專利名稱：肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種肌酸酯鹽的制備方法，具體是肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
肌酸是在大部分脊椎動物體內(nèi)由肝和腎天然生成的內(nèi)源性營養(yǎng)物質(zhì)。肌酸的用途很廣泛，可以用來作為補充物來增加肌肉力量，增強肌肉性能，改善肌肉能力。而且正在被廣泛應(yīng)用于治療各種紊亂癥。例如，如果沒有限制，可以用作治療帕金森氏病、亨廷頓氏病、各種神經(jīng)肌肉紊亂癥、中風(fēng)等大腦缺氧病、各種肌肉不良、風(fēng)濕、各種皮膚病以及心臟病。肌酸還可被用作一種消炎藥劑。
然而，肌酸本身難溶于水(大約10-15毫克/毫升)，而且也很難被腸胃吸收，吸收率最多時為14％。因此口服吸收非常有限。為了得到必需的肌酸，現(xiàn)行產(chǎn)品需要服用大量肌酸才能生效，但服用高劑量的肌酸會產(chǎn)生腹脹、腸胃疼痛、及腹瀉等副作用。實踐中發(fā)現(xiàn)肌酸酯可以借助于各種細(xì)胞和生物體中的酯酶而轉(zhuǎn)化成肌酸。肌酸酯具有更強的親油性，生物利用率更高。另外，在肌酸酯的酯化反應(yīng)中，肌酸的羧基功能團被抑制發(fā)揮作用，因此避免了無用的肌酸酐的產(chǎn)生。
肌酸是一種具有氨基和羧基的內(nèi)鹽，在水和醇中的溶解度都很小，要合成肌酸乙酯鹽酸鹽必須先將肌酸制成鹽酸鹽，使其溶于乙醇中，然后在鹽酸存在的條件下，合成肌酸乙酯鹽酸鹽。
已知的利用肌酸生產(chǎn)肌酸乙酯鹽酸鹽的工藝，有直接用鹽酸或氯化氫氣體與乙醇混合制成混合溶液，然后與肌酸進行反應(yīng)生成肌酸乙酯鹽酸鹽的工藝。如中國專利CN1616420A公開了一種“肌酸乙酯鹽酸鹽的制造工藝”，其將乙醇與氯化氫混合制成溶液，在混合溶液中投入肌酸，進行攪拌，生成肌酸乙酯鹽酸鹽。但是，具有腐蝕性的鹽酸會給生產(chǎn)系統(tǒng)中使用的金屬及周邊環(huán)境造成腐蝕，并會增加安全隱患，為了防止污染，確保安全，必然提高造價。為了解決這個問題，現(xiàn)在又有用?；u尤其是用乙酰氯代替氯化氫來生產(chǎn)肌酸乙酯鹽酸鹽的工藝。如美國專利SU6897334B2公開了一種“使用肌酸生產(chǎn)肌酸酯產(chǎn)品”的生產(chǎn)方法，其是將乙酰氯逐滴加入到乙醇或添加了乙酸乙酯的乙醇中，隨后將肌酸加入到冷卻的乙醇中，生成肌酸乙酯鹽酸鹽。但是使用乙酰氯有兩個缺點首先它的反應(yīng)速度慢，因此反應(yīng)時間長。再有，乙酰氯參與反應(yīng)后有水生成，使生成物部分水解，收率降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了能加快反應(yīng)速度，提高收率，減少污染而提供一種采用氯化亞砜代替氯化氫和乙酰氯的一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法。
其反應(yīng)方程式為 本發(fā)明提供的采用氯化亞砜代替氯化氫和乙酰氯制備肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟a.在有攪拌的情況下，向溫度在10℃以下的無水乙醇中滴加氯化亞砜，控制反應(yīng)罐內(nèi)的溫度在10℃以下，滴加完畢后繼續(xù)攪拌15-20分鐘。b.向乙醇和氯化亞砜的混合溶液中投放無水肌酸，在溫度10-15℃的條件下攪拌1小時，隨后加熱至反應(yīng)罐內(nèi)溫度為25-40℃，開始回流，反應(yīng)時間持續(xù)7-12小時后，停止加熱，通冰鹽水冷卻至10℃以下。c.將反應(yīng)得到的肌酸乙酯鹽酸鹽結(jié)晶物進行分離、甩干、干燥后得成品。反應(yīng)中的肌酸∶氯化亞砜∶乙醇的重量比為1∶1～1.4∶6～10。
本發(fā)明的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，由于采用了氯化亞砜，反應(yīng)產(chǎn)物中沒有水，不會產(chǎn)生水解反應(yīng)，生成物中雜質(zhì)少，反應(yīng)效果更好。而且本發(fā)明中增加了回流工藝，使反應(yīng)進行得更徹底，提高收率，確保得到高純度的肌酸乙酯鹽酸鹽。本發(fā)明的方法使反應(yīng)收率在70-75％，產(chǎn)品的純度在96-98％。并且氯化亞砜反應(yīng)后生有鹽酸，能促使反應(yīng)加快。同時反應(yīng)中產(chǎn)生的二氧化硫、氯化氫從冷凝器上的排出口被引走，進行收集處理，減少環(huán)境污染。
具體實施例方式
為了提高反應(yīng)效率和合理性，本發(fā)明所用的乙醇為無水乙醇，乙醇含量為99.7％以上。肌酸在反應(yīng)前預(yù)先于120℃干燥，反應(yīng)中肌酸∶氯化亞砜∶乙醇的重量比為1∶1.2∶6，反應(yīng)時間為9-10小時。為了能更徹底地反應(yīng)，提高收率，本發(fā)明在反應(yīng)罐上連接了回流裝置。使沒反應(yīng)完的氯化亞砜冷凝后回到反應(yīng)罐繼續(xù)反應(yīng)，冷凝器上有個排出口，將反應(yīng)中產(chǎn)生的二氧化硫、氯化氫引走，進行收集處理，最后成品在70℃的溫度干燥6小時。
實施例預(yù)先將一水肌酸置于干燥箱內(nèi)于120℃烘干11小時，備用。在一個配有攪拌器、溫度計、加料口、排氣口及回流裝置的反應(yīng)罐內(nèi)，投入60公斤的無水乙醇，開啟攪拌，夾層通冰鹽水冷卻，反應(yīng)罐內(nèi)溫度降至10℃以下時，滴加氯化亞砜12公斤，邊攪拌邊滴加，控制滴加速度，保持反應(yīng)罐內(nèi)溫度在10℃以下；滴加完畢后繼續(xù)攪拌15-20分鐘，隨后加入10公斤經(jīng)過干燥的無水肌酸，保持反應(yīng)罐內(nèi)溫度在10-15℃，攪拌1小時后，停止冷卻，夾層通氣加熱至40℃，開始回流，反應(yīng)時間持續(xù)9-10個小時。此時反應(yīng)罐內(nèi)的肌酸全部融化，溶液變得濃稠，停止加熱及回流，夾層通冰鹽水冷卻至6℃，出料，濾去大部分液體后，放入離心機分離出肌酸乙酯鹽酸鹽結(jié)晶物，甩干，將濕晶體放入干燥箱內(nèi)，70℃干燥6小時后得成品13公斤。
權(quán)利要求
1.一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征是制備方法包括以下步驟a.在有攪拌的情況下，向溫度在10℃以下的無水乙醇中滴加氯化亞砜，控制反應(yīng)罐內(nèi)的溫度在10℃以下，滴加完畢后繼續(xù)攪拌15-20分鐘；b.向乙醇和氯化亞砜的混合溶液中投放無水肌酸，在溫度10-15℃的條件下攪拌1小時，隨后加熱至反應(yīng)罐內(nèi)溫度為25-40℃，開始回流，反應(yīng)持續(xù)7-12小時后，停止加熱，通冰鹽水冷卻至10℃以下；c.將反應(yīng)得到的肌酸乙酯鹽酸鹽結(jié)晶物進行分離、甩干、干燥后得成品；反應(yīng)中的肌酸∶氯化亞砜∶乙醇的重量比為1∶1～1.4∶6～10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征是上述反應(yīng)中肌酸∶氯化亞砜∶乙醇的重量比為1∶1.2∶6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征是步驟b中反應(yīng)溫度為30-40℃，反應(yīng)時間為9-10小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征是將肌酸預(yù)先于100-120℃進行干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征是步驟b中當(dāng)反應(yīng)罐內(nèi)的溫度升至反應(yīng)溫度時開始回流，持續(xù)到反應(yīng)結(jié)束時停止。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征是步驟c中結(jié)晶物干燥的條件為在70℃的溫度下干燥6小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法。此方法為在有攪拌的情況下，向溫度在10℃以下的無水乙醇中滴加氯化亞砜，控制反應(yīng)罐內(nèi)的溫度在10℃以下，滴加完畢后繼續(xù)攪拌15－20分鐘；隨后向混合溶液中投放無水肌酸，在10－15℃的條件下攪拌1小時后停止冷卻，加熱至反應(yīng)罐內(nèi)溫度為25－40℃，開始回流，反應(yīng)持續(xù)7－12小時后停止加熱與回流，通冰鹽水冷卻至10℃以下，出料，將反應(yīng)得到的肌酸乙酯鹽酸鹽結(jié)晶物進行分離、甩干；將濕結(jié)晶物進行干燥后得成品。其中反應(yīng)物中肌酸∶氯化亞砜∶乙醇的重量比為1∶1～1.4∶6～10。本發(fā)明的制備方法由于使用了氯化亞砜，又增加了回流工藝，因此，反應(yīng)快，收率高，純度高，污染少。
文檔編號C07C277/00GK1900056SQ20061001479
公開日2007年1月24日 申請日期2006年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月19日
發(fā)明者張國基 申請人:天津天成制藥有限公司