專利名稱：：甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑的制作方法甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑本發(fā)明涉及抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的化合物，它們在制備用于治療神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)疾病，特別是精神病、癡呆或注意力缺陷障礙的藥物中的用途。本發(fā)明還包括制備這些化合物及其藥物制劑的方法。分子克隆顯示在哺乳動物腦中存在兩種類型的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，稱為GlyTl和GlyT2。GlyTl主要在前腦中找到，它的分布相當(dāng)于谷氨酸能途徑和NMDA受體的分布(Smith等，Neuron,8,1992:927-935)。分子克隆進(jìn)一步顯示，GlyTl存在三種變體，稱為GlyT-la、GlyT-lb和GlyT-lc(Kim等，MolecularPharmacology,45,1994:608-617),其每個在腦和外周組織中表現(xiàn)出獨(dú)特的分布。所述的變體通過差別剪接和外顯子使用而產(chǎn)生，并且在它們的N-末端區(qū)域不同。相反，GlyT2主要在腦干和脊髓中找到，并且它的分布密切地相應(yīng)于士的寧敏感的甘氨酸受體的分布(Liu等，J.BiologicalChemistry,268,1993:22802-22808;Jursky和Nelson,J.Neurochemistry，64,1995:1026-1033)。和由GlyTl介導(dǎo)的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)情況一樣，由GlyT2介導(dǎo)的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)的另一個顯著特點(diǎn)是它不被肌氨酸抑制。這些數(shù)據(jù)與所述的觀點(diǎn)一致，即通過調(diào)節(jié)甘氨酸、GlyTl和GlyT2的突觸水平，分別選擇性地影響NMDA受體和士的寧敏感的甘氨酸受體的活性。NMDA受體與記憶和學(xué)習(xí)非常有關(guān)(Rison和Staunton,Neu腦i.Biobehav.Rev"533-552(1995);Danysz等，BehavioralPharmacol.,6455-474(1995));以及，此外，NMDA介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞減少功能看起來是潛在的，或促進(jìn)精神分裂癥的癥狀(Olney和Farber,ArchivesGeneralPsychiatry,998-1007(1996)。因此，抑制GlyTl并由此增加NMDA受體的甘氨酸活性的試劑可以用作新的抗精神病藥和抗癡呆藥，并且治療認(rèn)識過程受到損傷的其它疾病，如注意力缺陷障礙和器質(zhì)性腦病綜合征。反之，NMDA受體的過度激活已經(jīng)牽連到許多疾病，特別是與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)元死亡和可能地神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默氏病、多發(fā)性腦梗死性癡呆、AIDS癡呆、亨廷頓氏病、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥或出現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞死亡的其它病癥，如中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷。Coyle&Puttfarcken，Science,262,689-695(1993);Lipton和Rosenberg,NewEngl.J.ofMedicine,330,613-622(1993);Choi,Neuron,1,623-634(1988)。因此，增加GlyTl活性的藥理學(xué)藥劑將減少NMDA受體的甘氨酸-激活，其活性可以用于治療這些及相關(guān)的疾病。類似地，直接阻滯NMDA受體的甘氨酸部位的藥物可以用于治療這些及相關(guān)疾病。甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑已經(jīng)是本領(lǐng)域已知的，例如在公開的國際專利申請WO03/055478(SmithKlineBeecham)中公開的那些。然而，仍然需要識別可以抑制GlyTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的其它化合物，包括抑制GlyTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白選擇性超過抑制GlyT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的那些化合物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，一類新的化合物抑制GlyTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并因此用于治療某些神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)病癥，包括精神分裂癥。因此，在第一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物其中乙1選自CM烷基、C3，6環(huán)烷基、Cw烷氧基、Cw烷硫基、鹵代Cw烷基、苯基、鹵代Cw烷氧基、鹵代苯基、CM烷基亞磺?；?sulfoxy)、Cw烷基磺?；?、溴和氯；ZZ選自氫、卣素、氰基、Cw烷基、苯基、面代d-4烷基、卣代d-4烷氧基、鹵代苯基、d-4烷氧基CL4烷基和C3-6環(huán)烷基；Z3選自氫、鹵素、CM烷基、CM烷氧基、d-4烷硫基、鹵代Cw烷基、卣代d-4烷氧基和C3-6環(huán)烷基；Z4選自氫、鹵素、d.3烷基、鹵代CM烷基、C!-4烷氧基、d-4烷硫基、苯基、卣代CM烷氧基、卣代苯基、CM烷氧基d-4烷基和C3-6環(huán)烷基；Z5選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、C"烷基、Ci4烷氧基、C"烷硫基、苯基、卣代d—4烷基、卣代d，4烷氧基、卣代苯基、d-4烷氧基d—4烷基和C3，6環(huán)烷基；其中如果Z175中多于一個是曱氧基，那么僅Zi和^是曱氧基；R3和R"獨(dú)立地選自氫和任選被一個或多個基團(tuán)Y取代的CM烷基，或W和W與它們所連接的氮原子一起形成任選被基團(tuán)Y'取代的飽和或部分不飽和的4-、5-、6-或7-員碳環(huán)；Y選自d,4烷氧基、羥基、卣代CM烷氧基和C3.5環(huán)烷基；Y'選自d-4烷基、Cw烷氧基、鹵素、羥基、鹵代d-4烷氧基、Cw環(huán)烷基和Cs.,o芳基，或Y，在4-、5-、6-或7-員碳環(huán)上的兩個原子之間形成-CH2-或-CH2-CH2-橋；115和W獨(dú)立地是任選被一個或多個基團(tuán)X取代的d一4烷基；或115和R6與它們所連接的碳原子一起形成任選被一個或多個基團(tuán)X'取代的飽和的5-或6-員碳環(huán)，在W和W與它們所連接的碳原子一起形成5-員飽和碳環(huán)的情況中，該環(huán)可以任選進(jìn)一步包含選自O(shè)、N和S(O)m的額外雜原子基團(tuán)；其中m=0、1或2。X選自面素、羥基、Cw烷氧基、鹵代C!-4烷基、鹵代CL4烷氧基和C5-K)芳基；和X'選自卣素、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、鹵代CM烷基、鹵代d.4烷氧基和C5.1()芳基；其中R3、R4、115和116不全部同時是未取代的曱基；條件是-當(dāng)同時21是丙氧基，zs是氯，Z2=Z4=Z5=H，以及115和116兩個都是曱基時，那么RS和W與它們所連接的氮原子一起不形成2-曱基吡咯烷基；-當(dāng)同時21是曱基，^是曱氧基，Z2=Z4=Z5=H,以及RS和RG兩個都是曱基時，那么113和114與它們所連接的氮原子一起不形成吡咯烷基。在此所使用的術(shù)語"烷基"是指全部異構(gòu)形式的直鏈或支鏈烷基。CM烷基的實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在此所使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指非芳香族環(huán)狀飽和烴環(huán)。C3-6環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。在此所使用的術(shù)語"烷氧基"是指基團(tuán)-O-烷基，其中烷基如上所定義。術(shù)語"曱氧基"是指基團(tuán)-0-曱基。在此所使用的術(shù)語"烷硫基"是指基團(tuán)-S-烷基，其中烷基如上所定義。術(shù)語"曱硫基"是指基團(tuán)-S-甲基。在此所使用的術(shù)語"烷基亞磺?；?是指基團(tuán)-S(O)-烷基，其中烷基如上所定義。在此所使用的術(shù)語"烷基磺?；?是指基團(tuán)-S(0)2-烷基，其中烷基如上所定義。在此所使用的術(shù)語"Cwo芳基"是指5-或6-員單環(huán)芳香族基團(tuán)或8-至10-員的雙環(huán)芳香族基團(tuán)。Cs.H)芳基的實(shí)例包括苯基、茚基、萸基和萘基。在此所使用的術(shù)語"卣素"及其縮寫"hal"是指氟、氯、溴或碘。在此所使用的術(shù)語"卣代烷基"是指如上所定義的烷基，其被任何數(shù)目的氟、氯、溴或碘原子(包括這些原子的混合情況)取代。鹵代烷基例如可以含有l(wèi)、2或3個卣原子。例如，囟代烷基可以是全部的氫原子被卣原子取代。鹵代烷基的實(shí)例包括氟曱基、二氟曱基和三氟曱基。在此所使用的術(shù)語"鹽"是指由無機(jī)或有機(jī)酸或堿制得的本發(fā)明化合物的任何鹽、季銨鹽以及內(nèi)鹽。生理學(xué)上可接受的鹽特別適合于醫(yī)學(xué)應(yīng)用，因?yàn)樗鼈兙哂斜饶阁w化合物更大的水溶性。這些鹽必須無^i也具有生理學(xué)上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明的化合物的合適地生理學(xué)上可接受的鹽包括與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無機(jī)酸如鹽酸、氬溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯曱酸、曱酸、丙酸、羥乙酸、葡萄糖酸、馬來酸、琥珀酸、樟腦磺酸、異硫羰酸(isothionicacid)、粘酸、龍膽酸、異煙酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗壞血酸、鄰氨基苯曱酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(樸酸)、曱磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亞磺酸、藻酸、半乳糖醛酸和芳基磺酸，例如^璜酸和對曱苯磺酸；與堿金屬和堿土金屬以及有機(jī)堿形成的堿加成鹽，所述有機(jī)堿如N,N-二千基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、曱基葡胺(N-曱基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因；以及內(nèi)鹽。具有非生理學(xué)上可接受的陰離子或陽離子的鹽在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，它們可以作為中間體用于制備生理學(xué)上可接受的鹽和/或用于非治療情況，例如體外。所述的鹽可以具有任何合適的化學(xué)計(jì)量。例如，鹽可以具有1:1或2:1的化學(xué)計(jì)量。非整數(shù)化學(xué)計(jì)量比也是可能的。在此所使用的術(shù)語"溶劑合物"是指通過溶質(zhì)(在本發(fā)明中，式(I)的化合物或其鹽)和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量的絡(luò)合物。對本發(fā)明來說，這些溶劑不會干涉該溶質(zhì)的生物學(xué)活性。合適的溶劑的實(shí)例包括，但不局限于，水、曱醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選地，所使用的溶劑是一種藥學(xué)上可接受的溶劑。合適的藥學(xué)上可接受的溶劑的實(shí)例包括，水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選地，所使用的溶劑是水。在一種實(shí)施方案中，P和W兩個同時都是相同的C!-4烷基、相同的被一個或多個基團(tuán)Y取代的Cw烷基，或113和114與它們所連接的氮原子一起形成任選被基團(tuán)Y'取代的飽和的5-或6-員石灰環(huán)。在一種實(shí)施方案中，113和W兩個都是Cw烷基，例如曱基或乙基，例如曱基。Y例如可以選自Cw烷氧基、卣代CL4烷氧基和Cw()芳基。在一種實(shí)施方案中，Y選自Cw烷氧基、Cs.n)芳基。Y'例如可以選自卣素、Cw烷基、CM烷氧基、鹵代Q-4烷氧基和C5.10芳基。在一種實(shí)施方案中，Y'選自CL4烷基、d-4烷氧基、Cs-H)芳基。在一種實(shí)施方案中，113和114獨(dú)立地選自氫、任選被基團(tuán)Y取代的曱基和乙基，或113和114與它們所連接的氮原子一起形成任選被基團(tuán)Y'取代的飽和或部分不飽和(例如飽和的)4-、5-、6-或7-員碳環(huán)。在另一種實(shí)施方案中，113和114選自任選被基團(tuán)Y取代的曱基和乙基，或RS和R"與它們所連接的氮原子一起形成任選被基團(tuán)Y'取代的飽和的4-、5-或6-員碳環(huán)。例如，113和114兩個都是未取代的曱基，或113和114與它們所連接的氮原子一起形成飽和的5-或6-員碳環(huán)。Y例如可以選自Cw烷氧基、羥基和Cw環(huán)烷基。Y'例如可以選自卣素和d-4烷基或Y'可以在5-或6-員碳環(huán)上的兩個原子之間形式-CH2-橋。在一種實(shí)施方案中，W和116兩個同時都是相同的CM烷基、被一個或多個基團(tuán)X取代的相同的d-4烷基，或115和116與它們所連接的碳原子一起形成任選被基團(tuán)X'取代的飽和的5-或6-員碳環(huán)，該5-或6-員飽和碳環(huán)任選進(jìn)一步包含選自0、N和S(0)m的一個其它雜原子基團(tuán)(其中m是0、l或2);在另一種實(shí)施方案中，W和W與它們所連接的碳原子一起形成飽和的5-或6-員碳環(huán)，例如5-員碳環(huán)。X例如選自囟素、CL4烷氧基、卣代Cw烷基、鹵代Cw烷氧基和C5.10芳基。在一種實(shí)施方案中，115和116獨(dú)立地選自任選被一個或多個基團(tuán)X取代的曱基和乙基；或115和116與它們所連接的碳原子一起形成飽和的5-或6-員碳環(huán)，并且在R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成5-員飽和碳環(huán)的情況中，該環(huán)可以任選進(jìn)一步包含氧雜原子。在一種實(shí)施方案中，115和116之一是乙基，另一個是曱基。例如，在一種實(shí)施方案中，115和W獨(dú)立地選自曱基和乙基，或W和116與它們所連接的碳原子一起形成一個飽和的5-員碳環(huán)。例如，在另一種實(shí)施方案中，115和116兩個都是曱基，或W和W與它們所連接的碳原子一起形成飽和的5-員碳環(huán)。X例如可以選自羥基和C"烷氧基。X'例如可以選自羥基和Cw烷氧基。在一種實(shí)施方案中，基團(tuán)對RVl^和R5/R6中的至少一對與它們分別所連接的氮原子或碳原子形成環(huán)狀基團(tuán)。例如，所述的環(huán)狀基團(tuán)可以是5-員碳環(huán)。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，21選自氯、CM烷基、鹵代d—4烷基、d.4烷氧基、囟代CL4烷氧基、Cw烷硫基、苯基和卣代苯基；ZZ選自氫、碘、溴、氯、氟、Cw烷基、由代Cl4坑基、卣代Cw烷氧基、苯基和卣代苯基；Z3選自氫、缺、溴、氯、Cw烷基、鹵代Cw烷基、Cw烷氧基、鹵代Ci國4統(tǒng)氧基;ZA選自氫、捵、溴、氯、氟、Cw烷氧基、鹵代d，4烷氧基、苯基和鹵代苯基；和ZS選自氫、碘、溴、氯、Cw烷基、d,4烷氧基、鹵代Cw烷氧基、苯基和卣代苯基；其中z1、z2、z3、z'和zs中不超過三個是氬。在另一種實(shí)施方案中，Z'選自氯、鹵代CM烷基、d-4烷氧基、鹵代CM烷氧基、苯基和卣代苯基，以及Z2、Z3、Z"和^是氫。在另一種實(shí)施方案中，Zi選自氯、CM烷基和Cw烷氧基；Z2選自氫、鹵代CL4烷基和CL4烷基；Z3是氫；Z"是氫；以及Z5選自氫和d4烷基；其中Z1、Z2、Z3、ZA和,中不超過三個是氫。在一種實(shí)施方案中，Zi選自d-4烷基、C3-6環(huán)烷基、Cw烷氧基、CM烷硫基、卣代d—4烷基、苯基、卣代CL4烷氧基、卣代苯基、CM烷基亞磺?；?、CM烷基磺?；?、溴和氯。在一種實(shí)施方案中，Z"選自d-4烷基、Cw烷氧基、d-4烷硫基、鹵代Cm坑基、苯基、卣代Cw烷氧基、囟代苯基和氯；例如，21選自(:1.4烷基、d.2烷氧基、Cw烷硫基、卣代CL4烷基和氯，特別是選自Cw烷基和d.2烷氧基。例如，Zi可以選自曱基、曱硫基、乙氧基和曱氧基。在一種實(shí)施方案中，ZZ選自氫、鹵素、d-4烷基、苯基和鹵代d-4烷基。例如，Z可以選自氫、面素和Cw烷基。例如，ZS可以選自氫、溴和曱基。例如，22可以是氫。在一種實(shí)施方案中，ZS選自氫、鹵素、Q-4烷基、CL4烷氧基和鹵代Cw烷基。例如，ZS可以選自氫、卣素、CL4烷基和鹵代Cw烷基。例如，三3可以選自氫、氟、氯和三氟曱基。在一種實(shí)施方案中，24選自氬、卣素、d-3烷基、苯基、d-4烷氧基和卣代Cw烷基。例如，Z"可以選自氫和鹵素。例如，Z"可以是氫。在一種實(shí)施方案中、《選自氫、羥基、氟、氯、溴、d-4烷基、Q-4烷氧基、囟代CL4烷基和鹵代Cw烷氧基；ZS可以選自氯、溴、Q-4烷基、d-4烷氧基和卣代Cw烷基。例如，^可以選自溴、曱基和三氟甲基。在一種實(shí)施方案中，Zi和zs兩個同時都不是氫。在另一種實(shí)施方案中，Z1、ZS和ZS全部同時都不是氫。因此，在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(Ia)的化合物或其鹽或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Cw烷氧基、CM烷硫基、鹵代Q-4烷基和氯；卣代CM烷基和CM烷基；卣代CM烷基和CM烷基；Z'選自Cw烷基、Z2選自氫、鹵素.Z3選自氫、鹵素，Z"選自氫和鹵素；ZS選自溴、CM烷基、CL4烷氧基和卣代Cw烷基；113和W獨(dú)立地是未取代的曱基或乙基，或W和W與它們所連接的氮原子一起形成飽和的5-或6-員碳環(huán)；RS和W獨(dú)立地是曱基或乙基，或W和W與它們所連接的碳原子一起形成飽和的5-員碳環(huán)；基團(tuán)對113/114和R5/R6中的至少一對與它們分別所連接的氮原子或碳原子形成環(huán)狀基團(tuán)?？梢岳斫?，描述關(guān)于一個參數(shù)的本發(fā)明實(shí)施方案的特征可以與另一個實(shí)施方案的特征結(jié)合。因此，本發(fā)明的公開包括任何一種實(shí)施方案的特征與所述的任何其它實(shí)施方案的特征的組合。式(I)化合物的全部實(shí)施方案和特征適用于式(Ia)的化合物。本發(fā)明化合物的實(shí)例包括如下所示的實(shí)施例1至260以及它們的鹽和溶劑合物。式(I)的化合物可能具有超過一種形式的晶體。此特征被稱為多晶型現(xiàn)象，可以理解，這些多晶型形式("多晶型物")在式(I)的范圍之內(nèi)。多晶型現(xiàn)象通?？赡芤詫囟然驂毫騼烧吒淖冏鞒龇磻?yīng)的形式出現(xiàn)，還可以是由結(jié)晶過程的變化所引起。多晶型物可以通過本領(lǐng)域已知的各種物理特性來表征，如X射線衍射圖、溶解度和熔點(diǎn)。在此所述的某些該化合物可以以立體異構(gòu)體的形式存在(即，它們可以含有一個或多個不對稱碳原子或可以顯示出順-反式異構(gòu)現(xiàn)象)。各個立體異構(gòu)體(對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)以及這些的混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同樣，可以理解，除式中所示的形式外，式(I)的化合物可以以互變異構(gòu)的形式存在，這些也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。關(guān)于上述，可以制備式(I)化合物的各個對映異構(gòu)體。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，需要一種光學(xué)純的對映異構(gòu)體。術(shù)語"光學(xué)純的對映異構(gòu)體"是指含有大于約90重量％所需異構(gòu)體的化合物，優(yōu)選大于約95重量％的所需異構(gòu)體，以及最優(yōu)選大于約99重量％的所需異構(gòu)體，所述的重量百分比基于化合物異構(gòu)體的總重量。在一些情況中，特定結(jié)構(gòu)的一種對映異構(gòu)體比另一個相同結(jié)構(gòu)的對映異構(gòu)體可以具有顯著更高的活性。手性純的、或手性富集的化合物可以通過手性選擇性合成或通過對映異構(gòu)體分離進(jìn)行制備。對映異構(gòu)體的分離可以用最終產(chǎn)物進(jìn)行，或者可以用合適的中間體進(jìn)行。本發(fā)明化合物可以通過各種方法包括標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)方法制備。除非另有說明，任何以前定義的變量仍將具有之前所定義的含義。下面介紹說明性的一般合成方法，并且在實(shí)施例中制備具體的本發(fā)明的化合物。通式(I)的化合物可以通過有機(jī)合成領(lǐng)域已知的方法制備，其部分地通過下列合成方案進(jìn)行說明。還可以理解，在如下所述的所有方案中，如有必要，根據(jù)化學(xué)的一般原則，使用敏感的或活性基團(tuán)的保護(hù)基。保護(hù)基根據(jù)有機(jī)合成的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)4亍4吏用(T.W.Greene和RG.M.Wuts(1991)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons)。這些基團(tuán)在化合物合成的合適階段使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的方法除去。方法和反應(yīng)條件以及實(shí)現(xiàn)順序的選擇應(yīng)該與制備式(I)的化合物相符。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會知道式(I)的化合物是否存在立構(gòu)中心。因此，本發(fā)明包括可能的立體異構(gòu)體和包括外消旋化合物以及各個對映異構(gòu)體。如果所述的立體化學(xué)以在某些位置處是可變的，可以獲得立體異構(gòu)體的混合物，如果表明，此混合物已經(jīng)分離。立體異構(gòu)體可以通過高效液相色譜或其它適當(dāng)手段進(jìn)行分離。當(dāng)化合物需要以單一對映異構(gòu)體的形式時，可以通過立體有擇合成或通過拆分最終產(chǎn)物或任何方便的中間體獲得。最終產(chǎn)物、中間體或起始物料的拆分可以通過本領(lǐng)i或已^口的^壬4可合適的方法進(jìn)4亍。參見，例i口，StereochemistryofOrganicCompoundsbyE.L.Eliel,S.H.Wilen，和L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)。^T案中。起始物質(zhì)和試劑是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的和/或可以使用本領(lǐng)域已知的方法制備。式(I)的化合物可以通過已知方法合成；例如通過，但不局限于，下面方案中所列的合成路線。其中R3、R4、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5如式(I)的化合物所定義。步驟(i)例如通過酮與胺或胺鹽在無才幾氰化物如氰化鉀存在下在溶劑如水中反應(yīng)進(jìn)行，或通過酮與胺和三曱基曱硅烷基氰在不存在溶劑或在溶劑如乙酸中反應(yīng)進(jìn)行。步驟(ii)可以通過與合適的有機(jī)金屬試劑如苯基鋰在合適的惰性溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)，接著用還原劑如硼氫化鈉在合適的溶劑如曱醇中反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。?；襟E(iii)可以通過與式(m)的化合物反應(yīng)實(shí)現(xiàn)方案1步驟(iii)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Z1、Z2、Z3、乙4和^如式(I)中所定義，L代表合適的離去基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括卣素、羥基、OC(K))烷基、OC(K))O-烷基和OS02Me。L可以是卣素，并且步驟(iii)中的?；梢栽诙栊匀軇┤缍燃淄橹性趬A如三乙胺存在下進(jìn)行。當(dāng)L表示羥基時，該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑如二氯曱烷中在偶合劑如二亞胺(diimide)試劑如N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-(二甲氨基)丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、聚合物負(fù)載的EDC、聚合物負(fù)載的DCC或0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四曱基脲鐵六氟磷酸鹽(HATU)存在下進(jìn)行。在該方案中，可以將基團(tuán)113轉(zhuǎn)化為另一種基團(tuán)R3，對于基團(tuán)R4、W和R6,以及Z1、Z2、Z3、ZA和Z5，也可以進(jìn)行這樣的轉(zhuǎn)化。因此，在第二方面，本發(fā)明提供制備式(I)化合物的方法，包括下述步驟使式(II)的化合物其中R3、R4、115和116如式(1)中所定義，與式(III)的化合物反應(yīng):其中Z1、Z2、Z3、Z'和ZS如式(I)中所定義，L代表合適的離去基團(tuán);以及此后，任選除去任何保護(hù)基和/或?qū)⑹?I)的化合物轉(zhuǎn)化為別的式(I)的化合物，和/或形成鹽或溶劑合物。合適的離去基團(tuán)l包括卣素、羥基、octo)烷基、oceo)o-烷基和OS02Me。使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，式(I)的化合物可以轉(zhuǎn)化為式(I)的其它化合物。例如，通過說明而不是限制，可能的轉(zhuǎn)化反應(yīng)包括用合適的?；瘎┤缫阴Ｂ冗M(jìn)行?；煤线m的烷基化試劑如曱基碘進(jìn)行烷基化，以及用磺?；噭┤鐣趸撬狒M(jìn)行磺?；?，以及用酮或醛在如三乙酰氧基硼氫化鈉的還原劑存在下通過還原性胺化進(jìn)行N-烷基化。藥學(xué)上可接受的鹽可以通過與合適的酸或酸衍生物反應(yīng)常規(guī)制備。在另一方面中，本發(fā)明提供式(II)的化合物(ii)其中R3、R4、115和116如式(1)中所定義，條件是式(II)的化合物不是所述的化合物，其中同時W和W與它們所連接的氮原子一起形成未取代的哌啶環(huán)以及R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成未取代的環(huán)戊基環(huán)。式(II)的化合物在合成本發(fā)明的化合物的中用作中間體。本發(fā)明的化合物抑制GlyTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。本發(fā)明的化合物可以選擇性地抑制GlyTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超過抑制GlyT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這些化合物將適合于治療某些神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)病癥。在此所使用的術(shù)語"治療，，是指確定的癥狀減輕和/或治愈以及預(yù)防。本發(fā)明化合物對GlyTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力可以通過下列試驗(yàn)進(jìn)行測定在37。C下和5%C02中，將表達(dá)甘氨酸(l型)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的HEK293細(xì)胞生長在細(xì)胞培養(yǎng)基[DMEM/NUT混合物F12，含有2mML-谷氨酰胺，0.8mg/mlG418和10%加熱失活的胎牛血清]。收獲在T175瓶中生長至70-80%融合的細(xì)胞，并將其以1.32x106細(xì)胞/mL再懸浮在試驗(yàn)緩沖液[140mMNaCl、5.4mMKCl、1.8mMCaCl2、0.8mMMgSO4、20mMHEPES、5mM葡萄糖和5mM丙氨酸，pH7.4]中?；衔镉肈MSO從2.5mM的最高濃度連續(xù)稀釋2.5倍，每種化合物給出ll個數(shù)據(jù)點(diǎn)劑量-反應(yīng)。將每一濃度的100nL化合物加入到試驗(yàn)板中。將等體積的LeadseekerWGASPA珠(12.5mg/ml懸浮在試驗(yàn)緩沖液中)加入到細(xì)胞懸浮液(1.32x106)中，接著將5|iL細(xì)胞/珠懸浮液轉(zhuǎn)入到384孔白色固體底板(3300細(xì)胞/孑L)的含有100nL測試化合物的每孔中。將底物(5iiL)加入到每孔[l:100稀釋度的在含有2.5|iM甘氨酸的試驗(yàn)緩沖液中的卩H]-甘氨酸儲備液)中。最終DMSO濃度是1%v/v。使用PerkinElmerViewlux收集數(shù)據(jù)。使用ActivityBase確定pIQo值。還可以使用以下試驗(yàn)表達(dá)甘氨酸(l型)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的HEK293細(xì)胞在細(xì)胞培養(yǎng)基(DMEM/NUT混合物F12)中在37。C下在5%C02中生長，所述的細(xì)胞培養(yǎng)基含有2mML-谷氨酰胺、0.8mg/mLG418和10。/。熱滅活的胎牛血清(GibcoBRL)。收獲在T175瓶中生長至70-80%融合的細(xì)胞，并將其以4xl05細(xì)胞/ml再懸浮在試驗(yàn)緩沖液[NaC1(140mM)、KC1(5.4mM)、CaCl2(1.8mM)、MgSO4(0.8mM)、HEPES(20mM)、葡萄糖(5mM)和丙氨酸(5mM)，pH7.4]中。將等體積的LeadseekerSPA珠(12.5mg/ml懸浮在試驗(yàn)緩沖液中)加入到細(xì)胞懸液中。將化合物制成在DMSO中的10mM儲備液。由最高濃度2.5mM用DMSO制備2.5倍系列稀釋的化合物。使用hummingbird分液器將每一濃縮的100nL化合物加入到試驗(yàn)板(384-孔白色固體底板)中。然后，使用多滴分液器(multidropdispenser)將5uL的細(xì)胞/珠混合物加入到化合物的上面。然后，將底物(5uL)加入到每孔(H3-甘氨酸在含有2.5uM甘氨酸的試驗(yàn)緩沖液中以1:100倍稀釋)中，曝露5分鐘時使用PerkinElmerViewlux收集數(shù)據(jù)。使用ActivityBase確定pIC5Q數(shù)據(jù)值?；衔锟梢砸运鼈冇坞x44形式或以鹽如鹽酸鹽或曱酸鹽的形式^^皮測試。如上所述的試驗(yàn)通常^皮考慮用于提供校正至士3標(biāo)準(zhǔn)偏差=±0.5的數(shù)據(jù)。對GlyTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的pIC5o大于或等于5.0的化合物被認(rèn)為是對GlyTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有效的。發(fā)現(xiàn)下面實(shí)施例的化合物對GlyTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有大于或等于5.0的pIC50。因此，在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供用于治療的式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物。在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供上文所述的式(I)的化合物或其鹽或.溶劑合物，其用于治療由GlyTl介導(dǎo)的疾病。在此所使用的術(shù)語"由GlyTl介導(dǎo)的疾病"是指可以通過給藥一種改變GlyTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的藥物進(jìn)行治療的疾病。如上文所述，GlyTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用影響NMDA受體周圍甘氨酸的局部濃度。由于一定數(shù)量的甘氨酸對NMDA受體的有效功能是需要的，其局部濃度的任何改變都可能影響NMDA介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞。如上文所述，NMDA介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的變化與某些神經(jīng)精神病有關(guān)，所述神經(jīng)精神病如癡呆、抑郁癥和精神病，例如精神分裂癥以及學(xué)習(xí)和記憶疾病，例如注意力缺陷障礙和孤獨(dú)癥。因此，預(yù)期GlyTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的改變能影響這些疾病。由GlyTl介導(dǎo)的疾病在此是指包括神經(jīng)障礙和神經(jīng)精神病，包括精神病如精神分裂癥，癡呆以及其它形式的認(rèn)知缺損如注意力缺陷障礙和器質(zhì)性腦病綜合征。其它神經(jīng)精神病包括藥物引起的(苯環(huán)利定、氯胺酮以及其它分裂麻醉藥(dissociativeanesthetics)、苯丙胺以及其它精神興奮劑和可卡因)精神病，與心境障礙有關(guān)的精神病，短暫的反應(yīng)性精神病，分裂情感性精神病和未有特殊說明的精神病(psychosisNOS),"精神分裂癥譜"疾病如精神分裂樣或分裂型人格障礙，或與精神病有關(guān)的疾病(如嚴(yán)重抑郁癥、躁狂抑郁(雙相性)疾病，阿爾茨海默氏病和外傷后應(yīng)激綜合征)，以及與NMDA受體有關(guān)的疾病如孤獨(dú)癥、抑郁癥、良性健忘癥、童年學(xué)習(xí)障礙和閉合性頭部外傷。式(I)的化合物例如在治療精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、精神分裂癥樣疾病、精神病性抑郁癥、躁狂癥、急性躁狂、偏執(zhí)性精神障礙和妄想(類偏執(zhí)狂)性(精神)障礙中可以用作抗精神病藥。在本發(fā)明的上下文中，在此使用的術(shù)語按由theAmericanPsychiatricAssociation(DSM-IV)出W反的theDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,4thEdition禾口/或theInternationalClassificationofDiseases,10thEdition(ICD-10)進(jìn)行分類。在此所述的疾病的各種亞型都作為本發(fā)明的一部分被考慮。在下面所列疾病后面的括號內(nèi)的數(shù)字是指DSM-IV中的分類代碼。特別地，式(I)的化合物用于治療精神分裂癥包括包括偏執(zhí)型精神分裂癥(ParanoidType)(295.30)、錯亂型精神分裂癥(DisorganisedType)(295.10)、緊張型精神分裂癥(CatatonicType)(295.20)、混合型精神分裂癥(UndifferentiatedType)(295.90)和殘余型精神分裂癥(ResidualType)(295.60)的亞型；精神分裂癥樣精神障礙(295.40);情感分裂性精神障礙(295.70)包括雙相性精神障礙(BipolarType)和抑郁性精神障礙(DepressiveType)的亞型；妄想(類偏執(zhí)狂)性(精神)障礙(297.1)包括色情狂型(ErotomanicType)、夸大型(GrandioseType)、嫉妒型(JealousType)、迫害型(PersecutoryType)、軀體型(SomaticType)、混合型(MixedType)和未指明型的亞型；短時精神障礙(298.8);分享性精神障礙(297.3);由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的精神障礙(PsychoticDisorderDuetoaGeneralMedicalCondition)包括具有妄想和具有幻覺的亞型；物質(zhì)引起的精神障礙包括具有妄想(293.81)和具有幻覺(293.82)的亞型；及未有特殊說明的精神障礙(298.9)。式(I)的化合物還可以用于治療心境障礙包括嚴(yán)重抑郁發(fā)作、躁狂性發(fā)作、混合型發(fā)作(MixedEpisode)和輕躁狂發(fā)作；抑郁癥包括嚴(yán)重的抑郁性障礙、心境惡劣障礙(300.4)、未有特殊說明的抑郁癥(311);雙相性精神障礙包括I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙(伴有輕躁狂發(fā)作的再發(fā)的嚴(yán)重抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)情感性(精神)障礙(301.13)和未有特殊說明的雙相性精神障礙(296.80);其它心境障礙包括由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的心境障礙(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁樣發(fā)作(MajorDepressive-likeEpisode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亞型)，物質(zhì)引起的心境障礙(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亞型)和未有特殊說明的心境障礙(296.90)。式(I)的化合物還用于治療焦慮障礙包括恐慌發(fā)作、廣場恐怖、驚恐性障礙、沒有驚恐性障礙史的廣場恐怖(300.22)、特異性恐怖癥(300.29)包括動物型、自然環(huán)境型、血液-注射-損傷型(Blood-Injection-InjuryType)、處境型(SituationalType)和其它類型的亞型)、社交恐怖癥(300.23)、強(qiáng)制性障礙(300.3)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81)、急性應(yīng)激障礙(308.3)、泛化性焦慮癥(300.02)、由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的焦慮癥(293.84)、物質(zhì)引起的焦慮性障礙和未有特殊說明的焦慮性障礙(300.00)。式(I)的化合物還用于治療與物質(zhì)有關(guān)的障礙(Substance-relateddisorders)包括應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙(SubstanceUseDisorders)如物質(zhì)依賴和物質(zhì)濫用；物質(zhì)引起的障礙如物質(zhì)中毒、物質(zhì)脫癮(SubstanceWithdrawal),物質(zhì)引起的譫妄、物質(zhì)引起的持久性癡呆、物質(zhì)引起的持久性遺忘障礙、物質(zhì)引起的精神障礙、物質(zhì)引起的心境障礙、物質(zhì)引起的焦慮性障礙、物質(zhì)引起的性功能障礙、物質(zhì)引起的睡眠障礙和致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))；酒精有關(guān)的障礙如酒精依賴(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(AlcoholWithdrawa1)(291.81)、酒精中毒性譫妄、酒精脫癮性儋妄、酒精引起的持久性癡呆(AlcoholInducedPersistingDementia)、酒精引起的持久性遺忘障礙、酒精所致的精神病性障礙、酒精引起的心境障礙、酒精引起的焦慮性障礙、酒精引起的性功能障礙、酒精引起的睡眠障礙及未有特殊說明的酒精有關(guān)的病癥(291.9);苯丙胺(或苯丙胺類物質(zhì))有關(guān)的障礙如苯丙胺(Amphetamine)依賴(304.40)、苯丙胺濫用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺脫癮(292.0)、苯丙胺中毒性諒?fù)?、苯丙胺引起的精神障礙、苯丙胺引起的心境障礙、苯丙胺引起的焦慮性障礙、苯丙胺引起的性功能障礙、苯丙胺引起的睡眠障礙及未有特殊說明的苯丙胺有關(guān)的障礙(292.9);咖啡因有關(guān)的障礙如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦慮性障礙、咖啡因引起的睡眠障礙和未有特殊說明的咖啡因有關(guān)的障礙(292.9);大麻有關(guān)的障礙如大麻類依賴(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性譫妄、大麻引起的精神障礙、大麻引起的焦慮性障礙及未有特殊說明的大麻有關(guān)的障礙(292.9);可卡因有關(guān)的障礙如可卡因依賴(304.20)、可卡因?yàn)E用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脫癮(292.0)、可卡因中毒性譫妄、可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的心境障礙、可卡因引起的焦慮性障礙、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙及未有特殊說明的可卡因有關(guān)的障礙(292.9);致幻劑有關(guān)的障礙如致幻劑依賴(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現(xiàn))(292.89)、致幻劑中毒性譫妄、致幻劑引起的精神障礙、致幻劑引起的心境障礙、致幻劑引起的焦慮性障礙及未有特殊說明的致幻劑有關(guān)的障礙(292.9);吸入劑有關(guān)的障礙如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒性譫妄、吸入劑引起的持久性癡呆、吸入劑引起的精神障礙、吸入劑引起的心境障礙、吸入劑引起的焦慮性障礙及未有特殊說明的吸入劑有關(guān)的障礙(292.9);尼古丁有關(guān)的障礙如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁戒斷(NicotineWithdrawal)(292.0)及未有特殊說明的尼古丁有關(guān)的障礙(292.9);阿片樣物質(zhì)(Opioid)有關(guān)的障礙如類阿片依賴(OpioidDependence)(304.00)、類阿片濫用(OpioidAbuse)(305.50)、阿片中毒(OpioidIntoxication)(292.89)、阿片脫癮(OpioidWithdrawa1)(292.0)、阿片中毒性儋妄、阿片引起的精神障礙、阿片引起的心境障礙、阿片引起的性功能障礙、阿片引起的睡眠障礙及未有特殊說明的與阿片有關(guān)的障礙(292.9);苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類物質(zhì))有關(guān)的障礙如苯環(huán)利定依賴(304.60)、苯環(huán)利定濫用(305.90)、苯環(huán)利定中毒(292.89)、苯環(huán)利定中毒性譫妄、苯環(huán)利定引起的精神障礙、苯環(huán)利定引起的心境障礙、苯環(huán)利定引起的焦慮性障礙及未有特殊說明的苯環(huán)利定有關(guān)的障礙(292.9);鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-有關(guān)的障礙如鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥依賴(304.10)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥濫用(305.40)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89),鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥脫癮(292.0)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥中毒性譫妄，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥脫癮性儋妄(WithdrawalDelirium),鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-持久性癡呆，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-持久性遺忘障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的精神障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的心境障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的焦慮性障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的性功能障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的睡眠障礙和未有特殊說明的鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-有關(guān)的障礙(292.9);多物質(zhì)有關(guān)的障礙(Polysubstance-RelatedDisorder)如多物質(zhì)依賴(304.80);和其它(或未知)物質(zhì)有關(guān)的障礙如促蛋白合成類固醇、硝酸鹽吸入劑(NitrateInhalants)和氧化亞氮。式(I)的化合物還可以用于治療睡眠障礙，其包括原發(fā)性睡眠障礙如睡眠障礙如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性嗜睡癥(307.44)、發(fā)作性睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未有特殊說明的睡眠障礙(307.47);原發(fā)性睡眠障礙如深眠狀態(tài)如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46)和未有特殊說明的深眠狀態(tài)(307.47);涉及另外的精神障礙的睡眠障礙如涉及另外的精神障礙的失眠癥(307.42)和涉及另外的精神障礙的睡眠過度(307.44);由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的睡眠障礙；和物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括失眠型、睡眠過度型、深眠狀態(tài)型和混合型的亞型。(RestrictingType)和狂飲-進(jìn)食型(Binge-Eating)/催瀉型(PurgingType)的亞型；神經(jīng)性貪食(307.51)包括催瀉型和非催瀉型(NonpurgingType)的亞型；肥胖癥；強(qiáng)迫性進(jìn)食障礙；和未有特殊說明的進(jìn)食障礙(307.50)。式(I)的化合物還可以用于治療孤獨(dú)癥(299.00);注意力缺陷/多動癥包括注意力缺陷/多動癥結(jié)合型(HyperactivityDisorderCombinedType)(314.01)、注意力缺陷/多動癥占優(yōu)的注意遲鈍型(HyperactivityDisorderPredominantlyInattentiveType)(314.00)、注意力缺陷/多動癥活動過度沖動型(HyperactivityDisorderHyperactive-ImpulseType)(314.01)和未有特殊說明的注意力缺陷/多動癥(314.9)的各種亞型；運(yùn)動過度性障礙(HyperkineticDisorder);分裂行為障礙(disruptivebehaviourdisorder)如行為紊亂包括兒童期發(fā)作型(321.81)、青年期發(fā)作型(312.82)和未指明發(fā)作型(312.89)，對立違抗性障礙(313.81)和未有特殊說明的分裂行為障礙的各種亞性；以及抽搐障礙如圖雷特(氏)精神疾病(307.23)。式(I)的化合物還可以用于治療人格障礙，包括偏執(zhí)型人格障礙(ParanoidPersonalityDisorder)(301.0)、分裂樣人格障礙(301.20)、分裂型人格障礙(301,22)、反社會型人格障礙(301.7)、邊緣型人格障礙(301,83)、表演型人格障礙(301.50)、自戀型人格障礙(301，81)、回避型人格障礙(301.82)、依賴型人格障礙(301.6)、強(qiáng)迫型人格障礙(301.4)以及未有特殊說明的人格障礙(301.9)的亞型。式(I)的化合物還可用于增強(qiáng)認(rèn)知，包括在其它疾病如精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁癥、其它與認(rèn)知缺損有關(guān)的精神錯亂和精神病中治療認(rèn)知缺損。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語認(rèn)知缺損例如包括認(rèn)知功能損傷的治療，認(rèn)知功能包括注意力、定位力(orientation)損傷、學(xué)習(xí)障礙、記憶(即記憶障礙、健忘癥、遺忘障礙、短暫完全性遺忘綜合征(transientglobalamnesiasyndrome)和與年齡有關(guān)的記憶缺陷)和語言功能損傷；由中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、皮克病、與愛滋有關(guān)的癡呆或其它癡呆狀態(tài)例如多發(fā)性硬化性癡呆、酒精性癡呆、與曱狀腺功能減退(hypotiroidism)相關(guān)的癡呆、以及與其它變性疾病例如小腦萎縮和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥有關(guān)的癡呆引起的認(rèn)知缺損；其它可引起認(rèn)知下降的急性或亞急性病癥，例如儋妄或抑郁(假性癡呆病癥)損傷、頭部創(chuàng)傷、與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降、中風(fēng)、神經(jīng)變性、藥物誘導(dǎo)的病癥、神經(jīng)毒性劑、輕度認(rèn)知缺損、與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損、與孤獨(dú)癥相關(guān)的認(rèn)知缺損、唐氏綜合癥、與精神病相關(guān)的認(rèn)知缺陷、以及與電驚厥治療后相關(guān)的認(rèn)知障礙；以及運(yùn)動障礙例如帕金森氏病、精神安定藥誘發(fā)的帕金森綜合征、和遲發(fā)性運(yùn)動障礙。式(I)的化合物還可以用于治療性功能障礙，其包括性欲障礙如機(jī)能減退的性欲障礙(302.71)和性厭惡障礙(302.79);性喚起障礙如女性性喚起障礙(302.72)和男性勃起障礙(302.72);性高潮障礙(orgasmicdisorders)如女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(302.74)和射精過早(302.75);性交痛障礙如交媾困難(302.76)和陰道痙攣(306.51);未有特殊說明的性功能障礙(302.70);性欲倒錯如露陰癖(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦痺(302.89)、戀童癖(302.2)、性受虐癖(302.83)、性施虐癖(302.84)、易裝癖(302.3)、窺陰癖(302.82)及未有特殊說明的性變態(tài)(302.9);性身份障礙如兒童性身份障礙(302.6)和青少年或成人的性身份障礙(302.85);及未有特殊說明的性功能障礙(302.9)。本發(fā)明還提供上文所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其用于治療精神分裂癥、心境障礙、焦慮障礙、與物質(zhì)有關(guān)的障礙、睡眠障礙、進(jìn)食障礙、孤獨(dú)癥、注意力缺陷/多動癥、分裂行為障礙、抽搐障礙、人格障礙、其它疾病中的認(rèn)知缺損、性功能障礙、帕金森氏病、運(yùn)動障礙、抑郁癥、雙相性精神障礙、認(rèn)知缺損、肥胖癥、嘔吐、運(yùn)動失調(diào)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、健忘癥、攻擊行為(aggression)、眩暈、癡呆和晝夜節(jié)律障礙。本發(fā)明還提供上文所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其用于治療精神障礙、物質(zhì)濫用、認(rèn)知缺損、肥胖癥和胃能動性疾病(gastricmotilitydisorders)。在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供一種患有或易患有由GlyTl介導(dǎo)的疾的哺乳動物包括人的治療方法，其包括給藥有效量的如上文所定義的式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物。本發(fā)明還提供一種治療精神分裂癥、心境障礙、焦慮障礙、與物質(zhì)有關(guān)的障礙、睡眠障礙、進(jìn)食障礙、孤獨(dú)癥、注意力缺陷/多動癥、分裂行為障礙、抽搐障礙、人格障礙、其它疾病中的認(rèn)知缺損、性功能障礙、帕金森氏病、運(yùn)動障礙、抑郁癥、雙相性精神障礙、認(rèn)知缺損、肥胖癥、嘔吐、運(yùn)動失調(diào)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、健忘癥、攻擊行為、眩暈、癡呆和晝夜節(jié)律障礙的方法，其包括給藥需要的哺乳動物有效量的如上文所述的式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物。本發(fā)明還提供一種治療精神障礙、物質(zhì)濫用、認(rèn)知缺損、肥胖癥和胃能動性疾病的方法，其包括給藥需要的哺乳動物有效量的上文所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。式(I)的化合物還被用作抗驚厥藥。因此，式(I)的化合物可在哺乳動物中用于治療驚厥，特別是用于治療人的癲癇癥。"癲癇癥"是用來包括下列癲癇發(fā)作簡單部分發(fā)作、復(fù)雜部分發(fā)作、繼發(fā)性全身發(fā)作、全身發(fā)作包括癲癇小發(fā)作、肌陣攣性癲癇發(fā)作、陣攣發(fā)作、強(qiáng)直性癲癇發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作(tonicclonicseizures)和失張力發(fā)作(atonicseizures),本發(fā)明還提供一種治療驚厥的方法，其包括給藥需要的哺乳動物有效量的上文所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。癲癇癥的治療可以通過如下進(jìn)行給藥如上文所定義的無毒的抗驚厥的有效量的式(III)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或組合物。式(I)的化合物還可用于治療神經(jīng)性疼痛，例如糖尿病性神經(jīng)病變、坐骨神經(jīng)痛、非特異性下背痛、多發(fā)性硬化疼痛、纖維肌痛、與HIV相關(guān)的神經(jīng)病、神經(jīng)痛例如皰瘆后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛以及由身體創(chuàng)傷、截肢、癌癥、毒素或慢性炎性病癥引起的疼痛。在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供如上文所定義的式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療由GlyTl介導(dǎo)的疾病。優(yōu)選地，由上文所述的用途或方法所治療的由GlyTl介導(dǎo)的疾病是一種精神病，包括精神分裂癥、癡呆和注意力缺陷障礙，特別是精神分裂癥。本發(fā)明還提供上文所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療精神分裂癥、心境障礙、焦慮、與物質(zhì)有關(guān)的障礙、睡眠障礙、進(jìn)食障礙、卩瓜獨(dú)癥、注意力缺陷/多動癥、分裂行為障礙、抽搐障礙、人格障礙、其它疾病中的認(rèn)知缺損、性功能障礙、帕金森氏病、運(yùn)動障礙、抑郁癥、雙相性精神障礙、i人知缺損、肥胖癥、嘔吐、運(yùn)動失調(diào)、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、健忘癥、攻擊行為、眩暈、癡呆和晝夜節(jié)律障礙。本發(fā)明還提供上文所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療精神障礙、物質(zhì)濫用、認(rèn)知缺損、肥胖癥和胃能動性疾病。在此所使用的術(shù)語"有效量"是指藥物或藥劑的數(shù)量，該數(shù)量將引起所尋求的(例如，由研究人員或臨床醫(yī)生所尋求的)組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)。本發(fā)明使用的化合物可以以原材料的形式給藥，但是活性組分優(yōu)選以藥物組合物的形式給藥。因此，在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含上文所述的式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。這些藥物組合物可以用于治療臨床病癥，例如，精神分裂癥其中被表明所述組合物是一種GlyTl抑制劑。所述的載體對接受者來說必須是藥學(xué)上可接受的，并且必須與組合物中的其它組分相容，即沒有有害作用。所述的載體可以是固體或液體，并且優(yōu)選與至少一種式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物配制成單位劑量制劑。如果需要的話，其它生理學(xué)活性組分還可以加入到本發(fā)明的藥物組合物中。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明的化合物可以有利地與一種或多種其它治療劑一起使用，例如，各種抗抑郁藥例如5HT3拮抗劑、血清素激動劑、NK-1拮抗劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitors)(SSRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(noradrenalinere-uptakeinhibitors)(SNRI)、三環(huán)抗憂郁藥、多巴胺能抗抑郁藥、H3拮抗劑、5HT1A拮抗劑、5HT1B拮抗劑、5HT1D拮抗劑、Dl激動劑、Ml激動劑和/或抗驚厥藥、以及非典型抗精神病藥和認(rèn)知增強(qiáng)劑(cognitiveenhancers)。可以與本發(fā)明的化合物組合(combination)使用的合適的5HT3拮抗劑例如包括昂丹司瓊、格拉司瓊、曱氧氯普胺?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的合適的血清素激動劑包括舒馬普坦、蘿芙素、育亨賓、曱氧氯普胺?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的合適的SSRIs包括氟西汀、西酞普蘭、非莫西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、吲達(dá)品、舍曲林、齊美定?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的合適的SNRIs包括文拉法辛和瑞波西汀。可以與本發(fā)明的化合物組合使用的合適的三環(huán)抗憂郁藥包括丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明和去曱替林。可以與本發(fā)明的化合物組合使用的合適的多巴胺能抗抑郁藥包括丁氨苯丙酮(bupropion)和阿米庚酸?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的合適的抗驚厥藥例如包括雙丙戊酸鈉(divalproex)、卡馬西平和地西泮?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的合適的非典型抗精神病藥例如包括利培酮、奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑和氯氮平?？梢岳斫猓M合的化合物或組合物可以同時(以相同或不同的藥物制劑)、單獨(dú)或依次給藥。式(I)的化合物及其它們藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物還適合于與其它典型的和非典型的抗精神病藥組合使用以提供對精神病的改善治療。與式(I)的化合物及其它們的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物的組合、使用和治療方法有關(guān)的具體優(yōu)點(diǎn)包括與通常單獨(dú)組分使用的那些劑量相比，在給藥更低劑量時，具有相等或改善的效力。還可以觀察到精神障礙的陽性癥狀和/或陰性癥狀和/或認(rèn)知癥狀的改善治療。本發(fā)明的組合、用途和治療方法還可以在患者的治療中提供好處，所述的患者沒有充分響應(yīng)或抗某些安定藥治療。本發(fā)明的組合治療優(yōu)選輔助給藥。術(shù)語輔助給藥是指以單獨(dú)的藥物組合物或裝置的形式連接或交錯給藥每一種組分。兩種或多種治療劑的這種治療給藥方案一般是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所已知的，并且在此被稱為輔助性治療給藥；它還被稱為附加(add-on)治療給藥。任何和全部治療方案，其中患者接受單獨(dú)的但連接的或交錯的治療給藥式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種安定藥，都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在一種在此所述的輔助性、)臺療給藥實(shí)施方案中，通過治療給藥一種或多種組分一段時間以后，然后接受另一組分的給藥，患者一般被穩(wěn)定。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以輔助性治療的形式給藥患者，該患者接受至少一種安定藥的給藥，但是本發(fā)明范圍也包括接受給藥式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的患者至少一種安定藥的輔助性治療給藥。本發(fā)明的組合治療還可以同時給藥。術(shù)語同時給藥是指一種治療方案，其中各個組分一起給藥，以單個藥物組合物或包含或含有兩種組分的裝置的形式，或以單獨(dú)組合物或裝置的形式，每一包含組分之一，同時給藥。用于同時給藥的各個單獨(dú)組分的這些組合可以提供一種試劑盒的形式。因此，在另一方面中，本發(fā)明提供一種精神病的治療方法，通過給藥接受至少一種安定藥治療給藥的患者式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的輔助治療給藥。在另一方面中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于在接受至少一種安定藥治療給藥的患者中輔助治療給藥以治療精神病疾病。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其用于在接受治療給藥至少一種安定藥的患者中治療精神病。在另一方面中，本發(fā)明提供一種通過輔助治療性給藥接受治療給藥式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的患者至少一種安定藥來治療精神障礙的方法。在另一方面中，本發(fā)明提供至少一種安定藥在制備藥物中的用途，所述的藥物用于輔助性治療給藥，以便用于治療在患者中的精神障礙，所述的患者接受治療性給藥式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。本發(fā)明還提供用于輔助性治療給藥至少一種安定藥，用于治療在患者中的精神障礙，所述的患者接受治療性給藥式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。在另一方面中，本發(fā)明提供一種精神障礙的治療方法，通過同時治療性給藥式(I)的化合物或或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種安定藥。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種安定藥的組合在制備藥物中的用途，所述的藥物在治療精神障礙中用于同時治療性給藥。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述的藥物用于在精神障礙的治療中與至少一種安定藥同時治療性給藥。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于在精神障礙的治療中與至少一種安定藥同時治療性給藥。本發(fā)明還提供至少一種安定藥在制備藥物中的用途，所述的藥物用于在精神障礙的治療中與式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽同時治療性給藥。在另一方面中，本發(fā)明提供一種治療精神障礙的方法，通過同時治療性給藥一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種情緒穩(wěn)定藥或抗躁狂藥，提供一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種情緒穩(wěn)定藥或抗躁狂藥，提供包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種情緒穩(wěn)定藥或抗躁狂藥的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療精神障礙，以及提供一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種情緒穩(wěn)定藥或抗躁狂藥，其用于治療精神障礙。在另一方面中，本發(fā)明提供一種用于治療精神病的試劑盒，其包括含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的第一劑型，以及一種或多種其它的劑型，每種劑型包含同時治療給藥的安定藥。在本發(fā)明的上下文內(nèi)，術(shù)語精神疾病包括上述的那些疾病，例如精神分裂癥、心境障礙、焦慮癥、與物質(zhì)有關(guān)的障礙、睡眠障礙、進(jìn)食障礙、孤獨(dú)癥、注意力缺陷/多動癥、分裂行為障礙、抽搐障礙、人格障礙、其它疾病中的認(rèn)知缺損、性功能障礙、運(yùn)動障礙、抑郁癥、雙相性精神障礙、認(rèn)知缺損和強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)以及在此所述的這些疾病的所有各種形式。所有這些在此構(gòu)成本發(fā)明的一部分。在本發(fā)明中使用的安定藥/抗精神病藥的實(shí)例包括，但不局限于丁酰苯，例如氟哌啶醇、匹莫齊特和氟派利多；吩塞秦類(phenothiazines),例如氯丙"秦、硫利達(dá)嗪、美索達(dá)嗪、三氟拉嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟丙。秦、丙氯拉溱和醋奮乃靜；瘞噸類，例如替沃噻噸和氯普噻噸；塞吩并苯并二氮雜萆；二苯并二氮雜萆；苯并異嗜哇；二苯并硫氮雜萆(dibenzothiazepines);咪唑烷酮；苯并異p羞唑基哌。秦；三嗪例如拉莫三。秦；二苯并氧氮雜萆類，例如洛沙平；二氫吲哚酮，例如嗎茚酮；阿立哌唑；及其具有抗精神病藥活性的衍生物。優(yōu)選在本發(fā)明中使用的安定藥的實(shí)例表示在表A中。200580048645.1說明書第25/110頁表A安定藥<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>所選安定藥(neurolepticdrug)的商品名和供應(yīng)商的例子如下所示氯氮平(可以以商品名CLOZARIL⑧從Mylan、ZenithGoldline、UDL、Novartis處到)；奧氮平(可以以商品名ZYPREX⑧/人Lilly處得到)；齊拉西酮(可以以商品名GEODON⑧從Pfizer處得到)；利培酮(可以以商品名RISPERDAL⑧從Janssen處得到)；富馬酸全硫平(可以以商品名SEROQUEL⑧從AstraZeneca處獲得)；氟哌啶醇(可以以商品名HALDOL⑧從Ortho-McNeil處獲得)；氯丙嗪(可以以商品名THORAZINE⑧從SmithKlineBeecham(GSK)處獲得)；氟奮乃靜(可以以商品名PROLIXIN⑧從Apothecon、Copley、Schering、Teva和AmericanPharmaceuticalPartners,Pasadena處獲得)；替沃蓬p屯(可以以商品名NAVANE⑧從Pfizer處獲得)；三氟拉溱(10-[3-(4-曱基-l-哌嗪基)丙基]-2-(三氟曱基)吩漆。秦二鹽酸鹽，可以以商品名STELAZINE②從SmithKleinBeckman處獲得)；奮乃靜(可以以商品名丁1111^^(^@從Schering處獲得)；硫利達(dá)溱(可以以商品名MELLARIL⑧從Novartis、Roxane、HiTech、Teva和Alpharma處獲得)；嗎茚酮(可以以商品名MOBAN⑧從Endo處獲得)；和洛沙平(可以以商品名LOXITANE⑧從Watson處獲得)。此外，可以使用苯哌利多(Glianimon)、培拉喚(Taxilan⑧)或美派隆(Eunerpan⑧)。其它優(yōu)選的安定藥包括丙嗪(可以以商品名SPARINE⑧獲得)，三氟丙溱(可以以商品名VESPRIN⑧獲得)，氯普瘞p屯(可以以商品名TARACTAN⑧獲得)，氟哌利多(可以以商品名INAPSINE⑧獲得)，醋奮乃靜(可以以商品名TINDAL⑧獲得)，丙氯拉"秦(可以以商品名COMPAZINE⑧獲得)，左美丙嗪(可以以商品名NOZINAN⑧獲得)，哌泊塞溱(可以以商品名PIPOTRIL⑧獲得)，齊4i西酉同和hoperidone。在本發(fā)明中使用的特別優(yōu)選的安定藥是奧氮平、利培酮、全硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齊拉西酮和奧沙奈坦。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明的化合物可以有利地與一種或多種其它治療劑一起組合使用，例如，各種抗抑郁藥如5HT3拮抗劑、血清素激動劑、NK-1拮抗劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、去曱腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、三環(huán)抗憂郁藥、多巴胺能抗抑郁藥、H3拮抗劑、5HT1A拮抗劑、5HT1B拮抗劑、5HT1D拮抗劑、Dl激動劑、Ml激動劑和/或抗驚厥藥、以及非典型的抗精神病藥和認(rèn)知增強(qiáng)劑?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的合適的5HT3拮抗劑例如包括昂丹司瓊、才各拉司瓊、曱氧氯普胺?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的合適的血清素激動劑包括舒馬曲坦、蘿芙素、育亨賓、曱氧氯普胺?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的合適的SSRIs包括氟西汀、西酞普蘭、非莫西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、吲達(dá)品、舍曲林、齊美定?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的合適的SNRIs包括文拉法辛和瑞波西汀?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的合適的三環(huán)抗憂郁藥包括丙咪溱、阿米替林、氟米帕明和去曱替林?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的合適的多巴胺能抗抑郁藥包括丁氨苯丙酮和阿米庚酸?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的合適的抗驚厥藥例如包括雙丙戊酸鈉、卡馬西平和地西萍?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的合適的非典型抗精神病藥例如包括利培酮、奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑和氯氮平?？梢岳斫?，組合的化合物或組合物可以同時(以相同或不同的藥物制劑)、單獨(dú)或依次給藥。對于醫(yī)學(xué)中的用途，本發(fā)明的化合物通常以標(biāo)準(zhǔn)的藥物組合物的形式給藥。因此，另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含上文所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上(即生理學(xué)上)可接受的鹽以及藥學(xué)上(即生理學(xué)上)可接受的載體。該藥物組合物可以用于治療在此所述的任何病癥。合適的制劑包括適合于口服、舌下、口腔、腸胃外(例如，皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi))、直腸、局部和鼻內(nèi)給藥以及以適合于通過吸入或吹入(通過口腔或鼻)給藥的制劑。對于特定的患者來說，最適合的方法將取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及該活性化合物的性質(zhì)，但是，如果可能的話，口服給藥是優(yōu)選的。適合于口服給藥的制劑可以以獨(dú)立單元的形式提供，如片劑、膠嚢、扁嚢劑或錠劑，每種含有預(yù)定數(shù)量的活性化合物；粉末或粒劑；如在含水或非含水液體中的溶液或懸浮液；或如水包油或油包水乳化液。例如，本發(fā)明的化合物可以制備成具有控制釋放特性的制劑。這可以是任何上述的藥用形式。例如，它可以是在非水油性賦形劑中的凝膠制劑，例如Miglyol,如果需要的話，含有合適的膠凝劑，例如曱基纖維素或疏水性膠態(tài)二氧化硅。適合于舌下或口腔給藥的制劑包括包含活性化合物以及一般調(diào)味基質(zhì)的錠劑，所述的調(diào)味基質(zhì)如糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠，以及在惰性基質(zhì)中包含活性化合物的軟錠劑，所述的惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。適合于腸胃外給藥的制劑一般包含含有預(yù)定濃度的活性化合物的無菌水溶液；該溶液優(yōu)選是與指定接受者的血液是等滲的。雖然這些溶液優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥，但是它們也可以通過皮下或肌內(nèi)注射給藥。適合于直腸給藥的制劑優(yōu)選以單位劑量栓劑的形式提供，其包含所述的活性組分以及一種或多種制備栓劑的固體載體基質(zhì)，例如，可可脂。適合于局部或鼻內(nèi)使用的制劑包括軟膏、乳劑、洗液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑和油劑。這些制劑的合適的載體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇及其組合。本發(fā)明化合物的制劑可以，例如，這樣組成，以便改善本發(fā)明化合物的曝露特性(exposureprofile)。適合于經(jīng)皮給藥的組合物(composition)包括軟膏、凝膠劑和貼片。優(yōu)選地，所述的組合物以單位劑型的形式存在，例如片劑、膠嚢或安瓿劑。本發(fā)明的制劑可以通過任何合適的方法制備，典型地通過將活性化合物與液體或精細(xì)粉碎的固體載體或兩者以需要的比例均勻并緊密混合，然后，如有必要，將所得混合物制成所需的形狀。例如，片劑可以通過將包含活性組分和一種或多種任選組分的粉末或顆粒的均質(zhì)混合物壓縮制備，所述的一種或多種任選的組分例如是粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑或表面活性分散劑，或通過將粉末狀活性組分和惰性液體稀釋劑的精細(xì)混合物模制。腸胃外給藥的水溶液典型地通過如下制備將所述的活性化合物溶解在足夠的水中，得到所需的濃度，然后將所得溶液滅菌和等滲?？梢岳斫?，所給藥的精確劑量將取決于患者的年齡和狀態(tài)以及給藥途徑和頻率，這最終將由主治醫(yī)師來確定?；衔锟梢砸詥我粍┝炕蚍珠_劑量給藥，并且可以每日給藥一次或多次，例如每日1-4次。本發(fā)明所使用的活性組分用于人(約70kg體重)口服、舌下、腸胃外、口腔、直腸、鼻內(nèi)或局部給藥的推薦劑量，以治療由GlyTl抑制劑介導(dǎo)的神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)疾病，包括精神分裂癥，可以約1-約1000mg，優(yōu)選約5-約500mg，更優(yōu)選約10-約100mg的活性組分每單位劑量，其例如可以每日l-4次給藥。本發(fā)明化合物可以用作PET配體(例如用碳-ll或氟-18標(biāo)記)或用作SPECT配體(例如用碘-123或亞穩(wěn)的锝-99標(biāo)記)，用于GlyTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的體內(nèi)顯像和量化。例如，它們可以在腦的PET或SPECT成像中使用。在本專利的上下文中，PET是指正電子發(fā)射斷層顯像以及SPECT(-SPET)是指單光子發(fā)射(計(jì)算機(jī)化)斷層顯像。在本說明書中引用的所有出版物，包括但不局限于專利和專利申請，在此將它們整個引入作為參考，就象每個單獨(dú)的出版物具體地和單獨(dú)地在此被充分闡述。本發(fā)明通過下面的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步進(jìn)行說明?？s寫THF四氪呋喃DCM二氯曱烷DMF二曱基曱酰胺HATU0-(7-氮雜笨并三唑-l-基)-N,N，N，，N，-四甲基脲鎿六氟磷酸鹽EDCN-(3-(二曱氨基)丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HOAt3H誦(l，2,3)畫三唑并(4,5-b)吡啶畫3國醇NMPN-甲基吡咯烷酮DIPEAN，N-二異丙基乙胺HOBt1-羥基苯并三唑水合物分析LC/MS色鐠分離條件方法A柱WatersAtlantis50mmx4.6mm，3um粒徑流動相A:0.05%曱酸+水B:乙腈+0.05%曱酸梯度5-min運(yùn)行時間3%B-97%B在4min內(nèi)流速3ml/minUV波長范圍220-330nm溫度30°C方法B*柱WatersAtlantis20mmx4.6mm,3um粒徑流動相A:0.1%曱酸+水B:乙腈+0.1%曱酸梯度5.5-min運(yùn)行時間3%B-97%B在5.3min內(nèi)流速1ml/minUV波長范圍210-350nm溫度環(huán)境溫度質(zhì)量控制自動提純系統(tǒng)色譜分離M:柱WatersAtlantis19mmx100mm或30mmXlOOmm，5um粒徑流動相A:0.1%曱酸+水B:乙腈+0.1%曱酸梯度13.5min運(yùn)行時間，其中10min梯度取決于分析保留時間流速20或40ml/min一般性規(guī)定在整個實(shí)施例部分，關(guān)于手性化合物采用下列術(shù)語當(dāng)制得兩個對映異構(gòu)體的混合物時，該化合物被稱作(士)。當(dāng)制得單個對映異構(gòu)體時(即以一種對映異構(gòu)體富集的手性混合物)，它被稱為"手性"。在提交申請的時候，還沒有確定絕對的立體化學(xué)。所制備的某些物質(zhì)的各個對映異構(gòu)體通過旋光性確認(rèn)，并且這些物質(zhì)被確定為(+)或(-)對映異構(gòu)體。如果旋光性信息還是不能獲得的，產(chǎn)物的各個對映異構(gòu)體分別通過胺中間體的手性HPLC特性進(jìn)行識別。如果反應(yīng)纟皮描述成已經(jīng)按與之前的類似方式進(jìn)行，更徹底描述的反應(yīng)，所使用的一般反應(yīng)條件大體上是相同的。所使用的后處理?xiàng)l件是本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)的類型，但是反應(yīng)之間可以有一些改變。描述l:l-(二曱JL&)環(huán)戊腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在10min內(nèi)，向二曱胺鹽酸鹽(8.15g;O.lmol)在冷卻(水浴)下的環(huán)戊酮(8.4g;0.1mol)中的懸浮液中滴加氰化鉀(6.5g;0.1mol)在水(50ml)中的溶液。在室溫下劇烈攪拌18h后，粗反應(yīng)混合物用乙醚(3x200ml)萃取三次，合并的萃取液用水(2x50ml)洗滌兩次，干燥(Na2S04)，蒸發(fā)，得到淺黃色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(12.5g)，其在沒有進(jìn)一步提純的情況下就使用。^NMR(CDCl3)S:1.7-2.0(6H,m)，2.15-2.3(2H,m)，3.3(6H，s)。質(zhì)i普(電噴霧LC/MS):實(shí)測值112(MH^HCN)。C8H14N2計(jì)算值138?？蛇x方法在10min內(nèi)，向攪拌下水冷卻的二甲胺鹽酸鹽(26.32.g;0.323mol)和環(huán)戊酮(27.15g;0.323mol)的混合物中滴加氰化鉀(21.02g;0.323mol)在水(170ml)中的溶液。將所述的混合物在室溫下攪拌過夜。然后，所述的混合物萃取到乙醚(2x200ml)中，合并的有機(jī)物用鹽水(200ml)洗滌，干燥(Na2S04),在真空中蒸發(fā)，得到無色液體的標(biāo)題產(chǎn)物(43g，96.5%)。描述2:(±){1-[絲(苯基)曱基環(huán)戊基}二曱胺在-70。C下，在氬氣中，向l-(二曱氨基)環(huán)戊腈Dl(4g;28.9mmol)在THF(30ml)中的溶液中滴加苯基鋰在二丁基醚中的溶液(17.7ml的1.8M溶液；32mmo1)。將反應(yīng)混合物在3h內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?，再冷卻至0。C并加入甲醇(30ml),接著小心地加入硼氫化鈉(3.3g;87mmo1)。在室溫下攪拌18h后，將反應(yīng)混合物冷卻至0。C，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機(jī)相蒸發(fā)，所得淤漿用DCM(3xl50ml)萃取三次。合并的萃取液干燥(Na2S04),蒸發(fā)，得到黃色油狀的粗產(chǎn)物(6.8g)。將一半的粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色i普分離，用DCM-曱醇(9/1)和DCM-2M氨在曱醇中的混合物(95/5至9/1至8/2)洗脫，得到無色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(2.3g)。將此油溶于乙醚(20ml)中，接著在O"C下加入氯化氫的乙醚溶液。20min后，將懸浮液過濾，得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物的二鹽酸鹽(2.8g)。!H恵R(DMSO)5:1.25(2H，bs),1.36(2H，bs),1.66隱2,13(4H，m)，2.64(3H，s),2.79(3H,s)，4.92(1H，bs)，7.32(3H，m),7.54(2H,m)，8.95(3H,bs),10.82(1H，bs)?？蛇x方法在-70。C下，在氬氣中，在10分鐘內(nèi)，向l-(二甲氨基)環(huán)戊腈Dl(43g;311mmol)在THF(lL)中的溶液中滴加苯基鋰在二丁基醚中的溶液(346ml的1.8M溶液；622mmo1)。反應(yīng)混合物在-70。C下攪拌2h,然后將其溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物在水中冷卻，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，分離層，然后用乙醚萃取水層。將合并的有機(jī)物干燥(Na2S04)并在減壓下濃縮，得到一種油。將該油溶于曱醇(1,2L)中并在水中冷卻。在5分鐘內(nèi)分四批加入硼氫化鈉(20g)，接著將混合物在冰冷卻下攪拌半小時。然后，移去冷卻，在室溫下連續(xù)攪拌一個半小時。然后，將反應(yīng)混合物在冰中冷卻，接著加入水。所得混合物在真空中蒸發(fā)，接著在2NHC1和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。有機(jī)物用2NHC1萃取。將合并的酸萃取液用乙酸乙酯洗滌，用NaOH堿化并萃取到DCM中。將合并的DCM萃取液干燥(Na2S04),在真空中蒸發(fā)，得到淺綠液體的產(chǎn)物(64.66g,95.4%)。描述3:{1->^(苯基)曱基1環(huán)戊基}二甲胺對映異構(gòu)體1和對映異構(gòu)體方法1.外消旋的(l-[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基〉二曱胺D2(0.6g;2.75mmol)通過半制備性手性HPLC分離，使用如下所述的條件，得到標(biāo)題產(chǎn)物，對映異構(gòu)體1,(0.27g);手性HPLC:98%ee;!H畫R(CDCl3)S:0.42(1H,m)，1.32(3H，m),1.49(1H，m),1.63(1H，m),1.76(1H,m),1.95(3H,m)，2.29(6H,s),4.39(1H，s)，7.28(3H,m)，7.50(2H，d);質(zhì)譜(電噴霧LC/MS):實(shí)測值219(MH^。C14H22N2計(jì)算值218;和對映異構(gòu)體2(0.28g);手性HPLC:98%ee;^NMR(CDC13)5:0.42(1H,m)，L32(3H,m),L49(1H，m),1.63(1H，m)，1.76(1H，m),1.95(3H，m),2.29(6H,s),4.39(1H,s),7.28(3H,m)，7.50(2H,d);質(zhì)譜(電噴霧LC/MS):實(shí)測值219(MH^。C14H22N2計(jì)算值218。半制備性HPLC條件:柱流動相梯度流速UV波長范圍;先脫時間ChiralpakAD-H5叫250x21mmA:正己烷；B:乙醇+0.1°/。異丙胺等濃度的5%B7ml/min225nm30min分析色鐠條件柱chiralpakAD-H5um，250x4.6mm流動相A:正己烷；B:乙醇+0.1%異丙胺梯度等濃度的5%B流速二1ml/minUV波長范圍200-400nm分才斤時間10min保留時間5.9min(對映異構(gòu)體1);7.6min(對映異構(gòu)體2)方法2.鹽的制備在50。C下，向外消旋的{1-[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基}二甲胺D2(16.9g;77.5mmol)在異丙醇(170ml)中的溶液中滴加(R)-曱氧基苯乙酸(12.84g;77.5mmol)在異丙醇(75ml)中的溶液。20min后，將混合物冷卻至室溫并再攪拌4h。過濾收集析出的固體(13.42g)。手性游離堿的再生然后，將該固體用1MNaOH(50ml)和DCM(167ml)處理。分離相，水相用DCM(4xl67ml)洗滌。合并的有機(jī)相用1MNaOH(2x35ml)洗滌，然后用鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2S04)，濃縮，得到無色油狀的標(biāo)題化合物，對映異構(gòu)體2，(7.6g)。手性HPLC:>96%ee;!HNMR(CDC13)5:0.42(1H,m),1'32(3H,m)，L49(1H,m),1.63(1H，m),1.76(1H，m)，1.95(3H，m)，2.29(6H，s),4.39(1H，s)，7.28(3H,m)，7.50(2H，d);質(zhì)譜(電噴霧LC/MS):實(shí)測值219(MH+)。C14H22N2計(jì)算值218。描述4:2-曱基-2-(l-吡咯烷基)丙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在10min內(nèi)，向攪拌下冰冷卻的吡咯烷(8.35ml;0.1mol)和丙酮(7.34ml;0.1mol)的混合物中滴加氰化鉀(6.51g;0.1mol)在水(50ml)中的溶液。在室溫下攪拌過夜后，粗反應(yīng)混合物用乙醚(2x250ml)萃取，合并的萃取液用飽和鹽水(150ml)洗滌，干燥(MgS04)，在減壓下蒸發(fā)，得到淺綠色液體的標(biāo)題產(chǎn)物(10.7g;78%)，其在沒有進(jìn)一步提純的情況下就使用。！HNMR(CDC13)5:1.51(6H,s),1.80-1.90(4H,m)，2.70陽2.80(4H，m)。描述5:(±)[2-甲基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>MeMeMeMe在-70。C下，在氬氣中，在10分鐘內(nèi)，向2-曱基-2-(l-吡咯烷基)丙腈D4(10.7g;77.54mmol)在THF(400ml)中的溶液中加入苯基鋰在二丁基醚中的溶液(86.3ml的1.8M溶液；155mmo1)。將反應(yīng)混合物在-70。C下攪拌2小時，然后將其溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液(400ml)加入到反應(yīng)混合物中，同時將反應(yīng)混合物在冰中冷卻。再攪拌30分鐘后，分離層，水層用乙醚(200ml)萃取。合并的有機(jī)層干燥(MgS04),接著蒸發(fā)。將殘余的琥珀色油溶于曱醇(400ml)中，在冰中冷卻并在5分鐘內(nèi)分四批加入硼氫化鈉(5.2g;137mmo1)。將反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，移去冰，在室溫下攪拌1.5小時。將混合物在冰中冷卻，加入水(50ml)，接著在真空中濃縮至大約70ml?；旌衔镌?NHCl(100ml)和乙酸乙酯(400ml)之間分配，有機(jī)物用2NHCl(2x100ml)萃取。合并的酸性水層用乙酸乙酯(200ml)洗滌，用50%NaOH堿化，接著用DCM(3x150ml)萃取。合并的DCM有機(jī)萃取液干燥(Na2S04),在真空中蒸發(fā)，得到無色固體的標(biāo)題化合物(15g:88。/。yHNMR(CDC13)，5:0,75(3H，s)，0.99(3H,s)，1.70-1.76(4H,m),1.80(2H，bs)，2.65曙2.70(4H,m)，4.08(1H,s)，7.20國7.42(5H,m)。在10分鐘內(nèi)，在57。C下，將(R)-(-)-a-曱氧基苯乙酸(8.08g;49mmol)在2-丙醇(50ml)中的溶液滴加到攪拌的[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基]胺D5(10.64g;49mmol)在2-丙醇(107ml)中的溶液。加畢后，再繼續(xù)加熱10分鐘。然后，移去加熱，連續(xù)攪拌一小時四十五分鐘。再加入2-丙醇(100ml),將混合物過濾，固體用2-丙醇(3x50ml)、乙醚(100ml)洗滌，然后干燥。所述的固體用沸騰的2-丙醇(lL)重結(jié)晶，接著將結(jié)晶過濾，用冷的2-丙醇、乙醚洗滌，接著干燥。樣品在飽和碳酸氬鈉水溶液和DCM之間分配，將有機(jī)層通過相分離柱，用氬氣吹，得到無色固體的標(biāo)題化合物。iHNMR(CDCl3),S:0.75(3H，s)，0.99(3H,s),1.70隱1.79(4H,m),1.85(2H，bs),2.65-2.70(4H,m)，4.08(1H,s),7.20-7.42(5H，m)。手性HPLC:97.5%ee，相當(dāng)于較慢運(yùn)行的對映異構(gòu)體2。[a]i^+28y(c-l,CHCl3在27.5。C)。其余的游離堿可以按類似方式得到(3.55g,66%)。外消旋體D5的拆分條件如下所示-分析色語條件；柱chiralcelOD-H5um，250x4.6mmi.d.10微米粒徑流動相庚烷:乙醇(卯:10)梯度等濃度的流速1ml/minUV波長范圍254nm分析時間10min保留時間5.4min(對映異構(gòu)體1);7.0min(對映異構(gòu)體2)描述7:2-甲基-2-(l-哌^&)丙腈々Me、NMeMe標(biāo)題化合物(2.33g，77Q/o)由哌啶鹽酸鹽(2.43g，20mmo1)、丙酮(1.16g,20mmol)和氰化鉀(1.30g,20mmol)在水(10ml)中按類似于Dl中所述的方法制備。&NMR(CDC13)5:1.46(2H,m),1,50(6H，s)，1.63(4H,m),2.59(4H，m)。描述8:(±)2-甲基-1-苯基-2-(1-哌咬基)-1-丙胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>由在THF(15ml)中的2-曱基-2-(l-哌咬基)丙腈D7(1.30g,8.6mmol)和在二丁基醚中的苯基鋰(5.2ml的1.8M溶液；9.4mmol)制備，接著與硼氫化鈉(0.975g，25.7mmol)在曱醇(20ml)中按類似于D2中所述的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(1.16g，56%)。醒R(CDC13)S:0.76(3H,s),0.91(3H，s)，1.44(2H，m),1.54-1.65(4H,m),1.95(2H，m)，2.57(4H,m),4.19(1H，s)，7.20-7,31(3H，m)，7.40(2H,m)。描述9:l-(l-吡咯烷基)環(huán)戊腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>標(biāo)題化合物(2.50g,76。/。)由吡咯烷(1.42g，20mmo1)、環(huán)戊酮(1.68g，20mmol)和氰化鉀(1.30g,20mmol)在水(10ml)中按類似于D4中所述的方法制備。^NMR(CDCl3)S:1.80-1.90(10H,m),2.15(2H,m),2.71(4H,m)。描述10:(士)l-苯基-l-[l-(l-吡咯烷基)環(huán)戊基曱胺標(biāo)題化合物(0.55g,56%)按類似于D2中所述的方法由l-(l-p比咯烷基)環(huán)戊腈D9(0.66g，4mmol))和在二丁基醚中的苯基鋰(2.4ml的1.8M溶液在THF(4ml)中反應(yīng)；4.4mmo1),接著與硼氫化鈉(0.456g,12mmol)在曱醇(4ml)中反應(yīng)制備。&畫R(CDC13)5:0.41(1H，m)，1.17(1H,m)，1.35(2H，m)，1.60(2H，m)，1.73(5H,m)，1.84-2.02(3H,m),2.64-2.74(4H,m)，4.27(1H,s)，7.21-7.31(3H,m)，7.48(2H，m)。描述ll:l-(二乙^JO環(huán)戊腈標(biāo)題化合物(2.06g,62。/。)由二乙胺鹽酸鹽(2.14g,20mmo1)、環(huán)戊酮(1.68g,20mmol)和氰化鉀(1.30g,20mmol)在水(10ml)中按類似于Dl中所述的方法制備。NMR(CDC13)5:U1(6H,t，J=7Hz)，1.78-1.88(6H，m)，2.22(2H，m),2.71(4H，q，J=7Hz)。描述12:(士)l-[絲(苯基)曱基l-N，N-二乙基環(huán)戊胺標(biāo)題化合物(0.45g，47%)按類似于D2中所述的方法由l-(二乙氨基)環(huán)戊腈Dll(0.65g，3.9mmol))和在二丁基醚中的苯基鋰(2.4ml的1.8M溶液；4.3mmol)在THF(4ml)中反應(yīng)，接著與硼氫化鈉(0.445g，11.7mmol)在曱醇(4ml)中反應(yīng)制備。!HNMR(CDC13)S:0.42(1H，m)，L10(6H，m),L35(3H，m)，L55(1H,m),L66(2H,m)，1.80-2.08(3H,m),2.53誦2.70(4H，m),4.22(1H,s),7.20-7.31(3H,m)，7.47(2H，m)。描述13:l-(l-氮雜環(huán)丁烷基)環(huán)戊腈標(biāo)題化合物(L29g,43。/。)由氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(1.85g，20mmo1)、環(huán)戊酮(1.68g，20mmol)和氰化鉀(1.30g,20mmol)在水(10ml)中按類似于Dl中所述的方法制備。^畫R(CDCl3)5:1.70-1.82(6H,m),1.86(2H，m),2.07(2H,quin,J=7Hz),3.32(4H,t,J=7Hz)。描述14:(士)l-[l-(l-氮雜環(huán)丁烷基)環(huán)戊基-l-苯基甲胺N、yCN5標(biāo)題化合物(0.45g,47。/。)按類似于D2中所述的方法由l-(l-氮雜環(huán)丁烷基)環(huán)戊腈D13(0.60g,4mmol))和在乙醚中的苯基鋰(2.6ml的1.7M溶液；4.4mmol)在THF(5ml)中反應(yīng)，接著與在曱醇(5ml)中的硼氫化鈉(0.456g，12mmol)反應(yīng)制備。^麗R(CDC13)5:0.67(1H,m)，1.06(1H,m)，1.32(4H,m),1.48(2H，m)，1.91-2.03(4H,m),3.24(4H，m),3.83(1H,s),7.20-7.32(3H,m),7.44(2H，m)。描述15:2-(3-氮雜雙環(huán)并3.1,01己-3-基)-2-曱基丙腈義-CNMeMeMe八Me標(biāo)題化合物(583mg,84%)由3-氮雜雙環(huán)并[3.1.0]己烷鹽酸鹽(550mg,4.6mmol)[Pestic.Chem:Hum.WelfarEnviron.,Proc，Int,Congr.Pestic.Che.,5,1982，1,159-64，1983]、丙酮(267mg，4.6腿ol)和氰化鉀(300mg，4.6mmol)在水(2.5ml)中按類似于Dl中所述的方法制備。&NMR(CDC13)S:0.40(1H,m)，0.58(1H,m),L43(8H,m)，2.64(2H，m),3.10(2H，d,J=8Hz)。描述16:(±)2-(3-氮雜雙環(huán)3.1.0己-3-基)-2-甲基-l-苯基-l-丙胺標(biāo)題化合物(393mg,44%)按類似于D2中所述的方法由2-(3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-2-曱基丙腈D15(583mg，3.9mmol)和在二丁基醚中的苯基鋰(2.15ml的2.0M溶液；4.3mmol)在THF(7ml)中反應(yīng)，接著與在曱醇(10ml)中的硼氬化鈉(445mg,11.7mmol)反應(yīng)制備。&NMR(CDC13)S:0.38(1H,m):0.66(1H,m),0.74(3H，s)，0.93(3H，s),1,30-1.40(2H,m),1.74(2H，bs),2.67(2H:m),2.91(2H，t,J=8Hz),4.03(1H，s),7.20-7.30(3H,m)，7.38(2H,m)。描述17:2-乙基-2-(l-吡咯烷基)丁腈標(biāo)題化合物(8.8g,100%)由吡咯烷(8.961111,0.107mol)、3-戊酮(8.61g,0.1mol)和氰化鉀(6.51g,0.1mol)在水(50ml)中按類似于D4中所述的方法制備。&畫R(CDC13)5:0.95(6H,t，J=7.6Hz)，1.67畫1.90(8H,m),2.67-2.72(4H,m)。描述18:(±)2-乙基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丁基]胺0cMeMeMeMe標(biāo)題化合物(11.5g,88%)按類似于D5中所述的方法由2-乙基-2-(l-吡咯烷基)丁腈D17(8.8g，0.053mol)和在二丁基醚中的苯基鋰(59ml的1.8M溶液；0.106mol)在THF(350ml)中反應(yīng)，接著與在曱醇(300ml)中的硼氫化鈉(3.9g，0.103mol)反應(yīng)制備。&NMR(CDC13)S:0.75(3H,t),0.95(3H,t，J=7.6Hz),L50國1.90(10H,m),2.70-2.95(4H，m),4.01(1H，s),7.19-7.41(5H,m)。描述19:2-(二曱^J0-2-乙基丁腈J/le+且-Wle-JJj^^j.HCIMeMeMe'MeMe標(biāo)題化合物(8.05g,57.5。/。)由二曱胺鹽酸鹽(8.154g,O.lmol)、3-戊酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(8.61g，0.1mol)和氰化鉀(6.51g,0.1mol)在水(50ml)中按類似于Dl中所述的方法制備。^麗R(CDC13)5:0.96(6H，t，J=7.6Hz),1.67-1.90(4H,m),2.33(6H，s)。描述20:(±){1-[絲(苯基)曱基-1-乙基丙基}二曱胺標(biāo)題化合物(11.12g，88。/。)按類似于D5中所述的方法由2-(二曱氨基)-2-乙基丁腈D19(8.05g,0.0575mol)和在二丁基醚中的苯基鋰(64ml的1.8M溶液；0.115mol)在THF(350ml)中反應(yīng)，接著與在曱醇(300ml)中的硼氫化鈉(3.9g，0.103mol)反應(yīng)制備。^NMR(CDC13)5:0.72(3H,t,J=7.6Hz),0.97(3H，t,J=7.6Hz)，1.40-1.68(4H，m)，L70(2H，br.m),2'43(6H，s),4.09(1H，s)，7.19-7.43(5H,m)。描述21:2-甲基-2-(l-吡咯烷基)丁腈標(biāo)題化合物(9.6g,63。/。)由吡咯烷(8.35ml，O.lmol)、2-丁酮(8.96g，O.lmol)和氰化鉀(6.51g,0.1mol)在水(50ml)中按類似于D4中所述的方法制備。JHNMR(CDC13)S:1.06(3H，t,J=7.2Hz)，1,45(3H,s),L66-1.93(6H,m)，2.70國2.75(4H，m)。描述22:(±)[2-曱基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丁基胺標(biāo)題化合物(13.4g，94。/。)按類似于D5中所述的方法由2-曱基-2-(l-吡咯烷基)丁腈D21(9.6g，0.063mol)和在二丁基醚中的苯基鋰(63ml的2M溶液；0.126mol)在THF(200ml)中反應(yīng)，接著與在曱醇(200ml)中的硼氫化鈉(3.5g，0.092mol)反應(yīng)制備，只是加入硼氫化鈉后，在用水冷卻下繼續(xù)攪拌0.5小時，然后在室溫下繼續(xù)攪拌66小時。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS),ES+:實(shí)測值233(MH+)。C15H24N2計(jì)算值232.保留時間0.78min和1.06min。描述23:2-(二曱JL^)-2-曱基丁腈-^Me，義Me、+MeLt標(biāo)題化合物(9.95g，78。/0)由二曱胺鹽酸鹽(8.15g,O.lmol)、2-丁酮(8.96ml，0.1mol)和氰化鉀(6.51g,0.1mol)在水(50ml)中按類似于Dl中所述的方法制備。！H畫R(CDC13)5:1.00(3H，t，J=7.2Hz)，L43(3H，s)，1.75-1.87(2H,m),2.33(6H,s)。描述24:(±){1-[絲(苯基)曱基]-1-曱基丙基}二甲胺，e標(biāo)題化合物(15g，93。/0)按類似于D5中所述的方法由2-(二曱氨基)-2-曱基丁腈D23(9.9g,0.078mol)和在二丁基醚中的苯基鋰(87.3ml的1.8M溶液；0.157mol)在THF(400ml)中反應(yīng)，接著與在曱醇(450ml)中的硼氫化鈉(5.25g,0.138mol)反應(yīng)制備。質(zhì)語(電噴霧LC/MS),ES+:實(shí)測值207(MlT)。C13H22N2計(jì)算值206.保留時間0.83min和1.10min。描述25:2-曱基-2-(2-甲基-l-吡咯烷基)丙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在10min內(nèi)，向攪拌下的冰冷卻的2-(RS)-曱基吡咯烷(4.25g;0.05mol)和丙酮(3.67ml;0.05mol)的混合物中滴加氰化鉀(3.25g;0.05mol)在水(25ml)中的溶液。在室溫下攪拌過夜后，粗反應(yīng)混合物用乙醚(2x200ml)萃取，合并的萃取液用鹽水(200ml)洗滌，干燥(Na2S04)，在減壓下蒸發(fā)，得到一種淺黃色油。將此淺黃色油溶于DCM中，接著加入PS-異氰酸酯(4.5g的樹脂載量1.53mmol/g)。將混合物攪拌3小時，過濾，濾液蒸發(fā)，得到無色半固體的標(biāo)題化合物(2.82g;37.5%)。畫R(CDCl3)S(interalia):1.10(3H，d)，1.45(3H，s),1.55(3H，s)，1.75-2.00(4H，m)，2.65(1H,m)和3.05-3.20(2H,m)。描述26:(±)[2-甲基-2-(2-曱基-1-吡咯烷基)-l-苯基丙基]胺Me、MeMeMe在-7(TC下，在氬氣中，在15分鐘內(nèi)，向2-曱基-2-(2-甲基-l-吡咯烷基)丙腈D25(2.82g;18.56mmol)在THF(100ml)中的溶液中加入苯基鋰在二丁基醚中的溶液(20.6ml的1.8M溶液；37.11mmo1)。將反應(yīng)混合物在-70。C下攪拌2小時，然后將其溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。加入飽和碳酸氬鈉水溶液(100ml)，接著再連續(xù)攪拌10分鐘。所述的混合物用乙醚(2xl50mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，接著在真空中蒸發(fā)。將殘余的黃色油溶于曱醇(100ml)中，接著在5分鐘內(nèi)分批加入硼氫化鈉(2.12g;0.056mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，再加入硼氫化鈉(lg;0.026mol),接著將混合物在60°C下加熱1.5小時。將混合物冷卻，通過滴加水分解過量的硼氬化鈉。將反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)，殘余物在飽和碳酸氫鈉(150ml)和DCM(150ml)之間分配。加入固體碳酸鉀，水層用DCM(150ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2S04),蒸發(fā)，得到一種綠色的油。將此綠色的油分成8份，每份通過10gSCX柱。每根柱用DCM、50%DCM的曱醇溶液和曱醇洗滌后，產(chǎn)物用1M氨的曱醇溶液洗脫，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.46g;80°/。)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS),ES+:實(shí)測值233(MlT)。C15H24N2計(jì)算值232.保留時間0.96min和1.07min。描述27:1-[甲基(苯基曱基)#^]環(huán)戊腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>從N-曱基千胺(10.08g;83mmo1)、環(huán)戊酮(7g;83mmol)和氰化鉀(5.41g;83mmol)在水(45ml)中，按類似于Dl中所述的方法，制得標(biāo)題化合物(15g;84%)。&麗R(CDC13)S:1,90(6H，m),2.20(3H,s),2.3(2H，m),3.62(2H，s):7.25(1H，m),7.32(4H,m);質(zhì)語(電噴霧LC/MS):實(shí)測值188(MH+-HCN)。C14H18N2計(jì)算值214.保留時間1.21min。描述28:(±)-{1-[狄(苯基)曱基環(huán)戊基}甲基(苯基甲基)胺按類似于D2中所述的方法由l-[曱基(苯基曱基)氨基]環(huán)戊腈D28(6.0g;2811111101)和在二正丁基醚中的苯基鋰(16.211111的1.9M溶液；30.8mmol)在THF(60ml)中反應(yīng)，接著與硼氫化鈉(3,2g;84mmol)在曱醇(60ml)中反應(yīng)制備，制得標(biāo)題化合物(3.90g;47%)。質(zhì)語(電噴霧LC/MS),API+:實(shí)測值295(MH^)。C20H26N2計(jì)算值294.保留時間2.12min。描述29:(±)-{1-[絲(苯基)曱基環(huán)戊基}曱胺二鹽酸鹽2HCI向(±)-{1-[氨基(苯基)甲基]環(huán)戊基}曱基(苯基曱基)胺D28(0.5g;1.7mmo1)在乙醇中的溶液中加入3NHCl(lml)和10。/。鈀M友(0.1g)。在室溫和大氣壓下催化氫化16h。通過硅藻土濾出催化劑，濾液在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.32g;69%)。！H畫R(DMSO)5:1.3-2.2(8H，m),2.5(3H，s)，4.6(1H,s),7.4(3H,m)，7.6(2H,m)，8.0(2H,bs),9.0(1H，bs)。描述30:(±)-2-氯-]\-[{1-[(2-{[(1，1-二曱基乙基)(二甲基)曱硅烷基]氧基}乙基)(曱基)氨基環(huán)戊基K苯基)甲基-3-(三氟曱基)苯甲酰胺從(士)-2-氯-N-[[l-(曱基氨基)環(huán)戊基](苯基)曱基]-3-(三氟曱基)苯曱酰胺(0.282g;0.686mmol)、叔丁基二曱基曱硅烷氧基乙醛(卯o/o;0.265g;1.52mmo1)和三乙酰氧基硼氬化鈉(0,290g;1.52mmol)在DCM(5ml)中按類似于E30中所述的方法，制得標(biāo)題化合物(0.390g,99%)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)。實(shí)測值569(MH^。C29H4035ClF3N2O2Si計(jì)算值568.保留時間3.04min。描述31:{1-[^(苯基)曱基環(huán)戊基}曱胺對映異構(gòu)體1和對映異構(gòu)體2外消旋的(±)-{1_[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基}曱胺D29(0.342g;1.67mmo1)通過制備性手性HPLC分離，得到標(biāo)題產(chǎn)物對映異構(gòu)體1(0.134g);手性HPLC:99.8%ee;;HNMR(CDC13)5:1.30-1.78(llH,m),2.33(3H，s),4.08(1H,s)，7.22(1H，m),7.28(2H,m),7.35(2H,m)，和對映異構(gòu)體2(0.127g);手性HPLC:99.8%ee;!H畫R(CDC13)S:1.30隱1.78(11H,m)，2.33(3H，s),4.08(1H，s),7.22(1H，m),7.28(2H，m),7.35(2H，m)。分析HPLC條件柱ChiralOD10微米粒徑20mmi.d.x250mm流動相庚烷:無水乙醇(90:10v/v)梯度等濃度的UV波長215nm流速lml/min保留時間7.5min(對映異構(gòu)體1);15.6min(對映異構(gòu)體2)制備性HPLC條件柱ChiralOD10微米粒徑20mmi.d.x250mm流動相庚烷:無水乙醇(90:10v/v)梯度等濃度的UV波長215nm流速17ml/min描述32:l-[雙(苯基曱基)a環(huán)戊腈向冰冷卻的二千胺鹽酸鹽(13.5g;0.058mol)和環(huán)戊酮(4.86g;0.058mol)在250/。乙醇的水溶液(100ml)中的懸浮液中加入乙醇(60ml),接著在20分鐘內(nèi)，攪拌下滴加氰化鉀(3.78g;0.058mol)在水(35ml)中的溶液。6天后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(Na2S04)并在真空中蒸發(fā)，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(8.32g，49%)。iHNMR(CDCl3)S:1.72(6H,m)，2.12(2H,m),3.78(4H，m),7.1-7.3(10H，m);質(zhì)譜(電噴霧LC/MS):實(shí)測值264(MH+-HCN)。C20H22N2計(jì)算值290，保留時間1.88min。描述33:(±)-{1-[絲(苯基)曱基環(huán)戊基}雙(苯基甲基)胺按類似于D2中所述的方法由l-[雙(苯基曱基)氨基]環(huán)戊腈D32(4.0g;13.8mmol)和在二正丁基醚中的苯基鋰(8.4ml的1.8M溶液；15.2mmol)在THF(80ml)中反應(yīng)，接著與硼氫化鈉(1.57g;41.4mmol)在曱醇(80ml)中反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物(2.31g;38%)。質(zhì)語(電噴霧LC/MS),API+:實(shí)測值371(MlT)。C26H3()N2計(jì)算值370，保留時間2.62min。描述34:(士)-N-[U-雙(苯基甲基)絲]環(huán)戊基K苯基)甲基]-2，6-二曱基苯甲酰胺由(±)-{1-[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基}雙(苯基曱基)胺D33(2.31g;6.23mmol)、2,6-二曱基苯甲酰氯(U5g;6.85mmo1)、三乙胺(1.73ml;12.5mmo1)在DCM(70ml)中，按類似于E13中所述的方法，制得標(biāo)題化合物(2.51g;80%)。畫R(CDC13)S:1唇2.05(8H,m)，2.28(6H，s)，3.68(4H，s)，5.37(1H，d)，6.78(1H,m)，6.95-7.36(16H，m),7.45(2H，m);質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)，API+:實(shí)測值503(MH^。C35H38N20計(jì)算值502，保留時間3.77min。描述35:1-{曱基[2-(甲氧基)乙基#^}環(huán)戊腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>從N-(2-曱氧基乙基)甲胺鹽酸鹽(2.84g;22.6mmo1)、環(huán)戊酮(1.90g,22.6mmol)和氰化鉀(1.47g;22.6mmol)在水(15ml)中，按類似于D1中所述的方法，制得標(biāo)題化合物(3.39g;82%)。&NMR(CDC13)S:1.83(6H,m),2.20(2H,m),2.48(3H，s)，2.68(2H，t),3,46(3H,s),3.5(2H，t)。描述36:(±)-{1-[絲(苯基)甲基]環(huán)戊基}甲基[2-(甲1^)乙基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>按類似于D2中所述的方法由1-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}環(huán)戊腈D35(2.0g;llmmol)和在正丁基醚中的苯基鋰(6.7ml的1.8M溶液；12mmo1)在THF(25ml)中反應(yīng)，接著與硼氫化鈉(1.25g;33mmol)在曱醇(25ml)中反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物(1.22g;42%)。質(zhì)鐠(電噴霧LC/MS)。實(shí)測值263(MH^。C16H26N20計(jì)算值262.保留時間l:57min。描述37:l-(2，5-二氫-lH-吡咯-l-基)環(huán)戊腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>由3-吡咯啉(1.86g;27mmo1)、環(huán)戊酮(2.26g;27mtnoI)和氰化鐘(1.75g;27mmol)在水(15ml)中，按類似于Dl中所述的方法，制得標(biāo)題化合物(2.8g;64%)。^畫R(CDC13)S:1.85(6H，m),2.08(2H，m),3.61(4H，s)，5.78(2H，s)。描述38:(士H[l-(2，5-二氫-lH-吡咯-l-基)環(huán)戊基(苯基)曱基]胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>按類似于D2中所述的方法由l-(2,5-二氫-lH-吡咯-l-l-基)環(huán)戊腈D37(2.0g;12.3mmol))和在二正丁基醚中的苯基鋰(7.5ml的1.8M溶液；13.5mmol)在THF(20ml)中反應(yīng)，接著與硼氫化鈉(1.402g;36.9mmol)在曱醇(20ml)中反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物(1.35g;45%)。質(zhì)i瞽(電噴霧LC/MS):實(shí)測值243(MfT)。C16H22N2計(jì)算值242,保留時間1.02min。描述39:(±)-1-(2-曱基-1-吡咯烷基)環(huán)戊腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>將環(huán)戊酮(1.34g,16mmol)和2-曱基吡咯烷(1.36g;16mmol)的混合物冷卻至O"C(冰浴)。在10min內(nèi)，滴加氰化鉀(1.04g，16mmol)在水(10ml)中的溶液，將整個混合物在20。C下劇烈攪拌18h，然后在乙酸乙酯和水之間分酉己。有機(jī)層干燥(Na2S04)，在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(2,24g;79%)。^NMR(CDC13)5:1.1(3H,d),1.45(1H,m),1.75-2.05(9H,m),2.13(2H,m),2.65(1H,m),3.1(2H，m)。描述40:(士H[l-(2-曱基-l-吡咯烷基)環(huán)戊基(苯基)甲基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>將(±)-1-(2-甲基-1-吡咯烷基)環(huán)戊腈D39(0.997g;5.6mmol)在干燥THF中的溶液冷卻至-70。C。向此溶液中緩慢地加入苯基鋰(1.7M在C6HM/乙醚中，1.1當(dāng)量)。在3h內(nèi)，在氬氣中攪拌下將整個混合物緩慢地溫?zé)嶂潦覝亍?CH.將反應(yīng)冷卻至0。C,加入曱醇，接著加入硼氫化鈉(分批)，然后讓其在20。C下反應(yīng)過夜。將反應(yīng)冷卻至0。C，用飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2S04)并蒸發(fā)。產(chǎn)物用5gSCX柱的色譜提純，用0-100%乙酸乙酯的石油醚溶液、0-10%曱醇的乙酸乙酯溶液，然后2%0.880氨水的乙酸乙酯溶液洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.67g;46%)。質(zhì)語(電噴霧LC/MS):實(shí)測值259(MH+)。C17H26N2計(jì)算值258,保留時間1.19min。描述41:2-(六氫-lH-氮雜革-l-基)-2-曱基丙腈由高哌啶鹽酸鹽(6.7g;49mmo1)、丙酮(3.67ml;50mmol)和氰化鉀(3.25g;50mmol)在水(25ml)中，按類似于Dl中所述的方法，制得標(biāo)題化合物(6.6g:80%)。^NMR(CDCl3)51.43(6H,s)，1.50國1.65(8H,m),2.66(4H，m)。描述42:(士)[2-(六氬-lH-氮雜萆-l-基)-2-甲基-l-苯基丙基]胺按類似于D5中所述的方法由2-(六氫-lH-氮雜革-l-基)-2-曱基丙腈D41(3g;18mmol)和在二丁基醚中的苯基鋰(18ml的2M溶液；36mmol)在THF(100ml)中反應(yīng)，接著與硼氫化鈉(2.13g,54mmol)在曱醇(100ml)中反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物(3.7g;83%)。力NMR(CDC13)50.78(3H,s),0.98(3H，s),1.55-1.70(8H,m),1.83(2H，brs),2.67-2,79(4H，m)，4.18(1H，s)，7.20-7.30(3H，m)，7.40-7.42(2H，m)。描述43:(±){1-[絲(苯基)甲基]環(huán)己基}二曱胺X由(i)二曱胺鹽酸鹽(3.26g,0.04mol)、環(huán)己酮(3.9g，0.04mol)和氰化鉀(2.60g,0.04mol)在水(25mL)中按類似于Dl中所述的方法、制備l-(二曱氨基)環(huán)己腈(6.6g，100%)。(ii)按類似于D2中所述的方法將此在THF(30ml)中直接與在二丁醚中的苯基鋰(10.5ml的1.9M溶液，0.02mol)反應(yīng)，接著與硼氫化鈉(l.51g，0.04mol)反應(yīng)，分兩步制得標(biāo)題化合物(2.5g，36%)。&NMR(CDC13)S:0.85(1H，m),I.OO(IH，m),1.25(2H，m)，1.35-1.60(6H，brm)，1.70(1H，m)，2.10(1H,m),2.46(6H,s)，4.15(1H，s)，7.20-7.32(5H,m)。描述44:二氬-3(2H)-呔喃酮將3-羥基四氬呋喃(3.0g,0.034mol)mol)和吡咬錄氯鉻酸鹽(14.7g，0.068mol)在DCM(100ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將該粗產(chǎn)物傾注到二氧化硅填料(pad)上，使用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物。從2種洗脫液中獲得標(biāo)題產(chǎn)物(2.29g;79%)。！HNMR(CDC13)5:2.50(2H，t)，3.87(2H,s)，4.26(2H，t)。描述45:(士)3-(二曱^J^)四氫-3-呋喃腈由二氬-3(2H)-呋喃酮D44(4.54g,0.053mol)、二曱胺鹽酸鹽(4.9g，0,06mol)和氰化鉀(3.5g，0.054mol)在水(100ml)中按類似于Dl中所述的方法，制得標(biāo)題化合物(6,54g，88%)。&NMR(CDC13)5:2.15(1H,m),2.33(6H,s)，2.44(1H,m),3.69(1H，d),4.02-4.13(2H,m)，4.17(1H,m)。描述46:(±){3-[絲(苯基)甲基四氫-3-吹喃基}二甲胺非對映異構(gòu)體在-70。C下，在氬氣中，向3-(二曱氨基)四氫-3-呋喃腈D45(4.55g,0.032mol)在四氫呋喃(30ml)中的溶液中滴加苯基鋰在二丁基醚中的溶液(36.1ml的1.8M溶液；0.064mol)。將反應(yīng)混合物攪拌并在-50至-70。C保持16小時，接著小心地加入飽和碳酸氫鈉水溶液。所得淤漿用DCM萃取三次。合并的萃取液干燥(Na2S04)，蒸發(fā)，得到橙色油狀的粗產(chǎn)物，將此粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色鐠分離，用0-100%乙酸乙酯/戊烷洗脫，得到黃色油狀的亞胺中間體(5.18g)。將該油溶于曱醇中，加入硼氫化鈉(1.8g，0.047mol)，接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸除曱醇，所得淤漿在DCM和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機(jī)物通過Phase-Sep柱干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(3.47g,49%)。畫R(CDC13)S:1,68和2.20(1H，2xm)，1.75(2H，brs)，1.90和2.05(1H，2xm),2.32和2.35(6H,2xs),2.70和3.42(1H，2xm),3.66隱3.98(3H，brm)，4.32和4.48(1H，2xs),7.20-7,51(5H,m)。描述47:(±)2-(二甲氨基)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)曱硅烷基1氧基}-2-曱基丙腈從1-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基)-2-丙酮(3.77g，0.02mol)、二曱胺鹽酸鹽(1.71g,0.02mol)和氰化鉀(1.37g，0.02mol)在水(50mL)中,按類似于Dl中所述的方法，制得標(biāo)題化合物(2.16g,45%)。將化合物通過SCX樹脂進(jìn)行額外的提純步驟，用DCM洗脫以除去起始物料，然后用1M氨的甲醇溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(CDCl3)S:0.00(6H,d)，0.81(9H,s)，1.38(3H:s)，2.25(6H，s)，3.36(1H，d),3.78(1H,d)。描述48:(±)[2-氨基-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二曱基)甲硅烷基氧基}曱基)-l-甲基-2-苯乙基二曱胺非對映異構(gòu)體Me,tBuSiOMe,tBuSiO由2-(二曱氨基)-3-{[(1,1-二曱基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丙腈D47(2.1g,8.67mmo1)、苯基鋰(IO.Oml的1.8M二丁醚溶液，18.0mmo1)在THF(30mL)中，接著硼氫化鈉(830mg，26.0mmol)在曱醇(50mL)中，按類似于D2中所述的方法，制得標(biāo)題化合物(930mg，33%)。色鐠分離(BiotageHorizon),使用(i)0-100。/。乙酸乙酉旨/戊烷，(ii)100。/。乙酸乙酯和(iii)0-20。/。曱醇/乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。合并含有產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)。質(zhì)謙(電噴霧LC/MS)，API+:實(shí)測值323(MlT),306(M-16)。C18H34N2OSi計(jì)算值322.保留時間2.35-2.39min.(寬峰)。描述49:(士)N-(2-(二曱絲)-3-((l，l-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-曱基-1-苯基丙基)-2，3-二曱基苯曱酰胺非對映異構(gòu)體由[2-氨基-1-({[(1,1-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-1-曱基-2-苯乙基]二曱胺D48(150mg;0.46mmo1)、2，3-二曱基苯曱酸(75mg;0.5mmol)、PL-二環(huán)己基碳二亞胺(385mg;0.5mmol;聚合物L(fēng)abs1.3mmol/g)、1-輕基苯并三唑(77mg;0.5mmol)在DCM中(5ml)按類似于El中所述的方法，制得標(biāo)題化合物(64mg;30%)。質(zhì)i普(電噴霧LC/MS):實(shí)測值455(MH+),C27H42N202Si計(jì)算值454.保留時間2.57min和2.61min。下表1中的化合物以類似于D49中所述的方法制得。表l描述結(jié)構(gòu)質(zhì)譜(電噴霧LC/MS),API+保留時間(min)名稱50M,Si\M。Me丫""Y^^ilMe、,hMej^^j0Me實(shí)測值455(MH+)C27H42N202Si計(jì)算值454;2.60和2.62。(±)-N-(2-(二甲氨基)-3-{[(U-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-曱基-1-苯基丙基)-2,6-二曱基苯曱酰胺非對映異構(gòu)體51Me,、\。Mef<:;:;>^lMe、〉hMe、X/N、7丫丫3Me^^^^;^k^0CI實(shí)測值529(MH+)C26H3635ClF3N202Si計(jì)算值528;2.72和2.79。(±)-2-氯-N-(2-(二曱氨基)-3-{[(l,l-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-曱基-1-苯基丙基)-3-(三氟曱基)苯曱酰胺非對映異構(gòu)體描述52:2-曱基-4，6-雙(三氟甲基)苯甲酸將干燥THF(5ml)在氬氣中在-80。C下攪拌并用仲丁基鋰(3.05ml的MM環(huán)己烷溶液，4.27mmol)和N，N,N,N-四曱基乙二胺(640ul，4.27mmol)處理。在30分鐘內(nèi)，滴加2,4-雙(三氟曱基)苯曱酸(0.50g，1.94mmol)在干燥THF(2ml)中的溶液，接著在-80。C下再攪拌30分鐘。在5分鐘內(nèi)滴加碘曱烷(483111,7.76mmol),4妾著將反應(yīng)在-70。C下再攪拌20分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝亍５渭铀?lml)，接著將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用2M鹽酸酸化，接著用乙酸乙酯萃取兩次。合并的萃取液在硫酸鎂中干燥，蒸發(fā)，得到粗固體產(chǎn)物(416mg)。NMR表明此為2-曱基-4，6-雙(三氟曱基)苯曱酸和回收的2，4-雙(三氟曱基)苯曱酸的混合物。它沒有進(jìn)一步提純就使用。描述52:2-曱基-4，6-雙(三氟甲基)苯曱酸一可選方法。將干燥THF(5ml)在氬氣中在-80。C下攪拌并用仲丁基鋰(4.0ml的1.4M環(huán)己烷溶液，5.60mmol)和N,N,N',N'-四曱基乙二胺(640ul，4.27mmol)處理。在30分鐘內(nèi)，滴加2,4-雙(三氟曱基)苯曱酸(0.50g，1.94mmol)在干燥THF(2ml)中的溶液，接著在-80。C下再攪拌30分鐘。在5分鐘內(nèi)滴加碘曱烷(483ul，7.76mmo1),接著將反應(yīng)在-70。C下再攪拌20分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。滴加?lml),接著將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用2M鹽酸酸化，接著用乙酸乙酯萃取兩次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到粗固體(420mg)。NMR表明此為2-曱基-4，6-雙(三氟曱基)苯曱酸(約80%)(&NMR(CDC13)5:2.54(3H,s)，7.73(1H，s),7.81(1H,s))和回收的2，4-雙(三氟曱基)苯曱酸(約20%)的混合物。描述53:2-曱基-4，6-雙(三氟曱基)苯曱酰氯將2-曱基-4,6-雙(三氟甲基)苯曱酸D52可選方法(400mg，約1.47mmo1)在含有DMF(l滴)的DCM(5ml)中的溶液用草酰氯(166ul，1.91mmol)處理，接著在氬氣中攪拌l小時。在減壓下小心地除去溶劑，殘余物再用DCM重蒸發(fā)。然后，將酰基氯的混合物用曱醇(3ml)處理，在室溫下保持2小時，然后再次在減壓下小心地除去溶劑。NMR數(shù)據(jù)表明此為標(biāo)題產(chǎn)物2-曱基-4，6-雙(三氟甲基)苯曱酰氯和2,4-雙(三氟曱基)苯曱酸甲酯的混合物。該混合物沒有進(jìn)一步提純就使用。描述54:2-(甲硫基)-4，6-雙(三氟曱基)苯曱酸將干燥THF(5ml)在氬氣中在-80。C下攪拌并用N，N，N'，N'-四曱基乙二胺(640ul，4.27mmol)處理，接著用仲丁基鋰(3.05ml的1.4M環(huán)己烷溶液，4.27mmol)處理。在15分鐘內(nèi)，滴加2,4-雙(三氟曱基)苯曱酸(0.50g,1.94mmo1)在干燥THF(2ml)中的溶液，接著在-80。C下再攪拌60分鐘。在2分鐘內(nèi)滴加二甲基二硫化物(687ul，7.76mmo1)，接著將反應(yīng)在-80。C下再攪拌40分鐘，然后通過除去冷卻浴溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下攪拌過夜。滴加水(lml),接著將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用2M鹽酸酸化，接著用乙酸乙酯萃取兩次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到粗固體(400mg)。NMR表明此為標(biāo)題產(chǎn)物2-(曱硫基)-4，6-雙(三氟曱基)苯曱酸和回收的2,4-雙(三氟曱基)苯曱酸的混合物，其不進(jìn)一步提純就使用。描述55:2-(曱石A4)-4，6-雙(三氟甲基)苯曱酰氯將含有2-(甲硫基)-4,6-雙(三氟曱基)苯曱酸D54(225mg)在含干燥DMF(l滴)的干燥DCM(4ml)中的溶液用草酰氯(87ul，l.Ommol)處理，接著在室溫下攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物用干燥曱醇(2ml)處理并在室溫下攪拌過夜。然后，小心地在減壓下除去溶劑。殘余物進(jìn)行石圭膠色語分離，用含0-10%乙酸乙酯的戊烷溶液洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(曱硫基)-4,6-雙(三氟曱基)苯曱酰氯(60mg)。&NMR(CDC13)5:2.62(3H,s),7.77(1H，s)，7.82(1H,s)。進(jìn)一步洗脫，得到2,4-雙(三氟曱基)苯曱酸曱酯(100mg)。實(shí)施例1:(士)-2，6-二氯-N-[[l-(二甲M)環(huán)戊基(苯基)甲基苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>向2，6-二氯苯甲酸(20mg;0.105mmol)在DCM(2ml)和N-曱基吡咯烷酮(0.1-0.5ml)中的溶液中加入l-羥基苯并三唑(18mg;O.llmmol)和PL-二環(huán)己基碳二亞胺(88mg;0.14mmol;PolymerLabs1.59mmol/g)。將所述的混合物在室溫下?lián)u動1小時，然后加入1-[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基}二曱胺二鹽酸鹽D2(20mg;0.07mmol)和PS-二異丙基乙胺(82mg;0.21mmol;PolymerLabs2.59mmol/g),接著在室溫下連續(xù)搖動過夜。然后，加入過量的PS-三羥曱基氨基曱烷，再搖動4h后，將混合物過濾，所述的樹脂用DCM和曱醇充分洗滌。通過在真空中蒸發(fā)減少濾液的體積，并將其負(fù)載到SCX柱(500mg)上。用DCM洗滌，然后用甲醇洗滌，接著用1M氨的曱醇溶液洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(22.8mg)。&NMR(CDC13)5:0.98(1H,m)，1,26(1H,m),1.40(2H,m)，1.68(2H，m)，1.85(2H，m),2.22(6H，s),5.08(1H，bs)，7.27(7H,m),和7.47(2H，m)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS):實(shí)測值391(Mlf)。C21H2435C12N20計(jì)算值3卯.保留時間1.88min。下表2中的化合物使用類似于實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行制備。偶合方法P-聚合物負(fù)載的DCC表2<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>實(shí)施例10:2-氯-N-[[l-(二曱^J0環(huán)戊基(苯基)甲基]-3-(三氟曱基)苯甲酰胺對映異構(gòu)體2外消旋的2-氯-N-[[1-(二曱氨基)環(huán)戊基](苯基)甲基]-3-(三氟曱基)苯曱酰胺E9(250mg;0.59mmol)通過半制備性手性HPLC分離，得到標(biāo)題產(chǎn)物對映異構(gòu)體1(82mg);手性HPLC>99.8%ee;和標(biāo)題產(chǎn)物對映異構(gòu)體2(86mg);手性HPLC>99.8%ee。柱chiralpakAD-H5um,250x21mm流動相A:正己烷；B:異丙醇+0.1%異丙胺梯度等濃度的15。/。B流速7ml/minUV波長范圍225nm分沖斤時間45min分析色鐠條件柱chiralpakAD-H5um,250x4.6mm流動相A:正己烷；B:異丙醇梯度等濃度的15。/。B流速1mL/minUV波長范圍200-400nm分沖斤時間25min保留時間6.5min(對映異構(gòu)體1);10.1min(對映異構(gòu)體2)實(shí)施例11:N-[[l-(二甲Jl^)環(huán)戊基(苯基)甲基]-2，3-二曱基苯曱酰胺(手性)將{1-[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基}二曱胺D3對映異構(gòu)體2(0.102g,0.47mmol)、2，3-二曱基苯甲酸(0.100g，0.67mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.092g，0.6mmol)和PS-DCC(0.63g的1.3mmol/g負(fù)載，0.82mmol)在DCM(7ml)中的混合物搖動20h。過濾混合物，用DCM(2x4mL)洗滌該樹脂。合并的有機(jī)物用飽和碳酸氳鈉(20ml)洗滌，分離層，接著將有機(jī)層施加于2gSCX柱上。所述的柱用DCM(2體積)、50%曱醇的DCM溶液(l體積)和曱醇(2體積)洗滌。用1M氨的曱醇溶液(2體積)洗脫，蒸除溶劑，得到一種無色膠。硅膠色語(10g)分離，用0-100%乙酸乙酯的戊烷溶液梯度洗脫，得到無色固體的標(biāo)題化合物(0.14g;86%)。&畫R(CDC13)S:0.90-1.15(1H，m)，1.20-1.38(1H,m),1.40-1.55(2H,m)，1.60-1.75(2H，m),1.79-1.90(2H,m)，2.22(6H,s)，2.28(6H,s)，5.15(1H,d,J=6Hz),6.98(1H，d,J=6Hz),7.10誦7.15(1H，m)，7.19-7.27(3H,m)，7.29-7.35(2H，m)，7.39-7.43(2H,m)。質(zhì)i普(電噴霧LC/MS),ES+:實(shí)測值351(Mlf)。C23H3。N20計(jì)算值350.保留時間1.90min.該標(biāo)題產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽(0.150g)。實(shí)施例12:N-[l-(二甲絲)環(huán)戊基(苯基)甲基-2-甲基-6-(甲氧基)苯曱酰胺(手性)將{1-[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基}二曱胺D3對映異構(gòu)體2(0.220g，1mmol)、2-曱氧基-6-曱基苯曱酸(0.200§，1.2mmo1)、1-羥基苯并三唑水合物(0.183g,1.2mmol)和PS-DCC(lg的1.3mmol/g負(fù)載，1.3mmol)在DCM(10ml)中的混合物劇烈攪拌過夜?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌，通過相分離柱分離層，接著將有機(jī)層施加于SCX柱上。該柱用DCM(x2)洗脫，然后用曱醇(x2)洗脫，接著用1M氨的曱醇溶液洗脫。蒸除溶劑，得到被表征的標(biāo)題化合物。^畫R(CDCl3)5:1.00-1.10(1H,m)，1.25-1.40(1H,m),1.40-1.60(2H，m)，1.60-1.80(2H，m),1.80-2.00(2H,m),2.24(6H,s)，2.28(3H,s),3.80(3H,s),5.17(1H，d,J=6Hz),6.75(1H,d，J=8Hz),6.79(1H,d，J=8Hz),7.10(1H，brs),7.15-7.30(4H,m),7.44(2H，m)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS):實(shí)測值367(Mtf)。C23H3。N202計(jì)算值366.保留時間1.92min.該標(biāo)題產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽(0.34g，85%)。實(shí)施例13:N-[[l-(二曱^J^)環(huán)戊基(苯基)曱基l-2，6-二曱基苯曱酰胺(手性)將2，6-二曱苯曱酰氯(1.7g，10.1mmol)在DCM(10ml)中的溶液滴加到{1-[氨基(苯基)甲基]環(huán)戊基}二曱胺D3對映異構(gòu)體2(2.0g,9.2mmol)和三乙胺(1.4mL,10.0mmol)在DCM(40ml)中的混合物中，接著在室溫下攪拌2h?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌，通過相分離柱分離有機(jī)層，然后蒸發(fā)至得到白色固體。進(jìn)行色鐠分離，用洗脫液50-100%乙酸乙酯/戊烷，然后0-10%甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(3.1g,97%)。NMR(CDC13)5:0.85誦1,00(1H,m)，1.30-1.55(3H，m)，1.60-1.75(2H，m),1.78國1.90(2H,m),2.21(6H,s)，2.31(6H,s),5.19(1H,d，J=6Hz)，6.79(1H，brd),7.02(2H，d,J=8Hz)，7.16(1H,t,J=8Hz),7.20-7.35(3H,m),7,43(2H,m)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS):實(shí)測值351(MH")。C23H30N2O計(jì)算值350.保留時間2.0min.使用lMHCl/乙醚，該白色固體產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為HC1鹽，蒸發(fā)，得到白色固體的所述的鹽。實(shí)施例13b:N-[l-(二甲M)環(huán)戊基(苯基)甲基卜2，6-二甲基苯曱酰胺琥珀酸鹽(手性)在氮?dú)庵?，?6.25g實(shí)施例13的化合物的游離堿和9.286g琥珀酸的混合物中加入262mlIPA(異丙醇)，接著將混合物在室溫下攪拌12小時。然后，將混合物在40。C下加熱1小時，在室溫下冷卻并在0。C下冷卻1小時。在室溫下再30min后，過濾收集固體，在45。C下在真空中干燥過夜，得到31.92g白色固體的標(biāo)題物質(zhì)。實(shí)施例13c:N-[[l-(二甲氨基)環(huán)戊基(苯基)曱基]-2，6-二甲基苯曱酰胺(手性)制劑將10.6mg的N-[[l-(二曱氨基)環(huán)戊基](苯基)曱基]-2,6-二甲基苯曱酰胺溶于7ml的Miglyol812N中。加入217.1mg的曱基纖維素K4M，接著將懸浮液用高剪切混合機(jī)勻化。所得濃縮物為1.5mgmr1的活性組分和30mgmr1的曱基纖維素賦形劑。實(shí)施例14:N-[l-(二曱^J^)環(huán)戊基(苯基)曱基卜4-氟-2，6-二曱基苯曱酰胺(手性)在氬氣中，在室溫下，向在DCM(45ml)中的U-[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基〉二曱胺D3對映異構(gòu)體2(0.904g;4.147mmo1)中加入三乙胺(0.573ml;4.15醒o1)，接著加入4-氟-2，6-二曱基苯曱酰氯(0.773g:4.144mmol)在DCM(5ml)中的溶液。16h后，反應(yīng)用水洗滌，用MgS04干燥，然后蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離，用0-100%梯度乙酸乙酉旨-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.57g;100%)。&畫R(CDCl3)S:0.85畫1.00(lH,m),1.30-1.60(3H,m),1.60-1.75(2H，m),1.75-1.90(2H,m),2.22(6H,s),2.31(6H,m),5.18(1H,d,J=6Hz)，6.73(2H，d,J=9,6Hz重疊1H,brs),7.20誦7.35(3H,m),7.42(2H，m)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS):實(shí)測值369(Mtf)。C23H29FN20計(jì)算值368。保留時間1.99min。將所述的游離堿溶于曱醇中。將1MHCl/乙醚加入到攪拌下的溶液中并在室溫下連續(xù)攪拌5分鐘。然后，溶液在減壓下蒸發(fā)，再溶解在DCM中并在減壓下蒸發(fā)。所得泡沫在減壓下干燥16小時。獲得白色泡沫狀的鹽酸鹽(1.45g)。實(shí)施例15:2-(曱氧基)-N-[2-甲基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基]-4，6-雙(三氟曱基)苯曱酰胺(手性)Me在氬氣中，向二異丙基乙胺(0.915ml;5.37mmol)、2,4-雙(三氟曱基)-6-曱氧基-苯曱酸(0.511g;1.78mmol)和(+)-[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基]胺D6(0.501g;1.74mmol)在DMF(50ml)中的溶液中分批加入HATU(0.676g;1.78mmo1)。在室溫下攪拌3h后，接著靜置約2天。反應(yīng)混合物使用SCX柱提純，所得產(chǎn)物在乙酸乙酯和水之間分配。在真空中除去溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物。'H畫R(CDC13)S:0.94(6H，s),1.60誦1.80(4H，m)，2.55-2.75(4H，m)，3.89(3H,s),4.78(1H,s),7.20國7.40(7H,m),7.52(1H，s)。質(zhì)語(電噴霧LC緒):實(shí)測值489(MI^)。C24H26F6N202計(jì)算值488。保留時間2.06min。將該標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽，得到一種灰白色固體(0.893g;96%)。實(shí)施例15b:2-(甲H^)-N-2-甲基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基-4，6-雙(三氟甲基)苯曱酰胺鹽酸鹽手性(可選方法)步驟1:(士)[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基胺(D5)在氮?dú)庵校?0分鐘內(nèi)，向在-78。C下冷卻的2-甲基-2-(l-吡咯烷基)丙腈D4(40g;289.85mmol)在干燥THF(0.8L)中的溶液中滴加苯基鋰在二丁醚中的溶液(305.1mL的1.9M溶液；579.70mmo1)。2h后，將反應(yīng)達(dá)到室溫，然后在此溫度下攪拌過夜。混合物在0。C下用NaHCO3飽和溶液(0.8L)猝滅，攪拌15分鐘并用水(約0.6L)稀釋。分離相，水相用乙醚(2xlL)反萃取。收集的有機(jī)物用Na2S04干燥并在真空中蒸發(fā)，得到90g黃色油狀的粗產(chǎn)物，將此粗產(chǎn)物在0。C下溶于曱醇(1L)中，接著用硼氫化鈉(21.93g;579.70mmo1)分批處理。在0。C下1小時后，在室溫下過夜，接著將混合物冷卻并用水(約0.5L)淬滅。在真空中蒸除曱醇，水相用水(200mL)稀釋，用DCM(3x800mL)萃取。收集的有機(jī)層用Na2S04干燥并在真空中蒸發(fā)，得到黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(51g),其沒有進(jìn)一步提純就用于步驟2中。步驟2:[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基胺R(-)a甲氧基苯乙酸鹽[將步驟1的2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基]胺D5(51g;234mmo1)溶于異丙醇(0.765L,15體積，相對體積參照[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基]胺的數(shù)量)中。向此攪拌下的在50。C下加熱的溶液中，加入R(-)a曱氧基苯乙酸(38.83g;234mmol)在異丙醇(0.255L,5體積，相對體積參照[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基]胺的數(shù)量)中的溶液。1.5h后，將混合物冷卻到室溫，然后讓其在此溫度下攪拌過夜。過濾回收固體，接著用冷異丙醇洗滌。將此固體(40.5g)懸浮在異丙醇(0.648L,16體積，相對體積參照在最后過濾步驟中獲得的固體的數(shù)量)中，并在60。C下加熱2h,在室溫下過夜并通過過濾回收。將此固體(38.5g)懸浮在異丙醇(0.616L，16體積，相對體積參照在最后過濾步驟中獲得的固體的數(shù)量)中，在60。C下加熱2h并在室溫下過夜，然后通過過濾回收。將此固體(37.8g)懸浮在異丙醇(0.756L,20體積，相對體積參照在最后過濾步驟中獲得的固體的數(shù)量)中，在60。C下加熱2h并在室溫下過夜，然后通過過濾回收。將此固體(36.5g)懸浮在異丙醇(0.912L,25體積，相對體積參照在最后過濾步驟中獲得的固體的數(shù)量)中，在6(TC下加熱2h并在室溫下過夜，然后通過過濾回收。將此固體(34g)懸浮在異丙醇(0.850L，25體積，相對體積參照在最后過濾步驟中獲得的固體的數(shù)量)中，在60。C下加熱2h并在室溫下過濾。將此固體(31.5g)懸浮在異丙醇(0.787L,25體積，相對體積參照在最后過濾步驟中獲得的固體的數(shù)量)中，在6(TC下加熱2h,冷卻至4(TC,然后過濾，得到白色固體的標(biāo)題物質(zhì)(27g)。步驟3:2-(曱氧基)-4，6-雙(三氟甲基)苯曱酰氯在0。C下，向2-(曱氧基)-4,6-雙(三氟曱基)苯曱酸(20.2g;70.14mmol)在干燥DCM(400mL)中的溶液中滴加草酰氯(13.4mL;154.31mmo1),接著加入干燥DMF(5滴)。將反應(yīng)達(dá)到室溫。攪拌過夜后，在真空中蒸除溶劑，得到黃色淤漿狀的標(biāo)題產(chǎn)物標(biāo)題產(chǎn)物(23.5g)，其在不進(jìn)行提純的情況下就使用。步驟4:2-(曱氧基)-N-[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基卜4，6-雙(三氟曱基)苯曱酰胺(手性)(E15)在O'C下，將步驟2的[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基]胺R(-)a曱氧基苯乙酸鹽(22g;57.3mmol)懸浮在DCM中，用1MNaOH溶液(86ml)處理并在室溫下攪拌20分鐘。向該混合物中加入水(250mL),分離相，水相用DCM(2x300mL)萃取。收集的有機(jī)層用Na2S04千燥并在真空中蒸發(fā)，得到12.3g白色固體，其在氮?dú)庵杏酶稍顳CM(200mL)稀釋并在O'C下冷卻。在30分鐘內(nèi)，向這種溶液中加入三乙胺(23.92ml;172mmol)和步驟3的2-(曱氧基)—4,6-雙(三氟曱基)苯曱酰氯在干燥DCM中的溶液(l卯ml,在DCM中的步驟3物質(zhì)的200mL溶液)。將反應(yīng)在室溫下攪拌2小時，然后用NaHC03飽和溶液(約450mL)淬滅。分離相，有機(jī)相用水(500mL)洗滌，用Na2S04干燥并在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法提純，用97/3DCM/曱醇洗脫。蒸除溶劑，得到淺黃色固體的標(biāo)題物質(zhì)(26g)。步驟5:2-(甲氧基)-N-[2-甲基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基H,6-雙(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽(手性)將步驟4的2-(曱氧基)-N-[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基]-4,6-雙(三氟曱基)苯曱酰胺E15(10g;20.47mmol)溶于干燥乙醚(200ml)中，冷卻到0°C并用1MHC1的乙醚溶液(21.5mL;21.49mmol)處理。0.5h后，過濾收集固體，用乙醚洗滌，在45。C下干燥過夜，得到淺黃色固體的標(biāo)題物質(zhì)(9.1g)。實(shí)施例16:2-溴-N-[[l-(二甲氨基)環(huán)戊基l(苯基)甲基]-6-甲基苯曱酰胺(手性)向在DCM(5ml)中的U-[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基)二曱胺D3對映異構(gòu)體2(50mg,0.23mmol)中加入2-溴-6-曱基苯曱酸(108mg;0.5mmo1),接著加入l陽羥基苯并三唑(45mg;0.3mmol)和PS-DCC(400mg的1.3mmol/g負(fù)載，0.52mmo1)，然后將混合物在室溫下?lián)u動約2天。反應(yīng)混合物通過相分離柱(phase-separationcartridge)過濾，濾'液與々包和碳酸氬鈉水溶'液一起攪拌30min。除去下層，通過另一相分離柱并負(fù)載到SCX柱上，分別用2柱體積的DCM、50。/。曱醇-DCM、曱醇和1M氨的曱醇溶液洗脫。將含產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(82mg;82%)。1HNMR(CDC13)S:0.95-1.10(2H，m),1.40-1.60(2H，m),1.60-1.80(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2'23(6H,s),2'33(3H,m)，5.13(1H,dJ=6Hz),6.97(1H,brs)，7.10-7.15(2H,m)，7.24-7.34(3H，m)，7.38-7.41(lH,m),7.46-7.48(2H，m)。質(zhì)i普(電噴霧LC/MS):實(shí)測值415(MH^。C22H2779BrN20計(jì)算值414.保留時間1.93min。實(shí)施例17:4-氯-2-甲基-N-[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基-6-(曱硫基)苯曱酰胺(手性)將(+)-[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基]胺D6(262mg;1.2mmo1)、4-氯-2-甲基-6-(曱硫基)苯曱酸(388mg;1.8mmo1)、1-羥基苯并三唑水合物(276mg;1.8mmol)和EDC(345mg;1.8mmol)在DCM(16ml)中的混合物攪拌16h。然后，反應(yīng)混合物在DCM和飽和碳酸氬鈉水溶液之間分配，有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠色鐠分離，用0-100%梯度乙酸乙酉旨-己烷洗脫，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(332mg;66%)。NMR(CDC13)5:0.90(3H,s),0.98(3H,s)，1.66-1.75(4H,m)，2.31(3H，s)，2.44(3H,s)，2.60-2.65(2H，m),2.69-2.74(2H，m)，4,82(1H,dJ=3Hz),7.00(1H,m)，7.09(1H，m),7.11(1H，brs),7.23隱7.33(3H,m)，7.41國7.43(2H,m)。質(zhì)鐠(電噴霧LC/MS):實(shí)測值417(MlT)。C23H2935C1N20S計(jì)算值416。保留時間2.08min。將產(chǎn)物溶于曱醇中，接著將lMHCl/乙醚溶液滴加到該攪拌下的溶液中。在室溫下攪拌5分鐘后，混合物在減壓下蒸發(fā)。將剩余物再溶解在DCM中并再次在減壓下蒸發(fā)，得到白色泡沫形狀的鹽酸鹽(320mg)。實(shí)施例18:N-[[l-(二曱絲)環(huán)戊基(苯基)曱基l-2-(曱緣)-4，6-雙(三氟曱基)苯甲酰胺(手性)CF3在5min內(nèi)，向攪拌下的(1-[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基)二曱胺D3對映異構(gòu)體2(0.8g;3.67mmol)和三乙胺(1.02ml;7.34mmol)在DCM(35ml)中的溶液中滴加在DCM(5ml)中的2,4-雙(三氟曱基)-6-曱氧基-苯曱酰氯(1.12g;3.67mmo1)。將所得溶液在室溫下靜置66h，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)。在室溫下攪拌0.5h后，將反應(yīng)混合物負(fù)載到相分離柱上，接著將洗脫后的有機(jī)相在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于最少量的DCM中，進(jìn)行硅膠色譜分離，用0-95%乙酸乙酯-戊烷混合物洗脫。在減壓下蒸發(fā)收集的級分后，再溶解在DCM中，在減壓下蒸發(fā)，獲得無色固體的標(biāo)題化合物(1.33g;74%)。!H畫R(CDC13)S:0.90-1.05(lH,m)，1.25-1.60(3H,m)，1.60-1.75(2H，m),1.80-1.90(2H，m)，2.20(6H,s)，3.93(3H,s),5.07(1H，d,J=5Hz),7.14(1H,brs),7.20-7.35(4H，m)，7.44(2H，m)，7.53(1H,s)。質(zhì)語(電噴霧LC/MS):實(shí)測值489(MlT)。C24H26F6N202計(jì)算值488。保留時間2,17min。實(shí)施例19:4-氯-N-[[l-(二甲絲)環(huán)戊基(苯基)曱基-2-曱基-6-(曱硫基)苯曱酰胺(手性)將{1-[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基}二曱胺D3對映異構(gòu)體2(203mg;0.93mmo1)、4-氯-2-曱基-6-(曱硫基)苯曱酸(可如F.P.Doyle,J.H.C.Nayler,H.R丄Waddington,J.CHanson和G.R.Thomas.J.Chem.Soc.1963,497中所述獲得)(202mg;0.93mmol)、EDC(178mg;0.93mmol)和HOBt(143mg;0.93mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室溫下攪拌4h,然后室溫下靜置90h。所得反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌，通過相分離柱分離有機(jī)層。有機(jī)層蒸發(fā)，將殘余物溶于最少量的DCM中并進(jìn)行硅膠色譜分離，用0-100%乙酸乙酯-戊烷洗脫。級分合并，在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(200mg;52%)。^畫R(CDC13)S:0.90-1.IO(IH,m)，1.38-1.55(3H,m)，I.60-1.76(2H，m),1.80畫1.90(2H，m)，2.21(6H,s),2.26(3H,s)，2.47(3H，s)，5.11(1H,d，J=6Hz),6.94(1H,d,J=5.2Hz),7.00(1H,m),7.09(1H,m)，7.20-7.35(3H,m),7.40-7.50(2H,m)。質(zhì)鐠(電噴霧LC/MS),ES+:實(shí)測值417(MH^。C23H2935C1N20S計(jì)算值416。保留時間2.03min。標(biāo)題產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為它的相應(yīng)的鹽酸鹽(210mg)。將[2-曱基-2-(2陽甲基-1-吡咯烷基)-l-苯基丙基]胺D26(0.150g;0.647mmol)、2-氯-3-(三氟曱基)苯曱酸(0.174g;0.775mmol)、EDC(0.149g;0.777mmol)和HOBt(0.020g;0.148mmol)在DCM(4ml)中的混合物在室溫下?lián)u動66小時。加入飽和碳酸氫鈉(8ml)，接著繼續(xù)搖動0.5小時。有機(jī)層通過相分離柱體并施加于2gSCX柱上。該柱用DCM和曱醇洗滌，接著產(chǎn)物用1M氨的曱醇溶液洗脫。粗產(chǎn)物用硅膠(20g)色譜法進(jìn)行提純，用0-100%乙酸乙酯的戊烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，其為兩對對映異構(gòu)體。對于較低極性的一對對映異構(gòu)體(0.170g;60%)。^NMR(CDC13)S:0.97(6H,s),1.05(3H，d,J=6Hz),1.50(1H，brm),1.70-1.85(3H,brm)，2,76-2.83(lH,m)，2.90陽2.97(1H,m),3.15-3.20(1H,m),4.73(1H,d,J=2Hz),7.20-7.42(5H，m),7.43(1H,t,J=8Hz),7.75-7.79(2H，m)，7.84(1H,brs)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)，ES+:實(shí)測值439(MlT)。C23H2635C1F3N20計(jì)算值438。保留時間2.17min。標(biāo)題產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為它的相應(yīng)的鹽酸鹽。對于較高極性的一對對映異構(gòu)體(0.100g;35%)。&NMR(CDC13)S:0.95-1.10(9H,m),1.45(1H,brm)，1.65-1.82(3H,brm),2.60-2.67(lH，m),2.85-2.93(lH,m)，3.35-3.40(lH,m)，4.76(1H,d,J=3.2Hz),7.20誦7.45(5H，m)，7.60(1H,brm),7.70-7.80(2H，m)，7.84(1H，m)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)，ES+:實(shí)測值439(Mf)。C23H2635C1F3N20計(jì)算值438。保留時間2.17min。標(biāo)題產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為它的相應(yīng)的鹽酸鹽。實(shí)施例21:(士)-3-溴-2-甲基-N-[2-甲基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基l苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>向PS-EDC(0.068g;O.lmmol;1.42mmol/g)中加入HOAt溶液(O.Olmmol在0.8ml(THF:DCM,l:l)中)，接著加入在1:3NMP:THF(0.25ml)中的3-溴-2-曱基-苯曱酸(0.011g;0.05mmo1)，然后加入在DCM(0.25ml)中的[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基]胺D5(0.011g;0.05mmo1)。將反應(yīng)物混合60h。接著加入PS-異氰酸酯(0.068g,O.lmmol,1.5mmol/g)和PS-CO3(0.068g，O.lmmol，1.5mmol/g),然后再混合24h。將反應(yīng)混合物過濾，接著通過SCX塊(block)(500mg)(用DCM預(yù)濕潤)。Robbins塊的內(nèi)含物用更多的溶劑(DCM:THF,1:1)洗滌，通過SCX，然后用DCM(2mlx2)和曱醇(2mlx2)洗滌。然后，所述的SCX用0.5M氨的曱醇溶液洗脫，含產(chǎn)物的洗脫液蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(17.4mg;84%)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS):實(shí)測值414(MlT)。C22H2779BrN20計(jì)算值415;保留時間2.64min*實(shí)施例22:(土)-2-氯-N-[[l-(曱基Jl^)環(huán)戊基(苯基)曱基-3-(三氟曱基)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>向2-氯-3-(三氟曱基)苯曱酸(0.728g;3.24mmol)在DMF(20ml)和DIPEA(2.5ml)中的溶液中加入(±)-{[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基}曱基胺D29(1.0g;3.60mmol)和HATU(1.23g;3.24mmo1)。3夸所-彈混合物在室溫下攪拌過夜，然后在真空中蒸除DMF。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層干燥(Na2S04),濾液在真空中蒸發(fā)。所需產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離，使用20%乙醚-100%乙醚的正戊烷溶液洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.卯8g;61%)。H麗R(CDC13)5:1.47畫1.83(9H,m),2.21(3H，s)，5.1(1H,m),7.23-7.43(6H，m),7.58(1H，m)，7.65(1H，m)，7.73(1H，m);質(zhì)i普(電噴霧LC/MS),API+:實(shí)測值411(MH^。C21H2235C1F3N20計(jì)算值410。保留時間2.04min。實(shí)施例23:(士)-2-氯-N-U-[(2-羥基乙基)(曱基)氨基]環(huán)戊基K苯基)曱基-3-(三氟曱基)苯甲酰胺向(±)-2陽氯畫N國[《l-[(2-([(l,l-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}乙基)(曱基)氨基]環(huán)戊基K苯基)甲基]-3-(三氟曱基)苯曱酰胺D30(0.390g;0.685mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入氟化四丁基銨(1MTHF溶液，1.6ml;1.6mmo1)。將所述的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。通過二氧化硅柱色i普分離所需產(chǎn)物，使用20%-50%乙醚的正戊烷溶液洗脫，通過在真空中蒸除降低溶劑的體積，然后負(fù)載到SCX柱上。用DCM洗滌，然后用曱醇洗滌，接著用1M氨的曱醇溶液洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(170mg，73%)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)。實(shí)測值455(MFf)。C23H2635C1F3N202計(jì)算值454。保留時間2.09min。實(shí)施例24:2，6-二曱基-N-[[l-(曱基M)環(huán)戊基(苯基)曱基]苯甲酰胺(手性)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>向2,6-二曱基苯曱酸(0.100g;0.668mmol)在DMF(5ml)和DIPEA(0.12ml)中的溶液中加入{[氨基(苯基)甲基]環(huán)戊基}曱基胺D31對映異構(gòu)體2(0.12Ag;0.608mmol)和HATU(0.254g;0.668mmo1)。將所得混合物在室溫下攪拌3天，然后在減壓下蒸除DMF。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，用水洗滌，有機(jī)層干燥(Na2S04)并蒸發(fā)。將殘余物溶于DCM(2ml)中并負(fù)載到SCX柱上。用DCM洗滌，然后用曱醇洗滌，接著用1M氨的曱醇溶液洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(155mg;76%)。！HNMR(CDC13)5:1.3-1.8(9H，m),2.21(3H，s),2.28(6H，s)，5.07(1H，m)，7.0(2H,m)，7.1-7.4(7H,m)。質(zhì)鐠(電噴霧LC/MS)。實(shí)測值337(MH+)。C22H28N20計(jì)算值336。保留時間1.86min。實(shí)施例25:(土)-N-[(l-氨基環(huán)戊基)(苯基)甲基-2，6-二甲基苯曱酰胺H,N由(士)-N-[U-[雙(苯基曱基)氨基]環(huán)戊基K苯基)曱基]-2,6-二曱基苯甲酰胺D34(2.51g;5匪ol)在10%Pd/C(0.4g)上在3MHCl(8ml)和乙醇(150ml)中，按類似于D29中所述的方法，制得標(biāo)題化合物(1.14g;71%)。在真空中蒸除乙醇，殘余物在DCM和碳酸氫鈉溶液之間分配，接著干燥(Na2S04)。通過在真空中蒸發(fā)減少濾液的體積，并將其負(fù)載到SCX柱上。用DCM洗滌，然后用曱醇洗滌，接著用1M氨的曱醇溶液洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(90mg,88%)。!HNMR(CDC13)S:0.98-1.96(10H,m)。2.23(6H,s),4,97(1H，m),7.0(2H,m),7.16(1H，m)，7.22-7.41(6H,m);質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)。實(shí)測值323(MH+)。C21H26N20計(jì)算值322。保留時間1.69min。實(shí)施例26:(土)N-[2-(二甲絲)-3-羥基-2-甲基-l-苯基丙基]-2，3-二曱基苯曱酰胺非對映體混合物將(士)-N-(2-(二曱氨基)-3-{[(1,1-二曱基乙基)(二曱基)曱硅烷基]氧基}隱2隱曱基-l-苯基丙基)-2,3-二曱基苯曱酰胺D49(56mg;0.12mmol)在THF(5ml)中的溶液用氟化四丁基銨的溶液(1.0MTHF溶液；0.2ml,0.2mmol)處理，接著所述的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物直接倒注入層析柱(FlashmasterII;洗脫液0-100%乙酸乙酯/戊烷)上，得到標(biāo)題化合物(38mg;63%)。^NMR(CDC13)5:0.73和1.14(3H，2xs)，1.70-2.50(1H，brs),2.26(6H,q),2.38和2.48(6H，2xs),3.17,3.39，和3.55(2H,3xd),5.26和5.46(1H,2xd),6.83和7.89(1H，2xbrd)，7.07-7.46(8H,brm)。質(zhì)語(電噴霧LC/MS)，API+:實(shí)測值341(MH""),C21H28N202Si計(jì)算值340。保留時間1.71min和1.76min。下表3中的實(shí)施例以類似于實(shí)施例E26中所述的方法制得。表3實(shí)施例結(jié)構(gòu)質(zhì)鐠(電噴霧LC/MS)，API+保留時間(min)名稱27H3C\^JH1H3C\>C/N/^^、fjj,CH3^^0CH3實(shí)測值341(MH+)C21H28N202計(jì)算值340;1.78和1.83。(i)-N-[2-(二曱氨基)-3-羥基-2-曱基-l-苯基丙基]-2,6-二甲基苯曱酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>實(shí)施例29:(士)N-[[3-(二曱氨基)四氫-3-呋喃基(苯基)曱基]-:2，6-二曱基苯甲酰胺非對映異構(gòu)體l和非對映異構(gòu)體2非對映異構(gòu)體1非對映異構(gòu)體2外消旋的N-[[3-(二曱氨基)四氫-3-呋喃基](苯基)甲基]-2，6-二曱基苯曱酰胺E204(40mg，0.11mmol)通過制備性手性HPLC分離，得到標(biāo)題產(chǎn)物非對映異構(gòu)體1(13mg);手性HPLC:>95%de;質(zhì)鐠(電噴霧LC/MS):實(shí)測值353(MH+)。保留時間1.67min。C22H28N202計(jì)算值352。和非對映異構(gòu)體2(14mg);手性HPLC:>95%de;質(zhì)語(電噴霧LC/MS):實(shí)測值353(MH+)，保留時間1.69min。C22H28N202計(jì)算值352。制備性HPLC條件柱S.F.C.乙基吡咬基150mmx21.1mmi.d;6微米粒徑流動相二氧化碳乙醇(95:5)v/v;泵混合的等濃度的流速50ml/min壓力100巴<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>實(shí)施例30:(±)-2-氯-]\-[{1-[(環(huán)丙基曱基)(曱基)氨基環(huán)戊基}(苯基)曱基]-3-(三氟曱基)苯曱酰胺鹽酸鹽向(士)-2-氯-N-[[1-(曱基氨基)環(huán)戊基](苯基)曱基]-3-(三氟曱基)苯曱酰胺E22(143g;0.35mmol)、環(huán)丙烷甲醛(0.026ml;0.035mmol)和乙酸(3滴)在1,2-二氯乙烷(10ml)中溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(303mg;1.4mmo1)。將所得混合物在室溫下在氬氣中攪拌過夜。然后，反應(yīng)混合物用DCM(20ml)稀釋，用飽和碳酸鉀溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并在真空中蒸發(fā)?；旌衔锿ㄟ^硅膠柱色譜分離，使用20%乙醚的正戊烷溶液-2%曱醇的乙醚溶液洗脫。將所獲得的油用1MHC1的乙醚溶液處理，得到灰白色鹽酸鹽形式的標(biāo)題產(chǎn)物(0.054g;33%)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)。實(shí)測值465(MH^。C25H2835C1F3N20計(jì)算值464。保留時間2.30min。下表4中的化合物使用類似于上面實(shí)施例30中所述的方法進(jìn)行制備。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>方法A:酰基氯(使用類似于實(shí)施例13的方法)；E二EDC(使用類似于實(shí)施例17的方法)；H-HATU(使用類似于實(shí)施例15的方法)；P:聚合物負(fù)載的DCC(使用類似于實(shí)施例1的方法)；PE-聚合物負(fù)載的EDC(使用類似于實(shí)施例21的方法)。使用類似于上面實(shí)施例中所述的合適的方法，進(jìn)行后處理和提純。苯曱酸起始原料在商業(yè)上獲得，除用于實(shí)施例的2,6-二氯-3-三氟曱基苯曱酸用#表示外，其通過DE1924766中所述的方法獲得。4-氯-2-曱基-6-(曱硫基)苯曱酸可如RRDoyle，J.H.C.Nayler，H.R丄Waddington，J.C.Hanson和GR.Thomas.J.Chem.Soc.1963，497中所述獲得。對于實(shí)施例化合物名稱，由(士)-表示的那些源自于相應(yīng)的外消旋胺D2、D8、D10、D12、D14、D16、D18、D20、D22、D24、D26、D29、D36、D38、D40、D42、D43、D46、D48和那些不來自相應(yīng)的手性胺D3對映異構(gòu)體2、D6、D31對映異構(gòu)體2。LCMS保留時間通常使用分析LC/MS色譜分離條件方法A進(jìn)行測定，用*標(biāo)識的化合物是使用實(shí)施例23中所述的排列形式制得的化合物，并且它們使用分析LC/MS色語分離條件方法B進(jìn)行分析。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>183CH3^J^0CIP實(shí)測值359(MH+)C21H2735C1N20計(jì)算值358;1.88&1.91.(士)-2-氯-N-[2-(二曱氨基)-2-曱基-l-苯基丁基]-6-曱基苯曱酰胺184丄V^0ClFFP實(shí)測值413(MH+)C21H2435C1F3N20計(jì)算值412;2.09&2.21.(±)-2-氯-N-[2-(二曱氨基)-2-曱基-l-苯基丁基]-3-(三氟曱基)苯曱酰胺185E實(shí)測值433(MH+)C25H31F3N20計(jì)算值432;2.20.(±)-N-[2-乙基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丁基]-2-曱基-5-(三氟曱基)苯曱酰胺186"人oE實(shí)測值369(MH+)C23H32N202計(jì)算值368;1.74.(i)-N-[2-(二曱氨基)-2-乙基-1-苯基丁基]-2-曱基-6-(曱氧基)苯曱酰胺187』Ai°AP實(shí)測值467(MH+)C27H2835C12N20計(jì)算值466;2.3(士)-3',5-二氯-N-[[l-(二曱氨基)環(huán)戊基](苯基)曱基]-2-聯(lián)苯甲酰胺188E實(shí)測值407(MH+)C23H29F3N20計(jì)算值406;2.08.(士)-N-[2-(二甲氨基)-2-乙基-1-苯基丁基]-2-曱基-5-(三氟曱基)苯曱酰胺189H3C、n^<^K^^^/I^J"f^Si。AP實(shí)測值433(MH+)C27H2935CIN20計(jì)算值432;2.0(土)-3'-氯-N-[[l-(二曱氨基)環(huán)戊基](苯基)曱基]-2-聯(lián)苯曱酰胺190P實(shí)測值421(MH+)C22H2635C12N202計(jì)算值420;2.12(土)-3，5-二氯-N-[[l-(二曱to)環(huán)戊基](苯基)曱基]-2-(曱氧基)苯曱酰胺191P實(shí)測值468(MH+)C27H2835C12N20計(jì)算值467;2.3(士)-3',4-二氯-N-[[l-(二曱氨基)環(huán)戊基](苯基)甲基]-2-聯(lián)苯曱酰胺192H3cJHT，A實(shí)測值473(MH+)C24H26F6N20計(jì)算值472;1.97.(士)-N-[2-曱基-l-苯基陽2-(l-p比咯烷基)丁基]-2,6-雙(三氟曱基)苯曱酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>實(shí)施例253:2-曱基-N-[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基-4，6-雙(三氟曱基)苯甲酰胺(手性)-可選方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>CF3將2-曱基-4，6-雙(三氟曱基)苯曱酰氯和如D53中所述制得的2，4-雙(三氟曱基)苯曱酸曱酉旨(約0.5mmol)溶于干燥DCM(3ml)中，接著用(+)-[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基]胺D6(109mg,0.50mmol)和三乙胺(140ul，1.00mmol)處理，然后在室溫下讓其過夜。在減壓下除去揮發(fā)性組分，殘余物進(jìn)行硅膠色鐠分離。用0-80%乙酸乙酯的戊烷溶液洗脫，得到膠狀的標(biāo)題產(chǎn)物(127mg，約54%)。iH畫R(CDCl3)5:0.90(3H,s),1.01(3H,s),1.70(4H,重疊m),2.47(3H，s),2.63(4H，重疊m)，4.84(1H，d,J=2.8Hz),7.16(1H，brs),7.26-7.38(5H,重疊m),7.67(1H,s),7.77(1H,s)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS):實(shí)測值473(MH+)C24H26F6N20計(jì)算值472。保留時間2.24min。通過將過量的1MHC1的乙醚溶液加入到所述胺的氯仿溶液中，并在減壓下除去溶劑，將此標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(白色固體，140mg)。實(shí)施例254:4-氯-N-[[l-(二甲M)環(huán)戊基(苯基)曱基I-2-曱基苯曱酰胺(手性)將{1-[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基}二曱胺D3對映異構(gòu)體2(80mg,0.37mmol)、4-氯-2-曱基苯甲酸(68mg;0.40mmo1)、H0Bt(61mg;0.40mmol)和PS-DCC(310mg的1.3mmol/g負(fù)載，0.40mmol)在DCM(4ml)中的混合物搖動過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用相分離柱分離，接著將有機(jī)物直接施加到SCX樹脂上。用DCM、曱醇然后1M氨的甲醇溶液洗脫，接著進(jìn)行色譜分離，用12-100。/o乙酸乙酉旨-戊烷(SP4Biotage)洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(64mg;43%)。NMR(CDC13)5:0.9-1.0(IH，m)，1.25-1.40(1H,m)，1.4-1.6(2H，m),1.6-1.75(2H，m)，1.8-1.9(2H，m),2.22(6H，s)，2.41(3H,s),5.09(1H，d,J=5Hz),7.07(1H，d,J=5Hz)，7.2-7.4(8H,m)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS):實(shí)測值371(]VfflT)。C22H2735C1N20計(jì)算值370.保留時間2.26min。標(biāo)題產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為所述相應(yīng)的鹽酸鹽。實(shí)施例255:2，4-二氯-N-[[l-(二甲氨基)環(huán)戊基l(苯基)曱基-6-(曱氧基)苯甲酰胺(手性)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>將{1-[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基}二曱胺D3對映異構(gòu)體2(80mg,0.37mmol)、2，4-二氯-6-(曱氧基)苯曱酸(88mg;0.40mmo1)、HOBt(61mg;0.40mmo1)和PS-DCC(310mg的1.3mmol/g負(fù)載，0.40mmol)在DCM(4ml)中的混合物搖動過夜。加入飽和碳酸氬鈉水溶液，混合物用相分離柱分離，接著將有機(jī)物直接施加到SCX樹脂上。用DCM、曱醇然后1M氨的甲醇溶液洗脫，接著進(jìn)行色鐠分離，用12-100。/o乙酸乙酉旨-戊烷(SP4Biotage)洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(133mg;79%)。&NMR(CDC13)S:0.95-1.10(lH，m),1.25陽1.35(1H，m),1.40-1.60(2H,m),1.60曙1.75(2H，m)，1.80國1.90(2H,m)，2.22(6H,s)，3.82(3H,s),5.08(1H，d,J=5Hz)，6.82(1H，d,J=2Hz),7.02(1H，d，J=2Hz),7.07(1H,m),7.22-7.33(3H,m),7.44-7.46(2H，m)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS):實(shí)測值421(MlT)。C22H2635C12N202計(jì)算值420。保留時間2.34min。標(biāo)題產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為所述相應(yīng)的鹽酸鹽。2,4-二氯-6-(曱氧基)苯曱酸可以通過如G.E.Stokker，A.Alberts,P.S.Anderson,E.J.CragoeJr.,A.A.Deana,J.L.Gilfillan,J.Hirshfield,W.J.Holtz,W.F.Hoffinan,J.W,Huff,T.J.Lee，F(xiàn).C.Novello，J.D.Prugh，C.S.Rooney，R丄.Smith,A.K.WillardJMedChem，1986，29(2),170所述方法制備。向(+)-[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基]胺D6(0.10g;0.459mmol)和三乙胺(0.15ml;1mmol)在DCM(3ml)中的溶液中加入2,4-二氯-6-曱氧基苯曱酰氯(0.13g;0.540mmol)在DCM(2ml)中的溶液。在lh之后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(8ml)，接著將混合物搖動2分鐘。有才幾層通過相分離柱體并在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于最小量的DCM中，然后施加于10g硅膠柱上。用0-100%乙酸乙酯的戊烷溶液梯度洗脫，在減壓下除去溶劑，得到無色膠狀的標(biāo)題化合物(0.14g;72%)。!H畫R(CDC13)5:0.91(3H,s),0.96(3H,s)，1.60曙1.80(4H,m)，2.55-2.75(4H，m),3.82(3H,s)，4.76(1H，d，J=2.4Hz)，6.81(1H，d,J=1.6Hz),7.02(1H,d,J=1.6Hz),7.20-7.50(6H,m)。質(zhì)譜(電噴霧LC/MS)。實(shí)測值421(Mtf)。C22H2635C12N202計(jì)算值420.保留時間1.97min。實(shí)施例257:(士)-2-(甲氧基)-N-[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丁基-4，6-雙(三氟甲基)苯曱酰胺非對映異構(gòu)體對1和非對映異構(gòu)體對2在室溫下，在10分鐘內(nèi)，向攪拌下的(±)-[2-曱基-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丁基]胺D22(2.32g;10mmol)和三乙胺(2.78ml;20mmol)在DCM(75ml)中的溶液中滴加2-(曱氧基)4々-雙(三氟曱基)苯曱酰氯(110g;10mmol)在DCM(25ml)中的溶液。在20h之后，加入飽和碳酸氪鈉水溶液(100ml)，并連續(xù)攪拌0.5h。分離層，水層用DCM(150ml)洗滌。合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾，在減壓下除去溶劑，得到淺橙色的泡沫(4.8g)。將樣品溶于最小量的DCM中，然后將所述的一半溶液施加于40M二氧化硅柱上。用2%MeOH的DCM溶液(2.5L)洗脫，然后用3%MeOH的DCM溶液(2.4L)洗脫，得到標(biāo)題化合物非對映異構(gòu)體對1(0.16gyHNMR(CDCl3)5:0.97(3H,s):1.01(3H,t，J=7.6Hz)，1.25-1.35(2H,q，J=8Hz),1.55-1.75(4H,m)，2.55誦2.70(4H,m)，3.93(3H，s)，4.84(1H，d,J=0.9Hz),7.20畫7.45(7H，m)，7.54(1H，s)。質(zhì)語(電噴霧LC/MS)。實(shí)測值503(MlT)。C25H28F6N202計(jì)算值502。保留時間2.27min。用5%MeOH的DCM溶液進(jìn)一步洗脫，得到標(biāo)題化合物非對映異構(gòu)體對2(0.36g)。'H畫R(CDCl3)S:0.75垂0.85(3H,t)，1.03(3H，s)，1.35-1.55(lH，m)，1.60-1.72(4H,m)，1.72-1.90(1H，m),2.70-2.85(4H,m)，3.92(3H，s)，4.83(1H,d,J=3.6Hz),7.20-7.40(7H,m),7.53(1H，s)。質(zhì)語(電噴霧LC/MS)。實(shí)測值503(MH^。C25H28F6N202計(jì)算值502。保留時間2.30min。實(shí)施例258:N-2-甲基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基-2-(曱減基)-4，6-雙(三氟甲基)苯曱酰胺(手性)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>將2-(曱硫基)-4,6-雙(三氟曱基)苯曱酰氯D55(60mg;0.19mmol)在干燥DCM(lml)中的溶液用(+)-[2-曱基-l-苯基-2-(l-吡咯烷基)丙基]胺D6(60mg,0.27mmol)處理，接著用三乙胺(5滴)處理并讓其在室溫下過夜。在減壓下除去揮發(fā)性組分，殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離。用0-80%乙酸乙酯的戊烷溶液洗脫，得到油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(80mg,85。/。)？HNMR(CDCl3)S:0.94(3H，s)，1.00(3H:s)，1.69(4H,重疊m)，2.54(3H,s)，2.62(2H,m)，2.72(2H,m),4.78(1H，s),7.25-7.45(6H,重疊m)，7.68(1H，s)，7.72(1H，s)。質(zhì)i普(電噴霧LC/MS):實(shí)測值505(MH+),C24H26F6N2OS計(jì)算值504。保留時間2.24min。通過加入過量的1MHC1的乙醚溶液至胺的DCM溶液中，并在減壓下除去溶劑，可以將標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(85mg)。實(shí)施例259:N-l-(二曱城)環(huán)戊基(苯基)甲基-2-(甲硫基-4，6-雙(三氟甲基)苯曱酰胺(手性)將2-(甲疏基)-4，6-雙(三氟曱基)苯曱酰氯和如D55中所述制得的2,4-雙(三氟曱基)苯曱酸曱酯(112mg)的混合物溶于干燥DCM(2ml)中，接著用(+)-{1-[氨基(苯基)甲基]環(huán)戊基}二曱胺D3對映異構(gòu)體2(33mg;0.15mmo1)和三乙胺(42ul，0.30mmol)處理，然后在室溫下讓其過夜。在減壓下除去揮發(fā)性組分，殘余物進(jìn)行硅膠色語分離。用0-80%乙酸乙酯的戊烷溶液洗脫，得到有松脆的泡沫狀的標(biāo)題產(chǎn)物(60mg;86%)。&NMR(CDC13)S:0.90(1H，m),1.4-1.9(7H，重疊m),2.22(6H,s)，2.52(3H，s)，5力5(1H，d，J=4.4Hz),7,22-7.5(6H,重疊m)，7.68(1H,s)，7.71(1H,s)。質(zhì)語(電噴霧LC/MS):實(shí)測值505(MI^),C24H26F6N2OS計(jì)算值504。保留時間2.35min。通過加入過量的1MHC1的乙醚溶液至胺的DCM溶液中，并在減壓下除去溶劑，可以將標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(60mg)。實(shí)施例260:N-[[l-(二甲絲)環(huán)戊基(苯基)曱基]-2-甲基-4，6-雙(三氟曱基)苯曱酰胺(手性)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>將2-曱基-4，6-雙(三氟曱基)苯曱酰氯和如D53中所述制得的2,4-雙(三氟曱基)苯甲酸曱酯(約0.5mmol)溶于干燥DCM(3ml)中，接著用(+)-{1-[氨基(苯基)曱基]環(huán)戊基}二曱胺D3對映異構(gòu)體2(109mg,0.50mmol)和三乙胺(140ul，l.OOmmol)處理，然后在室溫下讓其過夜。在減壓下除去揮發(fā)性組分，殘余物進(jìn)行硅膠色i普分離。用0-80%乙酸乙酯的戊烷溶液洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(86mg,約36%)。iH麗R(CDCl3)5:0.95(lH，brm),1.44國1.86(7H,重疊m)，2.20(6H，s)，2,41(3H，brs),5.10(1H,d，J=5.6Hz)，7.07(1H，brs),7.26-7.42(5H，重疊m)，7.67(1H,s),7.77(1H，s)。質(zhì)語(電噴霧LC/MS):實(shí)測值473(MlT),C24H26F6N20計(jì)算值472。保留時間2.25min。通過加入過量的1MHC1的乙醚溶液至胺的氯仿溶液中，并在減壓下除去溶劑，可以將標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(90mg)。通過將母體游離堿溶解在DCM或DCM/曱醇混合物中，加入1M氯化氬的乙醚溶液，接著蒸發(fā)并在真空中干燥，上面實(shí)施例的化合物可以轉(zhuǎn)化為它們的相應(yīng)的鹽酸鹽。通過質(zhì)量控制自動提純色語(MassDirectedAuto-Purification)提純的化合物以曱酸鹽形式分離得到，通過SCX柱，其可以轉(zhuǎn)化為游離石威，通過與如上所述的1M氯化氫的乙醚溶液反應(yīng)，其可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物其中Z1選自C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、鹵代C1-4烷基、苯基、鹵代C1-4烷氧基、鹵代苯基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、溴和氯；Z2選自氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、苯基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、鹵代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6環(huán)烷基；Z3選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基和C3-6環(huán)烷基；Z4選自氫、鹵素、C1-3烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、鹵代C1-4烷氧基、鹵代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6環(huán)烷基；Z5選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、鹵代苯基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C3-6環(huán)烷基；其中如果Z1-Z5中多于一個是甲氧基，那么僅Z1和Z5是甲氧基；R3和R4獨(dú)立地選自氫和任選被一個或多個基團(tuán)Y取代的C1-4烷基，或R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成任選被基團(tuán)Y′取代的飽和或部分不飽和的4-、5-、6-或7-員碳環(huán)；Y選自C1-4烷氧基、羥基、鹵代C1-4烷氧基和C3-5環(huán)烷基；Y′選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、鹵代C1-4烷氧基、C3-5環(huán)烷基和C5-10芳基，或Y′在4-、5-、6-或7-員碳環(huán)上的兩個原子之間形成-CH2-或-CH2-CH2-橋；R5和R6獨(dú)立地是任選被一個或多個基團(tuán)X取代的C1-4烷基；或R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成任選被一個或多個基團(tuán)X’取代的飽和的5-或6-員碳環(huán)，在R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成5-員飽和碳環(huán)的情況下，該環(huán)可以任選進(jìn)一步包含選自O(shè)、N和S(O)m的額外雜原子基團(tuán)；其中m＝0、1或2；X選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基和C5-10芳基；和X′選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基和C5-10芳基；其中R3、R4、R5和R6不全部同時是未取代的甲基；條件是-當(dāng)同時Z1是丙氧基，Z3是氯，Z2＝Z4＝Z5＝H，以及R5和R6兩個都是甲基時，那么R3和R4與它們所連接的氮原子一起不形成2-甲基吡咯烷基；-當(dāng)同時Z1是甲基，Z3是甲氧基，Z2＝Z4＝Z5＝H，以及R5和R6兩個都是甲基時，那么R3和R4與它們所連接的氮原子一起不形成吡咯烷基。2.權(quán)利要求1所述的化合物，其是式(Ia)的化合物或其鹽或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(Ia)其中Zi選自C^烷基、Z2選自氫、鹵素、Z3選自氫、鹵素、^選自氫和鹵素;Ci.2烷氧基、d-4烷硫基、卣代CM烷基和氯；卣代Cw烷基和Cp4烷基；卣代Cw烷基和Cw烷基；Z5選自溴、Cw烷基、CM烷氧基和鹵代d—4烷基；W和W獨(dú)立地是未取代的曱基或乙基，或W和R"與它們所連接的氮原子一起形成飽和的5-或6-員碳環(huán)；115和RS獨(dú)立地是曱基或乙基，或115和116與它們所連接的碳原子一起形成飽和的5-員石灰環(huán)；基團(tuán)對rVr"和r5/r6中的至少一對與它們分別所連接的氮原子或碳原子形成環(huán)狀基團(tuán)。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其是實(shí)施例1-260中的任何一個或其鹽或溶劑合物。4.用于治療的權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的化合物。5.權(quán)利要求4所述的化合物，其用于治療由GlyTl介導(dǎo)的疾病。6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述的疾病是精神病，包括精神分裂癥、癡呆或注意力缺陷障礙。7.治療患有或易患有由GlyTl介導(dǎo)的疾病的哺乳動物包括人的方法，包括給藥有效量的權(quán)利要求4所述的化合物。8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的疾病是精神病，包括精神分裂癥、癡呆或注意力缺陷障礙。9.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療由GlyTl介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。10.權(quán)利要求9所述的用途，其中所述的疾病是精神病，包括精神分裂癥、癡呆或注意力缺陷障礙。11.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求4所述的化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。12.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，還包括一種或多種其它治療劑，選自抗抑郁藥選自5HT3拮抗劑、血清素激動劑、NK-1拮抗劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、去曱腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、三環(huán)抗憂郁藥、多巴胺能抗抑郁藥、H3拮抗劑、5HT1A拮抗劑、5HT1B拮抗劑、5HT1D拮抗劑、Dl激動劑、Ml激動劑、抗驚厥藥；非典型的抗精神病藥和認(rèn)知增強(qiáng)劑。13.權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所定義的化合物的制備方法，包括下述步驟使式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)其中R3、R4、115和116如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中的式(I)中所定義，與式(III)的化合物反應(yīng)其中Z1、Z2、Z3、24和25如權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)中的式(I)中所定義，L代表合適的離去基團(tuán)；以及此后，任選除去任何保護(hù)基和/或?qū)⑹?I)的化合物轉(zhuǎn)化為別的式(I)的化合物，和/或形成鹽或溶劑合物。14.式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R3、R4、115和116如權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)中的式(I)中所定義，其中式(II)的化合物不是所述的化合物，其中同時113和R"與它們所連接的氮原子一起形成未取代的哌啶環(huán)以及W和W與它們所連接的碳原子一起形成未取代的環(huán)戊基環(huán)。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物，它們在制備用于治療神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)障礙，特別是精神病、癡呆或注意力缺陷障礙的藥物中的用途。本發(fā)明還包括制備這些化合物及其藥物制劑的方法。文檔編號C07C211/00GK101133018SQ200580048645公開日2008年2月27日申請日期2005年12月21日優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日發(fā)明者丹尼爾·M·布拉德利,克萊夫·L·布蘭奇,凱文·M·休利斯,史蒂文·庫爾頓,安德魯·J·哈里斯,戴維·J·納什,杰奎琳·A·麥克里奇,羅德里克·A·波特,艾伯特·A·賈克薩-夏米克,西莫內(nèi)·斯帕達(dá),西蒙·E·沃德,陳煒娥,霍華德·R·馬歇爾,馬丁·L·吉爾平,黎潤桂申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司