專利名稱：制備硫代氨基甲酸酯衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯的方法，該化合物可用作諸如治療腳癬藥物的醫(yī)藥品、諸如除草劑的農用化學品、或中間原料。特別地，已知O-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酸酯是作為治療腳癬藥物的有用化合物。
背景技術：
制備O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯，例如下式(4)所示的O-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酸酯的常規(guī)方法包括如反應方案i)所示的方法，即四氫-2-萘酚(1)與硫光氣反應以合成四氫-2-萘基氯硫代甲酸酯，然后引發(fā)與6-甲氧基-2-甲氨基吡啶(3)的反應；以及如反應方案ii)所示的方法，即6-甲氧基-2-甲氨基吡啶(3)與硫光氣反應以合成N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酰氯(5)，然后引發(fā)與四氫-2-萘酚(1)的反應(參見專利文件1)。
然而，這些方法涉及使用劇毒化合物硫光氣，該化合物必須在嚴格控制的條件下產生及使用以確保工作人員的安全，并且該化合物的運輸是受限制的。因此，可以認為使用硫光氣的工業(yè)生產是不便利的。
出于這種原因，現(xiàn)已提出多種不使用硫光氣的方法。在這些方法中，使用二硫化碳的方法操作安全并且成本低廉(參見專利文件2和專利文件3)。
更確切地說，如以下反應方案iii)所示，引發(fā)6-甲氧基-2-甲氨基吡啶(3)與二硫化碳的反應以得到二硫代氨基甲酸鈉(6)，然后將二硫代氨基甲酸鈉(6)與四氫萘基-(2，4-二硝基苯基)醚(7)反應以得到目標化合物(4)?；蛘?，引發(fā)二硫代氨基甲酸鈉(6)與1-氯-2，4-二硝基苯(8)的反應以得到二硫代氨基甲酸活性酯(9)，然后將二硫代氨基甲酸活性酯(9)與四氫萘酚(1)反應以獲得目標化合物(4)。
專利文件1JP-B S61-30671專利文件2JP-B H6-35442專利文件3JP-B H6-74250發(fā)明的公開內容發(fā)明要解決的問題然而，專利文件2和專利文件3的方法需要產生具有作為離去基的2，4-二硝基苯基的中間體(7)和(9)的步驟。另外，在實施上述專利所公開的方法的后續(xù)測試中，這些方法不但無法得到該專利說明書中所示的收率，而且不具有良好的再現(xiàn)性。另外，該反應后生成的2，4-二硝基苯硫酚的除去會在目標化合物的最終純化步驟中引起問題。
本發(fā)明的發(fā)明人就改進上述缺點進行了勤勉的研究，以獲得經濟地并以很少的步驟安全產生相關化合物的方法。結果他們發(fā)現(xiàn)，即使加熱到至少100℃后，如下通式(III)的6-烷氧基-2-烷基氨基吡啶硫代氨基甲酸的堿金屬鹽與通式(IV)的酚的反應也無法常規(guī)進行，然而通過加入通式(V)的鹵代甲烷就可在溫和條件下、在一步反應中有效獲得O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。
解決問題的方法即本發(fā)明提供了在工業(yè)上有利的生產O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯的方法，如下面的反應方案iv)所示，其中在通式(V)的鹵代甲烷存在下，引發(fā)通過在溶劑中用堿處理通式(IV)的酚得到的酚鹽與通式(III)的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽的反應，該通式(III)的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽可以如下面的反應方案iv)所示在堿存在下通過引發(fā)通式(II)的6-烷氧基-2-烷基氨基吡啶與二硫化碳的反應來獲得，或者通過另外方法獲得。
(步驟A)(步驟B) (其中R1和R2相互獨立地表示C1-C4烷基基團，Ar表示芳基基團，M表示堿金屬，X和Y表示不同的鹵素原子，m表示0、1或2，n表示0、1或2，且m+n＝2)。
當本發(fā)明所述的生產方法由上述反應方案表示時，用于定義所述方案中符號的術語的含義和實例如下所述。
當沒有其它限定時，“C1-C4”指存在1-4個碳原子。
“C1-C4烷基基團”的實例包括直鏈的或支鏈的烷基基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基，其中特別優(yōu)選甲基。
“堿金屬”的實例包括鈉、鉀等。
“鹵素原子”的實例包括氟、氯、溴和碘。
“芳基基團”的實例包括四氫萘基基團、或被C1-C4烷基基團任選取代的苯基基團。
根據本發(fā)明的第一種方法，可將通式(III)的化合物用作起始原料通過一步反應合成目標物；根據本發(fā)明的第二種方法，可將通式(II)化合物用作起始原料通過兩步反應合成目標物。另外，可認為上述第二種方法的特點在于選擇性引入二硫化碳作為硫代羰基基團的硫源。此外，本發(fā)明最重要的特點是當僅使用通式(III)的化合物、通式(IV)的化合物、堿和溶劑時，無法進行氨基甲酸酯的構建反應(constructionreaction)，加入鹵代甲烷后該反應可有效進行。
就用于本發(fā)明步驟A中的二硫代氨基甲酰化(dithiocarbamylation)的堿而言，可以使用氫化鈉、氨基鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氨基鋰、氫化鋰、氫化鉀或其類似物。使用的二硫化碳、所述堿均為通式(II)的6-烷氧基-2-烷基氨基吡啶的1.0-1.1倍當量時，可獲得良好的結果。摩爾比低于1.0時，收率低，而摩爾比高于1.1時，效果沒有改進且是不經濟的。就溶劑而言，可以使用諸如二乙醚、四氫呋喃(THF)和二噁烷等醚、諸如苯、甲苯和二甲苯等芳烴、以及諸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亞砜等極性溶劑。
反應溫度通常保持在約0-50℃范圍內，優(yōu)選在約5-25℃范圍內。如果溫度太低，則反應速率慢，以及如果溫度太高，則可發(fā)生副反應，從而降低收率?？梢詫⒎磻玫降腘-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽進行分離，也可以無需分離，仍將其留在反應溶液中用于下一步反應。
接下來，在步驟B中，引發(fā)通過上述反應獲得的二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽與酚的反應，由此可以容易產生目標物O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。
就所述酚而言，可以使用如通式(IV)中Ar的定義中所指的四氫萘酚或被C1-C4烷基基團任選取代的酚。
使用的酚是二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽的1.0-1.1倍當量時，可獲得良好的結果。摩爾比低于1.0時，收率低，而摩爾比高于1.1時，效果沒有得到改進且是不經濟的。
在與N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽進行反應前，使用等量的堿處理所述酚以形成酚鹽。在這種情況下使用的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、氫化鋰、氨基鈉或其類似物，其中優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。當反應體系中產生的酚鹽是穩(wěn)定的，可以使用已預先產生的酚鹽。
另外，用于活化反應的鹵代甲烷可以是二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、溴氯甲烷或其類似物，其中出于其收率和經濟原因，優(yōu)選二氯甲烷和二溴甲烷。使用的鹵代甲烷的量優(yōu)選為二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽的1.0-2.0倍當量，并且使用任何高于該倍數的量都無法使收率得到任何改善。
所述反應溶劑可以為DMF、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、吡啶、喹啉、或其混合物，特別優(yōu)選DMF。
由于所述反應是放熱的，因此，應將反應溫度優(yōu)選地保持在約10-50℃范圍內。如果溫度太低，則反應速率慢，以及如果溫度太高，則可發(fā)生副反應，從而降低收率。
為本發(fā)明起始原料的通式(II)的6-烷氧基-2-烷基氨基吡啶是通過出版物普遍公知的化合物，可在堿存在下，通過2，6-二氯吡啶與烷基胺反應，然后與醇反應容易地產生該化合物，并且它也是可獲得的商品。
另一方面，本發(fā)明不限于上述實施方案，即使當使用了除反應方案iv)中步驟A以外的方法得到的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽時，也可以如上所述有效地產生通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。
發(fā)明的效果在生產可用作醫(yī)藥品、農用化學品或中間原料的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯方面，本發(fā)明所述方法增加了使用酚、堿和鹵代甲烷及作為硫源的二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽的新步驟，而不是使用劇毒的硫光氣作為硫源，因此提供了比常規(guī)生產方法更安全且步驟更少的生產方法。特別是本發(fā)明的特點在于發(fā)現(xiàn)了通過使用鹵代甲烷，使常規(guī)下無法進行的反應可在溫和條件下有效進行。
實施發(fā)明的最佳方式接下來，參考實施例，對本發(fā)明進行詳細描述，但是本發(fā)明不應解釋為只限于這些實施例。
實施例11)6-甲氧基-2-甲氨基吡啶二硫代氨基甲酸鈉的產生將6-甲氧基-2-甲氨基吡啶(25.6g，0.185mol)溶解在120ml的無水THF中，并加入60％氫化鈉(7.4g，0.185mol)。然后回流1小時，當溶液變得透明時，使其冷卻至室溫。將二硫化碳(14.1g，0.185mol)滴加到該溶液內，然后在室溫下攪拌2小時。加入300ml己烷并繼續(xù)攪拌直至沉淀出結晶。將沉淀的結晶濾出，然后用200ml己烷洗滌，并在干燥器中干燥過夜，得到43.6g(收率99.7％)淡黃色粉末狀標題化合物。2)O-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酸酯的產生將5，6，7，8-四氫-2-萘酚(1.48g，10mmol)溶解在10ml的DMF中，隨后加入碾碎的氫氧化鈉(0.60g，15mmol)，然后在室溫下攪拌10分鐘。然后，加入6-甲氧基-2-甲氨基吡啶二硫代氨基甲酸鈉(2.36g，10mmol)并攪拌10分鐘。將該溶液用冰冷卻至10℃，并在5分鐘內滴加二溴甲烷(1.74g，10mmol)，在室溫下攪拌1小時。將100ml的乙酸乙酯加入到反應溶液中進行萃取，用水洗滌有機層。使用無水硫酸鎂干燥該有機層，然后將該硫酸鎂濾出。減壓濃縮該濾液，獲得油狀殘余物。通過柱色譜將其純化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，獲得1.91g(收率58％)的無色結晶狀的標題化合物。
熔點99-100℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.77(4H，bs)，2.75(4H，bs)，3.75(3H，s)，3.93(3H，s)，6.65(1H，d，J＝8.0Hz)，6.78-7.08(4H，m)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)IR(KBr)cm-11603，1460，1413，1369，1325，1262，1175，1035，808，785MS m/z328(M+)實施例2-9除了將上述實施例1，2)(步驟B)中使用的通式(iv)的酚、通式(V)的鹵代甲烷和堿如表1.所示進行了改變以外，在與上述實施例1，2)相同的條件下，引發(fā)酚與上述實施例1，1)(步驟A)中產生的6-甲氧基-2-甲氨基吡啶二硫代氨基甲酸鈉的反應，得到不同的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。所得化合物的光譜數據等如下所示。

實施例8的化合物熔點79-81℃NMR(CDCl3)δ(ppm)3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，6.67(1H，d，J＝8 Hz)，7.01-7.10(3H，m)7.22-7.25(1H，m)，7.25-7.27(2H，m)，7.62(1H，t，J＝8Hz)IR(KBr)cm-11605，1463，1414，1369，1328，1265，1171，1018，792，771，688MS m/z274(M+)實施例9的化合物熔點(油狀物)NMR(CDCl3)δ(ppm)2.30(3H，s)，3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，6.90(1H，br)，7.00(1H，t，J＝8Hz)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，7.03(2H，t，J＝8Hz)，7.25(1H，t，J＝8Hz)，7.61(1H，t，J＝8Hz)IR(KBr)cm-11605，1463，1412，1364，1327，1265，1178，1026，783MSm/z288(M+)
權利要求
1.產生通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯的方法 (其中R1和R2相互獨立地表示C1-C4烷基基團以及Ar表示芳基基團)，其特征在于包括如下步驟在溶劑中用堿處理通式(IV)所示的酚Ar-OH(IV)(其中Ar如上文所定義)，向其中加入通式(III)所示的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽 (其中R1和R2如上文所定義，以及M表示堿金屬)和通式(V)所示的鹵代甲烷CH2XmYn(V)(其中X和Y表示不同的鹵素原子，m表示0、1或2，n表示0、1或2，且m+n＝2)，并進行反應，產生所述通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。
2.產生通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯的方法 (其中R1和R2相互獨立地表示C1-C4烷基基團以及Ar表示芳基基團)，其特征在于包括(步驟A)使通式(II)所示的6-烷氧基-2-烷基氨基吡啶 (其中R1和R2如上文所定義)在堿存在下與二硫化碳反應，產生通式(III)所示的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽 (其中R1和R2如上文所定義，以及M表示堿金屬)；以及(步驟B)在溶劑中用堿處理通式(IV)所示的酚Ar-OH(IV)(其中Ar如上文所定義)，向其中加入所述通式(III)所示的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽和通式(V)所示的鹵代甲烷CH2XmYn(V)(其中X和Y表示不同的鹵素原子，m表示0、1或2，n表示0、1或2，且m+n＝2)，并進行反應，產生所述通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中R1和R2均為甲基基團。
4.如權利要求1或2所述的方法，其中Ar為四氫萘基基團或被C1-C4烷基基團任選取代的苯基基團。
5.如權利要求1或2所述的方法，其中M為鈉。
6.如權利要求1或2所述的方法，其中通式(V)的鹵代甲烷為CH2Cl2、CH2Br2、CH2I2或CH2BrCl。
7.如權利要求2所述的方法，其中步驟A中的所述堿為氫化鈉。
8.如權利要求1或2所述的方法，其中從通式(III)所示的二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽到所述通式(I)的化合物的反應中使用的所述溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
通過在溶劑中使用堿處理如下通式(IV)所示的酚 (其中Ar表示芳基基團)，然后向其中加入如下通式(III)所示的N－(6－烷氧基－2－吡啶基)－N－烷基二硫代氨基甲酸的堿金屬鹽 (其中R
文檔編號C07D213/75GK101072756SQ20058004226
公開日2007年11月14日 申請日期2005年12月9日 優(yōu)先權日2004年12月10日
發(fā)明者坂登光夫, 寺田澄男, 齊藤賢一, 渡邊哲夫 申請人:全藥工業(yè)株式會社