專利名稱：頭孢替安二水二鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二種抗菌藥物頭孢替安的一種新的制備方法。

背景技術(shù)：
目前，頭孢替安的化學(xué)名稱為7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]二鹽酸二水本品為第二代注射用頭孢抗菌素類抗菌藥，該藥以7-氨基頭孢霉烷酸為起始原料，通過取代7-氨基頭孢霉烷酸的3位的乙酰氧基部分引入[(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巰基-四氮唑雜環(huán)，然后該化合物再在7位側(cè)鏈上與甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸進(jìn)行氮?；磻?yīng)。反應(yīng)需用到二氯甲烷、甲醇、N，N-二甲基乙酰氯做溶劑，三氟化硼為催化劑。上述工藝過程反應(yīng)程度差，中間體含量低，雜質(zhì)殘留高，產(chǎn)品色級高。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服上述技術(shù)中存在的不足之處，提供一種成本低、母液中的溶媒可以回收、大大減少環(huán)保壓力、對環(huán)境污染小的頭孢替安二水二鹽酸鹽的制備方法。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是分為以下幾個步驟a.[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸的制備， 用一種溶媒做溶劑，加入一種絡(luò)合物，7-氨基頭孢霉烷酸反應(yīng)完全后加一種溶媒，并滴加一種酸，制得[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸 反應(yīng)方程式
7-氨基頭孢霉烷酸 [(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巰基-四氮唑
[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸
[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]二鹽酸
[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸 b.用一種溶媒做溶劑，加入甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸，在二氯亞砜化作用下制得甲酰氨基-噻唑基-4-乙酰氯，化學(xué)式為
c.用一種混合溶媒做溶劑，在一定溫度下將化合物I溶解，降溫后，加入化合物，制得甲酰頭孢替安，化學(xué)反應(yīng)方程式為
d.在一種混合溶媒中加入一種無機(jī)酸做溶劑，投入化合物(III)，制得頭孢替安粗品，其化學(xué)式為
所述的溶劑為丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙腈、乙酸甲酯、三乙胺。
a.第一步反應(yīng)在反應(yīng)器中加入一種溶媒、7-氨基頭孢霉烷酸5.9摩爾、5-巰基-(N，N)二甲乙氨基四氮唑，溫度在35℃內(nèi)，加入三氟化硼1.8～2.4摩爾，攪拌5小時，然后高效液相檢測含量，當(dāng)7-氨基頭孢霉烷酸含量小于5％時反應(yīng)完全，反應(yīng)完全后加入一種溶媒和37％鹽酸，攪拌30分鐘，抽料，再用一種溶媒洗滌，抽干收集濕品，在反應(yīng)器中加入一種溶媒，投入收集的濕品，溫度在30℃下加入去離子水，攪拌到全部溶解后，加入碳，攪拌30分鐘后，抽濾，用一種溶媒和水的混合溶液洗滌過濾器，收集的溶液持續(xù)攪拌，加入一種溶媒，調(diào)節(jié)PH，攪拌，抽料，用一種溶媒洗滌，抽干，用一種溶媒再次洗滌，干燥產(chǎn)品，直到水分小于0.5％，得到0.4～0.45摩爾[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸。
b.第二步反應(yīng)在另一個反應(yīng)器中加入一種溶媒，甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸，加入一種溶媒，攪拌下-20～-30℃冷卻，加入一種溶媒和一種溶媒的混合溶液，攪拌。在反應(yīng)器B中，加入一種溶媒，加入[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸，降溫?cái)嚢柘录尤胍环N溶媒，溶解后，把上述反應(yīng)器B降溫到-45～-35℃，將上述反應(yīng)器A中溶液移入反應(yīng)器B中，使溫度升至-10～-20℃，全部移完后，把溫度穩(wěn)定在-20～-25℃，攪拌下，反應(yīng)60分鐘，取樣，高效液相檢測含量，當(dāng)[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸含量小于3％時，反應(yīng)完全，反應(yīng)完全后，加入一種溶媒，為了沉淀完全，再滴加一種溶媒。持續(xù)攪拌40分鐘，抽料，用一種溶媒洗滌，再用一種溶媒洗滌，得到濕品用于下一階段。
c.9步頭孢替安無菌粉生產(chǎn)中，成品頭孢替安外觀顏色顯粉色，在反應(yīng)體系中加入了硫代硫酸鈉試劑。
d.9步反應(yīng)過程中，對成品頭孢替安溶媒殘留[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸，用含水的乙酸甲酯漿洗，使其懸浮于含水乙酸甲酯混合溶液中。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是 (1)本發(fā)明生產(chǎn)的頭孢替安粗品含量高，色極好，雜質(zhì)殘留的非常少； (2)本發(fā)明在9步頭孢替安無菌粉生產(chǎn)中，對成品頭孢外觀顏色在反映體系中加入了硫代硫酸鈉試劑，解決了這一難題； (3)本發(fā)明沒有硫代硫酸鈉試劑，產(chǎn)出成品頭孢替安色極顯粉色，對色標(biāo)為OR系列，不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，加完硫代硫酸鈉后，成品色級不顯粉色，顯黃色或黃綠色對應(yīng)色標(biāo)位Y系列，符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

具體實(shí)施例方式 下面對本發(fā)明的實(shí)施例作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
實(shí)施例1、 室溫下加入乙腈、7-氨基頭孢霉烷酸31.54 g、[(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巰基-四氮唑，在溫度為5℃時加入三氟化硼-乙腈絡(luò)合物185ml，升溫到20℃時計(jì)時5小時，加丙酮，在溫度為18℃時，滴加37％鹽酸和丙酮，再加入預(yù)冷丙酮，抽料，用丙酮洗滌，得到濕品。在甲醇和水中加入上步濕品，加碳，攪拌，抽濾，用甲醇和水混合液洗滌。濾液在溫度15±5℃時滴加三乙胺，再加入甲醇和水，至PH＝3，在溫度為10℃時攪拌1小時，抽料，先后用甲醇和丙酮洗滌，抽干，得到[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸固體39.9g，高效液相檢測含量98.13％。
實(shí)施例2、 加乙醚，7-氨基頭孢霉烷酸31.54g，[(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巰基-四氮唑，全溶后，在5℃加入三氟化硼-乙醚絡(luò)合物185ml，在溫度為20℃時計(jì)時5小時，取樣測得7-氨基頭孢霉烷酸含量4.48％。加入丙酮，在溫度為18℃時滴鹽酸和丙酮，再加入預(yù)冷丙酮。在溫度為10℃時攪拌30分鐘，抽料，用丙酮洗滌，得到濕品。在甲醇和水中加入上步濕品，加碳攪拌30分鐘，抽濾，用甲醇和水混合液洗滌。濾液溫度在15±5℃時滴加三乙胺、甲醇和水，在溫度為10℃時攪拌1小時，抽料，先后用甲醇和丙酮洗滌，抽干，得到[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸固體38.9g，高效液相檢測含量94.58％。
實(shí)施例3、 室溫下加入乙腈、碳酸二甲酯，7-氨基頭孢霉烷酸31.54g、[(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巰基-四氮唑，全溶后在溫度為5℃時加入三氟化硼-碳酸二甲酯絡(luò)合物185ml，控制溫度在20℃在線測得當(dāng)7-氨基頭孢霉烷酸含量為4.84％時，加入丙酮，在溫度為18℃時滴加鹽酸和丙酮，再加入預(yù)冷丙酮。溫度為10℃攪拌30分鐘，抽料，用丙酮洗滌，得到濕品。在甲醇和水中加入上步濕品，加碳，攪拌30分鐘，抽濾，用甲醇和水混合液洗滌。在濾液溫度為15±5℃時滴加三乙胺、甲醇1、水，在10℃時攪拌1小時，抽料，先后用甲醇和丙酮洗滌，抽干，得到[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸固體36.2g，高效液相檢測含量93.86％。
實(shí)施例4、 室溫下加入乙腈、碳酸二甲酯，7-氨基頭孢霉烷酸31.54ml、[(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巰基-四氮唑，在溫度為5℃時，滴加三氟化硼-乙腈絡(luò)合物195ml，在溫度20℃時計(jì)時3小時，測7-氨基頭孢霉烷酸含量3.89％，加丙酮，在溫度為18℃時滴加三乙胺，溫度為10℃攪拌30分鐘，抽濾，用丙酮洗滌兩次，得到濕品。在甲醇和水中加入上步得到的濕品，加碳，攪拌30分鐘，用甲醇和水洗滌。在濾液溫度為15±5℃時滴加三乙胺。溫度為10℃時抽料，先后用甲醇和丙酮洗滌，抽干。得到[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸固體40.10g，高效液相檢測含量96.9％。
實(shí)施例5、 反應(yīng)器A中加入二氯甲烷、2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸5.5g。全溶以后降溫至-25℃，滴加二氯亞砜，攪拌20分鐘。反應(yīng)器B中加入二氯甲烷70ml、[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸10g，全溶后在溫度為-5±2℃時滴加三乙胺，在-40℃下將反應(yīng)器A中溶液移入反應(yīng)器B中，在3℃下反應(yīng)3小時后，加入二氯甲烷，反應(yīng)30分鐘，再加入二氯甲烷反應(yīng)30分鐘，抽料，先后用二氯甲烷和丙酮洗滌，得到濕品。反應(yīng)器C中加入甲醇、水、鹽酸，在溫度為35±2℃時加入上步濕品，攪拌30分鐘，真空濃縮，濃縮液加水23.5ml、加1.5g碳，攪拌20分鐘，抽濾，先后用水和丙酮洗滌。濾液溫度為10℃時滴入鹽酸和丙酮，析出結(jié)晶后再加入丙酮。抽料，用丙酮洗滌，抽干，得到甲酰頭孢替安粗品8.63g，高效液相檢測含量80.02％。
實(shí)施例6、 在反應(yīng)器A中加入二氯甲烷、二甲基乙酰氨、2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸16.5g，-25℃全溶后，加入二氯甲烷，滴加二氯亞砜反應(yīng)20分鐘。在反應(yīng)器B中，加入二氯甲烷，[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸30g，溫度為-5℃時滴加三乙胺，降溫至-40℃時，將反應(yīng)器A中溶液移入反應(yīng)器B中，控制溫度在-25℃時反應(yīng)3小時，檢測[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸含量1.17％，滴加二氯甲烷，再補(bǔ)加二氯甲烷，反應(yīng)30分鐘，抽料，先后用二氯甲烷和丙酮洗滌，得到濕品。在反應(yīng)器C中加入甲醇、水、鹽酸，加入上步濕品，在35℃下反應(yīng)1小時，檢測甲酰頭孢替安含量1.90％。溶液中加碳，攪拌30分鐘，抽濾，用33ml甲醇洗滌濾餅。真空濃縮(40℃)后，加入水和丙酮，在25℃下反應(yīng)20分鐘，抽料，用丙酮和水洗滌濾餅。濾液在10℃時滴加丙酮和鹽酸，析出結(jié)晶后再補(bǔ)加丙酮，抽料，用丙酮洗滌濾餅，抽干，高效液相檢測含量96.8％。
實(shí)施例7、 反應(yīng)器A中加入二氯甲烷、二甲基乙酰氨、2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸17.33g，降溫到-25℃時滴加二氯甲烷和二氯亞砜，保持在25℃，反應(yīng)25分鐘。反應(yīng)器B中，加入二氯甲烷、[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸30g，在-5℃濕，滴加三乙胺，降溫到-40℃，全溶后將反應(yīng)器A中溶液移入反應(yīng)器B中，在-22℃℃時反應(yīng)3小時，檢測[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸殘留量2.63％，在此溫度下加入二氯甲烷，再補(bǔ)加，5℃下反應(yīng)30分鐘抽料，先后用二氯甲烷和丙酮洗滌濾餅，得到濕品。反應(yīng)器C中加入二氯甲烷、水和鹽酸，35℃時加入上步濕品，反應(yīng)1小時檢測甲酰頭孢替安含量2.33％。加4.5g碳，攪拌30分鐘，抽濾，用甲醇洗滌濾餅。濾液真空濃縮(40℃)，濃縮液加入丙酮和水ml，加碳，用丙酮和水洗滌濾餅，濾液再10℃下滴加丙酮和鹽酸，析出結(jié)晶后補(bǔ)加丙酮，抽料，用丙酮洗滌濾餅，抽干。高效液相檢測含量95.96％。
實(shí)施例8、 反應(yīng)器A中加入二氯甲烷、二甲基乙酰氨、2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸17.3g，降溫到-25℃時滴加二氯甲烷，二氯亞砜7.8ml，保持溫度25℃，反應(yīng)15分鐘。反應(yīng)器B中加入二氯甲烷、[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸30g，在溫度為-5±2℃時，滴加三乙胺，全溶后，降溫到-40℃，將反應(yīng)器A中溶液移入反應(yīng)器B中，升溫到-20℃時，攪拌3小時，測得[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸殘留量2.45％。滴加二氯甲烷，再補(bǔ)加二氯甲烷濕品，在溫度為35℃時攪拌60分鐘，取樣檢測甲酰頭孢替安含量小于2％，加4.5g，攪拌30分鐘，抽濾，用甲醇洗滌，真空濃縮(40℃)后，在濃縮液中加入水和丙酮，25℃時加4.5g碳，攪拌20分鐘，抽濾，用水和丙酮洗滌，濾液在10℃時，滴加鹽酸和丙酮，析出結(jié)晶后，補(bǔ)加丙酮，抽料，洗滌，抽干，高效液相檢測含量96.94％。
實(shí)施例9 應(yīng)器中加入頭孢替安20g，加入純化水80ml，全部溶解后，用鹽酸調(diào)節(jié)PH＝1.0以下，加入EDTA，加活性炭，碳脫20分鐘后過濾，洗滌純化水，收集到反映器中，用一種溶媒結(jié)晶，養(yǎng)晶過濾干燥，測成品色級4#，外觀粉色，水分6.20％，收率89.32％。
實(shí)施例10 應(yīng)器中加入頭孢替安20g，加入純化水80ml，全部溶解后，用鹽酸調(diào)節(jié)PH＝1.0以下，加入EDTA，再加入硫代硫酸鈉，加活性炭，碳脫20分鐘后過濾，洗滌純化水，收集到反映器中，用一種溶媒結(jié)晶，養(yǎng)晶過濾干燥，測成品色級Y4#，外觀白色粉末，水分5.63％，收率90.01％。
實(shí)施例11、 應(yīng)器中加入頭孢替安20g，加入純化水80ml，全部溶解后，用鹽酸調(diào)節(jié)PH＝1.0以下，加入EDTA，再加入硫代硫酸鈉，加活性炭，碳脫20分鐘后過濾，洗滌純化水，收集到反映器中，用一種溶媒結(jié)晶，養(yǎng)晶過濾抽干后直接干燥，測成品色級Y4#，外觀白色粉末，水分5.38％，收率88.76％。溶媒殘留2.60％ 實(shí)施例12、 應(yīng)器中加入頭孢替安20g，加入純化水80ml，全部溶解后，用鹽酸調(diào)節(jié)PH＝1.0以下，加入EDTA，再加入硫代硫酸鈉，加活性炭，碳脫20分鐘后過濾，洗滌純化水，收集到反映器中，用一種溶媒結(jié)晶，養(yǎng)晶過濾抽干后，用含水乙酸甲酯漿洗成品物料，抽干后再用無水乙酸甲酯洗滌物料干燥，測成品色級Y4#，外觀白色粉末，水分6.45％，收率87.91％。溶媒殘留0.01％和0.17％
權(quán)利要求
1.一種頭孢替安二水二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于分為以下幾個步驟
a.[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸的制備，
用一種溶媒做溶劑，加入一種絡(luò)合物，7-氨基頭孢霉烷酸反應(yīng)完全后加一種溶媒，并滴加一種酸，制得[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸
反應(yīng)方程式
7-氨基頭孢霉烷酸[(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巰基-四氮唑
[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸
[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]二鹽酸
[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸
b.用一種溶媒做溶劑，加入甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸，在二氯亞砜化作用下制得甲酰氨基-噻唑基-4-乙酰氯，化學(xué)式為
c.用一種混合溶媒做溶劑，在一定溫度下將化合物I溶解，降溫后，加入化合物，制得甲酰頭孢替安，化學(xué)反應(yīng)方程式為
d.在一種混合溶媒中加入一種無機(jī)酸做溶劑，投入化合物(III)，制得頭孢替安粗品，其化學(xué)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安二水二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于
所述的溶劑為丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙腈、乙酸甲酯、三乙胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安二水二鹽酸鹽的制備方法，其特征在于
a.第一步反應(yīng)在反應(yīng)器中加入一種溶媒、7-氨基頭孢霉烷酸5.9摩爾、5-巰基-(N，N)二甲乙氨基四氮唑，溫度在35℃內(nèi)，加入三氟化硼1.8～2.4摩爾，攪拌5小時，然后高效液相檢測含量，當(dāng)7-氨基頭孢霉烷酸含量小于5％時反應(yīng)完全，反應(yīng)完全后加入一種溶媒和37％鹽酸，攪拌30分鐘，抽料，再用一種溶媒洗滌，抽干收集濕品，在反應(yīng)器中加入一種溶媒，投入收集的濕品，溫度在30℃下加入去離子水，攪拌到全部溶解后，加入碳，攪拌30分鐘后，抽濾，用一種溶媒和水的混合溶液洗滌過濾器，收集的溶液持續(xù)攪拌，加入一種溶媒，調(diào)節(jié)PH，攪拌，抽料，用一種溶媒洗滌，抽干，用一種溶媒再次洗滌，干燥產(chǎn)品，直到水分小于0.5％，得到0.4～0.45摩爾[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸。
b.第二步反應(yīng)在另一個反應(yīng)器中加入一種溶媒，甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸，加入一種溶媒，攪拌下-20～-30℃冷卻，加入一種溶媒和一種溶媒的混合溶液，攪拌。在反應(yīng)器B中，加入一種溶媒，加入[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1H-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸，降溫?cái)嚢柘录尤胍环N溶媒，溶解后，把上述反應(yīng)器B降溫到-45～-35℃，將上述反應(yīng)器A中溶液移入反應(yīng)器B中，使溫度升至-10～-20℃，全部移完后，把溫度穩(wěn)定在-20～-25℃，攪拌下，反應(yīng)60分鐘，取樣，高效液相檢測含量，當(dāng)[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸含量小于3％時，反應(yīng)完全，反應(yīng)完全后，加入一種溶媒，為了沉淀完全，再滴加一種溶媒。持續(xù)攪拌40分鐘，抽料，用一種溶媒洗滌，再用一種溶媒洗滌，得到濕品用于下一階段。
c.9步頭孢替安無菌粉生產(chǎn)中，成品頭孢替安外觀顏色顯粉色，在反應(yīng)體系中加入了硫代硫酸鈉試劑。
d.9步反應(yīng)過程中，對成品頭孢替安溶媒殘留[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]鹽酸，用含水的乙酸甲酯漿洗，使其懸浮于含水乙酸甲酯混合溶液中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗菌藥物7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]二水二鹽酸無菌原料藥的合成，該藥品的化學(xué)分子式如上本發(fā)明生產(chǎn)的頭孢替安粗品含量高，色極好，雜質(zhì)殘留的非常少，本發(fā)明在9步頭孢替安無菌粉生產(chǎn)中，對成品頭孢外觀顏色在反映體系中加入了硫代硫酸鈉試劑，解決了這一難題。
文檔編號C07D501/00GK101096373SQ20061001023
公開日2008年1月2日 申請日期2006年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月28日
發(fā)明者金乃巖, 朱彥民, 彪 王, 偉 張, 王寶宇, 張?zhí)鞁? 飛 趙 申請人:哈藥集團(tuán)制藥總廠