專利名稱：一種吲達(dá)帕胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種吲達(dá)帕胺的合成方法。
背景技術(shù)：
目前應(yīng)用較普遍的制備吲達(dá)帕胺的合成方法是以4-氯-3-磺酰氨基-苯甲酸為起始原料，先用氯化亞砜進(jìn)行酰氯化制備4-氯-3-磺酰氨基苯甲酰氯，然后再用4-氯-3-磺酰氨基苯甲酰氯與2-甲基吲哚啉鹽酸鹽縮合制備吲達(dá)帕胺。
目前一般合成吲達(dá)帕胺的工藝路線為 該方法有如下主要缺點(diǎn)一、在酰氯化反應(yīng)中，使用大量的氯化亞砜，氯化亞砜屬危險(xiǎn)化學(xué)品，與濕空氣和水易放出大量的氯化氫和二氧化硫氣體，并劇烈放熱，易引起爆炸，并且對(duì)環(huán)境和設(shè)備具有強(qiáng)腐蝕性，安全系數(shù)低。
二、4-氯-3-磺酰氨基苯甲酰氯與N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽縮合時(shí)，要求反應(yīng)絕對(duì)無水，為了保證試劑無水，在使用前必須用金屬鈉進(jìn)行脫水，蒸鎦，如此易引起安全事故，給生產(chǎn)操作帶來不便。
三、化學(xué)中間體4-氯-3-磺酰氨基苯甲酰氯的穩(wěn)定性較差，遇濕易分解，并具有刺激性，干燥時(shí)對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，不易儲(chǔ)存。
四、生產(chǎn)周期長，收率不高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)上的不足，提供一條路線短，成本低，收率高，易控制，安全性高的吲達(dá)帕胺的合成方法。
本發(fā)明通過如下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)，合成步驟包括1)將N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽溶解在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中并在攪拌下滴加三乙胺；2)加入4-氯-3-磺酰氨基-苯甲酸和脫水縮合劑；3)在0～20℃下低溫反應(yīng)2.0～20小時(shí)后得到吲達(dá)帕胺粗品；4)以異丙醇-水精制，得到吲達(dá)帕胺產(chǎn)品。
所述非質(zhì)子有機(jī)溶劑可以是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯或它們的混合物；所述脫水縮合劑是N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺或N，N’-二異丙基碳二亞胺。
本發(fā)明各原料的用量為N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與非質(zhì)子有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1∶10～30；N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與三乙胺的質(zhì)量比為1∶0.9～1.5；4-氯-3-磺酰氨基-苯甲酸與N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽的質(zhì)量比為1∶0.9～1.5；N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與脫水縮合劑的質(zhì)量比為1∶0.9～1.5。
為了得到更好的效果，優(yōu)選N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與三乙胺的質(zhì)量比為1∶1～1.5；4-氯-3-磺酰氨基-苯甲酸與N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽的質(zhì)量比為1∶0.9～1.2；N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與脫水縮合劑的質(zhì)量比為1∶1～1.5。
更優(yōu)選，N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與三乙胺的質(zhì)量比為1∶1.2；4-氯-3-磺酰氨基-苯甲酸與N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽的質(zhì)量比為1∶1，N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與脫水縮合劑的質(zhì)量比為1∶1。
優(yōu)選反應(yīng)溫度為10℃，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。
本發(fā)明反應(yīng)過程如下 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)是1)省去了氯化亞砜酰氯化反應(yīng)，提高了安全性。
2)減少了對(duì)環(huán)境和設(shè)備的污染和腐蝕性。
3)成本降低。
4)收率較傳統(tǒng)工藝收率可提高十個(gè)百分點(diǎn)以上。
具體實(shí)施方法下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1向反應(yīng)瓶中加入200ml四氫呋喃，9.3gN-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽，攪拌下滴加8.5ml三乙胺，冷卻至10℃，加入N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺10.8g以及4-氯-3-磺酰氨基-苯甲酸11.0g，控制反應(yīng)溫度在10℃，反應(yīng)時(shí)間10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，濾除不溶物，蒸干濾液中的四氫呋喃，加入異丙醇-水溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到吲達(dá)帕胺16.5g，收率90.4％。
實(shí)施例2向反應(yīng)瓶中加入260ml四氫呋喃，11.0gN-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽，攪拌下滴加9.2ml三乙胺，冷卻至10℃，加入N，N’-二異丙基碳二亞胺7.0g及4-氯-3-磺酰氨基-苯甲酸14.0g，控制反應(yīng)溫度在5℃，反應(yīng)時(shí)間20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，濾除不溶物，蒸干濾液中的四氫呋喃，加入異丙醇-水溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到吲達(dá)帕胺16.9g，收率92.6％。
實(shí)施例3向反應(yīng)瓶中加入100ml二氯甲烷，9.3gN-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽，攪拌下滴加8.0ml三乙胺，冷卻至10℃，加入N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺10g，控制反應(yīng)溫度在4.0℃，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，濾除不溶物，蒸干濾液中的二氯甲烷，加入異丙醇-水溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到吲達(dá)帕胺15.1g，收率83.4％。
實(shí)施例4向反應(yīng)瓶中加入200ml二氯甲烷，9.3g(0.05mol)N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽，攪拌下滴加8.5ml三乙胺，冷卻至10℃，加入N，N’-二異丙基碳二亞胺7.0g，控制反應(yīng)溫度在15℃，反應(yīng)時(shí)間10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，濾除不溶物，蒸干濾液中的二氯甲烷，加入異丙醇-水溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到吲達(dá)帕胺16.4g，收率89.9％。
實(shí)施例5向反應(yīng)瓶中加入200ml乙酸乙酯，9.3g N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽，攪拌下滴加8.5ml三乙胺，冷卻至10℃，加入N，N’-二異丙基碳二亞胺7.0g，控制反應(yīng)溫度在10℃，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，濾除不溶物，蒸干濾液中的四氫呋喃，加入異丙醇-水溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到吲達(dá)帕胺12.5g，收率68.4％。
權(quán)利要求
1.一種吲達(dá)帕胺的合成方法，其特征在于合成步驟包括1)將N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽溶解在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中并在攪拌下滴加三乙胺；2)加入4-氯-3-磺酰氨基-苯甲酸和脫水縮合劑；3)在0～20℃下低溫反應(yīng)2.0～20小時(shí)后得到吲達(dá)帕胺粗品；4)以異丙醇-水精制，得到吲達(dá)帕胺產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲達(dá)帕胺的合成方法，其特征在于非質(zhì)子有機(jī)溶劑是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯或它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲達(dá)帕胺的合成方法，其特征在于脫水縮合劑是N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺或N，N’-二異丙基碳二亞胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲達(dá)帕胺的合成方法，其特征在于N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與非質(zhì)子有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1∶10～30；N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與三乙胺的質(zhì)量比為1∶0.9～1.5；4-氯-3-磺酰氨基-苯甲酸與N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽的質(zhì)量比為1∶0.9～1.5；N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與脫水縮合劑的質(zhì)量比為1∶0.9～1.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲達(dá)帕胺的合成方法，其特征在于N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與三乙胺的質(zhì)量比為1∶1～1.5；4-氯-3-磺酰氨基-苯甲酸與N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽的質(zhì)量比為1∶0.9～1.2；N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與脫水縮合劑的質(zhì)量比為1∶1～1.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲達(dá)帕胺的合成方法，其特征在于N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與三乙胺的質(zhì)量比為1∶1.2；4-氯-3-磺酰氨基-苯甲酸與N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽的質(zhì)量比為1∶1；N-胺基-2-甲基吲哚啉鹽酸鹽與脫水縮合劑的質(zhì)量比為1∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述吲達(dá)帕胺的合成方法，其特征在于反應(yīng)溫度為10℃，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種吲達(dá)帕胺的合成方法，合成步驟包括先將N－胺基－2－甲基吲哚啉鹽酸鹽溶解在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中并在攪拌下滴加三乙胺；之后加入4－氯－3－磺酰氨基－苯甲酸和脫水縮合劑并在0～20℃下低溫反應(yīng)2.0～20小時(shí)，所得到吲達(dá)帕胺粗品再以異丙醇－水精制，得到吲達(dá)帕胺產(chǎn)品。本發(fā)明方法省去了傳統(tǒng)工藝中的氯化亞砜酰氯化反應(yīng)，提高了安全性；減少了對(duì)環(huán)境和設(shè)備的污染和腐蝕性；降低了成本；收率較傳統(tǒng)工藝收率可提高十個(gè)百分點(diǎn)以上。
文檔編號(hào)C07D209/00GK1927833SQ20061001592
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2006年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月25日
發(fā)明者姜根華, 霍志甲, 王麗紅, 張瑜 申請(qǐng)人:天津力生制藥股份有限公司