專利名稱：在醇溶劑中制備有機(jī)氟化物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備包含一種氟的放射性同位素，氟-18的有機(jī)氟化物的方法。更特別的是，本發(fā)明涉及一種在作為溶劑的化學(xué)式1的醇的存在下，通過包含放射性氟-18的氟鹽與烷基鹵或烷基磺酸鹽反應(yīng)，以高收率地獲得有機(jī)氟化物的有機(jī)氟化物制備方法。
<化學(xué)式1>
(其中R1、R2和R3為氫或C1～C18烷基)背景技術(shù)氟原子具有高的極性和疏水性性質(zhì)，并且具有與氫原子幾乎相同的尺寸。與普通有機(jī)化合物相比，這樣的含有氟原子的有機(jī)氟化物具有獨(dú)特的化學(xué)和生理學(xué)性質(zhì)，并且被有效地應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)用化學(xué)品、染料、聚合物等領(lǐng)域中[Gerstenberger，M.R.C.；Haas，A.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1981，20，647；Filler，R.In Organofluorine Compounds in MedicmalChemistry and Biomedical Applications；Filler，R.，Ed.，Studies in OrganicChemistry 48，Elsevier，New York，NY，1993，p1-23]。
通常有機(jī)氟化物是如化學(xué)方程式1所示的，通過使烷基鹵或烷基磺酸鹽與氟鹽反應(yīng)的氟化物取代反應(yīng)來制備的。
<化學(xué)方程式1>

烷基鹵中的鹵素選自由Cl、Br、和I而不包括F所構(gòu)成的組。烷基磺酸鹽中的磺酸鹽為SO3R12，其中R12為烷基或芳基。該烷基優(yōu)選為C1～C12烷基鹵或C1～C12烷基磺酸鹽。例如，烷基磺酸鹽選自由甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、異丙磺酸鹽、氯甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽和氯乙烷磺酸鹽構(gòu)成的組。芳基優(yōu)選選自由苯基、C1～C4烷基苯基、鹵化苯基、C1～C4烷氧基苯基和硝基苯基構(gòu)成的組。優(yōu)選的實(shí)例為甲基苯基磺酸鹽、乙基苯基磺酸鹽、氯苯基磺酸鹽、溴苯基磺酸鹽、甲氧基苯基磺酸鹽或硝基苯基磺酸鹽。
作為氟化物的源的氟鹽(MRn)選自由包含堿金屬例如鋰、鈉、鉀、銣或銫的堿金屬氟化物；包含堿土金屬例如鎂、鈣、鍶或鋇有堿土金屬氟化物；和包含銨或它的衍生物例如四烷基銨的銨氟化物構(gòu)成的組。
通常地，親核氟化反應(yīng)是在極性非質(zhì)子溶劑例如乙腈(CH3CN)、DMF或DMSO中進(jìn)行的，以提高氟鹽的溶解度和氟化物的反應(yīng)性。已知的是，醇，一種質(zhì)子溶劑，不適宜用于親核氟化反應(yīng)。進(jìn)一步已知的是，醇與作為氟源的氟化物形成了氫鍵，因此降低了親核氟化反應(yīng)中的反應(yīng)性[Smith，M.D.；March，J. Advanced Organic Chemistry，5th ed.；Wiley InterscienceNew York，NY，2001；pp 389-674]。
在上面有機(jī)氟化物的制備方法中，據(jù)報(bào)道，烷基氟是通過將氟化鉀與烷基鹵在乙二醇溶劑中反應(yīng)制備的[Hoffmann，F(xiàn).W.J. Am.Chem.Soc.，1948，70，2596]。然而，由于因氟化鉀的低溶解度而導(dǎo)致的反應(yīng)性低，因此此制備方法具有的不利之處在于低收率，并且在超過140℃的高反應(yīng)溫度下的長反應(yīng)時(shí)間。
據(jù)報(bào)道，在80～90℃的相對(duì)低的溫度和溫和的反應(yīng)條件下，采用了與金屬離子具有強(qiáng)鍵的18-冠-6醚作為制備有機(jī)氟化物的催化劑以提高氟鹽的溶解度和氟化物的反應(yīng)性，并且該產(chǎn)物的收率高[Liotta，C.L；Harris，H.P. J. Am.Chem.Soc.，1974，96，2250]。然而，此方法所具有的不利之處在于18-冠-6醚昂貴、需要長的反應(yīng)時(shí)間，以及由于氟化物作為堿而產(chǎn)生了大量作為副產(chǎn)物的烯烴。
已知，當(dāng)將氟鹽用于有機(jī)氟化物的制備時(shí)，伴隨了如化學(xué)方程式2所示的副反應(yīng)。
<化學(xué)方程式2>
作為實(shí)例，據(jù)報(bào)道，采用四丁基氟化銨作為氟鹽，以在溫和的條件下制備高收率的有機(jī)氟化物[Cox，D.P.；Terpinsky，J.； Lawrynowicz，W.J. Org.Chem.1984，49，3216.]。然而，水合四丁基氟化銨的問題在于，由于水而導(dǎo)致產(chǎn)生了大量作為副產(chǎn)物的醇，并且由于四丁基氟化銨的高堿度而產(chǎn)生了作為另一種副產(chǎn)物的烯烴。
因此，對(duì)于通過將氟鹽與烷基鹵或烷基磺酸鹽反應(yīng)制備有機(jī)氟化物，需要一種制備方法，該方法可以通過增加氟鹽的反應(yīng)性而減少反應(yīng)時(shí)間，并且可以通過消除水分的影響和最小化氟化物本身的堿度而減少副產(chǎn)物如烯烴和醇的形成。本發(fā)明人設(shè)法解決了以上問題。在通過將烷基鹵或烷基磺酸鹽與氟鹽反應(yīng)而制備有機(jī)氟化物的方法中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，盡管認(rèn)為本發(fā)明遵循圖1所示的反應(yīng)，但是并非總是理論地局限于此。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，醇溶劑通過與氟金屬鹽的氫鍵來弱化金屬陽離子和氟陰離子之間的氟化物的離子鍵，而提高氟鹽的親核取代反應(yīng)性，并且在氟化反應(yīng)中，通過氟化物的氫鍵來弱化氟化物的堿度，而抑止歸因于堿度影響的副反應(yīng)，并且完成了本發(fā)明。
公開內(nèi)容技術(shù)解決辦法本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種通過氟鹽與烷基鹵或烷基磺酸鹽的反應(yīng)來制備具有高收率的有機(jī)氟化物的方法，該方法包括通過弱化金屬陽離子和氟陰離子之間的離子鍵來增加氟鹽的溶解度，并且同時(shí)通過氟化物提高的反應(yīng)性來縮短反應(yīng)時(shí)間。該制備方法可以提高氟鹽的親核取代反應(yīng)性，并且同時(shí)通過消除水分的影響或減少氟化物自身的堿度來減少副產(chǎn)物的形成。
有利效果根據(jù)本發(fā)明，通過采用作為反應(yīng)溶劑的醇來抑止副反應(yīng)的形成，可以選擇性以超過90％的收率制備作為主產(chǎn)物的有機(jī)氟化物。醇溶劑通過與氟金屬鹽形成氫鍵而弱化金屬陽離子和氟陰離子之間的離子鍵，提高了氟鹽的親核取代反應(yīng)性，從而可以克服在常規(guī)方法中歸因于氟的強(qiáng)離子鍵的低反應(yīng)性問題，可以由氟鹽增加的反應(yīng)性和反應(yīng)速率來縮短反應(yīng)時(shí)間，并且通過氟化物的氫鍵而弱化氟的堿度，可以抑止歸因于堿度影響的副產(chǎn)物的形成。


圖1是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例實(shí)施方案，表示醇通過與氟金屬鹽形成氫鍵而弱化金屬陽離子和氟陰離子之間的離子鍵的概念的圖。
圖2是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例實(shí)施方案，一次性盒的示意圖。
最佳實(shí)施方式本發(fā)明提供了一種通過采用化學(xué)式1的醇作為溶劑，來制備有機(jī)氟化物的方法，其中該有機(jī)氟化物是通過將氟鹽與烷基鹵或烷基磺酸鹽反應(yīng)制備的。
化學(xué)式1 (其中R1、R2和R3為氫或C1～C18烷基)在本發(fā)明中的有機(jī)氟化物為包含氟-18和/或含氟-19的有機(jī)氟化物。
根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，優(yōu)選R1是氫或C1～C18烷基，優(yōu)選R2是氫或C1～C18烷基，優(yōu)選R3是氫或C1～C18烷基，更優(yōu)選R1是甲基或乙基，更優(yōu)選R2是甲基或乙基，更優(yōu)選R3是甲基或乙基。
化學(xué)式1的醇優(yōu)選選自由伯醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇或正辛醇；仲醇例如異丙醇、異丁醇、異戊醇、3-戊醇；以及叔醇例如叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2，3-二甲基-3-戊醇、2，4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-環(huán)丙基-2-丙醇、2-環(huán)丙基-2-丁醇、2-環(huán)丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基環(huán)戊醇、1-乙基環(huán)戊醇、1-丙基環(huán)戊醇、1-甲基環(huán)己醇、1-乙基環(huán)己醇和1-甲基環(huán)庚醇所構(gòu)成的組。根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，更優(yōu)選該醇選自由叔醇例如叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇和2-(三氟甲基)-2-丙醇所構(gòu)成的組。氟鹽優(yōu)選選自由含有選自由鋰、鈉、鉀、銣和銫所構(gòu)成的組的堿金屬的堿金屬氟化物；含有選自由鎂、鈣、鍶和鋇所構(gòu)成的組的堿土金屬稀土金屬氟化物；和銨氟化物所構(gòu)成的組。更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，氟化銫和銨氟化物是適宜的。
以上的銨氟化物優(yōu)選選自由包括四丁基氟化銨和芐基三甲基氟化銨的季銨氟化物；包括三乙基氟化銨和三丁基氟化銨的叔銨氟化物；包括二丁基氟化銨和二己基氟化銨的仲銨氟化物；和包括丁基氟化銨和己基氟化銨的伯銨氟化物所構(gòu)成的組，更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，四丁基氟化銨是適宜的。
根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，四烷基氟化銨或含有銫的堿金屬氟化物優(yōu)選通過選自由硅藻土、分子篩、氧化鋁和硅膠所構(gòu)成的組的載體來吸附。
根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，對(duì)于氟鹽和醇的最優(yōu)選組合，該氟鹽為金屬氟化物或四烷基氟化銨，更特別的是氟化銫或四丁基氟化銨，并且優(yōu)選的醇是叔醇例如叔丁醇和叔戊醇。
根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，以上氟鹽的量優(yōu)選為烷基鹵或烷基磺酸鹽的1.0～10當(dāng)量。
根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，通過采用化學(xué)式1的醇作為溶劑所制備的有機(jī)氟化物為化學(xué)式2的[18F]氟脫氧葡萄糖。
化學(xué)式2
根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，通過采用化學(xué)式1的醇作為溶劑所制備的有機(jī)氟化物為化學(xué)式3的[18F]氟米索硝唑。
化學(xué)式3 根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，通過采用化學(xué)式1的醇作為溶劑所制備的有機(jī)氟化物為化學(xué)式4的[18F]氟雌二醇。
化學(xué)式4 根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，通過采用化學(xué)式1的醇作為溶劑所制備的有機(jī)氟化物為化學(xué)式5的[18F]氟丙基甲酯基托烷。
化學(xué)式5 根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，通過采用化學(xué)式1的醇作為溶劑所制備的有機(jī)氟化物為化學(xué)式6的[18F]氟DDNP。
化學(xué)式6 根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，通過采用化學(xué)式1的醇作為溶劑所制備的有機(jī)氟化物為化學(xué)式7的[18F]氟胸苷。
化學(xué)式7 根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，通過采用化學(xué)式1的醇作為溶劑所制備的有機(jī)氟化物為化學(xué)式8的[18F]氟膽堿。
化學(xué)式8 根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，通過采用化學(xué)式1的醇作為溶劑所制備的有機(jī)氟化物為化學(xué)式9的[18F]氟乙基膽堿。
化學(xué)式9
根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備方法中，通過采用化學(xué)式1的醇作為溶劑所制備的有機(jī)氟化物為化學(xué)式10的[18F]氟丙基膽堿。
化學(xué)式10 在根據(jù)本發(fā)明的制備方法中，醇溶劑與氟化物形成氫鍵，因此增加氟鹽的親核取代反應(yīng)。因而，可以克服歸因于金屬陽離子和氟陰離子之間的氟化物的離子鍵而導(dǎo)致的低氟化物反應(yīng)性問題，可以縮短反應(yīng)時(shí)間，并且同時(shí)通過抑止副反應(yīng)，可以高收率地獲得有機(jī)氟化物終產(chǎn)物。
具體實(shí)施例方式
在下文中，將更詳細(xì)地描述本發(fā)明的實(shí)例實(shí)施方案。
在通過氟鹽與烷基鹵或烷基磺酸鹽反應(yīng)制備有機(jī)氟化物的方法中，將化學(xué)式1的醇用作溶劑。優(yōu)選地，該反應(yīng)在0～150℃進(jìn)行0.5～24小時(shí)，更優(yōu)選該反應(yīng)在20～120℃進(jìn)行1～10小時(shí)，進(jìn)一步更優(yōu)選該反應(yīng)在40～100℃進(jìn)行1.5～6小時(shí)。
醇的沸點(diǎn)、對(duì)水的親和力、化學(xué)穩(wěn)定性和反應(yīng)性取決于化學(xué)式1的醇中的烷基成分。
隨著醇的烷基和烷基取代基中的碳的數(shù)目增加，醇的沸點(diǎn)和熔點(diǎn)變高。具有高沸點(diǎn)和高熔點(diǎn)的醇不適于用作溶劑或以固態(tài)存在。在烷基或較少的烷基取代基中具有低數(shù)目的碳的醇不適合于作為溶劑，由于醇的位阻的減少，醇本身的反應(yīng)性增加。
考慮到這些作用，R1優(yōu)選為氫或C1～C18烷基，更優(yōu)選C1～C6烷基，進(jìn)一步優(yōu)選甲基或乙基。
R2優(yōu)選為氫或C1～C18烷基，更優(yōu)選C1～C6烷基，進(jìn)一步優(yōu)選甲基或乙基。
R3優(yōu)選為氫或C1～C18烷基，更優(yōu)選C1～C6烷基，進(jìn)一步優(yōu)選甲基或乙基。
作為在上面所述的醇的實(shí)例，優(yōu)選地，醇選自由包括伯醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇和正辛醇；仲醇例如異丙醇、異丁醇、異戊醇和3-戊醇；以及叔醇例如叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2，3-二甲基-3-戊醇、2，4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-環(huán)丙基-2-丙醇、2-環(huán)丙基-2-丁醇、2-環(huán)丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基環(huán)戊醇、1-乙基環(huán)戊醇、1-丙基環(huán)戊醇、1-甲基環(huán)己醇、1-乙基環(huán)己醇和1-甲基環(huán)庚醇所構(gòu)成的組。更優(yōu)選地，該醇是選自由叔醇例如叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇和2-(三氟甲基)-2-丙醇所構(gòu)成的組。
根據(jù)本發(fā)明的醇溶劑通過與金屬氟化物和四烷基氟化銨形成氫鍵而弱化了金屬陽離子和氟陰離子之間的氟化物的離子鍵，從而提高了氟鹽的親核取代反應(yīng)性，并且還通過弱化氟化物的堿度而抑止了副反應(yīng)的形成。認(rèn)為根據(jù)本發(fā)明的方法是遵循圖1中示意性表示的反應(yīng)方案，但是并非總是在理論上局限于此。另外發(fā)現(xiàn)，由于醇與烷基磺酸鹽形成了氫鍵，因此烷基磺酸鹽的反應(yīng)比烷基鹵的反應(yīng)更有效。
在根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物的制備中，供給氟離子的氟鹽可以選自由含有選自由鋰、鈉、鉀、銣和銫所構(gòu)成的組的堿金屬的堿金屬氟化物；包括選自由鎂、鈣、鍶和鋇所構(gòu)成的組的堿土金屬的堿土金屬氟化物；和銨氟化物所構(gòu)成的組。
以上銨氟化物可以選自由由季銨氟化物例如四丁基氟化銨和芐基三甲基氟化銨；和叔銨氟化物例如三乙基氟化銨和三丁基氟化銨；仲銨氟化物例如二丁基氟化銨和二己基氟化銨；和伯銨氟化物例如丁基氟化銨和己基氟化銨所構(gòu)成的組，最優(yōu)選地，可以使用氟化銫或四丁基氟化銨。
包括銫的堿金屬氟化物和四烷基氟化銨可以以吸附到不同的載體上的形式來使用。例如，可以采用吸附到載體例如硅藻土、分子篩、氧化鋁和硅膠上的氟化銫和四丁基氟化銨。當(dāng)采用氟-19時(shí)，氟鹽的量優(yōu)選為烷基鹵或烷基磺酸鹽的1.0～10當(dāng)量，更優(yōu)選3.0～6.0當(dāng)量。當(dāng)所加入的氟鹽少于以上范圍時(shí)，收率低。當(dāng)所加入的氟鹽大于以上范圍時(shí)，收率高但是造成了氟鹽的浪費(fèi)。
由于同樣的原因，在氟-18的情況下，相對(duì)于烷基鹵或烷基磺酸鹽，優(yōu)選采用痕量的[18F]氟化物作為氟鹽。更優(yōu)選地，對(duì)于1mg的烷基鹵或烷基磺酸鹽，采用1pg～100ng的[18F]氟化物。
另一方面，用氟-18標(biāo)記的有機(jī)氟化物可以通過將烷基鹵或烷基磺酸鹽與正電子發(fā)射放射性同位素氟-18的氟鹽反應(yīng)來制備。此處，作為放射性同位素的氟鹽的氟是氟-18，具體地[18F]氟。
在通過氟鹽與烷基鹵或烷基磺酸鹽反應(yīng)制備有機(jī)氟化物的方法中，通過作為反應(yīng)溶劑的叔醇的使用來抑止副反應(yīng)，作為主產(chǎn)物的有機(jī)氟化物選擇性地以高于90％的高收率制備。
相反，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，在通常用于制備有機(jī)氟化物的非質(zhì)子性溶劑乙腈或DMF的情況下，由于氟鹽的低溶解性而收率低。當(dāng)采用非極性溶劑1，4-二噁烷或苯來進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，根本制備不出有機(jī)氟化物(參考表1)。
總之，在本發(fā)明中所采用的醇溶劑通過與堿金屬氟化物和四烷基氟化銨形成氫鍵，而弱化了金屬陽離子和氟陰離子之間的離子鍵，從而提高了氟鹽的親核取代反應(yīng)性，因而可以克服在常規(guī)反應(yīng)中歸因于強(qiáng)離子鍵而導(dǎo)致的低氟化物反應(yīng)性問題。反應(yīng)時(shí)間可以通過提高氟鹽的反應(yīng)性和反應(yīng)速率來縮短，并且高收率地獲得了根據(jù)本發(fā)明的有機(jī)氟化物。
此外，作為質(zhì)子溶劑的醇通過與氟化物形成氫鍵而弱化了氟化物的堿度，從而抑止了歸因于在氟化反應(yīng)的過程中堿度的影響所導(dǎo)致的副反物的形成。因此，可以減少副產(chǎn)物例如醇和烯烴的形成。
根據(jù)本發(fā)明，通過采用化學(xué)式1的醇作為溶劑的有機(jī)氟化物的制備方法，可以在比常規(guī)制備方法以更高的收率、更短的反應(yīng)時(shí)間和更溫和的反應(yīng)條件制備有機(jī)氟化物。由本發(fā)明人已經(jīng)公開的另一種制備方法表明，可以高收率地制備有機(jī)氟化物(Kim，D.W.；Song，C.E.；Chi，D.Y. J. Am.Chem.Soc.，2002，124，10278-10279)。然而，在上述文章中所描述的方法因?yàn)樾枰嘿F的離子液而具有經(jīng)濟(jì)劣勢，而在本發(fā)明中采用便宜的醇。
以上常規(guī)方法對(duì)于非極性有機(jī)氟化物的制備非常有用。例如，可以高收率地制備18F標(biāo)記的有機(jī)氟化物(Kim，D.W；Choe，Y.S.；Chi，D.Y. Nucl.Med.Biol.2003，30，345-350)。當(dāng)實(shí)際合成18F標(biāo)記的放射性藥物時(shí)，這種方法的劣勢在于因?yàn)榇蟛糠值?8F標(biāo)記的放射性藥物是極性的，因此從離子液中的分離非常困難。因此，以上方法不能有效地應(yīng)用于18F標(biāo)記的放射性藥物的制備。
在這點(diǎn)上，本發(fā)明在18F標(biāo)記的放射性藥物的制備中具有重要的適用性。本發(fā)明提供了用于18F標(biāo)記的放射性藥物的制備的各種應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)例實(shí)施方案意欲用于現(xiàn)有18F標(biāo)記的放射性藥物的應(yīng)用。
參考下面的實(shí)施例，將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地闡述。下面的實(shí)施方案是本發(fā)明的實(shí)施例，并且本發(fā)明不應(yīng)被解釋為局限于此處闡明的實(shí)施方案；這些實(shí)施方案的提出是為了向本領(lǐng)域的技術(shù)人員全面地傳達(dá)本發(fā)明的概念。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解的是，可以在其中進(jìn)行在形式和細(xì)節(jié)中的各種變化，而沒有離開如由所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍。
<實(shí)施例1>
有機(jī)氟化物的制備1將280mg(1.0mmol)的2-(3-甲磺酰氧基丙氧基)萘和456mg(3.0mmol)的氟化銫加入到4.0mL的正丁醇溶劑中。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌6小時(shí)。將7mL乙醚加入到反應(yīng)混合物中，以除去金屬鹽。過濾以后，通過減壓蒸餾器將濾出液濃縮。通過柱色譜(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)獲得了118mg(92％收率)的2-(3-氟丙氧基)萘。
<實(shí)施例2>
有機(jī)氟化物的制備2～7將該反應(yīng)通過與實(shí)施例1中所述的相同方法進(jìn)行，不同之處在于，醇溶劑的種類、反應(yīng)溫度和時(shí)間與表1中所述相同。所制備的有機(jī)氟化物如表1中所示?；瘜W(xué)方程式3表示了2-(3-氟丙氧基)萘(A)、2-(3-羥丙基)萘(B)、2-(3-烯丙氧基)萘(C)和2-(3-烷氧基丙氧基)萘(D)，這些化合物是在有機(jī)氟化物的制備中所獲得的產(chǎn)物。
<比較例1>
有機(jī)氟化物的制備1將280mg(1.0mmol)的2-(3-甲磺酰氧基丙氧基)萘和456mg(3.0mmol)的氟化銫加入到4.0mL代替醇溶劑的乙腈中。反應(yīng)混合物在80℃攪拌6小時(shí)。
該反應(yīng)幾乎沒有進(jìn)行，并且確定的是，醇溶劑的角色對(duì)于有機(jī)氟化物的制備是必要的。
<比較例2>
有機(jī)氟化物的制備2將280mg(1.0mmol)的2-(3-甲磺酰氧基丙氧基)萘和456mg(3.0mmol)的氟化銫加入到4.0mL代替醇溶劑的DMF中。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌6小時(shí)。
在反應(yīng)后仍然存在33％的反應(yīng)物。形成了相當(dāng)量的醇和烯烴副產(chǎn)物。確定的是，醇溶劑的角色對(duì)于有機(jī)氟化物的制備是必要的。
<比較例3～4>
有機(jī)氟化物的制備3～4將280mg(1.0mmol)的2-(3-甲磺酰氧基丙氧基)萘、456mg(3.0mmo1)的氟化銫加入到4.0mL代替醇溶劑的苯或1，4-二噁烷中。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌6小時(shí)。
該反應(yīng)幾乎沒有進(jìn)行，并且確定的是，醇溶劑的角色對(duì)于有機(jī)氟化物的制備是必要的。
<比較例5～6>
有機(jī)氟化物的制備5～6為了確認(rèn)歸因于在氟鹽和醇溶劑之間的氫鍵而致使的反應(yīng)性的提高，通過采用取代氟鹽的，不與醇形成氫鍵的溴化鉀按照與實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行該反應(yīng)。
溴化反應(yīng)幾乎不進(jìn)行，并且確定的是，在醇溶劑和氟鹽之間的氫鍵對(duì)于提高氟鹽的反應(yīng)性是必要的。
表1

<化學(xué)方程式3>

表1中的數(shù)據(jù)表明，當(dāng)將氟化銫用作氟化物源，并且將叔丁醇或叔戊醇的叔醇用作溶劑(實(shí)施例1、3和4)時(shí)，制備出2-(3-氟丙氧基)萘(A)(92％收率)。
當(dāng)將四丁基氟化銨代替氟化銫作為氟源時(shí)，主產(chǎn)物的收率超過90％(實(shí)施例7)。當(dāng)采用氟化銣時(shí)，氟化反應(yīng)進(jìn)行，但是需要長的反應(yīng)時(shí)間(實(shí)施例5)。
在采用常規(guī)用于有機(jī)氟化物的制備的極性質(zhì)子性溶劑的比較例1和2的情況和在非極性溶劑的情況下，處理反應(yīng)混合物6小時(shí)。該反應(yīng)完全不進(jìn)行或產(chǎn)生了大量的副產(chǎn)物，并且產(chǎn)物的收率僅為48％。這個(gè)結(jié)果表明，醇的使用對(duì)于有機(jī)氟化物的制備是必要的。當(dāng)將作為伯醇的正丁醇用作溶劑時(shí)，形成了2-(3-正丁氧基丙氧基)萘(D)，一種醚的副產(chǎn)物(30％)。這個(gè)結(jié)果表明，代替伯醇或仲醇的叔醇的使用抑止了作為副產(chǎn)物的醚化合物的產(chǎn)生。
在比較例5和6中，將不能形成氫鍵的溴化鉀代替氟鹽，以確定歸因于在醇溶劑和氟鹽之間的氫鍵而導(dǎo)致的反應(yīng)性的提高。確定的是，溴化反應(yīng)幾乎不進(jìn)行，并且在醇溶劑和氟鹽之間的氫鍵在有機(jī)氟化物的制備中對(duì)于提高氟鹽的反應(yīng)性是必要的。
<實(shí)施例8>
有機(jī)氟化物的制備8向反應(yīng)容器中的4.0mL的叔戊醇中，加入356mg(1.0mmol)的2-(3-甲苯磺酰氧基丙氧基)萘和456mg(3.0mmol)的氟化銫。將該反應(yīng)混合物在90℃攪拌2小時(shí)。加入7mL的乙醚，以除去金屬鹽。在過濾后，通過減壓蒸餾器將過濾液濃縮。通過柱色譜(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)獲得190mg(93％收率)的2-(3-氟丙氧基)萘。
<實(shí)施例9-14>
有機(jī)氟化物的制備9-14將該反應(yīng)按照與實(shí)施例8中所述的相同方法進(jìn)行，不同之處在于，采用1.0mmol表示于表2中的幾種烷基鹵或烷基磺酸鹽代替2-(3-甲苯磺酰氧基丙氧基)萘。
表2

如表2中所示，根據(jù)所采用的烷基鹵或烷基磺酸鹽，該反應(yīng)在25～110℃進(jìn)行1.5～24小時(shí)。確定的是，高收率地制備出有機(jī)氟化物。
<實(shí)施例15>
有機(jī)氟化物的制備15[18F]氟脫氧葡萄糖(FDG)的制備[18F]氟脫氧葡萄糖(FDG)的制備方法示于化學(xué)方程式4中。將10mCi的[18F]氟化物吸附于離子交換樹脂上。通過碳酸銫(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或四丁基銨溶液將所吸附的[18F]氟化物洗脫到反應(yīng)容器中。通過乙腈溶劑(500μl×3)將該[18F]氟化物干燥。向該溶液中，加入20mg甘露糖三氟甲磺酸鹽。然后將包含300μl叔丁醇或叔戊醇和300μl乙腈的混合溶液加入到反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)在100℃進(jìn)行15分鐘。在95℃采用氮?dú)鈱⑷軇┏ィ缓蠹尤?00μl的2N NaOH溶液。將水解反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2分鐘，然后加入3mL水來進(jìn)行稀釋。將反應(yīng)混合物順序地通過中性氧化鋁柱、tC18柱和IC-H+柱，獲得純的[18F]氟脫氧葡萄糖。在以上反應(yīng)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，衰減校正的放射化學(xué)產(chǎn)率為95.1±2.7％，并且放射化學(xué)純度為98.2±1.3％。
<化學(xué)方程式4>
甘露糖三氟甲磺酸鹽[18F]FDG<實(shí)施例16>
有機(jī)氟化物的制備16[18F]氟脫氧葡萄糖(FDG)的自動(dòng)化制備[18F]氟脫氧葡萄糖的自動(dòng)化制備是根據(jù)實(shí)施例15中所述的反應(yīng)來進(jìn)行的。用于自動(dòng)化制備的設(shè)備是GE TracerLab MX，并且操作程序是用于[18F]氟脫氧葡萄糖的制備而修改的。將一次性盒用于制備，并且該盒的示意性圖示表示于圖2中。在將用于GE TracerLab MX的一次性柱安裝在自動(dòng)化裝置中以后，將化學(xué)品按如下加入；7mL乙腈在10mL V1瓶中，20mg甘露糖三氟甲磺酸酯(1.2mL叔丁醇或叔戊醇和0.8mL乙腈)在10mL V2瓶中，5mL乙醇在10mL V3瓶中，5mL 1N HCl溶液和緩沖溶液在V4瓶中，以及2mL 2N NaOH溶液在2mL注射器中。
在回旋加速器中從氧-18標(biāo)記的水制備1,000mCi[18F]氟化物，然后通過氦氣的壓力，將[18F]氟化物轉(zhuǎn)移至GE TracerLab MX自動(dòng)化裝置。將該轉(zhuǎn)移的[18F]氟化物吸附于離子交換樹脂柱上，并且將氧-18回收至氧-18儲(chǔ)水器中。通過碳酸銫(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通過四丁基銨溶液，將該吸附的[18F]氟化物洗脫至反應(yīng)容器中。由在V1瓶中的1mL乙腈，將該洗脫的[18F]氟化物完全干燥。向包含干燥的[18F]氟化物的反應(yīng)容器中加入在V2瓶中的甘露糖三氟甲磺酸酯以后，將該反應(yīng)在100℃進(jìn)行15分鐘，然后完全除去溶劑。將在V1瓶中的1mL乙腈加入到反應(yīng)容器中，之后將混合物轉(zhuǎn)移至圖2中的注射器1中。該反應(yīng)中間體通過加入25mL水稀釋，然后吸附在tC18柱上。在向該吸附的中間體加入在2mL注射器中的2N NaOH溶液水解以后，通過中性氧化鋁柱和tC18柱純化以后，獲得純的[18F]氟脫氧葡萄糖。當(dāng)該自動(dòng)化制備在以上的條件進(jìn)行時(shí)，衰減校正的放射化學(xué)產(chǎn)率為75.1±7.4％，并且放射化學(xué)純度為98.2±1.2％。
<實(shí)施例17>
有機(jī)氟化物的制備17[18F]氟米索硝唑(FMISO)的制備1[18F]氟米索硝唑的制備方法表示于化學(xué)方程式5中。將10mCi的[18F]氟化物吸附于離子交換樹脂上。通過碳酸銫(2mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通過四丁基銨溶液將所吸附的[18F]氟化物洗脫到反應(yīng)容器中。通過乙腈(500μl×3)將該[18F]氟化物干燥。向該溶液中加入10mg 1-(1，2-環(huán)氧丙基)-2-硝基咪唑。向以上反應(yīng)混合物中加入包含500μl叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液以后，將反應(yīng)在100℃進(jìn)行15分鐘。采用氮?dú)庠?5℃將溶劑除去，然后向反應(yīng)容器中加入200μl乙腈和1000μl水。通過高壓液相色譜(HPLC)，獲得純的[18F]氟米索硝唑。HPLC的條件如下；采用Alltech Econosil C18柱，采用流速為5mL/分鐘的水∶乙醇＝95∶5的混合溶液，并且該設(shè)備具有254nm UV檢測器和放射性檢測器。在以上反應(yīng)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，衰減校正的放射化學(xué)產(chǎn)率為75.4±3.1％，并且放射化學(xué)純度為98.1±0.7％。
<化學(xué)方程式5>
1-(1，2-環(huán)氧丙基)- [18F]FMISO2-硝基咪唑
<實(shí)施例18>
有機(jī)氟化物的制備18[18F]氟米索硝唑(FMISO)的制備2[18F]氟米索硝唑的另一種制備方法表示于化學(xué)方程式6中。將10mCi的[18F]氟化物吸附于離子交換樹脂上。通過碳酸銫(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或四丁基銨溶液將所吸附的[18F]氟化物洗脫到反應(yīng)容器中。通過乙腈(500μl×3)將該[18F]氟化物干燥。向該溶液中，加入10mg的1-(2-硝基-1-咪唑基)-2-O-四氫吡喃基-3-O-甲苯磺酰氧基丙二醇。向以上反應(yīng)混合物中加入含有500μl叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液以后，將反應(yīng)在100℃進(jìn)行10分鐘。采用氮?dú)庠?5℃完全除去溶劑，之后將200μl乙腈和500μl 1N HCl加入到反應(yīng)容器中。通過HPLC，獲得純的[18F]氟米索硝唑。HPLC的條件如下；采用AlltechEconosil C18柱，采用流速為5mL/分鐘的水∶乙醇＝95∶5的混合溶液，并且該設(shè)備具有254nm UV檢測器和放射性檢測器。在以上反應(yīng)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，衰減校正的放射化學(xué)產(chǎn)率為82.1±1.1％，并且放射化學(xué)純度為98.1±1.5％。
<化學(xué)方程式6>
1-(2-硝基-1-咪唑基)-[18F]FMISO2-O-四氫吡喃基-3-O-甲苯磺酰氧基丙二醇<實(shí)施例19>
有機(jī)氟化物的制備19[18F]氟雌二醇(FES)的制備[18F]氟雌二醇的制備方法表示于化學(xué)方程式7中。將10mCi的[18F]氟化物吸附于離子交換樹脂上。通過碳酸銫(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通過四丁基銨溶液將所吸附的[18F]氟化物洗脫到反應(yīng)容器中。通過乙腈溶劑(500μl×3)將該[18F]氟化物干燥。向該溶液中加入3mg的3-O-甲氧甲基-16β，17β-表雌三醇-O-環(huán)砜。向以上反應(yīng)混合物中加入包含400μl叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液以后，將反應(yīng)在100℃進(jìn)行15分鐘。
采用氮?dú)庠?5℃將溶劑完全除去，然后向反應(yīng)容器中加入200μl乙腈和50μl 1N HCl，并且在除去溶劑的同時(shí)，將水解在100℃、于氮?dú)鈿夥罩羞M(jìn)行3分鐘。將以上程序進(jìn)行三次。通過HPLC，獲得純的[18F]氟雌二醇。HPLC的條件如下；采用Nucleosil C18 120-5A C18柱，采用流速為4mL/分鐘的水∶乙醇＝95∶5的混合溶液，并且該設(shè)備具有280nm UV檢測器和放射性檢測器。在以上反應(yīng)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，衰減校正的放射化學(xué)產(chǎn)率為72.1±1.1％，并且放射化學(xué)純度為98.4±1.2％。
<化學(xué)方程式7>
3-O-甲氧甲基-[18F]氟雌二醇16β，17β-表雌三醇-O-環(huán)砜<實(shí)施例20>
有機(jī)氟化物的制備20[18F]氟雌二醇(FES)的自動(dòng)化制備[18F]氟雌二醇的自動(dòng)化制備是根據(jù)實(shí)施例19中所述的反應(yīng)來進(jìn)行的。用于自動(dòng)化制備的設(shè)備是GE TracerLab MX，并且操作程序是為了[18F]氟雌二醇的制備而修改的。將一次性盒用于制備，并且該盒的示意性圖示表示于圖2中。
在將用于GE TracerLab MX的一次性柱裝在自動(dòng)化裝置中以后，將化學(xué)品按如下加入到瓶中；7mL乙腈在10mL V1瓶中，3mg 3-O-甲氧甲基-16β，17β-表雌三醇-O-環(huán)砜(1.5mL叔丁醇或叔戊醇和0.5mL乙腈)在10mLV2瓶中，3mL乙醇和含有500μl 2N NaOH和1mL水的混合溶液在10mLV3瓶中，0.63mL 2N HCl和6mL乙腈在V4瓶中，并且將所述瓶放置于一次性盒中。
在回旋加速器中從氧-18標(biāo)記的水制備1.0Ci的[18F]氟化物，然后通過氦氣的壓力將[18F]氟化物轉(zhuǎn)移至GE TracerLab MX自動(dòng)化裝置中。該轉(zhuǎn)移的[18F]氟化物吸附于離子交換柱上，并且將氧-18回收至氧-18儲(chǔ)水器中。通過碳酸銫(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通過四丁基銨溶液將該吸附的[18F]氟化物洗脫至反應(yīng)容器中。由在V1瓶中的1mL乙腈，將該洗脫的[18F]氟化物完全干燥。向包含[18F]氟化物的反應(yīng)容器中，加入在V2瓶中的3-O-甲氧甲基-16β，17β-表雌三醇-O-環(huán)砜以后，將該反應(yīng)混合物在95℃處理5分鐘，隨后將溶劑除去。通過將在V4瓶中的2mL HCl和乙腈的混合溶液加入到反應(yīng)容器中，在90℃進(jìn)行水解。將這個(gè)程序重復(fù)3次。溶劑在水解以后被除去。將V3瓶中的混合溶液加入到反應(yīng)容器中，以溶解反應(yīng)混合物。通過HPLC，獲得純的[18F]氟雌二醇。HPLC的條件如下；采用Nucleosil C18 120-5A C18柱，采用流速為4mL/分鐘的水∶乙醇＝40∶60的混合溶液，并且該設(shè)備具有280nm UV檢測器和放射性檢測器。在以上反應(yīng)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，衰減校正的放射化學(xué)產(chǎn)率為42.1±5.1％，并且放射化學(xué)純度為98.0±1.1％。
<實(shí)施例21>
有機(jī)氟化物的制備21[18F]氟丙基甲酯基托烷(FP-CIT)的制備1[18F]氟丙基甲酯基托烷的制備方法表示于化學(xué)方程式8中。將10mCi的[18F]氟化物吸附于離子交換樹脂上。通過碳酸銫(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通過四丁基銨溶液將所吸附的[18F]氟化物洗脫到反應(yīng)容器中。通過乙腈(500μfl×3)將該[18F]氟化物干燥。向該溶液中加入10mg的1，3-二甲苯磺酰基丙烷。在向以上反應(yīng)混合物中加入包含500μl叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液以后，將反應(yīng)在95℃進(jìn)行15分鐘。采用氮?dú)庠?5℃將溶劑除去，然后加入溶解于300μl乙腈和500μl叔丁醇的混合溶液中的5mg nor-β-CIT。將該反應(yīng)在135℃進(jìn)行40分鐘。通過HPLC，獲得純的[18F]氟丙基甲酯基托烷。HPLC的條件如下；采用μ-Bondapack C18柱，采用流速成為5mL/分鐘的磷酸∶乙腈＝40∶60的混合溶液，并且該設(shè)備具有220nm UV檢測器和放射性檢測器。在以上反應(yīng)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，衰減校正的放射化學(xué)產(chǎn)率為25.3±2.1％，并且放射化學(xué)純度為97.2±1.3％。
<化學(xué)方程式8>
nor-β-CIT [18F]FP-CIT<實(shí)施例22>
有機(jī)氟化物的制備22[18F]氟丙基甲酯基托烷(FP-CIT)的制備2[18F]氟丙基甲酯基托烷的制備方法表示于化學(xué)方程式9中。將10mCi的[18F]氟化物吸附于離子交換樹脂上。通過碳酸銫(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通過四丁基銨溶液將所吸附的[18F]氟化物洗脫到反應(yīng)容器中。通過乙腈(500μl×3)將該[18F]氟化物干燥。在向反應(yīng)溶液中加入5mg(3-甲磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托烷或(3-甲苯磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托烷的溶液以后，加入100μl乙腈和500μl叔丁醇或叔戊醇的混合溶液。將反應(yīng)在95℃進(jìn)行10分鐘。采用氮?dú)庠?5℃將溶劑完全除去，然后向反應(yīng)容器中加入300μl乙腈和500μl水。通過HPLC，獲得純的[18F]氟丙基甲酯基托烷。HPLC的條件如下；采用μ-Bondapack C18柱，采用流速為5mL/分鐘的磷酸∶乙腈＝40∶60的混合溶液，并且該設(shè)備具有220nm UV檢測器和放射性檢測器。在以上反應(yīng)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，衰減校正的放射化學(xué)產(chǎn)率為25.3±2.1％，并且放射化學(xué)純度為97.2±1.3％。
<化學(xué)方程式9>
x＝Ms，Ts [18F]FP-GIT(3-甲磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托烷(3-甲苯磺酰氧基丙基)-2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托烷<實(shí)施例23>
有機(jī)氟化物的制備2[18F]氟DDNP(FDDNP)的制備[18F]氟丙基甲酯基托烷的制備方法表示于化學(xué)方程式10中。將10mCi的[18F]氟化物吸附于離子交換樹脂上。通過碳酸銫(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通過四丁基銨溶液將所吸附的[18F]氟化物洗脫到反應(yīng)容器中。通過乙腈(500μl×3)將該[18F]氟化物干燥。將4mg化學(xué)方程式9的甲苯磺?；绑w加入溶液中。在向以上反應(yīng)混合物中加入包含500μl的叔丁醇或叔戊醇和100μl的乙腈的混合溶液以后，將反應(yīng)在95℃進(jìn)行10分鐘。采用氮?dú)庠?5℃將溶劑除去。將反應(yīng)混合物溶解于乙腈中，并且通過放射TLC測量該放射化學(xué)產(chǎn)率。在以上反應(yīng)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，衰減校正的放射化學(xué)產(chǎn)率為42.3±4.1％，并且放射化學(xué)純度為97.2±1.3％。
<化學(xué)方程式10>
甲苯磺酰基前體 [18F]FDDNP<實(shí)施例24>
有機(jī)氟化物的制備24[18F]氟胸苷(FLT)的制備[18F]氟胸苷的另一種制備方法表示于化學(xué)方程式11中。將10mCi的[18F]氟化物吸附于離子交換樹脂上。通過碳酸銫(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通過四丁基銨溶液將所吸附的[18F]氟化物洗脫到反應(yīng)容器中。通過乙腈(500μl×3)將該[18F]氟化物干燥。將10～40mg的3-N-叔丁氧羰基-(5′-O-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-2-脫氧-3′-O-(4-硝基苯磺酰)-β-D-蘇-戊呋喃糖基(pentofuranosyl))胸腺嘧啶或3-N-叔丁氧羰基-(5′-O-(三苯基甲基)-2-脫氧-3′-O-(4-硝基苯磺?；?-β-D-蘇-戊呋喃糖基)胸腺嘧啶加入溶液中，然后加入100μl乙腈和500μl叔丁醇或叔戊醇的混合溶液。反應(yīng)在100～150℃進(jìn)行10分鐘。采用氮?dú)庠?5℃將溶劑除去，然后加入200μl乙腈和500μl 1N HCl。水解反應(yīng)在100℃進(jìn)行5分鐘。通過HPLC，獲得純的[18F]氟胸苷。HPLC的條件如下；采用Alltech Econosil C18柱，采用流速為5mL/分鐘的水∶乙醇＝90∶10的混合溶液，并且該設(shè)備具有267nm UV檢測器和放射性檢測器。在以上反應(yīng)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，衰減校正的放射化學(xué)產(chǎn)率為85.6±3.1％，并且放射化學(xué)純度為98.5±1.2％。
<化學(xué)方程式11>
3-N-叔丁氧羰基-(5′-O-三苯基甲基)- 2-脫氧-3′-O-(4-硝基苯磺?；?-β-D-蘇-戊呋喃糖基)胸腺嘧啶或3-N-叔丁氧羰基-(5′-O-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-2-脫氧-3′-O-(4-硝基苯磺酰)-β-D-蘇-戊呋喃糖基胸腺嘧啶<實(shí)施例25>
有機(jī)氟化物的制備25[18F]氟膽堿的制備[18F]氟膽堿的另一種制備方法表示于化學(xué)方程式12中。將10mCi的[18F]氟化物吸附于離子交換樹脂上。通過碳酸銫(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通過四丁基銨溶液將所吸附的[18F]氟化物洗脫到反應(yīng)容器中。通過乙腈(500μl×3)將該[18F]氟化物干燥。將10mg的1，1-二-對(duì)甲苯磺酰氧基甲烷加入溶液中，之后加入包含500μl的叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液。將反應(yīng)在100～150℃進(jìn)行10分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將N，N-二甲氨基乙醇加入，以進(jìn)行烷基化作用。通過HPLC，獲得純的[18F]氟膽堿。在以上反應(yīng)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，衰減校正的放射化學(xué)產(chǎn)率為75.7±3.1％，并且放射化學(xué)純度為97.5±1.2％。
<化學(xué)方程式12>
1，1-二-對(duì)甲苯磺酰氧基甲烷<實(shí)施例26>
有機(jī)氟化物的制備26[18F]氟乙基膽堿(FE膽堿)的制備[18F]氟乙基膽堿的另一種制備方法表示于化學(xué)方程式13中。將10mCi的[18F]氟化物吸附于離子交換樹脂上。通過碳酸銫(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通過四丁基銨溶液將所吸附的[18F]氟化物洗脫到反應(yīng)容器中。通過乙腈(500μl×3)將該[18F]氟化物干燥。將10mg的1，2-二-對(duì)甲苯磺酰氧基甲烷加入溶液中，之后加入包含500μl叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液。將反應(yīng)在100～150℃進(jìn)行10分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將N，N-二甲氨基乙醇加入，以進(jìn)行烷基化作用。通過HPLC，獲得純的[18F]氟乙基膽堿。在以上反應(yīng)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，衰減校正的放射化學(xué)產(chǎn)率為67.7±8.1％，并且放射化學(xué)純度為98.2±2.3％。
<化學(xué)方程式13>
1，2-二-對(duì)甲苯磺酰氧基甲烷<實(shí)施例27>
有機(jī)氟化物的制備27[18F]氟丙基膽堿(FP膽堿)的制備[18F]氟丙基膽堿的制備方法表示于化學(xué)方程式14中。將10mCi的[18F]氟化物吸附于離子交換樹脂上。通過碳酸銫(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液或通過四丁基銨溶液將所吸附的[18F]氟化物洗脫到反應(yīng)容器中。通過乙腈(500μl×3)將該[18F]氟化物干燥。將10mg的1，3-二-對(duì)甲苯磺酰氧基丙烷加入溶液中，然后加入包含500μl叔丁醇或叔戊醇和100μl乙腈的混合溶液。反應(yīng)在100-150℃進(jìn)行10分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將N，N-二甲氨基乙醇加入，以進(jìn)行烷基化作用。通過HPLC，獲得純的[18F]氟丙基膽堿。在以上反應(yīng)條件下所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，衰減校正的放射化學(xué)產(chǎn)率為72.4±6.1％，并且放射化學(xué)純度為98.1±1.3％。
<化學(xué)方程式14>
1，3-二-對(duì)甲苯磺酰氧其丙烷
權(quán)利要求
1.一種在作為溶劑的化學(xué)式1的醇的存在下，通過氟鹽與烷基鹵或烷基磺酸鹽反應(yīng)而制備有機(jī)氟化物的方法<化學(xué)式1> (其中R1、R2和R3為氫或C1～C18烷基)。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氟鹽包含氟-18或氟-19。
3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述R1是氫或C1～C18烷基；所述R2是氫或C1～C18烷基；并且所述R3是氫或C1～C18烷基。
4.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述R1是甲基或乙基；所述R2是甲基或乙基；并且所述R3是甲基或乙基。
5.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中化學(xué)式1的醇選自由甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、戊醇、正己醇、正庚醇和正辛醇的伯醇；異丙醇、異丁醇、異戊醇和3-戊醇的仲醇；以及叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟甲基)-2-丙醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2，3-二甲基-3-戊醇、2，4-二甲基-2-戊醇、2-甲基-2-己醇、2-環(huán)丙基-2-丙醇、2-環(huán)丙基-2-丁醇、2-環(huán)丙基-3-甲基-2-丁醇、1-甲基環(huán)戊醇、1-乙基環(huán)戊醇、1-丙基環(huán)戊醇、1-甲基環(huán)己醇、1-乙基環(huán)己醇和1-甲基環(huán)庚醇的叔醇所構(gòu)成的組。
6.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中化學(xué)式1的醇選自由叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇和2-(三氟甲基)-2-丙醇所構(gòu)成的組。
7.按照權(quán)利要求1和2所述的方法，其中所述氟鹽為氟化銫或四烷基氟化銨，并且所述醇選自由叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇和2-(三氟甲基)-2-丙醇所構(gòu)成的組。
8.按照權(quán)利要求1和2所述的方法，其中所述氟鹽選自由含有選自由鋰、鈉、鉀、銣和銫所構(gòu)成的組的堿金屬的堿金屬氟化物；含有選自由鎂、鈣、鍶和鋇所構(gòu)成的組的堿土金屬的堿土金屬氟化物；和銨氟化物所構(gòu)成的組。
9.按照權(quán)利要求8所述的方法，其中所述銨氟化物選自由包括四丁基氟化銨和芐基三甲基氟化銨的季銨氟化物；包括三乙基氟化銨和三丁基氟化銨的叔銨氟化物；包括二丁基氟化銨和二己基氟化銨的仲銨氟化物；和包括丁基氟化銨和己基氟化銨的伯銨氟化物所構(gòu)成的組。
10.按照權(quán)利要求1和2所述的方法，其中所述氟鹽為氟化銫或四烷基氟化銨。
11.按照權(quán)利要求10所述的方法，其中所述氟化銫或四烷基氟化銨吸附于選自由硅藻土、分子篩、氧化鋁和硅膠所構(gòu)成的組的載體上。
12.按照權(quán)利要求1和2所述的方法，其中在氟-19的情況下，所述氟鹽的量是鹵化烷或烷基磺酸鹽的1.0～10當(dāng)量，而在氟-18的情況下，對(duì)于鹵化烷或烷基磺酸鹽，所述量的氟鹽是痕量的[18F]氟化物。
13.按照權(quán)利要求12所述的方法，其中在氟18的情況下，對(duì)于1mg烷基鹵或烷基磺酸鹽，所述的氟鹽采用1pg～100ng的[18F]氟化物。
14.按照權(quán)利要求1和2所述的方法，其中所述有機(jī)氟化物為化學(xué)式2的[18F]氟脫氧葡萄糖<化學(xué)式2>
15.按照權(quán)利要求1和2所述的方法，其中所述有機(jī)氟化物為化學(xué)式3的[18F]氟米索硝唑<化學(xué)式3>
16.按照權(quán)利要求1和2所述的方法，其中所述有機(jī)氟化物為化學(xué)式4的[18F]氟雌二醇<化學(xué)式4>
17.按照權(quán)利要求1和2所述的方法，其中所述有機(jī)氟化物為化學(xué)式5的[18F]氟丙基甲酯基托烷<化學(xué)式5>
18.按照權(quán)利要求1和2所述的方法，其中所述有機(jī)氟化物為化學(xué)式6的[18F]氟DDNP<化學(xué)式6>
19.按照權(quán)利要求1和2所述的方法，其中所述有機(jī)氟化物為化學(xué)式7的[18F]氟胸苷<化學(xué)式7>
20.按照權(quán)利要求1和2所述的方法，其中所述有機(jī)氟化物為化學(xué)式8的[18F]氟膽堿<化學(xué)式8>
21.按照權(quán)利要求1和2所述的方法，其中所述有機(jī)氟化物為化學(xué)式9的[18F]氟乙基膽堿<化學(xué)式9>
22.按照權(quán)利要求1和2所述的方法，其中所述有機(jī)氟化物為化學(xué)式10的[18F]氟丙基膽堿<化學(xué)式10>
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含放射性同位素氟－18的有機(jī)氟化物的制備方法。更特別地，本發(fā)明涉及一種在作為溶劑的化學(xué)式1的醇的存在下，通過包含放射性同位素氟－18的氟鹽與烷基鹵或烷基磺酸鹽反應(yīng)，以獲得高收率的有機(jī)氟化物，而制備有機(jī)氟化物的方法。根據(jù)本發(fā)明的合成反應(yīng)可以在溫和條件下進(jìn)行，以生成高收率的有機(jī)氟化物并且減少反應(yīng)時(shí)間，因而適合于有機(jī)氟化物的大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D233/58GK101094824SQ200580043130
公開日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2005年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月15日
發(fā)明者文大赫, 池大潤, 金東昱, 吳承埈, 柳真淑 申請(qǐng)人:未來化學(xué)株式會(huì)社, 峨山社會(huì)福祉財(cái)團(tuán)