專利名稱：硫普羅寧氨基酸鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備藥物的氨基酸鹽及其制備方法，具體地說是一種用于治療急慢性肝病藥物的硫普羅寧氨基酸鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
硫普羅寧(英文名Tiopronin，化學(xué)名N-(2-巰基丙?；?甘氨酸)為一種代謝改善解毒劑，其分子式C5H9NO3S，分子量163.20，結(jié)構(gòu)式如下 它能夠激活代謝酶，改善蛋白質(zhì)代謝，促進(jìn)肝功能修復(fù)，其主要用于治療急慢性肝病。從20世紀(jì)90年代起，我國已成功開發(fā)出硫普羅寧原料藥，之后陸續(xù)有硫普羅寧的多種制劑上市包括片劑、膠囊、水針及凍干粉針等，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，成為治療肝病的重要藥物。
但硫普羅寧有其重大的缺陷，即十分不穩(wěn)定，在水的存在下，易氧化降解，影響了其臨床治療的療效及安全性。而且硫普羅寧的熔點(diǎn)也比較低為96-99℃，因此對熱也不穩(wěn)定。硫普羅寧的物化性質(zhì)直接限制了它直接用于制備各種藥用制劑的用途。因此為了提高硫普羅寧的使用效果，許多研究者將其與其它組分的物質(zhì)制備成組合物，其使用效果仍然不好。如
公開日為2005年2月23日、公開號為CN1582911A的發(fā)明專利申請公開了一種新的硫普羅寧凍干粉針，它是將硫普羅寧作為活性成分與藥物賦形劑氨基酸組成藥物組合物，它對硫普羅寧在水溶液中的穩(wěn)定性有一定改善，對硫普羅寧的氧化降解有一定抑制作用，但是相當(dāng)一部分硫普羅寧仍然會氧化降解。尤其是它對硫普羅寧的對熱穩(wěn)定性幾乎沒有改進(jìn)。所以長期以來，如何解決硫普羅寧容易氧化降解和熱穩(wěn)定性差的問題一直是本領(lǐng)域的技術(shù)人員研究的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對硫普羅寧容易氧化降解和熱穩(wěn)定性差的缺陷，提供一種硫普羅寧氨基酸鹽，它能夠克服硫普羅寧的上述缺陷，且具有硫普羅寧相同的藥物作用。
本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備硫普羅寧氨基酸鹽的合成方法。
本發(fā)明經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)將硫普羅寧與氨基酸的反應(yīng)生成硫普羅寧氨基酸鹽后，可提高硫普羅寧的穩(wěn)定性，既防止了硫普羅寧遇水容易氧化降解，又防止它遇熱容易揮發(fā)和分解的的問題。其原因是氨基酸是藥物中使用的抗氧劑，將硫普羅寧制備成氨基酸鹽阻止了硫普羅寧與氧的結(jié)合，能夠防止它的氧化。同時提高了藥用物質(zhì)的熔點(diǎn)，使它的熱穩(wěn)定性明顯提高。而且氨基酸本身也是藥物有效成分，硫普羅寧氨基酸鹽的藥效作用比單一的硫普羅寧的藥效作用還高。
本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式如下
其中R為1至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
本發(fā)明中所述的硫普羅寧氨基酸鹽為精氨酸鹽、賴氨酸鹽、亮氨酸鹽、異亮氨酸鹽、甘氨酸鹽、胱氨酸鹽、半胱氨酸鹽、酪氨酸鹽、丙氨酸鹽、苯丙氨酸鹽、組氨酸鹽、絲氨酸鹽、蘇氨酸鹽、蛋氨酸鹽、色氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽或纈氨酸鹽。優(yōu)選結(jié)構(gòu)式如下的精氨酸鹽、 或結(jié)構(gòu)式如下的賴氨酸鹽 本發(fā)明硫普羅寧氨基酸鹽是通過以下方法制備的起始原料為硫普羅寧 和氨基酸H2N—R—COOH反應(yīng)式 本發(fā)明硫普羅寧與氨基酸的投料克分子比為1∶0.8～1∶1.2，優(yōu)選1∶1.05。
本發(fā)明中反應(yīng)過程中使用的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙腈、或乙酸乙酯，優(yōu)選溶劑為乙醇。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述實(shí)施例1硫普羅寧精氨酸鹽的制備投料比

操作將硫普羅寧、L-精氨酸、乙醇投入1000ml三口反應(yīng)瓶中，攪拌，加熱至50℃回流，回流反應(yīng)3小時后，趁熱過濾，濾液置冰箱中5-10℃冷卻結(jié)晶。5小時后，過濾，得白色結(jié)晶體，將結(jié)晶體置烘箱中80℃干燥6小時，得白色結(jié)晶固體196g，收率94.8％，mp197-200℃。
樣品的紅外吸收光譜數(shù)據(jù)吸收峰(cm-1)2957.92，1647.58，1604.88，1525.77，1457.23，1407.90，1386.21，1357.38，1335.77，1313.99，1246.37，1159.37，1012.96，670.43，555.97。
實(shí)施例2硫普羅寧賴氨酸鹽的制備投料比

操作方法同實(shí)施例1得177g白色結(jié)晶固體，收率93.4％，mp172-175℃。
樣品的紅外吸收光譜數(shù)據(jù)吸收峰(cm-1)3328.57，2939.20，1646.85，1593.90，1521.17，1405.00，1357.70，1316.94，1023.31，904.87，701.58，550.03，420.12。
實(shí)施例3將硫普羅寧、苯丙氨酸鹽按1∶0.8的比例投入1000ml三口反應(yīng)瓶中，然后加入650ml乙酸乙酯進(jìn)行攪拌，加熱至100℃回流，回流反應(yīng)3小時后，趁熱過濾，濾液置冰箱中5-10℃冷卻結(jié)晶。5小時后，過濾，得白色結(jié)晶體，將結(jié)晶體置烘箱中80℃干燥6小時，得白色結(jié)晶固體196g，收率94.2％，mp195-200℃。
實(shí)施例4將硫普羅寧、纈氨酸鹽按1∶1的比例投入1000ml三口反應(yīng)瓶中，然后加入650ml乙腈進(jìn)行攪拌，加熱至80℃回流，回流反應(yīng)3小時后，趁熱過濾，濾液置冰箱中5-10℃冷卻結(jié)晶。5小時后，過濾，得白色結(jié)晶體，將結(jié)晶體置烘箱中80℃干燥6小時，得白色結(jié)晶固體196g，收率93.2％，mp185-190℃。
實(shí)施例5將硫普羅寧、胱氨酸鹽按1∶1的比例投入1000ml三口反應(yīng)瓶中，然后加入650ml丙酮進(jìn)行攪拌，加熱至90℃回流，回流反應(yīng)3小時后，趁熱過濾，濾液置冰箱中5-10℃冷卻結(jié)晶。5小時后，過濾，得白色結(jié)晶體，將結(jié)晶體置烘箱中80℃干燥6小時，得白色結(jié)晶固體206g，收率95.0％，mp185-190℃。
實(shí)施例6比較A硫普羅寧，B硫普羅寧精氨酸鹽，C硫普羅寧賴氨酸鹽在水中的穩(wěn)定性。
將A、B、C分別溶于蒸餾水中，配制成含量5％的水溶液，灌入2ml安瓿中，熔封，置恒溫烘箱中，40℃，60℃條件下考察10天。于0，5，10天分別取樣，按下述方法檢查有關(guān)物質(zhì)及含量有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(HPLC法)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.07mol/L磷酸二氫鉀溶液為流動相，流速約為每分鐘1.0ml，檢測波長為210nm。理論板數(shù)按硫普羅寧計算應(yīng)不低于2000。
測定法精密稱取本品適量，加流動相制成每1ml中含0.5mg的溶液作為供試品溶液；量取供試品溶液適量，加流動相制成每1ml中含5μg的溶液作為預(yù)試溶液。取預(yù)試溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的5％-10％；再取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3.5倍。
含量測定照高效液相色譜法測定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)同有關(guān)物質(zhì)測定項(xiàng)下。
測定法精密稱取本品1ml置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取硫普羅寧對照品，精密稱定，用流動相制成每1ml中含0.5mg的溶液，作為對照溶液。取供試品溶液與對照品溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。
測定結(jié)果見表1

可以看出，在40℃，60℃影響因素條件下，硫普羅寧精氨酸鹽、硫普羅寧賴氨酸鹽在水中均比硫普羅寧穩(wěn)定。其中硫普羅寧精氨酸鹽比硫普羅寧賴氨酸鹽穩(wěn)定性更好。
實(shí)施例7比較A硫普羅寧，B硫普羅寧精氨酸鹽，C硫普羅寧賴氨酸鹽在強(qiáng)光照射條件下的穩(wěn)定性。
分別取A、B、C適量，放入干燥器中，置于注射劑澄明度測定儀下，以3000Lx光照度照射10天，于0，5，10天分別取樣，測定有關(guān)物質(zhì)及含量。
檢測方法同實(shí)施例3。
測定結(jié)果見表2

可以看出，在10天強(qiáng)光照射下A、B、C的穩(wěn)定性排序?yàn)榱蚱樟_寧精氨酸鹽＞硫普羅寧賴氨酸鹽＞硫普羅寧。
從實(shí)例6、7可以看出，硫普羅寧的氨基酸鹽比硫普羅寧穩(wěn)定。這為改善硫普羅寧的穩(wěn)定性提供了一種很好的途徑。
權(quán)利要求
1.一種硫普羅寧氨基酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下 其中R為1至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種硫普羅寧氨基酸鹽，其中所述硫普羅寧氨基酸鹽為精氨酸鹽、賴氨酸鹽、亮氨酸鹽、異亮氨酸鹽、甘氨酸鹽、胱氨酸鹽、半胱氨酸鹽、酪氨酸鹽、丙氨酸鹽、苯丙氨酸鹽、組氨酸鹽、絲氨酸鹽、蘇氨酸鹽、蛋氨酸鹽、色氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽或纈氨酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種硫普羅寧氨基酸鹽，其中所述硫普羅寧氨基酸鹽為結(jié)構(gòu)式如下的精氨酸鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求1的一種硫普羅寧氨基酸鹽，其中所述硫普羅寧氨基酸鹽為結(jié)構(gòu)式如下的賴氨酸鹽
5.權(quán)利要求1的一種硫普羅寧氨基酸鹽的制備方法，它是由 與H2N-R-COOH在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行成鹽反應(yīng)制備而成，其克分子比為1∶0.8～1∶1.2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的一種硫普羅寧氨基酸鹽的制備方法，其中所述溶劑有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙腈或乙酸乙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的一種硫普羅寧氨基酸鹽的制備方法，其中所述成鹽反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50-100℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療急慢性肝病藥物的硫普羅寧氨基酸鹽及其制備方法。其結(jié)構(gòu)式如下其中R為1至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。本發(fā)明解決了硫普羅寧遇水容易氧化降解，遇熱容易揮發(fā)和分解的的問題。本發(fā)明將硫普羅寧制備成氨基酸鹽阻止了硫普羅寧與氧的結(jié)合，能夠防止它的氧化。同時提高了藥用物質(zhì)的熔點(diǎn)，使它的熱穩(wěn)定性明顯提高，因此使作為有效成分的藥用物質(zhì)的藥效作用明顯提高。
文檔編號C07C319/00GK1850797SQ200610019090
公開日2006年10月25日 申請日期2006年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月18日
發(fā)明者周建明, 楊波, 黃璐, 穆惠芳, 蔡莉 申請人:武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司