專利名稱：取代的腺嘌呤及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的雜環(huán)，它們的藥物組合物和使用方法。此外，本發(fā)明涉及治療革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌感染。
背景技術(shù)：
國際微生物團體連續(xù)表達了嚴重關(guān)注，即細菌抗藥性的進化會導(dǎo)致目前對細菌菌株有效的抗菌劑無效。通常細菌`原體可分類為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體，同時具有對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體的有效活性的抗生素化合物通常稱為具有廣譜活性。
革蘭氏陰性病原體，例如葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌和分支桿菌是尤其重要的，因為一旦建立，抗藥性菌株的發(fā)展難以治療和由宿主環(huán)境中去除。該菌株的實例是耐甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧苯青霉素的凝固酵素陰性葡萄球菌(MRCNS)、抗青霉素肺炎鏈球菌和多抗藥性屎腸球菌。用于治療該耐革蘭氏病原體的最新手段的優(yōu)選臨床有效抗生素是萬古霉素。萬古霉素是糖肽，與各種毒性相關(guān)聯(lián)，包括腎臟毒性。此外，并且是最重要的，耐萬古霉素和其它糖肽的抗生素也正在出現(xiàn)。此耐藥性以穩(wěn)定的速率增加使得這些藥物在治療革蘭氏陽性病原體中不太有效。并且存在對藥物，例如用于治療上述由革蘭氏陰性菌株，包括流感嗜血菌(H.Influenzae)和粘膜炎微球菌(M.catarrhalis)引起的上呼吸道感染的β-內(nèi)酰胺、喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯的增加的耐藥性。因此，為克服廣泛傳播的多抗藥性微生物的威脅，人們持續(xù)需要開發(fā)新的抗菌素，尤其是具有新作用機理和/或包含新藥效基團的藥物。
脫氧核糖酸(DNA)連接酶在雙鏈DNA中催化在相鄰3’-OH和5’-磷酸酯末端間的單鏈斷裂處形成磷酸二酯連接(Lehman 1974.Science 186790-797)。該活性在連接Okazaki片段的DNA復(fù)制中起必不可少的作用，DNA連接酶還在損傷的DNA修復(fù)和重組中發(fā)揮作用(Wilkinson 2001.Molecular Microbiology 401241-1248)。有關(guān)描述在大腸埃希氏菌的DNA連接酶基團(HgA)中的條件致死突變的早期報導(dǎo)支持該酶的本質(zhì)(Dermody等，1979.Journal ofBacteriology 139701-704)。隨后是鼠傷寒沙門氏菌、枯草芽胞桿菌和金黃色葡萄球菌的DNA連接酶溫敏或分離突變體的分離和表征(Park等1989.Journal of Bacteriology 1712173-2180，Kaczmarek等，2001.Journal of Bacteriology 1833016-3024，Petit和Ehrlich.2000.Nucleic Acids Research 284642-4648)。在所有種類中，DNA連接酶顯示是本質(zhì)的。
DNA連接酶家族可分成兩個種類需要ATP進行腺苷酸化的種類(真核細胞、病毒和噬菌體)和需要NAD+進行腺苷酸化的種類(煙堿腺嘌呤二核苷酸)，它們包括所有已知的細菌DNA連接酶(Wilkinson2001，supra)。真核細胞、噬菌體和病毒DNA與來自由酶的中心輔因子結(jié)合核中的保存KXDG基元分離的原核細胞的DNA連接酶相比顯示較少的序列同源性。氨基酸序列對比清楚地顯示NAD依賴的連接酶與ATP依賴的DNA連接酶在系統(tǒng)發(fā)育方面是無關(guān)的。細菌和其高級生物體的DNA連接酶之間相似性的明顯缺乏說明細菌DNA連接酶是開發(fā)新抗菌藥的好目標。
在2003，Broetz-Oesterhelt等(Journal of Biological Chemistry27839435-39442)報導(dǎo)了pyridochromanone為作用模式被證實的細菌DNA連接酶抑制劑的選擇性有效種類的第一個實例，該公開說明LigA作為抗菌目標的有證明原則的確認。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，申請人因此發(fā)現(xiàn)了化合物，它們是細菌DNA連接酶(LigA)的抑制劑，從而具有用途抗菌劑的能力。因此，本發(fā)明涉及顯示抗菌活性的化合物、它們的制備方法、含有它們作為活性成分的藥物組合物、它們用作藥物的用途和它們在制備用于治療溫血動物，例如人類細菌感染的藥物中的應(yīng)用，這些化合物對廣譜細菌病原體是有效的。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)某些腺嘌呤衍生物抑制細菌DNA連接酶，從而用作抗菌劑。其中部分腺嘌呤衍生物是用于其它用作的已知化合物，而其余的被認為是新化合物。
發(fā)明詳述如上所述，在本發(fā)明的一項實施方案中，其提供了式I的腺嘌呤衍生物，其抑制細菌DNA連接酶，因此用作抗菌劑。
式I其中A、B和D用于說明具體的環(huán)；X選自O(shè)和-CH2-；Y選自O(shè)、S、-CO-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-SO-和-SO2-或Y和R連接在一起形成雜環(huán)，其前提是直接連接環(huán)A的雜環(huán)基團的原子不是氮原子，其中所述雜環(huán)基團可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R33取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R34的基團取代；R選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳環(huán)基、-S(O)pR4、-C(O)R5，和雜環(huán)基，其中R可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R’取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R”的基團取代；p分別是0、1或2；R1、R2和R3分別獨立地選自H、羥基、氰基、疊氮基、C1-10烷基、C3-12碳環(huán)基、鹵素、-C(O)R5’、-OC(O)R12、-S(O)pR4’、＝N-O-R9、C2-10烯基、C2-10炔基、雜環(huán)基、-OR24、NR10R11，或者R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6個原子的環(huán)，其中R1、R2和R3可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R1’取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R3’的基團取代；
R4、R4’和R4”分別獨立地選自H、羥基、-NR7R8、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基，其中R4、R4’和R4”可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R13取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R14的基團取代；R5、R5’、R5”、R12和R12’分別獨立地選自H、-NR7’R8’、-OR24’、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R5、R5’、R5”、R12和R12’可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R15取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R16的基團取代；R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R17取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R18的基團取代；R9和R9’分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R9和R9’可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R19取代；R10和R11分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R10和R11分別可任選地在一個或多個碳上被一個或多個R20取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R21的基團取代；R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33分別獨立地選自鹵素、硝基、-NR7”R8”、疊氮基、氰基、異氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R22取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R23的基團取代；R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34分別獨立地選自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R27取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R6的基團取代；R24、R24’和R24”分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、芳基、S(O)xR4”和雜環(huán)基，其中x分別是0、1或2，并且其中R24、R24’和R24”可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R25取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R26的基團取代；R22和R27分別獨立地選自鹵素、硝基、-NR7’R8’、疊氮基、氰基、異氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R22和R27可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R29取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R30的基團取代；R6和R23分別獨立地選自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R6和R23可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R31取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R32的基團取代；R29和R31分別獨立地選自鹵素、硝基、-NR7’R8’、疊氮基、氰基、異氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2；R30和R32分別獨立地選自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”和-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2；其前提是當環(huán)D是未取代的四氫呋喃環(huán)時，即當X是O和R1、R2和R3是H，和Y是O時，則R不能是3-吡咯烷基或7-甲基二氫化茚-4-基；其前提還是當環(huán)D是未取代四氫呋喃環(huán)和Y是S時，則R不能是未取代的2-萘基；和其前提還是當環(huán)D是未取代四氫呋喃環(huán)和Y是鍵時，由R不能是未取代的3-吡啶基；和其前提還是式I化合物不是9-{5-[4-(羧甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基}-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺或9-[5-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
式I化合物具有一個或多個不對稱碳原子，因此可存在外消旋體和其_和(S)對映體，當兩個或多個不對稱碳存在睦，也可存在非對映體和其混合物的。本發(fā)明包括所有這些形式和它們的混合物。
本發(fā)明的式I化合物的具體實例是式Ia化合物和其可藥用的鹽，它們抑制細菌DNA連接酶，因此用作抗菌劑。
式Ia其中R、R1、R2、R3、X和Y是如式I化合物所定義的。
本發(fā)明的式I化合物的進一步具體實施方案是式Ib化合物和其可藥用的鹽，它們抑制細菌DNA連接酶，因此用作抗菌劑。
式Ib其中R、R1、R2、R3、X和Y是如式I化合物所定義的，其前提是R1和R2不同時是H。
本發(fā)明的另一實施方案涉及包含在式I范圍內(nèi)的新化合物。這些新化合物是式II化合物。
式II和其可藥用的鹽，其中A、B和D用于說明具體的環(huán)；X選自O(shè)和-CH2-；Y選自O(shè)、S、-CO-、-CH2-、-CH＝CH-、-SO-和-SO2-或Y和R連接在一起形成雜環(huán)，其前提是直接連接環(huán)A的雜環(huán)基團的原子不是氮原子，其中所述雜環(huán)基團可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R33取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R34的基團取代；
R選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳環(huán)基、-S(O)pR4、-C(O)R5，和雜環(huán)基，其中R可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R’取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R”的基團取代；p分別是0、1或2；R1、R2和R3分別獨立地選自H、羥基、氰基、疊氮基、C1-10烷基、C3-12碳環(huán)基、鹵素、-C(O)R5’、-OC(O)R12、-S(O)pR4’、＝N-O-R9、C2-10烯基、C2-10炔基、雜環(huán)基、-OR24、NR10R11，或者R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6個原子的環(huán)，其中R1、R2和R3可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R1’取代，和其中如果雜環(huán)基和/或所述環(huán)包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R3’的基團取代；R4、R4’和R4”分別獨立地選自H、羥基、-NR7R8、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基，其中R4、R4’和R4”可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R13取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R14的基團取代；R5、R5’、R5”、R12和R12’分別獨立地選自H、-NR7’R8’、-OR24’、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R5、R5’、R5”、R12和R12’可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R15取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R16的基團取代；R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R17取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R18的基團取代；R9和R9’分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R9和R9’可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R19取代；R10和R11分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R10和R11分別可任選地在一個或多個碳上被一個或多個R20取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R21的基團取代；
R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33分別獨立地選自鹵素、硝基、-NR7”R8”、疊氮基、氰基、異氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R22取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R23的基團取代；R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34分別獨立地選自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R27取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R6的基團取代；R24、R24’和R24”分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、芳基、S(O)xR4”和雜環(huán)基，其中x分別是0、1或2，并且其中R24、R24’和R24”可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R25取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R26的基團取代；R22和R27分別獨立地選自鹵素、硝基、-NR7’R8’、疊氮基、氰基、異氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R22和R27可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R29取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R30的基團取代；R6和R23分別獨立地選自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R6和R23可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R31取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R32的基團取代；R29和R31分別獨立地選自鹵素、硝基、-NR7’R8’、疊氮基、氰基、異氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2；R30和R32分別獨立地選自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”和-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2；其前提是當環(huán)D是未取代的四氫呋喃環(huán)時，即當X是O和R1、R2和R3是H，和Y是O時，則R不能是3-吡咯烷基或7-甲基二氫化茚-4-基；其前提還是當環(huán)D是未取代四氫呋喃環(huán)和Y是S時，則R不能是未取代的2-萘基；和其前提還是當環(huán)D是未取代四氫呋喃環(huán)時，Y和R不能一起形成未取代的3-吡啶基；和其前提還是化合物不是9-{5-[4-(羧甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基}-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺、9-[5-(4-乙?；?1H-1，2，3-三唑-1-基)-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺、3-(6-氨基-2-丙硫基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-1，2-環(huán)戊二醇，或9-環(huán)戊基-2-(環(huán)戊硫基)-9H-嘌呤-6-胺；其前提還是當X是O，R1和R2均是羥基和環(huán)D具有式IIIa或IIIb中所示的立體化學時；
則R3不是HO-CH2-(羥基甲基)或CH3CH2NHC(O)-(N-乙基甲酰氨基)。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式II化合物和其可藥用的鹽，其中當X是O，Y是O或S，R1和R2不同時為羥基時，則R3不是HO-CH2-。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式II化合物和其可藥用的鹽，其中當X是O，R1和R2不同時為羥基時，則R3不是HO-CH2-。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式II化合物和其可藥用的鹽，其中當X是O，R1和R2不同時為羥基時，則R3不是CH3CH2NHC(O)-。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式II化合物和其可藥用的鹽，其中當Y是CH2，和R是未取代烷基時，則烷基表示任選地一個或多個碳上被一個或多個R’取代的含有1-6個碳原子的單價直鏈或支鏈烴基。
本發(fā)明的式II的新化合物的具體實施方案是式IIa化合物和其可藥用的鹽 式IIa
其中R、R1、R2、R3、X和Y是如式II化合物所定義的。
本發(fā)明的式II的新化合物的更具體實施方案是式IIb化合物和其可藥用的鹽 式IIb其中R、R1、R2、R3、X和Y是如式II化合物所定義的，其前提是R1和R2不同時是H。
本發(fā)明的式II的新化合物的更具體實施方案是式IIc化合物和其可藥用的鹽 式IIc其中R、R1、R2、R3、X和Y是如式II化合物所定義的，其前提是R2不是H。
在其它實施方案中，本發(fā)明涉及式IIb的新化合物和其可藥用的鹽，其中Y是O和R3是甲基。
本發(fā)明的另一實施方案涉及式IIb的新化合物和其可藥用的鹽，
其中當Y是O和R3是甲基時，則R1和R2不同時為羥基。
本發(fā)明的另一實施方案涉及式IIb的新化合物和其可藥用的鹽，其中當Y是O和R3是甲基時，則R1和R2同時為羥基。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式II、IIa和IIb的化合物和其可藥用的鹽，其中R3是鹵素取代的C1-6烷基，尤其是氟或氯取代的烷基，更具體地，R3是氟甲基或氯甲基。
本發(fā)明的另一實施方案涉及式IIb的新化合物和其可藥用的鹽，其中R1和R2同時為羥基，和R3是甲基或氟甲基。
本發(fā)明的另一實施方案涉及式IIb的新化合物和其可藥用的鹽，其中Y是O，R1和R2同時為羥基，和R3是甲基或氟甲基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解對于式Ia、Ib、IIa和IIb化合物，當R3是H時，在這些分子式中所示的立體化學對于H連接的碳原子不再適用，因為碳原子不再是不對稱碳原子。在式Ib和IIb中，如果R1和R2之一是H，則H連接的碳原子不再是不對稱碳原子，因而在式Ib和IIb中位置所示的立體化學不適用。為更加清楚起見，在式Ia、Ib、IIa和IIb中，如果R3是H，則在環(huán)B和環(huán)D之間的鍵同時可以有R和S構(gòu)型。如果R3不是H，則在式中環(huán)B和D之間的鍵和與R3的鍵的構(gòu)型類似于如下所示的天然產(chǎn)物腺苷的β-D-核糖立體化學。
腺苷在本發(fā)明的另一實施方案中，其涉及式II化合物和其可藥用的鹽，其中R1、R2和R3均為H。
在本發(fā)明的另一實施方案中，其涉及式II化合物和其可藥用的鹽，其中X是O和R1、R2和R3均為H。
本發(fā)明的其它實施方案如下。這些附加的實施方案涉及式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物，應(yīng)理解，當提及這些結(jié)構(gòu)式的任何之一的化合物時，同樣適用于其它結(jié)構(gòu)式的任何之一的化合物。如果需要，該具體取代基可用于任何定義、上文或下文定義的權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨钢小?br> X是O。
X是-CH2-。
Y是O。
Y是S。
Y是-SO2。
Y是-CH2。
Y是-CO-。
Y是-CH＝CH-。
Y和R連接在一起形成雜環(huán)基團，其前提是直接連接于環(huán)A的雜環(huán)基團的原子不是氮原子，其中所述雜環(huán)基團可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R33取代，和其中如果雜環(huán)含有-NH-基團，則所述基團的氮可任選地被選自R34的基團取代。
R是任選在一個或多個碳上被R’取代的C1-6烷基。
R是任選在一個或多個碳上被R’取代的C3-10環(huán)烷基。
R選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、螺[2.2]環(huán)戊基和雙環(huán)[3.1.0]己基，其中R可任選在碳上被一個或多個選自C1-6烷基、鹵素、氰基、-S(O)pR4”和＝N-O-R9’的基團取代，其中所述C1-6烷基可任選地在碳上被一個或多個鹵素基團取代。
R選自C1-6烷基和C3-10環(huán)烷基，其中R可任選地在碳上被一個或多個選自鹵素、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基的基團取代，其中所述C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基可任選地在碳上被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基、C1-6烷氧基、氰基、-S(O)pR4”和＝N-O-R9’的基團取代；并且其中所述C1-4烷基和C1-6烷氧基可任選地在碳上被一個或多個選自鹵素和C1-4烷氧基的基團取代。
R是C1-6烷基，其中R可任選地在碳上被一個或多個氟取代。
R選自C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、C3-12環(huán)烷基C1-6烷基和C3-12環(huán)烯基C1-6烷基，其中R可任選地在一個或多個碳上被一個或多個選自氟和三氟甲基的基團取代。
R是任選在一個或多個碳上被一個或多個R’取代的雜環(huán)，其中如果所述雜環(huán)含有-NH-基團，則所述基團的氮可任選地被選自R”的基團取代。
R1選自鹵素和羥基。
R1是羥基。
R2選自羥基、鹵素、氰基、疊氮基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任選地在一個或多個碳上被一個或多個R1’取代。
R2選自羥基、鹵素和氰基。
R2是NR10R11。
R2選自氟和氯。
R2是羥基。
R2是氰基。
R3選自甲基、羥基甲基、鹵代甲基。
R3是氟甲基。
R3是羥基甲基。
R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6個原子的環(huán)，其中R1、R2和R3可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R1’取代，其中如果所述雜環(huán)含有-NH-基團，則所述基團的氮可任選地被選自R3’的基團取代。
R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6個原子的飽和環(huán)，其中R1、R2和R3可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R1’取代，其中如果所述雜環(huán)含有-NH-基團，則所述基團的氮可任選地被選自R3’的基團取代。
R1和R2或R2和R3一起形成環(huán)醚，其任選地在碳上被一個或多個R1’取代。
在本發(fā)明的其它實施方案中，涉及式II化合物和其可藥用的鹽，其中Y是O和R選自C3-12環(huán)烷基和C3-12環(huán)烷基C1-6烷基，其中所述C3-12環(huán)烷基和C3-12環(huán)烷基C1-6烷基任選在一個或多個碳上被R’取代。
在本發(fā)明的另一實施方案中，涉及式II或IIb的化合物，其中
X和Y是O；R選自C3-10環(huán)烷基和C3-10環(huán)烯基，其中所述R任選地在一個或多個碳上被一個或多個選自C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基、氰基、-S(O)pR4”和＝N-O-R9’取代；R1是羥基；R2選自羥基、鹵代、NR10R11、氰基和C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷氧基任選地在一個或多個碳上被一個或多個鹵素、羥基、雜芳基和芳基取代，其中所述雜芳基和芳基任選在一個或多個碳上被一個或多個鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和C1-3烷氧基取代；R3是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任選地在一個或多個碳上被一個或多個鹵素或羥基取代；和其可藥用的鹽。
在本發(fā)明另外的實施方案中，涉及式IIc的化合物，其中X和Y是O；R選自C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基和C3-7環(huán)烯基，其中所述R任選地在一個或多個碳上被一個或多個選自C1-4烷基、鹵素、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基、氰基、-S(O)pR4”和＝N-O-R9’取代；R1是羥基；R2選自羥基、鹵代、NR10R11、氰基和C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷氧基任選地在一個或多個碳上被一個或多個鹵素、羥基、雜芳基和芳基取代，其中所述雜芳基和芳基任選在一個或多個碳上被一個或多個鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和C1-3烷氧基取代；R3是羥基和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任選地在一個或多個碳上被一個或多個鹵素或羥基取代；和其可藥用的鹽。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供包含在實施例中的式II化合物，其每個提供了本發(fā)明的進一步獨立的方面。
應(yīng)當理解，取代基和/或變量的組合是可能的，假如該組合形成穩(wěn)定的化合物。
在任何變量(例如R5、R5’、R6、R7等)在任何化合物的結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)超過一次，在每次出現(xiàn)時的定義與每次其它出現(xiàn)時的定義無關(guān)。
除非另有說明，本文所述的定義用來闡明在整個申請中所使用的術(shù)語。術(shù)語“本文”是指整個申請。
術(shù)語“碳環(huán)基”是指飽和、部分飽和和不飽和的、單、雙或多環(huán)碳環(huán)，它們可包括稠合或橋接雙或多環(huán)系。碳環(huán)基在其環(huán)結(jié)構(gòu)可含有3-12個套子，即C3-12碳環(huán)基，在具體實施方案中，在環(huán)結(jié)構(gòu)中，單環(huán)帶有3-7個碳原子或雙環(huán)帶有7-10個碳原子。合適碳環(huán)基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己烯基、環(huán)戊二烯基、二氫化茚基、苯基和萘基。
單獨地或作為前綴或后綴使用的術(shù)語“烴基”是指僅含有碳和氫原子，含有至多12個碳原子的任何結(jié)構(gòu)。
在本說明書中，單獨地或作為前綴或后綴使用的術(shù)語烷基包括單價直鏈和支鏈烴基，但提及單獨的烷基，例如丙基是僅特定地指直鏈方式。類似的習慣適用于其它專業(yè)術(shù)語。除非另有說明，術(shù)語烷基是指含有1-12個碳原子的烴基，在另外的實施方案中1-10碳原子，在進一步的實施方案中，1-6個碳原子。
單獨地或作為前綴或后綴使用的術(shù)語“烯基”是指帶有至少一個碳-碳雙鍵的單價直鏈或支鏈烴基，除非另有說明，含有2-12個碳原子，在另外的實施方案中2-10碳原子，在進一步的實施方案中2-6個碳原子。
單獨地或作為前綴或后綴使用的術(shù)語“炔基”是指帶有至少一個碳-碳三鍵的單價直鏈或支鏈烴基，除非另有說明，含有2-12個碳原子，在另外的實施方案中2-10碳原子，在進一步的實施方案中2-6個碳原子。
在本說明書中，術(shù)語烯基和環(huán)烯基包括所有位置和幾何異構(gòu)體。
單獨地或作為前綴或后綴使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指單價含環(huán)烴基，除非另有說明，含有至少3個，至多12個碳原子，在另外的實施方案中3-10個碳原子，包括單環(huán)以及雙環(huán)和多環(huán)體系。當環(huán)烷基環(huán)包含超過一個環(huán)時，環(huán)可以稠合或非稠合的。稠合環(huán)通常是指至少兩個環(huán)共用期間的兩個原子。合適實例包括C3-C10環(huán)烷基環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基，金剛烷基、降冰片烷基、十氫萘基、八氫-1H-茚基、螺[2.2]戊基和雙環(huán)[3.1.0]己基。
單獨地或作為前綴或后綴使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指帶有至少一個碳-碳雙鍵的單價含環(huán)烴基，除非另有說明，含有至少3個，至多12個碳原子，在另外的實施方案中3-10個碳原子。合適實例包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
單獨地或作為前綴或后綴使用的術(shù)語“芳基”是指帶有一個或多個具有芳香性質(zhì)(例如4n+2離位電子)的，含有5-14個碳原子的多不飽和碳環(huán)的烴基，其中基團位于芳香環(huán)的碳上。合適芳基的實例包括苯基、萘基和茚滿基。
單獨地或作為前綴或后綴使用的術(shù)語“烷氧基”是指通式-O-R的基團，其中-R選自任選取代的烴基。舉例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
單獨地或作為前綴或后綴使用的術(shù)語“雜環(huán)基團”或“雜環(huán)基”(本文均稱為“雜環(huán)基”)是指含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，帶有一個或多個獨立選自N、O和S作為部分環(huán)結(jié)構(gòu)的雜原子，除非另有說明，包括至少3個至多14個環(huán)原子，或3-10個環(huán)原子，或3-6個環(huán)原子。雜環(huán)基可以是飽和或不飽和的，含有一個或多個雙鍵，雜環(huán)基可含有多于1個的環(huán)。當雜環(huán)基含有多于1個環(huán)時，環(huán)可以是稠合或未稠合的。稠合環(huán)是指共用其間的兩個原子的至少兩個環(huán)，雜環(huán)基還包括帶有芳香性質(zhì)的環(huán)。合適的雜環(huán)的實例包括，但不限于，咪唑、吡咯烷酮基、二噻嗪基、吡咯基、吲哚基、哌啶酮基、咔唑基、喹嗪基、噻二嗪基、吖啶基、azepane、吖丁啶、氮丙啶、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并_唑、苯并_唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異_唑基、苯并噻唑、苯并異噻唑基、苯并咪唑、苯并咪唑酮基、咔唑基、β-咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、二_烷基、二氧戊環(huán)基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫硫代吡喃基、呋喃基、呋咱基、高哌啶基、咪唑、咪唑烷、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、酮基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、_二唑基、_唑烷基、_唑基、環(huán)氧乙烷、_唑烷基、白啶基、oxetanyl、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩氧硫雜環(huán)己二烯基、吩_嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、嘌呤基、吡喃基、吡咯烷、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷-2-酮基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并_唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、N-氧化物-吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、嘧啶、奎寧基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩、硫代四氫喹啉基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并_唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、硫雜丙環(huán)、三嗪基、三唑基和噸基。
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
用于本文的術(shù)語“任選取代的”是指取代是任選的，因此對指定的取代基可能是未取代的。在取代是需要的情況下，則該取代是指在指定的取代基上任何數(shù)量的氫被選自指定的基團取代，其前提是不超過在特定取代基上的原子的正常價數(shù)和取代形成穩(wěn)定的化合物。例如當取代基是酮基(即＝O)時，則在原子上的2個氫被置換。在環(huán)取代基的情況下，例如環(huán)烷基和芳基，兩個氫可被取代以形成第二個環(huán)，產(chǎn)生總體稠合或螺的環(huán)系，其可以是部分或完全飽和、不飽和或芳香的。合適的取代基包括烷基酰氨基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、烷基、烷基羥基、烯基、烯氧基、炔基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷基羥基、羧基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、?；⒎蓟?、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基、羧基衍生物，例如-CONH2、-CO2H、-CO烷基、-CO芳基、-CO環(huán)烷基、-CO環(huán)烯基、-CO雜環(huán)基、取代的-NH2、芳氧基、烷氧基、硝基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、硫醇、亞胺、磺酸、硫酸鹽、磺?；?、亞硫酰基、硫烷基、氨磺?；?、羧酸、酰胺、硫酯、硫醚、酰鹵、酐、肟，即＝N-OH、肼、氨基甲酸酯或任何其它可行的官能團，其前提是得到的化合物是穩(wěn)定的，顯示細菌DNA連接酶抑制活性。這些任選的取代基本身可任選地再次被取代，其前提是得到的化合物是穩(wěn)定的和顯示細菌DNA連接酶抑制效果。
當特定取代基被指定為“被取代”，則取代基可在被任何上述列出的任選取代基取代，其前提是形成的化合物是穩(wěn)定的，顯示細菌DNA連接酶抑制活性。
當R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6個原子的任選取代的環(huán)時，環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)。合適的任選取代的碳環(huán)和雜環(huán)包括，環(huán)醚，例如環(huán)氧化物、oxetanyl、二_烷基，例如2，2-二甲基-1，3-二_烷基；環(huán)烷基環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；環(huán)己酮基環(huán)；雜環(huán)環(huán)，例如氮雜環(huán)丁烷基、_唑烷酮基環(huán)、oxathiolanyl環(huán)、_嗪酮基環(huán)、吡喃酮基環(huán)、哌啶酮基環(huán)、四氫苯硫基環(huán)、吡咯烷基環(huán)、二氧戊環(huán)基環(huán)、二烷酮基環(huán)、三唑基環(huán)、四唑基環(huán)、嗎啉基環(huán)、1，3，2-dioxathiolane-2，2-二氧化物基環(huán)和哌啶基環(huán)。這些環(huán)可任選被R1’取代。
“可藥用的”在本文用來說明那些化合物、材料、組合物和/或劑量形式，在合理醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，它們適合于與人體和動物的組織接觸，沒有過量毒性、刺激性、過敏響應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風險比率相當。
上述式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物可形成穩(wěn)定的酸或堿式鹽，在該情況下，作為鹽給藥的化合物可能是適當?shù)?，可藥用的鹽可通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備。
合適的可藥用的鹽包括酸加成鹽，例如甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、甲苯磺酸鹽、α-甘油磷酸鹽富馬酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和氫溴酸鹽。同樣合適的是與磷酸和硫酸形成的鹽。在另一方面，合適的鹽是堿性鹽，例如堿金屬鹽，例如鈉，堿土金屬鹽，例如鈣或鎂、有機胺鹽，例如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-己基哌啶、普魯卡因、二芐基胺、N，N-二芐基乙胺、三-(2-羥基乙基)胺、N-甲基D-葡糖胺和氨基酸，例如賴氨酸。根據(jù)帶電官能團的數(shù)量和陽離子或陰離子的價數(shù)，可存在超過一個陽離子或陰離子。
然而，在制備過程中為便于分離鹽，在所選擇的溶劑中不太溶解的鹽是優(yōu)選的，無論是可藥用的或不是。
在本發(fā)明中，應(yīng)理解式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的任何一種化合物或其鹽可顯示互變現(xiàn)象，在說明書中的分子式圖像僅用可能的互變形式的一種表示。應(yīng)理解，本發(fā)明包含抑制細菌DNA連接酶的所有互變形式，不僅僅限制于在分子式圖像中使用的任何一種互變形式。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，除式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc中具體指定的不對稱碳原子外，這些結(jié)構(gòu)式的化合物可含有附加的不對稱取代的碳和/或硫原子，因此可存在，并且分離成旋光和外消旋形式，某些化合物可存在多態(tài)現(xiàn)象。應(yīng)理解本發(fā)明包含任何外消旋、旋光、多態(tài)或立體異構(gòu)形式或它們的混合物，其具有用于抑制細菌DNA連接酶的性質(zhì)，本領(lǐng)域中已知如何制備旋光形式(例如通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、通過由旋光原料合成、通過手性合成、通過生物轉(zhuǎn)化或通過使用手性固定相的色譜分離)和如何用下文描述的標準試驗測定抑制細菌DNA連接酶的功效。
當需要本發(fā)明的化合物的旋光形式時，它可如上述具體列舉的或通過進行用于外消旋化合物的方法的一種但使用旋光原料(通過例如合適反應(yīng)步驟的不對稱引入形成)，或通過用標準方法拆分化合物或中間體的外消旋形式或通過非對映體(如果制成的話)的色譜分離得到。酶技術(shù)也可用于制備旋光化合物和/或中間體。
同樣，當需要本發(fā)明化合物的純配向異構(gòu)體時，它可通過進行上述方法的一種但使用純配向異構(gòu)體為原料或通過使用標準方法拆分區(qū)域異構(gòu)體或中間體的混合物得到。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，其提供了用于在治療方法中治療人或動物體治療方法的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物。
還應(yīng)理解，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的某些化合物和其鹽可存在溶劑化以及非溶劑化形式，例如水合形式。應(yīng)理解本發(fā)明包括所有抑制細胞DNA連接酶的溶劑化形式。除去任何保護基團和形成可藥用的鹽是本領(lǐng)域采用標準技術(shù)常規(guī)有機化學工作者的技術(shù)范圍內(nèi)。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物抑制細菌DNA連接酶，從而對其抗菌效果感興趣。
根據(jù)本發(fā)明的進一步特性，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人中產(chǎn)生抗菌效果的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的任何之一表示的本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的進一步特性，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人中抑制細菌DNA連接酶的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的任何之一表示的如上定義的化合物或其可藥用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的進一步特性，其提供在需要該治療的溫血動物，例如人中治療細菌感染的方法，其包括向所述動物給藥有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的任何之一表示的如上定義的化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明的其它特性是用作藥物的式II、IIa、IIb和IIc的化合物和其可藥用的鹽。藥物合適地是抗菌劑。
本發(fā)明的更進一步特性是作為藥物在溫血動物，例如人中產(chǎn)生抗菌效果的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可藥用的鹽。更具體地，這是用作藥物在溫血動物，例如人中治療細菌感染的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可藥用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的進一步方面，其提供式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物或其可藥用的鹽在生產(chǎn)在溫血動物，例如人中用于抑制細菌DNA連接酶的藥物中的用途。
因此，根據(jù)本發(fā)明的進一步方面，其提供式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物或其可藥用的鹽在生產(chǎn)在溫血動物，例如人中用于治療細菌感染的藥物中的用途。
為將式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物或其可藥用的鹽(在下文有關(guān)藥物組合物部分“本發(fā)明的化合物”)用于治療，包括預(yù)防、治療哺乳動物，包括人，尤其是治療感染，它通常根據(jù)標準制藥實踐配制成藥物組合物。
因此，在本發(fā)明的另一方面，其提供藥物組合物，其含有式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可藥用的鹽和可藥用的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的進一步方面，其提供用于在溫血動物，例如人中抑制細菌DNA連接酶的藥物組合物，其含有如上定義的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物或其可藥用的鹽和可藥用的賦形劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的進一步方面，其提供用于在溫血動物，例如人中治療細菌感染的藥物組合物，其含有如上定義的式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb和IIc化合物或其可藥用的鹽和可藥用的賦形劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以是適用于口服使用(例如片劑、糖錠、硬或軟膠囊、含水或含油懸浮液、乳液、可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑)、局部使用(例如乳液、軟膏、凝膠或含水或含油溶液或懸浮液)、用于通過吸入給藥(例如細粉碎的粉末或液體氣溶膠)、用于通過吹入給藥(例如作為細粉碎的粉末)或用于腸胃外給藥(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或或肌內(nèi)劑量或作為用于直腸劑量的栓劑的無菌含水或含油溶液)形式。
本發(fā)明的組合物可通過常規(guī)方法使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)可藥用的賦形劑得到。因此，用來口服使用的組合物可含有，例如一個或多個著色、甜味、香料和/或防腐劑。
用于片劑制劑的合適可藥用的賦形劑包括，例如惰性稀釋劑，例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；造粒和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯；和抗氧化劑，例如抗壞血酸。片劑制劑可以是未涂覆的或用本領(lǐng)域已知的常規(guī)涂覆劑和方法涂覆以改性其崩解和活性成分在腸胃道中的吸收，或改善其穩(wěn)定性和/或外觀。
用于口服使用的組合物可以是硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或軟膠囊形式，其中活性成分與水或油，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
含水懸浮液通常含有細粉末形式或納米或微米化微粒形式的活性成分與一個或多個懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散或增濕劑，例如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七環(huán)氧乙烷十六烷醇，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七環(huán)氧乙烷十六烷醇，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐得到的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。含水懸浮液可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸)；著色劑；香料；和/或增甜劑，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖。
含油懸浮液可通過將活性成分分散在植物油，例如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或礦物油，例如液體石蠟中配制。含油懸浮液還可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。增甜劑，例如如上所述的那些和矯味劑可加入以提供美味的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑，例如抗壞血酸防腐。
適合于通過加入水制備含水懸浮液的可分散粉末或顆粒通常含有活性成分與分散或增濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散或增濕劑和懸浮劑是如上述所列舉的。附加的賦形劑，例如增甜、香料和著色劑也可以存在。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳液，油相可以是植物油，例如橄欖油或落花生油，或破鼓亂人捶油，例如液體石蠟或任何一種的混合物。合適的乳化劑可以是，例如，天然膠，例如阿拉伯膠或黃芪膠、天然磷脂，例如大豆、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或部分酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)和所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液還可以含有增甜、香料和防腐劑。
糖漿和酏劑可用增甜劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿巴斯甜糖或蔗糖配制，還可含有軟化、防腐、香料和/或著色劑。
藥物組合物還可以是無菌可注射含水或含油懸浮液，其可根據(jù)已知方法用一種或多種如上所述的合適分散或增濕劑和懸浮劑配制。無菌可注射制劑還可含有在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
通過吸入給藥的組合物可以是常規(guī)加壓氣溶膠形式，用于將活性成分分散成含有細粉碎固體或液滴的氣溶膠。可使用常規(guī)氣溶膠推進劑，例如揮發(fā)性氧代烴或烴，氣溶膠裝置方便地用于分散計量的活性成分。
對于進一步的信息，參考Comprehensivemedicinal Chemistry的第5卷章節(jié)25.2(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
與一種或多種賦形劑混合以生產(chǎn)單一劑量形式的活性成分的數(shù)量將根據(jù)所治療的宿主和具體給藥途徑需要變化。例如，用來向人口服給藥的制劑通常將含有，例如0.5mg-2g與合適和常規(guī)數(shù)量的賦形劑復(fù)合的活性成分，賦形劑可按總組合物重量計約5-約98％內(nèi)變化。計量單位形式通常將含有約1mg-約500mg活性成分。對于進一步的信息，參考Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷章節(jié)25.3(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press1990。
除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明的藥物組合物還可含有一種或多種已知藥物或與其共同給藥(同時、依次或分別)，所述已知藥物選自其它臨床使用的抗菌劑(例如大環(huán)內(nèi)酯、喹啉酮、β-內(nèi)酰胺或氨基苷)和/或其它抗感染藥物(例如抗真菌三唑或兩性霉素)。這些可包括carbapenem，例如美羅匹寧或亞胺培南，以擴大治療效果。本發(fā)明的化合物還可含有殺菌/滲透性增加蛋白質(zhì)(BPI)產(chǎn)物或流出泵抑制劑或共同給藥以改善對革蘭氏陰性細菌和耐抗菌劑細菌的活性。
如上所述，用于治療或預(yù)防治療具體疾病癥狀所需的劑量大小將根據(jù)所治療的宿主、給藥途徑和所治療的疾病的嚴重程度需要變化。采用在1-50mg/kg范圍內(nèi)的優(yōu)選日劑量。因此，最佳劑量可由治療任何特定患者的從業(yè)者確定。
除在治療醫(yī)學中的用途外，式I、Ia、Ib、II、IIa和IIb化合物和其可藥用的鹽還在體外和體內(nèi)測試系統(tǒng)的開發(fā)和標準化中用作藥理學工具，在實驗動物，例如貓、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中作為探索新治療藥物的部分用于評價DNA抑制劑的效果。
在任一本發(fā)明的上述藥物組合物、過程、方法、用途、藥物和生產(chǎn)特性中，也適用本文描述的本發(fā)明化合物的任一其它實施方案。
酶效價測試方法采用先前描述的Fluorescence Resonance Energy Transfer(FRET)檢測試驗(Chen等，2002.Ahalytical Biochemistry 309232-240；Benson等，2004.Analytical Biochemistry 324298-300)測試化合物對DNA連接酶的抑制。試驗在384孔聚苯乙烯平底黑板中在30μl反應(yīng)液中進行，反應(yīng)液含有3μl溶解在二甲基亞砜中的化合物、20μl 1.5X Enzyme Working Solution(在水中的25％甘油、45mM氯化鉀、45mM硫酸銨、15mM二硫蘇糖醇、1.5mM乙二胺四乙酸(EDTA)、0.003％Brij35、75mMmOPS pH7.5、150nM胎牛血清、1.5μM NAD+、60nM DNA基質(zhì)、0.375nM酶)和7μl 70mM氯化鎂溶液(在水中的96mM氯化鎂，20％甘油)以引發(fā)反應(yīng)。DNA基質(zhì)類似于在Benson等(2004.Analytical Biochemistry 324298-300)描述的那樣。試驗反應(yīng)液在室溫下培養(yǎng)約20分鐘，隨后加入30μlQuench試劑(在水中的8m Urea，1m Trizma堿，20mM EDTA)停止。板在Tecan Ultra板閱讀器中在兩個單獨的波長下讀數(shù)讀數(shù)1激發(fā)485，發(fā)射535，讀數(shù)2激發(fā)485，發(fā)射595。數(shù)據(jù)首先用595/535發(fā)射值比率表示，百分數(shù)抑制值用0.2％二甲基亞砜(無化合物)作為0％抑制和含EDTA(50mM)反應(yīng)液為100％抑制對照計算。化合物效價基于在10種不同化合物濃度存在下進行的反應(yīng)確定的IC50測量值。
描述的化合物在該試驗中對至少一種同功酶(肺炎鏈球菌、金色鏈球菌、流感嗜血菌、大腸桿菌或肺炎枝原體)＜400μM的測量IC50或化合物在試驗介質(zhì)中在溶解性界限時抑制＞20％的連接反應(yīng)。在試驗條件下用濁度計檢測隨化合物濃度增加的濁度改變來測定溶解性。溶解性界限定義為在測量濁度中可檢測增加前的最大濃度。
本發(fā)明化合物的代表性細菌DNA連接酶抑制作用如下所示。
DNA連接酶抑制活性

細菌易感性測試方法化合物用NCCLS推薦的微肉湯(microbroth)稀釋法通過易感性測定測試抗菌活性。將化合物溶解在二甲基亞砜中，在易感性試驗中以10次加倍稀釋測試使得最終試驗中二甲基亞砜濃度為2％(v/v)。在試驗中使用的生物在合適的瓊脂介質(zhì)中生長過夜，隨后懸浮在NCCLS推薦的液體易感性試驗介質(zhì)中。每個懸浮液的濁度調(diào)節(jié)到等于0.5 McFarland標準，進行進一步1∶10稀釋制成相同的液體介質(zhì)制備最終的生物懸浮液，將100μL該懸浮液加入含有溶解在2μL二甲基亞砜中的化合物的微滴板的每個孔中。在讀數(shù)前根據(jù)NCCLS標準方法，板在合適氣氛和溫度條件下培養(yǎng)一段時間。最小抑制濃度(MIC)測定為能夠降低80％或以上生長的最低藥物濃度。
本發(fā)明化合物的代表性抗菌活性如下所示。
抗菌活性

方法如果不能在商業(yè)上獲得，用于方法所需的原料，例如本文所述的那些，可通過選自標準有機化學技術(shù)的方法制備，這些技術(shù)類似于已知的，結(jié)構(gòu)類似化合物的合成或類似于在實施例中描述的方法。
應(yīng)注意許多用于本文所述的合成方法的原料是商業(yè)上可獲得的和/或在科學文獻中廣泛報導(dǎo)的，或可商業(yè)可獲得的化合物用在科學文獻中報導(dǎo)的方法的改進而制備。對反應(yīng)條件和試劑的一般指導(dǎo)進一步參見Advanced Organic Chemistry，第4版，Jerrymarch，John Wiley&Sons出版，1992年。
還應(yīng)理解，在某些本文提及的反應(yīng)中，會必需/需要保護化合物中的任何敏感基團，必需或需要保護的情況，與保護的合適方法一樣，是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。常規(guī)保護基團可根據(jù)標準實踐使用(用于說明，參見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley和Sons出版，1991)。
用于羥基的合適保護基團的實例是，例如?；?，例如鏈烷?；?，例如乙?；?、芳?；?，例如苯甲酰基、甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或芳基甲基，例如芐基。用于上述保護基團的脫保護條件需要根據(jù)選擇的保護基團改變，因此，例如?；?，例如鏈烷?；蚍减；衫缤ㄟ^用合適的堿，例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉水解除去。另外，甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基可通過氟化物或含水酸除去，或芳基甲基，例如芐基可例如通過在催化劑，例如鈀/碳存在下氫化除去。
用于氨基的合適保護基團是例如?；?，例如鏈烷?；?，例如乙?；⑼檠趸驶?，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基，或芳?；?，例如苯甲?；Ｉ鲜霰Ｗo基團的脫保護條件必需根據(jù)選擇的保護基團改變。因此，例如?；?，例如鏈烷?；蛲檠趸驶蚍减；赏ㄟ^用合適的堿，例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉水解除去。此外，?；缡宥⊙趸驶衫缤ㄟ^用合適的酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸處理除去，芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基可例如通過在催化劑，例如鈀/碳上氫化，或用路易斯酸，例如三(三氟乙酸酯)合硼處理除去。用于伯氨基的合適的其它保護基團是例如鄰苯二甲?；?，它可通過用烷基胺，例如二甲基氨基丙胺或2-羥基乙胺或肼處理除去。其它用于胺的合適保護基團是環(huán)醚，例如四氫呋喃，它可通過用合適的酸，例如三氟乙酸處理除去。
保護基團可在合成中的任何方便階段用化學領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)除去，或它們可在最后的反應(yīng)步驟或加工過程中除去。
熟練有機化學工作者將通過使用和改變在上述參考文獻和所附的實例以及本文的實施例中包含和提及的信息，以得到所需的原料和產(chǎn)物。
本發(fā)明的另一方面提供制備式I化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法(其中除非另有說明，R1、R2和R3是如式I中所定義的)包括a)使式(1)的嘌呤堿 或其合適保護的衍生物與其中L是合適的離去基團，例如乙酸酯、甲氧基、苯甲?；蚵鹊氖?2)的親電子試劑反應(yīng)
或使式(3)的嘌呤堿 其中A是Cl、NH2或合適保護的氨基和W是鹵素，與式(2)新電子試劑反應(yīng)，隨后與式(4)化合物反應(yīng)，并且如果A是Cl，隨后與合適的胺，例如氨水反應(yīng)；和隨后如果需要，將式I的化合物轉(zhuǎn)化為式I的另一化合物；除去任何保護基團；和任選形成可藥用的鹽。
用于上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下式(1)的嘌呤堿和式(2)的親電子試劑用本領(lǐng)域已知的標準偶合條件偶合，這些包括，但不限于，糖基化條件，例如在Vorbrueggen，H.和Bennua，B.Chem.Ber.，1981，114，1279-1286和Dudycz，L.V.和Wright，G.E.Nucleosides和Nucleotides，1984，3，33-44中所述的條件。其它偶合條件包括，但不限于，由，例如堿、路易斯酸或鈀催化的親核取代和使用試劑，例如三苯基膦和二乙基偶氮二乙酸酯的取代。合成式I化合物的其它方法，例如由合適取代的嘧啶或咪唑為原料可采用如J.A.和Mills，K.，Heterocyclic Chemistry，第四版，Blackwell Publishing出版，2000的方法用于類似化合物。
式(1)化合物可通過商業(yè)上可獲得的或已知化合物或通過本領(lǐng)域已知的方法制圖的取代的嘌呤化合物官能團化制備，例如通過用于Y是O的方案1中所示的方法
方案1氯或其它可替換基團，例如溴、氟或碘被合適親核試劑，例如醇或硫醇的置換可在純或在合適溶劑，例如四氫呋喃、DCM、DMF或N-甲基吡咯烷酮中在65-200℃的溫度下進行。堿，例如氫氧化鈉、碳酸鉀、正丁基鋰、叔丁醇鉀或氫化鈉可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員需要而使用。如果需要，合適的保護基團，例如苯甲?；稍谒臍溥秽拿摫Ｗo前安置。
Y是-CH2-或-CH＝CH-的式I化合物或用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。化合物可通過例如金屬催化的在嘌呤堿和每個分子含有用于金屬催化的偶合的離去基團，例如硼酸鹽、三烷基錫、碘或溴的含碳取代基的偶合得到，如在J.Med.Chem.，1998，39，4211-4217，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995，3，1377-1382、J.Org.Chem.，1997，62，6833-6841和Tetrahedron Lett.，1995，36，6507-6510中和其中包含的實例和參考文獻和本文的非限制實施例中所述。其它方法包括，但不限于，親核取代和使用試劑，例如三苯基膦和二乙基偶氮二乙酸酯的反應(yīng)。
式(2)化合物通過本領(lǐng)域已知的方法，使用在文獻中找到的方法，例如改性合適保護的核糖衍生物的方法制備。對于有關(guān)轉(zhuǎn)變和反應(yīng)條件的一般指導(dǎo)，參見Preparative Carbohydrate Chemistry，S.Hanessian編輯，Marcel Dekker出版，1997。例如合適式(11)的一種方法顯示于方案2，化合物(8)或其它合適保護的核糖衍生物與可置換基團的反應(yīng)可用許多氟化試劑，例如四丁基氟化銨、(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST)、氟化鉀或Amberlyst A-26(F 40nm)進行以得到化合物(9)。在脫保護和重新保護過程后，得到化合物(11)，可與式(1)化合物偶合。
方案2或者，式I化合物可通過合適的保護基團、用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法反應(yīng)和脫保護將式I的具體化合物轉(zhuǎn)化為式I的不同化合物。如何將核糖的5’-位置改性的非限制實例在方案3中顯示，如何將核糖的2’和3’-位置改性的非限制實例在方案4中顯示。合適的化學方法可用于改性核糖的5’和2’和3’-位置，在每種情況下使用保護基團的合適組合。進一步處理可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)進行。
方案3
方案4用于在2-鹵代腺苷上的置換反應(yīng)的醇可以是商業(yè)上可獲得的，那些不能夠用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法合成的，一種非限制實施例顯示于方案5中。
方案5
現(xiàn)在用如下非限制性的實施例舉例說明本發(fā)明，其中除非另有說明(i)蒸發(fā)用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進行，加工步驟在通過過濾除去殘余固體后進行；(ii)溫度用℃提供；操作在室溫下進行，即通常為18-26℃，不排除空氣，除非另有說明，或除非技術(shù)人員將在惰性氮氣下操作；(iii)柱色譜法(通過快速過程)用于純化化合物，在Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)上進行，除非另有說明，Jones Flashmaster和Biotage提及自動常態(tài)器械，使用硅膠彈藥筒作固定相；根據(jù)生產(chǎn)者指示使用器械；(iv)通過反應(yīng)過程用TLC、HPLC或LC/MS跟蹤，給出反應(yīng)時間僅用于舉例說明；給出收率僅用于舉例說明，不是最大可達到的必需的；(v)發(fā)明最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過用NMR和質(zhì)譜技術(shù)證實。質(zhì)子核磁共振說通常在DMSO-d6中測定，除非另有說明，使用在場強度300MHz下操作的分光計。在NMR光譜復(fù)雜的情況下，僅報道診斷信號?；瘜W位移以由四甲基硅烷作內(nèi)標(δ規(guī)格)的ppm報道，峰多樣性顯示為s，單峰；d，雙重峰；dd，雙重雙重峰；dt，雙重三重峰；dm，雙重多重峰；t，三重峰；m，多重峰，br，寬峰?？焖僭愚Z擊(FAB)質(zhì)譜數(shù)據(jù)通常用在電子噴霧中運行的Platform分光計(由Micromass提供)得到，如果需要，收集正離子數(shù)據(jù)或負離子數(shù)據(jù)，或使用配備Sedex 75ELSD的Agilent1100系列LC/MSD，如果需要，收集正離子數(shù)據(jù)或負離子數(shù)據(jù)。最低質(zhì)量主要離子用于報道其中同位素分裂產(chǎn)生多個質(zhì)譜峰的分子(例如存在氯時)。逆相HPLC用YMC PackODS-AQ(100x20mmID，S-5μ粒徑，12nm孔徑)用Agilent裝置進行。
(vi)每種中間體純化為隨后階段所需的標準，被足夠詳細地表征以證實得到指定的結(jié)構(gòu)是正確的，根據(jù)需要，純度用HPLC、TLC或NMR評價，特性用紅外光譜(IR)、質(zhì)譜或NMR光譜測定；(vii)可使用如下縮寫TLC是薄層色譜法；HPLC是高壓液相色譜；MPLC是中壓液相色譜；NMR是核磁共振譜；DMSO是二甲基亞砜；CDCl3是氘化氯仿；MeOD是氘化甲醇，即D3COD；MS是質(zhì)譜；ESP(或ES)是電子噴霧；EI是撞擊；APCI是常壓化學離子化；THF是四氫呋喃；DCM是二氯甲烷；MeOH是甲醇；DMF是二甲基甲酰胺；EtOAc是乙酸乙酯；LC/MS液相色譜/質(zhì)譜；h是小時；min是分鐘；d是天；TFA是三氟乙酸；v/v是體積比；Boc表示叔丁氧基羰基；Cbz表示芐氧基羰基；Bz表示苯甲?；?；atm表示大氣壓；rt表示室溫；mg表示毫克；g表示克；μL表示微升；mL表示毫升；L表示升；μM表示毫摩爾；M表示摩爾；N表示常態(tài)；nm表示納米；(viii)微波反應(yīng)器是指Smith Microwave Synthesizer，使用微波能量以在短時間內(nèi)加熱有機反應(yīng)的裝置，根據(jù)生產(chǎn)者指示使用，由PersonalChemistry Uppsala AB得到；和(ix)Kugelrohr蒸餾是指一件設(shè)備，它用空氣浴烘箱溫度蒸餾液體和加熱敏感化合物，根據(jù)生產(chǎn)者指示使用，由Buechi，Switzerland或Aldrich，Milwaukee，USA得到。
實施例12-(丁硫基)-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺將2-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(50mg，0.21mmol)、正丁硫醇(0.2ml，2mmol)和碳酸鉀(61mg，0.44mmol)懸浮在DMF(1.5ml)中，反應(yīng)加熱到150℃過夜。真空除去揮發(fā)物，殘余物用快速色譜法純化，使用在DCM中的2％MeOH作洗脫液，合并相關(guān)餾分得到42mg得到所需產(chǎn)物。
MS(ESP)294(MH+)C13H19N5OS1HNMRδ0.89(t，3H)1.33-1.47(m，2H)1.63(m，2H)2.02(m，1H)2.14-2.28(m，1H)2.38(m，2H)3.05(t，2H)3.81-3.95(m，1H)4.11(m，1H)6.16(dd，1H)7.29(s，2H)8.09(s，1H)。
用于該化合物中間體制備如下2-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺將2，6-二氯-9-(四氫呋喃-2-基)嘌呤(0.6g，2.3mmol)在微波反應(yīng)容器中懸浮在MeOH(5ml)中的7N氨水中，將容器密封，反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在120℃加熱0.5小時。真空除去揮發(fā)物，得到的產(chǎn)物用快速色譜法純化，用在氯仿中的2％MeOH作洗脫液得到白色固體(63％收率)。
MS(APCI-pos)170.11(MH+-THF)C9H10CIN5O
1HNMRδ2.02(m，1H)；2.15(m，1H)；2.38(m，2H)；3.88(dt，1H)；4.10(dt，1H)；6.17(t，1H)；7.79(br s，2H)；8.26(s，1H)。
2，6-二氯-9-(四氫呋喃-2-基)嘌呤向2，6-二氯嘌呤(1.0g，5.3mmol)在EtOAc(30ml)中的溶液中加入對甲苯磺酸單水合物(100mg，0.5mmol)，隨后加入2，3-二氫呋喃(1.0ml，13.2mmol)。反應(yīng)混合物加熱到45℃3小時。在冷卻到室溫后，反應(yīng)用EtOAc(50ml)稀釋，依次分別用飽和碳酸鈉和水洗滌，隨后有機物用硫酸鈉干燥。用快速色譜法純化，用100％EtOAc作洗脫液得到灰白色固體(87％收率)。
MS(APCI-pos)189.11(MH+-THF)C9H8Cl2N4O1HNMRδ2.06，2.14(2)；3.93m，2H)；2.44(m，2H(dt，1H)；4.18(dt，1H)；6.33(t，1H)；8.82(s，1H)采用類似于實施例1中所述的方法，將合適的商業(yè)獲得的硫醇與2-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺反應(yīng)得到表I描述的化合物。
表I




實施例222-(?；酋；?-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺將如實施例1制備的2-(丁硫基)-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(0.1g，0.34mmol)溶解在DCM(10ml)中，冷卻到0℃。滴加在DCM(5ml)中的間氯苯甲酸(0.25g，1.02mmol)。溶解溫熱到室溫，攪拌過夜。加入飽和亞硫酸氫鈉溶液(10ml)，混合物攪拌10分鐘。分層，水層用DCM(2x)提取，用1N碳酸氫鈉、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去揮發(fā)物，殘余物用快速色譜法純化，用在DCM中的2％MeOH作洗脫液。合并相關(guān)餾分，得到70mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)326(MH+)C3H19N5O3S1H NMRδ0.89(t，3H)1.34-1.48(m，2H)1.67(m，2H)1.97-2.12(m，1H)2.17-2.32(m，1H)2.42-2.55(m，2H)3.41-3.55(m，2H)3.86-4.01(m，1H)4.15(m，1H)6.29(t，1H)8.01(s，2H)8.47(s，1H)。
實施例232-(丁硫基)-9-(2-脫氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺采用基本上與實施例1描述的相同方法，以2-氯-2’-脫氧腺苷(50mg，0.17mmol)和正丁硫醇為原料，經(jīng)快速色譜法純化后得到所需化合物，使用在氯仿中的10％MeOH作洗脫液。合并相關(guān)餾分得到50mg所需化合物。
MS(ESP)340(MH+)C14H21N5O3S1H NMRδ0.90(t，3H)1.40(m，2H)1.63(m，2H)2.23(m，1H)2.74(m，1H)2.99-3.12(m，2H)3.53(m，2H)3.83(m，1H)4.37(br s，1H)4.94(brs，1H)5.30(br s，1H)6.25(t，1H)7.31(s，2H)8.18(s，1H)實施例242-(丁硫基)-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺采用基本上如實施例1描述的相同方法，以25mg的2-氯-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(由2-氯腺苷用類似于在Can.J.Chem.1991，69，1468-74中的方法制備)和正丁硫醇(0.05ml，0.4mmol)為原料，經(jīng)快速色譜法純化后得到所需化合物，使用在氯仿中的10％MeOH作洗脫液。合并相關(guān)餾分得到17mg所需化合物。
MS(ESP)340(MH+)C14H21N5O3S1H NMRδ0.89(t，3H)1.28(m，3H)1.34-1.49(m，2H)1.63(s，2H)3.05(s，2H)3.94(s，2H)4.70(s，1H)5.13(s，1H)5.44(s，1H)5.74(d，1H)7.34(s，2H)8.18(s，1H)實施例252-(芐氧基)-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺將2-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(0.12g，0.5mmol)，氫氧化鈉(0.1g，2.5mmol)和芐醇(0.51ml，4.5mmol)(純)在85℃攪拌3小時。在LC/MS顯示反應(yīng)完成后，將其冷卻到室溫，用氯仿(40ml)稀釋。有機層用水(5×10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。黃色油溶解在DCM中，用柱色譜法純化，用在DCM中的0-5％MeOH作洗脫液。合并相關(guān)餾分，真空濃縮得到0.08g(69％)白色固體。
MS(ESP)312(MH+)C16H17N5O21H NMRδ1.97(m，1H)2.18(m，1H)2.38(mm，2H)3.85(m，1H)4.07(m，1H)5.30(s，2H)6.12(m，1H)7.36(mm，7H)8.04(s，1H)用類似于實施例25描述的方法，合適的商業(yè)獲得的醇與2-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺反應(yīng)得到表II中描述的化合物。反應(yīng)是純原料或在合適溶劑中進行。反應(yīng)可加熱到80-200℃或在微波反應(yīng)器中在150℃下進行10分鐘-8小時。
表II











實施例1111-[6-氨基-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]戊-1-酮將在MeOH(1ml)中的1-[6-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]戊-1-酮(18mg)用在MeOH(4ml)中的7N氨處理，反應(yīng)在微波反應(yīng)器中加熱到120℃0.5小時。真空除去揮發(fā)物，殘余物用快速色譜法純化，用在EtOAc中的10％MeOH作洗脫液，匯集相關(guān)餾分得到6.5mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)290.15(MH+)C14H19N5O21H NMR(300MHz，MeOD)δppm 0.88-1.00(m，3H)1.35-1.48(m，2H)1.63-1.76(m，2H)2.09-2.28(mm，2H)2.46-2.60(m，2H)3.14-3.27(m，2H)3.98-4.10(m，1H)4.31(m，1H)6.38(dd，1H)8.31-8.40(m，1H)用于該化合物的中間體制備如下1-[6-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]戊-1-酮將在甲苯(5ml)中的6-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-2-(三丁基甲錫烷基)-9H-嘌呤(204mg)、戊酰氯和二氯-雙(三苯基膦)鈀(II)在100℃加熱0.5小時。將反應(yīng)混合物傾入EtOAc(15ml)和5％含水氟化鉀(10ml)的溶液中，過濾除去鹽，濾液用EtOAc提取。在真空除去揮發(fā)物后，得到的物質(zhì)用Gilson逆相HPLC純化，合并相關(guān)餾分得到19mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)309.10(MH+)C14H17ClN4O21H NMR(300MHz，MeOD)δppm0.98(t，3H)1.38-1.52(m，2H)1.68-1.80(m，2H)2.15-2.32(mm，3H)2.52-2.66(m，3H)4.08(q，1H)4.36(m，1H)6.50(dd，1H)8.79(s，1H)6-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-2-(三丁基甲錫烷基)-9H-嘌呤在室溫下將正丁基鋰(1.6M(15.6ml)己烷溶液)滴加到四甲基哌啶(3.52ml)在THF(40ml)中的溶液中。攪拌10分鐘后，將溶液冷卻到-78℃，滴加6-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-嘌呤(用基本上在實施例1中所述的用于由6-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤制備2，6-二氯-9-(四氫呋喃-2-基)嘌呤的方法)(1.12g)在THF(15ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時，隨后滴加三正丁基錫氯化物(8.125g)，期間保持溫度-78℃。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌0.5小時，加入含水氯化銨停止。有機層用5％含水碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。用快速色譜法純化，用在己烷中的20％EtOAc洗脫得到2.17g所需產(chǎn)物。
MS(ESP)515.15(MH+)C21H35ClN4OSn1HNMRδ0.76-0.89(m，9H)1.03-1.17(m，5H)1.20-1.35(m，7H)1.50-1.64(m，6H)1.98-2.10(m，1H)2.21-2.33(m，1H)2.36-2.47(m，1H)2.52-2.64(m，1H)3.91-4.00(m，1H)4.18(m，1H)6.36(dd，1H)8.67(s，1H)。
實施例1121-[6-氨基-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-甲基丁-1-酮使用如實施例111中所述的相同方法，以6-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-2-(三丁基甲錫烷基)-9H-嘌呤(306mg)和3-甲基丁酰氯(96mg)為原料，得到14mg所需化合物。
MS(ESP)290.15(MH+)C14H19N5O21H NMR(300MHz，MeOD)δppm0.85-0.98(m，3H)1.08-1.22(m，3H)1.49(m，1H)1.81(m，1H)2.09-2.32(m，2H)2.46-2.62(m，2H)3.93-4.08(m，2H)4.30(m，1H)6.37(dd，J＝6.41，3.96Hz，1H)8.33(s，1H)。
實施例113[6-氨基-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基](環(huán)丙基)甲酮使用如實施例111中所述的相同方法，以6-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-2-(三丁基甲錫烷基)-9H-嘌呤(306mg)和環(huán)丙烷碳酰氯(90mg)為原料，得到8mg所需化合物。
MS(ESP)274.15(MH+)C13H15N5O21H NMR(300MHz，MeOD)δppm1.16(m，4H)2.15-2.26(mm，2H)2.53(m，2H)3.50(m，1H)4.05(m，1H)4.30(m，1H)6.40(dd，1H)8.34(s，1H)實施例1142-吡啶-2-基-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺將6-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-2-(三丁基甲錫烷基)-9H-嘌呤(如實施例111中制備)(200mg)、2-碘吡啶(0.25ml)、四(三苯基膦)合鈀(115mg)和碘化銅(40mg)懸浮在甲苯(5ml)中。反應(yīng)混合物加熱到100℃5小時。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，通過硅藻土過濾。殘余物用在EtOAc中的0-20％MeOH作洗脫液進行色譜法，得到6-氯-2-吡啶-2-基-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤。將在MeOH(3ml)中的6-氯-2-吡啶-2-基-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤用在MeOH(15ml)中的7N氨處理，反應(yīng)在微波反應(yīng)器中加熱到110℃0.5小時。真空除去揮發(fā)物，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，匯集相關(guān)餾分得到2.5mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)283.16(MH+)C14H14N6O1H NMR(300MHz，MeOD)δppm2.13-2.20(m，1H)2.22-2.33(m，1H)2.48-2.61(m，2H)4.00-4.09(m，1H)4.27-4.39(m，1H)6.45-6.54(m，1H)7.48(m，1H)7.95(m，1H)8.26(s，1H)8.49(d，1H)8.68(d，1H)實施例1152-[(E)-2-苯基乙烯基]-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺將2-氯腺苷(200mg)、[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸(196mg)、四(三苯基膦)合鈀(152mg)和碳酸鈉(425mg)懸浮在二氧雜環(huán)己烷(5ml)和水(1ml)的混合物中。反應(yīng)在微波反應(yīng)器中加熱到150℃0.5小時，得到的反應(yīng)混合物用DCM稀釋，通過硅藻土過濾，濾液用水洗滌，用硫酸鈉干燥。殘余物用Gilson逆相色譜法ECM純化，合并相關(guān)餾分得到所需產(chǎn)物。
MS(ESP)370.11(MH+)C18H19N5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm2.10(d，1H)3.70-3.84(dd，1H)3.89-3.98(dd，1H)4.21(q，1H)4.37(dd，1H)4.62(s，1H)5.97(d，1H)7.05(d，1H)7.29-7.42(m，3H)7.51-7.64(m，4H)7.70-7.82(m，1H)7.88(d，1H)8.25(s，1H)采用類似于實施例115中描述的方法，合適的商業(yè)可獲得的硼酸與2-氯-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺或2-氯腺苷反應(yīng)得到如下表III。產(chǎn)物用RP-HPLC或快速色譜法分離。
表III


實施例1222-(2-苯基乙基)-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺將2-[(E)-2-苯基乙烯基]-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺(實施例115中制備的殘余物)溶解在EtOAc和MeOH中，加入鈀(10％)/碳(100mg)，混合物用1atm氫氣在室溫下氫化過夜。過濾除去催化劑，真空除去溶劑，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，合并相關(guān)餾分得到所需產(chǎn)物。
MS(ESP)372.17(MH+)C18H21N5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm2.95-3.09(m，4H)3.67-3.78.(dd，1H)3.80-3.93(dd，1H)4.10-4.22(m，1H)4.31(m，1H)4.62(s，1H)4.76(dd，2H)5.90(d，1H)7.11-7.25(m，5H)8.19(s，1H)采用類似于實施例122中描述的方法，氫化合適取代的物質(zhì)(表III中的實施例)得到表IV中所述的化合物。
表IV


實施例1279-(3-氯四氫呋喃-2-基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺將[2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(100mg，0.31mmol)、2，3-二氯四氫呋喃(86.6mg，0.62mmol)和N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(382μl，1.55mmol)在4mL無水乙腈中的懸浮液溫熱到60℃。在攪拌30分鐘后，滴加253μl(2.2mmol)氯化錫(IV)，再持續(xù)攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入冷飽和碳酸氫鈉和EtOAc(1∶1，v/v，100ml)的混合物中，用EtOAc(50ml)提取。合并有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)至干。將此中間體溶解在甲胺(2ml，2M的MeOH溶液)和氨(2ml，30％水溶液)的1∶1混合物中，攪拌4小時。濃縮溶液，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的5％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(20mg)。
MS(ESP)324(MH+)C14H18ClN5O21H NMRδ1.58(s，2H)1.71(s，4H)1.90(s，2H)2.27(s，2H)2.81(s，1H)4.16(s，1H)4.40(s，1H)5.13(s，1H)5.26(s，1H)6.12(s，1H)7.25(s，2H)8.04(s，1H)用于該化合物的中間體制備如下N-[2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺向2-(環(huán)戊氧基)-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(4g，13.4mmol)在無水吡啶中的溶液中在4℃加入苯甲?；?，溶解在室溫下攪拌過夜，隨后用MeOH驟冷。溶解用DCM(500ml)稀釋，用鹽水洗滌。將有機相干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮。得到的殘余物溶解在DCM(20ml)和三氟乙酸(10ml)中，溶液在室溫下攪拌1小時，真空濃縮。殘余物用色譜法純化，用在己烷中的80％EtOAc洗脫，得到所需產(chǎn)物(2.5g)。
MS(ESP)324(MH+)C17H17N5O21H NMRδ1.41-1.72(m，8H)5.19(m，1H)7.32-7.45(m，3H)7.88(m，2H)8.16(s，1H)11.23(s，1H)實施例1289-(3-氨基四氫呋喃-2-基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺將9-(3-氯四氫呋喃-2-基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(79mg，0.24mM)、疊氮化鈉(37.6mg，0.73mmol)和碘化鈉(50mg，0.33mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮中的懸浮液在微波反應(yīng)器中在160℃加熱1小時。反應(yīng)混合物用DCM(40ml)稀釋，用水洗滌。將有機相干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)至干。中間體溶解在乙醇(2ml)中加入10％鈀/炭(50mg)，反應(yīng)混合物在氫氣(1atm)中攪拌3小時，用乙醇稀釋，通過硅藻土過濾和蒸發(fā)。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相在15分鐘內(nèi)用10-70％的梯度，合并相關(guān)餾分得到10mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)305(MH+)C14H20N6O21H NMRδ1.50-1.86(m，10H)3.88-4.01(m，2H)4.11(q，1H)5.11-5.24(m，1H)5.52(d，1H)7.05-7.19(m，2H)7.93(s，1H)實施例1291-(環(huán)戊氧基)-9-[5-O-(2-羥基乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺將2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-O-(2-羥基乙基)-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(115mg，0.26mmol)在乙酸(5ml，80％水溶液)中的溶液在80℃加熱7小時。反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的7％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(40mg)。
MS(ESP)396(MH+)C17H25N5O61H NMRδ1.51-1.69(m，6H)1.80-1.93(m，2H)3.39-3.60(m，6H)3.81-3.86(m，1H)4.04-4.09(m，1H)4.53(q，1H)4.66-4.71(m，1H)5.04(t，1H)5.10(d，1H)5.21(s，1H)5.34(d，1H)5.70(d，1H)7.58(s，1H)8.06(s，1H)用于該化合物的中間體制備如下2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-O-(2-羥基乙基)-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺將N-苯甲酰基-2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.40mmol)、亞乙基碳酸酯(53mg，0.61mmol)和碳酸鉀(112mg，0.81mmol)在DMF中的懸浮液在110℃加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用DCM(10ml)稀釋。過濾出白色固體，濾液濃縮至干。得到的產(chǎn)物溶解在甲胺(2ml，2M的MeOH溶液)和氨水(2ml，30％水溶液)的1∶1混合物中，隨后攪拌4小時。溶液濃縮，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的5％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(117mg)。
MS(ESP)436(MH+)C20H29N5O61H NMRδ1.34(s，3H)1.55(s，3H)1.55-1.73(m，8H)3.44-3.59(m，7H)4.13-4.19(m，1H)4.97(dd，1H)5.10(t，1H)5.24-5.31(m，1H)5.40(dd，1H)6.06(d，1H)7.71(s，1H)8.13(s，1H)N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺向N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺(1.5g，3.3mmol)和二甲氧基丙烷(408μl，3.3mmol)在無水丙酮(20ml)中的溶液中加入在4℃高氯酸(400μl)。溶液在4℃攪拌6小時，隨后用氫氧化銨中和，濃縮至干。殘余物用色譜法純化，用在DCM中的7％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(1.0g)。
MS(ESP)496(MH+)C22H25N5O61H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.31(s，3H)1.45-1.60(m，2H)1.57(s，3H)1.70-1.98(m，6H)3.74(dd，1H)3.90(dd，1H)4.42(d，1H)5.05(dd，1H)5.22(dd，1H)5.32(tt，1H)5.86(d，1H)7.40-7.48(m，2H)7.50-7.57(m，1H)7.85-7.95(m，2H)8.01(s，1H)N-苯甲酰基-2-(環(huán)戊氧基)-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺向N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(6.1g，7.9mmol)在90mL的THF/MeOH/水(5∶4∶1)的混合物中的溶液中在4℃滴加15mL含水氫氧化鈉(1N)。溶液在室溫下攪拌3小時，隨后用Amberlite(IR-120+)中和。過濾混合物，濾液濃縮至干。殘余物用色譜法純化，用在DCM中的5％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(1.8g)。
MS(ESP)456(MH+)C22H25N5O61H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.44-1.92(m，8H)3.76(m，2H)4.10(m，1H)4.45(m，1H)4.57-4.72(m，1H)5.25(m，1H)6.14(d，1H)7.23-7.31(m，3H)7.33-7.89(m，3H)9.98(s，1H)N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9-(2，3，5-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺將N-[2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(5.0g，15.5mmol)、1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖(4.68g，9.2mmol)和N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(9.5ml，36.7mmol)在100mL無水乙腈中的懸浮液溫熱到60℃。在攪拌30分鐘后，滴加6.8mL(58.0mmol)氯化錫(IV)，再持續(xù)攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入冷飽和碳酸氫鈉和EtOAc(1∶1，v/v，1000ml)的混合物中。水相用EtOAc(500ml)提取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)至干。殘余物用色譜法純化，用在己烷中的50％EtOAc洗脫得到所需產(chǎn)物(6.1g)。
MS(ESP)768(MH+)C43H37N5O91H NMRδ1.63-2.06(m，8H)4.71-4.86(m，2H)4.89-4.99(m，1H)5.48-5.60(m，1H)6.40(m，1H)6.59-6.71(m，1H)6.68(d，1H)7.49-8.04(m，20H)8.53(s，1H)11.23(s，1H)實施例1301-(環(huán)戊氧基)-9-[5-O-(5-羥基戊基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺將N-苯甲酰基-2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.2mmol)、5-溴-1-戊醇(169mg，1.01mmol)和碳酸鉀(84mg，0.61mmol)在DMF中的懸浮液在100℃加熱4小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用DCM(10ml)稀釋。過濾出白色固體，濾液濃縮至干。得到的產(chǎn)物溶解在甲胺(2ml，2M的MeOH溶液)和氨水(2ml，30％水溶液)的1∶1混合物中，隨后攪拌5小時。反應(yīng)混合物在80℃加熱7小時，濃縮至干，殘余物用硅膠色譜法純化，用在DCM中的10％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(10mg)。
MS(ESP)438(MH+)C20H31N5O6
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.22-1.86(m，16H)3.38-3.61(m，2H)3.83(q，1H)4.06(dt，1H)4.29(t，1H)4.46-4.59(dq，1H)5.11(m，2H)5.21(m，1H)5.35(d，1H)5.69(d，1H)7.79(s，2H)8.05(s，1H)實施例1312-(環(huán)戊氧基)-9-(5’-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺將2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(0.6mmol)溶解在1∶1的水/乙酸(總共4mL)。加入甲酸，反應(yīng)混合物加熱到95℃2小時。冷卻到室溫后，溶液用碳酸氫鈉中和。殘余物用快速色譜法純化，用在氯仿中的10％MeOH作洗脫液。產(chǎn)物進一步用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在10分鐘內(nèi)用5-75％的梯度。合并相關(guān)餾分得到20mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)336(MH+)C15H21N5O41H NMRδ1.27(d，3H)1.59(m，2H)1.69(m，4H)1.89(m，2H)3.87-4.02(m，2H)4.66(m，1H)5.16(m，1H)5.25(m，1H)5.42(m，1H)5.70(d，1H)7.19(s，2H)8.08(s，1H)用于該化合物的中間體制備如下2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺將環(huán)戊醇(2ml)加入2-氯-9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(0.2g，0.61mmol)和氫氧化鈉(0.25g，6.1mmol)中。燒瓶密封，反應(yīng)加熱到65℃2天。在冷卻到室溫后，過濾出過量氫氧化鈉，真空除去揮發(fā)物。得到的殘余物用在DCM中的0-5％MeOH用洗脫液純化。得到的棕色油直接用于下一步驟。
MS(ESP)376(MH+)C18H25N5O42-氯-9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺2-氯-9-{2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-O-[(4-甲基苯基)磺酰基]-β-D-呋喃核糖基}-9H-嘌呤-6-胺(J.Med.Chem.1974，17(11)，1197-1207)(0.29g，0.58mmol)用三乙基硼氫化鋰(1M的THF溶液)(5ml)處理。25分鐘后，通過加入0.5mL水驟冷反應(yīng)。真空濃縮揮發(fā)物，得到的殘余物溶解在DCM(50ml)中，用水(2x)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。用色譜法純化，用在DCM中0-4％MeOH的作洗脫液得到所需黃色固體。
MS(ESP)326(MH+)C13H16ClN5O31HNMRδppm1.25(d，3H)1.31(s，3H)1.51(s，3H)4.24(m，1H)4.76(dd，1H)5.37(dd，1H)6.02(d，1H)7.88(s，2H)8.34(s，1H)實施例1322-(環(huán)丁基甲氧基)-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺將環(huán)丁烷MeOH(1ml)加入2-氯-9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.62mmol)和氫氧化鈉(246mg，6.2mmol)中。燒瓶密封，反應(yīng)加熱到75℃3天。在冷卻到室溫后，過濾出過量氫氧化鈉，用DCM洗滌。溶液用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮。得到的殘余物溶解在1∶1.5的水/乙酸(總共10mL)中，加入甲酸(1ml)，反應(yīng)混合物加熱到85℃3小時。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在10分鐘內(nèi)用10-50％的梯度。合并相關(guān)餾分得到90mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)336(MH+)C15H21N5O41HNMRδ1.22(d，3H)1.70-1.86(m，4H)1.90-2.02(m，2H)2.56-2.68(m，1H)3.83-3.93(m，2H)4.11(d，2H)4.54-4.60(m，1H)5.08(d，1H)5.34(d，1H)5.66(d，1H)7.19(s，2H)8.04(s，1H)實施例1332-(十氫萘-2-基氧基)-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺采用基本上如實施例132的相同方法，以十氫萘-2-醇(1ml)、2-氯-9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.77mmol)和氫氧化鈉(308mg，7.7mmol)為原料，得到所需產(chǎn)物(75mg)。
MS(ESP)404(MH+)C20H29N3O41HNMRδ0.82-1.84(m，16H)1.20(d，3H)3.81-3.96(m，2H)4.56-4.77(m，2H)5.03(d，1H)5.36(m，1H)5，56-5.70(m，1H)7.04-7.19(m，2H)8.01(s，1H)
實施例1349-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-[(順-4-甲基環(huán)己基)氧基]-9H-嘌呤-6-胺采用基本上如實施例132的相同方法，以順-甲基環(huán)己醇(1ml)、2-氯-9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.77mmol)和氫氧化鈉(308mg，7.7mmol)為原料，得到46mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)364(MH+)C17H25N5O41H NMRδ0.84(d，3H)0.99-2.02(m，9H)1.21(d，3H)3.81-3.96(m，2H)4.55-4.62(m，1H)4.98-5.09(m，2H)5.35(t，1H)5.64(t，1H)7.15(s，2H)8.00-8.10(m，1H)實施例1359-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-[(反-4-甲基環(huán)己基)氧基]-9H-嘌呤-6-胺采用基本上如實施例132的相同方法，以反-甲基環(huán)己醇(1ml)、2-氯-9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.77mmol)和氫氧化鈉(308mg，7.7mmol)為原料，得到38mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)364(MH+)C17H25N5O41H NMRδ0.83(d，3H)1.01(m，2H)1.22(d，3H)1.23-1.35(m，3H)1.66(m，2H)1.97(m，2H)3.82-3.96(m，2H)4.57-4.73(m，2H)5.04(d，1H)5.36(d，1H)5.63(d，1H)7.12(s，2H)8.01(s，1H)實施例1369-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-[3，3，3-三氟-2-甲基-2-(三氟甲基)丙氧基]-9H-嘌呤-6-胺將9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺(200mg)和2，2-雙(三氟甲基)丙醇(0.8g)在THF(2ml)中的混合物在氫氧化鈉(250mg；固體)存在下在80℃攪拌48小時。反應(yīng)用DCM稀釋，通過硅藻土過濾。有機層用水洗滌，干燥和濃縮。殘余物用色譜法純化，用在己烷中的80-100％EtOAc作洗脫液得到中間體9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-[3，3，3-三氟-2-甲基-2-(三氟甲基)丙氧基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg)。丙酮保護基團通過將此中間體與甲酸和水的1∶1混合物(總共6mL)在室溫下反應(yīng)48小時除去。在反應(yīng)混合物濃縮后，殘余物用Gilson逆相制備性HOLC純化得到所需產(chǎn)物(164mg)。
MS(ESP)446(MH+)C15H17F6N5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm1.41(d，3H)1.55(s，3H)4.03(t，1H)4.06-4.16(m，1H)4.62-4.72(m，3H)5.88(d，1H)8.07(s，1H)所有本文描述的醇由商業(yè)來源得到或使用本文描述的方法制備。
采用類似于實施例136中所述的方法，通過使合適的醇與9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺反應(yīng)，隨后除去保護基團，得到如下在表V中所述的化合物。反應(yīng)可加熱到80-100℃24-48小時。
表V





實施例1722-(環(huán)戊基)甲氧基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺將甲酸(0.5mL)加入59mg(0.145mmol)2-(環(huán)戊基)甲氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺在0.5mL水中的懸浮液中。得到的溶液在室溫下攪拌23小時，真空濃縮，殘余物用快速色譜法純化，用在氯仿中的10％MeOH作洗脫液，得到38mg(72％)標題化合物無色油。
MS(ES+)366(MH+)C16H23N5O51HNMRδ1.50(m，2H)，1.78(m.4H)，1.94(m，2H)，2.48(m，1H)，3.38(d，2H)，3.79(m，2H)，4.11(m，1H)，4.30(m，2H)，4.78(m，1H)，5.36(m，1H)，5.63(d，1H)，5.98(d，1H)，7.49(s，2H)，8.35(s，1H)
中間體制備如下2-(環(huán)戊基)甲氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺在氮氣氣氛中，將叔丁醇鉀(230mg，2.05mmol)加入72mg(0.21mmol)2-氯-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺和1.0mL(9.2mmol)環(huán)戊烷MeOH在4.0mL叔丁醇中的懸浮液中。得到的懸浮液加熱到70℃，攪拌24小時。在冷卻到室溫后，反應(yīng)用30mL含水氯化銨稀釋，用氯仿(3×20mL)提?。缓喜⒌挠袡C提取物用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。用快速色譜法純化，用在氯仿中的5％MeOH作洗脫液得到18.7mg(22％)標題化合物白色固體。
MS(ES+)406(MH+)C19H27N5O51H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(m，2H)，1.24(s，3H)，1.46(m，4H)，1.50(s，3H)，1.69(m，2H)，2.24(m，1H)，3.67(m，1H)，3.83(d，1H，J＝12.6Hz)，4.06(d，2H)，4.34(m，1H)，4.97(d，1H)，5.13(m，1H)，5.68(d，1H)，5.72(br s，1H)，7.12(s，2H)，7.60(s，1H)采用類似于實施例172中描述的方法，用5’-脫氧-2’，3’-乙酰胺保護的腺苷衍生物(在表A中描述)為原料，制備如下表VI中的化合物，用快速色譜法或逆相HPLC純化。
表VI



采用類似于實施例172描述的方法，通過使2-氯-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺與合適的醇反應(yīng)制備表A中的如下中間體表A


實施例178的中間體制備如下2-(3-氟環(huán)戊基)氧基-9-[2，3-Q-(1-甲基亞乙基)-β-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺在氮氣氣氛下，將在1.5mL DCM中的89mg(0.23mmol)2-(3-羥基環(huán)戊基氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺加入60mg(0.27mmol)雙-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫在1mLDCM中的冰冷溶液中。得到的溶液在5℃攪拌2小時，隨后溫熱到室溫，再攪拌4小時。通過加入20mL含水碳酸鉀的冷溶液(揮發(fā)二氧化碳)驟冷，分層，水層用DCM(2×10mL)提取。合并的有機提取物用無水硫酸鈉干燥，隨后進行逆相色譜法14分鐘，，用含有5％乙腈/乙腈(20-60％)10mM乙酸銨洗脫，得到15mg(17％)標題化合物無色膜。
MS(ES+)394(MH+)C18H24FN5O41HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(d，3H)，1.31(s，3H)，1.53(s，3H)，1.70-2.30(cp，7H)，3.33&3.45(2m，1H)，4.25(m，1H)，4.64(m，1H)，5.22(m，1H)，5.44(m，1H)，5.89(s，2H)，7.66(s，1H)19FNMR(300MHz，CDCl3)δ-169.48，-169.56實施例180的中間體制備如下2-環(huán)戊基氧基-9-[2，3-Q-(1-甲基亞乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺-5’-甲酰胺將過氧化氫(30％含水，0.25mL)加入209mg(0.51mmol)of 5’-氰基-2-環(huán)戊氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(用類似于實施例248中所述的方法制備)和30mg碳酸鉀在2.5mL二甲基亞砜中的冰冷的懸浮液中。在30分鐘后，反應(yīng)在室溫下攪拌18小時，用10mL水稀釋，用EtOAc(3×15mL)提取。經(jīng)逆相色譜法純化(10mM乙酸銨，pH8，5％乙腈/乙腈，10-60％，14min)得到50mg(23％)標題化合物白色絨狀固體。
MS(ES+)419(MH+)C19H26N6O51HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(s，3H)，1.54(s，3H)，1.50-1.90(m，8H)，2.63(m，2H)，4.50(m，1H)，4.97(dd，1H)，5.24(m，1H)，5.44(dd，1H)，5.66(m，1H)，5.92(m，4H)，7.67(s，1H)實施例179的中間體制備如下5’-乙?；趸?2-環(huán)戊氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺在氮氣氣氛下將0.70mL(0.74mmol)乙酐加入117mg(0.30mmol)2-環(huán)戊氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺和0.10mL(0.72mmol)三乙胺在5mL無水THF中的溶液中。20小時后，加入附加的0.10mL乙酐，反應(yīng)攪拌48小時，隨后用40mL EtOAc稀釋，用水(2×25mL)提取，隨后用25mL飽和氯化鈉提?。荒嫦嗌V法(10mM乙酸銨，pH8.5％乙腈/乙腈，10-60％，14min)得到58mg(44％)標題化合物無色膜。
MS(ES+)434(MH+)C20H27N5O61H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(s，3H)，1.60(s，3H)，1.63(m，2H)，1.81-1.95(m，6H)，2.00(s，3H)，4.18(m，1H)，4.30(m，1H)，4.41(m，1H)，5.04(m，1H)，5.29(m，1H)，5.53(m，1H)，6.03(m，1H)，6.28(brs，2H)，7.71(s，1H)表VII化合物通過類似于實施例179所述的方法，通過將2-環(huán)戊氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺與合適的商業(yè)得到的試劑反應(yīng)得到表VII

實施例182的中間體制備如下5’-芐氧基-2-環(huán)戊基氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-胺在氮氣氣氛下，在0℃將197mg(0.50mmol)2-環(huán)戊氧基-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺加入34mg(0.85mmol)60％氫化鈉在5mL THF中的懸浮液中，在攪拌20分鐘后，在10分鐘內(nèi)滴加0.07mL(0.58mmol)芐基溴在1mL THF中的溶液。移去冰浴，反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。通過加入25mL含水氯化銨驟冷反應(yīng)，用40mL EtOAc提取，有機提取物用25mL水、25mL飽和氯化鈉洗滌，用無水硫酸鎂干燥，進行正相色譜法(吡啶柱，21×15mm)用己烷/1∶1 MeOH-乙醇(5-18％)洗脫，得到59mg(24％)標題化合物無色膜。
MS(ES+)482(MH+)C25H31N5O51H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(s，3H)，1.62(s，3H)，1.64(m，2H)，1.90(m，6H)，3.63(m，2H)，4.46(m，1H)，4.50(m，2H)，5.01(m，1H)，5.31(m，1H)，5.43(m，1H)，6.04(br s，2H)，6.10(m，1H)，7.22-7.34(m，5H)，7.79(s，1H)實施例1842-(環(huán)丁基甲氧基)-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺將環(huán)丁烷甲醇(549μl)加入含有2-氯-9-[5-脫氧-5-氟-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.58mmol)和氫氧化鈉(233mg，5.8mmol)的密封燒瓶中。反應(yīng)加熱到75℃18小時，在冷卻到室溫后，過濾出過量氫氧化鈉，用DCM洗滌。溶液用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮。得到的殘余物溶解在1∶1.5水/乙酸(共20mL)中，加入甲酸(3ml)，反應(yīng)混合物加熱到95℃8小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，用5-50％梯度10min。合并相關(guān)餾分得到70mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)354(MH+)C15H20FN5O41H NMRδ1.70-1.86(m，4H)1.90-2.03(m，2H)2.62(m，1H)4.05-4.13(m，3H)4.18(q，1H)4.44-4.54(m，2H)4.59-4.68(m，1H)5.35(d，1H)5.53(d，1H)5.76(d，1H)7.21(s，2H)8.00(s，1H)中間體制備如下2-氯-9-[5-脫氧-5-氟-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺向2-氯-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(7g，23.1mmol)和二甲氧基丙烷(14.3ml，115.5mmol)在無水丙酮(150ml)中的溶液中在室溫下加入對甲苯磺酸(2.2g，11.6mmol)，反應(yīng)在45℃攪拌3小時。過濾出沉淀，用丙酮洗滌，濾液真空濃縮，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的4％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(3.9g)。
MS(ESP)344(MH+)C13H13ClFN5O41H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.54(s，3H)1.77(s，3H)4.53-4.65(m，1H)4.65-4.77(m，1H)4.80-4.93(m，1H)5.21(dd，1H)5.39(dt，1H)6.26(s，2H)6.31(d，1H)8.06(s，1H)用類似于實施例184所述的方法，將合適的醇與2-氯-9-[5-脫氧-5-氟-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺反應(yīng)，隨后用酸(用乙酸/水/甲酸，90℃或甲酸/水，室溫)得到表VIII中所述的化合物。
表VIII


實施例1919-(5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-2-[(2-甲基環(huán)丙基)甲氧基]-9H-嘌呤-6-胺在氫氧化鈉(200mg)存在下，將2-氯-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg)和(2-甲基環(huán)丙基)甲醇(1ml)的混合物在75℃加熱2小時。反應(yīng)混合物冷卻，用二氯甲烷稀釋，通過硅藻土過濾。在濃縮有機溶劑后得到的產(chǎn)物用Gilson逆相制備性HPLC純化得到所需產(chǎn)物(25mg)。
MS(ESP)354(MH+)C15H20FN5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm0.35-0.60(m，2H)0.74-1.03(m，2H)1.10(d，3H)4.04-4.88(m，7H)5.94(t，J＝3.77Hz，1H)8.00(s，1H)用類似于實施例191中所述的方法，將合適的醇與2-氯-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺反應(yīng)得到表IX中所述的化合物。反應(yīng)純或在溶劑(THF)中進行，反應(yīng)可加熱至60-100℃24小時。
表IX








實施例2439-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-[(2，2，3，3-四氟環(huán)丁基)甲氧基]-9H-嘌呤-6-胺將9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氟-9H-嘌呤-6-胺(200mg)和(2，2，3，3-四氟環(huán)丁基)甲醇(0.6ml)在THF(1ml)中的混合物在氫氧化鈉(250mg；固體)存在下攪拌60小時。反應(yīng)用DCM稀釋，通過硅藻土過濾，有機層用水洗滌，干燥和濃縮。殘余物用色譜法純化，用在己烷中的80-100％EtOAc作為洗脫液，得到中間體，9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-[(2，2，3，3-四氟環(huán)丁基)甲氧基]-9H-嘌呤-6-胺(240mg)。丙酮化保護基團通過使中間體(225mg)與甲酸和水1∶1混合物(共3mL)在室溫下反應(yīng)24小時除去。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用色譜法純化，用在EtOAc中的10-20％MeOH作洗脫液，得到所需化合物(158mg)。
MS(ESP)408(MH+)C15H17F4N5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm1.40(d，3H)2.24-2.59(m，1H)2.63-2.91(m，1H)3.18-3.29(m，1H)3.95-4.22(m，2H)4.43-4.61(m，2H)4.68(t，1H)5.86(d，1H)8.04(s，1H)。
中間體制備如下9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氟-9H-嘌呤-6-胺將三乙基硼氫化鋰(1M，THF溶液)(120ml，3eq)經(jīng)添加漏斗在0℃滴加到2-氟-9-{2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-O-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(21g)中。反應(yīng)溫熱到室溫，攪拌4小時，得到的殘余物在DCM和飽和碳酸氫鈉之間分配。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空濃縮后，加入EtOAc/己烷(3∶1)，過濾收集沉淀，干燥過夜。兩次收集產(chǎn)物(9.81g)，無需進一步純化而使用。
MS(ESP)310(MH+)C13H16FN5O31H NMRδppm1.24(d，3H)；1.30(s，3H)；1.51(s，3H)；4.22(m，1H)；4.74(dd，1H)；5.39(d，1H)；5.98(d，1H)；7.90(br s，2H)；8.30(s，1H)2-氟-9-{2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-O-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-β-D-呋喃核糖基}-9H-嘌呤-6-胺2-氟-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(20g)溶解在吡啶(140ml)中，冷卻到-10℃。在0.5小時內(nèi)經(jīng)添加漏斗滴加甲苯磺酰氯(23g，2當量)在吡啶(50ml)中的溶液，使反應(yīng)緩慢溫熱到室溫，攪拌過夜。真空濃縮揮發(fā)物，殘余物在氯仿和飽和碳酸氫鈉間分配。有機層用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。在得到的黑色漿液中加入己烷/EtOAc(3∶1)，通過過濾收集沉淀。棕色固體(21g)直接使用，無需進一步純化。
MS(ESP)480(MH+)C20H22FN5O6S1H NMRδ1.27(s，3H)；1.49(s，3H)；2.34(s，3H)；4.18-4.34(系列m，3H)；4.89(dd，1H)；5.26(dd，1H)；6.09(d，1H)；7.23(d，2H)；7.56(d，2H)；7.93(br s，2H)；8.18(s，1H)2-氟-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺將2-氟腺苷(40g)(由General Intermediates of Canada購買)溶解在丙酮(400ml)/N-甲基吡咯烷酮(400ml)中，加入二甲氧基丙烷(35ml，2eq)和/對甲苯磺酸(5.3g，0.2eq)，反應(yīng)在40℃攪拌過夜。真空除去丙酮，殘余物用EtOAc和飽和碳酸氫鈉稀釋。水層用EtOAc提取，合并的有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥。混合物真空濃縮，隨后加入水，溶液冷卻到0℃。過濾收集固體，用冷水洗滌，產(chǎn)物在高真空下干燥得到灰白色固體(45g)。
MS(ESP)326(MH+)C13H16FN5O41H NMRδ1.31(3H，s)；1.52(3H，s)；2.49(2H，m)；4.18(1H，m)；4.92(1H，m)；5.08(1H，m)；6.01(1H，d)；7.88(2H，br s)；8.31(1H，s)
實施例2449-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-[(2，2，3，3-四氟環(huán)丁基)氧基-9H-嘌呤-6-胺該化合物用類似于實施例243中所述的方法，通過2，2，3，3-四氟環(huán)丁醇與9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氟-9H-嘌呤-6-胺反應(yīng)，隨后除去保護基團制備。
MS(ESP)394(MH+)C14H15F4N5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm1.41(t，3H)2.60-2.87(m，1H)3.05-3.24(m，1H)3.92-4.19(m，2H)4.72(q，1H)5.40-5.65(m，1H)5.85(d，1H)8.07(d，1H)實施例2452-[(4-氰基芐基)氧基]-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺該化合物用類似于實施例243中所述的方法，通過4-(羥基甲基)芐腈(20eq)與9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氟-9H-嘌呤-6-胺(0.2g，0.64mmol)反應(yīng)，隨后除去保護基團，在Gilson純化后制備。
MS(ESP)383(MH+)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.22(d，3H)3.85-3.96(m，2H)4.58(q，1H)5.14(m，1H)5.34-5.46(m，3H)5.71(m，1H)7.38(s，2H)7.60(m，2H)7.83(d，2H)8.13(s，1H)實施例2469-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-{[4-(甲氧基羰基)芐基]氧基}-9H-嘌呤-6-胺向9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氟-9H-嘌呤-6-胺(0.2g，0.64mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入碳酸銫(2g，6.4mmol)和甲基4-(羥甲基)苯甲酸酯(1g，6.4mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌，隨后用氯仿稀釋，用硅藻土過濾，真空濃縮。殘余物溶解在甲酸/水(10ml，1∶1)中，在室溫下攪拌過夜。在真空濃縮后，殘余物用逆相HPLC純化得到所需產(chǎn)物(37mg)。
MS(ESP)416(MH+)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.24(d，3H)；3.84(s，3H)；3.94(m，2H)；4.61(m，1H)；5.15(m，1H)；5.40(m，3H)；5.72(m，1H)；7.36(bs，2H)；7.56(m，2H)；7.95(m，2H)；8.13(s，1H)用于上述方法的醇是商業(yè)上可獲得的、采用文獻中找到的方法制備或采用如下方法制備(1-三氟甲基環(huán)丁基)甲醇采用A Wolniewicz & D Wojciech，J.Fluorine Chem.2001，709(2)95-102中的方法制備。
甲醇將8mL的1M氫氧化鈉加入在20mL乙醇中的1-(氟甲基)環(huán)丙基-甲氧基-苯甲酸酯(1.2g，5.8mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)濃縮，在50mL EtOAc和10mL水之間分配。分離有機層，用硫酸鎂干燥。濾液真空濃縮得到無色油(120mg)所需產(chǎn)物。
1H NMRδ0.27(m，4H)4.02(s，1H)4.17(s，1H)4.45(m，3H)用于該醇的中間體制備如下[1-(氟甲基)環(huán)丙基]甲基苯甲醛酯將(甲苯磺酰氧基甲基)環(huán)丙基-甲氧基-苯甲酸酯(3.5g，9.7mmol)和30mL的1M四丁基氟化銨在THF中的混合物密封在小瓶中，在120℃加熱3小時?；旌衔镎婵諠饪s，用柱色譜法(己烷/EtOAc＝4∶1)純化得到1.2g無色油。
1H NMRδ0.81(m，4H)2.21(s，3H)4.03(s，1H)3.85(s，1H)4.54(m，2H)7.33-7.81(m，9H)[1-({[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}甲基)環(huán)丙基]甲基苯甲酸酯向1，1-二羥基甲基環(huán)丙烷(3.0g，29.4mmol)溶液中加入三乙胺(4.0ml，1eq)，隨后加入苯甲?；?3.43ml，1eq)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在附加的三乙胺(4.0ml)后加入甲苯磺酰氯(4.0g，21mmol)，隨后混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物溶解在DCM(100ml)中，用水(100mL×2)洗滌。分離有機層，用硫酸鎂干燥，真空濃縮濾液，用柱色譜法(己烷/EtOAc4∶1)純化得到白色固體(2.7g)。
1H NMRδ0.71(m，4H)4.31(s，1H)4.38(s，1H)4.54(m，2H)7.61(m，2H)，7.74(m，1H)，8.05(m，2H)3-[(4-甲氧基芐基)氧基]環(huán)己醇將1.2g氫化鈉(60％礦物油分散液)在室溫下緩慢加入在DMF(40ml)中的1，3-環(huán)己二醇(2.9g，25.0mmol)，隨后加入4-甲氧基芐基溴(5.0g，1eq)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時，混合物溶解在100mLEtOAc中，用水(3×40ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾混合物，濾液濃縮，用柱色譜法純化(洗脫己烷∶EtOAc＝2∶1)得到1.7g無色油。它無需進一步純化而直接使用。
MS(ESP)236(MH+)C14H20O33，3-二氟環(huán)己醇由如下中間體制備3-氧代環(huán)己基苯甲酸酯向10mL DMF中的1.0g1，3-環(huán)己二醇加入0.8mL三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶，隨后在室溫下加入0.6mL苯甲?；取７磻?yīng)攪拌過夜，混合物用水洗滌，用硫酸鎂干燥，有機物濃縮至干(1.3g)。得到的殘余物進行下一步驟。將在DCM中的Dess-Martin試劑(15％，10ml)在室溫下加入3-(苯甲?；趸?環(huán)己醇(1.2g，5.5mmol)在DCM(20ml)中的溶液中。混合物在室溫下攪拌18小時，濃縮80％，過濾出白色固體。濾液濃縮至干得到澆黃色油，使用時無需純化。
3，3-二氟環(huán)己基苯甲酸酯將lshikawa試劑(N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟丙胺)(0.6g，2.7mmol)在室溫下加入3-(苯甲?；趸?環(huán)己酮(0.5g，2.3mmol)在DCM(15ml)中的溶液中，混合物在室溫下攪拌18小時。混合物用水(2×20ml)洗滌，分離有機層，用硫酸鎂干燥。在過濾后，濾液濃縮，用柱色譜法純化(洗脫，己烷/EtOAc＝4∶1)得到無色油(0.9g)，使用時無需純化。
19F NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm-91.14(d.1F)，88.43(d，1F)3，3-二氟環(huán)己醇向在5mL乙醇中的2.3g 3，3-二氟環(huán)己基苯甲醛酯中加入0.25g氫氧化鈉和5mL水，混合物在室溫下攪拌5小時。混合物用DCM(2x30ml)提取，有機物用硫酸鎂干燥，真空濃縮，無需進一步純化而使用。
(2，3，3-三氟環(huán)丁基)甲醇在氮氣氣氛下，向1.83g(9.03mmol)乙基(2-氯-2，3，3-三氟)環(huán)丁基羧酸酯在10mL無水THF中的溶液中在30分鐘內(nèi)滴加冰冷的38mL 0.5M氫氧化鋰在THF中的溶液。在室溫下24小時后，溶液在冰浴中冷卻，通過滴加12mL飽和含水氯化鈉驟冷。過濾得到的懸浮液，固體用熱EtOAc洗滌，合并的濾液真空濃縮得到無色油，1.60g(100％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.10(brm，1H)，2.48(m，2H)，3.82(cp，2H)，3.50(s，1H)19FNMR(300MHz，CDCl3)δ-81.73，-92.1(d)，-93.1(d)，-98.9(d)，-102.73(d)，-108.85(d)-113.54(d)，-115.57(d)，-124.37(d)，-136.1，-192.2[4-(三氟甲基)環(huán)己基]甲醇向4-(三氟甲基)環(huán)己烷羧酸(2g)在無水乙醚中的溶液中緩慢加入氫氧化鋰(1M乙醚溶液)溶液(1.0eq.，10.20ml)。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)用氯化銨溶液驟冷，通過硅藻土過濾。醚溶液用碳酸氫鈉溶液(5％)洗滌，真空除去大部分溶劑，得到無色油。該醇無需進一步純化用于置換反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.42-2.17(m，10H)3.57(d，2H)如下醇由相應(yīng)的羧酸或乙酯通過采用上述產(chǎn)物的類似方法用氫化鋰鋁還原合成，具有相同于文獻參考中找到的分析特征。
(2，2-二氟環(huán)丙基)甲醇在Battiste，M.A.；Tian，F(xiàn).；Baker，J.M.；Bautista，O.；Villalobos，J.；Dolbier Jr.，W.R.J.Fluorine Chem.2003，119，39中描述。
甲醇和[(1S，2R)-2-氟環(huán)丙基]甲醇均在Yukimoto，J.；Ehata，T.；Tojo，T.；Inanaga，M.；Sato，K.(DaiichiSeiyaku Co.，Japan)Jpn.Kokai Tokkyo Kobo 1995，11pp.JP 93-253941 19931012中描述。
甲醇在Wolniewicz，A.；Wojciech，D.J.FluorineChem.2001，109，95中描述。
螺[2.2]戊-1-基甲醇在Charette，A.；Jolicoeur，E.；Bydlins ki，G.A.S.Org.Lett.2001，3，3293中描述。
(4，4-二氟環(huán)己基)甲醇在MacKvenzie，A.R.；Marchington，A.P.；Middleton，D.S.；Meadows，S.D.PCT國際申請1997，79 PP.WO9727185中描述。
(2，2-二甲基環(huán)丙基)甲醇在J.Am.Chem.Soc.2001，123，12160中描述。
(1，2，2-三氟環(huán)戊基)甲醇制備如下
標題化合物如上所述由(1，2，2-三氟環(huán)戊基)羧酸乙酯通過用氫化鋰鋁還原制備。
19FNMR(300MHz，CDCl3)δ-109.03(d)，-118.07(d)，-125.57，-127.60，-170.59(1，2，2-三氟環(huán)戊基)羧酸乙酯在氮氣氣氛下，將2.0mL(3.0eq)二乙基氨基三氟化硫加入922mg(5.29mmol)1-氟-2-氧代環(huán)戊烷羧酸乙酯[用ST Purrington等，J.OrgChem.1987，52(19)4307-4310的方法制備]在15mL DCM中的溶液中。在攪拌42小時后，反應(yīng)傾入10.7g碳酸鉀在100mL水中的冰冷卻的溶液中(揮發(fā)二氧化碳)，分層，水層用25mL DCM提取。合并的有機物用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到135mg(13％)標題化合物黃色油。
19F NMR(300MHz，CDCl3)δ-106.8(d)，-114.6(d)，-136.56，-149.39，-168.254，4-二氟環(huán)己醇根據(jù)如下合成4-羥基環(huán)己基苯甲酸酯將1，4-環(huán)己二醇(5g)和三乙胺(1.0eq，5.982ml)在無水DCM(20ml)中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。用注射器緩慢加入苯甲?；?1.0eq，5ml)，反應(yīng)攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水(2×20ml)洗滌，分離有機層，用硫酸鈉干燥。過濾后，濾液濃縮和用柱(洗脫己烷/EtOAc＝3∶2)純化得到無色油(5g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.42-1.85(m，6H)2.01-2.20(m，2H)3.68-3.90(m，1H)4.93-5.25(m，1H)7.36-7.60(m，3H)7.95-8.11(m，2H)4-氧代環(huán)己基苯甲酸酯向4-羥基環(huán)己基苯甲酸酯(3g)在無水DCM中的溶液中加入5g粉碎的分子篩，隨后加入氯鉻酸吡啶_(1.5eq，4.40g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，濃縮濾液至干，隨后用柱(洗脫己烷/EtOAc＝7∶3)純化得到無色油(2.5g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.11-2.32(m，4H)2.38-2.50(m，2H)2.59-2.72(m，2H)5.38-5.48(m，1H)7.42-7.50(m，2H)7.54-7.63(m，1H)8.01-8.10(m，2H)4，4-二氟環(huán)己基苯甲酸酯
4-氧代環(huán)己基苯甲酸酯(2.3g)在無水DCM中的溶液在冰浴中冷卻到0℃，隨后在氮氣下加入二乙基氨基三氟化硫(3.0eq，3.88ml)。在室溫下攪拌過夜后，等分試樣用GC-MS分析顯示已達到酮的100％轉(zhuǎn)化，形成兩個產(chǎn)物。混合物用水(2×20ml)洗滌，分離有機層，用硫酸鈉干燥。過濾后，濃縮濾液，溶解在丙酮/水(20ml，1∶1)中。緩慢加入四氧化鋨(2.5wt％水溶液)(1ml)，反應(yīng)混合物攪拌過夜。混合物用DCM 3x提取，有機層用硫酸鈉干燥。過濾后，濃縮濾液，用柱(洗脫己烷/EtOAc＝4∶1)純化得到無色油(1.8g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.89-2.24(m，8H)5.20(s，1H)7.34-7.50(m，2H)7.51-7.64(m.1H)7.96-8.09(m，2H)4，4-二氟環(huán)己醇將4，4-二氟環(huán)己基苯甲酸酯(1.8g)溶解在THF(30ml)和10％氫氧化鉀(aq)(30ml)中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用DCM 3x提取，有機層用硫酸鈉干燥。過濾后，濃縮濾液得到無色油，使用時無需純化。
雙環(huán)[3.1.0]己-3-醇由如下中間體合成環(huán)戊-3-烯-1-基苯甲酸酯將3-環(huán)戊烯-1-醇(2g)和三乙胺(1.2eq，3.96ml)在無水DCM(20ml)中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。用注射器緩慢加入苯甲?；?1.2eq，3.28ml)，使反應(yīng)攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水(2×20ml)洗滌，分離有機層，用硫酸鈉干燥。過濾后，濃縮濾液，用柱(洗脫己烷/EtOAc＝9∶1)純化得到無色油(4.3g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.45-2.63(m，2H)2.74-2.93(m，2H)5.55-5.67(m，1H)5.76(s，2H)7.41(2，2H)7.48-7.58(m，1H)7.94-8.09(m，2H)雙環(huán)[3.1.0]己-3-基苯甲酸酯在0℃向二乙基鋅(1.0M己烷溶液，3eq，48ml)在DCM(30ml)中的溶液中在10分鐘內(nèi)加入二碘甲烷。在0℃再經(jīng)過10分鐘后，用注射器迅速加入環(huán)戊-3-烯-1-基苯甲酸酯(3g)在DCM(20ml)中的溶液。除去冰浴，反應(yīng)在室溫下攪拌2天，GC-MS等分試樣分析顯示己達到酮的80％轉(zhuǎn)化，形成所需產(chǎn)物?；旌衔镉盟?2×20ml)洗滌，分離有機層，用硫酸鈉干燥。過濾后，濾液真空濃縮，溶解在丙酮/水(20ml，1∶1)中，加入四氧化鋨(2.5wt％水溶液)(1ml)，反應(yīng)混合物攪拌過夜?；旌衔镉肈CM 3x提取，有機層用硫酸鈉干燥。過濾后，濾液用柱色譜法(洗脫己烷/EtOAc＝95∶5)得到無色油(2.7g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.07-0.62(m，2H)1.28-1.47(m，2H)1.85-2.07(m，2H)2.19-2.64(m，2H)4.90-5.70(m，1H)7.37-7.50(m，2H)7.54(t，J＝7.35Hz，1H)7.85-8.09(m，2H)雙環(huán)[3.1.0]己-3-醇將雙環(huán)[3.1.0]己-3-基苯甲酸酯(2.5g)溶解在THF(10ml)和10％碳酸鉀(aq)(10ml)中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用DCM(3x)提取，有機層用硫酸鈉干燥，在過濾后，濃縮濾液得到無色油，使用時無需進一步純化。
(3，3-二氟環(huán)戊基)MeOH用如下方法合成3，3-二氟環(huán)戊烷羧酸酯將3-氧代環(huán)戊烷羧酸乙酯(500mg)在無水DCM中的溶液在冰浴中冷卻到0℃，隨后在氮氣下加入二乙基氨基三氟化硫(1.5eq，0.59ml)。在室溫下攪拌過夜后，用GC-MS分析等分試樣發(fā)現(xiàn)達到酮的100％轉(zhuǎn)化?；旌衔镉盟?2×20ml)洗滌，分離有機層，用硫酸鈉干燥。過濾后，仔細濃縮濾液，殘余物用于下一步驟時無需純化。
(3，3-二氟環(huán)戊基)甲醇將3，3-二氟環(huán)戊烷羧酸乙酯在無水乙醚中的溶液緩慢加入氫化鋰鋁(1M乙醚溶液)溶液(1.0eq，3.20ml)中。反應(yīng)在室溫下攪拌4小時，通過加入氯化銨溶液驟冷反應(yīng)，通過硅藻土過濾。醚溶液用碳酸氫鈉溶液(5％)洗滌，除去大多數(shù)溶劑得到無色油。醇無需純化用于置換反應(yīng)。
3，3-二氟環(huán)戊醇根據(jù)如下方法合成4-氧代環(huán)戊-2-烯-1-基苯甲酸酯向(1R，4S)-4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸酯(2g)在無水DCM中的溶液中加入5g粉碎的分子篩，隨后加入氯鉻酸吡啶_(1.5eq，4.55g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。混合物通過硅藻土過濾，濃縮濾液至干，隨后用柱(洗脫己烷/EtOAc＝7∶3)純化得到無色油(1.9g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.08(s，3H)2.31(dd，1H)2.81(dd，1H)5.74-5.91(m，1H)6.32(dd，1H)7.55(dd，1H)4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-酮采用在Gerdil，Raymond；Liu，Huiyou；Bemardinelli，Gerald.Helvetica Chimica Acta(1999)，52(3)，418-434中描述的方法制備。
4-氧代環(huán)戊-2-烯-1-基苯甲酸酯將4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-基酮(2.5g)和三乙胺(2.98ml)在無水DCM(50ml)中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。用注射器緩慢加入苯甲?；?2.46ml)，使反應(yīng)攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水(2×20ml)洗滌，分離有機層，用硫酸鈉干燥。過濾后，濃縮濾液，用柱色譜法(洗脫己烷/EtOAc＝3∶2)純化得到黃色固體(2.2g)。
3-氧代環(huán)戊基苯甲酸酯向10％鈀/碳的EtOAc懸浮液(10ml)中，加入4-氧代環(huán)戊-2-烯-1-基苯甲酸酯(2.2g)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過硅藻土干涉，干燥透明溶液得到白色固體(2.0g)。
3，3-二氟環(huán)戊基苯甲酸酯將3-氧代環(huán)戊基苯甲酸酯(2.0g)在無水DCM中的溶液在冰浴中冷卻到0℃，隨后在氮氣下加入二乙基氨基三氟化硫(2.0ml)。在室溫下攪拌過夜后，用GC-MS分析等分試樣發(fā)現(xiàn)達到酮的100％轉(zhuǎn)化?；旌衔镉盟?2×20ml)洗滌，分離有機層，用硫酸鈉干燥。過濾后，仔細濃縮濾液，殘余物用于下一步驟時無需純化。
3，3-二氟環(huán)戊醇將3，3-二氟環(huán)戊基苯甲酸酯(2.0g)溶解在MeOH(5ml)和10％氫化鋰鋁(eq)(5ml)中。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，混合物用DCM 5x提取，有機層用硫酸鈉干燥。在過濾后，濃縮濾液得到無色油，使用時無需進一步純化。
6，6-二氟雙環(huán)[3.1.0]己-3-醇用如下方法制備環(huán)戊-3-烯-1-基苯甲酸酯將3-環(huán)戊烯-1-醇(2g)和三乙胺(1.2eq，3.96ml)在無水DCM(20ml)中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。用注射器緩慢加入苯甲酰基氯(1.2eq，3.28ml)，使反應(yīng)攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水(2×20ml)洗滌，分離有機層，用硫酸鈉干燥。過濾后，濃縮濾液，用柱色譜法(洗脫∶己烷/EtOAc＝9∶1)純化得到黃色固體(4.3g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.45-2.63(m，2H)2.74-2.93(m，2H)5.55-5.67(m，1H)5.76(s，2H)7.41(2，2H)7.48-7.58(m，1H)7.94-8.09(m，2H)6，6-二氟雙環(huán)[3.1.0]己-3-基苯甲酸酯在配備磁性攪拌棒的干燥25mL圓底燒瓶中加入4mg引發(fā)劑氟化鈉和2.25g(11.97mmol)環(huán)戊-3-烯-1-基苯甲酸酯。在氮氣和100℃下，用注射器在4-5小時內(nèi)緩慢加入7.49g(29.92mmol，2.5eq)三甲基甲硅烷基2，2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸酯。在加完后，反應(yīng)混合物再攪拌0.5h，冷卻到室溫，用DCM稀釋。溶液用水、5％碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶液溶劑，用快速柱色譜法(洗脫∶己烷/EtOAc＝95∶5)純化產(chǎn)物得到無色油(2.2g)。
6，6-二氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-醇將6，6-二氟雙環(huán)[3.1.0]己-3-基苯甲酸酯(2.2g)溶解在MeOH(15ml)和10％氫氧化鉀(aq)(15ml)中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)用DCM 5x提取，有機層用硫酸鈉干燥。過濾后，濃縮濾液得到無色油，使用時無需進一步純化。
實施例2479-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基V2-(4-氟苯氧基)-9H-嘌呤-6-胺將2-氯-9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(226mg)、4-氟苯酚(300mg)和碳酸銫(500mg)在N-甲基吡咯烷酮(1.5ml)中的混合物在100℃加熱16小時。反應(yīng)用EtOAc稀釋，依次用水、10％含水碳酸鈉和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，殘余物用硅膠柱(用在己烷中的80-100％EtOAc洗脫)純化得到中間體9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(4-氟苯氧基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg)。保護基團丙酮化合物通過將中間體(185mg)與甲酸和水的1∶1混合物(共6mL)在室溫下反應(yīng)27小時除去。在反應(yīng)結(jié)束后，混合物濃縮，殘余物用硅膠柱(用在EtOAc中的20％MeOH洗脫)純化得到所需化合物(120mg)。
MS(ESP)362(MH+)C16H16FN5O41H NMR(300MHz，MeOD)δppm1.12(d，3H)3.79(t，1H)3.96(dd，5.09Hz，1H)4.64(t，1H)5.71(d，1H)6.98-7.29(m，4H)8.04(s，1H)
采用類似于實施例247的方法，通過用合適的商業(yè)獲得的苯酚與9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺反應(yīng)，隨后脫保護，得到表X中所述的化合物。反應(yīng)可在80-130℃加熱24-72h。
表X

實施例2549-(2，3-脫水-5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺向2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(如實施例185制備)(100mg，2.83mmol)在乙腈(10ml)和水(5μl)混合物中的溶液中在4℃加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(208μl，1.4mmol)，溶液在室溫下攪拌1.5小時，隨后用水和飽和碳酸氫鈉驟冷。反應(yīng)混合物用EtOAc(2×50ml)提取，干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮得到9-(3-溴-3，5-二脫氧基-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。中間體溶解在無水MeOH，向反應(yīng)混合物中加入200mg Dowex(OH-)，在室溫下持續(xù)攪拌12小時。過濾出Dowex(OH-)，濾液真空濃縮。殘余物經(jīng)色譜法純化，用在DCM中的7％MeOH洗脫，得到所需產(chǎn)物(66mg)。
MS(ESP)336(MH+)C15H18FN5O31H NMRδ1.67-2.02(m，8H)4.43(d，1H)4.50-4.53(m，1H)4.63(d，1H)4.64-4.82(m，2H)5.35-5.41(m，1H)6.28(s，1H)7.38(s，2H)8.12(s，1H)實施例2552-(環(huán)戊基氧基)-9-(3，5-二脫氧基-5-氟-β-D-赤-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤-6-胺向9-(2，3-脫水-5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺(59mg，0.18mmol)在THF中的溶液中在4℃加入氫化鋰鋁在THF 1M(1.06ml，1.06mmol)中的溶液。溶液在4℃攪拌6小時，隨后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用冰水驟冷，用DCM提取。將有機相干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮。殘余物用色譜法純化，用在DCM中的7％MeOH洗脫。產(chǎn)物進一步用Gilson逆相HPCL純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在10分鐘內(nèi)用0-75％梯度。收集相關(guān)餾分得到10mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)338(MH+)C15H20FN5O31H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.41-1.83(m，8H)2.17(ddd，1H)2.34(dt，1H)4.33(dd，1H)4.49(dd，2.92 Hz，1H)4.55-4.73(m，3H)5.19(m，1H)5.75(d，3H)7.82(s，1H)實施例2562-(環(huán)戊氧基)-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺向如實施例129制備的N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(400mg，0.81mmol)和高碘酸鈉(709mg，3.31mmol)在乙腈/四氯化碳/水4∶4∶6(14ml)的混合物中在室溫下加入三氯化釕水合物(53mg，0.202mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時，隨后濃縮至干。殘余物用色譜法純化，用在DCM中的10％MeOH洗脫得到N-苯甲酰基-2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(260mg)。將該中間體溶解在甲胺(3ml，2M MeOH溶液)和氨水(3ml，30％水溶液)的1∶1混合物中，隨后攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物溶解在乙酸(5ml，80％水溶液)中，隨后在80℃加熱7小時。反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)用10-50％的梯度，合并相關(guān)餾分得到20mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)366(MH+)C15H19N5O61H NMRδ1.63-1.84(m，8H)4.06(m，2H)4.31(m，1H)5.24(m，2H)5.81(d，1H)7.10(s，2H)8.74(s，1H)實施例257(2S，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(環(huán)戊基氧基)-9/f-嘌呤-9-基]-3.4-二羥基四氫呋喃-2-甲酰胺在4℃依次向N-苯甲酰基-2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.29mmol)在THF中的溶液中加入三乙胺(123μl，0.88mmol)和乙基氯甲酸酯(42μl，0.44mmol)。溶液攪拌10分鐘，隨后在4℃下氨氣通過溶液鼓泡30分鐘。反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的8％MeOH洗脫得到(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-(苯甲?；被?-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-c][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺)(75mg)。中間體溶解在乙酸(5ml，80％水溶液)中，隨后在80℃加熱7小時。反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物溶解在甲胺(3ml，2M MeOH溶液)和氨水(3ml，30％水溶液)的1∶1混合物中，攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)梯度為5-25％。合并相關(guān)餾分得到3mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)365(MH+)C15H20N6O51H NMRδ1.49-1.64(m，6H)1.75-1.88(m，2H)4.17(d，2H)4.52-4.60(m，1H)5.16-5.22(m，1H)5.48(d，1H)5.61(d，1H)5.78(d，1H)7.23(s，2H)7.45(s，1H)7.86(s，1H)8.14(s，1H)
實施例2589-(5-氨基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺9-(5-疊氮基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(32mg，0.09mmol)在乙醇(92ml)中的溶液中加入10％鈀/炭(20mg)。反應(yīng)混合物在氫氣(1atm)下攪拌4小時，用乙醇稀釋，通過硅藻土過濾，蒸發(fā)。殘余物用逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)用5-95％梯度。合并相關(guān)餾分得到13mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)351(MH+)C12H22N6O41H NMRδ1.52-1.83(m，8H)2.70(d，2H)3.76(m，1H)4.08(m，1H)4.61(m，1H)5.21(m，1H)5.67(d，1H)7.13(s，2H)8.07(s，1H)中間體制備如下9-(5-疊氮基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺9-[5-疊氮基-5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(47mg，0.11mmol)在乙酸(5ml，80％水溶液)中的溶液在80℃加熱36小時。反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的5％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(32mg)。
MS(ESP)376(MH+)C15H20N8O49-[5-疊氮基-5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺將9-[5-疊氮基-5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(99mg，0.19mmol)在甲胺(3ml，2M MeOH溶液)和氨水(3ml，30％水溶液)的1∶1混合物中的溶液濃縮至干，殘余物用色譜法純化，用在己烷中的65％EtOAc洗脫得到所需產(chǎn)物(47mg)。
MS(ESP)417(MH+)C18H24N8O49-[5-疊氮基-5-脫氧-2.3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺將N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-O-(甲基磺?；?-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(169mg，0.29mmol)和疊氮化鈉(38mg，0.59mmol)在DMF(1ml)中的懸浮液在微波反應(yīng)器中在80℃加熱10分鐘。反應(yīng)混合物用DCM(40ml)稀釋，用水洗滌。有機相干燥和蒸發(fā)至干。殘余物用色譜法純化，用在DCM中的4％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(99mg)。
MS(ESP)521(MH+)C25H28N8O5N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-O-(甲基磺?；?-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺向N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.40mmol)在無水吡啶(2ml)中的溶液中在4℃加入甲磺酰氯(47μl，0.61mmol)。溶液在室溫下攪拌2小時，隨后用DCM(50ml)稀釋。反應(yīng)混合物依次用冷水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機相干燥(硫酸鈉)，濃縮至干，殘余物用色譜法純化，用在DCM中4％MeOH的洗脫得到所需產(chǎn)物(200mg)。
MS(ESP)574(MH+)C26H31N5O8S1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.36(s，3H)1.51-1.66(m，2H)1.58(s，3H)1.78-1.93(m，6H)2.92(s，3H)4.29-4.42(m，2H)4.42-4.50(m，1H)5.06(dd，1H)5.35(m，1H)5.43(dd，1H)6.09(d，1H)7.44-7.59(m，3H)7.87-8.01(m，3H)8.76(s，1H)實施例2592-(環(huán)戊氧基)-9-(5，6-二脫氧-β-D-呋喃核己-5-烯糖基)-9H-嘌呤-6-胺在微波小瓶中將N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9-[5，6-二脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核己-5-烯糖基]-9H-嘌呤-6-胺(13.0mg)溶解在甲醇氨溶液(7M，2ml)中，得到的混合物在微波反應(yīng)器中在120℃加熱30分鐘。LC-MS顯示原料消失，全部轉(zhuǎn)化為N-苯甲酰基脫保護的產(chǎn)物(MH+405)。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在乙酸，水和甲酸(3ml)的4∶6∶1混合物中，混合物在90℃加熱6小時。反應(yīng)混合物通過緩慢加入含水氫氧化銨(29％)中和至pH7，蒸發(fā)至干。得到的殘余物重新溶解在DMSO中，用逆相HPLC純化，在10分鐘內(nèi)采用含水乙酸銨(pH8.0)和乙腈(20-95％)的梯度。合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干，得到所需產(chǎn)物，為薄膜。產(chǎn)物隨后重新溶解在水中，凍干得到白色固體(2.9mg)。
MS(ESP)348(MH+)C16H21N5O4
1H NMRδ1.48-1.63(m，2H)1.68(m，4H)1.81-1.95(m，2H)4.19(t，1H)4.24-4.34(m，1H)4.66(ddd，1H)5.01-5.10(m，1H)5.12-5.26(m，2H)5.71-5.81(m，1H)5.84-5.99(m，1H)6.56(s，2H)7.14(s，2H)8.04(s，1H)用于該產(chǎn)物的中間體制備如下N-苯甲酰基-2-(環(huán)戊氧基)-9-[5，6-二脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核己-5-烯糖基]-9H-嘌呤-6-胺將N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(100mg)溶解在5mL無水DMSO中，一次加入N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(144mg)。在0℃，氮氣氣氛下，滴加二氯乙酸(9μl)，得到的溶液在室溫下攪拌2.5h。同時在單獨的燒瓶中，將氫化鈉(30mg)加入2mL DMSO中，溶液在80℃攪拌1小時。在0℃向其中加入甲基三苯基溴化_(143mg)在DMSO(2ml)中的溶液。在室溫下攪拌15分鐘后，將得到的內(nèi)_鹽加入含有如上所述預(yù)先制備的醛的溶液中。混合物在室溫下攪拌15小時，過濾反應(yīng)混合物，用逆相HPLC純化，在14分鐘內(nèi)采用含水乙酸銨(pH8.0)和乙腈的梯度。合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干得到所需產(chǎn)物，為薄膜產(chǎn)物(13.0mg)。
MS(ESP)492(MH+)和490(M-1)-C26H29N5O5實施例260(2R，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-甲醛肟在微波小瓶中，將N-(2-(環(huán)戊氧基)-9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-(肟基)甲基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(23.0mg)溶解在甲醇氨溶液(7M，2ml)中，得到的混合物在微波反應(yīng)器中在120℃加熱30分鐘。LC-MS顯示原料消失，全部轉(zhuǎn)化為N-苯甲酰基脫保護的產(chǎn)物(MH+404)。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在乙酸，水和甲酸(3ml)的4∶6∶1混合物中，混合物在90℃加熱6小時。反應(yīng)混合物通過加入含水氫氧化銨(29％)中和至pH7，蒸發(fā)至干。得到的殘余物重新溶解在DMSO中，用逆相HPLC純化，在10分鐘內(nèi)采用含水乙酸銨(pH8.0)和乙腈(17-25％)的梯度。合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干，得到所需產(chǎn)物，為薄膜。產(chǎn)物隨后重新溶解在水中，凍干得到白色固體(3.9mg)。
MS(ESP)365(MH+)和363(M-1)-C15H20N6O51H NMRδ1.48-1.63(m，2H)1.63-1.77(m，4H)1.82(m，2H)4.31-4.47(m，1H)4.51-4.65(m，1H)4.71(dd，1H)5.27(d，1H)5.76-5.90(m，1H)6.32(s，1H)6.54-6.68(m，3H)7.18(s，2H)8.04-8.14(m，1H)用于此化合物的中間體制備如下N-(2-(環(huán)戊氧基)-9-{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[(E)-(肟基)甲基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺將N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(100mg)溶解在5mL無水DMSO中，一次加入N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(144mg)。在0℃，氮氣氣氛下，滴加二氯乙酸(9μl)，得到的溶液在室溫下攪拌2.5h。隨后加入吡啶(1ml)，再加入鹽酸胲(140mg)，反應(yīng)混合物過濾，用逆相HPLC純化，用YMC-Pack ODS-Aq柱(100×20mm ID，S-5μm，12nm)，在14分鐘內(nèi)采用含水乙酸銨(pH8.0)和乙腈的梯度。合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干得到所需產(chǎn)物白色固體(23.0mg)。
MS(ESP)509(MH+)和507(M-1)-C25H28N6O6，此產(chǎn)物直接用于下一步驟，無需附加的表征。
表XI中的實施例261-264根據(jù)如下方法制備在0℃和氮氣正壓下，將100mg(0.25mmol，1.0eq)2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺或2-(環(huán)丁基甲氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺在DCM/DMSO(5∶1，5mL)中的溶液加入Dess-Martin試劑在DCM中的溶液(15％w/w溶液，0.37mmol，1.5eq，780μL)。得到的溶液在0℃攪拌1小時，隨后在室溫下攪拌3小時。加入無水吡啶，隨后一次加入相應(yīng)商業(yè)獲得的O-取代的鹽酸鹽胲(1.25mmol，5.0eq)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用LC/MS監(jiān)測。蒸發(fā)溶劑至干，得到的物質(zhì)直接用于下一步驟，無需進一步純化。
丙酮化合物脫保護將如上所述得到的物質(zhì)溶解在甲酸乙酸和水的1∶6∶4混合物中，在90℃加熱。反應(yīng)用LC/MS密切監(jiān)測，在室溫下用氨/MeOH停止。在停止后，蒸發(fā)溶劑至干，得到的混合物用逆相HPLC純化，用乙酸銨/乙腈或乙酸銨/MeOH混合物(pH＝8)洗脫。在純化后，合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干，得到的產(chǎn)物溶解在MeOH/水中，凍干得到白色或灰白色固體(通常收率在2.0至20mg)。
表XI

實施例265(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[(E)-2-異氰基乙烯基]四氫呋喃-3，4-二醇和(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(環(huán)戊基氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[(Z)-2-異氰基乙烯基]四氫呋喃-3，4-二醇在氮氣下，將2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.51mmol，1eq)、(三苯基正膦亞基)乙腈(1.0mmol，2.0eq)和苯甲酸(1.0mmol，2.0eq)混合，溶解在DCM/DMSO混合物(10∶1，5.5mL)中。在室溫下緩慢加入Dess-Martinperiodinane(15％w/w DCM溶液，1.0mmol，2.0eq)，在室溫下持續(xù)攪拌4-6小時，用LC/MS監(jiān)測。蒸發(fā)溶劑至干，得到的殘余物直接用于下一步驟。
將殘余物溶解在甲酸∶乙酸和水的1∶6∶4混合物中，在90℃加熱。反應(yīng)用LC/MS密切監(jiān)測，在室溫下用氨/MeOH停止。在停止后，蒸發(fā)溶劑至干，得到的混合物用逆相HPLC純化，用乙酸銨/乙腈或乙酸銨/MeOH混合物(pH＝8)洗脫。在純化后，合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干，得到的產(chǎn)物溶解在MeOH/水中，凍干得到灰白色固體。分離兩個餾分。
餾分IE和Z異構(gòu)體的混合物(1∶2用LC/MS)MS(ESP)373(MH+)C17H20N6O41H NMRδ1.68(m，2H)1.88(m，4H)2.16(m，2H)4.48(m，1H)4.65(m，1H)4.77(m，1H)5.25(bs，1H)5.80(m，1H)6.68(m，1H)7.17(bs，2H)8.09(bs，1H)。
餾分II主要是E異構(gòu)體，用LC/MSMS(ESP)373(MH+)C17H20N6O41H NMRδ1.70(m，2H)1.90(m，4H)2.15(m，2H)4.48(m，1H)4.67(m，1H)5.25(bs，1H)5.65(m，1H)5.94(m，1H)7.00(m，1H)7.17(bs，2H)8.09(s，1H)。
顯示于表XII中的實施例266-271用如下方法制備將2-氯-9-{2，3-0-(1-甲基亞乙基)-5-O-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-β-D-呋喃核糖基}-9H-嘌呤-6-胺(J.Med.Chem.1974，17(11)，1197-1207)(300mg，0.6mmol，1eq)和相應(yīng)的吡咯(3.0mmol，5.0eq)在室溫下溶解在DMSO中。一次加入氫氧化鉀(170mg，3.0mmol，5.0eq)，在室溫下持續(xù)攪拌直至由LC/MS檢測沒有原料(1-4d)。在某些情況下，采用在70℃下加熱。在反應(yīng)完成后，混合物在EtOAc或氯仿和水間分配，分離有機層，用鹽水洗滌兩次，干燥，蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。它直接用于下一步驟，無需進一步純化。
將如上所述得到的產(chǎn)物溶解在THF和相應(yīng)的醇(環(huán)戊醇或環(huán)丁基甲醇)的1∶1混合物中，一次加入兩粒氫氧化鈉。得到的混合物在70℃加熱直至反應(yīng)完成，蒸發(fā)溶劑至干，得到的物質(zhì)用于下一步驟，無需純化。
將如上所述得到的物質(zhì)溶解在甲酸∶乙酸和水的1∶6∶4混合物中，在90℃加熱。反應(yīng)用LC/MS密切監(jiān)測，在室溫下用氨/MeOH停止。在停止后，蒸發(fā)溶劑至干，得到的混合物用逆相HPLC純化，用乙酸銨/乙腈或乙酸銨/MeOH混合物(pH＝8)洗脫。在純化后，合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干，得到的產(chǎn)物溶解在MeOH/水中，凍干得到灰白色固體。
表XII



實施例272(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(疊氮基甲基)四氫呋喃-3，4-二醇將2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-疊氮基-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(155mg)如實施例266-271中所述用酸處理，在丙酮化合物斷裂后，凍干，得到所需產(chǎn)物白色固體(86.0mg)。
MS(ESP)377(MH+)C17H20N8O41H NMRδ1.57(m，2H)，1.70(m，4H)，1.90(m，2H)，3.57(m，2H)，3.99(m，1H)，4.15(m，1H)，4.74(m，1H)，5.30(m，1H)，5.35(d，1H)，5.54(d，1H)，5.80(d，1H)，7.20(bs，2H)，8.12(s，1H)用于該化合物的前體制備如下2-(環(huán)戊基氧基)-9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-疊氮基-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺將2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(1.6g，4.0mmol，1.0eq)和三苯基膦(1.6g，6.0mmol，1.5eq)在氮氣下混合，加入THF(50mL)，得到的混合物冷卻到0℃。滴加二苯基磷?；B氮化物(1.3mL，6.0mmol，1.5eq)和二異丙基偶氮二羧酸酯(1.2mL，6.0mmol，1.5eq)在THF(10mL)中的混合物。使反應(yīng)混合物達到室溫，在此溫度攪拌過夜，蒸發(fā)溶劑至干，得到的油用逆相制備性HPLC純化，用乙酸銨/乙腈或MeOH混合物(pH＝8)洗脫。合并相關(guān)餾分濃稠的油，將其溶解在MeOH/水中，凍干得到蓬松固體(620mg)。
MS(ESP)417(MH+)C19H24N8O41HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(s，3H)，1.61(s，3H)，1.64(m，2H)，1.86(m，2H)，1.97(m，4H)，3.54(dd，1H)，3.70(dd，1H)，4.37(m，1H)，4.94(m，1H)，5.25(m，1H)，5.44(t，1H)，6.05(d，1H)，8.04(s，1H)。
實施例2735’-N-苯鄰二甲酰亞氨基-2-環(huán)戊氧基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺標題化合物用類似于實施例272所述的方法，通過使2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺與苯鄰二甲酰亞胺在Mitsunobu條件下反應(yīng)制備。中間體用甲酸/水脫保護得到所需產(chǎn)物。
MS(ESP)481(MH+)C23H24N6O61HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(m，2H)，1.63(m，2H)，1.86(m，4H)，2.74(s，2H)，3.84(m，1H)，3.96(m，1H)，4.17(m，1H)，4.40(m，1H)，4.92(m，1H)，5.27(m，1H)，5.76(d，1H)，6.34(br s，2H)，7.72(s，4H)，7.89(s，1H)突施例274{(2R，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(環(huán)丁基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}乙腈{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[6-氨基-2-(環(huán)丁基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}乙腈如實施例266-271所述用酸處理，純化后凍干，得到所需產(chǎn)物白色固體。
MS(ESP)361(MH+)C16H20N6O41HNMRδ1.85(m，4H)，2.03(m，2H)，2.26(m，1H)，3.03(dd，2H)，4.11(m，1H)，4.17(m，4H)，4.71(m，1H)，5.49(d，1H)，5.59(d，1H)，5.80(d，1H)，7.28(bs，2H)，8.12(s，1H)。
該化合物的前體制備如下{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[6-氨基-2-(環(huán)丁基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}乙腈在氮氣下將2-(環(huán)丁基甲氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(1.0g，1.0eq，2.56mmol)和三苯基膦(1.7g，2.5eq)溶解在無水THF(100mL)中。在0℃，滴加丙酮氰醇(585μL，2.5eq)，在0℃5分鐘后，加入二異丙基偶氮二羧酸酯(1.3mL，2.5eq)。使得到的溶液達到室溫，攪拌過夜，用LC/MS監(jiān)測反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑至干，得到粘稠橙色油。通過用逆相制備性HPLC分離所需產(chǎn)物，用乙酸銨/MeOH或乙腈混合物(pH＝8)洗脫。合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干。將得到的粘稠油溶解在水/MeOH中，凍干得到灰白色蓬松固體(750mg)。
MS(ESP)373(MH+)C7H20N6O41HNMRδ1.68(m，2H)1.88(m，4H)2.16(m，2H)4.48(m，1H)4.65(m，1H)4.77(m，1H)5.25(bs，1H)5.80(m，1H)6.68(m，1H)7.17(bs，2H)8.09(bs，1H)。
實施例2751-({(2R，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸將9-(5-疊氮基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(210mg，0.5mmol，1eq)、丙酸乙酯(2.0ml，1.0mmol，2eq)、二異丙基乙胺(4.3mmol，50eq，25mmol)和碘化銅(190mg，2eq，1.0mmol)溶解在無水THF(5mL)中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，沉淀用氯仿洗滌幾次。蒸發(fā)溶劑，得到的物質(zhì)直接用于下一步驟，無需附加純化。
MS(ESP)515(MH+)C23H30N8O6將如上制備的物質(zhì)溶解在水和MeOH的2∶1混合物中，一次加入兩粒氫氧化鈉，混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑至干，得到的物質(zhì)用于下一步驟，無需進一步純化。
MS(ESP)487(MH+)C21H26N8O6將上述得到的物質(zhì)溶解在甲酸∶乙酸和水的1∶6∶4混合物中，在90℃加熱。反應(yīng)用LC/MS密切監(jiān)測，在室溫下用氨/MeOH停止。在停止后，蒸發(fā)溶劑至干，得到的混合物用逆相HPLC純化，用乙酸銨/乙腈或乙酸銨/MeOH混合物(pH＝8)洗脫。在純化后，合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干，得到的產(chǎn)物溶解在MeOH/水中，凍干得到灰白色固體(96.0mg)。
MS(ESP)447(MH+)C18H22N8O61H NMRδppm 2.19(m，2H)2.32(m，4H)2.45(m，2H)4.86(m，2H)5.31(m，2H)5.92(m，1H)6.42(d，1H)7.83(s，2H)8.54(s，1H)8.64(s，1H)。
實施例276(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)四氫呋喃-3，4-二醇將9-(5-疊氮基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.35mmol，1eq)和乙酸乙烯基酯(20eq)溶解在無水甲苯(10mL)中，得到的混合物在70℃攪拌。反應(yīng)用LC/MS監(jiān)測，蒸發(fā)溶劑，得到的物質(zhì)用于一下步驟，無需附加的純化。
MS(ESP)443(MH+)C20H26N8O4將如上制備的物質(zhì)溶解在甲酸和水的1∶1混合物中，在室溫下攪拌。反應(yīng)用LC/MS密切監(jiān)測，蒸發(fā)溶劑至干，所需產(chǎn)物用逆相HPLC分離，用乙酸銨水溶液(pH＝8)/乙腈或MeOH混合物作洗脫液。合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑，得到的產(chǎn)物溶解在MeOH/水中，凍干得到白色固體(15.5mg)。
MS(ESP)403(MH+)C17H22N8O41H NMRδ1.53(m，2H)，1.62(m，4H)，1.84(m，2H)，4.17(m，2H)，4.65(m，2H)，5.19(m，1H)，5.73(s，1H)，7.18(bs，2H)，7.61(s，1H)，7.93(s，1H)，7.93(s，1H)。
實施例2771-({(2R，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}甲基)-1H-四唑-5-羧酸將9-(5-疊氮基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(160mg，0.38mmol，1eq)和O-乙基氰基甲酸酯(190μL，1.9mmol，5.0eq)在小的壓力燒瓶中混合，混合物在120℃加熱(純凈)。在LC/MS證實原料消耗后，加入MeOH和碳酸氫鈉(飽和)，在室溫下攪拌2小時。加入氯仿，分離有機層，用碳酸氫鈉(飽和)洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)得到棕色殘余物。它用于下一步驟，無需附加純化。
MS(ESP)516(MH+)C22H29N9O6將如上制備的酯溶解在水和MeOH的2∶1混合物中，一次加入兩粒氫氧化鈉，混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑至干，得到的物質(zhì)用于下一步驟，無需進一步純化。
MS(ESP)488(MH+)C20H25N9O6將上述得到的物質(zhì)溶解在甲酸和水的6∶1混合物中，在室溫下攪拌。反應(yīng)用LC/MS密切監(jiān)測，隨后蒸發(fā)溶劑至干，得到的物質(zhì)用逆相HPLC純化，用乙酸銨/乙腈或乙酸銨/MeOH混合物(pH＝8)洗脫。純化后，合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干，得到的產(chǎn)物溶解在MeOH/水中，凍干得到灰白色固體(7.8mg)。
MS(ESP)448(MH+)C17H21N9O61H NMRδ1.53(m，2H)1.64(m，4H)1.90(m，2H)4.28(m，1H)4.67(m，1H)4.82(m，1H)，4.23(m，1H)5.55(m，1H)5.79(m，1H)7.21(m，2H)7.93(s，1H)8.03(m，1H)9.25(m，1H)。
實施例278(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(2H-四唑-5-基甲基)四氫呋喃-3，4-二醇{(3aR，4R，6R，6aR)-6-[6-氨基-2-(環(huán)丁基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基}乙腈(150mg，0.37mmol)、疊氮化鈉(244mg，3.75mmol，10eq)和氯化銨(400mg，7.50mmol，20eq)在小壓力小瓶中在無水DMF中溶液，將其密封，在120℃加熱2天。得到的物質(zhì)在水和氯仿間分配，有機層用水(2x)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑得到混合物，它用于下一步驟，無需附加的純化。
MS(E SP)444(MH+)C19H25N9O4將混合物溶解在甲酸和水的1∶1混合物中，在室溫下攪拌。反應(yīng)用LC/MS密切監(jiān)測，蒸發(fā)溶劑至干，所需產(chǎn)物用逆相HPLC分離，用乙酸銨水溶液(pH＝8)/乙腈或MeOH混合物作洗脫液。合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑，得到的產(chǎn)物溶解在MeOH/水中，凍干得到灰白色固體(5.4mg)。
MS(ESP)404(MH+)C16H21N9O41H NMRδ1.84(m，4H)2.05(m，2H)2.67(m，1H)3.13(m，3H)4.19(m，4H)4.54(m，1H)，5.27(m，1H)5.56(d，1H)7.20(m，2H)8.07(s，1H)。
實施例279(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(環(huán)甲基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)四氫呋喃-3，4-二醇將2-氯腺苷(200mg，0.66mmol，1eq)、三苯基膦(175mg，0.66mmol，1eq)和1，2，3-三唑(138μL，2.4mmol，3.6eq)在氮氣正壓下溶解在無水二氧雜環(huán)己烷中。在0℃滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(392μL，2.0mmol，3.0eq)，得到的混合物在120℃攪拌15小時。蒸發(fā)溶劑得到黃色物質(zhì)，它直接用于下一步驟，無需附加純化。
MS(ESP)353(MH+)C12H13ClN8O3將黃色物質(zhì)溶解在THF和環(huán)丁基MeOH的1∶1混合物中，一次加入兩粒氫氧化鈉，得到的混合物在70℃加熱直至反應(yīng)完成。蒸發(fā)溶劑至干，純產(chǎn)物用逆相HPLC分離，用乙酸銨/乙腈或乙酸銨/MeOH混合物(pH＝8)洗脫。在純化后，合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干，得到的產(chǎn)物溶解在MeOH/水中，凍干得到白色固體(23.0mg)。
MS(E SP)353(MH+)C17H22N8O31H NMR δ1.84(m，4H)2.234(m，2H)2.68(m，1H)4.20(m，31H)4.37(m，1H)4.70(m，3H)，5.43(d，1H)5.55(d，1H)5.79(d，1H)7.27(m，2H)7.78(s，2H)8.03(s，1H)顯示于表XIII中的實施例280-282用如下方法制備在氮氣正壓下將2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.5mmol，1eq)和合適的商業(yè)獲得的二硫化物(1mmol，2eq)溶解在無水吡啶中，在0℃滴加三丁基膦(250μL，1.0mmol，2eq)。在加完后，使混合物在1小時內(nèi)達到室溫，持續(xù)攪拌15小時。混合物在氯仿和水間分配，有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌幾次，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑至干。得到的物質(zhì)直接用于下一步驟，無需附加的純化。
將如上制備的物質(zhì)溶解在甲酸和水的1∶1混合物中，在室溫下攪拌。反應(yīng)用LC/MS密切監(jiān)測，蒸發(fā)溶劑至干，所需產(chǎn)物用逆相HPLC分離，用乙酸銨水溶液(pH＝8)/乙腈或MeOH混合物作洗脫液。合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑，得到的產(chǎn)物溶解在MeOH/水中，凍干得到白色固體(20-150mg)。
表XIII

實施例2832-(環(huán)戊氧基)-9-[(5E，Z)-5，6-二脫氧-β-D-呋喃核庚-5-烯糖]-9H-嘌呤-6-胺將2-(環(huán)戊氧基)-9-[(5E，Z)-5，6-二脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯糖]-9H-嘌呤-6-胺溶解在乙酸、水和甲酸的6∶4∶1混合物中，在90℃攪拌加熱。反應(yīng)用LC/MS密切監(jiān)測，通過用乙醇共沸過量甲酸/水停止。得到的混合物用逆相HPLC純化，用乙酸銨/乙腈或乙酸銨/MeOH混合物(pH＝8)洗脫。在純化后，合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干，得到的產(chǎn)物溶解在MeOH/水中，凍干得到白色固體(3.0mg，＞95％純度，Z/E異構(gòu)體1∶1混合物)。
MS(ESP)378(MH+)C17H23N3O51H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.59(m，2H混合物)，1.69(m，4H混合物)，1.90(m，2H混合物)，4.27和4.10(2xm，2H混合物)，3.93(m，2H混合物)，4.76和4.67(2xm，2H混合物)，5.28(m，2H混合物)，5.66-5.81(m，2H混合物+1H一種異構(gòu)體)，5.49(m，1H一種異構(gòu)體)，7.20和7.16(2xbs，2H混合物)，8.08和8.04(2xs，1H混合物)。
用于制備類似物的中間體得到如下2-(環(huán)戊氧基)-9-[(5E，Z)-5，6-二脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯糖]-9H-嘌呤-6-胺將部分2-(環(huán)戊氧基)-9-[(5E)-5，6-二脫氧-7-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯糖]-9H-嘌呤-6-胺(415mg)溶解在無水DCM中。在-78℃和在氮氣正壓下，滴加二異丙基氫化鋁溶液(20％甲苯溶液，7.2mmol，8.0eq)。混合物在-78℃攪拌直至由LC/MS檢測沒有原料。通過緩慢加入MeOH和水停止反應(yīng)。得到的物質(zhì)在EtOAc和水之間分配，干燥和蒸發(fā)溶劑得到黃色油。它直接使用于下一步驟，無需附加的純化。
MS(ESP)418(MH+)C20H27N5O52-(環(huán)戊氧基)-9-[(5E)-5，6-二-脫氧-7-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯糖]-9H-嘌呤-6-胺在氮氣氣氛下，將2-(環(huán)戊氧基)-9-[5，6-二脫氧-7-乙基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯糖]-9H-嘌呤-6-胺(300mg，0.75mmol)、苯甲酸(180mg，1.5mmol，2.0eq)、乙基(三苯基亞正磷基)乙酸酯(523mg，1.5mmol，2.0eq)在10∶1無水DMC和DMSO中混合。隨后在室溫下加入Dess-Martin periodinane(15％w/w DCM溶液，2.3mL，1.5eq)，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)通過加入飽和碳酸氫鈉停止，用氯仿提取，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑得到油(776mg)。它通過過濾硅膠柱迅速純化，直接用于下一步驟。
MS(ESP)460(MH+)C22H29N3O6實施例284(2E)-3-{(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基}-N-甲氧基-N-甲基烯丙基酰胺將上述得到的物質(zhì)溶解在乙酸、水和甲酸的6∶4∶1混合物中，在90℃攪拌加熱。反應(yīng)用LC/MS密切監(jiān)測，通過用乙醇共沸過量甲酸/水停止。得到的混合物用逆相HPLC純化，用乙酸銨/乙腈或乙酸銨/MeOH混合物(pH＝8)洗脫。在純化后，合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干，得到的產(chǎn)物溶解在MeOH/水中，凍干得到白色固體(2.8mg，一種異構(gòu)體，未知立體化學)。
MS(ESP)435(MH+)C19H26N6O61H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(m，2H)，1.69(m，4H)，1.90(m，2H)，3.61(s，3H)，4.0(s，3H)，4.90(m，1H)，4.94(m，1H)，5.39(m，1H)，5.59(m，1H)，6.25(bs，2H)，6.30(d，1H)，7.18(d，1H)，7.39(dd，1H)，8.31(s，1H)。
制備該化合物的中間體如下得到2-(環(huán)戊氧基)-9-[(5E)-5，6-二脫氧-7-[甲氧基(甲基)氨基]-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯二醛-1，4-糖基]-9H-嘌呤-6-胺在氮氣氣氛下，2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核庚-5-烯基]-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.38mmol)和N-甲氧基-N-甲基-2-(三苯基次正膦基)乙酰胺(280mg，0.77mmol，2eq)在無水DCM∶DMSO 10∶1(4mL)中混合。在0℃，加入Dess-Martin periodinane(15％w/w DCM溶液，2.3mL，1.5eq)，使混合物達到室溫，在該溫度下攪拌過夜。通過加入飽和碳酸氫鈉停止反應(yīng)，用氯仿提取，用無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑得到油。它直接用于下一步驟，無需進一步純化。
MS(ESP)475(MH+)C22H30N6O6實施例2859-[5-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和9-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基1-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(互變異構(gòu)體的1∶1混合物)將9-[5-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和9-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺溶解在乙酸、水和甲酸的6∶4∶1混合物中，在90℃攪拌加熱。通過用乙醇共沸過量甲酸/水停止。得到的物質(zhì)用逆相HPLC純化，用乙酸銨/乙腈或乙酸銨/MeOH混合物(pH＝8)洗脫。在純化后，合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干，得到的產(chǎn)物溶解在MeOH/水中，凍干得到白色固體(1.9mg，兩種互變異構(gòu)體的1∶1混合物)。
MS(ESP)318(MH+)C17H23N9O41H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(m，2H混合物)，1.69(m，4H混合物)，1.85(m，2H混合物)，4.07-4.20(m，3H混合物)，4.33(m，2H混合物)，4.66(m，1H混合物)，5.28(m，2H混合物)，5.71-5.85(m，2H混合物)，7.14(bs，2H混合物)，7.30和7.27(2xs，1H混合物)，8.05和8.99(2xs，1H混合物)。
中間體得到如下9-[5-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和9-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺將9-[5-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺和9-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺溶解在環(huán)戊醇中，加入一粒氫氧化鈉?；旌衔镌?0℃攪拌15小時，隨后加入氯仿，溶液通過硅藻土過濾。蒸發(fā)溶劑至干，溶解在氯仿中，隨后通過硅膠柱過濾，用氯仿、氯仿/MeOH5％或10％作洗脫液。合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干，得到的油用于最終步驟，無需附加純化。
MS(ESP)458(MH+)C20H27ClN9O49-[5-(5-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺和9-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基]-2-氯-9H-嘌呤-6-胺將2-氯-9-{2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-O-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-β-D-呋喃核糖基}-9H-嘌呤-6-胺(參見實施例266-271)(150mg，0.3mmol)和3-氨基-1，2，4-三唑(50mg，0.6mmol，2eq)溶解在DMSO中。一次加入過量叔丁醇鉀，在室溫下攪拌1周后，蒸發(fā)溶劑至干。得到的油直接用于下一步驟，無需附加純化。
MS(ESP)410，408(MH+)C15H18ClN9O3實施例2869-{5-[4-(羧甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺將2-氯-9-[5-[4-(氰基甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺溶解在環(huán)戊醇中，加入1粒氫氧化鈉?；旌衔镌?0℃攪拌15小時，蒸發(fā)溶劑至干，得到的油(發(fā)生置換和水解)在使用時無需附加純化。最終的丙酮化合物脫保護如上所述進行，在室溫下采用水和甲酸的1∶2混合物。產(chǎn)物以吸濕米色固體得到(18.0mg)。
MS(ESP)460(MH+)C20H25N7O61H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.58(m，2H)，1.64(m，4H)，1.88(m，2H)，4.12(m，2H)，4.22(m，2H)，4.55(m，1H)，5.26(1H，m)，5.78(1H，m)6.92(s，1H)7.20(bs，2H)7.40(s，1H)8.0(s，1H)。
用于化合物的中間體如下得到2-氯-9-[5-[4-(氰基甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺將2-氯-9-{2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-O-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-β-D-呋喃核糖基}-9H-嘌呤-6-胺(300mg，0.6mmol)和1H-咪唑-4-基乙腈(3.0mmol，5eq)溶解在DMSO中。一次加入過量氫氧化鉀(5eq)，在室溫下攪拌15小時后，混合物在EtOAc和水之間分配。分離有機層，干燥和過濾得到灰白色固體。它直接用于下一步驟，無需附加的純化。
MS(ESP)431(MH+)C18H19ClN8O3實施例2879-(5-S-丁基-5-硫代-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)丁基甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺和9-(5-S-異丁基-5-硫代-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)丁基甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(2∶1混合物)在微波小瓶中將2-(環(huán)丁基甲氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.65mmol)溶解在無水N-甲基吡咯烷酮(3ml)中，滴加二丁基二硫化物(正和異異構(gòu)體的1∶1混合物)(450mg，4eq)?；旌衔锓胖迷?℃的浴中，在氫氣正壓下加入三正丁基膦(740μL，4eq)。溶液在微波反應(yīng)器中在180℃加熱1小時，黑色混合物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉之間分配，常規(guī)加工得到油。它在使用時無需附加純化。
MS(ESP)464(MH+)C22H33N5O4S丙酮化合物脫保護如上所述用甲酸和水的2∶1混合物在室溫下進行，得到的產(chǎn)物為白色固體(43.8mg，2∶1異構(gòu)體混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.8(m，6H)，1.0-2.0(幾個m，10H)，2.68-2.86(m，3H)，3.97(m，1H)，4.14(m，3H)，4.73(m，1H)，5.32(m，1H)，5.47(m，1H)，5.74(1H，d)，7.23(2xbs，2H)，8.10(s，1H)MS(ESP)424(MH+)C19H29N5O4S實施例2882-(環(huán)丁基甲氧基)-9-(5-S-甲基-5-硫代-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺標題化合物用類似于實施例287的方法通過將2-(環(huán)丁基甲氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺與二甲基二硫化物作為硫醇源反應(yīng)制備。
MS(ESP)382(MH+)C16H23N5O4SH NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.86(m，5H)，2.02(m，4H)，2.68-2.86(m，3H)，3.97(m，1H)，4.14(m，3H)，4.73(m，1H)，5.32(m，1H)，5.47(m，1H)，5.74(1H，d)，7.23(bs，2H)，8.10(s，1H)實施例2899-(5-氯-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在0℃和氮氣氣氛下，將六甲酸磷酰胺(0.5mL)和磺酰氯(110μL，3eq)緩慢混合，在0℃攪拌30分鐘后，加入溶解在六甲基磷酰胺(1ml)中的2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.5mmol)。在0℃持續(xù)攪拌4小時，反應(yīng)通過緩慢加入飽和碳酸氫鈉停止，用EtOAc提取得到棕色油。它無需進一步的純化。
MS(ESP)412，410(MH+)C18H24ClN5O4丙酮化合物脫保護如上所述用甲酸和水的2∶1混合物在室溫下進行，在HPLC純化后，得到產(chǎn)物白色固體(17.6mg)。
MS(ESP)372，370(MH+)C15H20ClN5O41H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.56(m，2H)，1.70(m，4H)，1.90(m，2H)，3.80(m，1H)，3.91(m，1H)，4.03(m，1H)，4.20(m，1H)，4.73(m，1H)，5.20(m，1H)，5.43(d，1H)，5.45(d，1H)，5.80(d，1H)，7.21(bs，2H)，8.10(s，1H)實施例2909-(5-溴-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺標題化合物用類似于實施例289的方法通過2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺與磺?；宸磻?yīng)制備。
MS(ESP)414，416(MH+)C15H20BrN5O41HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.56(m，2H)，1.70(m，4H)，1.90(m，2H)，3.80(m，1H)，3.83(m，1H)，4.06(m，1H)，4.21(m，1H)，4.77(m，1H)，5.26(m，1H)，5.41(d，1H)，5.56(d，1H)，5.79(d，1H)，7.22(bs，2H)，8.12(s，1H)實施例2912-(環(huán)戊基氧基)-9-(5-甲基-β-D-呋喃核糖脲基)-9H-嘌呤-6-胺將2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-甲基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖脲基(ribofuranosyluronosyl)]-9H-嘌呤-6-胺懸浮在乙酸∶水的2∶1混合物中，加入甲酸，再攪拌24小時。反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在14分鐘內(nèi)用5-50％的梯度。合并相關(guān)餾分，濃縮得到薄膜。產(chǎn)物溶解在水中，凍干得到白色固體(28.2mg)。
MS(ESP)380(MH+)C16H21N5O61HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.51(s，1H)1.61(s，4H)1.82(s，2H)3.63(s，3H)4.37(s，2H)4.53(s，1H)5.23(s，1H)5.62(s，1H)5.82(s，2H)7.18(s，2H)8.14(s，1H)用于該化合物的中間體制備如下2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-甲基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖脲基]-9H-嘌呤-6-胺在0℃向2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖脲基]-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.247mmol)在DCM中的溶液中加入催化量的二甲基氨基吡啶(0.61mg，0.005mmol)、二環(huán)己基碳化二亞胺(1M DCM溶液，0.271mL，0.271mmol)和MeOH(18μL，0.741mmol)。溶解溫熱到室溫，攪拌過夜，隨后用飽和碳酸氫鈉停止。反應(yīng)混合物用EtOAc提取，合并有機層，用碳酸氫鈉、鹽水提取，真空濃縮。
MS(ESP)420(MH+)C19H25N5O62-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖脲基]-9H-嘌呤-6-胺將2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(400mg，1.02mmol)、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基游離基(TEMPO)(32mg，0.204 mmol)和碘苯二乙酸酯(722mg，2.24mmol)溶解在水和乙腈的1∶1混合物中。溶解在室溫下攪拌過夜，過濾出沉淀，用水、丙酮和乙醚洗滌。
MS(ESP)406(MH+)C18H23N5O6實施例292(2S，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-N-環(huán)丙基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-甲酰胺將(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-N-環(huán)丙基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺懸浮在乙酸∶水的2∶1混合物中，在室溫下攪拌24小時。加入甲酸，再攪拌24小時。反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相梯度為14分鐘5-50％。合并相關(guān)餾分，濃縮得到薄膜，產(chǎn)物溶解在水中，凍干得到白色固體(18.6mg)。
MS(ESP)405(MH+)C18H24N6O51HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.44(s，1H)0.56(s，1H)1.51(s，1H)1.62(s，2H)1.86(s，1H)2.63(s，1H)4.14(s，1H)4.55(s，1H)5.25(s，1H)5.47(s，1H)5.59(s，1H)5.77(s 1H)7.24(s，1H)8.19(s，1H)用于此實施例的中間體制備如下(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-N-環(huán)丙基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酰胺向2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖脲基]-9H-嘌呤-6-胺(如實施例291制備)(100mg，0.247mmol)在DMF中的溶液中在0℃加入O-(7-羥基氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿_六氟磷酸鹽(HATU)(112.5mg，0.296mmol)和三乙胺(54μL，0.741mmol)。向冷卻的溶液中滴加環(huán)丙胺(12μL，0.296mmol)，溶液溫熱到室溫，攪拌過夜，隨后用飽和碳酸氫鈉驟冷。反應(yīng)混合物用EtOAc提取，合并有機層，用碳酸氫鈉、鹽水提取，真空濃縮。
MS(ESP)445(MH+)C21H24N6O5實施例293(2R，3R，4S，5S)-2-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)四氫呋喃-3，4-二醇用類似于實施例292的方法通過使2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖脲基]-9H-嘌呤-6-胺與氮雜環(huán)丁烷反應(yīng)，隨后丙酮化合物脫保護制備標題化合物。
MS(ESP)405(MH+)C18H24N6O51HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.13(s，1H)1.52(s，1H)1.63(s，5H)1.85(s，3H)2.14(s，3H)3.84(s，3H)4.16(s，4H)4.40(s，3H)5.28(s，1H)5.83(s，1H)7.33(s，2H)8.37(s，1H)實施例294(2S，3S，4R，5R)-5-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3，4-二羥基-N-甲基四氫呋喃-2-甲酰胺標題化合物用類似于實施例292中所述的方法通過2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖脲基]-9H-嘌呤-6-胺與甲胺反應(yīng)，隨后丙酮化合物脫保護制備。
MS(ESP)379(MH+)C16H22N6O51HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.60(m，2H)，1.70(m，4H)，1.90(m，2H)，2.73(d，3H)，4.09(1H，m)，4.27(1H，m)，4.55(m，1H)，5.33(m，1H)，5.48(m，1H)，5.72(1H，d)，5.82(1H，d)，6.92(s，1H)，7.42(bs，2H)，8.12(s，1H)，9.18(s，1H)實施例2952-(環(huán)戊氧基)-9-(5-O-甲基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺將2-(環(huán)戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亞甲基]-9-(5-O-甲基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺溶解在7N氨的MeOH溶液中，溶液在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在14分鐘內(nèi)10-40％的。合并相關(guān)餾分，濃縮得到薄膜，用正相HPLC進一步純化混合物，用己烷和MeOH洗脫。合并相關(guān)餾分，濃縮得到薄膜，產(chǎn)物溶解在水中，凍干得到白色固體。
MS(ESP)366(MH+)C16H23N5O51HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.67(s，6H)1.88(s，2H)3.32(s，3H)3.99(s，2H)4.15(s，2H)4.61(s，2H)5.29(s，2H)5.46(s，1H)5.77(s，1H)7.23(s，2H)8.08(s，1H)用于該化合物的中間體制備如下2-(環(huán)戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亞甲基]-9-(5-O-甲基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺將2-(環(huán)戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亞甲基]-9-(5-O-甲基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺懸浮在乙酸∶水的2∶1混合物中。在室溫下攪拌24小時，將反應(yīng)混合物濃縮至干。
MS(ESP)420(MH+)C19H28N6O52-(環(huán)戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亞甲基]-9-[5-O-甲基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺將2-(環(huán)戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亞甲基]-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.448mmol)溶解在DMF中，冷卻到-20℃。加入氫化鈉(11mg，0.448mmol)，攪拌30分鐘，加入甲基碘(42μL，0.448mmol)。溶液在-20℃攪拌幾小時，使其溫熱到室溫，攪拌過夜。反應(yīng)混合物溶解在EtOAc中，用碳酸氫鈉和鹽水提取，濃縮。
MS(ESP)461(MH+)C22H32N6O52-(環(huán)戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亞甲基]-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺將2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(1g，2.56mmol)溶解在DMF中，加入(二甲氧基甲基)二甲胺(514μL，3.84mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時，向溶液中加入EtOAc，用碳酸氫鈉和鹽水提取，用硫酸鎂干燥并濃縮。
MS(ESP)447(MH+)C21H30N6O5表XIV中的化合物用類似于實施例295中描述的方法通過將2-(環(huán)戊氧基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亞甲基]-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺與合適的商業(yè)獲得的親電試劑(碘化物、溴化物或甲苯磺酸鹽)反應(yīng)，隨后脫保護反應(yīng)制備。
表XIV


實施例3012-(環(huán)戊氧基)-9-(5-O-苯基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺將2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.51mmol)和苯酚(192mg，2.04mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮，將溶液冷卻到0℃。加入三丁基膦(509μL，2.04mmol)，隨后加入二異丙基偶氮二羧酸酯(402μL，2.04mmol)。反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在120℃加熱1小時，溶液再溶解在氯仿中，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌。溴化物硅膠快速色譜法純化，用己烷/EtOAc梯度。合并相關(guān)餾分并濃縮。
MS(ESP)468(MH+)C24H29N5O5將2-(環(huán)戊氧基)-9-[2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-O-苯基-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺懸浮在乙酸∶水的2∶1混合物中，在室溫下攪拌24小時。反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相梯度為14分鐘20-50％。合并相關(guān)餾分，濃縮得到薄膜，產(chǎn)物溶解在水中，凍干得到白色固體。
MS(ESP)429(MH+)C21H25N5O51H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.20(s，2H)1.56(s，2H)1.67(s，4H)1.87(s，2H)4.20(s，3H)4.75(s，2H)5.25(s，2H)5.56(s，1H)5.75(s，1H)6.93(s，2H)7.24(s，5H)8.06(s，1H)實施例3029-(5-S-乙?；?5-硫代-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺將9-[5-S-乙?；?2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-硫代-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺懸浮在乙酸∶水的2∶1混合物中，在室溫下攪拌24小時。反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相梯度為14分鐘20-40％。合并相關(guān)餾分，濃縮得到薄膜，產(chǎn)物溶解在水中，凍干得到白色固體。
MS(ESP)409(MH+)C17H23N5O5S1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.20(s，2H)1.68(s，4H)2.35(s，3H)3.10(s，2H)3.90(s，2H)4.10(s，2H)4.75(s，2H)5.27(s，2H)5.75(s，2H)7.21(s，2H)8.06(s，1H)用于該化合物的中間體制備如下將9-[5-S-乙酰基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(如實施例289制備)(300mg，0.73mmol)溶解在DMF中，向溶液中加入乙基硫醇S-酸(152μL，2.20mmol)和碳酸銫(717mg，2.20mmol)，在室溫下攪拌過夜。向溶液中加入EtOAc，用碳酸氫鈉和鹽水提取。
MS(ESP)450(MH+)C20H27N5O5S實施例3032-(環(huán)戊基氧基)-9-{5-[(環(huán)丙基甲基)亞硫?；鵠-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基}-9H-嘌呤-6-胺將9-(5-S-乙?；?5-硫代-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.49mmol)溶解在DMF中，加入碳酸銫(477mg，1.46mmol)，隨后加入(溴甲基)環(huán)丙烷(136μL，1.46mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，溶液溶解在中，用碳酸氫鈉和鹽水提取。將反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相梯度為14分鐘30-60％。合并相關(guān)餾分，濃縮得到薄膜，產(chǎn)物溶解在水中，凍干得到白色固體。
MS(ESP)422(MH+)C19H27N5O4S1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.18(s，2H)1.58(s，1H)1.68(s，3H)1.90(s，2H)2.48(s，8H)3.12(s，1H)4.25(s，2H)5.27(s，1H)實施例3042-(環(huán)戊基氧基)-9-[5-硫代-5-S-(2，2，2-三氟乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺將9-(5-S-乙?；?5-硫代-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.49mmol)溶解在DMF中，加入碳酸銫(479mg，1.47mmol)，隨后加入2，2，2-三氟乙基4-甲基苯磺酸酯(373mg，1.47mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，溶液溶解在中，用碳酸氫鈉和鹽水提取。將反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相梯度為14分鐘30-70％。合并相關(guān)餾分，濃縮得到薄膜，產(chǎn)物溶解在水中，凍干得到白色固體。
MS(ESP)450(MH+)C17H22N5O4SF31H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.20(s，2H)1.58(s，2H)1.68(s，4H)1.88(s，2H)3.01(s，2H)3.48(s，2H)4.0(s，1H)4.15(s，1H)4.75(s，2H)5.25(s，2H)5.55(s，1H)5.75(s，1H)7.21(s，2H)8.06(s，1H)實施例3052-(環(huán)戊基氧基)-9-[5-脫氧-5-(甲基亞硫?；?-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺和實施例3062-(環(huán)戊基氧基)-9-[5-脫氧-5-(甲基磺酰基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺向2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-S-甲基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-5-硫代-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(用類似于實施例288所述的方法制備)(300mg，在0.71mmol)在DCM中的溶液中加入間氯過苯甲酸(162mg，0.71mmol)。溶液在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌并濃縮。
將得到的亞砜和砜的混合物懸浮在乙酸∶水的2∶1混合物中，在室溫下攪拌24小時。反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相梯度為14分鐘10-60％。合并相關(guān)餾分，濃縮得到薄膜，產(chǎn)物溶解在水中，凍干得到白色固體。
實施例305MS(ESP)398(MH+)C16H23N5O5S1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.68(s，6H)1.88(s，4H)2.51(s，3H)4.26(s，3H)4.73(s，1H)5.26(s，1H)5.49(s，2H)5.79(s，1H)7.22(s，2H)8.06(s，1H)實施例306MS(ESP)414(MH+)C16H23N5O6S1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.62(s，5H)1.82(s，3H)2.76(s，3H)4.19(s，1H)3.90(s，1H)4.25(s，2H)4.75(s，1H)5.30(s，1H)5.50(s，1H)5.85(s，1H)7.18(s，2H)8.06(s，1H)實施例307(1S，2S)-2-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]環(huán)戊醇和(1R，2R)-2-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]環(huán)戊醇的1∶1混合物在包含磁性攪拌棒的微波小瓶中將2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(TFA鹽，70mg)與DMF(3ml)、環(huán)戊烯氧化物(390μl)和碳酸鉀(過量)混合。反應(yīng)容器密封，混合物在微波反應(yīng)器中在攪拌下在120℃加熱2小時。在冷卻到室溫后，過濾混合物，濾液用逆相HPLC純化，用含水乙酸銨(pH8.0)和乙腈的梯度。合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)溶劑至干得到所需產(chǎn)物白色固體(17.5mg)。
MS(ESP)304(MH+)C15H21N5O2。
1H NMRδ1.53-1.60(m，2H)1.63-1.83(m，8H)1.85-1.92(m，2H)1.98-2.12(m，2H)4.30-4.39(m，1H)4.44(dt，1H)5.14(d，1H)5.24(m，1H)7.09(s，2H)7.92(s，1H)用于該化合物的中間體制備如下2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(TFA鹽)將如實施例29制備的2-(環(huán)戊氧基)-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(3.6g)溶解在三氟乙酸∶DCM∶三乙基硅烷的1∶2∶0.5混合物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，蒸發(fā)溶劑至干，得到的油在高真空下干燥直至固化。將得到的固體用乙醚研制，得到所需產(chǎn)物的淺米色固體(3.8g)。該物質(zhì)用于下一步驟，無需附加的純化。為表征需要，將少量的產(chǎn)物溶解在DCM中，用Amberlite IR-743(強堿)處理得到游離堿，過濾溶液，蒸發(fā)溶劑得到灰白色固體。
MS(ESP)220(MH+)C10H13N5O41H NMRδ1.56(m，2H)1.769(m，4H)1.86(s，2H)5.24(m，1H)7.02(s，2H)7.86(s，1H)12.58(s，1H)實施例3089-(3-溴-3，5-二脫氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺向2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(1.1g，3.1mmol)在乙腈(10ml)和水(56μl)的混合物中的溶液中在4℃加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(2.3ml，15.6mmol)。溶液在室溫下攪拌1.5小時，隨后用水和飽和碳酸氫鈉驟冷。反應(yīng)混合物用EtOAc(2×100ml)提取，干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮。殘余物用色譜法純化，用在DCM中的4％MeOH洗脫得到9-(3-溴-3，5-二脫氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(990mg)。將此中間體(300mg，0.66mmol)在4℃溶解在0.5N氨的MeOH溶液(5ml)中，在4℃持續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮得到所需產(chǎn)物白色固體(265mg)。
MS(ESP)417(MH+)C15H19BrFN5O31H NMRδppm1.37-1.78(m，8H)4.44-4.59(m，3H)4.72(d，1H)4.82-4.92(m，1H)5.11-5.20(m，1H)5.64(d，1H)6.31(d，1H)7.15(s，2H)7.95(s，1H)實施例3099-[3-(芐氨基)-3，5-二脫氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在室溫下向9-(3-溴-3，5-二脫氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.36mmol)在DMF(3ml)中的溶液中依次加入芐基異氰酸酯(89μl，0.72mmol)和三乙胺(100μl，0.72mmol)。溶液攪拌2小時，隨后用MeOH驟冷。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的5％MeOH洗脫得到氨基甲酸酯衍生物。將此中間體溶解在THF(3ml)中，隨后在-40℃加入氫化鈉(109mg，2.73mmol)，溶液攪拌15分鐘，隨后用水驟冷。反應(yīng)混合物用DCM(2×50ml)提取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)至干。殘余物溶解在1N氫氧化鈉(5ml)中，溶液在100℃攪拌6小時。反應(yīng)混合物用Amberlite IR-120+中和，過濾和真空濃縮。殘余物用色譜法純化，用在DCM中的5％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物白色固體(23mg)。
MS(ESP)443(MH+)C22H27FN6O31H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.18-1.77(m，8H)3.82(s，2H)4.08(s，1H)4.15(d，1H)4.37(s，1H)4.49(dd，2H)4.67(s，1H)5.12-5.24(m，1H)5.50(s，2H)5.94(s，1H)7.18-7.32(m，6H)7.72(s，1H)實施例3102-(環(huán)戊基氧基)-9-β-D-呋喃木糖基-9H-嘌呤-6-胺將N-[2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(0.5g，1.5mmol)(如實施例127所述制備)、1，2，3，5-四-O-乙?；?D-木糖呋喃(商業(yè)獲得)(1g，3.1mmol)和N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1ml，3.9mmol)在10mL無水乙腈中的懸浮液溫熱到60℃。在攪拌30分鐘后，滴加0.6mL(5.1mmol)氯化錫(IV)，再持續(xù)攪拌90分鐘。鈄反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入冷飽和碳酸氫鈉和EtOAc(1∶1，v/v，250ml)的混合物中，水相用EtOAc(150ml)提取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)至干。殘余物用色譜法純化，用在己烷中的65％EtOAc洗脫得到N-苯甲?；?2-(環(huán)戊氧基)-9-(2，3，5-三-O-乙?；?β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺(356mg)。將此中間體溶解在7N氨的MeOH溶液(10ml)中，持續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的8％MeOH洗脫，得到所需產(chǎn)物(156mg)。
MS(ESP)352(MH+)C15H21N5O51H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.77-1.94(m，6H)2.05-2.19(m，2H)3.85(dt，1H)3.90-3.99(m，1H)4.17-4.26(m，1H)4.28-4.37(m，1H)4.48-4.56(m，1H)4.95(t，1H)5.48-5.57(m，1H)5.94(d，1H)5.97(d，1H)6.07(d，1H)7.47(s，2H)8.28(s，1H)實施例3119-(3-溴-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和實施例3129-(2-溴-2，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(2.88g，8.59mmol)在乙腈(150ml)和水(155ul)的混合物中的溶液中加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(6.33ml，42.9mmol)。溶液在室溫下攪拌1小時，隨后用水(10ml)和飽和碳酸氫鈉(200ml)驟冷。反應(yīng)混合物用EtOAc(300ml)提取，干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮得到3.46g 9-(2-O-乙?；?3-溴-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和9-(3-O-乙酰基-2-溴-2，5-二脫氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺的混合物。在4℃將混合物(2.0g，4.55mmol)溶解在7N氨在MeOH中的溶液(20ml)和MeOH(50ml)中，在4℃持續(xù)攪拌3小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)用25-50％的梯度。合并相關(guān)餾分得到1.2g 9-(3-溴-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和0.25g 9-(2-溴-2，5-二脫氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
實施例311MS(ESP)400(MH+)C15H20BrN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.40(d，3H)1.54 1.98(m，8H)4.38-4.41(qt，1H)4.54(dd，1H)5.02(t，1H)5.32(dq，1H)5.70(d，1H)6.40(s，1H)7.23(s，2H)8.04(s，1H)。
實施例312MS(ESP)400(MH+)C15H20BrN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.41(d，3H)1.54-1.64(m，2H)1.65-1.76(m，4H)1.91(s，2H)3.75-3.85(dt，1H)4.46-4.55(t，1H)4.71(dd，1H)5.25-5.32(m，1H)6.01(s，1H)6.24(d，1H)7.19(s，1H)8.01(s，1H)。
實施例3139-(3-氰基-3，S-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺在室溫下向9-(2，3-脫水-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)中的溶液中加入二乙基銨氰化物在甲苯中的2M溶液(1.58ml，1.58mmol)。得到的透明溶液在80℃加熱30分鐘，使其溫熱到室溫，用乙醇(1ml)稀釋，攪拌30分鐘。溶液用DCM(100ml)稀釋，依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相。合并相關(guān)餾分得到16mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)345(MH+)C16H20N6O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.37(d，3H)1.51-1.86(m，8H)3.56(t，1H)4.43(t，1H)5.25(m，2H)5.59(d，1H)6.38(s，1H)7.17(s，2H)8.03(s，1H)。
用于該化合物的中間體制備如下9-(2，3-脫水-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺向9-(2-O-乙酰基-3-溴-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和9-(3-O-乙?；?2-溴-2，5-二脫氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(以先前實施例中所述制備)(1.45g，3.29mmol)在MeOH(12ml)中的混合物中加入碳酸鉀(0.91g，6.59mmol)。懸浮液攪拌1小時，隨后用MeOH(20ml)和DCM(30ml)稀釋，通過硅藻土過濾。濾液真空濃縮，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的5％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(0.91g)。
MS(ESP)318(MH+)C15H19N5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19(d，3H)1.54-1.96(m，8H)4.11(d，1H)4.30(q，1H)4.48(d，1H)5.26-5.33(m，1H)6.09(s，1H)7.21(s，2H)8.07(s，1H)。
實施例3142-(環(huán)戊氧基)-9-(3，5-二脫氧-3-甲基-β-D-呋喃木糖基-9H-嘌呤-6-胺在-20℃向甲基鎂碘化物(2.63ml，3M乙醚溶液)中加入碘化銅(I)(75.0mg，0.39mmol)，使懸浮液達到0℃，滴加溶解在THF(5ml)中的9-(2，3-脫水-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.79mmol)。溶液在0℃攪拌5小時，隨后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用DCM(100ml)稀釋，依次用水和飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)用45-85％的梯度。合并相關(guān)餾分得到10mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)334(MH+)C16H23N5O31HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.04(d，3H)1.21(d，3H)1.59-1.90(m，8H)2.31(m，1H)4.33(t，1H)4.62(t，1H)5.28(m，1H)5.55(d，1H)7.17(s，2H)8.09(s，1H)實施例3159-(3-疊氮基-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在微波反應(yīng)器中將9-(2，3-脫水-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(175mg，0.55mmol)、疊氮化鈉(179mg，2.76mmol)和氯化銨(147mg，2.76mmol)在DMF(2ml)中的懸浮液在100℃加熱3小時。反應(yīng)混合物用DCM(40ml)和MeOH(4ml)稀釋，隨后用水洗滌。將有機相干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)至干。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)用20-60％的梯度。合并相關(guān)餾分得到108mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)361(MH+)C15H20N8O51H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.31(s，3H)1.59-1.92(m，8H)4.26(dd，1H)4.43(qt，1H)4.85(t，1H)5.30(m，1H)5.69(d，1H)6.21(s，1H)7.22(s，2H)8.03(s，1H)。
實施例3169-(3-氨基-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺向9-(5-疊氮基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(87mg，0.242mmol)在乙醇(3ml)中的溶液中加入10％鈀/炭(50mg)，反應(yīng)混合物在氫氣(1atm)下攪拌5小時。反應(yīng)混合物用乙醇稀釋，通過硅藻土過濾，蒸發(fā)。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)用5-95％的梯度。合并相關(guān)餾分得到52mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)335(MH+)C15H22N6O31HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16(d，3H)1.51-1.84(m，8H)4.18(qt，1H)4.24(t，1H)5.23(m，1H)5.57(d，1H)7.09(s，2H)8.18(s，1H)。
實施例3179-[3-(乙酰氨基)-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向9-(3-氨基-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(39.4mg，0.118mmol)在無水吡啶(2ml)中的溶液中加入乙酐(0.1ml)。溶液在室溫下攪拌過夜，隨后用MeOH驟冷，真空濃縮。殘余物在室溫下溶解在7N氨的MeOH(5ml)溶液中，持續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的6％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(37mg)。
MS(ESP)377(MH+)C17H24N6O41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.02(d，3H)1.51-1.91(m，8H)1.9(s，3H)4.13(dd，1H)4.15(t，1H)4.41(t，1H)5.29(m，1H)5.53(d，1H)5.86(d，1H)7.35(s，2H)8.03(s，1H)9.21(d，1H)。
實施例3189-[(3E)-3-疊氮基-3， 5-二脫氧-5-氟-β-D-赤呋喃戊糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在微波反應(yīng)器中將9-[3-溴-3，5-二脫氧-5-氟-2-O-(三異丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃木糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.18mmol)、疊氮化鈉(57mg，0.87mmol)和氯化銨(47mg，0.87mmol)在DMF(2ml)中的懸浮液在110℃加熱1小時。反應(yīng)混合物用稀釋，隨后用水洗滌。將有機相干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)至干。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)用20-50％的梯度。合并相關(guān)餾分得到6.6mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)379(MH+)C15H19FN8O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.47-1.86(m，8H)4.05-4.16(m，1H)4.39(t，1H)4.46(dt，1H)4.52-4.57(m，1H)4.61-4.70(m，1H)4.80(s，1H)5.00(s，1H)5.16-5.25(m，1H)5.70(d，1H)5.77(d，1H)6.29(m，1H)7.18(s，2H)7.98-8.06(m，1H)中間體制備如下9-[3-溴-3，5-二脫氧-5-氟-2-O-(三異丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃木糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺向9-(3-溴-3，5-二脫氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(如實施例254制備)(0.9g，2.2mmol)在DMF(10ml)中的溶液中在室溫下依次加入咪唑(519mg，7.6mmol)和三異丙基甲硅烷基氯(1.5ml，6.5mmol)。溶液攪拌48小時，用飽和含水碳酸氫鈉(2ml)驟冷，真空濃縮。殘余物溶解在DCM(200ml)中，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物用快速色譜法純化，用在中EtOAc的60％己烷洗脫得到所需產(chǎn)物(700mg)。
MS(ESP)573(MH+)C24H39FBrN5O3Si1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.71-0.86(m，21H)1.42-1.73(m，8H)4.43-4.74(m，4H)5.10-5.23(m，2H)5.63-5.72(d，1H)7.13(s，2H)7.94(s，1H)。
實施例3192-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-3-S-乙基-3-硫代-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和實施例3202-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-2-S-乙基-2-硫代-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺將25％wt甲醇鈉(171μl，0.75mmol)和乙二醇(110μl，1.49mmol)在MeOH(2ml)中的溶液在室溫下攪拌20分鐘，向該溶液中加入9-(2，3-脫水-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-N，N-(2，2-二甲基丙?；?-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.37mmol)，混合物攪拌回流1小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的10％MeOH洗脫得到2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-3-S-乙基-3-硫代-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-2-S-乙基-2-硫代-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
實施例319MS(ESP)380(MH+)C17H25N5O3S1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(t，3H)1.34(d，3H)1.59-1.92(m，8H)2.66(qt，2H)3.42(t，1H)4.52(dt，1H)4.85(q，1H)5.29(m，1H)5.64(d，1H)5.95(d，1H)7.19(s，2H)8.09(s，1H)實施例320MS(ESP)380(MH+)C17H25N5O3S1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.95(t，3H)1.26(d，3H)1.51(m，2H)1.63(m，4H)1.82(m，2H)2.30-2.39(m，2H)3.51-3.60(dd，1H)3.63-3.71(q，1H)4.07(t，1H)5.17-5.25(m，1H)5.60(d，1H)6.21(d，1H)7.06(s，2H)7.84(s，1H)。
實施例3212-(環(huán)戊基氧基)-9-[3，5-二脫氧-3-(乙基磺酰基)-β-D-呋喃木糖基]-9H-嘌呤-6-胺向2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-3-S-乙基-3-硫代-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺(58mg，0.153mmol)在無水吡啶(1ml)中的溶液中在室溫下加入氯三甲基硅烷(38μl)。在攪拌1小時后，反應(yīng)混合物冷卻到4℃，滴加苯甲酰基氯(27μl，0.229mmol)。移去冰浴，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。通過加入水(5ml)停止反應(yīng)，攪拌10分鐘，用DCM(50ml)稀釋，分離有機相，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。將殘余物溶解在DCM(2ml)中，在4℃加入3-氯過氧苯甲酸(146mg，0.85mmol)，溶液攪拌1小時，用三乙胺(2滴)停止，隨后真空濃縮。殘余物溶解在DCM(50ml)中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮至干。該中間體溶解在7N氨MeOH溶液(10ml)中，在室溫下持續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的4％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(25mg)。
MS(ESP)412(MH+)C17H25N5O5S1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20(t，3H)1.51(d，3H)1.62-1.85(m，8H)3.09(qt，2H)4.15(t，1H)4.57(dd，1H)5.30(m，1H)5.49(s，1H)5.62(d，1H)6.32(d，1H)7.16(s，2H)8.04(s，1H)。
實施例3222-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-3-S-苯基-3-硫代-[β]-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和實施例322-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-2-S-苯基-2-硫代-[β]-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺將25％wt甲醇鈉(228μl，0.997mmol)和硫代苯酚(205μl，1.99mmol)在MeOH(2ml)中的溶液在室溫下攪拌20分鐘，向該溶液中加入9-(2，3-脫水-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-N，N-(2，2-二甲基丙?；?-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.37mmol)，混合物攪拌回流1小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用5-95％的梯度。合并相關(guān)餾分得到2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-3-S-苯基-3-硫代-[β]-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg)和2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-2-S-苯基-2-硫代-[β]-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺實施例322MS(ESP)428(MH+)C21H25N5O3S1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.31(d，3H)1.51-1.84(m，8H)3.90(t，1H)4.57(qt，1H)4.78(t，1H)5.21(m，1H)5.65(d，1H)6.08(d，1H)7.08-7.19(m，3H)7.26(t，2H)7.31-7.35(m，2H)8.04(s，1H)。
實施例323MS(ESP)428(MH+)C21H25N5O3S1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.29(d，3H)1.52(m，2H)1.62(m，4H)1.79(m，2H)3.74(q，1H)4.07(t，1H)4.26(t，1H)5.14(m，1H)5.81(d，1H)6.36(d，1H)7.05(m，3H)7.14(m，4H)7.85(s，1H)。
實施例3242-(環(huán)戊氧基)-9-[3，5-二脫氧-3-(苯基磺?；?-β-D-呋喃木糖基]-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-3-S-苯基-3-硫代-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺(82.5mg，0.193mmol)在無水吡啶(2ml)中的溶液中依次加入4-(二甲基氨基)吡啶(10mg)和苯甲酰基氯(189μl，1.15mmol)，溶液在室溫下攪拌過夜，隨后用水(10ml)驟冷，用DCM(100ml)稀釋。分離有機相，用鹽酸水溶液(0.5N)洗滌，干燥(硫酸鈉)和濃縮至干。殘余物用色譜法純化，用在EtOAc中的50％己烷洗脫得到所需產(chǎn)物(121mg)，將其溶解在DCM中。在4℃加入3-氯過氧苯甲酸(146mg，0.85mmol)，溶液攪拌2小時，用三乙胺(2滴)驟冷，隨后真空濃縮。殘余物溶解在DCM(50ml)中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮至干。將中間體溶解在7N氨MeOH溶液(10ml)中，在室溫下持續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用20-60％的梯度。合并相關(guān)餾分得到13mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)460(MH+)C21H25N5O5S1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm1.49(d，3H)1.63-1.84(m，8H)4.08(t，1H)4.43(t，1H)4.54(qt，1H)5.28(m，1H)5.49(d，1H)7.14(s，2H)7.62(d，2H)7.70-7.92(d，3H)7.97(s，1H)
實施例3252-(環(huán)戊基氧基)-9-(5-脫氧-3-O-異丙基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺和實施例3262-(環(huán)戊基氧基)-9-(5-脫氧-2-O-異丙基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺在室溫下向2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-脫氧-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(300mg，0.8mmol)在無水DCM(3ml)和乙醚(3ml)中的溶液中依次加入氫化鋰鋁(61mg，1.6mmol)和三氯化鋁(213mg，1.6mmol)在乙醚(2ml)中的溶液。在攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物冷卻到4℃，依次加入EtOAc(100ml)和水(100ml)。分離有機相，干燥(硫酸鈉)，濃縮至干。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用25-50％的梯度。合并相關(guān)餾分得到2-(環(huán)戊基氧基)-9-(5-脫氧-3-O-異丙基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(130mg)和2-(環(huán)戊基氧基)-9-(5-脫氧-2-O-異丙基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺實施例325MS(ESP)378(MH+)C18H27N5O41HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.17(dd，6H)1.30(d，3H)1.58-1.95(m，8H)3.74(dd，1H)3.95(d，1H)3.96(t，1H)4.75(d，1H)5.18(d，1H)5.26(m，1H)5.34 5.71(d，1H)7.19(s，2H)8.10(s，1H)。
實施例326MS(ESP)378(MH+)C18H27N5O41HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(d，3H)1.10(d，3H)1.32(d，3H)1.58(m，2H)1.70(m，2H)1.71(m，2H)1.84-1.96(m，2H)3.71(dt，1H)3.96(dd，1H)4.04(q，1H)4.67(t，1H)4.95(d，1H)5.22-5.31(m，1H)5.77(d，1H)7.19(s，2H)8.12(s，1H)實施例3279-(3-O-芐基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和實施例3289-(2-O-芐基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.597mmol)和苯甲醛二甲基縮醛(449μl，2.98mmol)在無水乙腈(2ml)中的溶液中加入氯氧化磷。在4℃攪拌1小時后，在室溫下攪拌2小時，溶液用EtOAc(100ml)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和真空濃縮。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用50-95％的梯度。合并相關(guān)餾分得到116mg所需產(chǎn)物，將其溶解在無水DCM(3ml)和乙醚(3ml)中，依次加入氫化鋰鋁(38mg，0.99mmol)和三氯化鋁(132mg，0.99mmol)在乙醚(2ml)中的溶液。在攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻到4℃，依次加入EtOAc(100ml)和水(100ml)。分離有機相，干燥(硫酸鈉)，濃縮至干。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用35-50％的梯度。合并相關(guān)餾分得到9-(3-O-芐基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(30mg)和9-(2-O-芐基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
實施例327MS(ESP)426(MH+)C22H27N5O41HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(d，3H)1.49-1.79(m，8H)3.88(t，1H)4.07(dt，1H)4.53(d，1H)4.71(d，1H)4.85(t，1H)5.18(m，1H)5.72(d，1H)7.24-7.37(m，7H)8.07(s，1H)。
實施例328MS(ESP)426(MH+)C22H27N5O41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(d，3H)1.48(m，2H)1.60(m，4H)1.77(m，2H)3.88-3.98(q，1H)4.10(t，1H)4.49(d，1H)4.55(t，1H)4.63(d，1H)5.09-5.18(m，1H)5.85(d，1H)7.13-7.24(m，7H)8.01(s，1H)。
實施例3299-(2.3-脫水-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(環(huán)戊氧基)-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺(1.4g，3.98ramol)在乙腈(150ml)和水(72μl)的混合物中的溶液中加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(2.93ml，19.9mmol)。溶液在室溫下攪拌2小時，隨后用水(10ml)和飽和碳酸氫鈉(200ml)驟冷。反應(yīng)混合物用EtOAc(300ml)提取，干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮。殘余物溶解在MeOH(20ml)中，在室溫下加入碳酸鉀(0.91g，6.59mmol)。懸浮液攪拌1小時，用MeOH(20ml)和DCM(50ml)稀釋，通過硅藻土過濾。將濾液真空濃縮，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的8％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(0.8g)。
MS(ESP)334(MH+)C15H19N5O41HNMR(300MHz DMSO-d6)δppm 1.72-2.20(m，8H)3.66-3.82(dq，1H)4.36(t，1H)4.41(d，1H)4.65(d，1H)5.21(t，1H)5.50(m，1H)6.32(s，1H)7.45(s，2H)8.32(s，1H)。
實施例3302-(環(huán)戊氧基)-9-(3-脫氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和實施例3312-(環(huán)戊氧基)-9-(2-脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺將-(2，3-脫水-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.75mmol)和氟化四丁基銨(1.5ml，1M THF)的溶液在微波中在130℃加熱1小時，反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的6％MeOH洗脫得到70mg 2-(環(huán)戊氧基)-9-(3-脫氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和27mg 2-(環(huán)戊氧基)-9-(2-脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺。
實施例330MS(ESP)354(MH+)C15H20FN5O41HNMRδ1.51-1.85(m，8H)3.64(m，2H)4.15-4.25(dq，1H)4.71(dt，1H)4.95(d，1H)4.97(t，1H)5.24(m，1H)5.73(d，1H)6.18(d，1H)7.19(s，2H)7.82(s，1H)實施例331MS(ESP)354(MH+)C15H20FN5O41HNMRδ1.51-1.83(m，8H)3.57(m，1H)3.74(qt，1H)4.36(m，1H)4.97(m，2H)5.21(m，2H)5.88(d，1H)6.21(dd，1H)7.19(s，2H)7.92(s，1H)。
實施例3322-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和實施例3339-(3，5-脫水-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(環(huán)戊氧基)-9-β-D-呋喃木糖基-9H-嘌呤-6-胺(如實施例310制備)(150mg，0.427mmol)在無水吡啶(4ml)中的溶液中加入甲苯磺酰基氯(156mg，0.8mmol)。溶液在4℃攪拌過夜，用DCM(60ml)稀釋。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉洗滌，水相用DCM(60ml)提取。合并有機相，真空濃縮。殘余物用色譜法純化，用在DCM中的6％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物(156mg)，將其溶解在氟化四丁基銨(891μl，IM THF)中，溶液在微波反應(yīng)器中在100℃加熱20分鐘。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮。殘余物用色譜法純化，用在DCM中的5％MeOH洗脫得到20mg 2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺和9mg 9-(3，5-脫水-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
實施例332MS(ESP)354(MH+)C15H20FN5O51HNMRδ1.51-1.84(m，8H)4.09(t，1H)4.30(m，2H)4.52-4.80(m，2H)5.24(m，1H)5.74(d，1H)5.84-5.95(m，2H)7.20(s，2H)8.00(s，1H)實施例333MS(ESP)334(MH+)C15H19N5O41H NMRδ1.51-1.85(m，8H)3.91(dd，1H)4.64(dd，1H)4.92(d，1H)5.03-5.10(m，1H)5.14(d，1H)5.26(m，1H)5.87(d，1H)6.14(s，1H)7.19(s，2H)8.13(s，1H)。
實施例3342-(環(huán)戊氧基)-9-(3，5-二脫氧-3-氟-β-D-呋喃木糖基)-嘌呤-6-胺將9-(2，3-脫水-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(如實施例262制備)(300mg，0.95mmol)和氟化四丁基銨(2ml，1M THF)的溶液在微波反應(yīng)器中在120℃加熱1小時。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用硅膠色譜法純化，用在DCM中的3％MeOH洗脫，得到所需產(chǎn)物(151mg)。
MS(ESP)338(MH+)C15H20FN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.27(d，3H)1.47-1.90(m，8H)4.26-4.36(qd，1H)4.71(s，1H)4.82-4.93(dd，1H)5.25(dq，1H)5.68(d，1H)6.15(d，1H)7.18(s，2H)7.79(s，1H)。
實施例3359-(3-氯-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和實施例3369-(2-氯-2，5-二脫氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(196mg，0.59mmol)在乙腈(15ml)和水(10μl)的混合物中的溶液中加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(424μL，2.9mmol)。溶液攪拌過夜，隨后用水和飽和碳酸氫鈉驟冷。反應(yīng)混合物用EtOAc(2×100ml)提取，干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮。殘余物在4℃溶解在3.5N氨MeOH溶液(10ml)中，在室溫下持續(xù)攪拌4小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用25-50％的梯度。合并相關(guān)餾分得到66mg 9-(3-氯-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和14mg 9-(2-氯-2，5-二脫氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
實施例335MS(ESP)354(MH+)C15H20ClN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.31(d，3H)1.46-1.56(m，2H)1.57-1.67(m，4H)1.80-1.90(m，2H)4.39(dd，1H)4.48(dt，1H)4.79(q，1H)5.24(dq，1H)5.64(d，1H)6.30(d，1H)7.16(s，2H)7.93(s，1H)實施例336MS(ESP)354(MH+)C15H20ClN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33(d，3H)1.47-1.58(m，2H)1.63(m，4H)1.84(m，2H)3.72-3.80(dt，1H)4.33(t，1H)4.60(t，1H)5.19-5.26(m，1H)5.95(s，1H)6.22(d，1H)7.15(s，2H)7.94(s，1H)實施例3379-(3-氯-3-脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和實施例3389-(2-氯-2-脫氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(環(huán)戊氧基)-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.57mmol)在乙腈(15ml)和水(10μl)的混合物中的溶液中加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(424μL，2.9mmol)。溶液攪拌過夜(15小時)，隨后用水和飽和碳酸氫鈉驟冷。反應(yīng)混合物用EtOAc(2×100ml)提取，干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮。殘余物在4℃溶解在3.5N氨MeOH溶液(10ml)中，在室溫下持續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用15-30％的梯度。合并相關(guān)餾分得到65mg 9-(3-氯-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和13.5mg 9-(2-氯-2，5-二脫氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
實施例337MS(ESP)370(MH+)C15H20ClN5O41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.55-1.91(m，8H)3.72(s，2H)4.42(t，1H)4.56(dt，1H)4.82(t，1H)5.12(s，1H)5.30(m，1H)5.74(d，1H)6.37(s，1H)7.24(s，2H)8.03(s，1H)實施例338MS(ESP)370(MH+)C15H20ClN5O41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.50-1.83(m，8H)3.62-3.74(m，2H)4.41(t，1H)4.63(t，1H)5.13(s，1H)5.22(dt，2H)6.04(s，1H)6.26(d，1H)7.14(s，2H)8.05實施例3992-(環(huán)戊氧基)-9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-甲基-2，2-二氧化四氫呋喃并[3，4-d][1，3，2]二氧雜環(huán)己烷硫醇-4-基]-9H-嘌呤-6-胺向2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(1.92g，5.73mmol)在吡啶(20ml)中的溶液中在4℃緩慢加入磺?；?。反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，用DCM(250ml)稀釋，依次用冷水和鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化，用在己烷中的70％EtOAc洗脫得到所需產(chǎn)物(0.81g)，將其溶解在四氯化碳/乙腈/水15ml∶15ml∶20ml的混合物中，在4℃依次加入氯化釕(III)(30mg)和偏高碘酸鈉(898mg，4.2mmol)，在4℃持續(xù)攪拌6小時，隨后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙醚(100ml)和水(50ml)稀釋，分離有機相，干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用色譜法純化，用在己烷中的65％EtOAc洗脫得到所需產(chǎn)物(0.41g)。
MS(ESP)398(MH+)C15H19N5O6S1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(d，3H)1.57-1.64(m，2H)1.66-1.78(m，4H)1.86-1.97(m，2H)4.55(dt，1H)5.29(dt，1H)5.70-5.77(dd，1H)6.39-6.44(d，1H)6.51(dd，1H)7.33(s，2H)8.14(s，1H)。
實施例3402-(環(huán)戊氧基)-9-(3，5-二脫氧-3-氟-2-O-硫基-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺2-(環(huán)戊氧基)-9-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-甲基-2，2-二氧化四氫呋喃并[3，4-d][1，3，2]二氧雜環(huán)己烷硫醇-4-基]-9H-嘌呤-6-胺(138mg，0.35mmol)和氟化四丁基銨(1ml，1M THF)的溶液在微波反應(yīng)器中在100℃加熱30分鐘。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用20-75％的梯度。合并相關(guān)餾分得到所需產(chǎn)物(5.2mg)。
MS(ESP)418(MH+)C15H20FN5O4S1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，3H)1.50-1.87(m，8H)4.19(dq，1H)4.23-4.32(m，1H)5.09-5.16(dd，1H)5.21(t，1H)5.28(m，1H)5.83(d，1H)7.39(s，2H)7.86(s，1H)。
實施例3419-(3-氯-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺將9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(實施例153)(70mg，0.20mmol)在乙腈(3ml)和水(5μl)的混合物中的溶液中加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(145μml，2.9mmol)。溶液在室溫下攪拌過夜，隨后用水和飽和碳酸氫鈉驟冷。反應(yīng)混合物用EtOAc(2×50ml)提取，干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮。殘余物溶解在3.5N氨MeOH溶液(6ml)中，在室溫下持續(xù)攪拌3小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用25-50％的梯度。合并相關(guān)餾分得到所需產(chǎn)物(66mg)。
MS(ESP)354(MH+)C16H20ClN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.64-0.75(m，5H)0.98(m，1H)1.30(d，3H)1.52(m，1H)4.08-4.14(m，2H)4.40(s，1H)4.49(t，1H)4.77(s，1H)5.65(d，1H)6.32(s，1H)7.21(s，2H)7.94(s，1H).
實施例3429-(3-氯-3，5-二脫氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)丁基甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(環(huán)丁基甲氧基)-9-(5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.57mmol)在乙腈(5ml)、DMF(0.5ml)和水(5μl)的混合物中的溶液中加入1-溴羰基-1-甲基乙基乙酸酯(145μml，2.9mmol)。溶液在室溫下攪拌過夜，隨后用水和飽和碳酸氫鈉驟冷。反應(yīng)混合物用EtOAc(2×50ml)提取，干燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮。殘余物溶解在3.5N氨MeOH溶液(5ml)中，在室溫下持續(xù)攪拌4小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用25-50％的梯度。合并相關(guān)餾分得到所需產(chǎn)物(50mg)。
MS(ESP)372(MH+)C15H19ClFN5O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.74-1.98(m，6H)2.57-2.68(dt，1H)4.13(d，2H)4.56-4.68(m，3H)4.77(s，2H)5.74(d，1H)6.47(s，1H)7.25(s，2H)8.00(s，1H)。
實施例3432-(環(huán)戊氧基)-9-[5-脫氧-3-O-(吡啶-3-基甲基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺在4℃向2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-脫氧-2-O-(三異丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亞甲基]-9H-嘌呤-6-胺(0.3g，0.55mmol)在DMF(4ml)中的溶液中依次加入氫化鈉(131mg，3.3mmol)和3-(溴甲基)吡啶氫溴化物(559mg，2.2mmol)。反應(yīng)混合物在4℃攪拌6小時，隨后在室溫下攪拌過夜，用MeOH驟冷，濃縮至干。將殘余物在DCM(100ml)和水(50ml)間分配，分離有機相，干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化，用在DCM中的6％MeOH洗脫得到烷基化的中間體(151mg)，將其在4℃下溶解在7N氨MeOH溶液(10ml)，在室溫下持續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物溶解在THF(4ml)中，在室溫下依次加入乙酸(10μl)和氟化四丁基銨(50μl，1M THF)，持續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用25-50％的梯度。合并相關(guān)餾分得到所需產(chǎn)物(6.5mg)。
MS(ESP)372(MH+)C21H26N6O41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.28(d，3H)1.51-1.84(m，8H)3.95(m，1H)4.11(t，1H)4.66-4.88(dd，2H)4.91(t，1H)5.21(dq，1H)5.73(d，1H)7.37(s，2H)7.65-7.73(dd，1H)8.11(s，1H)8.15(dd，1H)8.63(s，1H)8.73(s，1H)。
中間體制備如下2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-脫氧-2-O-(三異丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亞甲基]-9H-嘌呤-6-胺將2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-脫氧-2-O-(三異丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺(1.55g，3.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(2.1ml，15.8mmol)在DMF(15ml)中的溶液在40℃加熱1小時，反應(yīng)混合物真空濃縮得到所需產(chǎn)物(1.65g)。
MS(ESP)547(MH+)C27H46N5O4Si2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-脫氧-2-O-(三異丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺向2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(8.13g，24.3mmol)在DMF中的溶液中在室溫下依次加入咪唑(6.6g，97.1mmol)和三異丙基甲硅烷基氯(20.7ml，97.1mmol)，反應(yīng)混合物攪拌過夜，用飽和碳酸氫鈉(20ml)驟冷，真空濃縮。得到的殘余物在DCM(400ml)和碳酸氫鈉(200ml)間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在40分鐘內(nèi)采用75-95％的梯度。合并相關(guān)餾分得到6.98g 2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-脫氧-2-O-(三異丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺和2.15g 2-(環(huán)戊氧基)-9-[5-脫氧-3-O-(三異丙基甲硅烷基)-β-D-呋喃核糖基]-9H-嘌呤-6-胺。
MS(ESP)492(MH+)C24H41N5O4Si
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.84-0.96(m，21H)1.33-1.41(d，3H)1.49-1.59(m，2H)1.73-1.85(m，6H)2.64-2.70(d，1H)3.94(dt，1H)4.04(dt，1H)5.12(dd，1H)5.21-5.28(dq，1H)5.55(s，2H)5.63-5.68(d，1H)7.57(s，1H).
實施例3442-(環(huán)戊基氧基)-9-(3，5-二脫氧-3.，5-二氟-β-D-呋喃木糖基)-9H-嘌呤-6-胺將9-(2，3-脫水-5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(如實施例313中間體制備)(180mg，0.537mmol)和氟化四丁基銨(1.1ml，1M THF)的溶液在微波反應(yīng)器中在120℃加熱1小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的4％MeOH得到所需產(chǎn)物(16mg)。
MS(ESP)356(MH+)C15H19F2N5O31H NMRδ1.40-1.72(m，8H)4.43-4.96(m，5H)5.13(m，2H)5.67(d，1H)6.15(d，1H)7.08(s，2H)7.76(s，1H)。
實施例345(3aS，4S，6R，6aR)-6-[6-氨基-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-)氟甲基)-3-異丙基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]_唑-2(3H)-酮在室溫下向9-(3-溴-3，5-二脫氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(實施例308)(200mg，0.481mmol)在DMF(4ml)中的溶液中依次加入異丙基異氰酸酯(188μl，2.41mmol)和三乙胺(333μl，2.41mmol)。溶液攪拌5小時，隨后用MeOH驟冷。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用色譜法純化，用在DCM中的5％MeOH洗脫，得到氨基甲酸酯衍生物。將該中間體(207mg)溶解在THF(5ml)中，在-40℃加入氫化鈉(66mg，1.65mmol)，溶解攪拌3小時，用水驟冷。反應(yīng)混合物用DCM(2×50ml)提取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)至干。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用0-95％的梯度。合并相關(guān)餾分得到39mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)421(MH+)C19H25FN6O41H NMRδ1.25(t，6H)1.59-1.89(m，8H)3.90(dt，1H)4.50-4.81(m，5H)5.26(m，1H)5.81(dd，1H)6.27(d，1H)7.32(s，2H)8.10(s，1H)
實施例3469-[2-(芐氨基)-2，5-二脫氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊基氧基)-9H-嘌呤-6-胺在室溫下向如實施例312制備的9-(2-溴-2，5-二脫氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(250mg，0.63mmol)在THF/乙腈/DMF3∶3∶1(7ml)混合物中的溶液依次加入芐基異氰酸酯(930μl，7.54mmol)和三乙胺(1.05ml，7.54mmol)。溶液攪拌24小時，隨后用MeOH驟冷，反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物溶解在THF(3ml)中，在-20℃加入氫化鈉(109mg，2.73mmol)。在4℃攪拌4小時后，反應(yīng)混合物用MeOH(1ml)驟冷，真空濃縮。殘余物溶解在6N氫氧化物(5ml)和乙醇(5ml)中，在95℃攪拌1小時。反應(yīng)混合物用amberlite IR-120+中和，過濾和真空濃縮。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用5-95％的梯度。合并相關(guān)餾分得到25mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)425(MH+)C22H28N6O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.29(d，3H)1.56-1.81(m，8H)3.71(dt，2H)3.93(t，1H)4.04-4.06(m，2H)5.14(m，1H)5.55(d，1H)5.73(d，1H)7.10-7.18(m，7H)8.01(s，1H).
實施例3479-(2-氨基-2，5-二脫氧-β-D-呋喃核糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺將9-[2-(芐氨基)-2，5-二脫氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(18.7mg，0.044mmol)、20％氫氧化鈀/碳(20mg，50％濕)和甲酸銨(60mg)在MeOH/水9∶1(2ml)的混合物中的懸浮液在88℃加熱1.5小時。在冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾液真空濃縮。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用5-95％的梯度。合并相關(guān)餾分得到13mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)435(MH+)C15H22N6O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(d，3H)1.50-1.83(m，8H)3.75(m，1H)3.92(dt，1H)4.02(in，1H)5.19(m，1H)5.47(d，1H)7.08(s，2H)8.00(s，1H)
實施例3482-(丁硫基)-9-(3-甲基環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-胺將2-(丁硫基)-9H-嘌呤-6-胺(用J.Org.Chem.2001，66，5463-81中發(fā)現(xiàn)的類似方法制備)(0.11g，0.5mmol)、三苯基膦樹脂(0.37g，承載約3mmol/g)和3-甲基環(huán)戊醇(0.07ml，0.65mmol)懸浮在甲苯/DCM(15∶3ml)，在室溫下攪拌。加入二異丙基偶氮二羧酸酯(0.48ml，2.5mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。過濾出樹脂，得到的黃色溶液真空濃縮，殘余物用快速色譜法純化，用在DCM中的2％MeOH作洗脫液。合并相關(guān)餾分得到黃色泡沫(12mg)。
MS(ESP)306.24(MH+)C15H23N5S1H NMRδ0.89(t，3H)1.02(mm，3H)1.23(mm，1H)1.41(mm，2H)1.66(mm，3H)2.10(mm，4H)2.37(m，1H)3.04(m，2H)4.82(mm，1H)7.22(bs，2H)8.02(s，1H)實施例3492-(丁硫基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-胺將2-(丁硫基)-9H-嘌呤-6-胺(0.11g，0.5mmol)和氫化鈉(0.048g，60％礦物油分散液，1.2mmol)懸浮在DMF(1mL)中，在室溫下攪拌過夜。加入環(huán)戊基氯(0.06ml，0.57mmol)，反應(yīng)加熱到100℃5小時。當LC/MS顯示反應(yīng)完成時，將其冷卻，用水(2ml)稀釋，用DCM(3×5ml)提取。有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到的殘余物用快速色譜法純化，用在DCM中的2％MeOH作洗脫液。合并相關(guān)餾分得到黃色固體(13mg)。
MS(ESP)306.24(MH+)C14H21N5S1H NMRδ0.90(t，3H)1.42(m.2H)1.65(m，4H)1.85(m，2H)2.04(mm，4H)3.05(t，2 H)4.75(m，1H)7.21(bs，2H)8.03(s，1H)實施例3502-(芐硫基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-胺將2-(芐硫基)-9H-嘌呤-6-胺(用在J.Org.Chem.2001，66，5463-81中發(fā)現(xiàn)的類似方法制備)(0.129g，0.5mmol)和氫化鈉(0.048g 60％礦物油分散液，1.2mmol)懸浮在DMF(1ml)中，在室溫下攪拌過夜。加入環(huán)戊基氯(0.06ml，0.57mmol)，反應(yīng)加熱到100℃8小時，在室溫下攪拌過夜。當LC/MS顯示反應(yīng)完成時，將其冷卻，用水(2ml)稀釋，用DCM(3×5ml)提取。有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到的殘余物用快速色譜法純化，用在DCM中的2％MeOH作洗脫液。合并相關(guān)餾分得到黃色泡沫固體(52mg，32％)。
MS(ESP)326.19(MH+)C17H19N5S1HNMRδ1.91(mm，8H)4.35(s，2H)4.82(m，1H)7.24(m，5H)7.44(d，2H)8.07(s，1H)。
實施例351(1S，2R，3S，4R)-4-[6-氨基-2-(丁硫基)-9H-嘌呤-9-基]環(huán)戊烷-1，2，3-三醇將(1S，4R)-4-[6-氨基-2-(丁硫基)-9H-嘌呤-9-基]環(huán)戊-2-烯-1-醇(0.1g，0.33mmol)溶解在10∶1四氫呋喃/水(5，0.5ml)中，加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(50％水溶液)(50μL，0.2mmol)和四氧化鋨。反應(yīng)在室溫下攪拌24小時，真空除去揮發(fā)物。殘余物用快速色譜法純化，用在氯仿中的10-15％MeOH作洗脫液，合并相關(guān)餾分得到65mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)340(MH+)C14H21N5O3S1H NMRδ0.89(t，3H)1.33-1.47(m，2H)1.54-1.68(m，2H)1.75-1.90(m，1H)2.51-2.62(m，1H)2.98-3.13(m，2H)3.74(m，1H)3.87(m，1H)4.47-4.63(m，2H)4.82(d，1H)4.96(d，1H)5.12(d，1H)7.23(s，2H)8.00(s，1H)用于該化合物的中間體制備如下(1S，4R)-4-[6-氨基-2-(丁硫基)-9H-嘌呤-9-基]環(huán)戊-2-烯-1-醇將2-(丁硫基)-9H-嘌呤-6-胺(0.22 g，1mmol)加入氫化鈉(60％礦物油)(40mg，1mmol)在DMF(1.5ml)中的懸浮液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，隨后在50℃下攪拌10分鐘。得到的棕色溶液經(jīng)套管加入四(三苯基膦)合鈀(115mg，0.1mmol)和(1S，4R)-順-4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-1-醇(Aldrich)(156mg，1.1mmol)在DMF(1.5ml)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在50℃攪拌3小時，隨后冷卻到室溫。通過加入10mL水驟冷反應(yīng)，水溶液用DCM(3x)提取，合并的有機層用硫酸鎂干燥。殘余物用快速色譜法純化，使用100％EtOAc，然后是在EtOAc中的10％MeOH作洗脫液。合并相關(guān)餾分得到180mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)306(MH+)C14H19N5OS1HNMRδ0.90(t，3H)1.34-1.47(m，2H)1.58-1.73(m，3H)2.87(m，1H)3.00-3.15(m，2H)4.70(m，1H)5.25-5.38(m，2H)5.98(d，1H)6.15(m，1H)7.27(s，2H)7.92(s，1H)。
實施例3529-[(4ζ)-3-O-(3-氯芐基)-5-脫氧-D-赤呋喃戊糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺向2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.45mmol)和氯化鋅(0.3g，2.19mmol)的混合物中加入3-氯苯甲醛(0.63g，4.5mmol)，在80℃在微波反應(yīng)器中攪拌20分鐘后，溶液用在DCM(1ml)中的5％MeOH稀釋，用柱色譜法(DCM/MeOH，19∶1)純化。合并相關(guān)餾分，得到93mg所需產(chǎn)物，將其溶解在無水DCM(1ml)和乙醚(1ml)中。在室溫下依次加入氫化鋰鋁(82mg，2.16mmol)和三氯化鋁(260mg，1.94mmol)在乙醚(1ml)中的溶液。在攪拌4小時后，反應(yīng)混合物冷卻到4℃，依次加入EtOAc(100ml)和水(100ml)。分離有機相，干燥(硫酸鈉)，濃縮至干。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用35-60％的梯度。合并相關(guān)餾分得到9.5mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)460(MH+)C22H26ClN5O41H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.32(d，3H)1.55-1.84(m，8H)3.97(t，1H)4.15(dt，1H)4.65(d，1H)4.76(d，1H)4.95(m，1H)5.21(m，1H)5.60(d，1H)5.78(d，1H)7.19(s，2H)7.38-7.50(m，4H)8.07(s，1H)。
用類似于實施例352所述方法地，通過用合適商業(yè)獲得的醛與2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺反應(yīng)，隨后還原，得到表XV中所述的如下化合物。
表XV


實施例3626-氨基-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基二甲基氨基甲酸酯將2-羥基-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(260mg，1.2mmol)溶解在6mL吡啶中，隨后是450μL三乙胺和N，N-二甲基氨基甲酰基氯(4eq，4.8mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，LC/MS顯示原料消耗，隨后將反應(yīng)真空濃縮，溶解在MeOH中以驟冷任何殘余的氨基甲?；龋婵諠饪s得到棕色油。一部分油用Gilson制備HPLC純化，用pH8含水乙酸銨/乙腈洗脫，在15分鐘內(nèi)5-75％梯度，在15分鐘內(nèi)采用25-50％的梯度。合并相關(guān)餾分得到所需產(chǎn)物，分離1.1mg物質(zhì)。
MS(APCI-pos)293.4(MH+)C17H16N6O3精確質(zhì)量292.131NMR(400MHz，MeOD)δ2.1-2.3(m，2H)，2.5(m，2H)，4.0m，1H)，4.3(m，1H)，3.0(s，3H)，3.15(s，3H)，6.25 d(2H)，8.2(s，1H).
用于該化合物的中間體制備如下2-羥基-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺將2-芐氧基-9-(四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(實施例25)(1.2g，3.9mmol)溶解在6mL乙醇中，加入約10mg 5％鈀/碳。反應(yīng)在真空下吹掃，充入1atm氫氣。過程重復(fù)3次，反應(yīng)主。反應(yīng)未完全，用新鮮催化劑重新進行上述過程。6小時后，反應(yīng)完成，用氫氣吹掃。通過玻璃纖維過濾器過濾出催化劑分離產(chǎn)物，真空濃縮得到淺黃色油，420mg(50％)。
MS(APCI-pos)MH+＝222C9H11N5O2實施例3639-[3-O-(苯胺基羰基)-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基]-2(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺和實施例3649-[2-O-(苯胺基羰基)-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基]-2(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺在室溫下將在6mL THF中的200mg(0.59mmol)2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺、苯基異氰酸酯(60mg，1.0eq)和0.5mL(3.5mmol)三乙胺攪拌過夜。將混合物濃縮，用HPLC(15-95％乙腈水溶液)純化得到9-[3-O-(苯胺基羰基)-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基]-2(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(27mg)和9-[2-O-(苯胺基羰基)-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基]-2(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
實施例363MS(ESP)455(MH+)C22H26N6O51H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.39(d，3H)1.59-1.89(m，9H)4.20(m，1H)5.06(m，1H)5.13(m，1H)5.37(m，1H)5.80(m，1H)5.89(m，1H)7.0(m，1H)7.29(m，2H)7.50(m，2H)8.17(s，2H)9.86(s，1H)實施例364MS(ESP)455(MH+)C22H26N6O51H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.34(d，3H)1.57-1.89(m，9H)3.99(m，1H)4.38(m，1H)5.27(m，1H)5.70(m，1H)5.76(m，1H)5.99(m，1H)6.97(m，1H)7.23(m，2H)7.44(m，2H)8.16(s，2H)9.85(s，1H)。
用類似于實施例363的方法通過使2-(環(huán)戊氧基)-9-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤-6-胺與合適商業(yè)獲得的異氰酸酯反應(yīng)制備表格XVI中的化合物
表XVI

實施例3679-[3-(芐氨基)-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺將如實施例316制備的9-(3-氨基-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(70mg，0.21mmol)和苯甲醛(23μl，0.23mmol)在MeOH(1ml)中的溶液在室溫下攪拌3小時，依次加入乙酸(12μl，0.21mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(67mg，0.31mmol)。反應(yīng)混合物攪拌過夜，真空濃縮。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用5-95％的梯度。
合并相關(guān)餾分得到28mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)425(MH+)C22H28N6O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(d，3H)1.43-1.54(m，2H)1.54-1.65(m，4H)1.75-1.86(m，2H)2.97-3.06(t，1H)3.73(d，1H)3.82(d，1H)4.24-4.33(dt，1H)4.55(q，1H)5.16-5.25(m，1H)5.59(d，1H)5.63(d，1H)7.17-7.31(m，7H)8.12(s，1H)。
實施例3689-{3-[(環(huán)己基甲基)氨基]-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基}-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺將如實施例316制備的9-(3-氨基-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(71mg，0.21mmol)和環(huán)己烷甲醛(28μ，0.23mmol)在MeOH(1ml)中的溶液在室溫下攪拌3小時，依次加入乙酸(12μl，0.21mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(67mg，0.31mmol)。反應(yīng)混合物攪拌過夜，真空濃縮。殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用40-95％的梯度。
合并相關(guān)餾分得到15mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)431(MH+)C22H34N6O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.81-1.85(m，22H)2.29(m，2H)2.92(dt，1H)4.27(q，1H)4.42(t，1H)5.23(m，1H)5.59(m，2H)7.10(s，2H)8.10(s，1H)。
實施例3692-(環(huán)戊氧基)-9-[3，5-二脫氧-3-(1H-1，2，3--三唑-1-基)-β-D-呋喃木糖基]-9-H-嘌呤-6-胺將如實施例315制備的9-(3-疊氮基-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(60mg，0.17mmol)和降冰片二烯(200μL)在DMF(200μL)中的溶液在微波反應(yīng)器中在130℃加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用5-95％的梯度。
合并相關(guān)餾分得到34mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)387(MH+)C17H22N8O31H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.71(d，3H)1.49-1.61(m，3H)1.65-1.85(m，5H)4.57(dt，1H)5.22-5.27(m，1H)5.27-5.34(m，1H)5.48(q，1H)5.77(d，1H)6.22(d，1H)7.21(s，2H)7.79(s，1H)8.25(s，1H)8.46(s，1H)。
實施例3702-(環(huán)戊氧基)-9-{3，5-二脫氧-3-[4-(甲氧基羰基)-1-H-1，2，3-三唑-1-基]-β-D-呋喃木糖基}-9H-嘌呤-6-胺將如實施例315制備的9-(3-疊氮基-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(125mg，0.35mmol)和丙烯甲酯(300μL)的混合物在微波反應(yīng)器中在80℃加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用Gilson逆相HPLC純化，用10mM乙酸銨和乙腈作移動相，在15分鐘內(nèi)采用20-30％的梯度。合并相關(guān)餾分得到50mg所需產(chǎn)物。
MS(ESP)445(MH+)C19H24N8O51HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.84(d，3H)1.54-1.64(m，2H)1.65-1.76(m，4H)1.86(m，2H)3.88(s，3H)4.65-4.71(dt，1H)5.35(m，1H)5.41-5.45(dd，1H)5.66(t，1H)5.88(d，1H)6.35(s，1H)7.29(s，2H)8.34(s，1H)9.12(s，1H)。
實施例3719-[3-(4-羧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-3，5-二脫氧-β-D-呋喃木糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺將2-(環(huán)戊氧基)-9-{3，5-二脫氧-3-[4-(甲氧基羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-β-D-呋喃木糖基}-9H-嘌呤-6-胺(22mg，0.05mmol)和2mL含水氫氧化鈉(1N)的混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物用mberlite IR-120+中和，過濾和濃縮至干得到所需產(chǎn)物。
MS(ESP)431(MH+)C18H22N8O51HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.76(d，3H)1.51-1.84(m，8H)4.58(m，1H)5.30(m，2H)5.53(t，1H)5.79(d，1H)6.26(s，1H)7.20(s，2H)8.27(s，1H)8.83(s，1H)。
實施例3729-{3-溴-3，5-二脫氧-5-氟-2-O-[(異丙基氨基)羰基]-β-D-呋喃木糖基}-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺向如實施例308制備的9-(3-溴-3，5-二脫氧-5-氟-β-D-呋喃木糖基)-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg，0.48mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中在室溫下依次加入異丙基異氰酸酯(236μl，2.4mmol)和三乙胺(133μl，0.92mmol)。溶液攪拌5小時，隨后用MeOH驟冷。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用快速色譜法純化，用在DCM中的5％MeOH洗脫得到所需產(chǎn)物白色固體(220mg)。
MS(ESP)502(MH+)C19H26BrFN6O41HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.94-1.09(m，6H)1.56(s，2H)1.69(s，4H)1.83-1.97(m，2H)3.63(dq，1H)4.58-4.74(m.1H)4.83-4.94(m，2H)5.22-5.35(m，1H)5.49(d，1H)5.71-5.84(m，1H)5.98(d，1H)7.28(s，2H)7.54(d，1H)8.07(s，1H)顯然用于制備上述實施例的某些中間體本身是本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物。
如下表XVII中的化合物是式I范圍內(nèi)的化合物，這些化合物可用如上所述的方法制備或用類似在如下文獻中描述的方法制備，Chem.Pharm.Bull.(1975)，23(4)，759-74，WO03/035662A1，J.MedChem.(1991)，34(4)，1334-9和1340-4，J.Med.Chem.(1973)，16(12)，1381-8，Eur.J.Pharm.(1972)，19(2)，246-50。
表XVII


權(quán)利要求
1.式II化合物。 和其可藥用的鹽，其中A、B和D用于說明具體的環(huán)；X選自O(shè)和-CH2-；Y選自O(shè)、S、-CO-、-CH2-、-CH＝CH-、-SO-和-SO2-或Y和R連接在一起形成雜環(huán)，其前提是直接連接環(huán)A的雜環(huán)基團的原子不是氮原子，其中所述雜環(huán)基團可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R33取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R34的基團取代；R選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳環(huán)基、-S(O)pR4、-C(O)R5和雜環(huán)基，其中R可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R’取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R”的基團取代；p分別是0、1或2；R1、R2和R3分別獨立地選自H、羥基、氰基、疊氮基、C1-10烷基、C3-12碳環(huán)基、鹵素、-C(O)R5’、-OC(O)R12、-S(O)pR4’、＝N-O-R9、C2-10烯基、C2-10炔基、雜環(huán)基、-OR24、NR10R11，或者R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6個原子的環(huán)，其中R1、R2和R3可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R1’取代，和其中如果雜環(huán)基和/或所述環(huán)包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R3’的基團取代；R4、R4’和R4”分別獨立地選自H、羥基、-NR7R8、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基，其中R4、R4’和R4”可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R13取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R14的基團取代；R5、R5’、R5”、R12和R12’分別獨立地選自H、-NR7’R8’、-OR24’、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R5、R5’、R5”、R12和R12’可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R15取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R16的基團取代；R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R17取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R18的基團取代；R9和R9’分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R9和R9’可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R19取代；R10和R11分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R10和R11分別可任選地在一個或多個碳上被一個或多個R20取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R21的基團取代；R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33分別獨立地選自鹵素、硝基、-NR7”R8”、疊氮基、氰基、異氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R22取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R23的基團取代；R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34分別獨立地選自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R27取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R6的基團取代；R24、R24’和R24”分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、芳基、S(O)xR4”和雜環(huán)基，其中x分別是0、1或2，并且其中R24、R24’和R24”可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R25取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R26的基團取代；R22和R27分別獨立地選自鹵素、硝基、-NR7’R8’、疊氮基、氰基、異氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R22和R27可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R29取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R30的基團取代；R6和R23分別獨立地選自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R6和R23可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R31取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R32的基團取代；R29和R31分別獨立地選自鹵素、硝基、-NR7’R8’、疊氮基、氰基、異氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2；R30和R32分別獨立地選自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”和-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2；其前提是當環(huán)D是未取代的四氫呋喃環(huán)時，即當X是O和R1、R2和R3是H，和Y是O時，則R不能是3-吡咯烷基或7-甲基二氫化茚-4-基；其前提還是當環(huán)D是未取代四氫呋喃環(huán)和Y是S時，則R不能是未取代的2-萘基；和其前提還是當環(huán)D是未取代四氫呋喃環(huán)時，Y和R不能一起形成未取代的3-吡啶基；和其前提還是化合物不是9-{5-[4-(羧甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基}-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺、9-[5-(4-乙酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺、3-(6-氨基-2-丙硫基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)-1，2-環(huán)戊二醇，或9-環(huán)戊基-2-(環(huán)戊硫基)-9H-嘌呤-6-胺；其前提還是當X是O，R1和R2均是羥基和環(huán)D具有式IIIa或IIIb中所示的立體化學時； 則R3不是HO-CH2-或CH3CH2NHC(O)-。
2.權(quán)利要求1的式IIa化合物 其中R、R1、R2、R3、X和Y是如權(quán)利要求1所定義的，和其可藥用的鹽。
3.權(quán)利要求1的式IIb化合物 式IIb其中R、R1、R2、R3、X和Y是如權(quán)利要求1所定義的，其前提是R1和R2不同時是H，和其可藥用的鹽。
4.權(quán)利要求1的式IIc化合物 式IIc其中R、R1、R2、R3、X和Y是如權(quán)利要求1所定義的，其前提是R2不是H，和其可藥用的鹽。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1、R2、R3均是H，和其可藥用的鹽。
6.權(quán)利要求1-4的任何之一的化合物，其前提還是其中當X是O，R1和R2同時為羥基時，則R3不是HO-CH2-。
7.權(quán)利要求1-4的任何之一的化合物和其可藥用的鹽，其中當R1和R2同時為羥基時，則R3是甲基或氟甲基。
8.權(quán)利要求1-4的任何之一的化合物和其可藥用的鹽，其中當Y是O時，R選自C3-12環(huán)烷基和C3-12環(huán)烷基C1-6烷基時，其中所述C3-12環(huán)烷基和C3-12環(huán)烷基C1-6烷基可任選在一個或多個碳上被R’取代。
9.權(quán)利要求1-4的任何之一的化合物和其可藥用的鹽，其中當Y是O時，R選自C3-10環(huán)烷基時，其中所述C3-10環(huán)烷基可任選在一個或多個碳上被R’取代。
10.權(quán)利要求1-4的任何之一的化合物，其中X和Y是O；R選自C3-10環(huán)烷基和C3-10環(huán)烯基，其中所述R任選地在一個或多個碳上被一個或多個選自C1-4烷基、鹵素、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵代C1-4烷氧基、氰基、-S(O)pR4”和＝N-O-R9’取代；R1是羥基；R2選自羥基、鹵代、NR10R11、氰基和C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷氧基任選地在一個或多個碳上被一個或多個鹵素、羥基、雜芳基和芳基取代，其中所述雜芳基和芳基任選在一個或多個碳上被一個或多個鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和C1-3烷氧基取代；R3是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任選地在一個或多個碳上被一個或多個鹵素或羥基取代；和其可藥用的鹽。
11.制備如權(quán)利要求1-11的任何一項定義的式II化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括a)使式(1)的嘌呤堿 或其合適保護的衍生物與式(2)的親電子試劑反應(yīng) 其中X、Y、R、R1、R2和R3是如權(quán)利要求12中所定義，L是合適的離去基團，例如乙酸酯、甲氧基、苯甲?；蚵?，得到式II化合物，和b)任選將所述式II化合物轉(zhuǎn)化為式II的另一化合物和除去任何保護基團；和c)任選形成其可藥用的鹽。
12.在需要治療的溫血動物，例如人產(chǎn)生抗菌效果的方法，該方法包括向所述動物給藥有效量的式I的化合物或其可藥用的鹽 式I其中A、B和D用于說明具體的環(huán)；X選自O(shè)和-CH2-；Y選自O(shè)、S、-CO-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-SO-和-SO2-或Y和R連接在一起形成雜環(huán)，其前提是直接連接環(huán)A的雜環(huán)基團的原子不是氮原子，其中所述雜環(huán)基團可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R33取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R34的基團取代；R選自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳環(huán)基、-S(O)pR4、-C(O)R5，和雜環(huán)基，其中R可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R’取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R”的基團取代；p分別是0、1或2；R1、R2和R3獨立地選自H、羥基、氰基、疊氮基、C1-10烷基、C3-12碳環(huán)基、鹵素、-C(O)R5’、-OC(O)R12、-S(O)pR4’、＝N-O-R9、C2-10烯基、C2-10炔基、雜環(huán)基、-OR24、NR10R11，或者R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6個原子的環(huán)，其中R1、R2和R3可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R1’取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R3’的基團取代；R4、R4’和R4”分別獨立地選自H、羥基、-NR7R8、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基，其中R4、R4’和R4”可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R13取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R14的基團取代；R5、R5’、R5”、R12和R12’分別獨立地選自H、-NR7’R8’、-OR24’、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R5、R5’、R5”、R12和R12’可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R15取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R16的基團取代；R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R17取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R18的基團取代；R9和R9’分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R9和R9’可任選地在一個或多個碳原子上被一個或多個R19取代；R10和R11分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烯基、雜環(huán)基和芳基，其中R10和R11分別可任選地在一個或多個碳上被一個或多個R20取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R21的基團取代；R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33分別獨立地選自鹵素、硝基、-NR7”R8”、疊氮基、氰基、異氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R’、R1’、R13、R15、R17、R19、R20、R25和R33可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R22取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R23的基團取代；R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34分別獨立地選自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R”、R3’、R14、R16、R18、R21、R23、R26、R28和R34可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R27取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R6的基團取代；R24、R24’和R24”分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、芳基、S(O)xR4”和雜環(huán)基，其中x分別是0、1或2，并且其中R24、R24’和R24”可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R25取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R26的基團取代；R22和R27分別獨立地選自鹵素、硝基、-NR7’R8’、疊氮基、氰基、異氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R22和R27可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R29取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R30的基團取代；R6和R23分別獨立地選自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”和-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2，并且其中R6和R23可分別任選地在一個或多個碳上被一個或多個R31取代，和其中如果雜環(huán)基包含-NH-基團，所述基團的氮可任選地被選自R32的基團取代；R29和R31分別獨立地選自鹵素、硝基、-NR7’R8’、疊氮基、氰基、異氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、酮基(＝O)、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”、＝N-O-R9’、-NHC(O)NR7’R8’、-N(C1-6烷基)C(O)NR7’R8’、-NHC(O)R24”、-NHCO2R24”、-NHSO2(R24”)、-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2；R30和R32分別獨立地選自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-12環(huán)烷基、C3-12環(huán)烯基、雜環(huán)基、羥基、-OR24’、-C(O)R5”、-OC(O)R12’、S(O)xR4”和-脒基，即-NHC(NH)NH2，其中x分別是0、1或2；其前提是當環(huán)D是未取代的四氫呋喃環(huán)時，即當X是O和R1、R2和R3是H，和Y是O時，則R不能是3-吡咯烷基或7-甲基二氫化茚-4-基；其前提還是當環(huán)D是未取代四氫呋喃環(huán)和Y是S時，則R不能是未取代的2-萘基；和其前提還是當環(huán)D是未取代四氫呋喃環(huán)和Y是鍵時，由R不能是未取代的3-吡啶基；和其前提還是式I化合物不是9-{5-[4-(羧甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基}-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺或9-[5-(4-乙?；?1H-1，2，3-三唑-1-基)-5-脫氧-β-D-呋喃核糖基]-2-(環(huán)戊氧基)-9H-嘌呤-6-胺。
13.在需要治療的溫血動物，例如人中產(chǎn)生抗菌效果的方法，該方法包括向所述動物給藥有效量的權(quán)利要求1-10任何之一的式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可藥用的鹽。
14.在需要治療的溫血動物，例如人中抑制細菌DNA連接酶的方法，該方法包括向所述動物給藥有效量的權(quán)利要求12的式I化合物或其可藥用的鹽。
15.在需要治療的溫血動物，例如人中抑制細菌DNA連接酶的方法，該方法包括向所述動物給藥有效量的權(quán)利要求1-10任何之一的式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可藥用的鹽。
16.在需要治療的溫血動物，例如人中治療細菌感染的方法，該方法包括向所述動物給藥有效量的權(quán)利要求12的式I化合物或其可藥用的鹽。
17.在需要治療的溫血動物，例如人中治療細菌感染的方法，該方法包括向所述動物給藥有效量的權(quán)利要求1-10任何之一的式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可藥用的鹽。
18.作用藥物的權(quán)利要求1-10任何之一的式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可藥用的鹽。
19.權(quán)利要求12的式I化合物或其可藥用的鹽在生產(chǎn)用于在溫血動物中產(chǎn)生抗菌效果的藥物中的用途。
20.權(quán)利要求1-10任何之一的式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可藥用的鹽在生產(chǎn)用于在溫血動物中產(chǎn)生抗菌效果的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求12的式I化合物或其可藥用的鹽在生產(chǎn)用于在溫血動物，例如人中抑制細菌DNA連接酶的藥物中的用途。
22.權(quán)利要求12的式I化合物或其可藥用的鹽在生產(chǎn)用于在溫血動物，例如人中治療細菌感染的藥物中的用途。
23.用于在溫血動物，例如人中產(chǎn)生抗菌效果的權(quán)利要求12的式I化合物或其可藥用的鹽。
24.用于在溫血動物，例如人中抑制細菌DNA連接酶的權(quán)利要求12的式I化合物或其可藥用的鹽。
25.用于在溫血動物，例如人中治療細菌感染的權(quán)利要求12的式I化合物或其可藥用的鹽。
26.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-10任何之一的式II、IIa、IIb和IIc的化合物或其可藥用的鹽和可藥用的稀釋劑或載體。
27.用于在溫血動物，例如人中產(chǎn)生抗菌效果的藥物組合物，其含有式I化合物或其可藥用的鹽和可藥用的賦形劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物和它們在治療細菌感染中的用途。
文檔編號C07D473/00GK101072787SQ200580042160
公開日2007年11月14日 申請日期2005年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月15日
發(fā)明者M·卡弗羅－托馬斯, M·戈拉瓦拉姆, H·胡恩哈, H·尼, S·斯托克斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司