專利名稱：：用作抑制vegf產(chǎn)生的活性劑的取代酚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于抑制血管發(fā)生的方法、化合物和組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及用于抑制VEGF產(chǎn)生的方法、化合物和組合物。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，業(yè)已證實(shí)了能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子后轉(zhuǎn)錄表達(dá)的化合物，并提供了該化合物的使用方法。本發(fā)明一實(shí)施方案提供一種式(I)的化合物其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N，條件是A為O時(shí)，R3不存在，而B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰基、-COR9和-CO2R9，其中R1和R2中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；R1和R2與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；或R1和R3與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有2-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R3所連接的雜原子；R3為H、烷基、芳基或雜環(huán)，其中R3中的所述烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)分別為取代的或未取代的；R4、R5、R6、R7和R8分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基、-COR9、-OR9、-CO2H、-CO2R9、-C(O)NR10R11、SR9、-NR10R11和鹵素；其中R4、R5、R6、R7和R8中的所述烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰氨基分別為取代的或未取代的；R10和R11選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、和烷基磺酰基，其中R10和R11中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；以下配對(duì)的各取代基R4與R5、R5與R6、R6與R7、和R7與R8獨(dú)立地與它們所連接的原子可任選形成取代的或未取代的具有0-2個(gè)選自N、O或S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，或形成取代的或未取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)；R9選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，其中R9中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。本發(fā)明另一實(shí)施方案提供一種式(II)的化合物其中R1和R2分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、芳基和環(huán)烷基；其中R1和R2中的所述烷基、烯基、芳基和環(huán)烷基分別獨(dú)立地為取代的或未取代的；R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成5-7元取代的或未取代的含有1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；R4、R6和R15分別獨(dú)立地選自H、取代的或未取代的烷基和鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。本發(fā)明另一實(shí)施方案提供一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物本發(fā)明另一實(shí)施方案提供一種具有式(III)所示結(jié)構(gòu)的式(I)化合物其中R1和R2分別選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺?；?、-COR9和-CO2R9；其中R1和R2中的所述烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰基分別獨(dú)立地為取代的或未取代的；R9選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，其中R9中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團(tuán)分別獨(dú)立地為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。本發(fā)明另一實(shí)施方案提供一種式(IV)的化合物其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N，條件是當(dāng)B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別選自H；任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基；任選被烷基、烷基磺酰氨基或鹵素取代的芳基；和環(huán)烷基，或R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的含有1-3個(gè)選自于由N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；R3為H；R4為選自H、-COR9、NR10R11和鹵素，其中R9為烷基，而R10和R11為分別獨(dú)立地選自H和烷基磺酰基；R5和R6與它們所連接的原子形成任選被烷基取代的具有0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)；或R5和R6與它們所連接的原子形成任選被烷氧基或鹵素取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成一個(gè)二環(huán)系統(tǒng)；或R5為H，而R6選自H、烷基和鹵素，R7為H或鹵素，R8為鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。本發(fā)明另一實(shí)施方案提供一種選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括以下步驟使表現(xiàn)出血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞接觸有效量的一種或多種式(I)的化合物其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N，條件是A為O時(shí)，R3不存在，而B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰基、-COR9和-CO2R9，其中R1和R2中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；R1和R2與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；或R1和R3與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有2-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R3所連接的雜原子；R3為H、烷基、芳基或雜環(huán)，其中R3中的所述烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)分別為取代的或未取代的；R4、R5、R6、R7和R8分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基、-COR9、-OR9、-CO2H、-CO2R9、-C(O)NR10R11、SR9、-NR10R11和鹵素；其中R4、R5、R6、R7和R8中的所述烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰氨基分別為取代的或未取代的；R10和R11選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、和烷基磺?；渲蠷10和R11中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰基分別為取代的或未取代的；以下配對(duì)的各取代基R4與R5、R5與R6、R6與R7、和R7與R8獨(dú)立地與它們所連接的原子可任選形成取代的或未取代的具有0-2個(gè)選自N、O或S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，或形成取代的或未取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)；R9選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，其中R9中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。本發(fā)明另一實(shí)施方案還提供一種選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括以下步驟使表現(xiàn)出血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞接觸有效量的一種或多種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N，條件是A為O時(shí)，R3不存在，而B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別選自H；任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基；任選被烷基、烷基磺酰氨基或鹵素取代的芳基；和環(huán)烷基，或R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的包含1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，該雜環(huán)含有R1和R2所連接的雜原子；R3為H；R4選自H、-COR9、-NR10R11和鹵素，其中R9為烷基，而R10和R11分別選自H和烷基磺?；?；R5和R6與它們所連接的原子形成任選被烷基取代的具有0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)；或R5和R6與它們所連接的原子形成任選被烷氧基或鹵素取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)；或R5為H，而R6選自H、烷基和鹵素，R7為H或鹵素，以及R8為H或鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。本發(fā)明的另一方面提供用于抑制VEGF產(chǎn)生；用于抑制血管發(fā)生；和/或用于治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物。本發(fā)明的另一方面提供含有式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的藥物組合物，該藥物組合物可用于抑制VEGF產(chǎn)生；用于抑制血管發(fā)生；和/或用于治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、慢性炎癥或滲出性黃斑變性。本發(fā)明的另一方面提供通過(guò)使用在此所描述的化合物抑制VEGF產(chǎn)生；抑制血管發(fā)生；和/或治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥VEGF抑制量的一種或多種本發(fā)明所述的化合物。另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制血管發(fā)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥抗血管發(fā)生量的一種或多種本發(fā)明所述的化合物。另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法，其包括向有此需要的患者給藥治療有效劑量的一種或多種本發(fā)明所述的化合物。參考以下優(yōu)選實(shí)施方案和詳細(xì)的描述來(lái)進(jìn)一步理解本發(fā)明的這些和其它方面。一些實(shí)施方案實(shí)施方式1、一種抑制患者VEGF產(chǎn)生的方法，其包括將VEGF抑制量的選自式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實(shí)施方式2、一種抑制患者血管發(fā)生的方法，其包括將抗血管發(fā)生量的選自式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實(shí)施方式3、一種治療患者癌癥的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實(shí)施方式4、一種治療患者糖尿病性視網(wǎng)膜病的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實(shí)施方式5、一種治療患者滲出性黃斑變性的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實(shí)施方式6、一種治療患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實(shí)施方式7、一種治療患者牛皮癬的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實(shí)施方式8、一種治療患者動(dòng)脈粥樣硬化的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實(shí)施方式9、一種治療患者肥胖癥的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實(shí)施方式10、一種治療患者慢性炎癥的方法，其包括將治療有效量的選自式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物給藥于有此需要的患者。實(shí)施方式11、一種選擇性地抑制細(xì)胞中VEGF的方法，其包括在足以選擇性地抑制其中的VEGF的條件和時(shí)間下，使所述細(xì)胞接觸有效量的至少一種式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物。實(shí)施方式12、一種選擇性地抑制細(xì)胞中VEGF的方法，其包括在足以選擇性地抑制其中的VEGF的條件和時(shí)間下，使所述細(xì)胞接觸有效量的包括藥物學(xué)可接受的賦形劑以及至少一種式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物的組合物。實(shí)施方式13、一種治療或預(yù)防異常的VEGF產(chǎn)生有助于其發(fā)作以及發(fā)展的疾病的方法，其包括在足以選擇性地抑制其中的VEGF的條件和時(shí)間下，向有此需要的患者給藥治療有效量的至少一種式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物。實(shí)施方式14、一種抑制異常的血管發(fā)生的方法，其包括在足以選擇性地抑制其中的VEGF的條件和時(shí)間下，向有此需要的患者給藥治療有效量的至少一種式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物。實(shí)施方式15、一種藥物組合物，其包含選自式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中的化合物、或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物以及藥物學(xué)可接受的賦形物。實(shí)施方式16、一種抑制VEGF的組合物，其包含至少一種式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物、或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、藥物學(xué)可接受的鹽、前藥、溶劑化物或混合物。該抑制VEGF的組合物可以含有藥物學(xué)可接受的賦形物。實(shí)施方式17、式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。具體實(shí)施例方式血管發(fā)生的關(guān)鍵因子即血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的增量調(diào)節(jié)是癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病和滲出性黃斑變性發(fā)病的重要原因。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)鑒別了轉(zhuǎn)錄后抑制VEGF表達(dá)的化合物，并提供了使用它們的方法。本發(fā)明的化合物具有抑制VEGF表達(dá)的低微摩爾活性。術(shù)語(yǔ)“抑制VEGF”、“VEGF的抑制”等等，是指與未經(jīng)治療的細(xì)胞相比，在足夠的時(shí)間周期內(nèi)使用本發(fā)明所述的化合物治療后，細(xì)胞中VEGF的后轉(zhuǎn)錄表達(dá)或產(chǎn)生減少。例如，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的活性將降低，如其促進(jìn)血管發(fā)生的活性。令人希望的是，在培養(yǎng)過(guò)程中與未經(jīng)治療的細(xì)胞相比，本發(fā)明所述的化合物能夠至少抑制VEGF細(xì)胞內(nèi)表達(dá)量的10％。在一個(gè)實(shí)施方案中，在培養(yǎng)過(guò)程中與未經(jīng)治療的細(xì)胞相比，本發(fā)明所述的化合物能夠至少抑制VEGF細(xì)胞內(nèi)表達(dá)量的約25％。另一個(gè)實(shí)施方案中，在培養(yǎng)過(guò)程中與未經(jīng)治療的細(xì)胞相比，本發(fā)明所述的化合物能夠至少抑制VEGF細(xì)胞內(nèi)表達(dá)量的約50％。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在培養(yǎng)過(guò)程中與未經(jīng)治療的細(xì)胞相比，本發(fā)明所述的化合物能夠至少抑制VEGF細(xì)胞內(nèi)表達(dá)量的約75％。定義此處所用術(shù)語(yǔ)“烷基”是指任選取代的、支鏈或直鏈飽和烴基。此處所用術(shù)語(yǔ)“烯基”是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的任選取代的、支鏈或直鏈不飽和烴基。此處所用術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的任選取代的、支鏈或直鏈不飽和烴基。此處所用術(shù)語(yǔ)“芳香環(huán)”是指任選取代的、單環(huán)芳香烴環(huán)。所述芳香環(huán)可以為芳香二環(huán)系統(tǒng)的一部分，例如萘基。選擇性地，二環(huán)系統(tǒng)連接的芳香環(huán)可以為脂肪環(huán)。此處所用術(shù)語(yǔ)“芳基”是指任選取代的、穩(wěn)定的5-7元單環(huán)烴基或穩(wěn)定的8-11元二環(huán)芳香烴基。此處所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指任選取代的、具有3-10個(gè)碳原子的脂肪烴環(huán)基。此處所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”是指具有環(huán)烷取代基的任選取代的烷基。此處所用術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指除碳或氫以外的任意原子。此處所用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指任選取代的穩(wěn)定的5-7元單環(huán)烴環(huán)或任選取代的穩(wěn)定的8-11元二環(huán)烴環(huán)，該環(huán)中的1-4個(gè)碳原子被選自N、O和S中的雜原子取代。二環(huán)雜環(huán)的實(shí)例中，取代基可以位于各個(gè)環(huán)上。此外，所述雜環(huán)可以為飽和的或不飽和的；和脂肪族的或芳香族的。此處所用術(shù)語(yǔ)“肟”是指肟基團(tuán)＝NOR26，其中，R26為H或C1-C6的烷基，肟基與通過(guò)與氮肟連接雙鍵連接至特定的原子。優(yōu)選實(shí)施方案中，R26為H。本文所用術(shù)語(yǔ)“藥物學(xué)可接受的鹽”是指有機(jī)和無(wú)機(jī)酸衍生的鹽，如乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羥乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸和相似的可接受的酸。本文所用術(shù)語(yǔ)“氨基硫代羰基”是指氨基連接至硫代碳基的碳原子上的基團(tuán)。硫代碳基為一種碳原子通過(guò)雙鍵連接至硫原子的基團(tuán)。氨基硫代羰基至所示原子的連結(jié)點(diǎn)為硫代羰基部分的碳原子。此處所用式(III)包括與式(I)的化學(xué)骨架圖相同的化學(xué)骨架圖。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所公認(rèn)的，本發(fā)明的某些化合物可以包括手性中心，并且可以作為外消旋混合物或者作為對(duì)映異構(gòu)體純的組合物存在。例如，在對(duì)映異構(gòu)體純的組合物中，該化合物可以作為R或S異構(gòu)體存在。本發(fā)明的化合物和組合物本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明的提供化合物能夠抑制VEGF產(chǎn)生或抑制血管發(fā)生或VEGF產(chǎn)生和抑制血管發(fā)生。本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供的化合物可以用于治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病或滲出性黃斑變性，或治療各種癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病或滲出性黃斑變性的并發(fā)癥。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物特異性地抑制VEGF產(chǎn)生。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物除抑制VEGF的表達(dá)外，還抑制其它血管發(fā)生因子例如FGF-2的表達(dá)。在治療眼內(nèi)新生血管疾病(17)時(shí)，優(yōu)選使用血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的特異抑制劑；在抑制腫瘤的生長(zhǎng)時(shí)，優(yōu)選使用廣泛的血管發(fā)生抑制劑。本發(fā)明的化合物包括如式(I)所示的化合物其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N，條件是A為O時(shí)，R3不存在，而B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺?；?、-COR9和-CO2R9，其中R1和R2中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；R1和R2與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；或R1和R3與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有2-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R3所連接的雜原子；R3為H、烷基、芳基或雜環(huán)，其中R3中的所述烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)分別為取代的或未取代的；R4、R5、R6、R7和R8分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基、-COR9、-OR9、-CO2H、-CO2R9、-C(O)NR10R11、SR9、-NR10R11和鹵素；其中-R4、R5、R6、R7和R8中的所述烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰氨基分別為取代的或未取代的；R10和R11選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、和烷基磺?；?，其中R10和R11中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；以下配對(duì)的各取代基R4與R5、R5與R6、R6與R7、和R7與R8獨(dú)立地與它們所連接的原子可任選形成取代的或未取代的具有0-2個(gè)選自N、O或S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，或形成取代的或未取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)；R9選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，其中R9中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。式(I)的一實(shí)施方案中，X為O或S。式(I)的另一實(shí)施方案中，X為O。式(I)的另一實(shí)施方案中，X不為O。式(I)的一實(shí)施方案中，X為S。式(I)的另一實(shí)施方案中，X不為S。式(I)的一實(shí)施方案中，X為C或N。式(I)的另一實(shí)施方案中，Y為C。式(I)的另一實(shí)施方案中，Y不為C。式(I)的一實(shí)施方案中，Y為N。式(I)的另一實(shí)施方案中，Y不為N。式(I)的一實(shí)施方案中，A和B分別為O或N。式(I)的另一實(shí)施方案中，A為O。式(I)的另一實(shí)施方案中，A不為O。式(I)的一實(shí)施方案中，A為N。式(I)的另一實(shí)施方案中，A不為O。式(I)的另一實(shí)施方案中，B為O。式(I)的另一實(shí)施方案中，B不為O。式(I)的一實(shí)施方案中，B為N。式(I)的另一實(shí)施方案中，B不為N。式(I)的一實(shí)施方案中，A和B都為O。式(I)的一實(shí)施方案中，A和B都為N。式(I)的一實(shí)施方案中，A和B都不為O。式(I)的一實(shí)施方案中，A和B都不為N。式(I)的另一實(shí)施方案中，R1和R2分別獨(dú)立地選自H、烷基、芳基和環(huán)烷基，其中所述烷基、芳基和環(huán)烷基分別獨(dú)立地為取代的或未取代的。式(I)的另一實(shí)施方案中，R1和R2分別獨(dú)立地選自H；任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基；任選被烷基、烷基磺?；被螓u素取代的芳基；和環(huán)烷基。另一實(shí)施方案中，R1和R2分別獨(dú)立地選自H和環(huán)烷基。式(I)的另一實(shí)施方案中，R1和R2分別獨(dú)立地選自H和任選被環(huán)烷基取代的烷基。式(I)的另一實(shí)施方案中，R1和R2分別獨(dú)立地選自H和被環(huán)烷基取代的烷基。式(I)的另一實(shí)施方案中，R1和R2分別獨(dú)立地選自H和任選被烷基取代的芳基。式(I)的另一實(shí)施方案中，R1和R2分別獨(dú)立地選自H和任選被鹵素取代的烷基。式(I)的另一實(shí)施方案中，R1和R2分別獨(dú)立地選自H和被鹵素取代的烷基。式(I)的另一實(shí)施方案中，B為O，R1為任選被鹵素取代的芳基。式(I)的另一實(shí)施方案中，B為O，R1為被鹵素取代的芳基。式(I)的另一實(shí)施方案中，B為O，R1為被溴取代的芳基。式(I)的另一實(shí)施方案中，B為O，R1為任選被鹵素取代的芳基。式(I)的另一實(shí)施方案中，R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的包含1-3個(gè)選自于由N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子。式(I)的另一實(shí)施方案中，R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的包含1-3個(gè)選自于N和O中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子。另一實(shí)施方案中，示范性且非限制性的雜環(huán)包括。式(I)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R2與它們所連接的原子可以形成未取代的雜環(huán)。R1和R2與它們所連接的原子形成的示范性的未取代雜環(huán)包括以下者，但僅限于此。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1、R2和與它們連接的原子可以形成取代的雜環(huán)。在一實(shí)施方案中，非限制性的取代雜環(huán)包括，例如在一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R2與它們所連接的原子形成由一個(gè)取代基取代的雜環(huán)。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R2與它們所連接的原子形成由兩個(gè)單獨(dú)選擇的取代基取代的雜環(huán)。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R2與它們所連接的原子形成由三個(gè)單獨(dú)選擇的取代基取代的雜環(huán)。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R2與它們所連接的原子形成由四個(gè)單獨(dú)選擇的取代基取代的雜環(huán)。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R2與它們所連接的原子形成由五個(gè)單獨(dú)選擇的取代基取代的雜環(huán)。示范性地，R1和R2與它們所連接的原子形成的雜環(huán)上的非限制性取代基包括。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，R3為H。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，A為O，R3不存在。式(I)的一實(shí)施方案中，R4單獨(dú)的選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基、-COR9、-OR9、-CO2H、-CO2R9、-C(O)NR10R11、SR9、-NR10R11和鹵素。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4選自-COR9、-NR10R11和鹵素。式(I)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為H。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為-COR9。另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為-CO-烷基。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為-CO-(C1-C6烷基)。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為-CO-甲基。式(I)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為-C(O)NR10R11。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為-C(O)NR10R11，其中R10和R11中的一個(gè)氫，另一個(gè)為烷基磺?；?。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R10和R11中的一個(gè)氫，另一個(gè)為甲基磺?；?。式(I)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為鹵素。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為溴或氯。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為溴。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為氯。式(I)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5為H；R5和R6與它們所連接的原子任選形成取代的或未取代的包含0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)；或取代的或未取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5為H。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的原子形成取代的或未取代的包含0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)；或取代或未取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成一個(gè)二環(huán)系統(tǒng)。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的原子形成任選被烷基取代的包含0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)；或R5和R6與它們所連接的原子形成任選被烷氧基或鹵素取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成一個(gè)二環(huán)系統(tǒng)。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的原子形成未取代的包含0-2個(gè)選自由N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的原子形成未取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成一個(gè)二環(huán)系統(tǒng)。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的原子形成包含0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，從而形成一個(gè)二環(huán)系統(tǒng)，其中所述單環(huán)雜環(huán)為烷基取代的。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的原子形成包含0-2個(gè)選自由N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，從而形成一個(gè)二環(huán)系統(tǒng)，其中所述單環(huán)雜環(huán)為甲基取代的。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的原子形成包含0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，從而形成一個(gè)二環(huán)系統(tǒng)，其中所述單環(huán)雜環(huán)為烷氧基或鹵素取代的。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的原子形成包含0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，從而形成一個(gè)二環(huán)系統(tǒng)，其中所述單環(huán)雜環(huán)為烷氧基取代的。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的原子形成包含0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，從而形成一個(gè)二環(huán)系統(tǒng)，其中所述單環(huán)雜環(huán)為甲氧基取代的。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的原子形成包含0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，從而形成一個(gè)二環(huán)系統(tǒng)，其中所述單環(huán)雜環(huán)為鹵素取代的。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R5和R6與它們所連接的原子形成包含0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，從而形成一個(gè)二環(huán)系統(tǒng)，其中所述單環(huán)雜環(huán)為溴取代的。式(I)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R6選自H、烷基和鹵素。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R6為H。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R6為烷基。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R6為C1-C6的烷基。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R6為甲基。式(I)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為氫。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為鹵素。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R7為氯。式(I)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R8為氫。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R8為鹵素。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R8為氯或溴。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R8為氯。式(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R8為溴。本發(fā)明一實(shí)施方案中，式(I)所示化合物包括式(Iaa)所示化合物其中R8為氫；R12選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基、-COR9、-OR9、-CO2H、-CO2R9、-C(O)NR10R11、SR9、-NR10R11和鹵素；其中R12中的所述烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基分別獨(dú)立地為取代的或未取代的；R9選自H、烷基、烯基、炔基、芳基和雜環(huán)，其中R9中的所述烷基、烯基、炔基、芳基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；R10和R11分別選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺?；?；其中R10和R11中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)所示化合物包括式(Ia)所示化合物其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；A和B分別為O或N，條件是A為O時(shí)，R3不存在，而B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別獨(dú)立地選自H；任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基；被烷基、烷基磺?；被螓u素取代的芳基和環(huán)烷基；或R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的包含1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；R3為H；R4選自H、-COR9、-NR10R11和鹵素，其中R9為烷基，而R10和R11分別獨(dú)立地選自H和烷基磺?；籖5和R6與它們所連接的原子可以任選形成烷基取代的包含0-2個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，或R5和R6與它們所連接的原子可以任選形成被烷氧基或鹵素取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)；或R5為氫，而R6選自H、烷基和鹵素；R7為H或鹵素；和R8為H或鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物包括具有結(jié)構(gòu)式(Ib)所示的化合物其中R4選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基磺?；被望u素；R12選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基、-COR9、-OR9、-CO2H、-CO2R9、-C(O)NR10R11、SR9、-NR10R11和鹵素；其中R12中的所述烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基分別獨(dú)立地為取代的或未取代的；R10和R11分別選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺?；黄渲蠷10和R11中的所述烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，式(Ib)所示化合物包括結(jié)構(gòu)式(Ib-2)所示的化合物其中R1選自H和烷基；R2選自任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基和任選被烷基取代的芳基；R4選自H和烷基；和R12選自H和鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫。式(Ib-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為C1-C6的烷基。式(Ib-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為甲基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為烷基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為C1-C6的烷基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為甲基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被環(huán)烷基取代的烷基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被環(huán)烷基取代的C1-C6的烷基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被環(huán)烷基取代的甲基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被環(huán)己基取代的烷基。式(Ib-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被環(huán)己基取代的C1-C6的烷基。式(Ib-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被環(huán)己基取代的甲基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被鹵素取代的烷基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被一個(gè)或多個(gè)氟取代的烷基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為任選被烷基取代的芳基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被烷基取代的芳基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被烷基取代的C6-C8的芳基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被烷基取代的苯基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被C1-C6烷基取代的芳基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被C1-C6烷基取代的C6-C8芳基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被C1-C6烷基取代的苯基。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為H。式(Ib-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為鹵素。式(Ib-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為溴。式(Ib-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R12為H。式(Ib-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R12為鹵素。式(Ib-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R12為溴。在另一實(shí)施方案中，式(I)所示化合物包括具有式(Ic)所示結(jié)構(gòu)的化合物其中R1和R2分別選自由烷基、芳基和環(huán)烷基；其中R1和R2中的所述烷基、芳基和環(huán)烷基分別獨(dú)立地是未取代的或未取代的；R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的5-7元單環(huán)雜環(huán)，或未取代的5-7元二環(huán)雜環(huán)，它們含有1-3個(gè)選自于N、O和S的環(huán)雜原子，其中包括R1和R2所連接的雜原子；R4選自H、-COR9、取代或未取代的烷基磺酰氨基和鹵素，其中R9為取代的或未取代的烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在另一實(shí)施方案中，式(Ic)所示化合物包括具有式(Ic-2)所示結(jié)構(gòu)的化合物其中R1選自H和烷基；R2選自任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基和任選被烷基取代的芳基；R4選自H和鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫。式(Ic-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為C1-C6烷基。式(Ic-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為甲基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為烷基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為C1-C6烷基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為甲基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被環(huán)烷基取代的烷基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被環(huán)烷基取代的C1-C6烷基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被環(huán)烷基取代的甲基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被環(huán)己基取代的烷基。式(Ic-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被環(huán)己基取代的C1-C6烷基。式(Ic-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被環(huán)己基取代的甲基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被鹵素取代的烷基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被一個(gè)或多個(gè)氟取代的烷基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被烷基取代的芳基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被烷基取代的C6-C8芳基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被烷基取代的苯基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被C1-C6烷基取代的芳基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被C1-C6烷基取代的C6-C8芳基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為被C1-C6烷基取代的苯基。式(Ic-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為H。式(Ic-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為鹵素。式(Ic-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為溴。在另一實(shí)施方案中，式(I)所示化合物包括具有式(Id)所示結(jié)構(gòu)的化合物其中D選自亞甲基、-CHNR16R17、-NR16和O，其中R16和R17選自取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基；R4選自H、-COR9、取代的或未取代的烷基磺酰氨基和鹵素，其中R9為取代的或未取代的烷基；R13和R14分別獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、氨基羰基和雜環(huán)，其中R13和R14中的所述烷基、芳基、氨基羰基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；R13和R14與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的雜環(huán)，或取代的或未取代的芳香環(huán)，它們包含0-3個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中包括R13和R14所連接的雜原子；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)所示化合物包括具有式(Ie)所示結(jié)構(gòu)的化合物其中D選自亞甲基、-CHNR16R17、-NR16和O，其中R16和R17選自取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基；R3為H、烷基、芳基或雜環(huán)，其中R3中的所述烷基、芳基或雜環(huán)分別為取代的或未取代的；R4選自H、-COR9、取代的或未取代的烷基磺酰氨基和鹵素，其中R9為取代的或未取代的烷基；R13和R14分別選自H、烷基、芳基、氨基羰基和雜環(huán)，其中所述烷基、芳基、氨基羰基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Ie)所示化合物包括具有式(Ie-2)所示結(jié)構(gòu)的化合物其中D為-NR16，其中R16為任選被鹵素取代的芳基；R3為H；R4為鹵素；和R13和R14為H；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。式(Ie-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，R16為芳基。式(Ie-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R16為被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基。式(Ie-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R16為被一個(gè)或多個(gè)氯取代的芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)所示化合物包括具有式(Ih)所示結(jié)構(gòu)的化合物其中D選自由亞甲基、-CHNR16R17、-NR16和O，其中R16和R17選自取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基；R13和R14分別選自H、烷基、芳基和雜環(huán)，其中R13和R14中的所述烷基、芳基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；R18為取代的或未取代的烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Ih)所示化合物包括具有式(Ih-2)所示結(jié)構(gòu)的化合物其中，D選自亞甲基和-NR16，其中R16為芳基；R13和R14分別選自H和未取代的烷基；和R18為未取代的烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。式(Ih-2)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，D為亞甲基。式(Ih-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，D為NR16，其中R16為芳基。式(Ih-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，D為-NR16，其中R16為C6-C8芳基。式(Ih-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，D為-NR16，其中R16為苯基。式(Ih-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R13和R14都為H。式(Ih-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R13和R14都為未取代的烷基。式(Ih-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R13和R14都為甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)所示化合物包括具有式(If)所示結(jié)構(gòu)的化合物其中R13和R14分別獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、芳基烷基、氨基羰基和雜環(huán)，R13和R14中的所述烷基、芳基、芳基烷基、氨基羰基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；R13和R14與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的雜環(huán)；或取代的或未取代的芳香環(huán)，它們包含0-3個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中包括R13和R14所連接的雜原子；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)所示化合物包括具有式(Ig)所示結(jié)構(gòu)的化合物其中A為O或N，條件是A為O時(shí)，R3不存在；R3為H；以及R4選自鹵素和取代的或未取代的烷基磺酰氨基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。式(Ig)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，A為O，且R3不存在。式(Ig)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，A為N，且R3為H。式(Ig)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為鹵素。式(Ig)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為氯或溴。式(Ig)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為氯。式(Ig)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為溴。式(Ig)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為烷基磺酰氨基。式(Ig)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4為甲基磺酰氨基。式(Ih-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R13為H，而R14為未取代的烷基。式(Ih-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R13為H，而R14為甲基。式(Ih-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R13和R14都為甲基。式(Ih-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R14為H，而R13為未取代的烷基。式(Ih-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R14為H，而R13為甲基。式(Ih-2)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R18為甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)所示化合物包括具有式(Ii)所示結(jié)構(gòu)的化合物其中R1和R2為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，式(I)所示化合物選自以下組中4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-羧酸1-溴-萘-2-基酯；3，5-二甲基-哌啶-1-羧酸1-溴-萘-2-基酯；3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸1-溴-萘-2-基酯；4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-羧酸(1-溴-萘-2-基)-酰胺；4-苯甲基-哌啶-1-羧酸1-溴-萘-2-基酯；哌啶-1-羧酸1-溴-萘-2-基酯；4-甲基-哌啶-1-羧酸1-溴-萘-2-基酯；2-甲基-哌啶-1-羧酸1-溴-萘-2-基酯；3，5-二甲基-哌啶-1-羧酸1-乙?；?萘-2-基酯；4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-羧酸(1-氯-萘-2-基)-酰胺；嗎啉-4-羧酸1-溴-萘-2-基酯；1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]葵烷-8-羧酸1-溴-萘-2-基酯；4-甲基-哌啶-1-羧酸1-乙?；?萘-2-基酯；二乙基-氨基甲酸1-溴-萘-2-基酯；哌啶-1-羧酸4-氯-異喹啉-3-基酯；4-苯甲基-哌啶-1-羧酸1-乙酰基-萘-2-基酯；4-苯甲基-哌啶-1-羧酸2，4，6-三氯-苯酯；二甲基-氨基甲酸1-溴-萘-2-基酯；碳酸二-(1-甲基磺酰氨基-萘-2-基)酯；4-苯甲基-哌啶-1-羧酸萘-2-基酰胺；N-(2-羥基-萘-1-基)-甲基磺酰胺；3，5-二甲基-哌啶-1-羧酸1-甲磺酰氨基-萘-2-基酯；4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-羧酸1-甲磺酰氨基-萘-2-基酯；4-苯甲基-哌啶-1-羧酸1-甲磺酰氨基-萘-2-基酯；4-苯基-哌啶-1-羧酸1-甲磺酰氨基-萘-2-基酯；哌啶-1-羧酸1-甲磺酰氨基-萘-2-基酯；和其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種式(II)的化合物其中R1和R2分別選自H、烷基、烯基、芳基和環(huán)烷基，其中R1和R2中的所述烷基、烯基、芳基和環(huán)烷基分別獨(dú)立地為取代的或未取代的；R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成5-7元的取代的或未取代的包含1-3個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；R4、R6和R15分別選自H、取代的或未取代的烷基和鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種具有如下結(jié)構(gòu)的化合物在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種具有式(III)所示結(jié)構(gòu)的式(I)化合物其中R1和R2分別選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺?；?、-COR9和-CO2R9，其中R1和R2中的所述烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺?；謩e獨(dú)立地為取代的或未取代的；R9選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，其中R9中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)分別獨(dú)立地為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，提供了式(IV)所示的化合物其中X為O或S；條件是Y為N時(shí)，R8不存在；Z為C或不存在；條件是Z不存在時(shí)，X、B、R1和R2不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N；條件是B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別選自H；任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基；任選被烷基、烷基磺酰氨基或鹵素取代的芳基；和環(huán)烷基；或R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的包含1-3個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；R3為H；R4選自H、-COR9、-NR10R11和鹵素，其中R9為烷基，而R10和R11分別選自H和烷基磺?；籖5和R6與它們所連接的原子可以形成任選被烷基取代的包含0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的單環(huán)雜環(huán)；或R5和R6與它們所連接的原子可以形成任選被烷氧基或鹵素取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)；或R5為氫，而R6選自H、烷基和鹵素；R7為氫或鹵素；和R8為鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。式(IV)的一優(yōu)選實(shí)施方案中，Z不存在。式(IV)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Z不存在，A為O，而R3為氫。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Z不存在，Y為C，R8不存在。式(IV)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Z不存在，R4為-NR10R11，其中R10和R11分別選自H和烷基磺?；?。式(IV)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Z不存在，R5和R6與它們所連接的原子可以形成單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)。式(IV)的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Z不存在，而R7為氫。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合物，其包括一種或多種本發(fā)明所述的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。發(fā)明的方法本發(fā)明的另一方面提供一種通過(guò)使用一種或多種本發(fā)明所述化合物來(lái)抑制VEGF產(chǎn)生和/或抑制血管發(fā)生，和/或治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥本發(fā)明的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種抑制血管發(fā)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥本發(fā)明的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療VEGF過(guò)度表達(dá)的方法，其包括向有此需要的患者給藥本發(fā)明的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療癌癥的方法，其包括向患有該疾病的患者給藥本發(fā)明的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療眼內(nèi)新生血管疾病的方法，其包括向患有該疾病的患者給藥本發(fā)明的化合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及細(xì)胞內(nèi)抑制VEGF的方法，其包括使該細(xì)胞接觸有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可給藥于需要抑制VEGF產(chǎn)生的患者。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制血管發(fā)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥治療有效劑量的一種或多種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明另一方面涉及一種選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括使表現(xiàn)出血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞接觸有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療或抑制疾病的方法，該疾病的發(fā)病或進(jìn)程中由異常的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘發(fā)，該方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物。在一些實(shí)施方案中，所述疾病選自癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、慢性炎癥或滲出性黃斑變性。并不通過(guò)原理進(jìn)行限制，本發(fā)明的方法通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF活性的機(jī)制組合起作用。術(shù)語(yǔ)“抑制VEGF”、“VEGF的抑制”等等，意思是用本發(fā)明化合物處理充足時(shí)間段的細(xì)胞中VEGF的轉(zhuǎn)錄后表達(dá)或產(chǎn)生比未處理的更低。從而，VEGF活性(例如促血管發(fā)生活性)也會(huì)降低。希望的是，在培養(yǎng)時(shí)，本發(fā)明的化合物相對(duì)于未處理細(xì)胞抑制至少10％的量的細(xì)胞中的VEGF表達(dá)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物相對(duì)于未處理細(xì)胞抑制至少約25％的量的細(xì)胞中的VEGF表達(dá)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物相對(duì)于未處理細(xì)胞抑制至少約50％的量的細(xì)胞中的VEGF表達(dá)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，該化合物相對(duì)于未處理細(xì)胞抑制至少約75％的量的細(xì)胞中的VEGF表達(dá)。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(I)所示的化合物其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N，條件是A為O時(shí)，R3不存在，而B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰基、-COR9和-CO2R9，其中R1和R2中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；R1和R2與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；或R1和R3與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有2-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R3所連接的雜原子；R3為H、烷基、芳基或雜環(huán)，其中R3中的所述烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)分別為取代的或未取代的；R4、R5、R6、R7和R8分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基、-COR9、-OR9、-CO2H、-CO2R9、-C(O)NR10R11、SR9、-NR10R11和鹵素；其中R4、R5、R6、R7和R8中的所述烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰氨基分別為取代的或未取代的；R10和R11選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、和烷基磺?；渲蠷10和R11中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰基分別為取代的或未取代的；以下配對(duì)的各取代基R4與R5、R5與R6、R6與R7、和R7與R8獨(dú)立地與它們所連接的原子可任選形成取代的或未取代的具有0-2個(gè)選自N、O或S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，或形成取代的或未取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)；R9選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，其中R9中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(Ia)所示的化合物其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N，條件是A為O時(shí)，R3不存在，而B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別選自H；任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基；任選被烷基、烷基磺酰基氨基或鹵素取代的芳基；和環(huán)烷基，或R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的包含1-3個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子、；R3為H；R4為選自H、-COR9、-NR10R11和鹵素，其中R9為烷基，而R10和R11為分別選自H和烷基磺酰；R5和R6與它們所連接的原子形成烷基的任選取代的包含0-2個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)；或R5和R6與它們所連接的原子形成任選被烷氧基或鹵素取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成一個(gè)二環(huán)系統(tǒng)；或R5為H，而R6選自由H、烷基和鹵素，R7為H或鹵素，和R8為H或鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制血管發(fā)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(I)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(I)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括使表現(xiàn)出血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞接觸有效量的一種或多種如式(I)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療VEGF過(guò)度表達(dá)的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(I)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種具有式(II)所示結(jié)構(gòu)的化合物其中R1和R2分別選自H、烷基、烯基、芳基和環(huán)烷基，其中R1和R2中的所述烷基、烯基、芳基和環(huán)烷基分別獨(dú)立地為取代的或未取代的；R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成5-7元的取代的或未取代的包含1-3個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；R4、R6和R15分別選自H、取代的或未取代的烷基和鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制血管發(fā)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(II)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法，其包括向有此需要對(duì)患者給藥一種或多種如式(II)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括使表現(xiàn)出血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞接觸有效量的一種或多種如式(II)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療VEGF過(guò)度表達(dá)的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(II)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(III)所示的化合物其中R1和R2分別選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺?；?COR9和-CO2R9，其中R1和R2中的所述烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰基分別獨(dú)立地為取代的或未取代的；R9選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，其中R9中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)分別獨(dú)立地為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制血管發(fā)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(III)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(III)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括使表現(xiàn)出血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞接觸有效量的一種或多種如式(III)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療VEGF過(guò)度表達(dá)的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(III)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(IV)所示的化合物其中X為O或S；條件是Y為N時(shí)，R8不存在；Z為C或不存在；條件是Z不存在時(shí)，X、B、R1和R2不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N；條件是B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別選自H；任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基；任選被烷基、烷基磺酰氨基或鹵素取代的芳基；和環(huán)烷基；或R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的包含1-3個(gè)選自N、O和S的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；R3為H；R4選自H、-COR9、-NR10R11和鹵素，其中R9為烷基，而R10和R11分別選自H和烷基磺?；?；R5和R6與它們所連接的原子可以形成任選被烷基取代的包含0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子的單環(huán)雜環(huán)；或R5和R6與它們所連接的原子可以形成任選被烷氧基或鹵素取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)；或R5為氫，而R6選自H、烷基和鹵素；R7為氫或鹵素；和R8為鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制血管發(fā)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(IV)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(IV)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括使表現(xiàn)出血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞接觸有效量的一種或多種如式(IV)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療VEGF過(guò)度表達(dá)的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種如式(IV)所示的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥具有以下結(jié)構(gòu)的化合物6在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種抑制血管發(fā)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥化合物6。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法，其包括向有此需要的患者給藥化合物6。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括使表現(xiàn)出血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞接觸有效量的化合物6。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療VEGF過(guò)度表達(dá)的方法，其包括向有此需要的患者給藥化合物6。在本發(fā)明方法的實(shí)施方案中，所述患者為哺乳動(dòng)物。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述患者為人類。本發(fā)明的化合物能夠以純凈的形式的給藥或與藥學(xué)上可接受的賦形劑配合給藥。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以經(jīng)任何本領(lǐng)域已知的給藥途徑將一種或多種化合物向患者給藥。具體的示例性的給藥途徑包括口服、眼部、直腸、含服、局部、經(jīng)鼻、眼(opthamalic)、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)(推注和灌注)、腦內(nèi)、經(jīng)皮和肺部。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指的是，治療、改善或預(yù)防已識(shí)別的疾病或病癥，或者顯示了可測(cè)的治療或抑制效果的藥物的量。該效果可以通過(guò)例如下列實(shí)施例所公開的實(shí)驗(yàn)來(lái)檢測(cè)。用于患者的精確的有效量將取決于患者的體重、尺寸和健康狀態(tài)；該病癥的性質(zhì)和程度；以及選擇給藥的治療或治療的組合?？梢酝ㄟ^(guò)在臨床醫(yī)生的技能及判斷之內(nèi)的例行試驗(yàn)來(lái)確定給定情況的治療有效量。對(duì)于任何化合物，可以最初在諸如贅生性細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)分析中，或者在動(dòng)物模型中來(lái)估算治療有效量，動(dòng)物模型通常為大鼠、小鼠、兔子、狗或豬。動(dòng)物模型也可以用于確定給藥的合適的濃度范圍和途徑。然后可以將這些信息用于確定人體給藥的有用的劑量和途徑。可以通過(guò)在細(xì)胞培養(yǎng)物或試驗(yàn)動(dòng)物中的標(biāo)準(zhǔn)藥物規(guī)程來(lái)確定治療/預(yù)防功效和毒性，例如，ED50(在50％種群中的治療有效劑量)和LD50(在50％種群中的致死劑量)。治療和毒性作用的劑量比為治療指數(shù)，并可以表示成比例ED50/LD50。優(yōu)選表現(xiàn)大治療指數(shù)的藥物組合物。從細(xì)胞培養(yǎng)分析和動(dòng)物研究獲得的數(shù)據(jù)可以用于配制用于人類的劑量范圍。含在該組合物中的劑量?jī)?yōu)選在包括具有很少或沒(méi)有毒性的ED50的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。該劑量可以在此范圍內(nèi)根據(jù)所采用的劑型、病人的敏感性和給藥途徑而變化。更確切地說(shuō)，關(guān)于本發(fā)明化合物所觀察的濃度-生物學(xué)效果關(guān)系表明初始目標(biāo)血漿濃度范圍為約5-100μg/mL，優(yōu)選為約10-50μg/mL，更優(yōu)選為約10-25μg/mL。為了得到此血漿濃度，根據(jù)給藥途徑，本發(fā)明的化合物的給藥量可以在0.1μg-100,000mg的范圍內(nèi)改變。文獻(xiàn)中提供了特定的給藥劑量和給藥方法的指導(dǎo)，并且該指導(dǎo)對(duì)本領(lǐng)域的執(zhí)業(yè)醫(yī)師來(lái)說(shuō)通常是可獲得的。通常情況下，體重為約40-100kg的患者的單劑量、分次劑量或連續(xù)劑量中，劑量的范圍為約1mg/天-10g/天，或約0.1g-3g/天，或約0.3g-3g/天，或約0.5g-2g/天(體重高于或低于此體重范圍的患者的劑量可以進(jìn)行調(diào)整，特別是體重低于40kg的兒童)。確切的劑量將由執(zhí)業(yè)醫(yī)師根據(jù)與需要進(jìn)行治療的患者有關(guān)的各因素決定。調(diào)整劑量和給藥以提供充足的活性物質(zhì)水平，或維持預(yù)期的效果?？赡芸紤]的因素包括疾病的嚴(yán)重性、患者的綜合健康狀況、年齡、體重、和患者的性別、飲食、給藥的時(shí)間和頻率、聯(lián)合用藥、反應(yīng)靈敏度、對(duì)治療的耐受性/反應(yīng)。根據(jù)特定制劑的半衰期和清除率，長(zhǎng)效藥物組合物可以每3-4天或每周，或每?jī)芍芙o藥一次。本發(fā)明所述的化合物的代謝產(chǎn)物本文描述的化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。主要由于酶促過(guò)程，所述產(chǎn)物可以由例如所給藥化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等產(chǎn)生。因此，本發(fā)明包括通過(guò)使本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物組織或哺乳動(dòng)物接觸足夠的時(shí)間以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的方法所產(chǎn)生的化合物。典型地，這些產(chǎn)物如下進(jìn)行鑒定通過(guò)制備放射性標(biāo)記(例如，C14或H3)的本發(fā)明化合物，對(duì)哺乳動(dòng)物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人體給藥可檢測(cè)的劑量(例如，大于約0.5mg/kg)，使其具有充分的時(shí)間進(jìn)行代謝(典型的為約30秒-30小時(shí))，并從尿、血液或其它生物樣品中分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。由于進(jìn)行了標(biāo)記，這些產(chǎn)物極易分離(通過(guò)使用殘存于代謝產(chǎn)物中的能結(jié)合抗原表位的抗體分離其它產(chǎn)物)。通過(guò)常規(guī)的方式確定所述代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，例如，通過(guò)MS或NMR分析。通常，可以通過(guò)與本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的常規(guī)藥物代謝產(chǎn)物研究相同的方法進(jìn)行代謝產(chǎn)物的分析。只要該轉(zhuǎn)化產(chǎn)物并不存在于體內(nèi)，即使其本身不具有生物活性，也可用于本發(fā)明化合物治療劑量的診斷分析。本發(fā)明所述的藥物組合物當(dāng)本發(fā)明所述的化合物能夠進(jìn)行簡(jiǎn)單的給藥時(shí)，本發(fā)明所述的化合物優(yōu)選配制成藥物組合物。例如，本發(fā)明所述的藥物組合物可以含有能夠用于任何本發(fā)明所述方法的一種或多種如式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物。本發(fā)明的另一方面提供能夠用于本發(fā)明所述方法的藥物組合物。根據(jù)特定的給藥方式和劑型，本發(fā)明所述的藥物組合物可以與藥學(xué)上可接受的賦形劑如載體、溶劑、穩(wěn)定劑、佐劑、稀釋劑等進(jìn)行配制。根據(jù)制劑和給藥途徑，所述藥物組合物通常應(yīng)配制為具有生理學(xué)適合的pH，pH范圍為約3-11，優(yōu)選為約3-7。在一替換實(shí)施方案中，優(yōu)選pH調(diào)整至約5-8。在另一實(shí)施方案中，pH調(diào)整至4-7。更確切地說(shuō)，本發(fā)明所述的藥物組合物含有治療或預(yù)防有效量的一種或多種、兩種或兩種以上、三種或三種以上本發(fā)明所述的化合物；和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。選擇性地，本發(fā)明所述的藥物組合物可以含有本發(fā)明所述的化合物的聯(lián)合體；或可以含有用于治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病或滲出性黃斑變性的第二活性組分。例如用于非胃腸道或口服給藥的本發(fā)明的劑型最典型地為固態(tài)、液體溶液、乳劑或混懸劑；而肺部給藥的吸入劑通常為液態(tài)或粉末，優(yōu)選粉末制劑。本發(fā)明的優(yōu)選的藥物組合物還可配制成凍干的固體，該固體在給藥前用生理學(xué)相容性的溶劑復(fù)溶。本發(fā)明可供選擇的藥物組合物可以配制成糖漿劑、乳膏、軟膏、片劑等。術(shù)語(yǔ)“藥物學(xué)可接受的賦形劑”是指用于例如本發(fā)明所述的化合物的藥物物質(zhì)給藥的賦形劑。所述術(shù)語(yǔ)是指可以給藥而無(wú)過(guò)度毒性的藥物賦形劑。所述藥物學(xué)可接受的賦形劑部分取決于給藥的特定組合物，和用于給藥該組合物的特定方法。因此，本發(fā)明藥物組合物的合適配方可以存在多種變化(參見，例如Remington’sPharmaceuticalSciences)。適合的賦形劑可以為載體分子，該載體分子包括分子量大且代謝緩慢的大分子如蛋白質(zhì)、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚氨基酸、氨基酸共聚物和無(wú)活性病毒顆粒。其它示例性的賦形劑包括抗氧化劑如抗壞血酸；螯合劑如EDTA；碳水化合物如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸；液體如油、水、生理鹽水、丙三醇和乙醇；潤(rùn)濕劑或乳化劑；pH緩沖物質(zhì)等。脂質(zhì)體也包括在藥物學(xué)可接受的賦形劑的定義中。本發(fā)明藥物組合物可以配制成任何適于所需給藥方法的形式。例如，當(dāng)意欲用于口服給藥時(shí)，可以制備成片劑、含片(troches)、錠劑(lozenges)、含水或油混懸劑、非水溶液、可分散粉末或顆粒(包括微粉化的顆?；蚣{米粒)、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿劑或酏劑?？梢愿鶕?jù)任何本領(lǐng)域公知的制備藥物組合物的方法制備意欲用于口服的組合物，并且，為了提供可口的制劑，該組合物可以含有一種或多種包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑(preservingagent)的物質(zhì)。特別適合用于片劑的藥物學(xué)可接受的賦形劑例如包括惰性稀釋劑如纖維素、碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、玉米淀粉或海藻酸；粘合劑如聚維酮、淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。所述片劑可以不包衣或通過(guò)已知技術(shù)包衣，該技術(shù)包括通過(guò)微囊化延遲腸胃道中的崩解和吸收，從而在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)的作用。例如，單獨(dú)使用延時(shí)材料如單硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯；或與蠟共同使用。用于口服的劑型可以為硬明膠膠囊的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如，纖維素、乳糖、磷酸鈣或高嶺土；或?yàn)檐浢髂z膠囊的形式，其中，活性成分與非水或油介質(zhì)混合，例如，丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液體石蠟或橄欖油。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以配制成混懸劑，該混懸劑含有與適用于制備混懸劑的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑混合的本發(fā)明的化合物。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以配制成適合通過(guò)添加適當(dāng)?shù)馁x形劑制備混懸劑的可分散的粉末和顆粒。適用于混懸劑的賦形劑包括助懸劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯膠；分散劑或潤(rùn)濕劑如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如，heptadecaethyleneoxycethanol)、環(huán)氧乙烷與脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇酐的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)；和增稠劑如卡波姆(carbomer)、蜂蠟、硬石蠟或十六醇。所述混懸劑還含有一種或多種防腐劑如乙酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和/或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油乳劑。油相可以為植物油，如橄欖油或花生油；礦物油如液體石蠟；或這些油的混合物。適合的乳化劑包括天然存在的樹膠如阿拉伯膠和黃蓍膠；天然存在的磷脂如大豆卵磷脂；脂肪酸衍生的酯或偏酯；己糖醇酐如脫水山梨醇單油酸酯；和這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。所述乳劑還可以含有甜味劑和調(diào)味劑。糖漿劑和酏劑可以與甜味劑進(jìn)行配制，例如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖。所述劑型還可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。另外，本發(fā)明的藥物組合物可以為無(wú)菌注射劑如無(wú)菌注射水性乳劑或油狀混懸劑。所述乳劑和混懸劑可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，使用適當(dāng)?shù)纳鲜鎏岬降姆稚┗驖?rùn)濕劑和助懸劑配制而成。所述無(wú)菌注射劑還可以為在無(wú)毒的非胃腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或混懸液，例如1，2丙二醇溶液。所述無(wú)菌注射劑還可以制備成凍干的粉末。可以應(yīng)用的可接受的載體和溶劑為水、Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌不揮發(fā)性油可以用作溶劑或混懸介質(zhì)。為了達(dá)到此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同樣可以用于制備注射劑。普遍地，用于本發(fā)明方法的本發(fā)明化合物基本上不溶于水，且微溶于大多數(shù)藥物學(xué)可接受的質(zhì)子溶劑和植物油。然而，所述化合物通?？扇苡谥墟湹闹舅?例如，辛酸和癸酸)或甘油三酸酯，并且在中鏈脂肪酸的丙二醇酯中具有高的溶解度。本發(fā)明還包括通過(guò)化學(xué)或生化部分的取代或加成修飾例如，通過(guò)酯化作用、糖基化作用、聚乙二醇化等，使其更適于傳遞(例如，提高溶解度、生物活性、可口性，降低副作用等)的化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以配制為在適于低溶解度化合物的基于脂質(zhì)的劑型中口服給藥。所述基于脂質(zhì)的劑型通常能夠增強(qiáng)這種化合物的口服生物利用度。因此，本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物含有治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物；和至少一種選自以下組中的藥物學(xué)可接受的賦形劑中鏈脂肪酸或其丙二醇酯(例如，食用脂肪酸如辛酸脂肪酸和癸酸脂肪酸的丙二醇酯)以及如聚氧(polyoxyl)40氫化蓖麻油的藥物學(xué)可接受的表面活性劑。在可供選擇的實(shí)施方式中，可以加入環(huán)糊精作為溶解度增強(qiáng)劑。優(yōu)選的環(huán)糊精包括α-、β-和γ-環(huán)糊精的羥丙基、羥乙基、葡萄糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物。特別優(yōu)選的環(huán)糊精溶解度增強(qiáng)劑為羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBC)，其可以加入至任何上述組合物中以進(jìn)一步改善本發(fā)明化合物的水溶性特征。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物含有0.1-20％的羥丙基-β-環(huán)糊精，優(yōu)選為1-15％的羥丙基-β-環(huán)糊精，更優(yōu)選為2.5-10％的羥丙基-β-環(huán)糊精。所使用的溶解度增強(qiáng)劑的量取決于組合物中含有的本發(fā)明化合物的量。聯(lián)合治療還可以將本發(fā)明的任何化合物與一種或多種其它的活性成分組合，所述活性成分可用于治療癌癥、滲出性黃斑變性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、慢性炎癥或糖尿病性視網(wǎng)膜病，其包括用于對(duì)需要治療的患者以單劑量或分次劑量的形式進(jìn)行同時(shí)或先后(sequentially)給藥的化合物。當(dāng)先后給藥時(shí)，可在兩次或兩次以上給藥中施用所述聯(lián)合治療。在可供選擇的實(shí)施方式中，可以通過(guò)不同的途徑給藥一種或多種本發(fā)明化合物和一種或多種額外的活性成分。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，各種活性組分可以與本發(fā)明的化合物組合給藥，以加強(qiáng)或協(xié)同增強(qiáng)本發(fā)明化合物抑制VEGF和/或抗血管發(fā)生的活性。根據(jù)本發(fā)明的方法，活性成分的組合可以為(1)同時(shí)在組合制劑中共同配制和給藥或傳遞；(2)作為單獨(dú)的制劑交替或平行地傳遞；或(3)通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何其它聯(lián)合治療方案。當(dāng)在交替治療中傳遞時(shí)，本發(fā)明的方法可以包括活性成分的先后給藥或傳遞，例如在單獨(dú)的溶液、乳劑、混懸劑、片劑、丸劑或膠囊中，或通過(guò)使用單獨(dú)的注射器分別注射。通常，在交替治療期間，將有效劑量的各活性成分先后給藥，即，順序地給藥，而在同時(shí)治療中，共同給藥有效劑量的兩種或兩種以上活性成分。還可以使用不同順序的間歇性聯(lián)合治療。實(shí)施例參考以下非限制性的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更加詳細(xì)的描述，實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，而并不用于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例對(duì)本發(fā)明某些化合物的制備進(jìn)行了說(shuō)明，并在體內(nèi)或體外對(duì)這些化合物進(jìn)行了試驗(yàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，這些實(shí)施例中描述的技術(shù)代表發(fā)明人描述的在本發(fā)明實(shí)施中運(yùn)行良好的技術(shù)，因此構(gòu)成了本發(fā)明實(shí)施的優(yōu)選方式。然而，根據(jù)本發(fā)明的公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對(duì)公開的特定方法進(jìn)行變化，并仍然能夠得到相同或相似的結(jié)果。通用的合成方法以下合成路線提供了用于制備本發(fā)明所述的化合物的典型的合成方法。在此情況下，除非另有說(shuō)明，取代基同上文所定義。取代基R與上文所定義的取代基R4、R5、R6、R7和R8相當(dāng)，并且可以表示包括那些變量的任何基團(tuán)。合成路線A合成路線A是一種典型的用于制備本發(fā)明所述氨基羧酸酯的方法。通過(guò)親核取代，萘酚化合物與氯甲酸對(duì)硝基苯基酯反應(yīng)得到本發(fā)明所述化合物。合成路線B合成路線B表示用于制備本發(fā)明所述化合物的光氣合成法的多變性。如該合成路線所示，通過(guò)這種方法調(diào)節(jié)芳基的各種變化。合成路線C合成路線C描述了一種典型的用于合成本發(fā)明所述的溴代萘基氨基羧酸酯的方法。將溴萘酚(0.5mmol)在二氯甲烷(2ml)和二異丙基乙基胺(0.5mmol)中的溶液加入至處于攪拌和冷卻狀態(tài)的氯甲酸對(duì)硝基苯基酯(0.5mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。在室溫下攪拌30分鐘，然后加入胺(0.5mmol)，繼續(xù)攪拌12小時(shí)。在減壓條件下，通過(guò)HPLC對(duì)反應(yīng)混合液進(jìn)行濃縮和提純，得到反應(yīng)產(chǎn)物。合成路線D基于以下文獻(xiàn)進(jìn)行制備Tetrahedron，1991(47)，183-188。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公認(rèn)的，這些和其它方法均可用于制備本發(fā)明所述的化合物。上述路線和過(guò)程的各種改變對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是明顯的，并且本發(fā)明并不具體限制于本發(fā)明化合物的制備方法。通常，在此描述的合成方法可以使用各種市售原料、文獻(xiàn)中已知的原料和通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的合成方法和過(guò)程容易得到的原料。制備有機(jī)分子以及官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化和處理的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和過(guò)程能夠從相關(guān)的科學(xué)文獻(xiàn)或本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)參考書中得到。雖然并不限制于任何一種或幾種來(lái)源，公認(rèn)的有機(jī)合成參考書包括例如Smith，M.B；March，J.March’sAdvancedOrganicChemistryReactions，Mechanisms，andStructure，第五版；JohnWiley&SonsNewYork，2001；和Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第三版；JohnWiley&SonsNewYork，1999。上述對(duì)合成方法的描述用于說(shuō)明而不是限制本發(fā)明化合物制備的一般過(guò)程?；衔锏暮铣杀景l(fā)明所述化合物可以通過(guò)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行制備。例如，可以根據(jù)以下方法制備本發(fā)明所述化合物。在100ml裝有機(jī)械攪拌器的三頸圓底燒瓶中加入2-溴苯酚(0.5ml，4.31mmol)、吡啶(1.45ml，18mmol)和二氯甲烷(20ml)。將燒瓶放置于冰浴中，并用20％的光氣/甲苯(2.5ml，4.74mmol)處理30分鐘以上。在22℃溫度下，攪拌30分鐘。將哌啶(470μl，4.74mmol)加入至反應(yīng)混合液中，在室溫中放置10分鐘以上。在減壓條件下除去溶劑，通過(guò)高效液相色譜/質(zhì)譜純化預(yù)期產(chǎn)物IA(600mg)。方法II在0℃溫度下，將三乙胺(1.55mg，15.3mmol，2.14ml)加入至1-氨基-2-萘酚鹽酸鹽(1g，5.11mmol)的26ml二氯甲烷溶液中。在0℃溫度下，使用甲磺酰氯(0.57g，5mmol，0.39ml)緩慢處理該溶液。該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，并且在室溫下使用1N鹽酸進(jìn)行冷激。用二氯甲烷萃取，在MgSO4上干燥，使用NMR純化合并的有機(jī)層，得到1.2g純度為95％的預(yù)期產(chǎn)物21。該產(chǎn)物可以直接用于制備產(chǎn)物19，而不用進(jìn)行進(jìn)一步的提純。通過(guò)產(chǎn)物21與光氣的反應(yīng)制備產(chǎn)物19。用評(píng)價(jià)對(duì)缺氧誘導(dǎo)的內(nèi)源性VEGF表達(dá)的作用的試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)的內(nèi)源性VEGF表達(dá)的能力分析如下。通過(guò)ELISA分析(R&D系統(tǒng))監(jiān)測(cè)VEGF蛋白水平。簡(jiǎn)言之，在本發(fā)明化合物存在或不存在下，在缺氧條件下(1％的O2，5％的CO2，余量為氮?dú)?培養(yǎng)HeLa細(xì)胞24-48小時(shí)。然后通過(guò)ELISA分析條件培養(yǎng)液，并從每次分析的標(biāo)準(zhǔn)ELISA曲線來(lái)計(jì)算VEGF的濃度。使用ELISA分析和上述條件進(jìn)行劑量響應(yīng)分析。分析一系列不同濃度(例如7個(gè))。并行地，用CellTiterGlo(Promega)在與ELISA相同的條件下進(jìn)行劑量響應(yīng)細(xì)胞毒性分析，以確定對(duì)VEGF表達(dá)的抑制并不是由于細(xì)胞毒性。用抑制百分比與化合物的濃度來(lái)繪制劑量響應(yīng)曲線，并且將最大抑制設(shè)為100％、最小抑制設(shè)為0％，從而對(duì)于每個(gè)化合物產(chǎn)生了EC50值和CC50值。本發(fā)明各化合物的EC50值如下表1所示。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為μM值為3或更小的化合物。表1典型的發(fā)明化合物及其效果降低50％VEGF轉(zhuǎn)譯量時(shí)所需的濃度參考文獻(xiàn)1.CarmclietP.Angiogenesisinhcalthanddisease.NatMed.9(6)653-60，2003.2.FerraraN.Roleofvascularendothelialgrowthfactorinphysiologicandpathologicangiogenesistherapcuticimplications.SeminOncol.29(6Suppl16)10-4，2002.3.WitmerAN，VrensenGF，VanNoordenCJ，SchlingcmannRO.Vascularendothclialgrowthfactorsandangiogenesisincyedisease.ProgRetinEycRes.22(1)1-29，2003.4.ClarkAandYorioT.Ophthalmicdrugdiscovcry.Nat.Rev.Drugdiscovery.2448-459，2003.5.FerraraN，AlitaloK.Clinicalapplicationsofangiogenicgrowthfactorsandtheirinhibitors.NatMcd.5(12)1359-64，19996.KerbelR，F(xiàn)olkmanJ.Clinicaltranslationofangiogenesisinhibitors.NatRevCancer.2(10)727-39，20027.RofstadEK，HalsorEF.Vascularendothelialgrowthfactor，interleukin8，platelet-dcrivedendothelialcellgrowthfactor，andbasicfibroblastgrowthfactorpromoteangiogenesisandmetastasisinhumanmelanomaxenografts.CancerRes.60(17)4932-8，2000.8.LeungDW，CachianesG，KuangWJ，GoeddelDV，F(xiàn)erraraN.Vascularendothelialgrowthfactorisasecretcdangiogcnicmitogen.Science2461306-1309，1989.9.PlouetJ，SchillingJ，GospodarowiczD.IsolationandcharacterizationofanewlyidentifiedendothelialcellmitogcnproducedbyAtT-20cells.EMBOJ.83801-3806，1989.10.ConnollyDT，OlanderJV，HeuvelmanD，NelsonR，MonsellR，SiegelN，HaymoreBL，LeimgruberR，F(xiàn)ederJ.Humanvascularpermeabilityfactor.IsolationfromU937cells.J.Biol.Chem.26420017-20024，1989.11.TischerE，MitchellR，HartmanT，SilvaM，GodpodarowiczD，F(xiàn)iddesJC，andAbrahamJA.Thehumangeneforvascularendothelialgrowthfactor.Multipleproteinformsareencodedthroughaltrnaetiveexonsplicing.J.Biol.Chem.26611947-11954，1991.12.OrtegaN，HutchingsH，andPlouetJ.SignalrelaysintheVEGFsystem.Front.Biosci.4D141-52，1999.13.SatoY，KannoS，OdaN，AbeM，ItoM，ShitaraKandShibuyaM.PropertiesoftwoVEGFreceptors，F(xiàn)lt-1andKDR，insignaltransduction.AnnalsofNewYorkAcademyofScience，902201-207，2000.14.ShalabyF.etalFailureofbloodislandformationandvasculogenesisinFlk-1-deficientmice.Nature37662-66，1995.15.FongGH，RossantJ，GertensteinMandBreitmanML.RolcoftheFlt-1recptortyrosinekinaseinregulatingassemblyofvascularendothelium.Nature37666-70，1995.16.FolkmanJ.Tumorangiogenesistherapeuticimplications.NEnglJMed.18；285(21)1182-6.1971.17.MatterA.Tumorangiogenesisasatherapeutictarget.DrugDiscoveryToday61005-1024，2001.18.YancopoulosGD，DavisS，GaleNW，RudgeJS，WiegandSJandHolashJ.Vascular-specificgrowthfactorsandbloodvesselformation.Nature407242-248，2000.19.HanahanDandFolkmanJ.Patternsandemergingmcchanismsoftheangiogenicswitchduringtumorigcnesis.Cell86353-364，1996.20.GaspariniG，ToiM，GionM，VerderioP，DittadiR，HanataniM，MatsubaraI，VinanteO，BonoldiE，BoracchiP，GattiCSuzukiH，TominagaT.Prognosticsignificanceofvascularendothelialgrowthfactorproteininnode-negativebreastcarcinoma.J.Natl.CancerInst.89139-147，1997.21.FerraraNandDavis-SmythT.Thebiologyofvascularendothelialgrowthfactor.Endocr.Rev.184-25，1997.22.DirixLY，VcrmeulcnPB，PawinskiA，ProveA，BenoyI，DePooterC，MartinM，VanOosteromAT.Elevatedlevelsoftheangiogeniccytokinesbasicfibroblastgrowthfactorandvascularendothelialgrowthfactorinseraofcancerpaticnts.Br.J.Cancer76238-243，1997.23.CarmelietP，F(xiàn)erreiraV，BreierG，PollefeytS，KieckensL，GertscnsteinM，F(xiàn)ahrigM，VandenhoeckA，HarpalK，EberhardtC，DeclercqC，PawlingJ，MoonsL，CollenD，RisauW，NagyA.AbnormalbloodvesseldevelopmentandlethalityinembryoslackingasinglcVEGFallele.Nature380435-439，1996.24.KimKJ，LiB，WineJ，ArmaniniM，GillettN，PhillipsHS，andFcrraraN.Inhibitionofvascularendothelialgrowthfactor-inducedangiogenesissuppressestumorgrowthinvivo.Nature362841-844，1993.25.HichlinDJ，WitteL，ZhuZ，LiaoF，WuY，LiY.andBohlcnP.Monoclonalantibodystrategiestoblockangiogenesis.DrugDiscoveryToday6517-528，2001.26.LinP，SankarS，ShanS，DewbistMW，PolveriniPJ，QuinnTQ，PetersKG.Inhibitionoftumorgrowthbytargetingtumorendotheliumusingasolublevascularendothelialgrowthfactorreceptor.CellGrowthDiffer.9(1)49-58，1998.27.BorgstromP，BourdonMA，HillanKJ，SriramaraoP，F(xiàn)erraraN.Neutralizinganti-vascularendothelialgrowthfactorantibodycompletelyinhibitsangiogenesisandgrowthofhumanprostatecarcinomamicrotumorsinvivo.Prostate351-10，1998.28.YuanF，ChenY，DellianM，SafabakhshN，F(xiàn)erraraN，JainRK.Time-depcndentvascularregressionandpermeabilitychangesinestablishcdhumantumorxenograftsinducedbyananti-vascularendothelialgrowthfactor/vascularpermeabilityfactorantibody.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9314765-14770，1996.29.FunatsuH，YamashitaH，IkedaT，NakanishiY，KitanoS，HoriS.AngiotensinIIandvascularendothelialgrowthfactorinthevitreousfluidofpatientswithdiabeticmacularedemaandotherretinaldisorders.AmJOphthalmol133(4)537-43，2002.30.LipPL，BlannAD，Hope-RossM，GibsonJM，LipGY.Age-relatedmaculardegencrationisassociatedwithincreasedvascularendothelialgrowthfactor，hemorheologyandendothelialdysfunction.Ophthalmology.108(4)705-10，2001.31.SchwesingerC，YeeC，RohanRM，JoussenAM，F(xiàn)ernandezA，MeyerTN，PoulakiV，MaJJ，RedmondTM，LiuS，AdamisAP，D′AmatoRJ.Intrachoroidalneovascularizationintransgenicmiceoverexpressingvascularendothelialgrowthfactorintheretinalpigmentepithelium.AmJPathol.158(3)1161-72，200132.Ohno-MatsuiK，HiroseA，YamamotoS，SaikiaJ，OkamotoN，GehlbachP，DuhEJ，HackettS，ChangM，BokD，ZackDJ，CampochiaroPA.Inducibleexpressionofvascularendothelialgrowthfactorinadultmicecausessevereproliferativeretinopathyandretinaldetachment.AmJPathol.2002Feb；160(2)711-9，2002.33.EyetechStudyGroup.Preclinicalandphase1Aclinicalevaluationofananti-VEGFpegylatedaptamer(EYE001)forthetreatmentofexudativeage-relatedmaculardegeneration.22(2)143-52，2002.34.KrzystolikMG，AfshariMA，AdamisAP，GaudreaultJ，GragoudasES，MichaudNA，LiW，ConnollyE，O′NeillCA，MillerJW.Preventionofexperimentalchoroidalneovascularizationwithintravitrealanti-vascularendothclialgrowthfactorantibodyfragment.ArchOphthalmol.120(3)338-46，2002.35.ShenWY，GarrettKL，WangCG，ZhangK，MaZZ，ConstableIJ，RakoczyPE.Preclinicalevaluationofaphosphorothioateoligonucleotideintheretinaofrhesusmonkey.LabInvest.2002Feb；82(2)167-82，2002.36.HondaM，SakamotoT，IshibashiT，InomataH，UenoH.Experimentalsubrctinalneovascularizationisinhibitedbyadenovirus-mediatedsolubleVEGF/flt-1receptor48.AkiriG，NahariD，F(xiàn)inkelsteinY，LeSY，Elroy-SteinOandLeviBZ.Regulationofvascularendothelialgrowthfactor(VEGF)expressionismediatedbyinternalinitiationoftranslationandalternativeinitiationoftranscription.Oncogene17227-236，1998.49.ZhuZandWitteL.Inhibitionoftumorgrowthandmetastasisbytargetingtumor-associatedangiogenesiswithantagoniststothereceptorsofvascularendothelialgrowthfactor.Invest.NewDrugs17195-212，1999.50.CarmelietPandJainRK.Angiogenesisincancerandotherdiseases.Nature407249-257，2000.51.MillauerB，ShawverLK，PlateKH，RisauWandUllrichA.Glioblastomagrowthinhibitedinvivobyadominant-negativeFlk-1mutant.Nature367576-579，1994.52.FongTA，etal.SU5416isapotentandselectiveinhibitorofthevascularendothelialgrowthfactorreceptor(Flk-1/KDR)thatinhibitstyrosinekinasecatalysis，tumorvascularization，andgrowthofmultipletumortypes.CancerRes.5999-106，1999.53.GengL，DonnellyE，McMahonG，LinPC，Sicrra-RiveraE，OshinkaH，andHallahanDE.Inhibitionofvascularendothelialgrowthfactorreceptorsignalingleadstoreversaloftumorresistancetoradiotherapy.CancerRes.612413-2419，2001.54.Ryan，A.M.，Eppler，D.B.，Hagler，K.E，Bruner，R.H.，Thomford，P.J.，Hall，R.L.，Shopp，G.M.andO’neill，C.A.PreclinicalsafetyevaluationofrhuMAbVEGF，anantiangiogenichumanizedantibody.Toxicol.Pathol.，2778-86，1999.55.Ferrara，N.，Chen，H.，Davis-Smyth，T.，Gerber，H-P.，Nguyen，T-N.，Peers，D.，Chisholm，V.，Hillan，K.J.，andSchwall，R.H.Vascularendothelialgrowthfactorisessentialforcorpusluteumangiogenesis.Nat.Med.，4336-340，1998.56.HolashJ，MaisonpierrcPC，ComptonD，BolandP，AlexanderCR，ZagzagD，YancopoulosGD，WiegandSJ.Vesselcooption，regression，andgrowthintumorsmediatedbyangiopoietinsandVEGF，Science2841994-1998，1999.57.OzakiH，ScoMS，OzakiK，YamadaH，YamadaE，OkamotoN，HofmannF，WoodJM，CampochiaroPA.Blockadeofvascularendothelialcellgrowthfactorreceptorsignalingissufficienttocompletelypreventretinalneovascularization.AmJPathol.156(2)697-707，2000.58.ReichSJ，F(xiàn)osnotJ，KurokiA，TangW，YangX，MaguireAM，BennettJ，TolentinoMJ.SmallinterferingRNA(siRNA)targetingVEGFeffectivelyinhibitsocularneovascularizationinamousemodel.MolVis.30；9210-6，2003.59.AsanoM，YdkitaA，SuzukiH.Widespectrumofantitumoractivityofaneutralizingmonoclonalantibodytohumanvascularendothelialgrowthfactor.JpnJCancerRes.90(1)93-100，1999.60.BrekkenRA，OverholserJP，StastnyVA，WaltenbergerJ，MinnaJD，ThorpePE.Selectiveinhibitionofvascularendothelialgrowthfactor(VEGF)receptor2(KDR/Flk-1)activitybyamonoclonalanti-VEGFantibodyblockstumorgrowthinmice.CancerRes.60(18)5117-24，2000.61.LairdAD.etal.SU6668isapotentantiangiogcnicandantitumoragentthatinducesregressionofestablishedtumors.CancerRes.60(15)4152-60，2000.62.WedgeSR，OgilvieDJ，DukesM，KendrewJ，CurwenJO，HennequinLF，ThomasAP，StokesES，CurryB，RichmondGH，WadsworthPF.ZD4190anorallyactiveinhibitorofvascularendothelialgrowthfactorsignalingwithbroad-spectrumantitumorefficacy.CancerRes.60(4)970-5，2000.63.ParryTJ，CushmanC，GallegosAM，AgrawalAB，RichardsonM，AndrewsLE，MaloneyL，MoklerVR，WincottFE，PavcoPA.Bioactivityofanti-angiogenicribozymestargetingFlt-1andKDRmRNA.Nucleic.Acids.Res.272569-2577，1999.64.EllisLM，LiuW，WilsonM.Down-regulationofvascularendothelialgrowthfactorinhumancoloncarcinomacelllinesbyantisensetransfectiondecreasesendothelialcellproliferation.Surgcry120871-878，1996.65.FilleurS，CourtinA，Ait-Si-AliS，GuglielmiJ，McrleC，Harel-BellanA，ClezardinP，CabonF.SiRNA-mediatedInhibitionofVascularEndothelialGrowthFactorSeverclyLimitsTumorResistancetoAntiangiogenicThrombospondin-1andSlowsTumorVascularizationandGrowth.CancerRes.63(14)3919-22，2003.66.GilesFJ.EtalPhaseIIstudyofSU5416--asmall-molecule，vascularendothelialgrowthfactortyrosine-kinasereceptorinhibitor--inpatientswithrefractorymyeloproliferativediseases.Cancer.97(8)1920-8，2003.67.SugimotoH，HamanoY，CharytanD，CosgroveD，KieranM，SudhakarA，KalluriR.Neutralizationofcirculatingvascularendothelialgrowthfactor(VEGF)byanti-VEGFantibodiesandsolubleVEGFreceptor1(sFlt-1)inducesproteinuria.JBiolChem.278(15)12605-8，2003.68.BergslandE.etal.ArandomizedphaseIItrialcomparingrhuMAbVEGF(recombinanthumanizedmAbtovascularendothelialcellgrowthfactor)plus5-fluorouracil/leucovorin(FU/LV)toFU/LValoneinpatientswithmetastaticcolorectalcancer.AmericanSocietyofChinicalOneorogy36thAnnualMeeting.20-23May，2000，NewOrleans，LA，USA，Abstract939.69.DeVore，R.F.etalArandomizedPhaseIItrialcomparingrhuMAbVEGF(rccombinanthumanizedmAbtovascularendothelialcellgrowthfactor)plusCarboplatin/Paclitaxel(CP)toCPaloneinpatientswithstageIIIB/IVNSCLC.AmcricanSocietyofClinicalOncology36thAnnualMeecting，20-23May，2000，NewOrleans，LA，USA，Abstract1896.權(quán)利要求1.一種具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N，條件是A為O時(shí)，R3不存在，而B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺?；?、-COR9和-CO2R9，其中R1和R2中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰基分別為取代的或未取代的；R1和R2與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；或R1和R3與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有2-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R3所連接的雜原子；R3為H、烷基、芳基或雜環(huán)，其中R3中的所述烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)分別為取代的或未取代的；R4、R5、R6、R7和R8分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基、-COR9、-OR9、-CO2H、-CO2R9、-C(O)NR10R11、SR9、-NR10R11和鹵素；其中R4、R5、R6、R7和R8中的所述烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰氨基分別為取代的或未取代的；R10和R11選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、和烷基磺?；?，其中R10和R11中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；以下配對(duì)的各取代基R4與R5、R5與R6、R6與R7、和R7與R8獨(dú)立地與它們所連接的原子可任選形成取代的或未取代的具有0-2個(gè)選自N、O或S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，或形成取代的或未取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)；R9選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，其中R9中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)其中R8為氫；R12選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基、-COR9、-OR9、-CO2H、-CO2R9、-C(O)NR10R11、SR9、-NR10R11和鹵素；其中R12中的所述烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰氨基分別為取代的或未取代的；R9選自H、烷基、烯基、炔基、芳基和雜環(huán)，其中R9中的所述烷基、烯基、炔基、芳基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；R10和R11分別選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰基；其中R10和R11中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰基分別為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N，條件是A為O時(shí)，R3不存在，而B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別選自H；任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基；任選被烷基、烷基磺酰氨基或鹵素取代的芳基；和環(huán)烷基，或R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的包含1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，該雜環(huán)含有R1和R2所連接的雜原子；R3為H；R4選自H、-COR9、-NR10R11和鹵素，其中R9為烷基，而R10和R11分別選自H和烷基磺?；籖5和R6與它們所連接的原子形成任選被烷基取代的具有0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)；或R5和R6與它們所連接的原子形成任選被烷氧基或鹵素取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)；或R5為H，而R6選自H、烷基和鹵素，R7為H或鹵素，以及R8為H或鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)其中R4選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基磺酰氨基和鹵素；R12選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基、-COR9、-OR9、-CO2H、-CO2R9、-C(O)NR10R11、SR9、-NR10R11和鹵素；其中R12中的所述烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基分別為取代的或未取代的；R10和R11分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺?；?；其中R10和R11中的所述烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)其中D選自亞甲基、-CHNR16R17、-NR16和O，其中R16和R17選自取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基；R4選自H、-COR9、取代的或未取代的烷基磺酰氨基和鹵素，其中R9為取代的或未取代的烷基；R13和R14分別獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、氨基羰基和雜環(huán)，其中R13和R14中的所述烷基、芳基、氨基羰基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；R13和R14與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的雜環(huán)或者取代的或未取代的芳香環(huán)，其含有0-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子，包括R13和R14所連接的雜原子；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)其中D選自亞甲基、-CHNR16R17、-NR16和O，其中R16和R17選自取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基；R3為H、烷基、芳基或雜環(huán)，其中R3中的所述烷基、芳基或雜環(huán)分別為取代的或未取代的；R4選自H、-COR9、取代的或未取代的烷基磺酰氨基和鹵素，其中R9為取代的或未取代的烷基；R13和R14分別獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、氨基羰基和雜環(huán)，其中所述烷基、芳基、氨基羰基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)其中R13和R14分別獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、芳基烷基、氨基羰基和雜環(huán)，其中R13和R14中的所述烷基、芳基、芳基烷基、氨基羰基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；R13和R14與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的雜環(huán)或者取代的或未取代的芳香環(huán)，其含有0-3個(gè)選自于N、O和S組中的環(huán)雜原子，包括R13和R14所連接的雜原子；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)其中A為O或N；條件是A為O時(shí)，R3不存在；R3為H；以及R4選自鹵素和取代的或未取代的烷基磺酰氨基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)其中D選自亞甲基、-CHNR16R17、-NR16和O，其中R16和R17選自取代的或未取代的烷基和取代的或未取代的芳基；R13和R14分別獨(dú)立地選自由H、烷基、芳基和雜環(huán)，其中R13和R14中的所述烷基、芳基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；R18為取代的或未取代的烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。10.一種如式(II)所示的化合物其中R1和R2分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、芳基和環(huán)烷基；其中R1和R2中的所述烷基、烯基、芳基和環(huán)烷基基團(tuán)分別為取代的或未取代的；R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成5-7元取代的或未取代的含有1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；R4、R6和R15分別獨(dú)立地選自H、取代的或未取代的烷基和鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(III)所示的結(jié)構(gòu)其中R1和R2分別獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰基、-COR9和-CO2R9；其中R1和R2中的所述烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰基分別獨(dú)立地為取代的或未取代的；R9選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，其中R9中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基團(tuán)分別獨(dú)立地為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。12.一種如式(IV)所示的化合物其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；Z為C或Z不存在，條件是Z不存在時(shí)，則X、B、R1和R2不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N，條件是當(dāng)B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別獨(dú)立地選自H；任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基；任選被烷基、烷基磺酰氨基或鹵素取代的芳基；和環(huán)烷基，或R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的包含1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；R3為H；R4選自H、-COR9、-NR10R11和鹵素，其中R9為烷基，而R10和R11分別獨(dú)立地選自H和烷基磺?；?；R5和R6與它們所連接的原子形成任選被烷基取代的包含0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)；或R5和R6與它們所連接的原子形成任選被烷氧基或鹵素取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成一個(gè)二環(huán)系統(tǒng)；或R5為H，R6選自H、烷基和鹵素，R7為H或鹵素，以及R8為鹵素。13.一種具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自以下組中4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-羧酸1-溴-萘-2-基酯；3，5-二甲基-哌啶-1-羧酸1-溴-萘-2-基酯；3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸1-溴-萘-2-基酯；4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-羧酸(1-溴-萘-2-基)-酰胺；4-苯甲基-哌啶-1-羧酸1-溴-萘-2-基酯；哌啶-1-羧酸1-溴-萘-2-基酯；4-甲基-哌啶-1-羧酸1-溴-萘-2-基酯；2-甲基-哌啶-1-羧酸1-溴-萘-2-基酯；3，5-二甲基-哌啶-1-羧酸1-乙酰基-萘-2-基酯；4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-羧酸(1-氯-萘-2-基)-酰胺；嗎啉-4-羧酸1-溴-萘-2-基酯；1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]葵烷-8-羧酸1-溴-萘-2-基酯；4-甲基-哌啶-1-羧酸1-乙?；?萘-2-基酯；二乙基-氨基甲酸1-溴-萘-2-基酯；哌啶-1-羧酸4-氯-異喹啉-3-基酯；4-苯甲基-哌啶-1-羧酸1-乙?；?萘-2-基酯；4-苯甲基-哌啶-1-羧酸2，4，6-三氯-苯酯；二甲基-氨基甲酸1-溴-萘-2-基酯；碳酸二-(1-甲基磺酰氨基-萘-2-基)酯；4-苯甲基-哌啶-1-羧酸萘-2-基酰胺；N-(2-羥基-萘-1-基)-甲基磺酰胺；3，5-二甲基-哌啶-1-羧酸1-甲磺酰氨基-萘-2-基酯；4-(羥基-二苯基-甲基)-哌啶-1-羧酸1-甲磺酰氨基-萘-2-基酯；4-苯甲基-哌啶-1-羧酸1-甲磺酰氨基-萘-2-基酯；4-苯基-哌啶-1-羧酸1-甲磺酰氨基-萘-2-基酯；哌啶-1-羧酸1-甲磺酰氨基-萘-2-基酯；和其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)其中R1和R2為取代的或未取代的烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，所述化合物為對(duì)映體純度高于75％的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、多晶形物、外消旋物或立體異構(gòu)體。17.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，所述化合物為對(duì)映體純度高于90％的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、多晶形物、外消旋物或立體異構(gòu)體。18.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。19.一種藥物組合物，其含有一種或多種如權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，或所述一種或多種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、多晶形物、外消旋物或立體異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。20.一種抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種式(I)的化合物其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N，條件是A為O時(shí)，R3不存在，而B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺?；?、-COR9和-CO2R9，其中R1和R2中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；R1和R2與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；或R1和R3與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有2-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R3所連接的雜原子；R3為H、烷基、芳基或雜環(huán)，其中R3中的所述烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)分別為取代的或未取代的；R4、R5、R6、R7和R8分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基、-COR9、-OR9、-CO2H、-CO2R9、-C(O)NR10R11、SR9、-NR10R11和鹵素；其中R4、R5、R6、R7和R8中的所述烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰氨基分別為取代的或未取代的；R10和R11選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、和烷基磺?；?，其中R10和R11中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；以下配對(duì)的各取代基R4與R5、R5與R6、R6與R7、和R7與R8獨(dú)立地與它們所連接的原子可任選形成取代的或未取代的具有0-2個(gè)選自N、O或S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，或形成取代的或未取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)；R9選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，其中R9中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。21.一種抑制VEGF產(chǎn)生的方法，該方法包括向有此需要的患者給藥一種或多種式(Ia)的化合物其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N，條件是A為O時(shí)，R3不存在，而B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別選自H；任選被環(huán)烷基或鹵素取代的烷基；任選被烷基、烷基磺酰氨基或鹵素取代的芳基；和環(huán)烷基，或R1和R2與它們所連接的原子可以任選形成取代的或未取代的包含1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，該雜環(huán)含有R1和R2所連接的雜原子；R3為H；R4選自H、-COR9、-NR10R11和鹵素，其中R9為烷基，而R10和R11分別獨(dú)立地選自H和烷基磺酰基；R5和R6與它們所連接的原子形成任選被烷基取代的具有0-2個(gè)選自N、O和S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)；或R5和R6與它們所連接的原子形成任選被烷氧基或鹵素取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)；或R5為H，而R6選自H、烷基和鹵素，R7為H或鹵素，以及R8為H或鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。22.一種抑制VEGF產(chǎn)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種式(I)至式(IV)的化合物。23.一種抑制血管發(fā)生的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種式(I)至式(IV)的化合物。24.一種治療癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、慢性炎癥或滲出性黃斑變性的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種式(I)至式(IV)的化合物。25.一種選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括以下步驟使表現(xiàn)出血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞接觸有效量的一種或多種式(I)至式(IV)的化合物。26.一種治療血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)的方法，其包括向有此需要的患者給藥一種或多種式(I)至式(IV)所示的化合物。27.一種治療癌癥的方法，其包括患有該疾病的哺乳動(dòng)物給藥一種或多種式(I)至式(IV)的化合物。28.一種治療眼內(nèi)新生血管疾病的方法，其括向患有該疾病的患者給藥一種或多種式(I)至式(IV)的化合物。29.一種選擇性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括以下步驟使表現(xiàn)出血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞接觸有效量的一種或多種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物其中X為O或S；Y為C或N，條件是Y為N時(shí)，R8不存在；A和B分別獨(dú)立地為O或N，條件是A為O時(shí)，R3不存在，而B為O時(shí)，R2不存在；R1和R2分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺?；?、-COR9和-CO2R9，其中R1和R2中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；R1和R2與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有1-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R2所連接的雜原子；或R1和R3與它們所連接的原子一起可任選形成取代的或未取代的含有2-3個(gè)選自于N、O和S中的環(huán)雜原子的雜環(huán)，其中包括R1和R3所連接的雜原子；R3為H、烷基、芳基或雜環(huán)，其中R3中的所述烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)分別為取代的或未取代的；R4、R5、R6、R7和R8分別獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、烷基磺酰氨基、-COR9、-OR9、-CO2H、-CO2R9、-C(O)NR10R11、SR9、-NR10R11和鹵素；其中R4、R5、R6、R7和R8中的所述烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺酰氨基分別為取代的或未取代的；R10和R11選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、和烷基磺?；?，其中R10和R11中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和烷基磺?；謩e為取代的或未取代的；以下配對(duì)的各取代基R4與R5、R5與R6、R6與R7、和R7與R8獨(dú)立地與它們所連接的原子可任選形成取代的或未取代的具有0-2個(gè)選自N、O或S中的環(huán)雜原子的單環(huán)雜環(huán)，或形成取代的或未取代的單環(huán)芳香環(huán)，從而形成二環(huán)系統(tǒng)；R9選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，其中R9中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)分別為取代的或未取代的；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其水合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于抑制血管發(fā)生的方法、化合物和組合物。更確切地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種抑制VEGF產(chǎn)生的方法、化合物和組合物。文檔編號(hào)C07D209/00GK101119717SQ200580046708公開日2008年2月6日申請(qǐng)日期2005年11月23日優(yōu)先權(quán)日2004年11月23日發(fā)明者崔珣奎,文榮春,納達(dá)拉賈恩·塔米拉拉蘇申請(qǐng)人:Ptc醫(yī)療公司