專利名稱：噴霧干燥法制備頭孢他美鈉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢他美鈉，即(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)-2-酰氨基]-8-氧代-5硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸鈉的制備方法，尤其是該化合物的噴霧干燥制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢他美鈉是第三代頭孢菌素，當(dāng)今盡管有不少第三代頭孢菌素不斷問(wèn)世，但由于本品對(duì)各類感染均有較高療效，并且價(jià)格低廉，頭孢他美鈉至今仍是臨床上一個(gè)重要的抗感染藥物，占有廣闊的市場(chǎng)。
目前報(bào)導(dǎo)的頭孢他美鈉成鹽方法有凍干法、溶媒法兩種，采用凍干法制備頭孢他美鈉，制備時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)設(shè)備的要求高，難以在國(guó)內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)，而采用溶媒結(jié)晶法，周期短，易于工業(yè)化，但是大量的溶媒使用勢(shì)必造成環(huán)境污染，產(chǎn)品頭孢他美鈉的有機(jī)溶媒殘留對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有所影響，用于人體注射，有機(jī)溶媒殘留會(huì)對(duì)人體有毒副作用，因此，研究一種易于國(guó)內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)又能保證產(chǎn)品質(zhì)量的頭孢他美鈉制備工藝很有必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種頭孢他美鈉的新的制備方法，噴霧干燥法。該方法不用有機(jī)溶媒，操作簡(jiǎn)單，污染少，生產(chǎn)成本低，可帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)效益。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下頭孢他美鈉，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 其化學(xué)名稱為(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)-2-酰氨基]-8-氧代-5硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸鈉分子式為C14H14N5NaO5S2
其分子量為419.40本發(fā)明所述的頭孢他美鈉的制備方法將頭孢他美和碳酸氫鈉在去離子水中攪拌下進(jìn)行充分反應(yīng)后，控制溶液的pH值，加入針用活性炭，脫色，過(guò)濾，精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，噴霧干燥，得到產(chǎn)品頭孢他美鈉。
本發(fā)明所述的頭孢他美和碳酸氫鈉的摩爾比為1∶0.95～1.05，優(yōu)選摩爾比為1∶1.00。
本發(fā)明所述的頭孢他美溶液的pH值為5.5～7.5，優(yōu)選6.5～7.5。
本發(fā)明所述的頭孢他美與去離子水的重量比為1∶5～20，優(yōu)選1∶10。
本發(fā)明所述的噴霧干燥，維持恒定上板溫度為125～160℃，下板溫度為68～79℃，維持恒定上板溫度優(yōu)選為125～128℃，下板溫度優(yōu)選為68～70℃。
化學(xué)反應(yīng)式如下 本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，污染少，不用有機(jī)溶媒，降低了生產(chǎn)成本，帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)效益。產(chǎn)品頭孢他美鈉呈類白色粉末，含量98％以上，解決了有機(jī)殘留問(wèn)題，在藥品質(zhì)量上給安全用藥提供了保障。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和794ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入7.98g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為5.56，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度130～140℃，下板溫度70～75℃，噴霧干燥得37.3g，收率89.0％性狀類白色不定型粉末，含量98.31％，有關(guān)物質(zhì)2.25％，色級(jí)黃色4級(jí)。
實(shí)施例2在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和794ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入8.4g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為6.81，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度130～140℃，下板溫度70～75℃，噴霧干燥得39.2g，收率93.6％性狀類白色不定型粉末，含量98.87％，有關(guān)物質(zhì)1.74％，色級(jí)黃色4級(jí)。
實(shí)施例3在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和794ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入8.82g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為7.58，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度130～140℃，下板溫度70～75℃，噴霧干燥得38.5g，收率91.9％性狀黃色不定型粉末，含量94.14％，有關(guān)物質(zhì)4.02％，色級(jí)黃色7級(jí)。
實(shí)施例4在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和397ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入8.4g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為6.85，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度130～140℃，下板溫度70～75℃，噴霧干燥得39.7g，收率94.7％性狀類白色不定型粉末，含量99.02％，有關(guān)物質(zhì)1.41％，色級(jí)黃色4級(jí)。
實(shí)施例5在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和397ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入7.98g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為5.62，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度130～140℃，下板溫度70～75℃，噴霧干燥得37.5g，收率89.5％性狀類白色不定型粉末，含量98.95％，有關(guān)物質(zhì)1.78％，色級(jí)黃色4級(jí)。
實(shí)施例6在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和397ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入8.82g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為7.49，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度130～140℃，下板溫度70～75℃，噴霧干燥得38.8g，收率92.6％性狀黃色不定型粉末，含量95.02％，有關(guān)物質(zhì)3.87％，色級(jí)黃色7級(jí)。
實(shí)施例7在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和199ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入8.4g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為6.93，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度130～140℃，下板溫度70～75℃，噴霧干燥得39.3g，收率93.8％性狀類白色不定型粉末，含量98.91％，有關(guān)物質(zhì)2.47％，色級(jí)黃色5級(jí)。
實(shí)施例8在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和199ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入7.98g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為5.76，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度130～140℃，下板溫度70～75℃，噴霧干燥得37.1g，收率88.5％性狀類白色不定型粉末，含量98.24％，有關(guān)物質(zhì)3.51％，色級(jí)黃色5級(jí)。
實(shí)施例9在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和199ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入8.82g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為6.87，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度130～140℃，下板溫度70～75℃，噴霧干燥得38.1g，收率90.9％性狀黃色不定型粉末，含量93.73％，有關(guān)物質(zhì)4.58％，色級(jí)黃色7級(jí)。
實(shí)施例10在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和397ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入8.4g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為6.89，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度155～160℃，下板溫度75～79℃，噴霧干燥得38.5g，收率91.9％性狀黃色不定型粉末，含量90.04％，有關(guān)物質(zhì)6.25％，色級(jí)黃色8級(jí)。
實(shí)施例11在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和397ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入8.4g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為6.78，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度140～145℃，下板溫度70～74℃，噴霧干燥得38.7g，收率92.6％性狀黃色不定型粉末，含量96.59％，有關(guān)物質(zhì)3.92％，色級(jí)黃色7級(jí)。
實(shí)施例12在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和397ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入8.4g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為6.81，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度125～130℃，下板溫度70～74℃，噴霧干燥得39.7g，收率94.7％性狀類白色不定型粉末，含量99.25％，有關(guān)物質(zhì)1.22％，色級(jí)黃色4級(jí)。
實(shí)施例13在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和397ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入8.4g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為6.75，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度125～130℃，下板溫度68～70℃，噴霧干燥得39.8g，收率95.0％性狀類白色不定型粉末，含量99.30％，有關(guān)物質(zhì)1.06％，色級(jí)黃色3級(jí)。
實(shí)施例14在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和397ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入8.4g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為6.80，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度125～128℃，下板溫度68～70℃，噴霧干燥得39.8g，收率95.0％性狀類白色不定型粉末，含量99.52％，有關(guān)物質(zhì)0.71％，色級(jí)黃色3級(jí)。
實(shí)施例15在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和397ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入8.23g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為6.26，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度125～128℃，下板溫度68～70℃，噴霧干燥得38.8g，收率92.6％性狀類白色不定型粉末，含量98.74％，有關(guān)物質(zhì)1.52％，色級(jí)黃色3級(jí)。
實(shí)施例16在常溫常壓下，將39.7g頭孢他美和397ml去離子水加入反應(yīng)瓶中，緩慢加入8.57g碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2g針用活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾，測(cè)得pH為7.28，用0.22微米微孔濾膜精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，控制上板溫度125～128℃，下板溫度68～70℃，噴霧干燥得38.9g，收率92.8％性狀類白色不定型粉末，含量97.12％，有關(guān)物質(zhì)2.98％，色級(jí)黃色4級(jí)。
噴霧干燥法與溶媒結(jié)晶對(duì)比試驗(yàn)按實(shí)施例14和溶媒結(jié)晶法制得的頭孢他美鈉在同等條件下檢測(cè)結(jié)果對(duì)比如下

結(jié)論本發(fā)明制備的頭孢他美鈉質(zhì)量?jī)?yōu)于溶媒結(jié)晶法制備的頭孢他美鈉。
權(quán)利要求
1.噴霧干燥法制備頭孢他美鈉，其特征在于將頭孢他美和碳酸氫鈉在去離子水中攪拌下進(jìn)行充分反應(yīng)后，控制溶液的pH值，加入針用活性炭，脫色，過(guò)濾，精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，噴霧干燥，得到產(chǎn)品頭孢他美鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的頭孢他美和碳酸氫鈉的摩爾比為1∶0.95～1.05。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的頭孢他美和碳酸氫鈉的摩爾比為1∶1.00。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的頭孢他美溶液的pH值為5.5～7.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其特征在于所述的頭孢他美溶液的pH值為6.5～7.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的頭孢他美與去離子水的重量比為1∶5～20。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的制備方法，其特征在于所述的頭孢他美與去離子水的重量比為1∶10。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述噴霧干燥上板溫度為125～160℃，下板溫度為68～79℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的制備方法，其特征在于所述噴霧干燥上板溫度為125～128℃，下板溫度為68～70℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢他美鈉的制備方法，將頭孢他美和碳酸氫鈉在去離子水中攪拌下進(jìn)行充分反應(yīng)后，控制溶液的pH值，加入針用活性炭，脫色，過(guò)濾，精濾，濾液送檢，濁度色級(jí)合格后，經(jīng)噴霧干燥，得到產(chǎn)品頭孢他美鈉。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，污染少，不用有機(jī)溶媒，降低了生產(chǎn)成本，帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)效益；產(chǎn)品頭孢他美鈉呈類白色粉末，含量98％以上，解決了有機(jī)殘留問(wèn)題，在藥品質(zhì)量上給安全用藥提供了保障。
文檔編號(hào)C07D501/22GK1837214SQ200610020929
公開(kāi)日2006年9月27日 申請(qǐng)日期2006年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月28日
發(fā)明者廖翀, 王艷 申請(qǐng)人:廖翀