專利名稱：：用于治療性干預(yù)的y4選擇性受體激動劑的制作方法用于治療性干預(yù)的Y4選擇性受體激動劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及相對于Yl和Y2受體而言，作為Y4選擇性激動劑的肽或肽化合物，和它們在治療對Y4受體激活起反應(yīng)的疾病中的應(yīng)用，例如治療肥胖和超重，認(rèn)為這些情況是致病因素的疾病，以及腹瀉和腸液分泌過多(intestinalhypersecretion)。發(fā)明背景PP-折疊肽家族一NPY(神經(jīng)肽Y)(人序列-SEQID.No:1)、PYY(肽YY)(人序列-SEQID.No:2)和PP(胰腺多肽)(人序列-SEQID.No:3)是天然分泌的同源性、36個氨基酸的C-末端酰胺化的肽，這些肽的特征是含有共同的三維結(jié)構(gòu)一PP-折疊，該結(jié)構(gòu)即使在稀釋的水溶液中也出人意料地穩(wěn)定并且對這些肽的受體識別至關(guān)重要。NPY是在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)各部分中具有多種作用的分布極廣的神經(jīng)肽，通過人體中許多不同的受體亞型Yl、Y2、Y4和Y5起作用。主要的NPY受體是Yl受體和Y2受體，Yl受體一般是能傳輸NPY神經(jīng)元"沖動"的突觸后受體，Y2受體一般是突觸前抑制性受體。該情況也見于下丘腦，下丘腦中也表達(dá)黑皮素受體拮抗劑/反向激動劑AgRP(野灰相關(guān)肽)的NPY神經(jīng)元在弓形核的刺激(傳入)支中起基礎(chǔ)"傳感"神經(jīng)元作用。因此，在該控制食欲和能量消耗的"傳感核"中，NPY/AgRP神經(jīng)元與抑制性POMC/CART神經(jīng)元一起監(jiān)控機(jī)體的激素和營養(yǎng)狀態(tài)，因為這些神經(jīng)元是長期調(diào)節(jié)劑如瘦蛋白和胰島素，和短期調(diào)節(jié)劑如生長素釋放肽和PYY(見下文)的耙點。刺激性NPY/AgRP神經(jīng)元也凸入例如下丘腦的室旁核中，認(rèn)為該處其突觸后靶受體是Y1和Y5受體。就增進(jìn)食物攝入而言，NPY是已知的最強(qiáng)效化合物，因為嚙齒類動物經(jīng)腦室內(nèi)(ICV)注射NPY后將不斷進(jìn)食直至飽撐。NPY/AgRP神經(jīng)元的AgRP作用主要是作為4型黑皮素受體(MC-4)的拮抗劑，能阻斷POMC衍生肽(主要是aMSH)對該受體的作用。由于MC4受體信號起到進(jìn)食抑制劑作用，AgRP的作用與NPY—樣是一種進(jìn)食刺激信號(即，對抑制作用的抑制)。在NPY/AGRP神經(jīng)元上發(fā)現(xiàn)了抑制性突觸前Y2受體，該受體是局部釋放的NPY以及腸激素PYY(另一種PP-折疊肽)二者的耙點。PYY在進(jìn)食期間從小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸部位的腸道-內(nèi)分泌細(xì)胞釋放(與食物中的卡路里含量成比例)，作用于胃腸道的外周(神經(jīng))功能和中樞(神經(jīng))，是一種飽食信號。就外周(神經(jīng))而言，認(rèn)為PYY的功能是上胃腸道蠕動、胃酸和胰腺外分泌的抑制劑(回腸中斷(illealbreak))。就中樞(神經(jīng))而言，認(rèn)為PYY主要作用于弓形核NPY/AgRP神經(jīng)元的突觸前抑制性Y2受體，認(rèn)為其可通過血液接近該受體(Batterham等，2002A^w418:650-4)。該肽釋放為PYY1-36時，但其進(jìn)入血循環(huán)的部分(約50%)為PYY3-36，PYY3-36是二肽基肽酶-IV的降解產(chǎn)物，該酶能切除此肽的N-末端二肽，前提是如所有三種PP-折疊肽一PP、PYY和NPY那樣，在二位為Pro或Ala(Eberlein等，1989Peptides10:797-803)。因此，血循環(huán)中的PYY是作用于Yl和Y2受體的PYY1-36和對Yl、Y4和Y5受體的親和力低于Y2受體的PYY3-36的混合物。PP是一種胰島內(nèi)分泌細(xì)胞釋放的激素，幾乎完全受(特別是)食物攝入引起的迷走神經(jīng)膽堿能刺激的控制(Schwartz1983GaWrae"^ro/ogy85:1411-25)。PP對胃腸道有各種作用，但在大多數(shù)分離的細(xì)胞和器官中未觀察到PP的作用，其作用似乎依賴于完整的迷走神經(jīng)供應(yīng)(supply)(Schwartz1983GflWroe"fero/ogy85:1411-25)。鑒于此，稱為Y4受體的PP受體位于腦干中，在迷走神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)元(vagalmotorneurones)(其激活導(dǎo)致PP的外周作用)和單生核束(NTS)(其激活導(dǎo)致PP作為飽食激素的作用)中有強(qiáng)烈表達(dá)(Whitecomb等，1990^w.J.尸A;w'o/.259:G687-91，Larsen&Kristensen1997fira/"細(xì).Mo/.5ra/"h48:1-6)。應(yīng)理解，由于血腦屏障的此區(qū)域?qū)ν庵芨杏X性(神經(jīng))產(chǎn)生的各種激素是"可滲入的"，故血液中的PP可進(jìn)入大腦的該區(qū)域。近年來，有爭論說PP對食物攝入的作用部分是通過對神經(jīng)元，特別是弓形核中POMC/CRAT神經(jīng)元的作用所介導(dǎo)的(Batterham等，"Coimbra國際NPY研討會2004摘要3.3"(2004Abstract3.3InternationalNPYSymposiuminCoimbra)，葡萄牙)。PP通過Y4受體起作用，PYY禾BNPY對Y4受體的親和力為納摩爾(nanomolar)級，PP對該受體的親和力為亞納摩爾(subnanomolar)級(Michel等，1998尸Awwoco/.iev.50:143-150)。PP對Y5受體也具有相應(yīng)的親和力，但由于無法接近CNS中專門表達(dá)該受體的細(xì)胞和(該受體)對PP的親和力較低，PP的生理學(xué)重要性不可能與循環(huán)PP相關(guān)。PP-折疊肽受體熟知人體中存在四種類型以相似親和力識別NPY1-36和PYY1-36的PP-折疊肽受體Yl、Y2、Y4和Y5。曾提出過對NPY的親和力優(yōu)于PYY的Y3受體類型，但現(xiàn)在不接受其為真正的受體亞型(Michel等，1998P/iarmaco/./ev.50:143-150)。Y6受體亞型已得到克隆，然而它在人體內(nèi)表達(dá)為缺乏TM-VII以及受體尾部的截短形式，因此看來至少其本身不能形成功能性受體分子。Yl受體-親和力研究提示Yl能同樣良好地結(jié)合NPY和PYY，但基本上不結(jié)合PP。Y2受體-親和力研究提示Y2受體能同樣良好地結(jié)合NPY和PYY，但基本上不結(jié)合PP。Y4受體-親和力研究提示對應(yīng)于血漿中發(fā)現(xiàn)的濃度，Y4以亞納摩爾親和力結(jié)合PP，而以低得多的親和力結(jié)合NPY和PYY。Y5受體-親和力研究提示Y5能同樣良好地結(jié)合NPY和PYY，也以較低的親和力結(jié)合PP，然而親和力低于該激素的正常血循環(huán)水平。Y5受體也能良好地識別PYY3-36，然而該受體在CNS中也有很大程度的表達(dá)，當(dāng)將PYY3-36施用于外周(神經(jīng))中時，不能接近CNS中的此受體。根據(jù)這些肽中的某些在動物模型和人體中所顯示的作用和肥胖人的PYY和PP基礎(chǔ)水平低以及對這些肽的進(jìn)食反應(yīng)較低，已提出PP-折疊肽及其類似物可用于治療肥胖和相關(guān)疾病，包括例如普-韋綜合征(HolstJJ等，1983/肚/06m.7:529-38;Batterham等，1990A^we)。自17世紀(jì)中葉以來已知PP可以影響嚙齒類動物中的食物攝入。在1993年，有報道說給普-韋綜合征的病態(tài)肥胖患者輸注PP降低了食物攝入(Bemtson等，1993尸印We14:497-503)。近來，PP的此種作用通過給正常人輸注PP而得到證實，在24小時期間觀察到持久的食欲抑制和食物攝入降低(Batterham等，2003CY/".五"ctocT/"o/.Meto6.88:3989-92)。為治療對Y4受體調(diào)節(jié)起反應(yīng)的疾病，例如肥胖和腸液分泌過多，需要采用PP-折疊肽或PP-折疊肽模擬物，這些肽或模擬物對選作耙點的Y4受體應(yīng)具有特異性并穩(wěn)定地保留了對受體結(jié)合至關(guān)重要的PP-折疊結(jié)構(gòu)元件。特別是更需要采用對Y4受體的選擇性超過Yl和Y2受體的這類藥物。由于預(yù)計Yl受體活化可能導(dǎo)致有害的心血管和腎臟副作用，例如血管收縮和尿鈉排泄，這特別重要。此外，激活Y2受體也可導(dǎo)致副作用。雖然還不清楚真正有效的血管生成Y受體情況是什么，但Y2激動劑，例如NPY3-36顯然可在例如局部缺血后肢模型中誘導(dǎo)血管再生，即，當(dāng)以高劑量持續(xù)接觸給藥時，例如從引入的藥丸中釋放時(ZukowskaZ等，7>eACaW/ovascA/e^2003，13:86-92)。Y2受體敲除動物中NPY的血管生成應(yīng)答降低；然而，事實上對該廣譜Y2受體激動劑NPY的應(yīng)答未消除，Y2和Y5受體在局部缺血血管中得到上調(diào)(Lee等，J.Clin.Invest.2003，111:1853-62)。但是，PP-折疊肽或PP-折疊肽模擬物可通過激活Y2受體在例如糖尿病患者中引起副作用，例如加重視網(wǎng)膜病變，并且可能有助于某些腫瘤生長相關(guān)的新血管生成。因此，使用對Y4受體有效且選擇性超過Yl和Y2受體的激動劑在治療對Y4受體激活敏感的疾病和病癥中特別有用。我們共同待批的國際專利申請PCI7EP2005/002983(其內(nèi)容結(jié)合于此作為參考)涉及一類對Y4受體的選擇性優(yōu)于Yl和Y2受體的Y受體激動劑，并涉及該類物質(zhì)中的一些成員。本發(fā)明涉及對Y4受體的選擇性大大超過Yl和Y2受體的特定肽。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了選自下組的肽(i)[A固]PP2陽36(SEQIDNo:4)和[Ala30]PP(SEQIDNo:5)(ii)[Thr30]PP2-36(SEQIDNo:6)和[Thr30]PP(SEQIDNo:7)(iii)[Asn30]PP2-36(SEQIDNo:8)和[Asn30]PP(SEQIDNo:9)(iv)[Gln30]PP2.36(SEQIDNo:10)和[Gln30]PP(SEQIDNo:11)(v)[GlulO]PP2.36(SEQIDNo:12)和[GlulO]PP(SEQIDNo:13)(vi)[GlulO,Leul7,Thr30]PP2.36(SEQIDNo:14)和[Glul0,Leul7，Thr30]PP(SEQIDNo:15)(vii)[Nlel7,Nle30]PP2.36(SEQIDNo:16)[Nlel7，Nle30]PP(SEQIDNo:17)(viii)[GlulO,Nlel7，Nle30]PP2.36(SEQIDNo:18)和[GlulO，Nlel7,Nle30]PP(SEQIDNo:19)以及它們的類似物，其中(a)對于(i)-(iv)，在除30位外的一個或多個位置上有保守性取代；或?qū)τ?vi)是10位；或?qū)τ?vii)是17和30位；或?qū)τ?vi)和(viii)是10、17和30位；和/或(b)N-末端?；?、PEG化或共價結(jié)合于血清白蛋白結(jié)合基序、糖胺聚糖結(jié)合基序或螺旋誘導(dǎo)基序，所述共價結(jié)合在肽殘基上或提供這種共價結(jié)合官能團(tuán)的肽的取代殘基上。本文所用術(shù)語PP是指PP序列(SEQIDNo:3)。因此，肽[Ala30]PP(SEQIDNo:5)具有人PP序列(SEQIDNo:3)但在其30位丙氨酸取代亮氨酸。本文所用術(shù)語PP2.36是指PP序列(SEQIDNo:3)，但刪除了第一N-末端氨基酸(Ala)。然而，PP2.36的位置編號是指全長PP(SEQIDNo:3)。因此，肽[Ala30]PP2.36(SEQIDNo:4)具有人PP序列SEQIDNo:3，但刪除了Alal，并且在SEQIDNo:3的30位丙氨酸取代亮氨酸。本發(fā)明的八對肽及其類似物是Y受體激動劑，當(dāng)用本文所述的效力分析測定時，它們對Y4受體的選擇性大大超過Y1和Y2受體。本發(fā)明肽組成肽對，因為在截短的PP2-36骨架中所限定的取代基對Yl和Y2受體、對Y4受體的選擇性與全長PP骨架中具有相同取代基的基本相同。在PP序列中，Asp10尤其易在溶液中環(huán)化形成環(huán)狀酰亞胺酯(imidate)，開環(huán)形成伴隨著立體化學(xué)結(jié)構(gòu)混亂的a和p-天冬氨酸的混合物。在本發(fā)明的肽對(v)、(vi)和(viii)中，該殘基被Glu取代。取代基在肽內(nèi)保留了特殊的靜電勢分布，因而保留了肽的總體穩(wěn)定性和溶解性。由于10位上的Glu不經(jīng)歷類似的環(huán)化/開環(huán)而形成？Glu，與Aspl0的對應(yīng)物相比，有利于作為藥劑的肽的整體和溶液穩(wěn)定性的改善。改善的溶液穩(wěn)定性提高了合成產(chǎn)率，減少了所需產(chǎn)物從緊密相關(guān)的P-Asp雜質(zhì)中分離的麻煩和所需的昂貴且產(chǎn)生廢物的純化步驟。正常PP序列中的Met17和Met30殘基以溶液形式儲存時可能發(fā)生氧化。在所有上述肽中，Met30已被不易發(fā)生上述改變的殘基所取代。在本發(fā)明的肽對(vii)和(viii)中，Metl7已被能防止該位置氧化的Nle所取代，同時保留了脂族側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，因為Nle是Met的生物電子等排體。正常PP序列中Alal-Pro2基序的存在賦予該肽對l3-酮哌嗪降解途徑固有的不穩(wěn)定性，此途徑中，末端氨基官能團(tuán)通過6元過渡態(tài)"咬回(biteback)"產(chǎn)生Pro，在脯氨酸羧酰胺官能團(tuán)處發(fā)生分子內(nèi)轉(zhuǎn)酰胺化，導(dǎo)致形成(3-酮哌嗪和PP3-36。該途徑導(dǎo)致低壓凍干物質(zhì)在儲存時形成降解產(chǎn)物，含Alal-Pro2序列的肽在溶液中降解顯著。因此，在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中，通過除去PP序列中的Alal，即所有上述PP2-36的類似物，以防止降解。這可改善這些肽在溶液中和作為低壓凍干物質(zhì)的穩(wěn)定性，從而改善其作為藥劑的性質(zhì)。單獨或聯(lián)合使用的上述各種改善穩(wěn)定性的改進(jìn)方法代表了這些肽的藥學(xué)性質(zhì)的顯著進(jìn)步。合成期間穩(wěn)定性改善導(dǎo)致的產(chǎn)率提高和純化步驟減少)以及這些肽的凍干物和溶液長期儲存穩(wěn)定性的改善，由于減少了所用的粗品原料、溶劑、設(shè)備，因而也減少了廢棄物的產(chǎn)生，從而顯著降低了本發(fā)明肽生產(chǎn)過程的環(huán)境負(fù)擔(dān)(降低了再生產(chǎn)的需要)。在本說明書中，提及氨基酸時可用其通用名或縮寫，例如纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ue)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、組氨酸(His)、賴氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、天冬氨酸(Asp)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)、半胱氨酸(Cys)和脯氨酸(Pro)。當(dāng)用通用名或縮寫提到氨基酸而未明確說明其立體異構(gòu)形式時，應(yīng)理解所述氨基酸是L-型。本文所用的術(shù)語"保守取代"表示一個或多個氨基酸被另一個生物學(xué)類似的殘基取代。例子包括用性質(zhì)相似的氨基酸殘基，例如小氨基酸、酸性氨基酸、極性氨基酸、堿性氨基酸、疏水性氨基酸和芳香族氨基酸取代。適用于本發(fā)明的保守氨基酸取代的非限制性例子包括用下表中性質(zhì)相似的非天然ot氨基酸的原來殘基進(jìn)行類似取代。例如，在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，Met殘基可用正亮氨酸(Nle)取代，正亮氨酸是Met的生物電子等排體但(與Met相反)不易氧化。用通常在哺乳動物內(nèi)源性肽和蛋白質(zhì)中未發(fā)現(xiàn)的殘基進(jìn)行保守性取代的另一例子是用例如鳥氨酸、刀豆氨酸、氨基乙基半胱氨酸或其它堿性氨基酸保守性取代Arg或Lys。關(guān)于肽和蛋白質(zhì)中表型沉默取代的其它信息可參見，例如Bowie等，Sc/e"ce247，1306-1310，1，。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本發(fā)明的保守取代類似物(例如)可具有多達(dá)io個保守取代基，或者在另一實施方式中最多5個，或在另一實施方式中最多3個或更少的保守性取代基。N-酰化類似物在本發(fā)明各種PP2-36類似物中均除去了PP序列中的Alal，由于取代殘基為新的N-末端脯氨酸殘基而消除了對二肽基肽酶IV(DPP-IV)，以及對其它氨基肽酶，尤其是氨肽酶P的敏感性。此外，本發(fā)明考慮的所有八對Y4選擇性激動劑其N-末端可酰化而賦予對其它氨肽酶的耐受性。例如，可用2-24個碳原子的碳鏈?；?，具體的例子是N-末端乙?；?。含共價結(jié)合功能基序的類似物對本發(fā)明8對激動劑進(jìn)行了各種修飾，以改善其藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和代謝性能。這種修飾可涉及將該激動劑與肽或蛋白質(zhì)藥物領(lǐng)域本身已知的功能基團(tuán)(也稱為基序)相連。在本發(fā)明考慮的激動劑的情況下，尤其有益的三種特定修飾是與血清白蛋白結(jié)合基序或糖胺聚糖(GAG)結(jié)合基序相連，或PEG化。血清白蛋白結(jié)合基序血清白蛋白結(jié)合基序一般是親脂性基團(tuán)，將其引入能延長給藥后(藥物)在體內(nèi)的駐留時間，或出于其它原因可用各種已知的方法將其與肽或蛋白質(zhì)分子偶聯(lián)，例如i)通過共價鍵，例如側(cè)鏈氨基酸殘上的功能基團(tuán)，ii)通過插入該肽中的或適當(dāng)衍生肽中的功能基團(tuán)，iii)作為該肽的一個整合部分。例如，WO96/29344(NovoNordiskA/S)、P.Kurtzhals等，1995BiochemicalJ.312:725-31描述了許多可用于本發(fā)明激動劑的合適親脂性修飾。合適的親脂性基團(tuán)包括任選取代的、飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的10-24個碳原子的烴基團(tuán)。這種基團(tuán)可形成該激動劑骨架的側(cè)鏈或其一部分，例如通過醚、硫醚、氨基、酯或酰胺鍵與骨架中某氨基酸殘基的側(cè)鏈相連，或與PP-折疊模擬激動劑骨架中的非肽接頭基團(tuán)的骨架碳或骨架碳的支鏈相連。連接親脂性基團(tuán)的化學(xué)方法不是關(guān)鍵性的，但包含親脂性基團(tuán)的以下側(cè)鏈?zhǔn)强膳c該激動劑的骨架碳相連的例子，或是其合適的支鏈CH3(CH2)nCH(COOH)NH-CO(CH2)2CONH-，其中n是9-15的一個整數(shù)，CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CONH-，其中r是9-15的一個整數(shù)，CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CONH-，其中s是9-15的一個整數(shù)，CH3(CH2)mCONH-，其中m是8-18的一個整數(shù)，-NHCOCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)pCH3，其中p是10-16之間的一個整數(shù)，-NHCO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)qCH3，其中q是10-16的一個整數(shù)，CH3(CH2)nCH(COOH)NHCO-，其中n是9-15的一個整數(shù)，CH3(CH2)pNHCO-，其中p是10-18的一個整數(shù)，-CONHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)mCH3，其中m是8-18的一個整數(shù)，-CONHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)pCH3，其中p是10-16的一個整數(shù)，-CONHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)qCH3，其中q是10-16的一個整數(shù)，和部分或完全氫化的環(huán)戊菲(cyclopentanophenanthrene)骨架。在一個化學(xué)合成方案中，含親脂性基團(tuán)的側(cè)鏈?zhǔn)酋；嬖谟诩觿┕羌軞埢鶄?cè)鏈中的氨基的Q2、C14、C,6或d8?；?，例如十四烷?；?。如上所述，利用激動劑的修飾來改善其血清結(jié)合特性是一種通用方案，特別適用于以上列出的具體激動劑。因此，經(jīng)適當(dāng)修飾的激動劑包括[N-(N，-十四垸酰基)-7谷氨?；?1^313^^30]2-36和PP2-36以及它們的保守取代類似物。GAG結(jié)合在上述親脂性血清結(jié)合基序例子中，可通過加入GAG結(jié)合基序作為該激動劑骨架側(cè)鏈(或其一部分)來修飾本發(fā)明考慮的激動劑。已知可以該方式加入的GAG-結(jié)合基序包括氨基酸序列XBBXBX和/或XBBBXXBX，其中B是堿性氨基酸殘基，X是任何氨基酸殘基?？蓪⒍鄺l，例如3條這種序列以串聯(lián)體(直鏈)或枝狀體(支鏈)的方式加入。具體的串聯(lián)體GAG基序包括Ala-Arg-Arg-Arg-Ala陽Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala國Ala-Arg-Ala,禾卩Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala誦Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala，二者可以通過，例如串聯(lián)體GAG-結(jié)合基序的C-末端與激動劑骨架氨基酸側(cè)鏈的氨基之間形成酰胺鍵相偶聯(lián)，所述氨基例如激動劑[Lysl3,Ala30〗PP2-36或[Glul0，Lysl3，Leul7，Thr30]PP2-36中Lysl3的s氨基。GAG基序可直接或經(jīng)接頭基團(tuán)與激動劑的C-或N-末端(優(yōu)選)共價連接，而不是與激動劑相連或作為骨架殘基側(cè)鏈的一部分。GAG結(jié)合基序也可含有氨基酸序列XBBXBX禾Q/或XBBBXXBX，其中B是堿性氨基酸殘基，X是任何氨基酸殘基，例如序歹U[XBBBXXBX]n，其中n是l-5，B是堿性氨基酸殘基，X是任何氨基酸殘基。當(dāng)這些串聯(lián)體重復(fù)序列結(jié)合GAG時，它們傾向于形成ot螺旋，因此當(dāng)它們與C-末端六肽/最后的ct螺旋轉(zhuǎn)角融合時，可穩(wěn)定該轉(zhuǎn)角從而以最佳方式提供Y4受體識別的組合結(jié)構(gòu)。該型激動劑的具體例子是[XBBBXXBX-XBBBXXBX]PP或[XBBBXXBX-XBBBXXBX-XBBBXXBX]PP，其中，B是堿性氨基酸殘基，X是任何氨基酸殘基，具體是Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala陽Arg陽Arg-Arg隱Ala-Ala-Arg-Ala-[Ala30]PP2-36。本發(fā)明考慮的Y4選擇性激動劑可用于需要延長接觸時間的適應(yīng)癥。就該具體適應(yīng)癥而言，激動劑優(yōu)選包含上述糖胺聚糖(GAG)結(jié)合基序。這種基序能確保該激動劑在胞外基質(zhì)中與GAG結(jié)合，從而確保Y4受體在該組織中的局部接觸時間延長。生長因子，趨化因子等可通過能與GAG的酸性糖相互作用的堿性氨基酸斑點(patch)與GAG結(jié)合。生長因子上這些帶正電荷表位(斑點)通常由堿性殘基的側(cè)鏈構(gòu)成，這些殘基不一定是該序列中的毗連殘基而是往往通過二級結(jié)構(gòu)元件，例如a-螺旋或轉(zhuǎn)角或通過該蛋白質(zhì)的整個三維結(jié)構(gòu)存在于毗連鄰區(qū)域。某些上述GAG-結(jié)合性線形序列已有描述，例如XBBXBX和XBBBXXBX，其中B代表堿性殘基(Hileman等，Bioassays1998，20:156-67)。圓二色性分析顯示這些區(qū)段與GAG結(jié)合后可形成cx-螺旋。當(dāng)存在例如三條這樣的序歹lj(例如每條是ARRRAARA序列)時，如果使這種序列位于例如串聯(lián)體或枝狀體構(gòu)建物中，可產(chǎn)生24-聚肽，例如ARRRAARA-ARRRAARA-ARRRAARA而確保其在胞外基質(zhì)中的保留(時間)類似于高分子量聚賴氨酸，即在4小時輸注期間不會被洗掉(Sakharov等，F(xiàn)EBSLett2003，27:6-10)。因此天然構(gòu)建的生長因子和趨化因子含有兩類結(jié)合基序一類受體的結(jié)合基序，通過它實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，一類是GAG的結(jié)合基序，通過它實現(xiàn)結(jié)合與持久的局部活性。諸如PYY和NPY等肽是神經(jīng)肽和神經(jīng)激素，它們可從組織中相當(dāng)快速地洗掉，這對持久的局部作用而言不是最佳的。將GAG-結(jié)合基序與本發(fā)明的Y4選擇性激動劑連接，構(gòu)建了一種具有PP-折疊肽部分的受體結(jié)合表位和GAG-結(jié)合基序的類似于生長因子和趨化因子的雙功能分子。這種激動劑的一個例子是[N-{(Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Ala陽Arg-Ala)3}-Lys13，Ala30〗PP2-36。PEG化在PEG化過程中，將一個或多個聚環(huán)氧烷基團(tuán)共價偶聯(lián)于肽或蛋白質(zhì)藥物以提高給藥后在體內(nèi)的有效半衰期。該術(shù)語得自該方法所用的優(yōu)選聚環(huán)氧烷，即得自乙二醇-聚乙二醇或"PEG"。合適的PEG基團(tuán)可通過任何方便的化學(xué)方法與激動劑相連，例如通過該激動劑的骨架氨基酸殘基。例如，就PEG樣的分子而言，常用的連接基團(tuán)是賴氨酸的s-氨基或N-末端氨基。其它連接基團(tuán)包括游離羧基(例如，C-末端氨基酸殘基或天冬氨酸或谷氨酸殘基的羧基)、適當(dāng)活化的羰基、巰基(例如，半胱氨酸的巰基)、芳香族氨基酸殘基(例如，Phe、Tyr、Trp)、羥基(例如，Ser、Thr或OH-Lys的羥基)、胍基(例如，Arg)、咪唑基(例如，His)和氧化的糖基部分。當(dāng)該激動劑PEG化后，它通常包含l-5個聚乙二醇(PEG)分子，例如l、2或3個PEG分子。每個PEG分子的分子量可以是約5kDa(千道爾頓)-lOOkDa，例如約10kDa-40kDa的分子量，如約12kDa或優(yōu)選不超過約20kDa。在本發(fā)明一個具體的實施方式中，釆用PEG40kDa(也稱為PEG40000)作為PEG化試劑。合適的PEG分子可購自SP公司(ShearwaterPolymers,Inc.)和恩佐公司(Enzon，Inc.)并且可選自SS-PEG、NPC-PEG、醛-PEG、mPEG國SPA、mPEG-SCM、mPEG-BTC、SC-PEG、分枝mPEG(US5,880,255),或氧基羰基-氧基-N-二羧基酰亞胺-PEG(US5,122,614)。本發(fā)明PEG化激動劑的具體例子是[N-PEG5000-Lysl3,Ala30]PP2-36禾口[Glul0,N-PEG5000-Lysl3,Leul7,Thr30]PP2-36和[N誦PEG20000Lysl3]PP2-36，[N-PEG2000Lys13〗PP2-36和[N-PEG40000Lys13]PP2-36。血清白蛋白、GAG和PEG無論對該激動劑的修飾是與某基團(tuán)連接以促進(jìn)血清結(jié)合、GAG結(jié)合還是通過PEG化提高其穩(wěn)定性，血清白蛋白結(jié)合基序或GAG結(jié)合基序或PEG基團(tuán)可以是激動劑碳骨架的側(cè)鏈或者可形成該激動劑碳骨架側(cè)鏈的一部分，所述碳骨架對應(yīng)于以下任一位置1、3、4、6、7、10、11、12、13、15、16、17、18、19、21、22、23、25、26、28、29、30和32，雖然對于肽[GlulO]PP2.36和[GlulO，Leul7,Thr30]PP2.36來說，不可用10位。與生物大分子的偶聯(lián)該選擇性Y4受體激動劑可作為與例如白蛋白或另一種蛋白質(zhì)或運(yùn)載體分子相連的融合蛋白使用，從而提供有益的藥代動力學(xué)或其它類型性能，例如減少腎排除。如同可采用多種蛋白質(zhì)或運(yùn)載體那樣，本領(lǐng)域已知這種共價結(jié)合可采用多種化學(xué)修飾基團(tuán)和接頭。特別優(yōu)選將選擇性Y4肽激動劑與白蛋白共價結(jié)合于PP-折疊結(jié)構(gòu)中某一位置，本文其它地方已指出的可用各種基序修飾的有關(guān)位置。這種融合蛋白可以通過各種半合成技術(shù)產(chǎn)生，其中肽可通過本文所述的肽合成技術(shù)制備，和通過重組技術(shù)制備生物分子。該融合蛋白也可整體作為表達(dá)的重組分子來制備，例如含有延伸序列Gly-Lys-Arg的前體分子，當(dāng)該分子在真核細(xì)胞中表達(dá)為分泌型蛋白時將被生物合成酶切割，C-末端Y4受體識別序列的C末端Tyr殘基上的Gly轉(zhuǎn)變?yōu)轸弱０?。蠊旋誘導(dǎo)肽已提及本發(fā)明考慮該激動劑N-末端的?；勺鳛榉€(wěn)定該激動劑抵抗氨肽酶作用的一種方法。另一種穩(wěn)定性修飾包括將4-20個氨基酸殘基的穩(wěn)定性肽序列共價連接于其N-和/或C-末端，優(yōu)選N-末端。此穩(wěn)定性肽中的氨基酸殘基選自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met等。在一令人感興趣的實施方案中，N-末端肽連接包含4、5或6個Lys殘基，例如Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-[Ala30]PP2-36。它們可連接于PP-折疊肽激動劑的N-末端。這種穩(wěn)定性肽延伸序列的一般描述參見WO99/46283(ZealandPharmaceuticals),其內(nèi)容納入本文作為參考。本發(fā)明考慮的受體激動劑可通過熟知的方法制備，例如合成、半合成和/或重組方法。這些方法包括標(biāo)準(zhǔn)肽制備技術(shù)，例如溶液合成和固相合成。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本領(lǐng)域的教材和通用知識知曉如何獲得激動劑和它們的衍生物或修飾物。臨床適應(yīng)癥本發(fā)明考慮的Y4-特異性激動劑可用于治療對Y4受體激活起反應(yīng)的疾病。這種疾病包括顯示需要調(diào)節(jié)能量攝入或能量代謝的疾病。就這種用途而言，該激動劑可包含能賦予對肽酶的穩(wěn)定性、血清蛋白質(zhì)結(jié)合性能、PEG化或GAG-結(jié)合基序以延長血清和/或組織半衰期的修飾或基序。顯示需要調(diào)節(jié)能量攝入或能量代謝的疾病或病癥包括肥胖和超重，與認(rèn)為肥胖和超重是致病因素的疾病，例如食欲過度旺盛、神經(jīng)性貪食、X綜合征(代謝綜合征)、糖尿病、2型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、高血糖、胰島素耐受、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、高血壓、動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、心肌梗塞、外周血管病、中風(fēng)、血栓栓塞性疾病、高膽固醇血癥、高脂血癥、膽囊疾病、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、生殖性疾病如多囊性卵巢綜合征，或乳腺癌、前列腺癌或結(jié)腸癌。Y4選擇性激動劑在治療腹瀉或腸造口術(shù)的過度分泌(hyper-secretionfromintestinalstomia)、治療惡心或嘔吐、或作為抗惡心或止吐藥或與易于導(dǎo)致惡心和/或嘔吐的藥物共同治療中也有價值。l.肥胖和超重在17世紀(jì)已有人提出，PP可能參與對食物攝入的控制。近來，嚙齒類動物研究積累的許多證據(jù)非常清楚地顯示事實上當(dāng)PP外圍給藥時，是強(qiáng)有力的有效食欲減退肽(Askawa等，Peptides1999，20;Gastroenterology2003，124:1325-36)。由于PP對Y4敲除動物的食欲、食物攝入等無影響，PP很可能是通過Y4受體起作用而降低食欲和食物攝入(Batterham等，"Coimbra國際NPY研討會2004摘要S3.3"(2004abstractS3.3fromInternationalNPYsymposiuminCoimbra，葡萄牙)。PP對飲食導(dǎo)致的肥胖動物的食物攝入也有作用。尤其是在血腦屏障無效的腦干postreama區(qū)中和迷走神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)元上發(fā)現(xiàn)了PP受體，而循環(huán)激素例如PP可接近這些神經(jīng)元。因此，腦干中NTS的Y4受體很可能是PP抑制食欲和食物攝入作用的主要靶位。然而，近來的證據(jù)也指出PP也可能通過POMC上想象的弓形核，也許還有NPY/AgRP神經(jīng)元中的Y受體起作用(Batterham等，"CoimbraNPY大會摘要S3.3"(CoimbraNPYmeetingabstractS3.3))。發(fā)現(xiàn)肥胖者，特別是普-韋綜合征患者PP水平低(Zipe等，J.C.E.M.1981，52:1264-6;Hoist等，1983，INT丄OBES.7:529-38;Glaser等，Horm,Metab.1988，20:288-92)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)性厭食患者PP水平高。重要的是，人輸注PP可降低食欲和食物攝入達(dá)24小時(Batterham等，JCEM2003,88:3989-92)。因此，循環(huán)(血液)中PP回復(fù)正常水平后仍觀察到PP對食物攝入的作用。也熟知其它化合物，例如ICV注射AgRP對食欲有這種持久的作用。重要的是，已證明輸注PP可降低普-韋綜合征的病態(tài)肥胖患者的食物攝入(Berntson等，1993Peptides14:497-503)。因此，為調(diào)節(jié)能量攝入，本發(fā)明考慮的Y4選擇性激動劑適用于包括人的哺乳動物對象。所以，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)能量攝入、食物攝入、食欲和能量消耗的方法。本文公開了給予對象美容或治療有效量的這種激動劑來減少能量或食物攝入的方法。在一個實施方案中，給予該受體激動劑導(dǎo)致(攝入的)食物總量或總體積或卡路里含量減少。在另一實施方案中，(給予受體激動劑)可導(dǎo)致食物成分的攝入減少，例如脂質(zhì)、碳水化合物、膽固醇或蛋白質(zhì)的消化降低。在本文公開的任何方法中，可以給予本文詳述的優(yōu)選化合物。在其它實施方案中，本文公開了給予治療有效量的這種激動劑來降低食欲的方法。可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法測定食欲。例如，可通過心理學(xué)評估來評價食欲降低。在這種實施方案中，給予該受體激動劑可導(dǎo)致饑餓感覺、過飽感覺和/或飽脹感的變化?？捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來評估饑餓。在一個實施方案中，用心理學(xué)試驗評估饑餓，例如利用調(diào)查表來評估饑餓感和感官感知。在另一實施方案中，本文公開了降低上胃腸(GI)道蠕動，例如降低胃排空的方法。已知PP(原型Y4激動劑)可降低胃排空。該方法包括給予對象治療有效量的Y4選擇性激動劑，從而降低胃腸道蠕動。也熟知降低胃排空的化合物在降低食物攝入中具有有益作用，因為可使對象感覺過飽或飽脹感。在其它實施方案中，本文公開了改變對象能量代謝的方法。該方法包括給予對象治療有效量的這種激動劑來改變能量消耗。所有生理活動均消耗能量。機(jī)體可通過直接調(diào)節(jié)那些活動的效率或者改變正發(fā)生活動的數(shù)量和性質(zhì)來改變能量消耗率。例如，在消化期間，機(jī)體消耗能量使食物在腸道內(nèi)移動并消化食物，在細(xì)胞中，細(xì)胞代謝效率的改變會產(chǎn)生或多或少的熱量。在其它實施方案中，本文公開了本申請所述對弓形核回路(arcuatecircuitry)的所有調(diào)節(jié)方法，該方法協(xié)同改變了食物攝入并回應(yīng)性改變能量消耗。能量消耗是細(xì)胞代謝、蛋白質(zhì)合成、代謝速率和利用卡路里的結(jié)果。因此，在該實施方案中，外周給藥導(dǎo)致能量消耗增加和卡路里利用率降低。在一個實施方案中，給予對象治療有效量的本發(fā)明受體激動劑從而增加了能量消耗。在治療應(yīng)用和美容應(yīng)用相關(guān)的幾個實施方案中，可用本發(fā)明的Y4選擇性激動劑控制體重和治療、減輕或預(yù)防肥胖，具體是以下一種或多種用途預(yù)防和減輕體重增加；誘導(dǎo)和促進(jìn)體重降低；減輕體重指數(shù)所測定的肥胖癥。如上所述，本發(fā)明還涉及Y4選擇性激動劑在控制食欲、飽脹和饑餓中的應(yīng)用，具體是以下一種或多種應(yīng)用降低、壓制和抑制食欲；誘導(dǎo)、增加、提高或促進(jìn)飽脹和飽脹感；降低、抑制和壓制饑餓和饑餓感。該內(nèi)容還涉及Y4選擇性激動劑的以下一種或多種應(yīng)用維持所需體重、所需體重指數(shù)、所需外貌和良好的健康狀況。在另一方面，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防能量代謝降低、進(jìn)食障礙(feedingdisorder)、食欲紊亂、超重、肥胖、食欲過度旺盛、神經(jīng)性貪食、X綜合征(代謝綜合征)或與它們相關(guān)的并發(fā)癥或風(fēng)險，包括糖尿病、2型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、高血糖、胰島素耐受、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、高血壓、動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞、血栓栓塞性疾病、高膽固醇血癥、高脂血癥、膽囊疾病、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、生殖性疾病如多囊性卵巢綜合征，乳腺癌、前列腺癌或結(jié)腸癌的方法，該方法包括給予對象，例如包括人的哺乳動物有效劑量的一種或多種本文所述Y4選擇性激動劑。2.腸液分泌過多已知PP對小腸和大腸具有強(qiáng)烈的抗分泌作用，該作用看來是通過位于上皮細(xì)胞中的Y4受體所介導(dǎo)(Cox和Tough，2001Br丄Pharmacol.135:1505-12)。外周給予PYY(另一種激活Yl和Y2受體的PP-折疊肽)在體內(nèi)顯示持久降低經(jīng)回腸造口術(shù)的患者中各種腸血管活性多肽誘導(dǎo)的腸分泌(Playford等，1990Lancet335:1555-57)。結(jié)論是，PYY可能是抗腹瀉的治療性藥物。然而，例如聯(lián)用Yl和Y2激動劑，NPY和PYY的利尿鈉和高血壓作用阻止了這種作用。這種副作用與本發(fā)明的選擇性Y4受體激動劑無關(guān)。因此，本發(fā)明的選擇性Y4激動劑特別可用于治療或保護(hù)防止胃腸道過度分泌，包括各種形式的腹瀉，而無論它們是否直接由過度分泌導(dǎo)致，因為抑制腸液過度分泌既消除了腹瀉的誘因又消除了癥狀。一種特別感興趣的適應(yīng)癥是在常造成大量液體喪失的回腸造口術(shù)的患者中見到的過度分泌。本發(fā)明的選擇性Y4激動劑特別可用于治療或保護(hù)防止小腸回腸造口術(shù)相關(guān)的過度分泌。3.嘔吐與惡心已提出可用許多肽和其它類型的化合物作為藥物來控制食欲，例如已知PYY和CB1拮抗劑會引起嘔吐。例如，事實上1989年發(fā)現(xiàn)腸提取物中的PYY("第二次")作為生物活性物質(zhì)可導(dǎo)致狗嘔吐(Harding和McDonald,1989Peptides10:21-24)。結(jié)論是，PYY是鑒定到的最強(qiáng)的循環(huán)催吐肽，其作用是通過已知的血腦屏障可滲透的最后(postreama)區(qū)域所介導(dǎo)。也有報道說，當(dāng)將PYY3-36外周給予患者時可導(dǎo)致惡心(Nastechpressrelease29thofJune2004)。令人感興趣的是，注意到以相似劑量給藥的PP不導(dǎo)致這些狗嘔吐(Harding和McDonald,1989)。因此，通過也位于腦干的最后區(qū)的Y4受體起作用的PP不會導(dǎo)致嘔吐。重要的是，給予動物例如食蟹猴(cynomonkey)大劑量的組合Y2-Y4激動劑肽(對Y2受體具有與PYY相似的體外效力)，達(dá)到12-13.000nM的極高血漿水平而未觀察到動物有任何嘔吐或出現(xiàn)胃腸道副作用。由于對引起嘔吐的Y2受體具有相似效力的PPY3-36以低得多的劑量給予時不引起人和可能的動物嘔吐，這是出乎意料的。因此，該組合的Y2-Y4選擇性激動劑不引起嘔吐的這種情況出乎意料地與選擇性Y2激動劑(PYY3-36化合物)相同。顯然，Y4受體激活(可能發(fā)生在血腦屏障最后區(qū))阻止了Y2激活的催吐作用(在該情況中是作用于Y2受體的同一化合物導(dǎo)致的作用)。因此，本發(fā)明的Y4選擇性化合物特別可用于治療或保護(hù)防止嘔吐與惡心。這可以是與例如另一種經(jīng)常引起嘔吐與惡心的食欲抑制藥物如Y2激動劑、CB1拮抗劑/反向拮抗劑型或其它類型的食欲抑制藥物治療有關(guān)的嘔吐與惡心。應(yīng)注意的是，Y4選擇性化合物的食欲抑制作用很可能同時具有疊加作用或者甚至協(xié)同作用。因此，共同給予本發(fā)明的Y4選擇性激動劑和另一種食欲抑制或其它類型的抗肥胖藥物可達(dá)到兩個目的l)獲得全面或部分的疊加抗肥胖效果的有益作用，2)Y4選擇性化合物具有消除或降低其它抗肥胖藥物催吐效應(yīng)的有益作用。本發(fā)明的Y4選擇性化合物也特別可用于治療或保護(hù)防止妊娠相關(guān)的嘔吐和惡心。就該具體適應(yīng)癥而言，重要的是Y4選擇性化合物是天然PP-折疊肽的相近類似物，通常期望它們具有可忽略的副作用。這些肽在胎盤中不會透過母體血循環(huán)(系統(tǒng))進(jìn)入胎兒循環(huán)(系統(tǒng))的事實尤其重要，因為這最大程度地減少了它們與胎兒的接觸而使發(fā)生發(fā)育性副作用的風(fēng)險降至很低。本發(fā)明的Y4選擇性化合物和PP本身也可用于治療或保護(hù)防止酒精不耐受相關(guān)的嘔吐和惡心。4.應(yīng)激性腸病Y4受體的天然配體，PP的分泌和功能與自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動高度相關(guān)(Schwartz,1983，Gastroenterology85:1411-25)。因此，例如PP血漿水平的波動與胃腸道蠕動和分泌的波動以及激素/神經(jīng)遞質(zhì)促胃動素的分泌密切相關(guān)。已知PP通過副交感神經(jīng)系統(tǒng)和中樞迷走神經(jīng)控制中心，例如腦干中的迷走神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)元起作用，從而控制通向胃腸道的傳出迷走神經(jīng)纖維的活動。由于認(rèn)為應(yīng)激性腸病與(特別是)胃腸道蠕動和導(dǎo)致疼痛等的功能失常和自主神經(jīng)系統(tǒng)控制該活動的功能失常有關(guān)，故用選擇性Y4激動劑治療應(yīng)激性腸病是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。給予Y4激動劑治療或防止肥胖和相關(guān)疾病的其它評價在進(jìn)食過程中，各種胃腸道激素和祌經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)以精細(xì)協(xié)調(diào)、依次和重疊的方式激活。此外，食物成分在吸收后不僅直接影響胃腸道激素的分泌和各種途徑傳入神經(jīng)元的激活，而且這些食物成分也影響各種激素和CNS中心。因此，調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗是一種高度復(fù)雜和多層面的過程。鑒于此，令人驚奇的是，當(dāng)某些激素，例如PP給藥劑量在進(jìn)食期間只達(dá)到血漿水平的3-4倍時，事實上就可極大地影響到該系統(tǒng)。如果這種化合物一Y4選擇性激動劑一在禁食期間以上述有效劑量給藥，則這種給藥顯然會達(dá)到預(yù)期的主要作用。如果在各種激素和神經(jīng)元系統(tǒng)因在胃腸道中存在食物成分或期望進(jìn)食而激活的情況下給予Y4激動劑，不會觀察到這種作用或較低。因此，在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，可在禁食狀態(tài)下以有效劑量通過皮下、鼻部或通過本文其它地方所述的其它方式給予選擇性Y4激動劑。本文的術(shù)語"禁食的狀態(tài)"指對象在給予Y2受體激動劑前至少最近2小時內(nèi)不吃任何食物或飲水，例如給藥前至少最近3小時內(nèi)、至少最近4小時內(nèi)、至少最近5小時內(nèi)、至少最近6小時內(nèi)、至少最近7小時內(nèi)、至少最近8小時內(nèi)、至少最近9小時內(nèi)、至少最近10小時內(nèi)、至少最近11小時內(nèi)或至少最近12小時內(nèi)。在該激動劑群體的一個亞組中，Y4激動劑因遺傳變異，例如Y4基因中的多態(tài)性而可能不具有所期望的作用。這些受體中喪失功能的突變可能與肥胖相關(guān)。因此，在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，為檢測這些基因中的多態(tài)性/突變和鑒定這種多態(tài)性，對待治療對象的Y4基因進(jìn)行分析。根據(jù)這種分析可得到這些對象的最佳治療方案。例如，只有具有不影響Y4激動劑功能的正?；蛐突蚨鄳B(tài)性的對象應(yīng)該用這種激動劑治療。為確保藥物的最佳效果，另一種可能性是提高表達(dá)受損傷受體對象的Y4激動劑用量。在Y4受體功能受損導(dǎo)致對象肥胖的情況中，例如在雜合子患者(前提是至少保留了一些相關(guān)受體功能)中用替代療法形式的Y4激動劑(例如大劑量)治療可能有爭議。在本發(fā)明的一個實施方案中，在長期治療開始前可進(jìn)行給予Y4激動劑的急性測試以確保這些化合物在待治療對象中具有所期望作用。通過這些方法確保了只有對用Y4激動劑治療敏感的對象才可用這些化合物治療。劑量本發(fā)明Y4受體激動劑的治療有效量取決于所用的具體激動劑、所治療對象的年齡、體重和狀況、所治療病癥或疾病的嚴(yán)重性和類型、給藥方式和所用組合物的強(qiáng)度。例如，Y4受體激動劑的治療有效量可在約0.01微克/公斤體重到約1克/公斤體重范圍內(nèi)變動，例如約1微克到約5毫克/公斤體重，或約5微克到約1毫克/公斤體重。在另一實施方案中，給予對象0.5-135皮摩爾(皮摩爾)/公斤體重，或約72皮摩爾/公斤體重的受體激動劑。在一具體的非限制性例子中，皮下注射給予約5到約50nmo1，例如約2到約20nmo1，或者皮下注射給予約1.0nmol。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)所用具體化合物(如該受體激動劑)的效力、對象的年齡、體重、性別和生理情況不難確定精確的劑量。激動劑的劑量可以是治療有效劑量PYY3-36的等摩爾當(dāng)量。這些用量可分為一次或數(shù)次劑量，以每日、每兩日、每周、每兩周、每月或以任何其它適當(dāng)?shù)念l率給藥。給藥一般是每日一次或每日兩次。給藥方法本發(fā)明的Y4激動劑及其美容或藥物組合物可經(jīng)任何途徑給予，包括腸內(nèi)(例如，口服給藥)或胃腸外途徑。在一具體實施方案中，優(yōu)選胃腸外途徑，包括靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射和輸液，以及通過舌下、透皮、局部、經(jīng)粘膜(包括鼻部途徑)給藥，或者通過吸入，例如肺部吸入給藥。在具體實施方案中，優(yōu)選皮下和/或鼻部給藥。與腦室內(nèi)給藥的NPY和PYY—樣，當(dāng)天然Y4選擇性肽PP中樞給藥時，可以誘導(dǎo)進(jìn)食(可能是因為循環(huán)激素或外周給藥的肽化合物一般達(dá)不到的中樞受體激活作用)。因此，為避免增加進(jìn)食，本發(fā)明的Y4選擇性激動劑優(yōu)選外周給藥?？蓪⑦@些受體激動劑分散在合適的運(yùn)載體中給藥，或者可以合適的藥物或化妝品組合物形式給藥。這種組合物也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。下文描述了合適的藥物組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知這種組合物也適用于美容用途，或者知道通過利用合適的美容上可接受的賦形劑將這些組合物調(diào)整為化妝品組合物。藥物組合物用于藥品或化妝品中的本發(fā)明受體激動劑(也稱為"化合物")通常以藥物組合物形式存在，所述藥物組合物含有特定的化合物或其衍生物和一種或多種生理學(xué)或藥學(xué)上可接受的賦形劑。這些化合物可通過任何常規(guī)給藥途徑，例如口服、頰部、鼻部、眼部、肺部、局部經(jīng)皮、陰道、直腸、眼部、胃腸外(包括上述皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi)等)途徑以各個體有效的劑量給予動物，包括哺乳動物，例如人。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇合適的給藥途徑。如上所述，優(yōu)選胃腸外給藥途徑。在一具體實施方案中，這些受體激動劑皮下給藥和/或鼻部給藥。本領(lǐng)域熟知皮下注射易于自行實施。醫(yī)生不難為每位患者單獨確定適合具體給藥途徑的組合物。標(biāo)準(zhǔn)制劑的專題論文描述了各種藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體及它們的制劑，例如E.W.Martin的《雷明屯員藥物禾斗學(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences)。含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可以是固體、半固體或液體組合物形式。就胃腸外應(yīng)用而言，這些組合物通常是液體組合物形式或是用于植入的半固體或固體形式?？赏ㄟ^靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外、腹膜內(nèi)或皮下注射或輸液給予作為無菌溶液或分散體的液體組合物?？蓪⑦@些化合物制備成無菌固體組合物，在給藥前或給藥時用無菌水、鹽水或其它合適的無菌可注射介質(zhì)溶解或分散。組合物的液體形式可以是溶液、乳液(包括納米乳液)、懸液、分散液、脂質(zhì)體組合物、混合物、噴霧劑或氣溶膠(后兩種類型特別適用于鼻部給藥)。溶液或分散液的合適的介質(zhì)通常是水或藥學(xué)上可接受的溶劑，例如油(如芝麻油或花生油)或有機(jī)溶劑，例如丙醇或異丙醇。本發(fā)明的組合物可含有其它藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓活性物質(zhì)(例如為了將組合物的等滲性調(diào)節(jié)到生理上可接受的水平)、粘度調(diào)節(jié)劑、懸浮劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑等。優(yōu)選的介質(zhì)是水。鼻部給藥的組合物也可含有本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的合適的無刺激性運(yùn)載體，例如聚乙二醇、乙氧基化四氫糠醇(glycofurol)等以及吸收增強(qiáng)劑(例如參見《雷明頓藥物科學(xué)》)。就胃腸外給藥而言，在一個實施方案中，一般通過將所需純度、單位劑量可注射形式(溶液、懸液或乳液)的受體激動劑與藥學(xué)上可接受的賦形劑或運(yùn)載體混合，即與所用劑量和濃度的對接受者無毒并且與組合物的其它成分相容的物質(zhì)相混合來配制?？傮w上，通過使受體激動劑與液體運(yùn)載體或精細(xì)分級的固體運(yùn)載體或二者均勻緊密地接觸來制備制劑。然后視需要將產(chǎn)品做成所需劑型。運(yùn)載體優(yōu)選胃腸外運(yùn)載體，更優(yōu)選與接受者血液等滲的溶液。這種運(yùn)載體的例子包括水、鹽水、林格溶液和葡萄糖溶液。非水性運(yùn)載體，例如非揮發(fā)油和油酸乙酯以及脂質(zhì)體也可用于本發(fā)明。由于本文所述肽具有兩親性質(zhì)，合適的劑型也包括膠束制劑、脂質(zhì)體和包含一種或多種合適脂質(zhì)如磷脂的其它類型制劑。優(yōu)選將這些受體激動劑懸浮在水性運(yùn)載體中，例如pH約3.0到約8.0、優(yōu)選pH約3.5到約7.4、3.5到6.0或3.5到約5的等滲緩沖溶液。有用的緩沖物質(zhì)包括乙酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽，例如檸檬酸鈉-檸檬酸緩沖液。這些組合物也可設(shè)計為能在給藥后受控遞送或持續(xù)遞送所述受體激動劑以獲得頻率更低的給藥方案。通常認(rèn)為每日l-2次的劑量方案可接受，但是本發(fā)明也包括例如頻率較高或較低的其它給藥方案。為實現(xiàn)持續(xù)遞送該受體激動劑，可用含有例如脂質(zhì)或油的合適運(yùn)載體以在給藥部位形成lt存而將該受體激動劑緩慢釋放入循環(huán)系統(tǒng)，或者可采用植入物。該方面合適的組合物包括摻入了該受體激動劑的脂質(zhì)體和生物可降解顆粒。在需要固體組合物的情況中，該固體組合物可以是片劑形式，例如常規(guī)藥片、泡騰片、包衣片、融解片或舌下片、藥丸、粉末、粒劑、顆粒、顆粒材料、固體分散體或固體溶液。該組合物的半固體形式可以是咀嚼膠、軟膏、乳膏、涂抹劑、糊劑、凝膠或水凝膠。本發(fā)明的藥物組合物的其它合適劑型可以是陰道栓(vagitories)、栓劑、膏劑、貼片、片劑、膠囊、小囊、錠劑、裝置等。劑型可設(shè)計為能以自由或受控方式釋放該化合物，例如帶有合適包衣的片劑。該藥物組合物可含有治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明組合物中本發(fā)明化合物的含量是，例如占該藥物組合物的約0.1-100%w/w。藥物制劑配制的技術(shù)人員可用熟知的方法制備這些藥物組合物。在這些藥物組合物中，所述化合物通常與藥學(xué)賦形劑，即治療上惰性物質(zhì)或運(yùn)載體相混合。所述運(yùn)載體根據(jù)所需劑型和給藥途徑可采取各種形式。藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是，例如填充劑、粘合劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、溶劑、乳化劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、增強(qiáng)劑、調(diào)味劑、色素、pH調(diào)節(jié)劑、滯留劑、潤濕劑、表面活性劑、防腐劑、抗氧化劑等。詳見藥物手冊，例如《雷明頓藥物科學(xué)》或《藥物賦形劑手冊》(PharmaceuticalExcipientHandbook)。以下實施例描述了本發(fā)明一些具體激動劑的制備方法與活性。合成可通過固相肽合成釆用自動化肽合成儀或傳統(tǒng)的分批合成(benchsynthesis)來合成本發(fā)明的肽激動劑。固體支持物可以是，例如氯三苯甲基(C1)或Wang(OH)樹脂，二者均不難購得。這些樹脂的活性基團(tuán)易于和N-Fmoc氨基酸的羧基反應(yīng)，從而使其與聚合物共價結(jié)合。可通過與哌啶接觸使結(jié)合在樹脂上的胺基去保護(hù)。然后將第二種N-保護(hù)的氨基酸偶聯(lián)于樹脂-氨基酸。重復(fù)這些步驟直至獲得所需序列。合成結(jié)束時，可去保護(hù)結(jié)合在樹脂上的受保護(hù)肽并用三氟乙酸(TFA)從樹脂上切下。有助于將新的氨基酸偶聯(lián)于結(jié)合在樹脂上的氨基酸鏈的試劑例子有四甲基脲六氟磷酸(HATU)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸(HBTU)，O-(lH-苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、lH-羥基苯并三唑(HOBt)。除固相化學(xué)方法外，通過液相化學(xué)方法合成肽也是可行的。本文所稱的肽可用Fmoc化學(xué)方法用超過5倍量的試劑在PALPeg-PS樹脂(酰胺樹脂(amideresinAppliedBioscience,Warrington,UKGEN913401)上進(jìn)行固相合成來制備。整個過程通過HCTU連接，溶劑為DMF。用DMF配制的20%哌啶處理10-15分鐘以除去Fmoc。然而，這些肽也可用各種其它標(biāo)準(zhǔn)的肽合成方法來合成，例如除固相方法以外的tBOC化學(xué)合成法和液相化學(xué)合成法。下文說明了這種合成方法，但本發(fā)明考慮的其它肽可用類似方法制備合成Ala30]PP2.36(SEQIDNo:4)一般地，側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)是標(biāo)準(zhǔn)的Fmoc(方法)，除了Arg=FmocArg(Pbf)-OHAsn，Gin=FmocAsn(Trt)-OHThr，Ser，Asp，Glu，Tyr=叔丁基Ala-Ser22-23=FmocAlaSer擬脯氨酸(pseudoproline)采用Fmoc化學(xué)合成方法用超過5倍摩爾量的試劑在PALPeg-PS樹脂(切割后可產(chǎn)生生物學(xué)上重要的羧酰胺基團(tuán)的樹脂)上進(jìn)行肽的固相合成。整個過程通過HCTU連接，溶劑為DMF。每步偶聯(lián)后，用DMF配制的20°/。哌啶處理10-15分鐘以除去Fmoc。每步后用定量茚三酮試驗核查偶聯(lián)情況。在某些例子中可進(jìn)行雙重偶聯(lián)。然后將樹脂分為數(shù)部分而產(chǎn)生了不同的批次的肽。用TFA:硅烷:水(93:3:3)將肽從樹脂上切下。通氮氣流除去溶劑，用醚洗滌殘留物，空氣干燥，溶解在10%的乙酸中，凍干。在一個純化方法的例子中，采用典型的250mmx10mm的ACE300AC18柱，流速2毫升/分鐘，215nm處檢測，通過反相HPLC來純化粗品。緩沖液A=0.05%TFA的水溶液緩沖液B=60%MeCN+0.05%TFA和水用于本文所述序列的典型梯度液為20分鐘內(nèi)20。/。-90y。梯度的緩沖液B，收集主峰。采用例如MALDITOF電離技術(shù)質(zhì)譜法鑒別肽的身份(也可用電噴射或大氣壓化學(xué)電離技術(shù)或其它電離技術(shù))。例如用分析型HPLC方法A檢査純度。將含產(chǎn)物的流分合并并凍干，得到肽產(chǎn)物的三氟乙酸鹽。如上所述，根據(jù)上述方法，或肽合成領(lǐng)域公知方法稍微改進(jìn)制備本發(fā)明考慮的其它肽。例如合成[Thr30PP2陽36(SEQIDNo:6)一般地，側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)是標(biāo)準(zhǔn)的Fmoc(方法)，除了:Arg=FmocArg(Pbf)誦OHAsn，Gin=FmocAsn(Trt)-OHThr，Ser，Asp，Glu，Tyr=叔丁基Ala-Ser22-23=FmocAlaSer擬脯氨酸基于PP2-36的肽的分析數(shù)據(jù)小結(jié)亂.結(jié)構(gòu)分子式Mw測量值m/zRt分鐘純度%分析方法4[Ala30]-PP2—36C181H278N52054S4078,.64053.714.096.9A6[Thr30]-PP2-36CI82H280N52055S4108,■64084.613.993.8A8[Asn30]-PP2-36CI82H279N53055S4121.64098.614.090.1A10[Gln30]-PP2.36C183H281N53055S4135,.64113.013.985.0A14[Glul0，Leu17,Thr30]-PP2—36C184H284N520554104.64084.514.492.0A12[GlulO]-PP2—36C184H284N52054S24152,■74132.214.393.7A16[Nlel7,Nle30]-PP2-36C185H285N520544101,.64081.614.896.0A18[GlulO，Nle17,Nle30]-PP2-36C186H287N520544115■644094.14.898.8A分析型HPLC方法A柱二VydacC18肽-蛋白質(zhì)柱，250X4.6mm緩沖液A=水配制的0.05%TFA緩沖液B=100°/。MeCN配制的0.05%TFA梯度=20分鐘內(nèi)從0%B到60%B流速=1.00毫升/分鐘波長=215nm質(zhì)譜=用龍膽酸或a氰基羥基肉桂酸作為基質(zhì)的MALDI-TOF也可用其它HPLC分析方法，例如分析型HPLC方法B柱=PhenomenixJupiterCI8，250x4.6mm&預(yù)柱(Guardcartridge)緩沖液A=水配制的0.05%TFA緩沖液B=100%MeCN配制的0.05%TFA梯度=30分鐘內(nèi)從0%B到100%B流速=1.00毫升/分鐘波長=220nm生物學(xué)試驗和結(jié)果I.測定肽效力的體外試驗人Y2受體效力試驗在COS-7細(xì)胞中進(jìn)行劑量-反應(yīng)實驗以測定測試化合物對人Y2受體的效力，用人Y2受體以及能確保Y2受體經(jīng)導(dǎo)致磷酸肌醇酯轉(zhuǎn)化增加Gq途徑偶聯(lián)的混雜G蛋白Gqi5瞬時轉(zhuǎn)染COS-7細(xì)胞。鏵^^糜巡,^眾一轉(zhuǎn)染一天后，將COS-7細(xì)胞與5pCi的[3H]-肌醇(Amersham，PT6-271)在補(bǔ)加了10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml慶大霉素/孔的1ml培養(yǎng)基中培育24小時。細(xì)胞用補(bǔ)加了140mMNaC1、5mMKC1、1mMMgS04、1mMCaCl2、10mM葡萄糖、0.05%(w/v)牛血清的20mMHEPES，pH7.4的緩沖液洗滌兩次；用補(bǔ)加了10mMLiCl的0.5ml緩沖液37t:培育30分鐘。在37'C用各種濃度的肽刺激45分鐘后，用10%冰冷卻的高氯酸提取細(xì)胞，然后在冰上培育30分鐘。用HEPES緩沖液配制的KOH中和得到的上清液，在Bio-RadAGl-X8陰離子交換樹脂上純化產(chǎn)生的[3H]-磷酸肌醇酯并用P計數(shù)器計數(shù)。測定按一式兩份進(jìn)行。利用標(biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)數(shù)據(jù)處理軟件，Prism3.0(graphPadSofware，圣地亞哥，美國)計算EC50值。人Y4受體效力試驗除了采用人Y4-轉(zhuǎn)化的COS-7細(xì)胞以外，其方案同Y2效力試驗一樣。人Yl受體效力試驗除了采用人Yl-轉(zhuǎn)化的COS-7細(xì)胞以外，其方案同Y2效力試驗一樣。人Y5受體效力試驗除了采用人Y5-轉(zhuǎn)化的COS-7細(xì)胞以外，其方案同Y2效力試驗一樣。在以上效力試驗中NPY、PYY、PYY3-36、PP、PP2-36和本發(fā)明八種激動劑的測定結(jié)果見表2:表2<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>測定糖胺聚糖(GAG)結(jié)合的體外試驗在體外試驗中利用固定的肝素，即肝素瓊脂糖作為親和基質(zhì)，使用HiTmp肝素-瓊脂糖柱(AmershamPharmaciaBiotech,Uppsala,Sweden)或肝素HPLC柱監(jiān)測測試化合物結(jié)合GAG的能力，用含2mMDTT和1mMMgEDTA的50mM磷酸鈉(pH7.3)液配制的0-0.5MNaCl線性梯度液洗脫50分鐘，流速1毫升/分鐘。用緩沖液A配制的1MNaCl洗滌此柱51-55分鐘以再生。權(quán)利要求1.選自下組的Y4受體激動劑肽及其類似物(i)[Ala30]PP2-36(SEQIDNo4)和[Ala30]PP(SEQIDNo5)(ii)[Thr30]PP2-36(SEQIDNo6)和[Thr30]PP(SEQIDNo7)(iii)[Asn30]PP2-36(SEQIDNo8)和[Asn30]PP(SEQIDNo9)(iv)[Gln30]PP2-36(SEQIDNo10)和[Gln30]PP(SEQIDNo11)(v)[Glu10]PP2-36(SEQIDNo12)和[Glu10]PP(SEQIDNo13)(vi)[Glu10，Leu17，Thr30]PP2-36(SEQIDNo14)和[Glu10，Leu17，Thr30]PP(SEQIDNo15)(vii)[Nle17，Nle30]PP2-36(SEQIDNo16)[Nle17，Nle30]PP(SEQIDNo17)(viii)[Glu10，Nle17，Nle30]PP2-36(SEQIDNo18)和[Glu10，Nle17，Nle30]PP(SEQIDNo19)，其中，(a)對于(i)-(iv)，在除30位外的一個或多個位置有保守性取代；或?qū)τ?v)在除10位外；對于(vii)在除17和30位外；或?qū)τ?vi)和(viii)在除10、17和30位外的一個或多個位置有保守性取代；和/或(b)N-末端酰化、PEG化或共價結(jié)合于血清白蛋白結(jié)合基序、糖胺聚糖結(jié)合基序或螺旋誘導(dǎo)基序，所述共價結(jié)合在肽殘基上或在肽中為這種共價結(jié)合提供官能團(tuán)的取代殘基上。2.如權(quán)利要求l所述的肽，其特征在于，所述肽在其N-末端?；?。3.如權(quán)利要求2所述的肽，其特征在于，所述肽在其N-末端被具有2-24個碳原子的碳鏈?；?，例如被N-末端N-(N'-十四烷?；?-Y谷氨酰基?；?。4.如權(quán)利要求2所述的肽，其特征在于，所述肽在其N-末端?；?。5.如前述權(quán)利要求中任一項所述的肽，其特征在于，所述肽包含血清白蛋白結(jié)合基序、或糖胺聚糖(GAG)結(jié)合基序、或螺旋誘導(dǎo)基序、或是PEG化的。6.如權(quán)利要求5所述的肽，其特征在于，所述肽包含血清白蛋白結(jié)合基序，該結(jié)合基序為親脂性基團(tuán)。7.如權(quán)利要求6所述的肽，其特征在于，所述親脂性基團(tuán)包括任選取代的、飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的10-24個碳原子的烴基團(tuán)。8.如權(quán)利要求6或7所述的肽，其特征在于，所述親脂性基團(tuán)是肽骨架側(cè)鏈或是其一部分。9.如權(quán)利要求8所述的肽，其特征在于，所述含親脂性基團(tuán)的側(cè)鏈通過醚、硫醚、氨基、酯或酰胺鍵與骨架中的殘基相連。10.如權(quán)利要求9所述的肽，其特征在于，所述含親脂性基團(tuán)的側(cè)鏈選自CH3(CH2)nCH(COOH)NH-CO(CH2)2CONH-，其中n是9-15的一個整數(shù)，CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CONH-，其中r是9-15的一個整數(shù)，CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CONH-，其中s是9-15的一個整數(shù)，CH3(CH2)mCONH-，其中m是8-18的一個整數(shù)，-NHCOCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)pCH3，其中p是10-16的一個整數(shù)，禾口-NHCO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)qCH3，其中q是10-16的一個整數(shù)，CH3(CH2)nCH(COOH)NHCO-，其中n是9-15的一個整數(shù)，CH3(CH2)pNHCO-，其中p是10-18的一個整數(shù)，-CONHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)mCH3，其中m是8-18的一個整數(shù)，-CONHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)pCH3，其中p是10-16的一個整數(shù)，-CONHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)qCH3，其中q是10-16的一個整數(shù)，和部分或完全氫化的環(huán)戊菲骨架。11.如權(quán)利要求8所述的肽，其特征在于，所述含親脂性基團(tuán)的側(cè)鏈?zhǔn)酋；鲭墓羌軞埢鶄?cè)鏈氨基的C,2、C14、C，6或d8酰基。12.如權(quán)利要求U所述的肽，其特征在于，所述含親脂性基團(tuán)的側(cè)鏈?zhǔn)酋；鲭墓羌軞埢鶄?cè)鏈氨基的十四垸?；?3.如權(quán)利要求7所述的肽，其特征在于，所述含親脂性基團(tuán)的側(cè)鏈通過肽中Lysl3取代基的s氨基?；纬?。14.如權(quán)利要求5所述的肽，其特征在于，所述GAG結(jié)合基序是所述肽骨架側(cè)鏈的氨基酸序列，或者是其一部分。15.如權(quán)利要求14所述的肽，其特征在于，所述GAG-結(jié)合基序包含氨基酸序列XBBXBX和/或XBBBXXBX，其中B是堿性氨基酸殘基，X是任何氨基酸殘基。16.如權(quán)利要求14或15所述的肽，其特征在于，所述GAG-結(jié)合基序是串聯(lián)體或枝狀體。17.如權(quán)利要求14-16中任一項所述的肽，其特征在于，所述GAG-結(jié)合基序是通過酰胺鍵偶聯(lián)的Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala，所述酰胺鍵形成在串聯(lián)體GAG-結(jié)合基序的C-末端與肽中Lysl3取代基的s氨基之間。18.權(quán)利要求14-16中任一項所述肽的用途，其特征在于，所述GAG-結(jié)合基序是通過酰胺鍵偶聯(lián)的Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala-Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Arg-Ala，所述酰胺鍵形成在串聯(lián)體GAG-結(jié)合基序的C-末端與肽中Lysl3取代基的e氨基之間。19.如權(quán)利要求5所述的肽，其特征在于，所述GAG結(jié)合基序直接或通過接頭基團(tuán)共價連接于所述肽的C-或N-末端。20.如權(quán)利要求19所述的肽，其特征在于，所述GAG結(jié)合基序直接或通過接頭基團(tuán)共價連接于所述肽的N-末端。21.如權(quán)利要求19或20所述的肽，其特征在于，所述GAG-結(jié)合基序包含氨基酸序列XBBXBX和/或XBBBXXBX，其中B是堿性氨基酸殘基，X是任何氨基酸殘基。22.如權(quán)利要求19或20所述的肽，其特征在于，在激動劑中，GAG-結(jié)合基序包含氨基酸序列[XBBBXXBX]n，其中n是l-5，B是堿性氨基酸殘基，X是任何氨基酸殘基。23.如權(quán)利要求15所述的肽，其特征在于，所述GAG結(jié)合基序是所述肽中Lysl3取代基s氨基的(Ala-Arg-Arg-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Ala)3?；?4.如權(quán)利要求5所述的肽，其特征在于，所述PEG是分子量最高約20kDa的聚環(huán)氧乙烷或聚乙二醇。25.如權(quán)利要求5所述的肽，其特征在于，所述肽是肽中Lysl3取代基的s氨基上的PEG加成物。26.如權(quán)利要求5所述的肽，其特征在于，所述螺旋誘導(dǎo)肽直接或通過接頭基團(tuán)共價連接于該激動劑的C-或N-末端。27.如權(quán)利要求5所述的肽，其特征在于，所述螺旋誘導(dǎo)肽直接或通過接頭基團(tuán)共價連接于該激動劑的N-末端。28.如權(quán)利要求26或27所述的肽，其特征在于，所述螺旋誘導(dǎo)肽具有4-20個選自以下的氨基酸殘基Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Met、Orn以及式-NH-C(Rl)(R2)-CO-的氨基酸殘基，其中Rl是氫，R2是任選取代的C1-C6烷基、苯基或苯基甲基，或者R1和R2與和它們相連的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基環(huán)。29.如權(quán)利要求26或27所述的肽，其特征在于，所述螺旋誘導(dǎo)肽含有4、5或6個Lys殘基。30.31.如權(quán)利要求26所述的肽，其特征在于，所述肽具有N-末端Lys-Lys-LyS"Lys-Lys陽Ivys-Lys序歹!j。32.如前述權(quán)利要求中任-一項所述的肽在制備用于治療Y2受體活化所致疾病的藥物中的用途。33.—種治療Y4受體活化所致疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的如權(quán)利要求1-31中任一項所述的肽。34.如權(quán)利要求32所述的用途或如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所治療的疾病是顯示需要調(diào)節(jié)能量攝入或能量代謝、控制腸道分泌、降低胃腸道蠕動或降低胃排空速率的疾病。35.如權(quán)利要求34所述的用途或方法，其特征在于，所治療的疾病是肥胖癥或超重，或認(rèn)為肥胖或超重是致病因素的疾病。36.如權(quán)利要求35所述的用途或方法，其特征在于，所治療的疾病是炎性腸病、食欲過度旺盛、神經(jīng)性貪食、X綜合征(代謝綜合征)、糖尿病、2型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、高血糖、胰島素耐受、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、高血壓、動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、心肌梗塞、外周血管病、中風(fēng)、血栓栓塞性疾病、高膽固醇血癥、高脂血癥、膽囊疾病、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、生殖性疾病如多囊性卵巢綜合征，或乳腺癌、前列腺癌或結(jié)腸癌。37.如權(quán)利要求35或36所述的方法，其特征在于，將所述激動劑給予處于禁食狀態(tài)的患者。38.如權(quán)利要求32所述的用途或如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所治療的疾病是腹瀉或腸造口術(shù)所致的過度分泌。39.如權(quán)利要求32所述的用途或如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所治療的疾病是惡心或嘔吐。40.如權(quán)利要求39所述的用途或方法，其特征在于，所治療的惡心或嘔吐疾病是因用另一種藥物治療而產(chǎn)生的，或預(yù)計用另一種藥物治療可產(chǎn)生的。41.如權(quán)利要求32-40中任一項所述的用途或方法，其特征在于，所述Y4選擇性受體激動劑含有GAG-結(jié)合基序。42.如權(quán)利要求32-40中任一項所述的用途或方法，其特征在于，所述Y4選擇性受體激動劑含有血清結(jié)合基序。43.如權(quán)利要求32-40中任一項所述的用途或方法，其特征在于，所述Y4選擇性受體激動劑被PEG化。44.如權(quán)利要求32-43中任一項所述的方法，其特征在于，所述激動劑通過胃腸外途徑給予患者，所述胃腸道外途徑包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻部、透皮或頰部給藥。全文摘要本說明書中所述的選自下組的Y4受體激動劑肽[Ala30]PP_2-36，[Thr30]PP_2-36，Asn30]PP_2-36，[Gln30]PP_2-36，[Glu10]PP_2-36，[Glu10，Leu17，Thr30]PP_2-36，[Nle17，Nle30]PP_2-36，[Glu10，Nle17，Nle30]PP_2-36，它們的PP_1-36等價物，以及它們的類似物和衍生物是相對于Y1和Y2受體的Y4受體選擇性激動劑，可用于治療肥胖癥或超重，認(rèn)為肥胖或超重是致病因素的疾病，以及腹瀉和腸液分泌過多。文檔編號C07K14/705GK101268099SQ200580051632公開日2008年9月17日申請日期2005年9月21日優(yōu)先權(quán)日2005年9月21日發(fā)明者C·埃林,L·-O·格拉赫,P·B·利特爾,T·施瓦茨申請人:7Tm制藥聯(lián)合股份有限公司