。因此，例如當(dāng)雜環(huán)為咪唑基時(shí)，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；當(dāng)其為噻唑基時(shí)，其可為2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；當(dāng)其為三唑基時(shí)，其可為1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基和1，3，4-三唑-2-基；當(dāng)其為苯并噻唑基時(shí)，其可為2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。如上文所述，可藥用加成鹽意指包括式(I)化合物能夠形成的治療活性、無(wú)毒性酸加成鹽形式。后者可以方便地通過(guò)將堿形式用適宜的酸處理來(lái)獲得。適宜的酸包括，例如，無(wú)機(jī)酸例如氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸類(lèi)；或者有機(jī)酸，例如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、撲酸等酸類(lèi)。如上文所述，可藥用加成鹽意指包括式(I)化合物能夠形成的治療活性、無(wú)毒性堿加成鹽形式。這樣的堿加成鹽形式的實(shí)例是，例如，鈉、鉀、鈣鹽，以及與可藥用胺例如氨、烷基胺、苯并嗪(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、氨基酸(例如精胺酸、賴(lài)氨酸)。相反的，通過(guò)用適宜的堿或酸處理可以將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離酸或堿形式。如上文所用，術(shù)語(yǔ)加成鹽也包括式(I)化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物。這樣的溶劑化物例如水合物、醇化物等。如前文所用，術(shù)語(yǔ)立體化學(xué)異構(gòu)形式定義式(I)化合物具有的可能的異構(gòu)及構(gòu)象形式。除非另有說(shuō)明，化合物的化學(xué)名稱(chēng)表示所有可能的立體化學(xué)與構(gòu)型異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體、對(duì)映體和/或構(gòu)象異構(gòu)體。純型或彼此混合物形式的式(I)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明范圍。有些式(I)化合物也可以其互變異構(gòu)形式存在。這樣的型式雖然未明示于如上述化學(xué)式中，但均包括在本發(fā)明范圍。式(I)化合物的N-氧化物形式意指包括其中一個(gè)或幾個(gè)氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的式(I)化合物。第一類(lèi)化合物為其中適用下列一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的式(I)化合物Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-；C3-9烯基-；-C3-7烷基-CO-NH-，其任選被氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代；-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-；-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-；-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基；-C1-6烷基-CO-NH-；-C1-6烷基-NH-CO-；-C1-3烷基-NH-CS-Het9-；-C1-3烷基-NH-CO-Het3-；C1-2烷基-CO-Het10-CO-；-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；-C1-7烷基-CO-；-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-；-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-；-CO-NH-L2-CO-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-CO-；-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-；-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；-NR12-CO-C1-3烷基-NH-；Het5-CO-C1-2烷基-；-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-；C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-；-Het6-CO-Het7-；-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-、Het20或R1代表被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基鹵素、Het1或C1-4烷氧基-；R2代表氫、鹵素或羥基；R3代表氫、硝基或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-、Het21或R5代表被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基鹵素、Het2或C1-4烷氧基-；R6代表氫；R7代表氫、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；特別是，R7代表氫或Het13-C1-4烷基-；R8與R9分別獨(dú)立代表氫或C1-4烷基，其任選被下列基團(tuán)取代苯基、甲基硫、羥基、硫醇、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或咪唑基；R10、R12與R13分別獨(dú)立代表氫或C1-4烷基，其任選被下列基團(tuán)取代羥基或C1-4烷氧基；R11代表氫或C1-4烷基；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17與R19分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-，或咪唑基；特別是，L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-，或咪唑基；L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-，或咪唑基；特別是，L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、甲基硫、羥基，或單-或二(C1-4烷基)-氨基-；L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-，或咪唑基；特別是，L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吡啶基、甲基硫-、氰基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、C3-6環(huán)烷基、噻唑基或噻吩基；Het1與Het2分別獨(dú)立代表嗎啉基或吡啶基，其中所述Het1或Het2任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；特別是，Het1與Het2分別獨(dú)立代表嗎啉基；Het3與Het4分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3與Het4任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基或Het22-羰基取代基取代；Het5與Het6分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5與Het6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het7與Het8分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7與Het8任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het9與Het10分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、吡咯基、氮雜環(huán)丁烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9與Het10任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基或C1-4烷基取代基取代；Het11代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het12代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het13代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het14代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het15代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het16代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het17代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het20與Het21分別獨(dú)立代表嗎啉基或吡啶基；Het22代表哌嗪基，其任選被C1-4烷基或羥基取代；Het23與Het24分別獨(dú)立代表吡咯烷基、十氫喹啉基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het22-羰基-或C1-4烷基；Het32與Het33分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基。另一組本發(fā)明化合物包括其中適用于下列一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的式(I)化合物Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、C3-9烯基-、-C3-7烷基-CO-NH-，其任選被氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代，-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het9-、C1-3烷基-NH-CO-Het3、C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR8R9-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR20R21-CO-、-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR12-CO-C1-3烷基-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-、-Het6-CO-Het7-或-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16C1-2烷基-、-CO-NR17-、Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-、Het20或R1代表被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基鹵素、Het1或C1-4烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫、硝基或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-、Het21或R5代表被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-鹵素、Het2或C1-4烷氧基-；R6代表氫；R7代表氫、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；特別是，R7代表氫或Het13-C1-4烷基-；R8與R9分別獨(dú)立代表氫或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、甲基硫、羥基、硫醇、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或咪唑基；R10、R12與R13分別獨(dú)立代表氫或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基羥基或C1-4烷氧基；R11代表氫或C1-4烷基；R14與R15分別獨(dú)立代表氫或任選被單-或二(C1-4烷基)-氨基-取代的C1-4烷基；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17與R19分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-，或苯基-C1-4烷基-；R20與R21分別獨(dú)立代表氫或任選被單-或二(C1-4烷基)-氨基-取代的C1-4烷基；Het1與Het2分別獨(dú)立代表嗎啉基吡啶基，其中所述Het1或Het2任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；特別是，Het1與Het2分別獨(dú)立代表嗎啉基；Het3與Het4分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3與Het4任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het5與Het6分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5與Het6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het7與Het8分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7與Het8任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het9與Het10分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9與Het10任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het11代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het12代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het13代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het14代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het15代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het16代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het17代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het20與Het21分別獨(dú)立代表嗎啉基或吡啶基；或Het23與Het24分別獨(dú)立代表吡咯烷基、十氫喹啉基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)選自羥基或C1-4烷基的取代基取代。本發(fā)明另一組化合物包括其中適用于下列一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的式(I)化合物Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或-C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、Het23-C1-2烷基或C1-2烷基；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、Het24-C1-2烷基-或C1-2烷基；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基Het1或C1-4烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或經(jīng)Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R6代表氫；R7代表氫；R11代表氫或C1-4烷基；R13代表氫；R16與R18代表氫、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；R17與R19代表氫；L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；Het1代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是，Het1代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是，Het1代表嗎啉基；Het2代表嗎啉基、唑基、異唑基，或哌嗪基；特別是，Het2代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是，Het2代表嗎啉基；Het3代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特別是，Het3代表哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het4代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特別是，Het4代表哌嗪基或哌啶基；Het5代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，特別是，Het5代表哌嗪基或哌啶基，更特別是，Het5代表哌嗪基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基；特別是，Het10代表吡咯烷基、哌嗪基或氮雜環(huán)丁烷基，更特別是，Het10代表氮雜環(huán)丁烷基；Bet17代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是，Het17代表嗎啉基或哌嗪基；Het22代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基，其中所述Het22任選被C1-4烷基取代；特別是，Het22代表嗎啉基或哌嗪基，其中所述嗎啉基或哌嗪基任選被C1-4烷基取代；更特別是，Het22代表任選被C1-4烷基(甲基)取代的哌嗪基；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被Het22-羰基取代；Het32與Het33分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，特別是，Het32與Het33分別獨(dú)立選自嗎啉基、哌嗪基或哌啶基，更特別是Het32與Het33分別獨(dú)立選自嗎啉基或哌啶基；本發(fā)明另一類(lèi)化合物包括其中適用于下列一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的式(I)化合物Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或-C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、Het23-C1-2烷基-或C1-2烷基；特別是，X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-或-Het23-C1-2烷基-；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、Het24-C1-2烷基-或C1-2烷基；特別是，X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-或-Het24-C1-2烷基-；更特別是，X2代表O、-O-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-或-Het24-C1-2烷基.；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或經(jīng)Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；特別是，R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或經(jīng)Het1取代的C1-6烷氧基-；R2代表氫或鹵素；特別是，R2代表氫；R3代表氫或氰基；特別是，R3代表氫；R4代表氫或鹵素；特別是，R4代表氫；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-Het2或C1-4烷氧基-；特別是，R5代表氫或C1-6烷氧基-；R7代表氫；R16與R18代表氫、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；R17與R19代表氫；L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；特別是，L1代表C1-8烷基，其任選被C3-6環(huán)烷基取代；L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；Het1代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是Het1代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是，Het1代表嗎啉基；Het2代表嗎啉基、唑基、異基或哌嗪基；特別是，Het2代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是，Het2代表嗎啉基；Het3代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特別是，Het3代表哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；更特別是，Het3代表哌嗪基或哌啶基；Het4代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特別是，Het4代表哌嗪基或哌啶基；Het5代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，特別是，Het5代表哌嗪基或哌啶基，更特別是，Het5代表哌嗪基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基；特別是，Het10代表吡咯烷基、哌嗪基或氮雜環(huán)丁烷基，更特別是，Het10代表氮雜環(huán)丁烷基；Het17代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是，Het17代表嗎啉基或哌嗪基；Het22代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基，其中所述Het22任選被C1-4烷基取代；特別是，Het22代表嗎啉基或哌嗪基，其中所述嗎啉基或哌嗪基任選被C1-4烷基取代；更特別是，Het22代表任選被C1-4烷基取代的哌嗪基；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被Het22-羰基取代；特別是，Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23與Het24任選被Het22-羰基取代；Het32與Het33分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，特別是，Het32與Het33分別獨(dú)立選自嗎啉基、哌嗪基或哌啶基，更特別是Het32與Het33分別獨(dú)立選自嗎啉基或哌啶基；本發(fā)明另一類(lèi)化合物包括其中適用于下列一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的式(I)化合物Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-C1-2烷基-NH-COCR8R9-NH-、-C1-2烷基-NR11-CH2CO-NH-C1-3烷基-、Het5-CO-C1-2烷基-，或-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-或C1-2烷基；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-或C1-2烷基；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或經(jīng)Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或經(jīng)Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；R6代表氫；R7代表氫；R8與R9分別獨(dú)立代表氫或C1-4烷基；R11代表氫或C1-4烷基；R16與R18代表氫；R17與R19代表氫；Het1代表嗎啉基；Het2代表嗎啉基；Het3代表吡咯烷基；或Het5代表哌嗪基。本發(fā)明另一類(lèi)化合物包括其中適用于下列一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的式(I)化合物Z1與Z2代表NH；特別具體實(shí)施例中，Z1與Z2位于嘧啶環(huán)的2，4或4，6位；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或-C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、Het23-C1-2烷基-或C1-2烷基；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、Het24-C1-2烷基-或C1-2烷基；R1與R5分別獨(dú)立代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或經(jīng)Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-；R2與R4分別獨(dú)立代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R6、R7、R13、R17與R19代表氫；R11代表氫或C1-4烷基；R16與R18代表氫、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；L1、L2與L3分別獨(dú)立代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；Het1、Het2、Het17分別獨(dú)立代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；Het3、Het4、Het5分別獨(dú)立代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基；Het22代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基，其中所述Het22可視任選被C1-4烷基取代；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被Het22-羰基取代；Het32與Het33分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基。在另一目的中，本發(fā)明提供式(I)的2，4-嘧啶衍生物，下文稱(chēng)作下式化合物其N(xiāo)-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Y、Z1、Z2、X1、X2、R1、R2、R3、R4和R5如上文式(I)化合物中所定義，包括如上文定義的不同類(lèi)的式(I)化合物的任何限制條件。特別是其中適用一個(gè)或多個(gè)下列限制的式(Ia)化合物；Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-或-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；特別是，Y代表C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-或-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、Het23-C1-2烷基或-CO-NR17-；特別是，X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-或-CO-NR17-X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、Het24-C1-2烷基或-CO-NR19-；特別是，X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-或-CO-NR19-；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-，或R1代表被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-鹵素、Het1或C1-4烷氧基-；特別是，R1代表氫或鹵素；R2代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-，或R5代表被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-鹵素、Het2或C1-4烷氧基-；R7代表氫；R11代表氫或C1-4烷基-；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；R17代表氫；R19代表氫；Het3代表吡咯烷基；Het17代表嗎啉基或哌嗪基，其中所述Het17任選被C1-4烷基取代；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌嗪基。本發(fā)明另一類(lèi)化合物包括其中適用下列一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的式(Ia)化合物；Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-或-C1-2烷基-NR11-CH2CO-NH-C1-3烷基-；X1代表直接鍵、O、-NR16-C1-2烷基-或C1-2烷基；X2代表直接鍵、O、-NR18-C1-2烷基-或C1-2烷基；R1代表氫、鹵素或C1-6烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素或C1-6烷氧基-；R6代表氫；R7代表氫；R11代表氫或C1-4烷基；R16與R18代表氫；及R17與R19代表氫；Het3代表吡咯烷基。在另外的目的中，本發(fā)明提供式(I)化合物的4，6-嘧啶衍生物，下文稱(chēng)作下式化合物其N(xiāo)-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Y、Z1、Z2、X1、X2、R1、R2、R3、R4和R5如上文式(I)化合物所定義，包括上面定義的式(I)化合物不同基團(tuán)的任何定義。特別是其中適用于下列一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的式(Ib)化合物；Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-7烷基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het9、-C1-3烷基-NH-CO-Het3、C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-CO-NH-L2-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR12-CO-C1-3烷基-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-Het6-CO-Het7-、-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-、C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；特別是X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；特別是X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-、Het20，或R1代表經(jīng)鹵素、Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，特別是R1代表氫、鹵素或C1-4烷氧基-；R2代表氫、鹵素或羥基；特別是R2代表氫或鹵素；R3代表氫、硝基或氰基；特別是R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-、Het21，或R5代表經(jīng)鹵素、Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；特別是R5代表氫、鹵素或C1-6烷氧基-；R6代表氫；R7代表氫、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；特別是R7代表氫或Het13-C1-4烷基-；R8與R9分別獨(dú)立代表氫或C1-4烷基，其任選被下列基團(tuán)取代苯基、甲基硫、羥基、硫醇、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或咪唑基；特別是R7代表氫、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；甚至更特別是R7代表氫或Het13-C1-4烷基-；R10、R12與R13分別獨(dú)立代表氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；特別是R13代表氫或C1-4烷基；R11代表氫或C1-4烷基；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17與R19分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；特別是L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；更特別是L1代表C1-8烷基，其任選被下列基團(tuán)取代苯基、甲基硫、羥基、硫醇、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或咪唑基；L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；特別是L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、甲基硫、羥基或單-或二(C1-4烷基)-氨基-；更特別是L2代表任選被單-或二(C1-4烷基)-氨基-取代的C1-8烷基；L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；特別是L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吡啶基、甲基硫-、氰基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、C3-6環(huán)烷基、噻唑基或噻吩基；更特別是L3代表任選被單-或二(C1-4烷基)-氨基-取代的C1-8烷基；Het1與Het2分別獨(dú)立代表嗎啉基、吡啶基，其中所述Het1或Het2任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；特別是Het1與Het2分別獨(dú)立代表嗎啉基；Het3與Het4分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3與Het4任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)選自羥基或Het22-羰基-的取代基取代；特別是Het3與Het4分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3與Het4任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het5與Het6分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5與Het6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het7與Het8分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7與Het8任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het9與Het10分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、吡咯基、氮雜環(huán)丁烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9與Het10任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基或C1-4烷基取代基取代；Het11代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het12代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het13代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het14代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het15代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het16代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het17代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het20與Het21分別獨(dú)立代表嗎啉基或吡啶基；Het22代表哌嗪基或哌啶基，其任選被C1-4烷基或羥基取代；Het23與Het24分別獨(dú)立代表吡咯烷基、十氫喹啉基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het22-羰基-或C1-4烷基；特別是Het23與Het24分別獨(dú)立代表吡咯烷基、十氫喹啉基或吡啶基，其中所述Het23或Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)選自羥基或C1-4烷基的取代基取代；Het32與Het33分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基。本發(fā)明另一類(lèi)化合物包括其中適用于下列一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的式(Ib)化合物；Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-、或-C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；特別是Y代表-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-或C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、Het23-C1-2烷基-或C1-2烷基；特別是X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-或C1-2烷基；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、Het24-C1-2烷基或C1-2烷基；特別是X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-或C1-2烷基；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或經(jīng)Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或經(jīng)Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；R6代表氫；R7代表氫；R11代表氫或C1-4烷基；R13代表氫；R16與R18代表氫、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；特別是R16與R18代表氫；R17與R19代表氫；L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；特別是L1代表C1-8烷基；L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；Het1代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是Het1代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是Het1代表嗎啉基；Het2代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是Het2代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是Het2代表嗎啉基；Het3代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特別是Het3代表哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het4代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特別是Het3代表哌嗪基或哌啶基；Het5代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基、特別是Het5代表哌嗪基或哌啶基，更特別是Het5代表哌嗪基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基；特別是Het10代表吡咯烷基、哌嗪基或氮雜環(huán)丁烷基，更特別是Het10代表氮雜環(huán)丁烷基；Het17代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是Het17代表嗎啉基或哌嗪基；Het22代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基，其中所述Het22任選被C1-4烷基取代；特別是Het22代表嗎啉基或哌嗪基，其中所述嗎啉基或哌嗪基任選被C1-4烷基取代；更特別是Het22代表任選被C1-4烷基取代的哌嗪基；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被Het22-羰基取代；Het32與Het33分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，特別是Het32與Het33分別獨(dú)立選自嗎啉基、哌嗪基或哌啶基，更特別是Het32與Het33分別獨(dú)立選自嗎啉基或哌啶基。本發(fā)明另一類(lèi)化合物包括其中適用于下列一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的式(I)化合物；Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、Het3-CO-C1-2烷基-、NH-CO-L2-NH-或-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-；特別是Y代表-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-或-NH-CO-L2-NH-；X1代表O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-或Het23-C1-2烷基-；特別是X1代表O、-O-C1-2烷基-或-CO-C1-2烷基-；X2代表O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-或Het24-C1-2烷基-；特別是X2代表O、-O-C1-2烷基-或-CO-C1-2烷基-；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或經(jīng)Het1取代的C1-6烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或經(jīng)Het2取代的C1-6烷氧基-；R6代表氫；R7代表氫；R11代表氫或C1-4烷基；R13代表氫；L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；特別是L1代表C1-8烷基；L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；特別是L2代表C1-8烷基；Het1代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是Het1代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是Het1代表嗎啉基；Het2代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是Het2代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是Het2代表嗎啉基；Het5代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特別是Het5代表哌嗪基或哌啶基；更特別是Het5代表哌嗪基；Het22代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基，其中所述Het22任選被C1-4烷基取代；特別是Het22代表嗎啉基或哌嗪基，其中所述嗎啉基或哌嗪基任選被C1-4烷基取代；更特別是Het22代表任選被C1-4烷基取代的哌嗪基；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被Het22-羰基取代；特別是Het23與Het24代表吡咯烷基。在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，式(I)化合物選自；1H，7H-6，212，8-二亞甲基(dimetheno)-13，1，3，5，7，16，19-苯并氧雜六氮雜環(huán)二十三碳(-tricosine)-17，20(14H)-二酮，24-氯-15，16，18，19，21-五氫-11-甲氧基-6，212，8-二亞甲基-7H-13，1，3，5，7，17，20-苯并氧雜六氮雜環(huán)二十四碳(-tetracosine)-18，21-二酮，25-氯-1，14，15，16，17，19，20，22-八氫-11-甲氧基-19-(2-甲基丙基)-，(19S)-1H，7H-2，612，8-二亞甲基-13，20，1，3，5，7-苯并二氧雜四氮雜環(huán)二十二碳(-docosine)，23-溴-14，15，16，17，18，19-六氫-11-甲氧基-1H，7H-6，28，12-二亞甲基-13，20，1，3，5，7-苯并二氧雜四氮雜環(huán)二十二碳(-docosine)，23-溴-14，15，16，17，18，19-六氫-10-甲氧基-1H，7H-2，612，8-二亞甲基-14H-13，19，1，3，5，7-苯并二氧雜四氮雜環(huán)二十一碳(-heneicosine)，22-溴-15，16，17，18-四氫-11-甲氧基-1H，7H-6，28，12-二亞甲基-13，20，1，3，5，7，17-苯并二氧雜五氮雜環(huán)二十二碳(-docosine)，23-氯-14，15，16，17，18，19-六氫-11-甲氧基-19，19-二甲基-6，28，12-二亞甲基-7H-13，1，3，5，7，17，20-苯并氧雜六氮雜環(huán)二十四碳(-tetracosine)-18，21-二酮，25-氯-1，14，15，16，17，19，20，22-八氫-11-甲氧基-1H，7H-6，28，12-二亞甲基-13，1，3，5，7，16，19-苯并氧雜六氮雜環(huán)二十三碳(-tricosine)-17，20(14H)-二酮，24-氯-15，16，18，19，21-五氫-18，18-二甲基-11-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-1H，7H-6，28，12-二亞甲基-13，1，3，5，7，16，19-苯并氧雜六氮雜環(huán)二十三碳(-tricosine)-17，20(14H)-二酮，24-氯-15，16，18，19，21-五氫-11-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-14，21-二氧雜-2，4，8，17，28-五氮雜四環(huán)[20.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十八碳-1(26)，3，5，7(28)，9，11，13(27)，22，24-九烯-6-腈，16-氧代-14，19-二氧雜-2，4，8，26-四氮雜四環(huán)[18.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十六碳-1(24)，3，5，7(26)，9，11，13(25)，20，22-九烯-6-腈14，21-二氧雜-2，4，8，18，28-五氮雜四環(huán)[20.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十八碳-1(26)，3，5，7(28)，9，11，13(27)，22，24-九烯-19-酮21，17-亞甲基-15，11-次氮基-16H-吡咯并[2，1-r][13，1，5，7，16，19]苯并氧雜五氮雜環(huán)二十二碳(-docosine)-12-腈，8-氯-7-氟-1，2，3，5，10，23，24，25，26，26a-十氫-20-甲氧基-26-氧代-，(26aS)-14，22-二氧雜-2，4，8，19，29-五氮雜四環(huán)[21.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十九碳-1(27)，3，5，7(29)，9，11，13(28)，23，25-九烯-20-酮，12，8-亞甲基-6，2-次氮基-7H-13，1，5，7，16，19-苯并氧雜五氮雜環(huán)二十二碳(-docosine)-3-腈，23-氯-1，14，15，16，17，18，19，20-八氫-11-甲氧基-19-甲基-17-氧代-1H，7H-12，8-亞甲基-6，2-次氮基-13，1，5，7，17，20-苯并氧雜五氮雜環(huán)二十三碳(-tricosine)-3-腈，24-氯-14，15，16，17，18，19，20，21-八氫-11-甲氧基-20-甲基-18-氧代-化合物的其它特別的類(lèi)是-式(I)化合物，其中-X1-或-X2代表-O-；-式(I)化合物，其中-X1-代表-C1-2烷基-NR16-；-式(I)化合物，其中-X2-代表-C1-2烷基-NR17-；-式(I)化合物，其中-X1-代表直接鍵、-O-、-O-C1-2烷基-或-NR16-C1-2烷基-，且其中-X2-代表-O-、-O-C1-2烷基-、-NR17-C1-2烷基或-Het24-C1-2烷基-；-式(I)化合物，其中-X1-代表-O-或-NR16-C1-2烷基-，及其中-X2-代表-NR17-C1-2烷基或-Het24-C1-2烷基-；-式(I)化合物，其中-X1-代表-CO-NR17-，特別是CO-NH；-式(I)化合物，其中-X2-代表-CO-NR18-，特別是CO-NH；-式(I)化合物，其中R1代表氟與R2代表Cl；-式(I)化合物，其中R2代表Cl；-式(I)化合物，其中R2代表氫；-式(I)化合物，其中R1代表氯或氟；-式(I)化合物，其中R5代表氫或C1-4烷氧基-；-式(I)化合物，其中R5代表C1-4烷氧基-，特別是甲氧基；-式(I)化合物，其中R4代表氫；-式(I)化合物，其中Y代表C3-9烷基與R1與R2分別獨(dú)立代表-O-或CO-NH；-式(I)化合物，其中Y代表-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基、-CO-NH-L2-CO-或-NH-CO-L2-NH-；-式(I)化合物，其中Y代表-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-3烷基-CO-Het28-CO-NH-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het27-CO-或-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-；-式(I)化合物，其中Y代表-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-CO-NH-L2-CO-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-3烷基-CO-Het28-CO-NH-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het27-CO-或-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-；在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，X2取代基在式(I)結(jié)構(gòu)的3′位上，R1取代基代表氫或鹵素且在4′位上，R2取代基代表鹵素且在5′位上，X1取代基在3′位上，R5取代基在4′位上且代表氫或C1-4烷氧基-，并且R4取代基在5′位上?；蛘?，X2取代基在式(I)結(jié)構(gòu)的2′上，R1取代基代表氫或鹵素且在4′位上，R2取代基代表鹵素且在5′位上，X1取代基在3′位上，R5取代基在4′上且代表氫或C1-4烷氧基-，并且R4取代基在5′上。本發(fā)明化合物可以通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常使用的若干標(biāo)準(zhǔn)合成方法來(lái)制備，并且包括液相和固相化學(xué)技術(shù)。這些標(biāo)準(zhǔn)合成方法描述于例如以下的參考文獻(xiàn)中″雜環(huán)化學(xué)(HeterocyclicCompounds)″-Vol.24(第4篇)p261-304稠合嘧啶(Fusedpyrimidines)，Wiley-Interscience；Chem.Pharm.Bull.，VoI41(2)362-368(1993)；J.Chem.Soc，PerkinTrans.1，2001，130-137。簡(jiǎn)而言之，在第一步驟中，由2，4或4，6-二-I或二-Cl-嘧啶(II)經(jīng)適當(dāng)?shù)氖?III)的苯胺胺化，產(chǎn)生通式(IV)苯氨嘧啶。第二步驟中，此苯氨基嘧啶再經(jīng)另一通式(V)苯胺取代，產(chǎn)生式(VI)雙(苯胺)嘧啶。經(jīng)脫去保護(hù)基及環(huán)合，產(chǎn)生本發(fā)明化合物。其中Y1與Y2分別獨(dú)立代表C1-7烷基、C3-7烯基或C3-7炔基，其中所述C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基磺?；cC1-4烷氧基羰基氨基；或Y1與Y2分別獨(dú)立代表Het′、Het′-CO、Het′-C1-5烷基、CR8R9-NH、CR8R9-NH-CO、CR20R21-CO、CR20R21-CO-NH、CO-C1-3烷基、NH-CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2、CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3烷基-NH，其中R8、R9、R11、R20與R21如上述式(I)化合物的定義，且其中Het′代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het′任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基，其中Het22如上述式(I)化合物中的定義。P1與P2分別獨(dú)立代表任選保護(hù)了的官能團(tuán)，如，例如伯或仲胺、羥基、羥基羰基或鹵素(Cl、Br或I)，當(dāng)反應(yīng)時(shí)，分別與其連接的Y1及Y2取代基共同產(chǎn)生如上述式(I)化合物的定義的二價(jià)Y基團(tuán)。式(III)或(V)苯胺衍生物是已知的結(jié)構(gòu)式或可采用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員常用的標(biāo)準(zhǔn)合成方法獲得，特別是，從合適的硝基苯甲醛或硝基苯酚開(kāi)始。參見(jiàn)例如下文中反應(yīng)方案6-12的一般合成法。在固相化學(xué)的情況下，本發(fā)明化合物通常按照反應(yīng)方案1來(lái)制備。第一步驟中，通過(guò)用本領(lǐng)域已知的條件-例如用NaBH4和丙醇鈦(iv)作為還原劑，在作為溶劑的CH2Cl2/CH3COOH1％或DMF/CH3COOH1％中進(jìn)行-還原胺化，將甲?；倌芑木郾揭蚁├?-(3，5-二甲氧基-4-甲?；窖趸?乙氧基甲基聚苯乙烯(1)用適當(dāng)?shù)腂oc-保護(hù)的式(A)氨基苯胺胺化。典型地在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)過(guò)夜。如此獲得的仲胺(2)隨后與2，4或4，6-二-I或二-Cl-嘧啶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?如丙醇或1-丁醇)，于高溫下(60-90℃)，于N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(DIPEA)的存在下攪拌約40小時(shí)，進(jìn)行偶合反應(yīng)。為了獲得本發(fā)明的雙(苯氨基)嘧啶主架，將中間體樹(shù)脂(3)進(jìn)一步與適當(dāng)?shù)谋桨孵?B)進(jìn)行反應(yīng)，采用Pd/BINAP催化的胺化反應(yīng)，亦即典型地采用甲苯或二烷作為溶劑，使用Pd2(dba)3或Pd(OAc)2為預(yù)催化劑，在BINAP∶Pd為5.0-1.0的比例范圍內(nèi)，任選在弱堿例如Cs2CO3的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)是在氮?dú)庀逻M(jìn)行的，并于65-110℃的溫度下?lián)u動(dòng)10-20小時(shí)。脫去保護(hù)基后，產(chǎn)生中間物4或4′，經(jīng)環(huán)合后，產(chǎn)生式Ii化合物或進(jìn)一步經(jīng)Boc-保護(hù)的氨基酸(C)延長(zhǎng)，產(chǎn)生式Iii化合物。反應(yīng)方案1其中X3與X4分別獨(dú)立代表直接鍵、C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基、C1-5烷基-O-C1-5烷基、C1-5烷基-NR30-C1-5烷基、C1-2烷基-CO-Het10Het23、O-C1-2烷基或CR8R9；其中Het10、Het23、R8與R9如式(I)化合物的定義。其中Y3代表Het6-CO-Het7、C1-6烷基、C1-6烷基-CO-NH-C1-6烷基或CR31R32；其中R31與R32分別獨(dú)立代表氫或C1-4烷基，其任選被下列基團(tuán)取代苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)胺、咪唑基或胍基；其中Het6與Het7如式(I)化合物中的定義。其中R30代表氫、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基或單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基，其中所述R30任選被羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、嘧啶基或C1-4烷氧基取代，其中R33代表氫、C1-4烷基、Het14或被一個(gè)或若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-4烷基羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、苯基Het15或C1-2烷氧基，并且其中代表代表2-(3，5-二甲氧基-4-甲?；窖趸?乙氧基甲基聚苯乙烯(1)。在溶液相化學(xué)的情況下，本發(fā)明化合物通常依據(jù)反應(yīng)方案2來(lái)制備。反應(yīng)方案2其中X3與X4分別獨(dú)立代表直接鍵、C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基、C1-5烷基-O-C1-5烷基、C1-5烷基-NR30-C1-5烷基、C1-2烷基-CO-Het10、Het23、O-C1-2烷基或CR8R9；其中Het10、Het23、R8與R9如式(I)化合物中的定義。其中Y3代表Het6-CO-Het7、C1-6烷基、C1-6烷基-CO-NH-C1-6烷基或CR31R32；其中R31與R32分別獨(dú)立代表氫或C1-4烷基，其任選被下列基團(tuán)取代苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)胺、咪唑基或胍基；其中Het6與Het7如式(I)化合物中的定義。其中R30代表氫、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基或單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基，其中所述R30任選被羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、嘧啶基或C1-4烷氧基取代，其中R33代表氫、C1-4烷基、Het14或被一個(gè)或若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-4烷基羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、苯基、Het15或C1-2烷氧基。第一個(gè)取代反應(yīng)中，Boc-保護(hù)的氨基苯胺(III)與2，4或4，6-二-I或二-Cl-嘧啶(II)的偶合反應(yīng)是在以下條件下進(jìn)行，產(chǎn)生通式(IV)苯氨基嘧啶通過(guò)例如將試劑于適當(dāng)?shù)娜軇┤绫蓟?-丁醇中，于高溫(60-90℃)下，于N-乙基-N-(l-甲基乙基)-2-丙胺(DIPEA)的存在下攪拌約40小時(shí)。第二個(gè)取代反應(yīng)是于類(lèi)似的反應(yīng)條件下進(jìn)行，將該中間體(IV)與通式(V)苯胺酯偶合，產(chǎn)生式(VI)雙(苯氨基)嘧啶。脫去保護(hù)基，產(chǎn)生式VII中間體，經(jīng)環(huán)合后，產(chǎn)生式Ii化合物。VII中的胺進(jìn)一步用Boc-保護(hù)的氨基酸于本領(lǐng)域已知條件下進(jìn)行延長(zhǎng)反應(yīng)，參見(jiàn)例如實(shí)例A10c的中間體36的合成方法，脫去保護(hù)基及環(huán)合后，產(chǎn)生式Iii化合物。環(huán)合反應(yīng)通常是于偶合劑例如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、POCl3、TiCl4、硫酰氟氯(SO2ClF)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDCI)的存在下，于1-羥基苯并三唑(HOBt)的存在下或不存在下進(jìn)行。如本說(shuō)明書(shū)的實(shí)驗(yàn)部分中所進(jìn)一步舉例說(shuō)明，化合物的特別的類(lèi)是其中-X1-與-X2-分別代表-C＝O-NR17-與-C＝O-NR19-的式(I)化合物，下文中稱(chēng)為式(I′)化合物，其通常采用下列合成反應(yīng)方案制備(反應(yīng)方案3)。如上述一般合成反應(yīng)方案(反應(yīng)方案2)，第一個(gè)取代反應(yīng)中，苯胺酯(V)與2，4或4，6-二-I或二-Cl-嘧啶的偶合反應(yīng)是例如通過(guò)將試劑于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，如丙醇?-丁醇，于高溫下(60-90℃)，于N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(DIPEA)的存在下攪拌約40小時(shí)，產(chǎn)生通式VIII苯氨基嘧啶。第二個(gè)取代反應(yīng)中，氨基苯甲酸(IX)與式VIII苯氨基嘧啶的偶合反應(yīng)是在本領(lǐng)域已知的反應(yīng)條件下，例如使用鹽酸(6N)在異丙醇中的溶液為溶劑，于110-170℃的高溫范圍攪拌1-3小時(shí)，產(chǎn)生式X雙(苯氨基)嘧啶中間體。為了在最終產(chǎn)物中得到二酰胺-連接基，將所述雙(苯胺)嘧啶隨后通過(guò)酰胺化來(lái)延長(zhǎng)用適當(dāng)?shù)牡腂oc-保護(hù)的二胺，使用標(biāo)準(zhǔn)偶合試劑如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N，N’-羰基二咪唑(CDI)、POCl3、TiCl4、硫酰氯氟(SO2ClF)或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDCI)，于1-羥基苯并三唑(HOBt)的存在下或不存在下。脫去保護(hù)基并且通過(guò)大環(huán)內(nèi)酰胺化反應(yīng)環(huán)合(如上述)，產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明化合物。反應(yīng)方案3其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R17與R19如式(I)化合物中的定義。另一種合成本發(fā)明化合物，特別是如上述式I′2，4-雙(苯胺)-5-氰基-嘧啶衍生物的途徑，包括用4-氯-2-(甲基硫)嘧啶-5-腈替代2，4-二氯-嘧啶-5-腈作為結(jié)構(gòu)單元(反應(yīng)方案4)。此結(jié)構(gòu)單元允許在4-位上選擇性引入一個(gè)苯胺。然后在硫原子氧化后，引入第二個(gè)苯胺。由于已知腈官能團(tuán)對(duì)水解的敏感性，因此以tBu酯-其可以在無(wú)水條件下脫去保護(hù)-為優(yōu)選。反應(yīng)方案4其中X3、X4與Y3如上述反應(yīng)方案1和2中的定義且其中R1、R2、R4、R5與R10如式(I)化合物中的定義。如上述一般合成反應(yīng)方案(反應(yīng)方案2)中，第一個(gè)取代反應(yīng)中，苯胺酯(V)與4-氯-2-甲基硫-嘧啶-5-腈(II’)的偶合反應(yīng)是例如將試劑于適當(dāng)?shù)娜軇┤绫蓟?-丁醇中，于高溫下(60-90℃)，于N-乙基-N-(l-甲基乙基)-2-丙胺(DIPEA)的存在下攪拌約40小時(shí)，產(chǎn)生通式XI苯氨基嘧啶。在XI的硫原子氧化后，在2-位上引入第二個(gè)Boc-保護(hù)的氨基苯胺(III)。該氧化反應(yīng)典型地是使用間-氯過(guò)苯甲酸，于CH2Cl2(DCM)或CH2Cl-CH2Cl(DCE)中，于本領(lǐng)域已知反應(yīng)條件-如下文中舉例說(shuō)明的合成實(shí)施例-下進(jìn)行的。脫去保護(hù)基并且通過(guò)大環(huán)內(nèi)酰胺化反應(yīng)環(huán)合(見(jiàn)上述)，產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明化合物。對(duì)于合成其中Y代表Het5CO-C1-2烷基或Het6-CO-Het7的式(I)化合物，下文稱(chēng)為式I″化合物，通常采用以下合成反應(yīng)方案(反應(yīng)方案5)。如本文所用，代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基。X5與X4代表直接鍵、-O-、-O-C1-6烷基-、C1-2烷基、Het7-C1-2烷基-、C1-4烷基-NR16-C1-2烷基或C1-2烷基-Het7-C1-2烷基；Y4代表C1-6烷基-、C1-6烷基-CO-NH-C1-4烷基或CR8R9；其中Het7、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9與R16如式(I)化合物的定義且其中代表2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧甲基聚苯乙烯(1)。該反應(yīng)方案與一般固相反應(yīng)方案1的差異僅在于，第一個(gè)步驟中，甲?；倌芑木郾揭蚁├?-(3，5-二甲氧基-4-甲?；窖趸?乙氧基甲基聚苯乙烯(1)的胺化是用Boc-保護(hù)的適當(dāng)?shù)氖?A)苯胺通過(guò)還原性胺化反應(yīng)進(jìn)行的。而對(duì)于反應(yīng)方案1，下一個(gè)步驟包括與適當(dāng)?shù)?，4或4，6-二-I或二-Cl-嘧啶進(jìn)行第一個(gè)偶合，然后用適當(dāng)?shù)谋桨孵?B)取代，產(chǎn)生本發(fā)明的雙(苯胺)嘧啶主架。脫去保護(hù)基及任選的延長(zhǎng)，在環(huán)合后，分別產(chǎn)生式(Ii′)與(Iii″)化合物。反應(yīng)方案5對(duì)于其中X1或X2代表-O-的化合物，合適的Boc-保護(hù)的氨基苯胺(IIIa)一般通過(guò)由已知硝基苯酚(XII)與Boc-保護(hù)的氨基烷基鹵進(jìn)行烷化反應(yīng)，然后通過(guò)本領(lǐng)域的已知方法氫解硝基(反應(yīng)方案6)來(lái)制備。反應(yīng)方案6如反應(yīng)方案6中所用，Ri代表如上述式(I)化合物所定義的R1或R5，并且Rii代表如上述式(I)化合物所定義的R2或R4。對(duì)于其中X1或X2代表NR12-C1-2烷基-的化合物，合適的式(Vb)苯胺酯的制備一般是通過(guò)由已知硝基-苯甲醛(XIII)與胺(XIV)于標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行還原性胺化反應(yīng)(反應(yīng)方案7)，例如使用NaBH4與異丙醇鈦(IV)作為還原劑，于作為溶劑的乙醇中反應(yīng)，于第一個(gè)步驟中產(chǎn)生式(XV)硝基-苯甲基胺。然后氫解硝基，產(chǎn)生本發(fā)明中間體。反應(yīng)方案7如反應(yīng)方案7中所用，Ri代表如上述式(I)化合物所定義的R1或R5，Rii代表如上述式(I)化合物所定義的R2或R4?；蛘?，對(duì)于其中X1或X2代表-O-的化合物，式(IIIa)的適當(dāng)取代的苯胺的制備一般是由市場(chǎng)上買(mǎi)到的硝基-苯酚(XVI)與α，ω-保護(hù)的鹵化醇類(lèi)(XVII)，于堿性條件下，于反應(yīng)惰性溶劑中，例如使用二甲基乙酰胺(DMA)，在K2CO3的存在下反應(yīng)。將所得硝基-苯基衍生物(XVIII)隨后按照標(biāo)準(zhǔn)條件-例如使用鐵/乙酸-進(jìn)行還原，產(chǎn)生式(IIIa)的取代了的苯胺(反應(yīng)方案8)。反應(yīng)方案8X代表鹵素，如，例如Cl、Br與IV代表保護(hù)基，如，例如甲基羰基Ri代表如上述式(I)化合物所定義的R1或R5，及Rii代表如上述式(I)化合物所定義的R2或R4。對(duì)于其中X1或X2分別代表NR16-C1-2烷基-或-NR18-C1-2烷基-的式(I)化合物，式(IIIb)適當(dāng)取代的苯胺的制備一般是由市場(chǎng)上買(mǎi)到的2-硝基-苯甲醛(XIII)與胺取代的醇(XIX)于標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行還原性胺化反應(yīng)，例如使用NaBH4與異丙醇鈦(IV)作為還原劑，在作為溶劑的乙醇中，于第一個(gè)步驟中產(chǎn)生式(XX)硝基-苯甲基胺。然后，用本領(lǐng)域已知的方法保護(hù)一級(jí)游離醇，例如使用乙酸酐，在吡啶存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)。將如此獲得的式(XXI)中間體隨后按照標(biāo)準(zhǔn)條件-例如使用鐵/乙酸-進(jìn)行還原，產(chǎn)生式(IIIb)的取代了的苯胺(反應(yīng)方案9)。反應(yīng)方案9V代表保護(hù)基，如，例如甲基羰基m＝0或1與n＝1或2Ri代表如上述式(I)化合物所定義的R1或R5，及Rii代表如上述式(I)化合物所定義的R2或R4。對(duì)于其中X1或X2代表-O-N＝CH-的式(I)化合物，式(IIIc)適當(dāng)取代的苯胺一般是按照反應(yīng)方案10制備。第一個(gè)步驟中，采用例如本領(lǐng)域已知的縮合反應(yīng)，使用羥基胺，將已知的2-硝基-苯甲醛(XIII)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的肟(XXII)。然后將所述式XXII肟與鹵化乙酸烷基酯，于堿性條件下，例如使用DMSO中的K2CO3，進(jìn)行反應(yīng)，然后使用例如鐵/乙酸還原硝基，產(chǎn)生式(IIIc)適當(dāng)取代的苯胺。反應(yīng)方案10X代表鹵素，如，例如Cl、Br或IRi代表如上述式(I)化合物所定義的R1或R5，及Rii代表如上述式(I)化合物所定義的R2或R4。對(duì)于其中X1代表-O-、X2代表直接鍵和Y代表C1-6烷基-NH-CO-的化合物，式(IIId)適當(dāng)取代的苯胺一般依據(jù)反應(yīng)方案11來(lái)制備。第一個(gè)步驟中，在本領(lǐng)域已知條件下，例如，使用滴加到(XXIII)在CH2Cl2中的混合物內(nèi)的式(XIX′)羥基化胺，在1，1′羰基雙-1H-咪唑存在下，將已知的2-硝基-苯甲酸(XXIII)酰胺化為式(XXIV)中間體。然后采用本領(lǐng)域已知的方法，例如，使用乙酸酐，于吡啶的存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，將一級(jí)游離醇進(jìn)行保護(hù)。將如此獲得的式(XXV)中間體隨后按照標(biāo)準(zhǔn)條件，例如，使用鐵/乙酸還原，產(chǎn)生式(IIId)取代的苯胺。V代表保護(hù)基，如，例如甲基羰基對(duì)于其中X2代表直接鍵的化合物，式(IIIe)適當(dāng)取代的苯胺一般按照反應(yīng)方案12進(jìn)行制備。第一個(gè)步驟中，將已知的2-硝基-苯甲醛(XIII)在本領(lǐng)域已知反應(yīng)條件下，例如，采用Wittig反應(yīng)，使用式(XXVI)適當(dāng)?shù)您}，烯化為式(XXVII)中間體。將游離羧酸在標(biāo)準(zhǔn)條件下-例如，使用乙醇于酸性條件下-酯化后，還原式(XXVIII)中間體，產(chǎn)生所需的式(IIIe)取代的苯胺。反應(yīng)方案12合成式(I)化合物的更具體實(shí)例說(shuō)明于下文的實(shí)施例中。若必要或需要時(shí)，可依任何順序進(jìn)一步進(jìn)行下列一項(xiàng)或多項(xiàng)步驟(i)脫去任何其余保護(hù)基；(ii)將式(I)化合物或其保護(hù)形式轉(zhuǎn)化為其他式(I)化合物或其保護(hù)形式；(iii)將式(I)化合物或其保護(hù)形式轉(zhuǎn)化為式(I)化合物或其保護(hù)形式的N-氧化物、鹽、季胺或溶劑化物；(iv)將式(I)化合物或其保護(hù)形式的N-氧化物、鹽、季胺或溶劑化物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物或其保護(hù)型；(v)將式(I)化合物或其保護(hù)形式的N-氧化物、鹽、季胺或溶劑化物形轉(zhuǎn)化為(I)化合物或其保護(hù)型的另一種N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺或溶劑化物；(vi)如果式(I)化合物是以(R)和(S)對(duì)映體的混合物的形式獲得時(shí)，可將混合物拆分以獲得所需的對(duì)映體。式(I)化合物、其N(xiāo)-氧化物、加成鹽類(lèi)、季胺與立體化學(xué)異構(gòu)形式可以用本領(lǐng)域已知的方法，轉(zhuǎn)化成本發(fā)明其他化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)了解，在上述方法中，中間體化合物的官能基可能需要使用保護(hù)基來(lái)封端。需要保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基、氨基和羧酸。羥基的適宜的保護(hù)基包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、芐基和四氫吡喃基。氨基的適宜的保護(hù)基包括叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。羧酸的適宜的保護(hù)基包括C1-6烷基或芐基酯。官能團(tuán)的保護(hù)與脫保護(hù)可在反應(yīng)步驟之前或之后進(jìn)行。保護(hù)基的使用詳細(xì)說(shuō)明于“有機(jī)合成法的保護(hù)基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)’第2版，TWGreene&PGMWutz，WileyInterscience(1991)。此外，式(I)化合物的N-原子可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，使用CH3-I，于合適溶劑例如2-丙酮、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，進(jìn)行甲基化。式(I)化合物也可以按照本領(lǐng)域已知的官能基轉(zhuǎn)形法互相轉(zhuǎn)化，其中有些實(shí)例說(shuō)明于下文中。也可以按照本領(lǐng)域已知的將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為其N(xiāo)-氧化物型的方式，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物。所述N-氧化反應(yīng)一般可以通過(guò)將式(I)起始物與3-苯基-2-(苯基磺?；?氧雜吖丙啶或與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括例如過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物，例如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物可包括過(guò)氧酸，如，例如苯甲過(guò)氧酸或鹵素取代的苯甲過(guò)氧酸例如3-氯苯甲過(guò)氧酸、過(guò)氧烷酸例如過(guò)氧乙酸、烷基氫過(guò)氧化物例如叔丁基氫過(guò)氧化物。合適的溶劑為例如水、低碳數(shù)烷醇(例如乙醇，等)、烴類(lèi)(例如甲苯)、酮類(lèi)(例如2-丁酮)、鹵化烴類(lèi)(例如二氯甲烷)，以及此等溶劑的混合物。本發(fā)明有些式(I)化合物與有些中間體可以包含不對(duì)稱(chēng)碳原子。所述化合物與所述中間體的純的立體化學(xué)異構(gòu)形式可采用本領(lǐng)域已知的方法來(lái)獲得。例如非對(duì)映體可采用物理方法如選擇性結(jié)晶法或色譜法技術(shù)來(lái)分離，例如逆流分布法、液相色譜法等。對(duì)映體可以由外消旋混合物來(lái)獲得通過(guò)首先將所述外消旋混合物用合適的拆分試劑，如，例如，手性酸轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體鹽或化合物的混合物；然后采用物理方法，例如，選擇性結(jié)晶法或色譜法技術(shù)，例如，液相色譜法等，將所述非對(duì)映異體鹽或化合物的混合物分離；最后將所述分離的非對(duì)映體鹽或化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對(duì)映體。純的立體化學(xué)異構(gòu)形式亦可由純的立體化學(xué)異構(gòu)形式的適當(dāng)?shù)闹虚g體與起始材料來(lái)獲得，但條件是該反應(yīng)必須立體有擇地發(fā)生。另一種分離式(I)化合物與中間體的對(duì)映體形式的方法涉及液相色譜法，特別是采用手性固定相的液相色譜法。上述反應(yīng)方法所采用的一些中間體與起始材料是已知的化合物，其可從市場(chǎng)上買(mǎi)到或可采用本領(lǐng)域已知的方法制備。然而，在式(I)化合物的合成方法中，本發(fā)明進(jìn)一步提供；a)式(III)中間體其可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中V代表氫或保護(hù)基，其優(yōu)選選自甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苯甲基或三烷基甲硅烷基；W代表氫或保護(hù)基，其優(yōu)選選自叔丁氧基羰基或芐氧基羰基；Y代表-O-C1-5烷基-(其用氧原子連接在苯環(huán)上)、-C1-5烷基-CO-NH-、C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-或-Het6-CO-、Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X2代表直接鍵、-O-C1-2烷基(其用氧原子連接到苯環(huán)上)、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；?、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵-苯基-羰基氨基-、Het20、經(jīng)鹵素、Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，或R1代表被一個(gè)或若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het18或鹵素；R2代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R13分別代表氫或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)胺、苯基或C1-4烷氧基；R14與R15分別獨(dú)立代表氫或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；R18與R19分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；Het6代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het8代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het8任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het16代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het17代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het20代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het24代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；及Het25代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-。b)式(IV)中間體其可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中V代表氫或保護(hù)基，其優(yōu)選選自甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苯甲基或三烷基甲硅烷基；Y代表-O-C1-5烷基-(其用氧原子連接到苯環(huán)上)、-C1-5烷基-CO-NH-、C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-或Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X代表鹵素，特別是氯，或X代表C1-4烷基硫或C1-4烷基亞砜；X2代表直接鍵、-O-C1-2烷基-(其用氧原子連接到苯環(huán)上)、CO、CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵-苯基-羰基氨基-、Het20、被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-鹵素、Het1或C1-4烷氧基-，或R1代表被一個(gè)或若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het18或鹵素；R2代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氫、氰基、硝基、C1-4烷基-或被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-4烷基鹵素、C1-4烷氧基或苯基；R13分別代表氫或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)胺、苯基或C1-4烷氧基；R14與R15分別獨(dú)立代表氫或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；R18與R19分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；Het6代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het8代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het8任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het16代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het17代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het20代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het24代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；及Het25代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-。特別是，其中適用于下列一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的式(III)或(IV)中間體；i)V代表氫、甲基、叔丁基或乙基；ii)Y代表-O-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-、C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-或Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；iii)X2代表直接鍵、-O-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR19-、Het24或-Het24-C1-2烷基-；iv)X2代表CO-NR19-或-Het24-C1-2烷基-；v)R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-、Het20或R1代表被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-鹵素、Het1或C1-4烷氧基-；vi)R2代表氫、氰基、鹵素或羥基，優(yōu)選為鹵素，更特別是氟或氯；vii)R13代表氫或C1-4烷基；viii)R14與R15分別獨(dú)立代表氫或任選被單-或二(C1-4烷基)-氨基-取代的C1-4烷基；ix)R18與R19分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基；特別是氫；x)Het6代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述雜環(huán)任選被羥基取代；xi)Het8代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述雜環(huán)任選被羥基取代；xii)Het20代表嗎啉基；xiii)Het22代表吡咯烷基、喹啉基、異喹啉基、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基；xiv)Het24代表吡咯烷基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het24任選被羥基或Het22-羰基取代。c)式(VI)中間體其可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中P1與P2分別獨(dú)立代表羥基、鹵素、羥基羰基-、鹵素羰基-、氨基或-NHR29；Y1與Y2分別獨(dú)立代表C1-7烷基、C3-7烯基或C3-7炔基，其中所述C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基磺?；cC1-4烷氧基羰基氨基；或Y1與Y2分別獨(dú)立代表Het27、Het28-CO、Het29-C1-5烷基、CR8R9-NH、CR23R24-NH-CO、CR20R21-CO、CR25R26-CO-NH、CO-C1-3烷基、NH-CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2、CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3烷基-NH；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基、-NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵-苯基-羰基氨基-、Het20、被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-鹵素、Het1或C1-4烷氧基-，或R1代表被一個(gè)或若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het18或鹵素；R2代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氫、氰基、硝基、C1-4烷基或被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-4烷基鹵素、C1-4烷氧基-、氨基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基；R4代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；?、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵-苯基-羰基氨基-、Het21、被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-鹵素、Het2或C1-4烷氧基-，或R5代表被一個(gè)或若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het19或鹵素；R8、R9、R23與R24分別獨(dú)立代表氫或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基氰基、苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、多鹵C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-、咪唑基或胍基；R11代表氫、C1-4烷基或代表單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，其任選被下列基團(tuán)取代羥基、嘧啶基、單-或二(C1-4烷基)胺或C1-4烷氧基；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17與R19分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R20、R21、R25與R26分別獨(dú)立代表氫或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基氰基、苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、多鹵C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、C3-6環(huán)烷基、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；R29代表苯基、Het30或C1-4烷基，其中所述R29任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、苯基、Het31或C1-4烷氧基-；Het1代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het14代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌嗪基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het15代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het16代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het17代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het18與Het19分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20與Het21分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het25代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het27與Het29分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het27與Het29任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het22-羰基-、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het28代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het28任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het30代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯啶酮、哌嗪基或哌啶基，其中所述雜環(huán)任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或多羥基C1-4烷基-；及Het31代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het31任選被任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或多羥基C1-4烷基-。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中適用于下列一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的式(VI)中間體；P1與P2分別獨(dú)立代表羥基、鹵素、羥基羰基-、鹵素羰基-、氨基或NHR29；Y1與Y2分別獨(dú)立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、CR8R9-NH、CR23R24-NH-CO、CO-C1-3烷基、NH-CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2、CH2-CO-NH-C1-3烷基或C1-3烷基-NH；特別是，Y1與Y2分別獨(dú)立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、CR8R9-NH、CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基；在更具體的實(shí)施方案中，Y1與Y2分別獨(dú)立代表Het27、Het28-CO、CR8R9-NH、-CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基-；X1代表直接鍵、O、O-C1-2烷基、CO-C1-2烷基、NR16-C1-2烷基或CO-NR17；X2代表直接鍵、O、O-C1-2烷基、CO-C1-2烷基、NR18-C1-2烷基、CO-NR19或Het24-C1-2烷基；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或被Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫、氰基或硝基；特別是氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或被Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R8、R9、R23與R24分別獨(dú)立代表氫或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、甲基硫、羥基、硫醇、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺或咪唑基；特別是，R8、R9、R23與R24分別獨(dú)立代表氫或C1-4烷基；R11代表氫或C1-4烷基；R16、R17、R18與R19代表氫；R29代表氫、C1-4烷基或Het31-C1-4烷基；特別是，R29代表氫或Het31-C1-4烷基；Het1代表嗎啉基；Het2代表嗎啉基；Het27代表吡咯烷基或哌嗪基；Het28代表吡咯烷基或哌嗪基；或Het31代表嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het31任選被羥基取代。本發(fā)明的目的還提供式(VII)中間體，其中；P1與P2分別獨(dú)立代表羥基、鹵素、羥基羰基-、鹵素羰基-、氨基或-NHR29；Y1與Y2分別獨(dú)立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、Het29-C1-5烷基、L2-NH、L1-NH-CO、L3-CO、L3-CO-NH、CO-C1-6烷基、NH-CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2、或CH2-CO-NH-C1-3烷基；特別是Y1與Y2分別獨(dú)立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、L1-NH、CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基；在更特別的實(shí)施方案中，Y1與Y2分別獨(dú)立代表Het27、Het28-CO、L1-NH、CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基、CO、CO-C1-2烷基、NR16-C1-2烷基、CO-NR17、Het23-C1-2烷基或C1-2烷基；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基、CO、CO-C1-2烷基、NR18-C1-2烷基、CO-NR16、Het24-C1-2烷基或C1-2烷基；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基或經(jīng)Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基或經(jīng)Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R11代表氫或C1-4烷基或Het17-C1-4烷基；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基；R17與R19分別獨(dú)立代表氫；L1代表任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、單-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多鹵C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6環(huán)烷基；特別是，L1代表任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、羥基、硫醇、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺或咪唑基；L2代表任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、單-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多鹵C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6環(huán)烷基；L3代表任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、單-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多鹵C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6環(huán)烷基；Het1代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是，Het1代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是，Het1代表嗎啉基；Het2代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是，Het2代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是，Het2代表嗎啉基；Het22代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任選被C1-4烷基取代；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23與Het24任選被Het22-羰基取代；Het27與Het29分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het27與Het29任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-，特別是Het27與Het29分別獨(dú)立選自嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基；更特別是，Het27與Het29分別獨(dú)立選自哌嗪基或吡咯烷基；Het28代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het28任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；特別是Het28系選自嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基；更特別是Het27與Het29選自哌嗪基或吡咯烷基。d)式(VII)中間體其可藥用加成鹽和立體異構(gòu)形式，其中X3與X4分別獨(dú)立代表直接鍵、C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基，其中所述C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基磺酰基與C1-4烷氧基羰基氨基；或X3與X4分別獨(dú)立代表C1-5烷基-O-C1-5烷基、C1-5烷基-NR30-C1-5烷基、C1-2烷基-CO-Het10、Het23、O-C1-2烷基(其利用氧原子附接苯環(huán))或CR8R9；R1代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵-苯基-羰基氨基-、Het20、被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-鹵素、Het1或C1-4烷氧基-，或R1代表被一個(gè)或若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het18或鹵素；R2代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氫、氰基、硝基、C1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-4烷基鹵素、C1-4烷氧基-、氨基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺酰基-或苯基；R4代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺?；?或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵-苯基-羰基氨基-、Het21、被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-鹵素、Het2或C1-4烷氧基-，或R5代表被一個(gè)或若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het19或鹵素；R8與R9分別獨(dú)立代表氫或C1-4烷基，其任選被下列基團(tuán)取代苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-、咪唑基、氰基、多鹵素C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、C3-6環(huán)烷基或胍基；特別是，R8與R9分別獨(dú)立代表氫或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-、咪唑基或胍基；甚至更特別是R8與R9分別獨(dú)立代表氫或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、甲基硫或單-或二(C1-4烷基)胺；R30代表氫、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基或單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基，其中所述R30任選被下列基團(tuán)取代羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、嘧啶基或C1-4烷氧基；R33代表氫、C1-4烷基、Het14或被一個(gè)或若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-4烷基羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、苯基、Het15或C1-2烷氧基；Het1代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het10代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het10任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het11代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het12代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het14代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌嗪基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het15代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het18與Het19分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20與Het21分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het23代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；及Het25代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-，條件是所述式(VII)中間體不是2-[[2-[(3-氨基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-苯甲酸[604801-24-3]。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供其中適用于下列一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的式(VII)中間體X3與X4分別獨(dú)立代表直接鍵、C1-7烷基、C3-7烯基、C1-5烷基-NR30-C1-5烷基、Het23、CRRR9、或O-C1-2烷基(其用氧原子連接到苯環(huán)上)；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基Het1或C1-4烷氧基；R2代表氫或鹵素；R3代表氫、氰基或硝基；特別是，氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或經(jīng)Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R8與R9分別獨(dú)立代表氫或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、甲基硫、羥基、硫醇、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-、或咪唑基；R30代表氫、C1-4烷基或Het12-C1-4烷基；R33代表氫、C1-4烷基或Het15-C1-4烷基；Het1代表嗎啉基；Het2代表嗎啉基；Het12代表吡咯烷基或哌嗪基，其中所述Het12任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；特別是，Het12代表吡咯烷基或哌嗪基-；Het15代表吡咯烷基或哌嗪基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；特別是，Het15代表吡咯烷基或哌嗪基；或Het23代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、十氫喹啉基或吡啶基，其中所述Het23任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)選自羥基或C1-4烷基的取代基取代。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，式(VII)中間體的特征在于兩個(gè)苯胺殘基分別在2，4或4，6位上與嘧啶環(huán)結(jié)合；X3與X4取代基位于3′上；R1與R4位于4′上，R2與R5位于5′上。本發(fā)明的目的還提供式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(XXIX)、(XXX)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)中間體在合成大環(huán)激酶抑制劑例如式(I)化合物上的應(yīng)用。如下文實(shí)驗(yàn)部分中所述，本化合物的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)與抗腫瘤活性已在體外的受體酪胺酸激酶EGFR、ErbB2、ErbB4、F1T3、BLK或Sar激酶家族(例如Lyn、YescSRC)的酶促試驗(yàn)中證實(shí)。在另外的試驗(yàn)中，用本領(lǐng)域已知的細(xì)胞毒性分析法如MTT測(cè)定，試驗(yàn)了化合物對(duì)許多種癌細(xì)胞系特別是卵巢癌瘤細(xì)胞株SKOV3及鱗狀癌瘤細(xì)胞株A431的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)。因此，本發(fā)明提供式(I)化合物、其可藥用N-氧化物、加成鹽、季胺與立體化學(xué)異構(gòu)形式在醫(yī)療上的應(yīng)用。更特別是，用于治療或預(yù)防細(xì)胞增生所介導(dǎo)的疾病。式(I)化合物及其可藥用N-氧化物、加成鹽類(lèi)、季胺及立體化學(xué)異構(gòu)形式在下文中均稱(chēng)為本發(fā)明化合物。特別適合使用根據(jù)本發(fā)明化合物的疾病為動(dòng)脈粥樣硬化、術(shù)后再狹窄、癌癥與糖尿病并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病變。依據(jù)本發(fā)明化合物的用途，提供一種治療細(xì)胞增生疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、術(shù)后再狹窄與癌癥的方法，該方法包括對(duì)患有細(xì)胞增生疾病而需要此等治療的動(dòng)物，例如，包括人類(lèi)在內(nèi)的哺乳動(dòng)物給予醫(yī)療有效量的本發(fā)明化合物。該方法包括對(duì)包括人類(lèi)在內(nèi)的動(dòng)物全身或局部給予有效量的本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)了解，本發(fā)明激酶抑制劑的治療有效量是指足以誘導(dǎo)生長(zhǎng)抑制效應(yīng)的用量，并且此用量尤其將隨瘤形成的大小、類(lèi)型、治療劑中化合物的濃度及患者的狀況而變化。通常，作為用于治療細(xì)胞增生疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、術(shù)后再狹窄與癌癥的醫(yī)療劑給藥的激酶抑制劑的用量將由參與的醫(yī)生依據(jù)病例來(lái)確定。通常，合適的劑量應(yīng)使治療位置的激酶抑制劑濃度在0.5nM至200μM的范圍，更通常在5nM至10μM的范圍。為了得到此等治療濃度，對(duì)需要此等治療的患者大約應(yīng)給藥0.01毫克/千克至500毫克/千克體重，特別是10毫克/千克至250毫克/千克體重。如上面所述，上述用量可隨病例而變化。在此等治療方法中，本發(fā)明化合物優(yōu)選在給藥之前調(diào)配。如下文中所述，合適的藥物制劑是通過(guò)已知的方法，使用眾所周知且容易取得的成份來(lái)制備。本發(fā)明另一方面提供本發(fā)明化合物在制造用于治療上述任何增生疾病或病癥的醫(yī)藥上的應(yīng)用。本發(fā)明化合物，下文中稱(chēng)為活性組分，要達(dá)到醫(yī)療效果的用量當(dāng)然依據(jù)特定化合物、給藥途徑、接受者的年齡與條件與所治療的特定病變或疾病而變化。合適的每日劑量為0.01毫克/千克至500毫克/千克體重，特別是10毫克/千克至250毫克/千克體重。治療方法亦包括每天給藥1至4次活性成分的方法。雖然可以單獨(dú)給藥活性成分，但優(yōu)選將其以醫(yī)藥組合物的形式給藥。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供包含本發(fā)明化合物與可藥用載體或稀釋劑的醫(yī)藥組合物。該載體或稀釋劑必須是“可接受的”，亦即可與組合物中其他成分相容，且不會(huì)對(duì)其接受者有害。本發(fā)明藥物組合物可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域中任何眾所周知的方法來(lái)制備，例如，采用如說(shuō)明于Gennaro等人的“雷氏醫(yī)藥學(xué)(Remington′sPharmaceuticalSciences)”(第18版，MackPublishingCompany出版，1990，特參見(jiàn)第8章“醫(yī)藥制劑及其制備方法(PharmaceuticalpreparationsandtheirManufacture)”)的方法。將治療有效量的堿或酸加成鹽形式的特定化合物作為活性組分與可藥用載體均勻混合，該載體可呈多種不同形式，視所需給藥制劑的型式而定。這些藥物組合物期望以適于，優(yōu)選全身給藥，如經(jīng)口、經(jīng)皮給藥或腸胃外給藥；或局部給藥，如經(jīng)由吸入、鼻噴霧劑、眼滴劑或經(jīng)由乳膏、凝膠、洗發(fā)劑，等的單位劑型。例如制備口服劑型組合物時(shí)，可以使用任何常用的藥物醫(yī)藥介質(zhì)，如，例如，水、甘醇、油類(lèi)、醇類(lèi)，等，可用于制備口服用液體制劑，如，懸混劑、糖漿、酏劑與溶液；或固態(tài)載體，如，淀粉、糖類(lèi)、高嶺土、潤(rùn)滑劑、結(jié)合劑、崩解劑，等，可用于制備粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑。由于片劑和膠囊劑易于給藥，因此代表最有利的口服單位劑型，于此情況下當(dāng)然使用固態(tài)藥物載體。對(duì)于腸胃外組合物，載體通常包括無(wú)菌水，至少占其大部分，但亦可包含其他成份，例如有助于溶解的成份。例如可制備注射液，其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。亦可制備注射用懸浮液，于此情況下可以使用適當(dāng)?shù)囊簯B(tài)載體、懸浮劑等。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包含滲透加強(qiáng)劑及/或合適的濕潤(rùn)劑，任選與任何性質(zhì)的少量適宜的添加劑組合，該添加劑不能對(duì)皮膚引起顯著的不良效應(yīng)。所述添加劑可促進(jìn)給藥至皮膚和/或可以有助于制備所需組合物。這些組合物可以多種方式給藥，例如，經(jīng)皮貼布、滴劑或軟膏劑。上述醫(yī)藥組合物特別有利于配制形成方便給藥且劑量均一的單位劑型。本說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中所使用的單位劑型是指適宜的作為單位劑量的物理分離的單位，每一單位包含與所需的藥物載體結(jié)合的，經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性組分。這樣的單位劑型的實(shí)例是片劑(包括有刻線的或有包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、粉劑包、扁片(wafers)、注射用溶液或懸浮液、茶匙劑(teaspoonfuls)、湯匙劑(tablespoonfuls)等，及其分開(kāi)的多重劑型。實(shí)驗(yàn)部分下列實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明。下文中，″BINAP″定義[1，1′-聯(lián)萘]-2，2′-二基雙[二苯基膦]，″DMF″定義N，N-二甲基甲酰胺，″DCM″定義二氯甲烷，′DIAD″定義二氮烯二羧酸，雙(l-甲基乙基)酯，″DIPE″定義二異丙基醚，″DIPEA″(＝DIEA，CAS7087-68-5)定義N-乙基-N-(l-甲基乙基)-2-丙胺，″DMSO″定義二甲亞砜，″DMF″定義N，N-二甲基甲酰胺，″EDC″定義N’-(乙基胺甲酰亞氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一鹽酸鹽，″EtOAc″定義乙酸乙酯，″EtOH″定義乙醇，″HBTU″定義l-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-苯并三唑六氟磷酸鹽(l-)，3-氧化物，″MeOH″定義甲醇，″NMP″定義l-甲基-2-吡咯烷酮，″TFA″定義三氟乙酸，″THF″定義四氫呋喃，″TIS″定義三異丙基硅烷。A.制備中間體實(shí)施例A1制備中間體15-嘧啶甲腈，2，4-雙[[3-(2-丙烯基氧)苯基]氨基]-將3-(2-丙烯基氧)-苯胺(最多0.02mol)、2，4-二氯-5-嘧啶甲腈(0.009mol)和DIPEA(0.03mol)在乙腈(200ml)中的混合物攪拌并回流16小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑。把殘余物溶于二甘醇二甲醚，于100℃攪拌4小時(shí)后，然后于100℃攪拌過(guò)夜。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜法純化2次(溶離液DCM/MeOH99/1至97/3)。收集產(chǎn)物級(jí)分并減壓蒸發(fā)溶劑，獲得1.2克(33.4％)中間體1。實(shí)施例A2a)制備中間體2苯甲酸，3-[[5-氰基-2-(甲基硫)-4-嘧啶基]氨基]-，1，1-二甲基乙酯將4-氯-2-(甲基硫)-5-嘧啶甲腈(0.010mol)、3-氨基-苯甲酸1，1-二甲基乙酯(0.010mol)和DIPEA(0.010mol)在2-丙醇p.a.(50ml)中的混合物攪拌并回流1小時(shí)后，然后加入少量冰，并將所得渾濁混合物冷卻。過(guò)濾出沉淀物并干燥，獲得2.816克(82％)中間體2，熔點(diǎn)162-164℃。b)制備中間體3苯甲酸，3-[[5-氰基-2-(甲基磺?；?-4-嘧啶基]氨基]-，1，1-二甲基乙酯將中間體2(0.0082mol)在DCMp.a.(80ml)和MeOHp.a.(10ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?，然后?0分鐘以少量多次的方式加入3-氯苯甲過(guò)氧酸(0.020mol)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。混合物用NaHCO3溶液(0.020mol)洗滌后，把層分離。將有機(jī)層再用水洗滌，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)快速柱色譜法純化(洗脫劑DCM/MeOH100/0至98/2)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。殘余物從DIPE/乙腈(10/1)中結(jié)晶，過(guò)濾出沉淀物并干燥，獲得1.742克(56％)中間體3。c)制備中間體4苯甲酸，3-[[5-氰基-2-[[3-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙氧基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-，1，1-二甲基乙酯將經(jīng)分子篩干燥的中間體3(0.001mol)與[2-(3-氨基苯氧基)乙基]-胺甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.001mol)在DMSOp.a.(5ml)中的混合物于120℃攪拌2小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷卻。把混合物倒入水中并攪拌過(guò)夜。過(guò)濾去所得沉淀物并干燥，產(chǎn)生0.700克中間體4，將其與另一依相同方式制備的級(jí)分合并，并進(jìn)一步經(jīng)柱色譜法純化(洗脫劑DCM/MeOH98/2)。收集所需產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，獲得0.700克中間體4。d)制備中間體5苯甲酸，3-[[2-[[3-(2-氨基乙氧基)苯基]氨基]-5-氰基-4-嘧啶基]氨基]-三氟乙酸鹽將中間體4(0.00128mol)在DCM(15ml)中的混合物于室溫下攪拌，然后滴加TFA(0.5ml)在DCM(5ml)中的混合物。將所得混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，再加入TFA(0.5ml)在DCM(4.5ml)中的混合物。將反應(yīng)混合物攪拌并回流20小時(shí)，然后再加入TFA(2ml)。將混合物再攪拌并回流6小時(shí)，然后放置一個(gè)周末。蒸發(fā)溶劑，所得殘余物于DIPE/乙腈中攪拌。過(guò)濾出所得沉淀物并干燥，產(chǎn)生0.534克(82％)中間體5，分離出三氟乙酸鹽。實(shí)施例A3a)制備中間體6氨基甲酸，[4-(3-硝基苯氧基)丁基]-，1，1-二甲基乙酯將(4-羥基丁基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.063mol)、3-硝基-苯酚(0.05mol)與三苯基膦(0.05mol)在THF(250ml)中的混合物于0℃攪拌，然后于0℃滴加雙(l-甲基乙基)二氮烯二羧酸酯(0.05mol)，并使反應(yīng)混合物升至室溫。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，所得殘余物經(jīng)短柱色譜法純化(溶離液DCM)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。該殘余物(13克)自石油-汽油/DIPE中結(jié)晶，收集所需產(chǎn)物，產(chǎn)生16克中間體6，熔點(diǎn)90℃。b)制備中間體7氨基甲酸，[4-(3-氨基苯氧基)丁基]-，1，1-二甲基乙酯將中間體6(0.06mol)在MeOH(250ml)中的混合物于50℃下，使用Pd/C(2克)作為催化劑，于噻吩溶液(1ml)存在下氫化。吸收H2(3當(dāng)量)后，用硅藻土過(guò)濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生14克(100％)中間體7。c)制備中間體8氨基甲酸，[4-[3-[(2-氯-4-嘧啶基)氨基]苯氧基]丁基]-，1，1-二甲基乙酯將2，4-二氯-嘧啶(0.01mol)、中間體7(0.011mol)與DIPEA(0.015mol)在EtOH(150ml)中的混合物攪拌并回流20小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。所得殘余物溶解在水中，并用DCM萃取該溶液。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑。殘余物自DIPE中結(jié)晶，收集所得沉淀物，產(chǎn)生2.1克(55.3％)中間體8。d)制備中間體9乙酸，[3-[[4-[[3-(4-氨基丁氧基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯氧基]-將中間體8(0.0023mol)、(3-氨基苯氧基)-乙酸1，1-二甲基乙酯(0.0030mol)與HCl/2-丙醇(2滴)在2-丙醇/水(4/1)(100ml)中的混合物攪拌并回流一個(gè)周末，然后加入HCl/2-丙醇(10ml)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流2小時(shí)后，冷卻，用36％HCl溶液中和至pH7。濾出所得沉淀物，用水洗滌并干燥(真空)。所得固體(1.2克)溶解在氫氧化鈉10％溶液(100ml)中，然后將所得混合物攪拌并回流20小時(shí)?；旌衔镉?6％HCl溶液中和后，濾出沉淀物，用水洗滌并干燥(真空)，產(chǎn)生1.2克(100％)中間體9。實(shí)施例A4a)制備中間體10氨基甲酸，[2-[[(3-硝基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙基]-，1，1-二甲基乙酯于室溫把EDC(0.031mol)加到3-硝基-苯甲胺單鹽酸鹽(0.026mol)、N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-甘胺酸(0.031mol)與三乙胺(0.065mol)在DMF(適量)中的混合物內(nèi)，然后使反應(yīng)混合物于室溫反應(yīng)3小時(shí)。在用10％檬酸溶液、水、NaHCO3水溶液及NaCl進(jìn)行有水處理后，將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生3.66克(46％)中間體10。b)制備中間體11氨基甲酸，[2-[[(3-氨基苯基)甲基]氨基]-2-氧代乙基]-，1，1-二甲基乙酯將中間體10(0.012mol)在MeOH(30ml)與THF(20ml)中的混合物，使用Pd/C10％(1克)為催化劑，于噻吩溶液(1ml)存在下氫化。吸收H2(3當(dāng)量)后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生3克中間體11。c)制備中間體12苯甲酸，3-[[5-氰基-2-[[3-[[[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙?；鵠氨基]甲基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-，1，1-二甲基乙酯使中間體2(0.0003mol)與3-氯苯甲過(guò)氧酸(0.00072mol)在DCM(適量)中的混合物反應(yīng)2小時(shí)，然后加入中間體11(0.00036mol)，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。最后，加熱混合物至60℃，收集所需產(chǎn)物，產(chǎn)生中間體12。d)制備中間體13苯甲酸，3-[[2-[[3-[[(氨基乙?；?氨基]甲基]苯基]氨基]-5-氰基-4-嘧啶基]氨基]-使中間體12(0.03mol)在50％TFA在DCM(4ml)中的混合物于室溫反應(yīng)1小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體13。實(shí)施例A5a)制備中間體14氨基甲酸，[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]-，1，1-二甲基乙酯將2-甲氧基-5-硝基-苯酚(0.0766mol)、(3-溴丙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.092mol)與碳酸鉀(0.092mol)在DMF(130ml)中的混合物于60℃攪拌18小時(shí)。加入水。用EtOAc/乙醚萃取該混合物。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干。把粗晶體溶解在乙醚/DIPE中。過(guò)濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生24克(96％)中間體14。b)制備中間體15氨基甲酸，[3-(5-氨基-2-甲氧苯氧基)丙基]-，1，1-二甲基乙酯將中間體14(0.0735mol)與阮內(nèi)鎳(20克)在MeOH(400ml)中的混合物于室溫3巴壓力下氫化2小時(shí)，然后過(guò)濾。蒸發(fā)濾液至干，產(chǎn)生24.1克(＞100％)中間體15。實(shí)施例A6a)制備中間體16L-脯胺酸，1-[(4-氯-5-氟-2-硝基苯基)甲基]-，1，1-二甲基乙酯將L-脯胺酸1，1-二甲基乙酯(0.010mol)與4-氯-5-氟-2-硝基苯甲醛(0.010mol)在DCM(30ml)中的溶液冷卻至0℃，加入四(2-丙氧(propanolato))鈦(0.010mol)，于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，加入NaBH(OAc)3(0.011mol)。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)，再加入四(2-丙氧)鈦(0.001mol)與NaBH(OAc)3(0.001mol)。再攪拌5小時(shí)后，加入水，并過(guò)濾混合物。分離有機(jī)層，干燥(K3CO3)，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體16(S)(直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟)。b)制備中間體17L-脯胺酸，1-[(2-氨基-4-氯-5-氟苯基)甲基]-，1，1-二甲基乙酯將中間體16(0.009mol)在EtOAc(150ml)中的混合物，使用Pt/C5％(1克)為催化劑，于噻吩溶液(1ml)存在下氫化。吸收H2(3當(dāng)量)后，過(guò)濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化(NH4OAc緩沖液)，然后收集產(chǎn)物級(jí)分，并蒸發(fā)洗脫液的有機(jī)成份。過(guò)濾出所得沉淀物，用水洗滌并真空干燥，產(chǎn)生1.1286克(34％)中間體17。c)制備中間體18L-脯胺酸，1-[[4-氯-2-[[5-氰基-2-(甲基硫)-4-嘧啶基]氨基]-5-氟苯基]甲基]-，1，1-二甲基乙酯把DIPEA(0.00026mol)加到4-氯-2-(甲基硫)-5-嘧啶甲腈(0.00013mol)與中間體17(0.00014mol)在2-丙醇(適量)中的溶液內(nèi)，然后將反應(yīng)混合物于60℃下攪拌過(guò)夜。LCMS監(jiān)測(cè)顯示反應(yīng)慢慢進(jìn)展，提高反應(yīng)至80℃27小時(shí)，使反應(yīng)完全。然后，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體18(直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟)。再一次操作反應(yīng)，分離出中間體18，然后反相HPLC(NH4OAc緩沖液)純化，產(chǎn)率30％，mp.116.7-118.2℃。d)制備中間體19L-脯胺酸，1-[[4-氯-2-[[5-氰基-2-[[3-[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙氧基]-4-甲氧苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-5-氟苯基]甲基]-，1，1-二甲基乙酯將3-氯苯甲過(guò)氧酸(0.000173mol)在1，2-二氯-乙烷(適量)中的溶液用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，產(chǎn)生殘余物I。把殘余物I加到含中間體18(0.000157mol)在1，2-二氯-乙烷(適量)中的溶液內(nèi)，并將所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加入殘余物I，將混合物再攪拌30分鐘。加入中間體15(0.000173mol)，并將反應(yīng)混合物于65℃攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，加入飽和NaHCO3溶液，分離有機(jī)層并干燥。最后，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體19，直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟，(S)。e)制備中間體20L-脯胺酸，1-[[2-[[2-[[3-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧苯基]氨基]-5-氰基-4-嘧啶基]氨基]-4-氯-5-氟苯基]甲基]-三氟乙酸鹽使中間體19(0.000157mol)在TFA/DCM(50/50)(5ml)中的溶液反應(yīng)5小時(shí)，然后于30℃蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體20(S)，分離出三氟乙酸鹽(直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟)。實(shí)施例A7a)制備中間體211-己醇，6-(4-氯-2-硝基苯氧基)-，乙酸酯將4-氯-2-硝基苯酚(0.10mol)在N，N-二甲基乙酰胺(200ml)中的溶液于90℃用碳酸鉀(17克)處理15分鐘，然后于60℃加入乙酸6-溴-l-己酯(0.12mol)，并將反應(yīng)混合物于60℃攪拌過(guò)夜。把混合物倒在冰-水(500ml)中，用甲苯(2×250ml)萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生42.3克(＞100％)中間體21。b)制備中間體221-己醇，6-(2-氨基-4-氯苯氧基)-1-，乙酸酯將中間體21(最高0.11mol)在THF(400ml)中的混合物，使用Pt/C(5.0克)為催化劑，于噻吩溶液(3ml)存在下氫化。吸收H2(3當(dāng)量)后，過(guò)濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。把所得殘余物溶解在DIPE(300ml)中，用2-丙醇/(6NHCl)處理。攪拌1小時(shí)后，收集所得白色固體并干燥，產(chǎn)生30.0克中間體22。c)制備中間體231-己醇，-6-[4-氯-2-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]苯氧基]-，乙酸酯將4，6-二氯嘧啶(0.01mol)、中間體22(0.012mol)與DIPEA(0.025mol)在EtOH(50ml)中的混合物于80℃的油浴中加熱3天，然后蒸發(fā)溶劑，并將所得殘余物經(jīng)柱色譜法純化。收集所需產(chǎn)物級(jí)分，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體23。d)制備中間體24苯酚，5-[[6-[[5-氯-2-[(6-羥基己基)氧]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2-甲氧基-將中間體23(0.0015mol)、5-氨基-2-甲氧基-苯酚(0.0015mol)與HCl(催化劑量)在丁醇(50ml)中的溶液于回流溫度下攪拌48小時(shí)，待反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)溶劑。將粗殘余物用硅膠過(guò)濾(洗脫液DCM/MeOH92/8)，收集所需產(chǎn)物級(jí)分，蒸發(fā)溶劑至干，產(chǎn)生0.300克中間體24。實(shí)施例A8a)制備中間體25把3-氨基苯甲酸乙酯(0.080mol)加到2，4-二氯嘧啶(0.066mol)在異丙醇(80ml)中的混合物內(nèi)。加入DIPEA(0.133mol)。將反應(yīng)混合物攪拌，并在微波爐中于160℃加熱3小時(shí)。把冷卻的反應(yīng)混合物于室溫倒入燒瓶中，加入異丙醇(100ml)，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢琛＿^(guò)濾出結(jié)晶的固體，于50℃真空干燥，產(chǎn)生11.3克中間體25，熔點(diǎn)152℃。b)制備中間體26苯甲酸，3，3′-(4，6-嘧啶二基二亞氨基)雙-，乙酯，鹽酸鹽向中間體25(0.0072mol)在異丙醇(50ml)中的溶液內(nèi)，加入3-氨基苯甲酸(0.0086mol)。加入鹽酸在異丙醇中的溶液(6N，1.5ml)。反應(yīng)混合物在微波爐中于130℃加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，從乙腈/異丙醇中結(jié)晶。過(guò)濾出沉淀物，于50℃真空干燥，產(chǎn)生1.9克中間體26，分離出鹽酸鹽，熔點(diǎn)248-250℃c)制備中間體27苯甲酸，3-[[6-[[3-[[[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]己基]氨基]羰基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-，乙酯向中間體26(1.32mmol)在DCM(50ml)中的溶液內(nèi)，加入N-Boc-1，6-己二胺(1.88mmol)。加入1-羥基苯并三唑(1.88mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.88mmol)、三乙基胺(0.805ml)。于室溫將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物中出現(xiàn)沉淀物。過(guò)濾出固體，于40℃下真空干燥，產(chǎn)生430毫克中間體27，熔點(diǎn)163℃。d)制備中間體28苯甲酸，3-[[6-[[3-[[(6-氨基己基)氨基]羰基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-，乙酯，三氟乙酸鹽向中間體27(0.69mmol)在DCM(10ml)中的溶液內(nèi)加入20％TFA在DCM中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入甲苯，蒸發(fā)溶劑，加入乙醇，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物未再純化即繼續(xù)使用，產(chǎn)生中間體28，分離出三氟乙酸鹽。e)制備中間體29苯甲酸，3-[[6-[[3-[[(6-氨基己基)氨基]羰基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-鋰(荷電(charged))向中間體28(0.69mmol)在EtOH(20ml)中的溶液內(nèi)加入1ml水和LiOH(4.5mmol)。將反應(yīng)混合物于40℃攪拌6.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物未再純化即繼續(xù)使用，產(chǎn)生中間體29，分離出鋰鹽(荷電)。實(shí)施例A9a)制備中間體30將Novabiochem01-64-0261樹(shù)脂商品的混合物(2克，承載量0.94mmol/克，0.0018mol)用DCM(50ml)洗滌，然后加入3-叔丁氧羰基氨基甲基苯胺(0.009mol)在DCM/CH3COOH1％(25ml)中的溶液，并將所得混合物于室溫?fù)u動(dòng)10分鐘。加入三乙酰氧基氫硼化鈉(0.009mol)，然后加入DCM/CH3COOH1％(25ml)，并將反應(yīng)混合物于室溫溫和搖動(dòng)48小時(shí)。過(guò)濾后，將樹(shù)脂用MeOH洗滌3次，用DCM洗滌3次，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，產(chǎn)生中間體30，將其用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。b)制備中間體31中間體30用1-丁醇洗滌后，向中間體30中加入4，6-二氯嘧啶(0.018mol)與DIPEA(0.018mol)在1-丁醇(50ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物于90℃在氮?dú)庀聯(lián)u動(dòng)40小時(shí)，然后過(guò)濾去樹(shù)脂，用3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM洗滌。重復(fù)此制程向中間體30中加入4，6-二氯嘧啶[1193-21-1](0.018mol)與DIPEA(0.018mol)在1-丁醇(50ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物于90℃在氮?dú)庀螺p輕搖動(dòng)24小時(shí)后，過(guò)濾去樹(shù)脂，用3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM洗滌，產(chǎn)生中間體31，繼續(xù)用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。c)制備中間體32將中間體31用甲苯洗滌，向中間體31中加入(4-氨基苯氧基)乙酸乙酯(0.018mol)、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.00036mol)、(+/-)-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(0.0018mol)與碳酸銫(0.027mol)在甲苯(50ml)中的混合物。在氮?dú)庀逻M(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)混合物于110℃在氮?dú)庀聯(lián)u動(dòng)18小時(shí)后，趁熱濾出樹(shù)脂，并用熱DMF(70℃)洗滌3次，3x熱水(50℃)，3xDMF及3x水，3xDMF及3x水，3xDMF及3xDCM。最后，以MeOH洗滌3次，3xDCM，3xMeOH及3xDCM。殘余物于30℃真空干燥，產(chǎn)生中間體32。d)制備中間體33乙酸，[4-[[6-[[3-(氨基甲基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯氧基]-將中間體32用THF洗滌，向中間體32(300毫克)中加入氫氧化鋰(0.0049mol)在THF(8ml)與水(2ml)中的混合物。將反應(yīng)混合物于50℃搖動(dòng)48小時(shí)后，過(guò)濾出樹(shù)脂，以3x水，3xMeOH，3x水及3xDMF，3x水及3xDMF，3xMeOH及3xDCM，3xMeOH及3xDCM，3xMeOH及3xDCM洗滌。殘余物用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解離4小時(shí)后，過(guò)濾出樹(shù)脂，并與TFA/TIS/DCM(25/2/73)搖動(dòng)1小時(shí)。過(guò)濾出樹(shù)脂并用DCM洗滌3次。最后，將合并的溶劑在氮?dú)庀掠?0℃吹干，加入3次DCM(5ml)，在氮?dú)庀掠?0℃吹干，產(chǎn)生中間體33，分離出TFA-鹽。實(shí)施例A10a)制備中間體34將中間體31用甲苯洗滌，向中間體31中加入3-氨基苯甲酸乙酯(0.018mol)、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.00036mol)、(+/-)-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(0.0018mol)與碳酸銫(0.027mol)在甲苯(50ml)中的混合物。于氮?dú)庀逻M(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)混合物于110℃在氮?dú)庀聯(lián)u動(dòng)18小時(shí)后，趁熱濾出樹(shù)脂，用熱DMF(70℃)洗滌3次，3x熱水(50℃)，3xDMF及3x水，3xDMF及3x水，3xDMF及3xDCM。最后，用MeOH洗滌3次，3xDCM，3xMeOH及3xDCM。將殘余物于30℃下真空干燥，產(chǎn)生中間體34。b)制備中間體35將中間體34(400毫克)用DCM洗滌，向中間體34中加入10ml三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯/2，6-二甲基吡啶(1M/1.5M)在DCM中的溶液。將樹(shù)脂于室溫溫和搖動(dòng)3小時(shí)。濾出樹(shù)脂，用3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM洗滌，產(chǎn)生中間體35，直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。c)制備中間體36將中間體35用DMF洗滌。向中間體35中加入N-(叔丁氧羰基)-L-白胺酸(0.00108mol)、氟-N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸鹽(0.00108mol)及DIPEA(0.0018mol)在DMF(10ml)中的混合物。將反應(yīng)混合物于室溫?fù)u動(dòng)48小時(shí)后，濾出樹(shù)脂，用3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM，3xMeOH，3xDCM洗滌，產(chǎn)生(RS)中間體36，直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。d)制備中間體37將中間體36用THF洗滌，向中間體36中加入氫氧化鋰(0.0049mol)在THF(8ml)及水(2ml)中的混合物。將反應(yīng)混合物于50℃下?lián)u動(dòng)48小時(shí)后，濾出樹(shù)脂，用3x水，3xMeOH，3x水及3xDMF，3x水及3xDMF，3xMeOH及3xDCM，3xMeOH及3xDCM，3xMeOH及3xDCM洗滌。將樹(shù)脂用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解離4小時(shí)后，濾出樹(shù)脂，與TFA/TIS/DCM(25/2/73)搖動(dòng)1小時(shí)。濾出樹(shù)脂，用DCM洗滌3次。最后，將合并的溶劑在氮?dú)庀掠?0℃吹干，加入3次DCM(5ml)，并在氮?dú)庀掠?0℃吹干，產(chǎn)生中間體37(RS)，分離出TFA-鹽。實(shí)施例A11a)制備中間體38和39苯酚，5-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-甲氧基-游離堿中間體38HCl中間體39將4，6-二氯嘧啶(0.1mol)、5-氨基-2-甲氧基苯酚(0.1mol)與DIPEA(0.2mol)在2-丙醇(200ml)中的溶液于130℃在微波爐中(分成5份)加熱30分鐘。然后蒸發(fā)溶劑，并將所得殘余物于乙腈中攪拌。濾出所得沉淀物，用乙腈/DIPE洗滌，并于60℃下干燥(真空)，產(chǎn)生15.01克(60％)中間體38。若需要時(shí)，將該化合物在6NHCl/2-丙醇中攪拌，轉(zhuǎn)化成HCl鹽，收集所得沉淀物并干燥，產(chǎn)生中間體39。b)制備中間體40苯甲醇，3-[[6-[(3-羥基-4-甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-將中間體39(0.05mol，HCl鹽)及3-氨基苯甲醇(0.05mol)在正丁醇(80ml)中的混合物均分到2個(gè)微波反應(yīng)瓶中，并將各反應(yīng)混合物分別于130℃加熱30分鐘。再加入3-氨基苯甲醇(0.0025mol)至各反應(yīng)瓶中，并將所得混合物再于130℃下加熱20分鐘。把2-丙醇和6NHCl/2-丙醇加到合并的混合物中，然后攪拌過(guò)夜。收集所形成的沉淀物，并經(jīng)反相高效液相色譜法純化(NH4OAc緩沖液)。蒸發(fā)洗脫液的有機(jī)成份后，得到白色沉淀，過(guò)濾并在干燥箱中干燥，產(chǎn)生9.2444克(55％)中間體40，熔點(diǎn)232.0-232.1℃。c)制備中間體41氨基甲酸，[2-[5-[[6-[[3-(羥基甲基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2-甲氧基苯氧基]乙基]-，1，1-二甲基乙酯將中間體40(0.0075mol)和碳酸銫(0.0375mol)在DMF(50ml)中的懸浮液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入(2-溴乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0090mol)，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。再加入(2-溴乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.14克)，并將所得混合物于50℃攪拌。9小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，加入DCM和水。將混合物用DCM萃取2次，把合并的有機(jī)層干燥(無(wú)水K2CO3)。產(chǎn)物經(jīng)硅膠墊純化(洗脫劑DCM/EtOAc60/40至0/100)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。所得殘余物用DIPE研制，過(guò)濾后，所得產(chǎn)物于60℃干燥(真空)，產(chǎn)生2.92克(81％)中間體41。d)制備中間體42甘胺酸，N-[[3-[[6-[[3-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯基]甲基]-N-甲基-，甲酯將中間體41(0.0020mol)及碘化鈉(0.0020mol)在無(wú)水乙腈(50ml)中的懸浮液于室溫?cái)嚢韬?，滴加甲磺酰?0.0024mol)及DIPEA(0.060mol)。15分鐘后，加入肌胺酸甲酯鹽酸鹽(0.0030mol)。反應(yīng)混合物于65℃攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫時(shí)，添加PS-N＝C＝O(Aldrich，cat.473685)(0.0030mol)與DCM(適量)及乙腈(適量)。將混合物搖動(dòng)24小時(shí)后，濾出樹(shù)脂，用DCM、MeOH、DCM、MeOH洗滌并再用DCM洗滌。蒸發(fā)溶劑，所得殘余物直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟，產(chǎn)生中間體42。e)制備中間體43甘氨酸，N-[[3-[[6-[[3-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯基]甲基]-N-甲基-把氫氧化鋰一水合物(0.010mol)加到中間體42(0.002mol)在EtOH/水(8/2)(50ml)中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)混合物于65℃攪拌過(guò)夜。再加入氫氧化鋰一水合物(0.010mol)，將混合物于65℃攪拌4小時(shí)，并蒸發(fā)溶劑至干，產(chǎn)生中間體43，直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。f)制備中間體44甘胺酸，N-[[3-[[6-[[3-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯基]甲基]-N-甲基-三氟乙酸鹽將中間體43(0.002mol)在TFA/DCM/TIS(49/49/2)(50ml)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體44，分離出三氟乙酸鹽，直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。實(shí)施例A12a)制備中間體45L-亮胺酸，N-[(4-氯-2-硝基苯基)乙?；鵠-，1，1-二甲基乙酯將4-氯-2-硝基-苯乙酸(0.0134mol)、L-亮胺酸1，1-二甲基乙酯鹽酸鹽(0.0161mol)、三乙胺(0.0161mol)、EDC(0.0161mol)及1-羥基-1H-苯并三唑(0.0161mol)在DCM/THF(60ml)中的混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入水，用DCM萃取該混合物。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑至干。殘余物(6.5克)從EtOAc/DIPE中結(jié)晶。過(guò)濾出沉淀物，用DIPE洗滌并風(fēng)干，產(chǎn)生3.2克(63％)中間體45。b)制備中間體46L-亮胺酸，N-[(2-氨基-4-氯苯基)乙?；鵠-，1，1-二甲基乙酯將中間體45(0.0072mol)及Pt/C5％(0.28克)在10％噻吩的EtOH(1.4ml)及THF(100ml)溶液中的混合物于50℃在3巴壓力下氫化72小時(shí)后，然后用硅藻土過(guò)濾。蒸發(fā)濾液。殘余物(3.4克)經(jīng)柱色譜法純化(溶離液DCM/MeOH100/0至98/2；15-40μm)。收集純產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生2克(77％)中間體46(L)。c)制備中間體47L-亮胺酸，N-[[4-氯-2-[(6-碘-4-嘧啶基)氨基]苯基]乙?；鵠-，1，1-二甲基乙酯將中間體46(L)(0.0028mol)、4，6-二碘-嘧啶(0.0056mol)與DIPEA(0.0056mol)在NMP(20ml)中的混合物在微波爐(P＝100W)中于170℃加熱45分鐘，然后冷卻至室溫，倒入水中，并用EtOAc/乙醚萃取。將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑至干。殘余物(4克)經(jīng)柱色譜法純化(溶離液DCM/MeOH100/0至98/2；15-40μm)。收集純產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體47(L)。d)制備中間體48L-亮胺酸，N-[[4-氯-2-[[6-[[3-[3-[[(l，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙氧基]-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯基]乙?；鵠-，1，1-二甲基乙酯將中間體47(L)(0.0017mol)、中間體15(0.0021mol)與HCl/2-丙醇5N(6滴)在叔丁醇(20ml)中的混合物攪拌并回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入水中，并用DCM萃取。將有機(jī)層用碳酸鉀10％洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑至干。殘余物(1.46克)經(jīng)柱色譜法純化(溶離液DCM/MeOH/NH4OH100/0/0至97/3/0.1；15-40μm)。收集純產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.54克(41％)中間體48(L)。e)制備中間體49L-亮胺酸，N-[[2-[[6-[[3-(3-氨基丙氧基)-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-4-氯苯基]乙?；鵠-，三氟乙酸鹽將中間體48(L)(0.0007mol)在TFA(2ml)及DCM(10ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。蒸發(fā)溶劑至干，產(chǎn)生中間體49，分離出三氟乙酸鹽。此產(chǎn)物直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。實(shí)施例A13a)制備中間體50氨基甲酸，(5-氯-2-羥基苯基)-，1，1-二甲基乙酯于0℃把二碳酸二叔丁酯(0.0696mol)在THF(50ml)中的溶液加到2-氨基-4-氯苯酚(0.0697mol)在THF(100ml)中的溶液內(nèi)。于室溫將攪拌混合物1小時(shí)，于室溫放置48小時(shí)，并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(溶離液DCM100)。收集純產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生13.6克(80％)中間體50。b)制備中間體51氨基甲酸，[2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯基]-，1，1-二甲基乙酯把中間體50(0.0615mol)、1，2-二溴乙烷(0.0313mol)與碳酸銫(0.0615mol)在DMF(150ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，倒至水中，用乙醚及鹽水萃取3次，分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體51。此產(chǎn)物直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。c)制備中間體52氨基甲酸，[5-氯-2-[2-[(3-羥基丙基)氨基]乙氧基]苯基]-，1，1-二甲基乙酯將中間體51(0.0615mol)及3-氨基-l-丙醇(0.612mol)在EtOH(300ml)中的混合物攪拌并回流48小時(shí)后，真空下凝結(jié)，倒入水中，用DCM萃取3次。分離有機(jī)相，以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH95/5/0.5)。收集純產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生6.4克(30％)中間體52。d)制備中間體53氨基甲酸，[2-[4-氯-2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯氧基]乙基](3-羥基丙基)-，苯基甲基酯于0℃把氯甲酸苯甲基酯(0.022mol)在DCM(10ml)中的溶液加到中間體52(0.0183mol)及三乙胺(0.0226mol)在DCM(200ml)中的混合物內(nèi)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^(guò)夜，倒入水中。加入NaHCO3(50ml)。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(洗脫劑DCM/MeOH100/0至98/2)。收集純產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生8.2克(94％)中間體53。e)制備中間體54乙酸，三氟-，3-[[2-(2-氨基-4-氯苯氧基)乙基][(苯基甲氧基)羰基]氨基]丙基酯于0℃把TFA(15ml)加到中間體53(0.0173mol)在DCM(100ml)中的攪拌著的混合物中，所得反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，真空蒸發(fā)，產(chǎn)生8.2克(99％)中間體54。該產(chǎn)物直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。f)制備中間體55氨基甲酸，[2-[4-氯-2-[[6-[(3-羥基-4-甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯氧基]乙基](3-羥基丙基)-，苯基甲基酯將中間體38(0.019mol)、中間體54(0.017mol)及HCl/2-丙醇(20滴，5M)在2-甲基-2-戊醇(25ml)中的混合物攪拌并回流20小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。殘余物溶于DCM中。加入TFA?；旌衔飻嚢柽^(guò)夜。加入TFA?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?天后，真空蒸發(fā)。殘余物溶于EtOH中。加入氫氧化鉀(30ml，2M溶液)?；旌衔飻嚢璨⒒亓?，然后真空蒸發(fā)。加入HCl3N以中和混合物，然后加水(200ml)?；旌衔锝?jīng)DCM萃取3次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.1)。收集純產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生8.3克(73％)中間體55。g)制備中間體56苯酚，5-[[6-[[5-氯-2-[2-[(3-羥基丙基)氨基]乙氧基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2-甲氧基-將中間體55(0.013mol)在40％氫氧化鉀溶液(0.3ml)與EtOH(2ml)中的混合物攪拌并回流1小時(shí)。加入NH4Cl溶液。真空除去溶劑。將混合物在DCM與飽和NaCl之間分配。過(guò)濾除去不溶解物，溶于CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/20/3)的混合物中，經(jīng)硅膠墊過(guò)濾，真空濃縮。殘余物懸浮于CH2Cl2(200ml)中，并加入DIEA(20ml)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?6小時(shí)，然后加水(200ml)。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)后，真空濃縮，產(chǎn)生3.9克中間體56，熔點(diǎn)170℃。實(shí)施例A14制備中間體57苯甲酸，3-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-，1，1-二甲基乙酯使4，6-二氯嘧啶(0.0168mol)、3-氨基苯甲酸1，1-二甲基乙酯(0.034mol)及DIPEA(0.034mol)在2-丙醇(60ml)中的混合物于90℃反應(yīng)過(guò)夜，然后蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)1NHCl處理并洗滌3次后，蒸發(fā)有機(jī)溶劑。所得產(chǎn)物溶于DCM中，用3x1NHCl洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生5.61克中間體57。實(shí)施例A15a)制備中間體58氨基甲酸，[2-[[(4-甲氧基-3-硝基苯基)甲基]氨基]乙基]-，1，1-二甲基乙酯將4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛(0.00625mol)及(2-氨基乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.00625mol)在MeOH(30ml)中的混合物于室溫下反應(yīng)2小時(shí)，然后加入四氫硼酸鈉(0.0069mol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。加入水，所得混合物用甲苯萃取3次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體58。b)制備中間體59氨基甲酸，[2-[[(3-氨基-4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙基]-，1，1-二甲基乙酯將中間體58(0.001mol)在MeOH(適量)中的混合物，使用Pd/C(0.1克)為催化劑，于噻吩溶液(0.1ml)存在下氫化。吸收H2(3當(dāng)量)后，過(guò)濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。用DCM萃取后，分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)(真空)溶劑，產(chǎn)生1.579克中間體59。c)制備中間體60苯甲酸，3-[[6-[[5-[[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基]氨基]甲基]-2-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-，1，1-二甲基乙酯使中間體59(0.00305mol)、中間體57(0.00254mol)、2-甲基-2-丙醇鈉鹽(0.00305mol)、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.00013mol)及BINAP(0.00026mol)在甲苯(40ml)中的混合物于90℃下反應(yīng)過(guò)夜后，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)反相高效液相色譜法純化。收集并萃取所需產(chǎn)物級(jí)分，產(chǎn)生0.122克中間體60。d)制備中間體61苯甲酸，3-[[6-[[5-[[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙基][(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]甲基]-2-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-，1，1-二甲基乙酯使中間體60(0.00021mol)及l(fā)-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(0.00024mol)在DCM(10ml)中的混合物于室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用NaHCO3水溶液處理。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.169克中間體61，直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。e)制備中間體62苯甲酸，3-[[6-[[5-[[(2-氨基乙基)[(9H-芴-9基甲氧基)羰基]氨基]甲基]-2-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-將中間體61(0.00021mol)在TFA(50％DCM溶液)(5ml)中的混合物于室溫下反應(yīng)5小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體62。實(shí)施例A16a)制備中間體63苯基丙胺酸，N-[[3-[[6-[[3-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙氧基]-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯基]甲基]-，甲酯把甲磺酰氯(0.0006mol)加到中間體41(0.0005mol)與碘化鈉(0.0005mol)在乙腈(15ml)中的懸浮液中。然后添加DIPEA(0.0015mol)，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。然后添加苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽(適量)，所得混合物于65℃下攪拌19小時(shí)。LCMS監(jiān)測(cè)顯示反應(yīng)慢慢進(jìn)行，將該反應(yīng)加熱至80℃9小時(shí)以上，以使反應(yīng)完成。冷卻至室溫后，加入等量DCM，然后加入PS-苯甲醛(ArgonautTechnologies，cat.800361)(0.003mol)，反應(yīng)混合物于室溫下?lián)u動(dòng)40小時(shí)。過(guò)濾出樹(shù)脂，用DCM、用庚烷、用DCM、再用庚烷并且最后再用DCM洗滌，產(chǎn)生中間體63(直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟)。b)制備中間體64苯基丙胺酸，N-[[3-[[6-[[3-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯基]甲基]-將中間體63(0.0005mol)在HCl6N(10ml)與二烷(10ml)中的溶液于65℃攪拌48小時(shí)。由于LCMS監(jiān)測(cè)顯示反應(yīng)緩慢進(jìn)行，因此濃縮溶劑，加入HCl(37％)，所得混合物再于65℃攪拌過(guò)夜，使反應(yīng)完成。最后，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體64(RS)，直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。實(shí)施例A17制備中間體65苯酚，5-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-將2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基苯酚(0.0356mol)與阮內(nèi)鎳(7.6克)在MeOH(150ml)中的混合物于室溫在3巴壓力下氫化6小時(shí)后，過(guò)濾。蒸發(fā)濾液至干，產(chǎn)生6.5克(100％)中間體65。實(shí)施例A18a)制備中間體661-戊醇，5-[[(4-氯-5-氟-2-硝基苯基)甲基]氨基]-將4-氯-5-氟-2-硝基苯甲醛(0.0295mol)與5-氨基-l-戊醇(0.0295mol)在MeOH(100ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。加入NaBH3CN(3ml)與乙酸(100ml)。于室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜，然后用水中止反應(yīng)，倒入飽和NaHCO3中，用DCM萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑至干，產(chǎn)生7.5克(87％)中間體66。該產(chǎn)物直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。b)制備中間體671-戊醇，5-[[(4-氯-5-氟-2-硝基苯基)甲基]甲基氨基]-將中間體66(0.0179mol)、甲醛水溶液37％(0.0447mol)與甲酸(0.0447mol)的混合物于50℃攪拌3小時(shí)，然后冷卻至室溫，加水稀釋。使用飽和NaHCO3調(diào)整pH至7。混合物經(jīng)DCM萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑至干，產(chǎn)生4.1克(75％)中間體67。c)制備中間體681-戊醇，5-[[(2-氨基-4-氯-5-氟苯基)甲基]甲基氨基]-將中間體67(0.0135mol)、鐵(0.0673mol)與氯化銨(0.135mol)的THF/MeOH/水(400ml)的混合物攪拌與回流18小時(shí)后，冷卻至室溫并過(guò)濾。濾液經(jīng)DCM稀釋?zhuān)?0％碳酸鉀洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑至干。殘余物(3.5克)用柱色譜法純化(DCM/MeOH/NH4OH95/5/0.1；70-200μm)。收集純級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生1.2克(32％)中間體68。d)制備中間體691-戊醇，5-[[[4-氯-2-[(6-氯-4-嘧啶基)氨基]-5-氟苯基]甲基]甲基氨基]-將中間體68(0.0043mol)、4，6-二氯嘧啶(0.0087mol)與DIPEA(0.0096mol)的NMP(25ml)的混合物于170℃下攪拌1小時(shí)后，冷卻至室溫，倒入水中，用乙醚萃取3次。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑至干。殘余物用硅膠柱色譜法純化(溶離液DCM/MeOH/NH4OH98/2/1；15-40μm)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生1.3克(77％)中間體69。e)制備中間體70苯酚，5-[[6-[[5-氯-4-氟-2-[[(5-羥基戊基)甲基氨基]甲基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2-(2-甲氧基乙氧基)-將中間體69(0.0033mol)、中間體65(0.0039mol)與HCl/2-丙醇5N(3滴)在叔丁醇(25ml)中的混合物回流16小時(shí)后，蒸發(fā)至干。把殘余物溶在2-甲基-2-戊醇(15ml)中?；旌衔飻嚢璨⒒亓鬟^(guò)夜后，冷卻至室溫，倒入飽和NaHCO3中，用DCM萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑至干。粗油狀物(1.7克)從DCM/MeOH(95/5)中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生0.46克(25％)中間體70。實(shí)施例A19a)制備中間體71中間體71是依據(jù)與制備中間體31相同的方法制備的，只是改用起始材料3-(l-Boc-哌嗪-4-基-甲基)-苯胺[361345-40-6]進(jìn)行合成。b)制備中間體72將中間體71用二烷洗滌。向中間體71(400毫克)中加入[4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基]二羥硼酸(boronicacid)(0.0018mol)、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.000036mol)、1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑氯化物(0.000036mol)與碳酸銫(0.0036mol)在二烷(10ml)中的混合物。在氮?dú)庀逻M(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)混合物于90℃在氮?dú)庀聯(lián)u動(dòng)18小時(shí)后，趁熱過(guò)濾出樹(shù)脂，用熱DMF(70℃)洗滌三次，用熱水(50℃)洗滌三次，用DMF洗滌三次且用水洗滌三次，用DMF洗滌三次且用DCM洗滌三次。最后，用MeOH洗滌三次且用DCM洗滌三次，用MeOH洗滌三次且用DCM洗滌三次，產(chǎn)生中間體72，用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。c)制備中間體73苯丙酸，4-[6-[[3-(1-哌嗪基甲基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]-將中間體72用THF洗滌。向中間體72中加入氫氧化鋰(0.0049mol)在THF(8ml)與水(2ml)中的混合物。反應(yīng)混合物于50℃搖動(dòng)48小時(shí)后，濾出樹(shù)脂，用水洗滌三次，用MeOH洗滌三次，用水洗滌三次并用DMF洗滌三次，用水洗滌三次并用DMF洗滌三次，用MeOH洗滌三次并用DCM洗滌三次，用MeOH洗滌三次并用DCM洗滌三次，用MeOH洗滌三次并用DCM洗滌三次。將樹(shù)脂用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解離4小時(shí)后，濾出樹(shù)脂，與TFA/TIS/DCM(25/2/73)搖動(dòng)1小時(shí)。濾出樹(shù)脂，用DCM洗滌3次。最后，將合并的溶劑于50℃在氮?dú)庀麓蹈?，加?次DCM(5ml)，于50℃在氮?dú)庀麓蹈桑a(chǎn)生中間體73，分離出TFA-鹽。實(shí)施例A20a)制備中間體74把中間體39(0.027mol)與5-氨基-2-氯-苯甲醇(0.032mol)溶解在DMF(60ml)中。于140℃攪拌加熱反應(yīng)溶液5小時(shí)，產(chǎn)生中間體74(混合物直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟，無(wú)需進(jìn)一步后處理/純化)。b)制備中間體75向中間體74(最多包含0.027mol中間體的粗反應(yīng)混合物)中加入DMF(200ml)與碳酸銫(0.162mol)。所得懸浮液于室溫下攪拌1小時(shí)。然后加入(2-溴乙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.054mol)，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時(shí)?；旌衔锝?jīng)多孔玻璃漏斗過(guò)濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)濾液的溶劑。殘余物(深色油狀物)用柱色譜法純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生6.73克(48％)中間體75。c)制備中間體76將中間體75(0.001750mol)懸浮于DIPEA(0.00525mol)與乙腈(33.5ml)的混合物中。加入甲磺酰氯(0.002275mol)，攪拌所得均勻溶液30分鐘，產(chǎn)生中間體76(混合物直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟，不予進(jìn)一步后處理/純化)。d)制備中間體77把4-(甲基氨基)-丁酸甲酯(0.000500mol)和DIPEA(0.000750mol)加到試管中的中間體76(+/-0.000250mol)在乙腈(5ml)中的混合物內(nèi)。試管加上硅瓶蓋，反應(yīng)混合物于65℃搖動(dòng)24小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，用5mlDCM稀釋。添加清除劑，混合物于室溫下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。除去溶劑，產(chǎn)生中間體77。e)制備中間體78把中間體77(+/-0.000250mol)溶在TFA/DCM/TIS49/49/2v/v/v(5ml)的混合物中。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)溶劑與過(guò)量的TFA。干燥殘余物(油泵真空；65℃)，產(chǎn)生中間體78。f)制備中間體79把中間體78(+/-0.000250mol)溶解在THF/水8/1(10ml)的混合物中。加入氫氧化鋰一水合物(0.00250mol；10當(dāng)量)。反應(yīng)混合物于65℃攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑。干燥殘余物(油泵真空)。殘余物溶解在無(wú)水DMF(10ml)中，濾出，直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟，產(chǎn)生中間體79。實(shí)施例A21a)制備中間體80將(5-羥基戊基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.06mol)、3-硝基-苯酚(0.05mol)與三苯基膦(0.05mol)在THF(300ml)中的混合物于0℃攪拌，并于0℃下滴加雙(l-甲基乙基)二氮烯二羧酸酯(0.05mol)。于0℃下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，然后使溫度達(dá)到室溫。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)并蒸發(fā)溶劑。殘余物用短柱色譜法純化(溶離液DCM)。收集產(chǎn)物級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。所得殘余物(12克)從石油醚汽油中沉淀，收集所得沉淀物，產(chǎn)生9.3克中間體80，熔點(diǎn)65℃。b)制備中間體81將中間體80(0.028mol)在MeOH(250ml)中的混合物于50℃，使用Pd/C10％(2克)為催化劑，于噻吩溶液(1ml)存在下氫化。吸收H2(3當(dāng)量)后，用硅藻土濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生9克中間體81。c)制備中間體82將2-(3，5-二甲氧基-4-甲?；窖趸?乙氧基甲基聚苯乙烯(Novabiochem；01-64-0261)(0.0018mol)用1％乙酸在DCM(50ml)中的溶液洗滌，然后加入中間體81(0.009mol)在1％乙酸在DCM(25ml)中的溶液，所得混合物于室溫?fù)u動(dòng)10分鐘。加入三(乙酸根合-α-O)-氫硼酸(1-)鈉鹽(0.009mol)，然后添加1％乙酸的DCM溶液(25ml)，并將反應(yīng)混合物于室溫?fù)u動(dòng)2天。過(guò)濾后，將樹(shù)脂洗滌4x[用MeOH洗滌3次并用DCM洗滌3次]，產(chǎn)生中間體82。d)制備中間體83將中間體82(最高0.0018mol；先經(jīng)丁醇(適量)洗滌)、4，6-二氯-嘧啶(0.018mol)與DIPEA(0.018mol)在丁醇(50ml)中的混合物于90℃在氮?dú)庀聯(lián)u動(dòng)40小時(shí)，然后濾出樹(shù)脂，產(chǎn)生(未解離)中間體83。e)制備中間體84將中間體83(最高0.0018mol；預(yù)先用2x甲苯洗滌)、4-[(3-氨基苯基)甲基]-1-哌嗪乙酸乙酯(0.018mol)、Pd2(dba)3[目錄編號(hào)51364-51-3](0.00036mol)、BINAP(0.0018mol)與碳酸銫(0.027mol)在甲苯(p.a.，無(wú)水，50ml)中的混合物于110℃在氮?dú)庀聯(lián)u動(dòng)18小時(shí)后，趁熱濾出樹(shù)脂，用熱DMF洗滌3次，用DMF/水洗滌3次，用熱DMF洗滌3次，用水洗滌3次并用DMF洗滌3次，用DCM洗滌3次，用DMF洗滌3次，洗滌2x[用DCM洗滌3次并用MeOH洗滌3次]，并且用DCM洗滌3次。將樣本用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解離。蒸發(fā)后，所得殘余物于30℃干燥(真空)，產(chǎn)生中間體84。f)制備中間體85將中間體84(0.4克；最高0.00018mol)與氫氧化鋰一水合物(0.0048mol)在THF(8ml)與水(2ml)中的混合物于50℃下?lián)u動(dòng)48小時(shí)后，濾出樹(shù)脂，用水(50℃)洗滌3次，用DMF洗滌3次，然后用DCM洗滌3次。反應(yīng)混合物用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解離4小時(shí)后，過(guò)濾，收集濾液。樹(shù)脂再與TFA/TIS/DCM25/2/73搖動(dòng)1小時(shí)后，過(guò)濾，收集濾液。合并濾液并于70℃在氮?dú)庀抡舭l(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體85。實(shí)施例A22a)制備中間體86把N-甲基-甘胺酸乙酯(0.326mol)加到3-硝基-苯甲醛(0.326mol)在1，2-二氯-乙烷(1000ml)中的混合物內(nèi)。加入2-丙醇鈦(4+)鹽(0.39mol)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌10分鐘。加入三(乙酸根合-α-O)氫硼酸(1-)鈉鹽(0.82mol)，反應(yīng)混合物于室溫在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。小心加入水(500ml)。加入DCM(500ml)。雙相混合物用dicalite硅藻土過(guò)濾。濾液分層。有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物依次用DIPE與甲苯濃縮，產(chǎn)生中間體86(定量產(chǎn)率，用于下一個(gè)反應(yīng)步驟而不用再純化)。b)制備中間體87將中間體86(最高0.326mol)在EtOH(600ml)中的混合物于50℃下，使用Pd/C10％(4克)為催化劑，于噻吩溶液(2ml)存在下氫化。吸收H2(3當(dāng)量)后，用硅藻土過(guò)濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑DCM/MeOH97/3)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生44克(58％)中間體87。實(shí)施例A23a)制備中間體88將2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯(Novabiochem；01-64-0261)(0.0018mol)用1％乙酸在DCM(50ml)中的溶液洗滌后，加入[2-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)乙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.009mol)在1％乙酸的DCM溶液(25ml)中的溶液，所得混合物于室溫下?lián)u動(dòng)10分鐘。加入三(乙酸根合-α-0)-氫硼酸(1-)鈉鹽(0.009mol)，然后加入1％乙酸的DCM溶液(25ml)，反應(yīng)混合物于室溫下?lián)u動(dòng)一個(gè)周末。過(guò)濾后，將樹(shù)脂洗滌4x[用MeOH洗滌3次并用DCM洗滌3次]，產(chǎn)生中間體88。b)制備中間體89中間體88(最高0.0018mol；預(yù)先用丁醇(適量)洗滌)、4，6-二氯-嘧啶(0.018mol)與DIPEA(0.018mol)在丁醇(50ml)中的混合物于90℃在氮?dú)庀聯(lián)u動(dòng)40小時(shí)后，濾出樹(shù)脂，并洗滌4x[用DCM洗滌3次并用MeOH洗滌3次]，并最后用DCM洗滌3次。將該樹(shù)脂樣本用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解離1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生中間體89。c)制備中間體90將中間體89(最高0.0018mol)、中間體87(0.018mol)、Pd2(dba)3[目錄編號(hào)51364-51-3](0.00036mol)、BINAP(0.0018mol)與碳酸銫(0.027mol)在甲苯(p.a.，無(wú)水，50ml)中的混合物于110℃在氮?dú)庀聯(lián)u動(dòng)18小時(shí)后，趁熱濾出樹(shù)脂，用熱DMF(70℃)洗滌3次，用熱水(50℃)洗滌3次，洗滌2x[用DMF洗滌3次并用水洗滌3次]，用DMF洗滌3次并用DCM洗滌3次。最后，洗滌2x[用MeOH洗滌3次并用DCM洗滌3次]。將樣本用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解離，LCMS-分析顯示含有雜質(zhì)。殘余物再經(jīng)5x[用MeOH洗滌3次并用DCM洗滌3次]洗滌后，將樣本用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解離。蒸發(fā)后，所得殘余物于30℃下干燥(真空)，產(chǎn)生中間體90。d)制備中間體91將中間體90(0.400克粗樹(shù)脂產(chǎn)物，預(yù)先經(jīng)DCM洗滌)于室溫下，在三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯/2，6-二甲基-吡啶/DCM(1.5M/lM/10ml)中搖動(dòng)4小時(shí)。濾出樹(shù)脂，用DCM(1x)，MeOH(3x)，[DCM(3x)，MeOH(3x)][4x]洗滌，用DCM(3x)洗滌，然后干燥，產(chǎn)生中間體91。e)制備中間體92把N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(三氟甲基)-L-苯基丙胺酸(0.00108mol)、四甲基氟甲脒六氟磷酸鹽(0.00108mol)與DIPEA(0.0018mol)在無(wú)水DMF(10ml)中的溶液加到樹(shù)脂中間體91(粗產(chǎn)物；先經(jīng)2x無(wú)水DMF洗滌)中，并全部一起于室溫下?lián)u動(dòng)48小時(shí)。濾出樹(shù)脂，用DCM(3x)、[MeOH(3x)、DCM(3x)][5x]洗滌后，干燥，產(chǎn)生中間體92。f)制備中間體93將中間體92(粗產(chǎn)物，預(yù)先用THF洗滌)與氫氧化鋰一水合物(0.0048mol)在THF(8ml)與水(2ml)中的混合物于50℃下?lián)u動(dòng)48小時(shí)后，濾出樹(shù)脂，用水(50℃)洗滌3次，用DMF(50℃)洗滌3次，然后用1xMeOH與3xDCM洗滌。將反應(yīng)混合物用TFA/TIS/DCM(25/2/73)解離4小時(shí)后，過(guò)濾，收集濾液。將樹(shù)脂再與TFA/TIS/DCM25/2/73搖動(dòng)1小時(shí)后，過(guò)濾，收集濾液。合并濾液，于50℃在氮?dú)庀抡舭l(fā)溶劑。把乙腈加到殘余物中后，于50℃下濃縮(2x)，產(chǎn)生中間體93。B.制備最終產(chǎn)物實(shí)施例B1制備化合物114，19-二氧雜-2，4，8，26-四氮雜四環(huán)[18.3.1.1～3，7～.l～9，13～]二十六碳-l(24)，3，5，7(26)，9，11，13(25)，16，20，22-十烯(decaene)-6-腈，(16Z)-把格魯伯氏催化劑(Grubbs′catalyst)(0.00008mol，登記號(hào)172222-30-9)加到中間體1(0.0006mol)在DCMp.a.(200ml)中的混合物中。反應(yīng)混合物于50℃下攪拌16小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用柱色譜法純化。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.0081克化合物1。實(shí)施例B2制備化合物214，19-二氧雜-2，4，8，26-四氮雜四環(huán)[18.3.1.1～3，7～.l～9，13～]二十六碳-1(24)，3，5，7(26)，9，11，13(25)，20，22-九烯(nonaene)-6-腈一次性把2，4-二氯-5-嘧啶甲腈(0.003mol)在二甘醇二甲醚(100ml)中的溶液于90℃下加到3，3′-[1，4-丁二基雙(氧)]雙-苯胺(0.003mol)在二甘醇二甲醚(400ml)中的溶液內(nèi)。把反應(yīng)混合物攪拌與回流16小時(shí)后，冷卻。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠過(guò)濾純化(洗脫劑DCM/MeOH99.5/0.5)。收集產(chǎn)物級(jí)分，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物在DCM/MeOH(98/2)中攪拌，濾出所得沉淀物并干燥，產(chǎn)生0.1806克(16％)化合物2。實(shí)施例B3制備化合物314-氧代-18-氧雜-2，4，8，15，25-五氮雜四環(huán)[17.3.1.1～3，7～.l～9，13～]二十五碳-1(23)，3，5，7(25)，9，11，13(24)，19，21-九烯(nonaene)-6-腈將HBTU(0.0004mol)在超級(jí)無(wú)水DMF(50ml)中的混合物于室溫在氮?dú)庀聰嚢韬螅?小時(shí)滴加中間體5(0.0004mol)與DIPEA(0.004mol)在超級(jí)無(wú)水DMF(50ml)中的混合物，并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物在煮沸的MeOH(10ml)與水(5ml)中攪拌。使混合物攪拌冷卻，濾出所得沉淀物。蒸發(fā)濾液，所得殘余物溶于DCM/MeOH中，然后用0.1NHCl洗滌，并用0.1NNaOH洗滌兩次。分離有機(jī)層，干燥，濾出并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)RediSep快速柱色譜法純化(洗脫劑DCM/(MeOH/NH3)99/1至97/3)。收集所需產(chǎn)物級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。殘余物在煮沸的乙腈中攪拌后，濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生0.022克(15％)化合物3，熔點(diǎn)＞260℃。實(shí)施例B4制備化合物414，22-二氧雜-2，4，8，19，29-五氮雜四環(huán)[21.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十九碳-l(27)，3，5，7(29)，9，11，13(28)，23，25-九烯-20-酮于室溫下，把中間體9(0.0023mol)與DIPEA(0.0057mol)在DMF(100ml)中的混合物滴加到HBTU(0.0057mol)在DMF(200ml)中的混合物內(nèi)，然后于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，所得殘余物溶解在DCM/MeOH(8/2)(500ml)中。用水洗滌該溶液，然后分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，濾出，蒸發(fā)溶劑。殘余物用反相高效液相色譜法純化(標(biāo)準(zhǔn)方法，梯度洗脫劑)。收集產(chǎn)物級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。殘余物溶解在DCM中，用水洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘留級(jí)分從乙腈中結(jié)晶后，濾出沉淀物，用少量乙腈洗滌并干燥(真空)，產(chǎn)生0.085克(9％)化合物4。實(shí)施例B5制備化合物514，17-二氧代-2，4，8，15，18，26-六氮雜四環(huán)[18.3.1.1～3，7～.～9，13～]二十六碳-1(24)，3，5，7(26)，9，11，13(25)，20，22-九烯-6-腈，用2小時(shí)把中間體13(0.0009mol)與DIPEA(0.0036mol)緩慢加到HBTU(0.00225mol)在DMF(40ml)中的混合物內(nèi)，然后使反應(yīng)混合物于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。3小時(shí)后，用水處理反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑。殘余物用反相高效液相色譜法純化。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.017克(14％)化合物5。實(shí)施例B6制備化合物6(27aS)-21，17-亞甲基(metheno)-15，11-次氮基-1H，16H-吡咯并[2，1-s][13，1，5，7，17，20]苯并氧雜五氮雜環(huán)二十三碳(-tricosine)-12-腈，8-氯-7-氟-2，3，5，10，23，24，25，26，27，27a-十氫-20-甲氧基-27-氧代-，把DIPEA(0.001884mol)加到中間體20(0.000157mol)在無(wú)水DMF(適量)中的溶液內(nèi)，將混合物攪拌10分鐘，產(chǎn)生溶液(I)。把溶液(I)加到HBTU(0.000471mol)在無(wú)水DMF(40ml)中的溶液內(nèi)，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，把飽和NaHCO3水溶液與Na2CO3(固體)加到殘余物中。用DCM萃取后，將合并的有機(jī)層干燥(K2CO3)，蒸發(fā)溶劑。所得殘余物用反相高效液相色譜法純化(TFA-緩沖液)。蒸發(fā)洗脫液的有機(jī)成份后，加入NaHCO3，通過(guò)用DCM萃取來(lái)分離出產(chǎn)物，產(chǎn)生0.011克化合物6。實(shí)施例B7制備化合物71H，7H-6，212，8-二亞甲基-13，20，1，3，5，7-苯并二氧雜四氮雜環(huán)二十二碳(-docosine)，23-氯-14，15，16，17，18，19-六氫-11-甲氧基-將中間體24(0.00014mol)、1，1′-(偶氮二羰基)雙-哌啶(0.00021mol)與三丁基-膦(0.00021mol)在THF(10ml)中的溶液于室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓蒸發(fā)溶劑。所得殘余物用高效液相色譜法純化。收集產(chǎn)物級(jí)分，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.009克化合物7。實(shí)施例B8制備化合物82，4，6，8，15，22-六氮雜四環(huán)[22.3.1.1～3，7～.1～9，13～]三十碳(triaconta-)-1(28)，3，5，7(30)，9，11，13(29)，24，26-九烯-14，23-二酮向中間體29(0.69mmol)在DMF(100ml)中的溶液內(nèi)，加入DIPEA(6.90mmol)。于室溫用1小時(shí)把該溶液滴加到(苯并三唑-l-基氧)三吡咯烷基六氟磷酸鹽(2.1mmol)在DMF(100ml)中的溶液內(nèi)。反應(yīng)混合物再于室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸發(fā)溶劑。殘余物溶解在DCM中，用10％NaHCO3溶液洗滌后，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物從乙腈中懸浮析出，濾出沉淀物。固體從乙腈中再結(jié)晶，冷卻后，濾出固體，于50℃真空干燥，產(chǎn)生100毫克化合物8，熔點(diǎn)307℃。實(shí)施例B9制備化合物918-氧雜-2，4，6，8，15-五氮雜四環(huán)[17.2.2.1～3，7～.l～9，13～]二十五碳-3，5，7(25)，9，11，13(24)，19，21，22-壬烯-16-酮三氟乙酸鹽在攪拌的同時(shí)把中間體33在DMF(20ml)中的溶液滴加到HBTU(0.0003mol)與DIPEA(0.0015mol)在DMF(10ml)中的溶液內(nèi)。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，于50℃在氮?dú)庀抡舭l(fā)溶劑。所得殘余物用柱色譜法純化[有些殘余物首先用NH4OAc緩沖液純化，然后用TFA緩沖液在RP-柱上純化；其他殘余物則直接用TFA緩沖液在RP管柱上純化]。收集產(chǎn)物級(jí)分后，蒸發(fā)溶劑，與CH3CN/MeOH共同蒸發(fā)，產(chǎn)生0.034克化合物9，分離出三氟乙酸鹽(1∶1)。實(shí)施例B10制備化合物10(RS)-16-(2-甲基丙基)-2，4，6，8，15，18-六氮雜四環(huán)[18.3.1.1～3，7～.l～9，13～]二十六碳-1(24)，3，5，7(26)，9，11，13(25)，20，22-九烯-14，17-二酮，三氟乙酸鹽攪拌下將中間體37在DMF(20ml)中的溶液滴加到HBTU(0.0004mol)與DIPEA(0.300ml)在DMF(10ml)中的溶液內(nèi)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，于50℃在氮?dú)庀抡舭l(fā)溶劑。所得殘余物用柱色譜法純化[有些殘余物先經(jīng)NH4OAc緩沖液純化后，再用TFA-緩沖液在RP柱上純化；其他殘余物則直接使用TFA-緩沖液在RP柱上純化]。收集產(chǎn)物級(jí)分后，蒸發(fā)溶劑，與CH3CN/MeOH共同蒸發(fā)，產(chǎn)生0.069克化合物10，分離出三氟乙酸鹽(1∶1)。實(shí)施例B11制備化合物1112-甲氧基-20-甲基-14-氧雜-2，4，6，8，17，20-六氮雜四環(huán)[20.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十八碳-1(26)，3，5，7(28)，9，11，13(27)，22，24-九烯-18-酮把DIPEA(0.012mol)加到中間體44(0.002mol)在50ml無(wú)水DMF(適量)中的溶液內(nèi)，然后把該溶液滴加到HBTU(0.006mol)在150ml無(wú)水DMF(適量)中的混合物內(nèi)。所得混合物于室溫下攪拌30分鐘，蒸發(fā)溶劑。加入PS-NMe3(+)HCO3(-)(Novabiochem，目錄編號(hào)01-64-0419)，混合物搖動(dòng)一夜。過(guò)濾后，分批添加硅石-SO3H(Acros，目錄編號(hào)360220050)(0.016mol)以“捕捉(catch)”產(chǎn)物，然后反應(yīng)混合物用硅膠填料過(guò)濾，用DCM/MeOH(9∶1)洗滌。通過(guò)用DCM/7NNH3在MeOH(9∶1)中的溶液洗滌，使產(chǎn)物釋出，蒸發(fā)溶劑后，用MeOH研制。過(guò)濾沉淀物，產(chǎn)生0.1024克純產(chǎn)物。合并母液與硅膠的洗滌液，用反相HPLC純化(NH4OAc緩沖液)，產(chǎn)生第二批產(chǎn)物，得到0.0581克化合物11?？捎脙煞N方式分離化合物1.捕捉與釋出濃縮溶劑至約100ml后，加入PS-NMe3(+)HCO3(-)(Novabiochem，目錄編號(hào)01-64-0419)(0.012mol)。所得懸浮液搖動(dòng)過(guò)夜，以清除1-羥基苯并三唑(HOBt)。過(guò)濾并用DMF洗滌后，分批加入硅石-SO3H(Acros，目錄編號(hào)360220050)(0.016mol)以捕捉化合物，然后反應(yīng)混合物用硅膠過(guò)濾，用DCM/MeOH(90/10)洗滌。用10％7NNH3/MeOH的DCM溶液洗滌，以釋出所需產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑后，加入MeOH，濾出所得沉淀物，產(chǎn)生純化合物11(0.1024克，12％來(lái)自中間體63)。反相HPLC另一種方式，反應(yīng)混合物大環(huán)環(huán)化后，蒸發(fā)至干，直接用高效液相色譜法純化(NH4OAc緩沖液)。在此情況下，由中間體63制得化合物11，產(chǎn)率20％，mp.286.3-288.1℃。實(shí)施例B12制備化合物126，212，8-二亞甲基-7H-13，1，3，5，7，17，20-苯并氧雜六氮雜環(huán)二十四碳(-tetracosine)-18，21-二酮，25-氯-1，14，15，16，17，19，20，22-八氫-11-甲氧基-19-(2-甲基丙基)-，(19S)-將中間體49(0.0062mol)、HBTU(0.0081mol)與三乙胺(0.0187mol)在DCM/THF/DMF(170ml)中的混合物于室溫下攪拌4小時(shí)，倒入水中，用EtOAc萃取。有機(jī)層用飽和NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑至干。殘余物從DCM/MeOH中結(jié)晶。濾出沉淀物，用DCM、乙醚洗滌，然后真空干燥。固體從THF中再結(jié)晶。把DIPE加到濾液中，產(chǎn)生第二批化合物12(L)-(S)，熔點(diǎn)191℃。實(shí)施例B13制備化合物1323-氯-14，15，16，17，18，19-六氫-11-甲氧基-1H，7H-6，28，12-二亞甲基-13，20，1，3，5，7，17-苯并二氧雜五氮雜環(huán)二十二碳(-docosine)，把中間體56(0.0083mol)溶解在DCM/MeOH中。加入甲苯?；旌衔镎婵照舭l(fā)。殘余物懸浮于THF(160ml)中。加入三苯基膦(0.0248mol)。滴加DIAD(0.0247mol)在THF(50ml)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^(guò)夜后，真空蒸發(fā)。殘余物在水與EtOAc/乙醚之間分配。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH96/4/0.3；20-45μm)，產(chǎn)生1.44克灰白色固體。將其用乙腈/異丙基醚研制，過(guò)濾并真空干燥，產(chǎn)生0.995克化合物13，mp.＞260℃。實(shí)施例B14制備化合物1423-甲氧基-2，4，6，8，15，18-六氮雜四環(huán)[18.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十六碳-1(24)，3，5，7(26)，9，11，13(25)，20，22-九烯-14-酮，將中間體62(0.00021mol)、HBTU(0.00053mol)與DIPEA(0.00084mol)在DMF(100ml)與哌啶(10ml)中的混合物于室溫反應(yīng)3小時(shí)后，加入嗎啉(10ml)，90分鐘后，蒸發(fā)溶劑。殘余物用反相高效液相色譜法純化，收集所需產(chǎn)物級(jí)分，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.008克化合物14。實(shí)施例B15制備化合物1514-氧雜-2，4，6，8，17，20-六氮雜四環(huán)[20.3.1.1～3，7～.1～9，13～]二十八碳-1(26)，3，5，7(28)，9，11，13(27)，22，24-九烯-18-酮，12-甲氧基-19-(苯基甲基)-把DIPEA(0.0050mol)加到中間體64(0.0005mol)在無(wú)水DMF(30ml)中的溶液內(nèi)并攪拌混合物，然后把所得溶液滴加到HBTU(0.0015mol)在無(wú)水DMF(100ml)中的溶液內(nèi)，1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑。加入DCM、水與碳酸鉀，并將反應(yīng)混合物搖動(dòng)。分離有機(jī)層，水層用DCM萃取2次，合并有機(jī)層，干燥(無(wú)水碳酸鉀)，濾出并蒸發(fā)溶劑至干。所得殘余物用反相高效液相色譜法純化(NH4OAc)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.0491克-19％)溶解在MeOH/DCM(10/90)中，然后經(jīng)Extrelut過(guò)濾所得混合物，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.0353克(14％)化合物15。實(shí)施例B16制備化合物166，212，8-二亞甲基-7H-13，1，3，5，7，19-苯并氧雜五氮雜環(huán)二十二碳(docosine)，23-氯-22-氟-1，14，15，16，17，18，19，20-八氫-11-(2-甲氧基乙氧基)-19-甲基-用30分鐘時(shí)間把1，1′-(偶氮二羰基)雙-哌啶(0.0013mol)在THF(3ml)中的溶液與三丁基-膦(0.0013mol)在THF(3ml)中的溶液同時(shí)滴加到中間體70(0.0008mol)在THF/DMF80/20(22ml)中的溶液內(nèi)。于室溫?cái)嚢杌旌衔镆粋€(gè)周末后，倒入10％碳酸鉀中，用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，將溶劑蒸發(fā)至干。粗油狀物(1.9克)從乙腈中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥。殘余物(0.46克)用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑DCM100，然后DCM/MeOH98/2；15-40μm)。收集純產(chǎn)物級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.23克，52％)從乙腈中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)生0.197克(44％)化合物16，熔點(diǎn)203℃。實(shí)施例B17制備化合物173，5，7，14，17-五氮雜五環(huán)[19.2.2.2～14，17～.1～2，6～.1～8，12～]二十九碳-2，4，6(29)，8，10，12(28)，21，23，24-九烯-18-酮，三氟乙酸鹽攪拌下把中間體73在DMF(20ml)中的溶液滴加到HBTU(0.0004mol)與DIPEA(0.300ml)在DMF(10ml)中的溶液內(nèi)。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，于50℃在氮?dú)庀抡舭l(fā)溶劑。所得殘余物用柱色譜法純化[有些殘余物先經(jīng)NH4OAc緩沖液純化后，用TFA緩沖液在RP柱上純化；其他殘余物直接使用TFA緩沖液在RP柱上純化]。收集所得產(chǎn)物級(jí)分后，蒸發(fā)溶劑，與乙腈/MeOH共同蒸發(fā)，產(chǎn)生0.014克化合物17，分離出三氟乙酸鹽(1∶1)。實(shí)施例B18制備化合物111把DIPEA(0.000750mol)加到中間體79(0.000250mol)在10mlDMF中的混合物中。用2小時(shí)把此混合物滴加到HBTU(0.000750mol)在DMF(20ml)中的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。蒸發(fā)溶劑(油泵真空)。殘余物用HPLC純化。收集產(chǎn)物級(jí)分，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生化合物111。實(shí)施例B19制備化合物112把中間體85(粗產(chǎn)物)在DMF(20ml)中的溶液滴加到HBTU(0.00040mol)與DIPEA(0.300ml)在DMF(10ml)中的溶液中，于室溫?cái)嚢?0分鐘后，蒸發(fā)溶劑。所得殘余物用反相高效液相柱色譜法純化[先經(jīng)NH4OAc緩沖液純化后，使用TFA-緩沖液在RP-柱上脫鹽]。收集產(chǎn)物級(jí)分后，蒸發(fā)溶劑(GeneVac)，產(chǎn)生0.061克化合物112。實(shí)施例B20制備化合物113把DIPEA(0.015mol)加到中間體95(0.0025mol)在無(wú)水DMF(10ml)中的溶液內(nèi)，并把該溶液滴加到HBTU(0.0075mol)在無(wú)水DMF(20ml)中的混合物中。所得混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，蒸發(fā)溶劑。殘余物用反相HPLC純化(NH4OAc緩沖液)，產(chǎn)生0.014克化合物113。實(shí)施例B21制備化合物114把中間體93(粗產(chǎn)物)在DMF(20ml)中的溶液滴加到HBTU(0.00040mol)與DIPEA(0.300ml)在DMF(10ml)中的溶液內(nèi)，于室溫?cái)嚢?0分鐘后，蒸發(fā)溶劑。所得殘余物用反相高效液相柱色譜法純化，在制備線上用NH4OAc緩沖液洗脫。收集產(chǎn)物級(jí)分后，蒸發(fā)溶劑。殘余物用反相HPLC，使用TFA緩沖液脫鹽。收集產(chǎn)物級(jí)分，蒸發(fā)溶劑(Genevac)，產(chǎn)生0.008克化合物114。實(shí)施例B22制備化合物115把中間體107(粗產(chǎn)物)在DMF(20ml)中的溶液滴加到HBTU(0.00040mol)與DIPEA(0.300ml)在DMF(10ml)中的溶液中，于室溫下攪拌30分鐘后，于70℃在氮?dú)庀抡舭l(fā)溶劑。所得殘余物經(jīng)逆相高效液相管柱色譜法，在制備線上使用NH4OAc緩沖液洗脫。收集產(chǎn)物級(jí)分后，蒸發(fā)溶劑。殘余物用反相HPLC，于制備線上使用TFA緩沖液脫鹽。收集產(chǎn)物級(jí)分，蒸發(fā)溶劑(Genevac)，產(chǎn)生0.007克化合物115。實(shí)施例B23制備化合物116把中間體108(粗產(chǎn)物)在DMF(20ml)中的溶液(使用多管泵)滴加到HBTU(0.00040mol)與DIPEA(0.300ml)在D(10ml)中的溶液內(nèi)，于室溫下攪拌10分鐘后，蒸發(fā)溶劑。所得殘余物用逆相高效液相柱色譜法純化[先用NH4OAc緩沖液純化(制備線)，然后用TFA-緩沖液在RP柱上脫鹽(制備線)]。收集產(chǎn)物級(jí)分后，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.009克化合物116。實(shí)施例B24制備化合物117把中間體109(粗產(chǎn)物)在DMF(20ml)中的溶液(采用Watson-Marlow多管泵)滴加到HBTU(0.00040mol)與DIPEA(0.300ml)在DMF(10ml)中的溶液內(nèi)，于室溫?cái)嚢?0分鐘后，蒸發(fā)溶劑。所得殘余物經(jīng)反相高效液相柱色譜法純化[用NH4OAc緩沖液純化(制備線)，然后用TFA-緩沖液在RP管柱上脫鹽(制備線)]。收集產(chǎn)物級(jí)分后，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.023克化合物117。表F-1列出按照上述實(shí)例中之一制備的化合物。表中采用下列縮寫(xiě)C2HF3O2代表三氟乙酸鹽；Co.No表示“化合物編號(hào)”；Ex表示“實(shí)施例”。表F-1化合物鑒定方法LCMS-方法HPLC梯度系由WatersAllianceHT2790系統(tǒng)提供，管柱加熱器設(shè)定在40℃。自管柱流出的級(jí)分分成兩道，分別進(jìn)入Waters996光電二極管排列(PDA)檢測(cè)器與Waters-MicromassZQ質(zhì)譜儀，電噴霧離子化源系以陽(yáng)離子與陰離子化模式操作。方法1反相HPLC是在XterraMSC18柱上進(jìn)行(3.5mm，4.6×100mm)的，流速1.6ml/分鐘。采用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲醇)操作梯度條件，6.5分鐘由100％A至50％B與50％C，1分鐘至100％B，100％B保持1分鐘并使用100％A再平衡1.5分鐘。采用注射體積10μL。方法2反相HPLC系于Chromolith(4.6×25mm)上進(jìn)行，流速3ml/分鐘。采用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲醇)操作梯度條件，0.9分鐘由96％A至2％B與2％C，0.3分鐘至49％B與49％C，100％B保持0.2分鐘。采用注射體積2μL。方法3反相HPLC系于XterraMSC18管柱上進(jìn)行(3.5mm，4.6×100mm)進(jìn)行，流速1.6ml/分鐘。采用兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A甲醇/H2O；流動(dòng)相B0.1％甲酸)操作梯度條件，12分鐘由100％B至5％B。采用注射體積10μL。方法4反相HPLC系于XterraMSC18管柱上進(jìn)行(3.5mm，4.6×100mm)進(jìn)行，流速1.6ml/分鐘。采用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲醇)操作梯度條件，3分鐘由100％A至30％A，35％B，35％C，3.5分鐘至50％B與50％C，0.5分鐘至100％B。采用注射體積10μL。方法5反相HPLC系于KromasilC18管柱上進(jìn)行(3.5mm4.6×100mm)進(jìn)行，流速1ml/分鐘。采用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A乙酸銨；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲酸)操作梯度條件，30％A，40％B，30％C1分鐘至100％B5分鐘。采用注射體積10μL。方法6反相HPLC系于XterraMSC18管柱上進(jìn)行(3.5mm，3.9×150mm)進(jìn)行，流速1ml/分鐘。采用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A乙酸銨；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲酸)操作梯度條件，85％A、15％B3分鐘至80％B6分鐘。采用注射體積10μL。表保留時(shí)間(RT，以分鐘計(jì))與分子量，用MH+表示藥理實(shí)施例依據(jù)Davies，S.P.等人說(shuō)明于BiochemJ.(2000)，351；p.95-105的玻璃纖維濾器技術(shù)分析一組激酶的活體外抑制。在玻璃纖維濾器技術(shù)中，所需的激酶活性是采用與上述激酶蛋白質(zhì)在(33P)放射性標(biāo)記的ATP的存在下培養(yǎng)的適當(dāng)?shù)牡孜餃y(cè)定的。隨后測(cè)定玻璃纖維濾器上所結(jié)合的放射活性，測(cè)定底物的(33P)磷酸化作用。詳細(xì)說(shuō)明所有激酶均預(yù)先稀釋至10x操作濃度，然后加至分析中。各激酶的稀釋緩沖液組成說(shuō)明如下除了組織蛋白H1(10x工作母液，在20mMMOPSpH7.4中)、PDKtide(10x工作母液，在50mMTrispH7.0中)與ATF2(其典型貯存在20x工作母液中，在50mMTrispH7.5、150mMNaCl、0.1mMEGTA、0.03％Brij-35、50％甘油、1mM苯甲脒、0.2mMPMSF與0.1％B-氫硫基乙醇中)外，所有底物均溶解并稀釋成去離子水中的工作母液。實(shí)施例C.1Ab1人類(lèi)將Abl(h)(5-10mU)與8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、50μMEAIYAAPFAKKK、10mM乙酸鎂與[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)在最終反應(yīng)體積25μL中培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。于室溫下培養(yǎng)40分鐘后，加入5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。滴加10μL反應(yīng)至P30濾板上，在75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌一次后，干燥，進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。實(shí)施例C.2CSK人類(lèi)將CSK(h)(5-10mU)與50mMTrispH7.5、0.1mMEGTA、0.1mMNa3VO4、0.1％β-氫硫基乙醇、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mMMnCl2、10mM乙酸鎂與[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)在最終反應(yīng)體積25μL中培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。于室溫下培養(yǎng)40分鐘后，加入5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。滴加10μL反應(yīng)至濾紙A(FiltermatA)上，在75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌一次后，干燥，進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。實(shí)施例C.3cSRC人類(lèi)將cSRC(h)(5-10mU)與8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸鎂與[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)在最終反應(yīng)體積25μL中培養(yǎng)。添加MgATP混合物后開(kāi)始反應(yīng)。于室溫下培養(yǎng)40分鐘后，添加5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。滴加10μL反應(yīng)至P30濾紙上，在75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌一次后，干燥，進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。實(shí)施例C.4EGFR人類(lèi)將EGFR(h)(5-10mU)與8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、10mMMnCl2、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸鎂與[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)在最終反應(yīng)體積25μL中培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。于室溫下培養(yǎng)40分鐘后，添加5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。滴加10μL反應(yīng)至濾紙A上，在75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌一次后，干燥，進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。實(shí)施例C.5Fes人類(lèi)將Fes(h)(5-10mU)與8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸鎂與[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)在最終反應(yīng)體積25μL中培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。于室溫下培養(yǎng)40分鐘后，加入5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。滴加10μL反應(yīng)至濾紙A上，在75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌一次后，干燥，進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。實(shí)施例C.6Flt3人類(lèi)將Flt3(h)(5-10mU)與8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、50μMEAIYAAPFAKKK、10mM乙酸鎂與[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)在最終反應(yīng)體積25μL中培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。于室溫下培養(yǎng)40分鐘后，加入5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。滴加10μL反應(yīng)至P30濾紙上，在75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌一次后，干燥，進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。實(shí)施例C.7Fms人類(lèi)將Fms(h)(5-10mU)與8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、250μMKKKSPGEYVNIEFG、10mM乙酸鎂與[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)在最終反應(yīng)體積25μL中培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。于室溫下培養(yǎng)40分鐘后，加入5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。滴加10μL反應(yīng)至P30濾紙上，用75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，用甲醇中洗滌一次后，干燥，進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。實(shí)施例C.8GSK3β人類(lèi)將GSK3β(h)(5-10mU)與8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、20μMYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(磷酸GS2肽)、10mM乙酸鎂與[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)在最終反應(yīng)體積25μL中培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。于室溫下培養(yǎng)40分鐘后，加入5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。滴加10μL反應(yīng)至P30濾紙上，在50mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌一次后，干燥，進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。實(shí)施例C.9Lck人類(lèi)將Lck(h)(5-10mU)與50mMTrispH7.5、0.1mMEGTA、0.1mMNa3VO4、250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mM乙酸鎂與[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)在最終反應(yīng)體積25μL中培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。于室溫下培養(yǎng)40分鐘后，加入5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。滴加10μL反應(yīng)至P30濾紙上，在75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌一次后，干燥，進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。實(shí)施例C.10Lyn人類(lèi)將Lyn(h)(5-10mU)與50mMTrispH7.5、0.1mMEGTA、0.1mMNa3VO4、0.1％β-氫硫基乙醇、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸鎂與[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)在最終反應(yīng)體積25μL中培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。于室溫下培養(yǎng)40分鐘后，加入5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。滴加10μL反應(yīng)至濾紙A上，在75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌一次后，干燥，進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。實(shí)施例C.11Yes人類(lèi)將Yes(h)(5-10mU)與8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸鎂與[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)在最終反應(yīng)體積25μL中培養(yǎng)。通過(guò)加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。于室溫下培養(yǎng)40分鐘后，加入5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。滴加10μL反應(yīng)至濾紙A上，在75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌一次后，干燥，進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。下表中提供本發(fā)明化合物于10-6M的試驗(yàn)濃度下，采用如上述激酶分析法得到的記分(scores)。計(jì)分1＝10-30％抑制作用。計(jì)分2＝30-60％抑制作用。計(jì)分3＝60-80％抑制作用，以及計(jì)分4＝＞80％抑制作用。實(shí)施例C.12EGFR的體外抑制作用(快速板分析)EGFR的活體外抑制作用系采用快速板分析技術(shù)或Davies，S.P.等人說(shuō)明于BiochemJ.(2000)351；p.95-105的玻璃纖維濾器技術(shù)分析的。快速板分析技術(shù)一般說(shuō)明于B.A.Brown等人的“高物料通過(guò)量篩選法(HighThroughputScreening)”(1997)，p.317-328，編輯Devlin，JohnP.出版社Dekker，NewYork，N.Y.。在快速板EGFR激酶反應(yīng)分析中，將由生物素化的聚(L-谷胺酸-L-酪胺酸)(聚(GT)生物素)組成的激酶底物與上述蛋白質(zhì)一起，在放射性標(biāo)記的(33P)ATP的存在下培養(yǎng)。隨后采用涂覆鏈抗生物素蛋白的快速分析板(PerkinElmerLifeSciences)所發(fā)射的光能量，通過(guò)捕捉并定量生物素標(biāo)記與放射性標(biāo)記的底物的結(jié)合性，來(lái)測(cè)定底物的(33P)磷酸化作用。詳細(xì)說(shuō)明將EGFR激酶反應(yīng)于30℃在96孔微量滴定快速分析板(FlashPlate)(PerkinElmerLifeSciences)中進(jìn)行60分鐘。各試驗(yàn)化合物均進(jìn)行1.10-6M至1.10-10M的全劑量反應(yīng)。采用IRESSA與TarcevaTM(抑洛停(eriotinib))作為參考化合物。100μL反應(yīng)體積中包含54.5mMTrisHClpH8.0、10mMMgCl2、100μMNa3VO4、5.0μM未標(biāo)記的ATP、1mMDTT、0.009％BSA、0.8μCiAT33P、0.35μg/孔聚(GT)生物素與0.5μgEGFR-激酶結(jié)構(gòu)域/孔。吸出反應(yīng)混合物以中止反應(yīng)，并以3x200μL洗滌/中止反應(yīng)緩沖液(PBS+100mMEDTA)洗滌分析板。最后一次洗滌后，在各孔中添加200μL洗滌/中止反應(yīng)緩沖液，在微量滴定板閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)算(30sec/孔)磷酸化(33P)的聚(GT)生物素含量。在玻璃纖維技術(shù)EGFR激酶反應(yīng)分析法中，將由聚(L-谷胺酸-L-酪胺酸)(聚(GT)組成的激酶底物與如上述蛋白質(zhì)，在放射性標(biāo)記的(33P)ATP的存在下培養(yǎng)。隨后測(cè)定玻璃纖維濾器上所結(jié)合的放射活性，來(lái)測(cè)定底物的(33P)磷酸化作用。詳細(xì)說(shuō)明將EGFR激酶反應(yīng)于25℃在96孔微量滴定分析板中進(jìn)行10分鐘。各試驗(yàn)化合物均進(jìn)行1.10-6M至1.10-10M的全劑量反應(yīng)。采用IRESSA與TarcevaTM(抑洛停(eriotinib))作為參考化合物。25μL反應(yīng)體積中包含60mMTrisHClpH7.5、3mMMgCl2、3mMMnC12、3μMNa3VO4、50μg/mlPEG20000、5.0μM未標(biāo)記的ATP、1mMDTT、0.1μCiAT33P、62.5μg/孔聚(GT)生物素與0.5μgEGFR-激酶結(jié)構(gòu)域/孔。加入5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。將10μL反應(yīng)混合物點(diǎn)在FiltermatA濾紙上(Wallac)，用75mM磷酸洗滌3次5分鐘，用甲醇洗滌一次5分鐘，然后干燥并在Typhoon(Amersham)上，采用LEphosphoragestoragescreen定量。類(lèi)似于上述方法，使用另兩種激酶，亦即人類(lèi)ErbB2與人類(lèi)ErbB4，測(cè)定某些本發(fā)明化合物的體外抑制作用。實(shí)施例C.13ErbB2人類(lèi)將ErbB2(h)(5-10mU)與8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、10mMMnCl2、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸鎂與[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)在最終反應(yīng)體積25μL中培養(yǎng)。加入MgATP混合物后引發(fā)反應(yīng)。于室溫下培養(yǎng)40分鐘后，加入5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。滴加10μL反應(yīng)至濾紙A上，在75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌一次后，干燥，進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。實(shí)施例C.14ErbB4人類(lèi)將ErbB4(h)(5-10mU)與8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、10mMMnCl2、0.1毫克/ml聚(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸鎂與[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，依所需濃度而定)在最終反應(yīng)體積25μL中培養(yǎng)。加入MgATP混合物引發(fā)反應(yīng)。于室溫下培養(yǎng)40分鐘后，加入5μL3％磷酸溶液中止反應(yīng)。滴加10μL反應(yīng)至濾紙A上，在75mM磷酸中洗滌3次5分鐘，在甲醇中洗滌一次后，干燥，進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)。下表中提供本發(fā)明化合物在這些快速分析板分析中獲得的分?jǐn)?shù)。得分1＝pIC50＜5，得分2＝pIC50為5-6，得分3＝pIC50＞6。D.組合物實(shí)施例以下制劑舉例說(shuō)明適合根據(jù)本發(fā)明全身或局部給藥于動(dòng)物或人類(lèi)個(gè)體的典型醫(yī)藥組合物。這些實(shí)施例中所采用的“活性成分”(A.I.)是指式(I)化合物或其可藥用加成鹽類(lèi)。實(shí)施例D.1膜包衣片劑制備片劑內(nèi)核將A.I(100g)、乳糖(570g)與淀粉(200g)的混合物均混合，然后用十二烷基硫酸鈉(5g)及聚乙烯吡咯烷酮(10g)在水約(200ml)中的溶液濕潤(rùn)。將濕粉末混合物過(guò)篩、干燥并再過(guò)篩一次。然后加入微晶纖維素(100g)與氫化植物油(15g)。全部混合均勻，壓成片劑，產(chǎn)生10,000個(gè)片劑，每一片劑含10毫克活性成份。包衣向10克甲基纖維素在75ml變性乙醇中的溶液加入5克乙基纖維素在150mlDCM中的溶液。然后加入75mlDCM與2.5ml1，2，3-丙三醇。把10克聚乙二醇熔化并溶解在75ml二氯甲烷中。把后者溶液加到前者溶液中，然后加入2.5克十八碳烷酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮(5克)與30ml濃的色素懸浮液，全部均勻化。在包衣設(shè)備中，用所得混合物包衣片劑內(nèi)核。權(quán)利要求1.具有式(I)的化合物其N(xiāo)-氧化物、可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Z1與Z2分別獨(dú)立代表NR22；特別是，Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-；-C3-9烯基-；-C3-9炔基-；-C3-7烷基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7烯基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?或二(C1-4烷基)氨基磺?；1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7炔基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?或二(C1-4烷基)氨基磺?；1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het9-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-、-CO-NH-L2-CO-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-、-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR12-CO-C1-3烷基-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-Het6-CO-Het7、-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；?、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵-苯基-羰基氨基-、Het20、經(jīng)鹵素、Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-，或R1代表被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het18或鹵素；R2代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺?；?或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氫、氰基、硝基、C1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的C1-4烷基鹵素、C1-4烷氧基-、氨基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺?；?或苯基；R4代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵苯基羰基氨基-、Het21、經(jīng)鹵素、Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，或R5代表被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het19或鹵素；R6代表氫、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-或苯基，其中所述R6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、氨基或C1-4烷氧基-；R7代表氫、C1-4烷基、Het13-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R10、R12與R13分別獨(dú)立代表氫、或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)胺、苯基、Het26或C1-4烷氧基；R11代表氫、C1-4烷基或代表單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，其任選被下列基團(tuán)取代羥基、嘧啶基、單-或二(C1-4烷基)胺或C1-4烷氧基；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17與R19分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R22代表氫、任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或三個(gè)選自下列取代基取代的C1-4烷基鹵素、氰基與苯基；L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、氰基、噻唑基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羥基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；特別是L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吲哚基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、氰基、噻唑基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羥基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基-；L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、氰基、噻唑基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羥基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-、咪唑基或胍基-，特別是L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、氰基、噻唑基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、羥基苯基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基-、羥基羰基-、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基-，特別是L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、吲哚基、噻吩基、吡啶基、甲基硫-、羥基、硫醇、氰基、羥基苯基-、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、氨基羰基-、羥基羰基-、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-、咪唑基或胍基；Het1代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het3與Het4分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3與Het4任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het5與Het6分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5與Het6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het7與Het8分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7與Het8任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het9與Het10分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、吡咯基、氮雜環(huán)丁烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9與Het10任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het11代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het12代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het13代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het14代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het15代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het16代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het17代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het18與Het19分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20與Het21分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；及Het25與Het26分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25與Het26任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het32與Het33分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het32與Het33任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-。2.式(I)化合物，其中Z1與Z2分別獨(dú)立代表NR22；Y代表-C3-9烷基-；-C3-9烯基-；-C3-9炔基-；-C3-7烷基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7烯基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7炔基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het9、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR8R9-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR20R21-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-CR23R24-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-NH-CR25R26-CO-NH-、-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR12-CO-C1-3烷基-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-、-NH-CO-CR27R28-NH--C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-、-Het6-CO-Het7-或-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR19-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵-苯基-羰基氨基-、Het20、經(jīng)鹵素、Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-，或R1代表被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het18或鹵素；R2代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氫、氰基、硝基、C1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的C1-4烷基鹵素、C1-4烷氧基-、氨基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺?；?或苯基；R4代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；?、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵苯基羰基氨基-、Het21、經(jīng)鹵素、Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，或R5代表被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het19或鹵素；R6代表氫、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基-苯基-C1-4烷基-或苯基，其中所述R6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、氨基或C1-4烷氧基-；R7代表氫、C1-4烷基、Het13-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R8、R9、R23與R24分別獨(dú)立代表氫、或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)胺-、咪唑基或胍基；R10、R12與R13分別獨(dú)立代表氫、或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)胺、苯基或C1-4烷氧基；R11代表氫、C1-4烷基或代表單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，其任選被下列基團(tuán)取代羥基、嘧啶基、單-或二(C1-4烷基)胺或C1-4烷氧基；R14、R15、R27與R28分別獨(dú)立代表氫、或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基-、咪唑基或胍基；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17與R19分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R20、R21、R25與R26分別獨(dú)立代表氫、或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基-、咪唑基或胍基；R22代表氫、任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或三個(gè)選自下列取代基取代的C1-4烷基鹵素、氰基與苯基；Het1代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het3與Het4分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3與Het4任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het5與Het6分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het與Het6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het7與Het8分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7與Het8任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het9與Het10分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9與Het10任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het11代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het12代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het13代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het13任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het14代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het14任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het15代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het16代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het17代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het18與Het19分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20與Het21分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述雜環(huán)任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；及Het25代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-。3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-；C3-9烯基-；-C3-7烷基-CO-NH-，其任選被氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代；-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-；-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-；-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基；-C1-6烷基-CO-NH-；-C1-6烷基-NH-CO-；-C1-3烷基-NH-CS-Het9-；-C1-3烷基-NH-CO-Het3-；C1-2烷基-CO-Het10-CO-；-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；-C1-7烷基-CO-；-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-；-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-；-CO-NH-L2-CO-；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO；-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-CO-；-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-；-C1-2烷基-NR11CH2-CO-NH-C1-3烷基-；-NR12-CO-C1-3烷基-NH-；Het5-CO-C1-2烷基-；-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-；C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-；-Het6-CO-Het7-；-Het8NH-C1-3烷基-CO-NH-；C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、--CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-、Het20或R1代表被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基鹵素、Het1或C1-4烷氧基-；R2代表氫、鹵素或羥基；R3代表氫、硝基或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-、Het21或R5代表被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基鹵素、Het2或C1-4烷氧基-；R6代表氫；R7代表氫、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；R8與R9分別獨(dú)立代表氫或C1-4烷基，其任選被下列基團(tuán)取代苯基、甲基硫、羥基、硫醇、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或咪唑基；R10、R12與R13分別獨(dú)立代表氫或C1-4烷基，其任選被下列基團(tuán)取代羥基或C1-4烷氧基；R11代表氫或C1-4烷基；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17與R19分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；Het1與Het2分別獨(dú)立代表嗎啉基或吡啶基，其中所述Het1或Het2任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het3與Het4分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3與Het4任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基或Het22-羰基取代基取代；Het5與Het6分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5與Het6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het7與Het8分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7與Het8任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het9與Het10分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、吡咯基、氮雜環(huán)丁烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9與Het10任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基或C1-4烷基取代基取代；Het11代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het12代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het13代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het14代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het15代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het16代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het17代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het20與Het21分別獨(dú)立代表嗎啉基或吡啶基；Het22代表哌嗪基，其任選被C1-4烷基或羥基取代；Het23與Het24分別獨(dú)立代表吡咯烷基、十氫喹啉基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het22-羰基-或C1-4烷基；Het32與Het33分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基。4.權(quán)利要求1或3的化合物，其中Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或-C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17、Het23-C1-2烷基或C1-2烷基；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、Het24-C1-2烷基-或C1-2烷基；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基Het1或C1-4烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或經(jīng)Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R6代表氫；R7代表氫；R11代表氫或C1-4烷基；R13代表氫；R16與R18代表氫、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；R17與R19代表氫；L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；Het1代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是，Het1代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是，Het1代表嗎啉基；Het2代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是，Het2代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是，Het2代表嗎啉基；Het3代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特別是，Het3代表哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het4代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特別是，Het4代表哌嗪基或哌啶基；Het5代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；特別是，Het5代表哌嗪基或哌啶基，更特別是，Het5代表哌嗪基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基；特別是，Het10代表吡咯烷基、哌嗪基或氮雜環(huán)丁烷基，更特別是，Het10代表氮雜環(huán)丁烷基；Het17代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是，Het17代表嗎啉基或哌嗪基；Het22代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基，其中所述Het22任選被C1-4烷基取代；特別是，Het22代表嗎啉基或哌嗪基，其中所述嗎啉基或哌嗪基任選被C1-4烷基取代；更特別是，Het22代表任選被C1-4烷基取代的哌嗪基；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被Het22-羰基取代；Het32與Het33分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，特別是，Het32與Het33分別獨(dú)立選自嗎啉基、哌嗪基或哌啶基，更特別是Het32與Het33分別獨(dú)立選自嗎啉基或哌啶基。5.權(quán)利要求1-4中的任何1項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中X2取代基位于結(jié)構(gòu)式(I)的3′位，R1取代基代表氫或鹵素且位于4′位，R2取代基代表鹵素且位于5′位，X1取代基位于3′位，R5取代基位于4′位且代表氫或C1-4烷氧基-，及R4取代基位于5′位。6.權(quán)利要求1-4中的任何1項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中X2取代基位于結(jié)構(gòu)式(I)的2′位，R1取代基代表氫或鹵素且位于4′位，R2取代基代表鹵素且位于位置5′，X1取代基位于3′位，R5取代基位于4′位且代表氫或C1-4烷氧基-，及R4取代基位于5′位。7.權(quán)利要求1-6中的任何1項(xiàng)權(quán)利要求的化合物用作藥物。8.權(quán)利要求1-6項(xiàng)中的任何1項(xiàng)權(quán)利要求的化合物在制備用于治療像動(dòng)脈硬化、術(shù)后再狹窄和癌癥一類(lèi)的過(guò)度增生性疾病的藥物方面的應(yīng)用。9.藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體，以及作為活性組分的有效激酶抑制量的權(quán)利要求1-6中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物。10.具有式(Ia)的化合物及其N(xiāo)-氧化物、可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Z1與Z2分別獨(dú)立代表NR22；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-9炔基-、-C3-7烷基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7烯基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C3-7炔基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-4烷氧基羰基氨基-；-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het9、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR8R9-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR20R21-CO-、-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR12-CO-C1-3烷基-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-CO-NH-CR14R15-CO-、-Het6-CO-Het7-或-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR17、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CH2-、-CO-NR19-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵-苯基-羰基氨基-、Het20、經(jīng)鹵素、Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-，或R1代表被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het18或鹵素；R2代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氫、氰基、硝基、C1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的C1-4烷基鹵素、C1-4烷氧基-、氨基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺?；?或苯基；R4代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；?、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵苯基羰基氨基-、Het21、經(jīng)鹵素、Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，或R5代表被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het19或鹵素；R6代表氫、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-或苯基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代氫、羥基、氨基或C1-4烷氧基-；R7代表氫、C1-4烷基、Het13-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-；R8與R9分別獨(dú)立代表氫、或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基-、咪唑基或胍基；R10、R12與R13分別獨(dú)立代表氫、或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R11代表氫、C1-4烷基或代表單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-，其任選被下列基團(tuán)取代羥基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4烷氧基；R14與R15分別獨(dú)立代表氫、或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基-、咪唑基或胍基；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17與R19分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R20與R21分別獨(dú)立代表氫、或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基-、咪唑基或胍基；R22代表氫、任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或三個(gè)選自下列取代基取代的C1-4烷基鹵素、氰基與苯基；Het1代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het3與Het4分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3與Het4任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het5與Het6分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5與Het6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het7與Het8分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7與Het8任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het9與Het10分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9與Het10任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het11代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het12代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het13代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het13任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het14代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het14任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het15代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het16代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het17代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het18與Het19分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20與Het21分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；及Het25代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-。11.權(quán)利要求10的化合物，其中Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-或-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、Het23-C1-2烷基或-CO-NR17-；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、Het24-C1-2烷基或-CO-NR19-；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-，或R1代表被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-鹵素、Het1或C1-4烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-，或R5代表被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-鹵素、Het2或C1-4烷氧基-；R7代表氫；R11代表氫或C1-4烷基-；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；R17代表氫；R19代表氫；Het3代表吡咯烷基；Het17代表嗎啉基或哌嗪基，其中所述Het17任選被C1-4烷基取代；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌嗪基。12.權(quán)利要求10或11的化合物，其中Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-或-C1-2烷基-NR11-CH2CO-NH-C1-3烷基-；X1代表直接鍵、O、-NR16-C1-2烷基-或C1-2烷基；X2代表直接鍵、O、-NR18-C1-2烷基-或C1-2烷基；R1代表氫、鹵素或C1-6烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素或C1-6烷氧基-；R6代表氫；R7代表氫；R11代表氫或C1-4烷基；R16與R18代表氫；及R17與R19代表氫；Het3代表吡咯烷基。13.權(quán)利要求10-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的用作藥物的化合物。14.權(quán)利要求10-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物在制備用于治療像動(dòng)脈硬化、術(shù)后再狹窄和癌癥一類(lèi)的過(guò)度增生性疾病的藥物方面的應(yīng)用。15.藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體，以及作為活性組分的有效激酶抑制量的權(quán)利要求10-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物。16.具有式(Ib)的化合物及其N(xiāo)-氧化物、可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-7烷基-CO-NH-，其任選被下列基團(tuán)取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-3烷基-NH-CS-Het9-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-Het4-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-CO-NH-L2-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-CO-NR10-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-NR12-CO-C1-3烷基-NH-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-Het6-CO-Het7、-Het8-NH-C1-3烷基-CO-NH-、C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-或C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；特別是X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR16、-NR16-C1-2烷基、-CO-NR17-、-Het23-、-Het23-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18C1-2烷基-、-CO-NR19-、-Het24-、-Het24C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；特別是X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR18、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19、-Het24-、-Het24-C1-2烷基-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-、Het20，或R1代表經(jīng)鹵素、Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-，特別是R1代表氫、鹵素或C1-4烷氧基-；R2代表氫、鹵素或羥基；特別是R2代表氫或鹵素；R3代表氫、硝基或氰基；特別是R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-、Het21，或R5代表經(jīng)鹵素、Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；特別是R5代表氫、鹵素或C1-6烷氧基-；R6代表氫；R7代表氫、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；特別是R7代表氫或Het13-C1-4烷基-；R8與R9分別獨(dú)立代表氫或C1-4烷基，其任選被下列基團(tuán)取代苯基、甲基硫、羥基、硫醇、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或咪唑基；特別是R7代表氫、C1-4烷基或Het13-C1-4烷基-；甚至更特別是R7代表氫或Het13-C1-4烷基-；R10、R12與R13分別獨(dú)立代表氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；特別是R13代表氫或C1-4烷基；R11代表氫或C1-4烷基；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het16、Het17-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；R17與R19分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、Het14、Het15-C1-4烷基-或苯基-C1-4烷基-；L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、噻吩基、吡啶基、甲基硫、羥基、硫醇、噻唑基、氰基、羥基苯基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、C3-6環(huán)烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-或咪唑基；Het1與Het2分別獨(dú)立代表嗎啉基、吡啶基，其中所述Het1或Het2任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；特別是Het1與Het2分別獨(dú)立代表嗎啉基；Het3與Het4分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3與Het4任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)選自羥基或Het22-羰基-的取代基取代；特別是Het3與Het4分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het3與Het4任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het5與Het6分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het5與Het6任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het7與Het8分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het7與Het8任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基取代；Het9與Het10分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、吡咯基、氮雜環(huán)丁烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het9與Het10任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)羥基或C1-4烷基取代基取代；Het11代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het12代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het13代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het14代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het15代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het16代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het16任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het17代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het17任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het20與Het21分別獨(dú)立代表嗎啉基或吡啶基；Het22代表哌嗪基或哌啶基，其任選被C1-4烷基或羥基取代；Het23與Het24分別獨(dú)立代表吡咯烷基、十氫喹啉基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het22-羰基-或C1-4烷基；特別是Het23與Het24分別獨(dú)立代表吡咯烷基、十氫喹啉基或吡啶基，其中所述Het23或Het24任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)選自羥基或C1-4烷基的取代基取代；Het32與Het33分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基。17.權(quán)利要求16的化合物，其中Z1與Z2代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-2烷基-CO-Het10-CO-、-C1-3烷基-NH-CO-Het3-、-Het4-C1-3烷基-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-、-NH-CO-L2-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-、-C1-2烷基-NH-CO-L1-NH-CO-C1-3烷基-、-C1-2烷基-CO-NH-L3-CO-NH-C1-3烷基-、-C1-2烷基-NR11-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、Het5-CO-C1-2烷基-、-C1-5烷基-CO-NH-C1-3烷基-CO-NH-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-3烷基-NH-、-C1-3烷基-NH-CO-Het32-CO-、或-C1-3烷基-CO-Het33-CO-NH-；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR16-C1-2烷基-、-CO-NR17-、Het23-C1-2烷基-或C1-2烷基；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-CO-C1-2烷基-、-NR18-C1-2烷基-、-CO-NR19-、Het24-C1-2烷基或C1-2烷基；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或被Het1或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或被Het2或C1-4烷氧基-取代的C1-6烷氧基-；R6代表氫；R7代表氫；R11代表氫或C1-4烷基；R13代表氫；R16與R18代表氫、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基-；特別是R16與R18代表氫；R17與R19代表氫；L1代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；L2代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；L3代表C1-8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲基硫、氰基、多鹵素C1-4烷基-苯基-、C1-4烷氧基、吡啶基、單-或二(C1-4烷基)-氨基-或C3-6環(huán)烷基；Het1代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；Het2代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；Het3代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het4代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het5代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基；Het17代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；Het22代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基，其中所述Het22任選被C1-4烷基取代；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被Het22-羰基取代；Het32與Het33分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基。18.權(quán)利要求16-17中的任何-項(xiàng)權(quán)利要求的用作藥物的化合物。19.權(quán)利要求16-17中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物在制備用于治療像動(dòng)脈硬化、術(shù)后再狹窄和癌癥一類(lèi)的過(guò)度增生性疾病的藥物方面的應(yīng)用。20.藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體，以及作為活性組分的有效激酶抑制量的權(quán)利要求16-17中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物。21.制備權(quán)利要求1-6中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物的方法，所述方法包括a)在第一個(gè)步驟中，將2，4或2，6-二-I或二-C1-嘧啶(II)與適當(dāng)?shù)氖?III)苯胺進(jìn)行胺化反應(yīng)，產(chǎn)生通式(IV)苯氨基嘧啶，b)進(jìn)一步用另一種通式(V)苯胺取代該苯氨基嘧啶，產(chǎn)生式(VI)雙(苯胺)嘧啶，及c)脫去保護(hù)基及進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，產(chǎn)生本發(fā)明化合物，22.式(VI)中間體及其可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中P1與P2分別獨(dú)立代表羥基、鹵素、羥基羰基-、鹵素羰基-、氨基或-NHR29；Y1與Y2分別獨(dú)立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、Het29-C1-5烷基、L2-NH、L1-NH-CO、L3-CO、L3-CO-NH、CO-C1-6烷基、NH-CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2、或CH2-CO-NH-C1-3烷基；特別是Y1與Y2分別獨(dú)立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、L1-NH、CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基；在更特別的實(shí)施方案中，Y1與Y2分別獨(dú)立代表Het27、Het28-CO、L1-NH、CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基；X1代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基、CO、CO-C1-2烷基、NR16-C1-2烷基、CO-NR17、Het23-C1-2烷基或C1-2烷基；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基、CO、CO-C1-2烷基、NR18-C1-2烷基、CO-NR16、Het24-C1-2烷基或C1-2烷基；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基或被Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基或被Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R11代表氫或C1-4烷基或Het17-C1-4烷基；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基；R17與R19分別獨(dú)立代表氫；L1代表任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、單-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多鹵C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6環(huán)烷基；特別是，L1代表任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、羥基、硫醇、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺或咪唑基；L2代表任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、單-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多鹵C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6環(huán)烷基；L3代表任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、單-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多鹵C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6環(huán)烷基；Het1代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是，Het1代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是，Het1代表嗎啉基；Het2代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；特別是，Het2代表嗎啉基或哌嗪基；更特別是，Het2代表嗎啉基；Het22代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任選被C1-4烷基取代；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23與Het24任選被Het22-羰基取代；Het27與Het29分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het27與Het29任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het22－羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-，特別是Het27與Het29分別獨(dú)立選自嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基；更特別是，Het27與Het29分別獨(dú)立選自哌嗪基或吡咯烷基；Het28代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het28任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；特別是Het28選自嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基，更特別是Het27與Het29選自哌嗪基或吡咯烷基。23.式(VII)中間體及其可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中X3與X4分別獨(dú)立代表直接鍵、C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基，其中所述C1-7烷基、C3-7烯基、C3-7炔基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基磺?；cC1-4烷氧基羰基氨基；或X3與X4分別獨(dú)立代表C1-5烷基-O-C1-5烷基、C1-5烷基-NR30-C1-5烷基、C1-2烷基-CO-Het10、Het23、CR8R9或O-C1-2烷基(其利用氧原子附接苯環(huán))；R1代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲?；?、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵-苯基-羰基氨基-、Het20、被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-鹵素、Het1或C1-4烷氧基-，或R1代表被一個(gè)或若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het18或鹵素；R2代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺?；?或二(C1-4烷基)氨基磺?；1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R3代表氫、氰基、硝基、C1-4烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-4烷基鹵素、C1-4烷氧基-、氨基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺?；?或苯基；R4代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷氧基-、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞砜、C1-4烷基硫或C1-6烷氧基-；R5代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵-苯基-羰基氨基-、Het21、被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基-鹵素、Het2或C1-4烷氧基-，或R5代表被一個(gè)或若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-6烷基羥基、Het19或鹵素；R8與R9分別獨(dú)立代表氫或C1-4烷基，其任選被下列基團(tuán)取代苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、C1-4烷氧基苯基-、氨基羰基、羥基羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-、咪唑基、氰基、多鹵素C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、C3-6環(huán)烷基或胍基；R30代表氫、C1-4烷基、Het11、Het12-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基或單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基，其中所述R30任選被下列基團(tuán)取代羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、嘧啶基或C1-4烷氧基；R33代表氫、C1-4烷基、Het14或被一個(gè)或若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-4烷基羥基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、苯基、Het15或C1-2烷氧基；Het1代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het2代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het10代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het10任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het11代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述Het11任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het12代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het12任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het14代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌嗪基任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het15代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het18與Het19分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het18或Het19任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het20與Het21分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環(huán)基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het20或Het21任選被下列基團(tuán)取代氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；Het22代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；Het23代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het25、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；及Het25代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het25任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-，但其限制條件為該式(VII)中間體不為2-[[2-[(3-氨基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-苯甲酸。24.權(quán)利要求23的中間體，其中P1與P2分別獨(dú)立代表羥基、鹵素、羥基羰基-、鹵素羰基-、氨基或-NHR29；Y1與Y2分別獨(dú)立代表C1-7烷基、C3-7烯基、Het27、Het28-CO、L1-NH、CO-C1-3烷基、C1-3烷基-NR11-CH2或CH2-CO-NH-C1-3烷基；X2代表直接鍵、O、-O-C1-2烷基、CO、CO-C1-2烷基、NR18-C1-2烷基、CO-NR16、Het24-C1-2烷基或C1-2烷基；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基或經(jīng)Het1或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基-；R2代表氫或鹵素；R3代表氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基或經(jīng)Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R11代表氫或C1-4烷基或Het17-C1-4烷基；R16與R18分別獨(dú)立代表氫、C1-4烷基或Het17-C1-4烷基；R17與R19分別獨(dú)立代表氫；L1代表任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、單-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多鹵C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6環(huán)烷基；L2代表任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、單-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多鹵C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6環(huán)烷基；L3代表任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基苯基、甲基硫、單-或二(C1-4烷基)氨基、氰基、多鹵C1-4烷基苯基、C1-4烷氧基、吡啶基、咪唑基或C3-6環(huán)烷基；Het1代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；Het2代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；Het22代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het22任選被C1-4烷基取代；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23與Het24任選被Het22-羰基取代；Het27與Het29分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、喹啉基、異喹啉基、十氫喹啉基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het27與Het29任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、Het22-羰基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；Het28代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het28任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-。25.權(quán)利要求23的中間體，其中X3與X4分別獨(dú)立代表直接鍵、C1-7烷基、C3-7烯基、C1-5烷基-NR30-C1-5烷基、Het23、CR8R9、或用氧原子連接到苯環(huán)上的O-C1-2烷基；R1代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或被下列基團(tuán)取代的C1-6烷氧基Het1或C1-4烷氧基；R2代表氫或鹵素；R3代表氫、氰基或硝基；特別是氫或氰基；R4代表氫或鹵素；R5代表氫、鹵素、C1-6烷氧基-或經(jīng)Het2或C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；R8與R9分別獨(dú)立代表氫或任選被下列基團(tuán)取代的C1-4烷基苯基、甲基硫、羥基、硫醇、氨基、單-或二(C1-4烷基)-胺-、或咪唑基；R30代表氫、C1-4烷基或Het12-C1-4烷基；R33代表氫、C1-4烷基或Het15-C1-4烷基；Het1代表嗎啉基；Het2代表嗎啉基；Het12代表吡咯烷基或哌嗪基，其中所述Het12任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；特別是，Het12代表吡咯烷基或哌嗪基-；Het15代表吡咯烷基或哌嗪基，其中所述Het15任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-；特別是，Het15代表吡咯烷基或哌嗪基；及Het23代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、十氫喹啉基或吡啶基，其中所述Het23任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或更多個(gè)選自羥基或C1-4烷基的取代基取代。26.權(quán)利要求22-25中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的中間體在合成式(I)化合物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物其N(xiāo)－氧化物、可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Z1與Z2代表NH；Y代表－C3－9烷基－、－C3－9烯基－、C1－5烷基－NR6－C1－5烷基－、－C1－5烷基－NR7－CO－C1－5烷基－、－C1－6烷基－CO－NH－、－C1－6烷基－NH－CO－、－C1－2烷基－CO－Het10－CO－、－C1－3烷基－NH－CO－Het3－、－Het4－C1－3烷基－CO－NH－C1－3烷基－、－C1－2烷基－NH－CO－L1－NH－、－NH－CO－L2－NH－、－C1－2烷基－CO－NH－L3－CO－、－C1－2烷基－NH－CO－L1－NH－CO－C1－3烷基－、－C1－2烷基－CO－NH－L3－CO－NH－C1－3烷基－、－C1－2烷基－NR11－CH2－CO－NH－C1－3烷基－、Het5－CO－C1－2烷基－、－C1－5烷基－CO－NH－C1－3烷基－CO－NH－、－C1－5烷基－NR13－CO－C1－3烷基－NH－、－C1－3烷基－NH－CO－Het27－CO－或C1－3烷基－CO－Het28－CO－NH－；X1代表直接鍵、O、－O－C1－2烷基－、－CO－C1－2烷基－、－NR16－C1－2烷基－、－CO－NR17－、－Het23－C1－2烷基－或－C1－2烷基－；X2代表直接鍵、O、－O－C1－2烷基－、－CO－C1－2烷基－、－NR18－C1－2烷基－、－CO－NR19－、－Het24－C1－2烷基－或－C1－2烷基－；R1與R5分別獨(dú)立代表氫、鹵素、C1－6烷氧基－或被Het1或C1－4烷氧基取代的C1－6烷氧基－；R2與R4分別獨(dú)立代表氫或鹵素；R3代表氫或硝基；R6、R7、R13、R17與R19代表氫；R11代表氫或C1－4烷基；R16與R18代表氫、C1－4烷基或Het17－C1－4烷基－；L1、L2與L3分別獨(dú)立代表C1－8烷基，其任選被一個(gè)或者若可能時(shí)被兩個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代苯基、甲硫基、氰基、多鹵C1－4烷基－苯基－、C1－4烷氧基－、吡啶基、單－或二(C1－4烷基)－氨基－或C3－6環(huán)烷基；Het1、Het2、Het17分別獨(dú)立代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基；Het3、Het4、Het5分別獨(dú)立代表嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；Het10代表哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基；Het22代表嗎啉基、唑基、異唑基或哌嗪基，其中所述Het22任選被C1－4烷基取代；Het23與Het24分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，其中所述Het23或Het24任選被Het22－羰基取代；Het27與Het28分別獨(dú)立代表選自下列的雜環(huán)嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基。文檔編號(hào)C07D239/00GK101072779SQ20058004207公開(kāi)日2007年11月14日申請(qǐng)日期2005年12月8日優(yōu)先權(quán)日2004年12月8日發(fā)明者E·J·E·弗雷尼,M·威倫斯,W·C·J·埃姆布雷克茨,K·范埃梅倫,S·F·A·范布蘭特,F·J·R·羅姆鮑茨申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司