專利名稱：新的抗組胺哌啶衍生物及制備其的中間體的制作方法
本申請(qǐng)是1999年6月17日提交的，發(fā)明名稱為“新的抗組胺哌啶衍生物及制備其的中間體”的中國(guó)專利申請(qǐng)99808132.9的分案申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及分子式如(I)的新的哌啶衍生物及其制備方法， 其中R1是H或C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈；R2是-COOH或-COO烷基，其烷基部分有1至6個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈；或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受的酸加合鹽(acid addition salts)。
特非那定，α-[4-(1，1-二甲乙基)苯基]-4-(羥二苯甲基)-1-哌啶丁醇，是一個(gè)已知的抗組胺藥，目前在市場(chǎng)上有售，其商品名是Seldane_，推薦劑量為60mg，每日兩次(參見Physician′s DeskReference，52nd Edition，1998，pp.1238～1244，Medical EconomicsData，a division of Medical Economics Company，Inc.Montvale，NewJersey)。特非那定在1975年4月15日授權(quán)的U.S.P.No.3,878,217中被公開。Sorken和Heel已對(duì)特非那定的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及療效進(jìn)行了綜述[Drugs 29，34～56(1985)]。
特非那定經(jīng)廣泛的(99％)首過代謝成為兩個(gè)初級(jí)代謝物(fexofenadine)和一個(gè)失活的去烷基代謝物。Fexofenadine，又叫作4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基-苯乙酸，作為一種具有口服活性的抗組胺藥，已在1981年3月3日授權(quán)的U.S.P.No.4,254,129中公開。它目前在市場(chǎng)上有售，其商品名是Allegra_(參見Physician′s Desk Reference，52nd Edition，1998，pp.1189～1190，Medical Economics Data，a division of Medical Economics Company，Inc.Montvale，New Jersey)。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的之一是提供用于治療變應(yīng)性紊亂的分子式如(I)的新的哌啶衍生物，進(jìn)一步的目的是提供制備上述衍生物的方法以及用于制備這些衍生物的新的中間體。
另外，本發(fā)明的目的之一是提供治療變應(yīng)性紊亂病人的一種方法，包括給予所述10個(gè)病人(said 10 patient)有效抗過敏量的分子式如(I)的化合物。
此外，本發(fā)明的目的之一是提供一種組合物，包括可分析量的分子式如(I)的化合物，該化合物與一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑混合或結(jié)合。
本發(fā)明的另一目的是提供制備用于合成fexofenadine及相關(guān)化合物的中間體的新方法。
根據(jù)對(duì)說明書和所附權(quán)利要求的深入研究，本發(fā)明進(jìn)一步的目的和優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得清晰。
本發(fā)明的詳細(xì)描述分子式如(I)的化合物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)并熟知的技術(shù)和方法進(jìn)行制備。
本文所用的含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基指的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基以及直鏈和支鏈的戊基和己基。
分子式如(I)的哌啶衍生物可形成藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明涉及的化合物的藥學(xué)可接受的酸加合鹽是那些與任何適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)或有機(jī)酸所成的鹽。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸是，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸包括羧酸如醋酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基馬來酸和二羥基馬來酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸，4-羥基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、肉桂酸、水楊酸、4-氨基水楊酸，2-苯氧基苯甲酸、2-乙?；郊姿?、苯乙醇酸，磺酸如甲磺酸，乙磺酸和β-羥基乙磺酸。分子式如上的化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的的無(wú)毒性鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括，例如，與堿金屬如鈉、鉀和鋰形成的鹽，與堿土金屬如鈣和鎂形成的鹽，與第IIIA族輕金屬如鋁形成的鹽，與有機(jī)胺如伯、仲和叔胺，如環(huán)己基胺、乙胺，吡啶，甲基胺基乙醇和哌嗪形成的鹽。這些鹽可以通過傳統(tǒng)方法制備，例如，將分子式如(I)的哌啶衍生物與適當(dāng)?shù)乃峄驂A一起處理。
流程圖A列出了分子式如(I)的哌啶衍生物的新的制備方法。在流程圖A中，R1和R2是C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈；R3是H或C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈；X是Cl，Br或I。
流程圖A
流程圖A(續(xù))
流程圖A提供了制備分子式如(I)的化合物的一般合成方法。
在步驟A中，苯乙酰鹵(1)，其中X是Cl、Br或I，與N-O-二甲基鹽酸羥胺反應(yīng)，生成N-甲氧基-N-甲基苯乙酰胺(2)。
例如，適當(dāng)?shù)谋揭阴｛u(1)與摩爾過量的碳酸鉀在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂妆街薪佑|。適當(dāng)?shù)谋揭阴｛u包括苯乙酰氯、苯乙酰溴或苯乙酰碘。優(yōu)選的苯乙酰鹵是苯乙酰氯。接著加入溶解于水中的等摩爾的N-O-二甲基鹽酸羥胺。反應(yīng)混合物在0℃至66℃的溫度范圍內(nèi)攪拌1至24小時(shí)。優(yōu)選的攪拌時(shí)間是3小時(shí)。優(yōu)選的溫度是25℃。N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺(2)通過本領(lǐng)域已知的提取方法從反應(yīng)層中回收。
在步驟B中，N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺(2)在Friedel-Crafts條件下，經(jīng)適當(dāng)?shù)姆肿邮饺缦碌?-鹵素取代的丁酰鹵?；?，生成對(duì)位及間位取代的ω-鹵代-α-酮基-苯乙酰胺(3)的混合物， 其中每個(gè)X獨(dú)立地代表Cl、Br或I。令人驚奇的是，對(duì)位異構(gòu)體很容易經(jīng)接下來的步驟C中所述的結(jié)晶得以分離。
例如，在步驟B中，N-甲氧基-N-甲基苯乙酰胺(2)與適當(dāng)?shù)?-鹵素取代的丁酰鹵用適當(dāng)?shù)穆芬姿顾嵩谝话愕腇riedel-Crafts酰化條件下接觸。適當(dāng)?shù)?-鹵素取代的丁酰鹵的例子包括4-氯代丁酰氯、4-溴代丁酰溴等。優(yōu)選的4-鹵素取代的丁酰鹵是4-氯代丁酰氯。反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，如二硫化碳、1，2-二氯乙烷、正己烷、乙腈、1-硝基丙烷、硝基甲烷、乙醚、四氯化碳、二氯甲烷、四氯乙烷或硝基苯，其中二氯甲烷是優(yōu)選的溶劑。反應(yīng)可在0℃至40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行1/2至25個(gè)小時(shí)。優(yōu)選的攪拌時(shí)間是6小時(shí)。優(yōu)選的溫度是40℃。對(duì)位和間位取代的ω-鹵代-α-酮基-苯乙酰胺(3)的混合物通過水驟冷再經(jīng)本領(lǐng)域已知的提取方法從反應(yīng)層中回收。
在步驟B中描述的酰化反應(yīng)所用的適當(dāng)?shù)穆芬姿顾崾潜绢I(lǐng)域認(rèn)識(shí)并熟知的。適當(dāng)?shù)穆芬姿顾岬睦訛槿然?、氯化鋁、四氯化鈦、三氟化硼、四氯化錫和氯化鋅。用于步驟B?；磻?yīng)的適當(dāng)?shù)穆芬姿顾岬倪x擇和使用是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)識(shí)并熟知的。
對(duì)位取代的ω-鹵代-α-酮基-苯乙酰胺(3)通過步驟C所述的重結(jié)晶技術(shù)得以純化。
例如，步驟B中所述的提取方法的產(chǎn)物在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑，如庚烷/乙酸乙酯(約4∶1)混合物中加以攪拌并收集。將固體在25℃至76℃的溫度范圍內(nèi)溶于適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜嵋阴ァ?yōu)選的溫度為76℃。接著將溶液與活性炭接觸。將混合物過濾并用適當(dāng)?shù)娜軇┤绺橄♂尅⑺玫臐{狀物加熱至獲得均一溶液。室溫靜置，基本上純的對(duì)位取代的ω-鹵代-α-酮基-苯乙酰胺(4)結(jié)晶而出。
在步驟D中，基本上純的對(duì)位取代的ω-鹵代-α-酮基-苯乙酰胺(4)被水解，生成4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸(5)。
例如，基本上純的對(duì)位取代的ω-鹵代-α-酮基-苯乙酰胺(4)與摩爾過量的適當(dāng)?shù)膲A如氫氧化鉀在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾薪佑|。反應(yīng)物通常在0℃至78℃的溫度范圍內(nèi)一起攪拌1至24小時(shí)。優(yōu)選的攪拌時(shí)間是18小時(shí)。優(yōu)選的溫度是25℃。4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸(5)通過酸化及本領(lǐng)域已知的提取方法從反應(yīng)層中回收。
在步驟E中，4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸(5)被酯化，生成相應(yīng)的4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯(6)。
例如，在25℃至78℃的溫度范圍內(nèi)，4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸(5)與過量的適當(dāng)?shù)闹辨溁蛑ф淐1～C6醇在催化量的無(wú)機(jī)酸如鹽酸或硫酸的存在下反應(yīng)，其中優(yōu)選的是鹽酸。反應(yīng)物通常被一起攪拌2至72小時(shí)。優(yōu)選的攪拌時(shí)間是24小時(shí)。優(yōu)選的溫度是25℃。相應(yīng)的4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯(6)通過堿化及本領(lǐng)域已知的提取方法從反應(yīng)層中回收。它可以通過硅膠色譜得以純化。
在步驟F中，4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯(6)用適當(dāng)?shù)孽；噭；?，生成相?yīng)的[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙二酸二酯(7)。
例如，4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯(6)與稍摩爾過量的適當(dāng)?shù)孽；噭┓磻?yīng)。適當(dāng)?shù)孽；噭┌ǘ榛妓狨ト缍谆妓狨セ蚨一妓狨?，或氯甲酸酯如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。反?yīng)在0℃至溶劑回流溫度下，在非親核性堿的存在下，在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑中進(jìn)行0.5小時(shí)至7天。優(yōu)選的攪拌時(shí)間是3天。優(yōu)選的溫度是25℃。酰化反應(yīng)的適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄋ臍溥秽?，二氧雜環(huán)己烷，或叔丁基甲基醚。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。?；磻?yīng)的適當(dāng)?shù)姆怯H核性堿包括無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，或氫化物如氫化鈉或氫化鉀，或醇鹽，如叔丁醇鉀。優(yōu)選的堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(sodiumbis(trimethylsilyl)amide)。
?；?，?；纬傻难苌锶芜x地用適當(dāng)?shù)耐榛噭┻M(jìn)行原位烷基化。適當(dāng)?shù)耐榛噭┌u代烷如碘甲烷、氯甲烷或溴甲烷，或二烷基硫酸酯，如二甲基硫酸酯或二乙基硫酸酯。反應(yīng)物通常在0℃至30℃的溫度范圍內(nèi)一起攪拌1至48小時(shí)。優(yōu)選的攪拌時(shí)間是24小時(shí)。優(yōu)選的溫度是25℃。
相應(yīng)的[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙二酸二酯(7)通過本領(lǐng)域已知的提取方法從反應(yīng)層中回收。它可以通過硅膠色譜和/或重結(jié)晶得以純化。
盡管在步驟F中的?；徒酉聛淼耐榛胁⒉皇潜匦璧?，但4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯(6)的酮基官能團(tuán)可以用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基進(jìn)行保護(hù)。用于保護(hù)結(jié)構(gòu)式(6)中的酮基的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基的選擇和使用是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，在“Protective Groups in Organicsynthesis”，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，保護(hù)酮基官能團(tuán)的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)包括脂肪族縮酮如二甲基縮酮，環(huán)狀縮酮如1，3-二氧雜環(huán)己烷和1，3-dioxalane，脂肪族二硫代縮酮如S，S-二甲基縮酮，環(huán)狀二硫代縮酮如1，3-二噻烷和1，3-dithiolane衍生物，脂肪族的單硫代縮酮，環(huán)狀單硫代縮酮如1，3-oxathiolanes。
在步驟G中，[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙二酸二酯(7)被開環(huán)，生成相應(yīng)的[4-(4-鹵代-1-氧代-丁基)苯基]丙二酸二酯(8)。
例如，[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙二酸二酯(7)與適當(dāng)?shù)柠u化氫如氯化氫、溴化氫或碘化氫在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中或無(wú)溶劑時(shí)接觸。在0℃～100℃的溫度范圍內(nèi)，適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑包括醇類溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇或正丁醇，烴類溶劑如苯、甲苯或二甲苯，鹵代烴如氯苯、氯仿或二氯甲烷，或二甲基甲酰胺，或乙酸，或二氧雜環(huán)己烷。優(yōu)選的是無(wú)溶劑。反應(yīng)物通常一起攪拌1至24小時(shí)。優(yōu)選的攪拌時(shí)間是4至16小時(shí)。優(yōu)選的溫度范圍是60℃至80℃。如果存在溶劑，[4-(4-鹵代-1-氧代-丁基)苯基]丙二酸二酯(8)通過本領(lǐng)域已知的提取方法從反應(yīng)層中回收并接著蒸去溶劑。
在步驟H中，[4-(4-鹵代-1-氧代-丁基)苯基]丙二酸二酯(8)的鹵素官能團(tuán)用α-(4-吡啶基)二苯基甲醇(可從Aldrich Chemicals購(gòu)得)烷基化，生成相應(yīng)的[4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]丙二酸二酯(9)。
例如，烷基化反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校瑑?yōu)選是的在非親核性堿的存在下，任選的是在催化量的碘化物源如碘化鉀或碘化鈉的存在下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間約為4小時(shí)至7天，反應(yīng)溫度為25℃至溶劑回流溫度。優(yōu)選的攪拌時(shí)間是3天。優(yōu)選的溫度是溶劑回流溫度。烷基化反應(yīng)的適當(dāng)?shù)娜軇┌ù碱惾軇┤缂状肌⒁掖?、異丙醇或正丁醇，酮類溶劑如甲基異丁基酮，烴類溶劑如苯、甲苯或二甲苯以及它們與水的混合物，鹵代烴類如氯苯或二氯甲烷，或二甲基甲酰胺。優(yōu)選的溶劑是甲苯/水(10∶4)。烷基化反應(yīng)的適當(dāng)?shù)姆怯H核性堿包括無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀，或有機(jī)堿如三烷基胺如三乙胺或吡啶，或者可以使用過量的α-(4-吡啶基)二苯基甲醇。優(yōu)選的堿是碳酸鉀。
相應(yīng)的[4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基丙二酸二酯(9)通過本領(lǐng)域已知的提取方法從反應(yīng)層中回收。它可以通過硅膠色譜得以純化。
盡管在步驟H的烷基化中并不是必需的，但可以對(duì)[4-(4-鹵代-1-氧代-丁基)苯基]丙二酸二酯(8)中的酮基官能團(tuán)用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基進(jìn)行保護(hù)。用于保護(hù)結(jié)構(gòu)式(8)中酮基的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基的選擇和使用是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，它在“Protective Groups in Organicsynthesis”，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，酮基官能團(tuán)的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基包括脂肪族縮酮如二甲基縮酮，環(huán)狀縮酮如1，3-二氧雜環(huán)己烷和1，3-dioxalanes，脂肪族二硫代縮酮如S，S-二甲基縮酮，環(huán)狀二硫代縮酮如1，3-二噻烷和1，3-dithiolane衍生物，脂肪族單硫代縮酮，環(huán)狀單硫代縮酮如1，3-oxathiolanes。
在步驟I中，[4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]丙二酸二酯(9)被選擇性地還原成相應(yīng)的4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-苯乙酸酯(10)。這是通過利用一個(gè)適當(dāng)?shù)倪x擇性還原性試劑來完成的。適當(dāng)?shù)倪x擇性還原性試劑是一種試劑或多種試劑的結(jié)合，它能選擇性地只將丙二酸二酯官能團(tuán)中的一個(gè)酯基還原成相應(yīng)的羥基甲基部分，同時(shí)并不還原丙二酸二酯官能團(tuán)中的第二個(gè)酯基。適當(dāng)?shù)倪x擇性還原試劑包括三叔丁氧基氫化鋰鋁，或適當(dāng)?shù)墓柰楹瓦m當(dāng)?shù)幕诙伒?titanocene-based)催化劑的合用。
例如，[4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]丙二酸二酯(9)與適當(dāng)?shù)倪x擇性還原試劑如三叔丁氧基氫化鋰鋁在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、乙醚或二氧雜環(huán)己烷中接觸。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。反應(yīng)物通常在0℃至65℃的溫度范圍內(nèi)一起攪拌0.5至168小時(shí)。優(yōu)選的攪拌時(shí)間是48小時(shí)。優(yōu)選的溫度是25℃。
由[4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]丙二酸二酯(9)制備4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-苯乙酸酯(10)，還可采用催化還原，使用例如適當(dāng)?shù)幕诙伒拇呋瘎渲羞m當(dāng)?shù)墓柰槿缇奂谆鶜浠柰樽鳛榛瘜W(xué)計(jì)算量的還原劑。適當(dāng)?shù)幕诙伒拇呋瘎┌ɑ罨耐ǔ７Q作“Cp2TiH”催化種類。通過，例如在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽邢?當(dāng)量的Cp2TiCl2中加入2當(dāng)量的乙基溴化鎂以合成活化的催化種類“Cp2TiH”，是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。
例如，催化還原在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蛞颐鸦蚨蹼s環(huán)己烷中在約25℃至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。催化還原使用的優(yōu)選的溫度為65℃。反應(yīng)時(shí)間為8至24小時(shí)。優(yōu)選的攪拌時(shí)間是18小時(shí)。4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-苯乙酸酯(10)可以通過與Bu4NF作用后用本領(lǐng)域已知的提取方法從反應(yīng)層中回收。它可以通過硅膠色譜得以純化。
另外，用[4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]丙二酸二酯(9)制備光學(xué)(enantiomerically)純的4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-苯乙酸酯(10)，可采用手性催化還原，使用適當(dāng)?shù)氖中远侒w系，如Joumal of American ChemicalSociety，116，11667～11670(1994)中所描述。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，酮基被保護(hù)的[4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基丙二酸二酯(9)在步驟I描述的還原反應(yīng)前必須與適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)試劑反應(yīng)。適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)試劑的選擇和使用是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，在“Protective Groups in Organicsynthesis”，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，[4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]丙二酸二酯(9)酮基官能團(tuán)上的二甲縮酮保護(hù)基的裂解可通過使用碘三甲基硅烷或本領(lǐng)域已知的稀酸來完成。
在步驟J中，任選地對(duì)4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-苯乙酸酯(10)進(jìn)行水解，生成相應(yīng)的4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-苯乙酸(11)。
例如，水解可通過本領(lǐng)域已知的方法來完成，如在甲醇中的碳酸鉀、甲醇銨、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、在甲醇中的氫氧化鈉/吡啶、在乙醇中的氰化鉀和在含水醇中的氫氧化鈉，其中優(yōu)選的是氫氧化鈉。反應(yīng)通常在含水的低級(jí)醇溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、2-乙氧基乙醇或乙二醇或吡啶中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃/甲醇/水(3∶2∶1)混合物。反應(yīng)通常在室溫至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。優(yōu)選的溫度是65℃。反應(yīng)物通常一起攪拌1至24小時(shí)。優(yōu)選的攪拌時(shí)間是4小時(shí)。4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-苯乙酸(11)通過酸化及本領(lǐng)域已知的提取方法從反應(yīng)層中回收。
當(dāng)然，分子式如(I)的化合物可能以多種立體異構(gòu)體存在。該化合物有多于一個(gè)的手性中心。例如，羧基、羥甲基和甲基連接的芐基碳可能以(R)或(S)形式存在。另外，羥基、氫原子烷基氨基連接的芐基碳可能以(R)或(S)形式存在。由此可進(jìn)一步理解，本發(fā)明包含分子式如(I)的化合物的各種結(jié)構(gòu)及立體異構(gòu)構(gòu)型，即，包括單獨(dú)的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物。
流程圖B列出了4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸的另一種新的制備方法。該化合物用于合成分子式如(I)的化合物和fexofenadine及相關(guān)化合物。在流程圖B中，R1是C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈。
流程圖B 在流程圖B的步驟a中，苯乙酸酯(1)，其R1是C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈，被適當(dāng)?shù)姆肿邮饺缦碌?-鹵素取代的丁酰鹵?；?，在Friedel-Crafts條件下生成相應(yīng)的對(duì)位、間位取代的ω-鹵代-α-酮基-苯乙酸酯(2)，其中X是Cl、Br或I，其中，每個(gè)X獨(dú)立的代表Cl、Br或I。
例如，在步驟a中，苯乙酸酯(1)與4-鹵素取代的丁酰鹵在Friedel-Crafts?；囊话銞l件下用適當(dāng)?shù)穆芬姿顾峤佑|。適當(dāng)?shù)?-鹵素取代的丁酰鹵的例子包括4-氯丁酰氯、4-溴丁酰溴等。優(yōu)選的4-鹵素取代的丁酰鹵是4-氯丁酰氯。反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，如二硫化碳、1，2-二氯乙烷、正己烷、乙腈、1-硝基丙烷、硝基甲烷、乙醚、四氯化碳、二氯甲烷、四氯乙烷或硝基苯，其中優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。反用時(shí)間在約1/2至25小時(shí)之間，反應(yīng)溫度在0℃至40℃之間。對(duì)位、間位取代的ω-鹵代-α-酮基-苯乙酸酯(2)通過水驟冷再經(jīng)本領(lǐng)域已知的提取方法從反應(yīng)層中回收。
步驟a中描述的用于?；磻?yīng)的適當(dāng)?shù)穆芬姿顾崾潜绢I(lǐng)域認(rèn)識(shí)并熟知的。適當(dāng)?shù)穆芬姿顾岬睦訛槿然?、氯化鋁、四氯化鈦、三氟化硼、四氯化錫和氯化鋅。步驟a中用于?；倪m當(dāng)?shù)穆芬姿顾岬倪x擇和使用是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)識(shí)并熟知的。
在流程圖B的步驟b中，間位和對(duì)位取代的ω-鹵代-α-酮基-苯乙酸酯(2)混合物被水解，生成間位和對(duì)位取代的(環(huán)丙羰基)苯乙酸(3)混合物。
例如，間位和對(duì)位取代的ω-鹵代-α-酮基-苯乙酸酯(2)混合物與摩爾過量的適當(dāng)?shù)膲A如氫氧化鋰或氫氧化鉀在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾薪佑|。反應(yīng)物通常在0℃至78℃的溫度范圍內(nèi)一起攪拌1至24小時(shí)。優(yōu)選的攪拌時(shí)間是18小時(shí)。優(yōu)選的溫度是25℃。間位和對(duì)位取代的(環(huán)丙羰基)苯乙酸(3)可以通過酸化及本領(lǐng)域已知的提取方法從反應(yīng)層中回收。
令人驚奇的是，基本上純的對(duì)位異構(gòu)體可通過其后的流程圖B步驟c中所列出的結(jié)晶很容易地分離。
例如，將步驟b中列出的提取方法的產(chǎn)物加熱回流，溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中如庚烷/乙酸乙酯(約4∶1)混合物。溶液用活性炭處理并過濾。冷卻后，收集生成的固體并經(jīng)適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶?；旧霞兊膶?duì)位取代的(環(huán)丙羰基)苯乙酸(4)經(jīng)室溫靜止結(jié)晶而出。
如前文所示，4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸在合成分子式(I)的化合物中作為中間體。如流程圖C所示，4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸也可在制備分子式如(7)的化合物的方法中被用作中間體。分子如式(7)的化合物包括fexofenadine及相關(guān)的化合物。
流程圖C
在流程圖C的步驟a中，4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸(1)在流程圖A步驟E列出的條件下被酯化，生成相應(yīng)的4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯(2)，其中R1是C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈。
在流程圖C步驟b中，4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯(2)用適當(dāng)?shù)耐榛噭┩榛?，生成相?yīng)的烷基化的[4-(環(huán)丙羰基)苯基]苯乙酸酯(3)，其中R1與前面步驟a中定義的相同，R2和R3獨(dú)立的代表C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈。
例如，反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)姆怯H核性堿的存在下，在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑中進(jìn)行。烷基化反應(yīng)的適當(dāng)?shù)娜軇┌ǘ蚀级酌?、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷叔丁基甲基醚。優(yōu)選的溶劑是二甘醇二甲醚。用于烷基化反應(yīng)的適當(dāng)?shù)姆怯H核性堿包括雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉，無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，或氫化物如氫化鈉或氫化鉀，或醇鹽如叔丁醇鉀。優(yōu)選的堿是叔丁醇鉀。適當(dāng)?shù)耐榛噭┌u代烴如碘甲烷、氯甲烷或溴甲烷，或二烷基硫酸酯如二甲基硫酸酯或二乙基硫酸酯。反應(yīng)物通常在0℃至80℃的溫度范圍一起攪拌1至48小時(shí)。
流程圖C的步驟c中，烷基化的[4-(環(huán)丙羰基)苯基]苯乙酸酯(3)被開環(huán)，生成相應(yīng)的[4-(4-鹵代-1-氧代-丁基)苯基]苯乙酸酯(4)，其中R1、R2和R3與前面步驟b中定義的相同，X是Cl、Br或I。反應(yīng)在流程圖A的步驟G中列出的條件下進(jìn)行。
在步驟d中，[4-(4-鹵代-1-氧代-丁基)苯基]苯乙酸酯(4)在U.S.P.No.4,254,129中公開的條件下，被α-(4-吡啶基)二苯基甲醇烷基化，生成[4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]苯乙酸酯(5)，其中R1、R2和R3與前面步驟b中定義的相同，該文獻(xiàn)引入本文作參考。
在流程圖C的步驟e中，[4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]苯乙酸酯(5)在U.S.P.No.4,254,129中公開的條件下與適當(dāng)?shù)倪€原試劑反應(yīng)，生成4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸酯(6)，其中R1、R2和R3與前面步驟b中定義的相同。適當(dāng)?shù)倪€原試劑包括，例如，硼氫化鈉或硼氫化鉀。使用Raney鎳、鈀、鉑或銠催化劑的催化還原也可被用于流程圖C的步驟e中。
在流程圖C的步驟f中，對(duì)4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸酯(6)在U.S.P.No.4,254,129中公開的條件任選地進(jìn)行水解，生成4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸(7)，其中R2和R3與前面步驟b中定義的相同。
盡管在烷基化步驟b和d中并不是必需的，但4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯(6)的酮基官能團(tuán)可以用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基進(jìn)行保護(hù)。用于保護(hù)結(jié)構(gòu)式(6)中的酮基的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基的選擇和使用是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，在“Protective Groups in Organic synthesis”，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，保護(hù)酮基官能團(tuán)的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)包括脂肪族縮酮如二甲基縮酮，環(huán)狀縮酮如1，3-二氧雜環(huán)己烷和1，3-dioxalane，脂肪族二硫代縮酮如S，S-二甲基縮酮，環(huán)狀二硫代縮酮如1，3-二噻烷和1，3-dithiolane衍生物，脂肪族的單硫代縮酮，環(huán)狀單硫代縮酮如1，3-oxathiolanes。
下面給出了流程圖A、B和C中描述的合成的有代表性的實(shí)施例。用于流程圖A、B和C的起始原料對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說很容易得到。這些實(shí)施例僅是說明性的而并不企圖在任何方面限制本發(fā)明的范圍。下面的術(shù)語(yǔ)用于本文(貫穿整個(gè)說明書)意義如下“g”指克；“mmol”指毫摩爾；“mL”指毫升；“bp”指沸點(diǎn)；“mp”指熔點(diǎn)；“℃”指攝氏度；“mm Hg”指毫米汞柱；“μL”指微升；“μg”指微克；“μM”指微摩爾。
流程圖A中列出的合成實(shí)施例步驟AN-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺的制備將碳酸鉀(100g，720mmol)溶解于水(100ml)中。加入苯乙酰氯(50g，320mmol)的甲苯(250ml)溶液。而后于1小時(shí)內(nèi)逐滴加入N-O-二甲基鹽酸羥胺(32g，330mmol)的水(100mL)溶液。三小時(shí)后，小心的加入10％鹽酸(250mL)和叔丁基甲基醚(125mL)。分離有機(jī)相，用10％鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。于無(wú)水硫酸鎂上干燥并濃縮給出標(biāo)題化合物(55g，95％)。
步驟B[4-(4-氯代-1-氧丁基)]-N-甲氧基-N-甲基苯乙酰胺的制備用冰浴冷卻氯化鋁(87g，650mmol)的二氯甲烷(100mL)漿狀液。在0.5小時(shí)內(nèi)逐滴加入4-氯丁酰氯(51g，360mL)。再于0.5小時(shí)內(nèi)加入N-甲氧基-N-甲基苯乙酰胺(53g，300mmol)。待反應(yīng)溶液暖至室溫。接著加熱回流6小時(shí)。待溶液冷卻至室溫后，將其倒入冰(1L)中并加入二氯甲烷(1L)。分離有機(jī)相。用二氯甲烷(2×500mL)萃取水相。用無(wú)水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，并濃縮以生成含標(biāo)題化合物和其間位異構(gòu)體約1∶1的混合物的固體。
步驟C[4-(4-氯代-1-氧丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺的結(jié)晶將步驟B中得到的固體置于庚烷/乙酸乙酯(約4∶1)中成漿狀液，而后收集它。將固體溶解于熱的乙酸乙酯中并用約5g活性炭處理所得的溶液。用硅藻土濾過并加入庚烷(60mL)。加熱漿狀液直至獲得均一溶液。將溶液室溫放置過夜。過濾生成的結(jié)晶固體并用庚烷洗滌，得到純化的[4-(4-氯代-1-氧丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺(20g)。將母液放置5天并收集第二部分結(jié)晶固體(3.0g)，總共得到23g(28％)純化的[4-(4-氯代-1-氧丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺。
步驟D4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸的制備將純化的[4-(4-氯代-1-氧丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺(9.4g，330mmol)加入至氫氧化鉀(22.0g)的乙醇(160mL)溶液中。攪拌18小時(shí)。將溶液傾入稀鹽酸(30mL濃鹽酸溶于500mL水中)中。用三份500mL乙酸乙酯萃取溶液。用無(wú)水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相并濃縮得到標(biāo)題化合物(6.4g，95％)。
步驟E4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸乙酯的制備將4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸溶于含有濃硫酸(10滴)的乙醇(150mL)中。攪拌24小時(shí)。加入三乙基胺(2mL)并濃縮溶液。將剩余物溶解于水/乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。用硅膠色譜(400mL硅膠，20％乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑)純化，得到標(biāo)題化合物(7.0g，88％)。
步驟E4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸甲酯的制備將4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸溶于含有濃硫酸(10滴)的甲醇(100mL)中。攪拌24小時(shí)。加入三乙基胺(2mL)并濃縮溶液。將剩余物溶解在水/乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。用硅膠色譜(400mL硅膠，20％乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑)純化，得到標(biāo)題化合物(4.6g，68％)。
步驟F[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸二乙酯的制備將4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸乙酯(6.5g，28mmol)和二乙基碳酸酯(4.0g，34mmol)溶于四氫呋喃(100mL)中。在0.5小時(shí)內(nèi)加入62mL(62mmol)的1.0摩爾雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉的四氫呋喃溶液。攪拌28小時(shí)。加入碘甲烷(5.3g，35mmol)。攪拌2天。加入水和乙酸乙酯。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。通過快速色譜(200g硅膠，乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑)純化，得到標(biāo)題化合物(1.43g，17％)。
步驟F[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸二甲酯的制備將4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸甲酯(1.5g，6.0mmol)和二甲基碳酸酯(930mg，10.3mmol)溶于四氫呋喃(10mL)。在0.5小時(shí)內(nèi)加入20mL(20mmol)的1.0摩爾雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉的四氫呋喃溶液。攪拌3天。加入碘甲烷(5.3g，35mmol)。攪拌24小時(shí)。加入水和乙酸乙酯。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。通過快速色譜(50g硅膠，乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑)純化，得到標(biāo)題化合物(315mg，16％)。
另外，下列化合物可通過步驟F描述的合成過程制備[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，乙基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，甲基丙基二酯甲基-丙二酸，丁基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，甲基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，己基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，乙基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，丁基乙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，乙基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，乙基己基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，二丙酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，丁基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，戊基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，己基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，二丁酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，丁基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，丁基己基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，二戊酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，己基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，二己酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，二乙酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，二甲酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，乙基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，甲基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，丁基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，甲基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，己基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，乙基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，丁基乙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，乙基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，乙基己基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，二丙酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，丁基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，戊基丙基二酯乙基-丙二酸，己基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，二丁酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，丁基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，丁基己基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，二戊酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，己基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，二己酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，二乙酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，二甲酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，乙基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，甲基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，丁基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，甲基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，己基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，乙基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，丁基乙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，乙基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，乙基己基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，二丙酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，丁基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，戊基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，己基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，二丁酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，丁基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，丁基己基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，二戊酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，己基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，二己酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，二乙酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，二甲酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，乙基甲基二酯丁基-丙二酸，甲基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，丁基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，甲基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，己基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，乙基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，丁基乙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，乙基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，乙基己基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，二丙酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，丁基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，戊基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，己基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，二丁酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，丁基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，丁基己基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，二戊酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，己基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，二己酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，二乙酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，二甲酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，乙基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，甲基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，丁基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，甲基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，己基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，乙基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，丁基乙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，乙基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，乙基己基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，二丙酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，丁基丙基二酯戊基-丙二酸，戊基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，己基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，二丁酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，丁基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，丁基己基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，二戊酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，己基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，二己酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，二乙酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，二甲酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，乙基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，甲基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，丁基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，甲基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，己基甲基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，乙基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，丁基乙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，乙基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，乙基己基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，二丙酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，丁基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，戊基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，己基丙基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，二丁酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，丁基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，丁基己基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，二戊酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，己基戊基二酯[4-(環(huán)丙羰基)苯基]己基-丙二酸，二己酯步驟G[4-(4-氯代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸二乙酯的制備將氯化氫氣體鼓入[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸二乙酯(570mg，2.0mmol)的乙醇(4mL)溶液中5分鐘。將溶液加熱回流。18小時(shí)后，將溶液冷卻至室溫并鼓入氮?dú)?小時(shí)。向剩余物中加入乙酸乙酯和水。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相并將其濃縮。將粗產(chǎn)物溶于乙醇(50mL)中并向溶液中鼓入氯化氫氣體10分鐘。溶液加熱回流。攪拌2天后，濃縮溶液。向剩余物中加入乙酸乙酯和水。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相并將其濃縮。通過快速色譜(150g硅膠，20％乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑)純化，得到標(biāo)題化合物(409mg，59％)。
步驟G[4-(4-氯代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸二甲酯的制備將氯化氫氣體鼓入[4-(環(huán)丙羰基)苯基]甲基-丙二酸二甲酯(315mg，1.1mmol)的乙醇(3mL)-甲苯(9mL)溶液中10分鐘。溶液加熱至68℃。4小時(shí)后，將溶液冷卻至室溫并鼓入氮?dú)?小時(shí)。向剩余物中加入乙酸乙酯和水。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相并將其濃縮得到標(biāo)題化合物(321mg，91％)。
另外，通過步驟G描述的合成步驟可制備下列化合物[4-(4-溴代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸，二乙酯[4-(4-碘代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸，二乙酯[4-(4-溴代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸，二甲酯[4-(4-碘代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸，二甲酯此外，在步驟F的舉例性實(shí)施例中列出的所有從取代基位置變化衍生而得的化合物均可通過步驟G中描述的合成過程制備。
步驟H[4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]甲基-丙二酸二乙酯的制備將[4-(4-氯代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸二乙酯(380mg，1.1mmol)、碳酸鉀(450mg，3.2mmol)、α-(4-吡啶基)二苯基甲醇(500mg，1.9mmol)、水(4mL)和甲苯(10mL)混合在一起。將混合物加熱回流。7天后，將混合物冷卻至室溫。加入乙酸乙酯和水。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。通過快速色譜(200g硅膠，10％甲醇/氯仿作為洗脫劑)純化，得到標(biāo)題化合物(627mg，99％)。
步驟H[4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]甲基-丙二酸二甲酯的制備將[4-(4-氯代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸二甲酯(300mg，0.92mmol)、碳酸鉀(350mg，2.5mmol)、α-(4-吡啶基)二苯基甲醇(500mg，1.9mmol)、水(3mL)和甲苯(7mL)混合在一起。將混合物加熱回流。5天后，將混合物冷卻至室溫。加入乙酸乙酯和水。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。通過快速色譜(150g硅膠，10％甲醇/氯仿作為洗脫劑)純化，得到標(biāo)題化合物(387mg，76％)。
此外，在步驟F的舉例性實(shí)施例中列出的所有從取代基位置變化衍生而得的化合物均可通過步驟H中描述的合成過程制備。
步驟I4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-甲基-苯乙酸乙酯的制備將[4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]甲基-丙二酸二乙酯(515mg，0.88mol)溶解于四氫呋喃(5mL)中并用冰浴冷卻溶液。于20分鐘內(nèi)一份份加入三叔丁氧基氫化鋰鋁(10mL的于四氫呋喃中的1摩爾溶液，10mmol)。2小時(shí)后，將溶液暖至室溫。48小時(shí)后，用冰浴冷卻溶液并加入10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)。用鹽水洗滌有機(jī)相，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。通過快速色譜(150g硅膠，5％甲醇/氯仿作為洗脫劑)純化，得到標(biāo)題化合物(321mg，67％)。
另外，下列化合物可通過步驟I中描述的合成過程制備4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-甲基-苯乙酸，甲酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-甲基-苯乙酸，丙酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-甲基-苯乙酸，丁酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-甲基-苯乙酸，戊酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-甲基-苯乙酸，己酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-乙基-苯乙酸，甲酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-乙基-苯乙酸，乙酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-乙基-苯乙酸，丙酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-乙基-苯乙酸，丁酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-乙基-苯乙酸，戊酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-乙基-苯乙酸，己酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丙基-苯乙酸，甲酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丙基-苯乙酸，乙酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丙基-苯乙酸，丙酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丙基-苯乙酸，丁酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丙基-苯乙酸，戊酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丙基-苯乙酸，己酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丁基-苯乙酸，甲酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丁基-苯乙酸，乙酯
4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丁基-苯乙酸，丙酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丁基-苯乙酸，丁酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丁基-苯乙酸，戊酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丁基-苯乙酸，己酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-戊基-苯乙酸甲酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-戊基-苯乙酸，乙酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-戊基-苯乙酸，丙酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-戊基-苯乙酸，丁酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-戊基-苯乙酸，戊酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-戊基-苯乙酸，己酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-己基-苯乙酸，甲酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-己基-苯乙酸，乙酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-己基-苯乙酸，丙酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-己基-苯乙酸，丁酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-己基-苯乙酸，戊酯4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-己基-苯乙酸，己酯步驟J4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-甲基-苯乙酸的制備將4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-甲基-苯乙酸乙酯(200mg，0.37mmol)溶解于甲醇(8mL)和四氫呋喃(12mL)中，加入1.6mL(1.6mmol)的1摩爾氫氧化鈉水溶液。4小時(shí)后，將溶液冷卻至室溫并逐滴加入10％鹽酸(約1mL)至pH為5～6。將溶液濃縮并通過快速色譜(50g硅膠，甲醇/氯仿梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(127mg，66％)。
另外，下列化合物可通過步驟J中描述的合成過程制備4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-乙基-苯乙酸4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丙基-苯乙酸4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-丁基-苯乙酸4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-戊基-苯乙酸4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-己基-苯乙酸流程圖B列出的合成的實(shí)施例向冰浴中冷卻的氯化鋁(210g，1.6mol)在二氯甲烷(200mL)中的漿狀液逐滴加入4-氯丁酰氯(121g)，同時(shí)維持容器溫度低于10℃。10分鐘后，逐滴加入乙基苯乙酸(118g，0.72mol)，同時(shí)維持容器溫度低于10℃?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，接著加熱至40℃。4小時(shí)后，溶液冷卻至室溫并傾至碎冰(2L)上。加入二氯甲烷(1L)。分離有機(jī)相。水相用2份二氯甲烷萃取，每份1L。合并的有機(jī)相經(jīng)干燥(MgSO4)并濃縮。加入甲苯(1L)，并將溶液濃縮至約500mL。加入乙醇(500mL)。加熱溶液至70℃并鼓入HCl(g)20分鐘。溶液鼓入氮?dú)獠饪s。通過硅膠(2.5L)色譜使用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫可得到間位、對(duì)位乙基(4-氯代-1-氧丁基)苯乙酸的1∶1混合物(119g)。向氫氧化鋰(23.5g，0.56mol)的水(100mL)和乙醇(100mL)的漿狀液中加入間位，對(duì)位乙基(4-氯代-1-氧丁基)苯乙酸的1∶1混合物(50g，0.19mol)。反應(yīng)放熱，用冰浴冷卻。1小時(shí)后，溶液暖至室溫。18小時(shí)后，濃縮混合液。加入水(400mL)和濃鹽酸(直至pH4)。加入乙酸乙酯(600mL)。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。溶液在蒸汽浴上加熱并加入活性炭(約3g)?；旌衔锿ㄟ^Celite過濾并濃縮。剩余物在加熱下溶于乙酸乙酯(300mL)和庚烷(600mL)。加入晶種。冷卻后出現(xiàn)有機(jī)油狀物。加入庚烷(500mL)，將混合物加熱回流，并用活性炭(約5g)處理，過濾并加入晶種(seeded)。收集固體。1H NMR表明它是對(duì)位間位異構(gòu)體的約4∶1的混合物。在乙酸乙酯/庚烷中重結(jié)晶得到4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸(4.3g，11％)。
流程圖C列出的合成的實(shí)施例步驟a4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸乙酯的制備見本文前面流程圖A，步驟E中描述的制備步驟b[4-(環(huán)丙羰基)]-α-α-二甲基苯乙酸乙酯的制備在2L玻璃夾套反應(yīng)器中加入4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸乙酯(232g，1摩爾)、二甘醇二甲醚(150mL)和氯代甲烷(127g，2.5摩爾)。在經(jīng)加熱的附加容器中裝入叔丁醇鉀(182.4g，1.6摩爾)和二甘醇二甲醚(1050mL)。反應(yīng)器夾套設(shè)在-10℃，附加容器中的物質(zhì)被加熱至60℃。以保持反應(yīng)的內(nèi)部溫度低于25℃的速度加入堿溶液。完成堿溶液的加入后，加入21％乙醇鈉的乙醇溶液(86g，0.3摩爾)除去過量的氯代甲烷。接著，整個(gè)反應(yīng)混合物用含碳酸氫鈉(8.4g)的甲苯(900mL)和水(1200mL)攪拌。相分離后有機(jī)相用另外的水(200mL)洗滌以除去剩余的氯化鉀鹽。接著不需經(jīng)相分離，整個(gè)溶液用濃鹽酸酸化至pH＝3。有機(jī)相除去溶劑后便得到了標(biāo)題化合物。
步驟c4-(4-氯代-1-氧丁基)-α-α-二甲基苯乙酸乙酯的制備向配有導(dǎo)氣管、架空攪拌器和溫度控制的4L反應(yīng)器中加入[4-(環(huán)丙羰基)]-α-α-二甲基苯乙酸乙酯(500g)。將油加熱至60℃，頂空抽空。接著加入HCl，將壓力升至10psig。4小時(shí)后，排去過量的HCl，油用氮?dú)獯?分鐘。
步驟d乙基4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]-α-α-二甲基苯乙酰氯化氫的制備根據(jù)Carr等人在U.S.P.No.4,254,129中描述的過程，4.5g(0.0163摩爾)的α-α-二苯基-4-哌啶甲醇、6.1g(0.0205摩爾)的乙基4-(4-氯代-1-氧丁基)-α-α-二甲苯基乙酸酯、5g(0.05摩爾)碳酸氫鉀和0.05g碘化鉀在50mL甲苯中的混合物攪拌回流72小時(shí)，接著過濾。接著在濾液中加入醚和氣態(tài)的氯化氫，收集生成的沉淀物并在甲醇-丁酮和丁酮中多次重結(jié)晶，得到乙基4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]-α-α-二甲基苯乙酰氯化氫。M.P.205.5°～208℃。
步驟e乙基4-[4[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羥丁基]-α-α-二甲基苯乙酸酯的制備根據(jù)Carr等人在U.S.P.No.4,254,129中描述的過程，5.64g(0.01摩爾)的乙基4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]-α-α-二甲基苯乙酰氯化氫與0.5g氧化鉑的200mL無(wú)水乙醇和50mL甲醇溶液在約50psi氫化約1小時(shí)，直至紅外顯示沒有酮羰基官能團(tuán)存在。過濾溶液，濾液濃縮，剩余物在丁酮和甲醇-丁酮中重結(jié)晶得到乙基4-[4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羥丁基]-α-α-二甲基苯乙酰氯化氫，M.P.185°～187℃。
步驟f4-[4[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羥丁基]-α-α-二甲基苯乙酸根據(jù)Carr等人在U.S.P.No.4,254,129中描述的過程，向0.6g乙基4-[4[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羥丁基]-α-α-二甲基苯乙酸酯的20mL純乙醇溶液中加入10mL 50％的氫氧化鈉溶液?；旌衔锘亓?.5小時(shí)并濃縮成固體，再加入最少量的甲醇以溶解剩余物。加入10％的鹽酸溶液直至pH達(dá)到7，通過蒸發(fā)除去甲醇并加入水(25mL)。生成的沉淀物在甲醇丁酮中重結(jié)晶，得到4-[4[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羥丁基]-α-α-二甲基苯乙酸，M.P.195°～197℃。
根據(jù)本發(fā)明，分子式如(I)的哌啶衍生物用作組胺H1-受體拮抗劑，減輕組胺介導(dǎo)的變應(yīng)性紊亂的病人的癥狀。組胺介導(dǎo)的變應(yīng)性紊亂是具有組胺介導(dǎo)的變應(yīng)性因子的疾病或狀態(tài)，如季節(jié)性的變應(yīng)性鼻炎、反復(fù)性鼻炎、自發(fā)性蕁麻癥、哮喘等。根據(jù)本發(fā)明治療變應(yīng)性紊亂癥狀減輕，指的是與沒有進(jìn)行治療時(shí)相比，癥狀的嚴(yán)重程度降低，而并不一定表明疾病徹底消除。
抗組胺潛力通過受試化合物與和動(dòng)物腦膜中H1-組胺受體的拮抗性成分相連的[3H]吡納明(pyrilamine)結(jié)合位點(diǎn)的親合力測(cè)定。對(duì)這一受體的親合力可以表示受試化合物與中樞及外周H1-組胺受體相互作用的潛力。
下面的方法用來測(cè)定受試化合物與大鼠皮質(zhì)中[3H]吡納明結(jié)合位點(diǎn)的親合力。
取出幼年雄性大鼠腦組織。解剖皮質(zhì)并貯存于-20℃或立刻使用。組織在10mL冰冷的50nM K/NaPO4緩沖液(pH7.4)中用Polytron(設(shè)置6，15分鐘)勻漿。勻漿物在4℃于40,000g下離心15分鐘。沉淀物在同樣的緩沖液中再懸浮以獲得100mg濕重/mL緩沖液。培養(yǎng)管中含有50mM K/NaPO4緩沖液、異丙嗪(終濃度為2.10-6M)或受試化合物、3H吡納明(終濃度為2nM)和勻漿物(每管10mg濕重)，最后管中溶液體積為250～1000mL。室溫下培養(yǎng)30分鐘后，通過用Whatman GF/B玻璃纖維過濾器快速過濾終止培養(yǎng)，當(dāng)用Brandel細(xì)胞收集器時(shí)該過濾器用水預(yù)浸漬，或當(dāng)用96孔Skareon細(xì)胞收集器過濾時(shí)，該過濾器不經(jīng)水預(yù)浸漬。過濾器用3×3mL 0.9％NaCl(Brandel)淋洗或用NaCl(Skatron)預(yù)潤(rùn)濕并淋洗10秒鐘。過濾器或者轉(zhuǎn)移至閃爍管中并加入10mL Quicksafe A以用于液體閃爍光譜測(cè)定，或者將固體閃爍體薄層熔融至過濾器上，過濾器接著用β平皿(betaplate)β計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。3H吡納明的特異性結(jié)合通過高出存在2.10～6M異丙嗪時(shí)的空白值的量來測(cè)定。膜的蛋白質(zhì)含量通過Lowry等的方法，J.Biol. Chem.193，265～275(1951)測(cè)定。通過運(yùn)用GraphPad(GraphPadSoftware，Inc.)或相似的程序分析置換曲線，得到Hill斜率和IC50值。Ki值通過Cheng等在Biochem.Pharmacol.，22，3099～3108(1973)中描述的Cheng-Prusoff公式，用從前面在相同條件下進(jìn)行的飽和實(shí)驗(yàn)中獲得的3H吡納明的KD值計(jì)算。
4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-甲基-苯乙酸的Ki是3.6×10-7，表明分子式如(I)的哌啶衍生物可用于治療組胺介導(dǎo)的變應(yīng)性紊亂。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“病人”指的是患有組胺介導(dǎo)的變應(yīng)性紊亂的成年人。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“成年人”指的是12歲或以上的人，通?？墒褂猛扑]用于成年人的抗組胺劑量治療他的變應(yīng)性紊亂。
確定哪些病人將受益于本發(fā)明，完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力和知識(shí)范圍內(nèi)。通過臨床檢驗(yàn)、身體檢查和醫(yī)療/家族史，本領(lǐng)域的臨床醫(yī)師很容易確定那些患有組胺介導(dǎo)的變應(yīng)性紊亂的病人。
新化合物的用量將根據(jù)用藥方式而變化，可以是任意的有效抗過敏量。新化合物的用量可以在很大范圍內(nèi)變化，以單位劑量形式提供每天約0.01至20mg/kg病人體重的有效量，從而獲得預(yù)期的效果。比如，預(yù)期的抗組胺、抗變應(yīng)性和支氣管擴(kuò)張藥效應(yīng)可通過給病人每天用約10mg至約50mg的分子式如(I)的哌啶衍生物來獲得。優(yōu)選的每日劑量為約20mg至約40mg。最優(yōu)選的每日劑量是約30mg。
可以理解，每日劑量可以以單劑量或多劑量的方案給病人用。例如，一天的劑量可以以一次，兩次，三次或四次劑量的形式用。通常，這些單位劑量是等強(qiáng)度的，它們將按一定的時(shí)間安排服用，從而使每次服用的時(shí)間間隔在一天中幾乎是相等的。例如，一天一次的服用方式是約每24小時(shí)服用1次；一天兩次的服用方式是約每12小時(shí)服用1次；一天三次的服用方式是約每8小時(shí)服用一次；一天四次的服用方式是約每6小時(shí)服用一次。
根據(jù)本發(fā)明，在保證生物利用的有效量的前提下，分子式如(I)的哌啶衍生物可以以任何形式或方式給藥，包括口服或胃腸外途徑。例如，分子式如(I)的哌啶衍生物可以口服、皮下、經(jīng)皮、鼻內(nèi)等給藥。優(yōu)選的是口服給藥。制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員可以很容易地根據(jù)所選化合物的特性、所要治療的疾病的狀態(tài)、疾病的階段和其它相關(guān)狀況選擇適當(dāng)?shù)慕o藥形式及方式。
該化合物可以單獨(dú)給藥，或者與藥學(xué)可接受的載體或賦形劑一起以藥物組合物的形式給藥，載體或賦形劑的比例和性質(zhì)根據(jù)所選給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)慣例確定。雖然分子式如(I)的哌啶衍生物本身有效，但為了實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定、方便結(jié)晶、提高溶解度等目的，它可以以藥學(xué)可接受的酸加合鹽的形式配方并給藥。另外，分子式如(I)的哌啶衍生物的單獨(dú)的多晶型物、溶劑合物或單獨(dú)的立體異構(gòu)體[即(R，R)-4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-甲基-苯乙酸、(R，S)-4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-甲基-苯乙酸、(S，S)-4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-甲基-苯乙酸和(S，R)-4-[1-羥基-4-[4-(羥二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羥甲基)-α-甲基-苯乙酸]可以被使用。
本發(fā)明包含了包括分子式如(I)的哌啶衍生物與一種或多種惰性載體的混合物或結(jié)合物的組合物。這些組合物可用作，例如，分析標(biāo)準(zhǔn)物、散裝運(yùn)輸?shù)谋憬菔侄?convenient means of making bulkshipments)，或者藥物組合物。分子式如(I)的哌啶衍生物的可分析量指的是用本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)并熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析程序和技術(shù)可以容易地測(cè)定的量。分子式如(I)的哌啶衍生物的可分析量一般為組合物重量的約0.001％至約75％。惰性載體可以是不降解的或不與分子式如(I)的哌啶衍生物共價(jià)反應(yīng)的任何物質(zhì)。適當(dāng)?shù)亩栊暂d體的例子是水、含水緩沖液如一般用于高效液相色譜(HPLC)分析的有機(jī)溶劑如乙腈、乙酸乙酯、己烷等的含水緩沖液，以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
更加獨(dú)特的是，本發(fā)明包含了一種固體單位劑型的藥物組合物，它包括約15mg至約30mg的分子式如(I)的哌啶衍生物與藥學(xué)可接受的載體的混合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“固體單位劑型”包含了用于口服給藥的固體劑型如片劑、膠囊劑等，也包含了用于腸道外給藥的固體劑型如經(jīng)眼路徑經(jīng)皮藥貼等。
該藥物組合物以藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的方式制備。載體或賦形劑可以是能用作活性成分的載體或介質(zhì)的固體、半固體、或液體材料。適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑是本領(lǐng)域所熟知的。藥物組合物可以用于口服或腸道外給藥，可以以片劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑、經(jīng)皮藥貼等形式給藥。
分子式如(I)的哌啶衍生物可以口服，如與一惰性的稀釋劑或食用載體混合。它可以被封裝在明膠膠囊中或壓成片劑。為了口服治療給藥，分子式如(I)的哌啶衍生物可以和賦形劑混合并以片劑、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑，糯米紙劑(wafers)、口膠劑(chewing gums)等形式使用。這些制劑應(yīng)該含有至少4％的本發(fā)明的化合物即活性成分，但是根據(jù)具體形式可以在單位重量的約4％至約70％間變化。組合物中存在的化合物的量應(yīng)使給藥劑量適當(dāng)。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的組合物及制劑是以滿足口服單位劑型含約15mg至約30mg的量來制備的。最優(yōu)選的口服單位劑量是含有約15mg至30mg的劑量。
片劑、丸劑、膠囊劑等也可以含一個(gè)或多個(gè)下列輔料粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠，賦型劑如淀粉或乳糖，崩解劑如海藻酸，PrimogelTM，玉米淀粉、碳酸鹽如碳酸氫鈉或碳酸鈣等，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或SterotexTM，助流劑如膠體二氧化硅，甜味劑如蔗糖或糖精可以被加入，或加入矯味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙調(diào)味劑。當(dāng)制劑為膠囊劑時(shí)，除了含有上述類型的材料外，還可以含有液態(tài)載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑型可以含有其它各種用以修飾制劑物理形式的材料，例如包衣。因而，片劑或丸劑可以以糖、蟲膠或其它腸溶包衣劑包衣。糖漿劑除了含有現(xiàn)有的化合物外，還可含有作為甜味劑的蔗糖、某些防腐劑、染料、色素和矯味劑。用于制備這些組合物的材料必須是藥物純的并在使用量?jī)?nèi)是無(wú)毒的。優(yōu)選的賦形劑是玉米淀粉、明膠、乳糖、硬脂酸鎂和碳酸氫鈉。
口服單位劑型可以制成速釋或緩釋的配方。這些形式可根據(jù)傳統(tǒng)的技術(shù)與過程配方，從而獲得所需要的溶解度和生物利用度。
另外，分子式如(I)的哌啶衍生物可被制成溶液劑或懸浮劑，用于口服或腸道外給藥。這些制劑應(yīng)該含有占其重量至少0.1％的分子式如(I)的哌啶衍生物，但也可在0.1至約50％范圍內(nèi)變化。在這樣的組合物中的分子式如(I)的哌啶衍生物的量應(yīng)使口服或腸道外給藥后得到適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 溶液劑或混懸劑也可包括一種或多種下列輔料無(wú)菌稀釋劑如注射用水、鹽溶液、固定油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑，抗菌劑如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯，抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉，螯合劑如乙二胺四乙酸，緩沖鹽如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及調(diào)節(jié)張力的試劑如氯化鈉或葡萄糖。
分子式如(I)的哌啶衍生物的經(jīng)皮劑型可通過藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的傳統(tǒng)技術(shù)制備，如通過將分子式如(I)的哌啶衍生物混入各種聚合貯存基質(zhì)材料(polymeric reservoir matrix materials)中。這些聚合貯存基質(zhì)材料中可包括壓敏的丙烯酸、硅酮、聚氨基甲酸酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚烯烴，以及橡膠粘合基質(zhì)、醫(yī)用級(jí)硅酮液和醫(yī)用級(jí)硅氧烷彈性體，本領(lǐng)域這些物質(zhì)是常見的形成藥物經(jīng)皮輸送貯存庫(kù)的物質(zhì)。
還應(yīng)理解的是本發(fā)明的分子式如(I)的哌啶衍生物可與多種常與抗組胺藥合用的活性成分配方，如解充血藥包括假麻黃堿等，止痛藥如撲熱息痛等，非甾體抗炎藥如布洛芬等。
權(quán)利要求
1.一種分子式如下的化合物， 其中R1是H或C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈；且R2和R3獨(dú)立地代表C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是甲基，R2和R3是乙基。
3.一種分子式如下的化合物， 其中R1是H或C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈；R2和R3獨(dú)立地代表C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈；且X是Cl、Br或I。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中X是Cl，R1是甲基，R2和R3是乙基。
5.一種分子式如下的化合物， 其中R1是H或C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈；且R2和R3獨(dú)立地代表C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈；或其藥學(xué)可接受的酸加合鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是甲基，R2和R3是乙基。
7.一種分子式如下的化合物， 其中X是Cl、Br或I。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中X是Cl。
9.一種制備分子式如下的化合物的方法， 其中R1是C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈，所述方法包括以下步驟(a)用分子式如下的苯乙酸酯， 其中R1是C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈；與4-鹵素取代的丁酰鹵在Friedel-Crafts條件下反應(yīng)，生成分子式如下的對(duì)位及間位取代的ω-鹵代-α-酮基-苯乙酸酯的混合物， 其中R1與本文以前定義的相同，X是Cl、Br或I；(b)將對(duì)位及間位取代的ω-鹵代-α-酮基-苯乙酸酯的混合物水解，生成分子式如下的對(duì)位及間位取代的(環(huán)丙羰基)苯乙酸的混合物 和(c)選擇性地結(jié)晶并分離基本上純的4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中X是Cl。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，包括權(quán)利要求9中的(a)、(b)和(c)步驟，并進(jìn)一步包括(d)將基本上純的4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯化，生成相應(yīng)的分子式如下的4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯， 其中R1是C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈；(e)將該4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯用適當(dāng)?shù)耐榛噭┩榛上鄳?yīng)的烷基化的[4-(環(huán)丙羰基)苯基]苯乙酸酯， 其中R1與本文前面定義的相同，R2和R3獨(dú)立地代表C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈；(f)將烷基化的[4-(環(huán)丙羰基)苯基]苯乙酸酯開環(huán)，生成相應(yīng)的分子式如下的[4-(4-鹵代-1-氧代-丁基)苯基]苯乙酸酯， 其中R1、R2和R3與本文前面定義的相同，X是Cl、Br或I；(g)將烷基化的[4-(4-鹵代-1-氧代-丁基)苯基]苯乙酸酯與分子式如下的化合物反應(yīng)， 生成分子式如下的[4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]苯乙酸酯， 其中R1、R2和R3與本文前面定義的相同；或其藥學(xué)可接受的酸加合鹽；(h)將[4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]苯乙酸酯與適當(dāng)?shù)倪€原劑反應(yīng)，生成分子式如下的4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸酯， 其中R1、R2和R3與本文前面定義的相同；或其藥學(xué)可接受的酸加合鹽；和(i)任選地對(duì)4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸酯進(jìn)行水解，生成分子式如下的化合物， 其中R2和R3與本文前面定義的相同；或其藥學(xué)可接受的酸加合鹽；條件是每個(gè)在d～g步驟中描述的化合物的酮基任選地被保護(hù)或未保護(hù)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中(i)步驟生成的化合物中，R2和R3是甲基。
13.一種制備分子式如下的化合物的方法， 其中X是Cl、Br或I；所述方法包括以下步驟(a)將分子式如下的化合物 與4-鹵素取代的丁酰鹵在Friedel-Crafts條件下反應(yīng)，生成分子式如下的對(duì)位及間位取代的(4-鹵代-1-氧代丁基)-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺的混合物， 其中X是Cl、Br或I；(b)選擇性地結(jié)晶并分離基本上純的分子式如下的[4-(4-鹵代-1-氧代丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺， 其中X是Cl、Br或I。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中4-鹵素取代的丁酰鹵是4-氯丁酰氯。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中[4-(4-鹵代-1-氧代丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺是[4-(4-氯-1-氧代丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，包括權(quán)利要求13中的(a)和(b)步驟，并進(jìn)一步包括(c)將基本上純的[4-(4-鹵代-1-氧代丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺進(jìn)行水解，生成分子式如下的(環(huán)丙羰基)苯乙酸； (d)將4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯化，生成相應(yīng)的分子式如下的4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯， 其中R1是C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈；(e)將4-(環(huán)丙羰基)苯乙酸酯用適當(dāng)?shù)耐榛噭┩榛?，生成相?yīng)的分子式如下的烷基化的[4-(環(huán)丙羰基)苯基]苯乙酸酯， 其中R1與本文前面定義的相同，R2和R3獨(dú)立地代表C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直鏈或支鏈；(f)將烷基化的[4-(環(huán)丙羰基)苯基]苯乙酸酯開環(huán)，生成相應(yīng)的分子式如下的[4-(4-鹵代-1-氧代-丁基)苯基]苯乙酸酯， 其中R1、R2和R3與本文前面定義的相同；X是Cl、Br或I；(g)將烷基化的[4-(4-鹵代-1-氧代-丁基)苯基]苯乙酸酯與分子式如下的化合物反應(yīng)， 生成分子式如下的[4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]苯乙酸酯， 其中，R1、R2和R3與本文前面定義的相同；或其藥學(xué)可接受的酸加合鹽；(h)將[4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]苯乙酸酯與適當(dāng)?shù)倪€原劑反應(yīng)，生成分子式如下的4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸酯， 其中R1、R2和R3與本文前面定義的相同；或其藥學(xué)可接受的酸加合鹽；和(i)任選地對(duì)4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸酯進(jìn)行水解，生成分子式如下的化合物， 其中R2和R3與本文前面定義的相同；或其藥學(xué)可接受的酸加合鹽；條件是，每個(gè)在c～g步驟中描述的化合物中的酮基任選地被保護(hù)或未保護(hù)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中(c)步驟的[4-(4-鹵代-1-氧代丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺是[4-(4-氯-1-氧代丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中(h)步驟生成的化合物中，R2和R3是甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及分子式如上的新的哌啶衍生物，其中R
文檔編號(hào)C07C259/06GK1807394SQ20061000362
公開日2006年7月26日 申請(qǐng)日期1999年6月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月2日
發(fā)明者蒂莫西·A·艾爾斯, 保羅·W·布朗 申請(qǐng)人:阿旺蒂斯制藥公司