專利名稱：氮卓脒青霉素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及氮卓脒青霉素的制備方法。
背景技術(shù)：
美西林又名氮卓脒青霉素，美國商品名Coactin。
INN名為Mecillinam，美國通用名Amdinocillin，化學(xué)名(2S，5R，6R)-6-[(氮雜環(huán)庚烷基-1)-甲烯胺基]-3，3-二甲基-7-氧-4-巰雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸。
結(jié)構(gòu)式 分子式C15H23N3O3S分子量325本品為殺菌性抗菌素，特點是抗菌譜較窄，僅局限于G-桿菌-綠膿桿菌除外。其中尤其對大腸桿菌(包括耐氨芐西林菌株)活性最強，其抑制大腸桿菌MIC為0.015-0.1ug/ml，比氨芐西林強40-100倍。對肺炎桿菌變形桿菌MIC為0.1-100ug/ml，也比大多數(shù)半合成青霉素強許多倍。本品對防治沙門氏菌、肺炎桿菌、枸櫞酸桿菌、痢疾桿菌、腸桿菌和淋球菌等感染也有極佳的效果，適用于革蘭氏陰性菌引起的胃腸道、呼吸道和泌尿系統(tǒng)感染及傷寒等疾?。粚Σ荒苣褪苈让顾刂委煹膫吆筒荒軕?yīng)用氨基甙類抗生素的革蘭氏陰性菌感染者尤為適用。本品與β-內(nèi)酰胺類抗生素(如舒巴坦鈉、克拉維酸、氨芐青霉素、頭孢菌素類等)有優(yōu)良的協(xié)同作用。由于其對大腸桿菌的獨特作用，國外已將本品用于動物保健。
本品為半合成青霉素類抗生素，是70年代初丹麥Leo藥廠研制成功的。1979年首次在歐洲上市，1984年授權(quán)瑞士羅氏公司生產(chǎn)的美西林(商品名為Coactin)注射劑在美國上市，其口服劑-美西林前體藥匹美西林(商品名Selexid)已上市。
本品與其他青霉素類抗生素的最大區(qū)別在于用脒基取代了母核6位的酰胺鍵。因而本品的合成方法亦與其他品種大不相同。本品最早的合成工藝是由丹麥Leo藥廠開發(fā)的(US3957764，DE2055531，GB1293590)，有兩種合成方法A以N-甲?；h(huán)己亞胺為起始原料，在乙醚中用草酰氯活化后分離出酰胺的氯化物固體，再與三甲基硅烷化后的6-APA在氯仿中-70℃時反應(yīng)，待完成后得粗品。該粗品再用乙醚、丁醇重結(jié)晶得產(chǎn)物。
B以N-甲?；h(huán)己亞胺為起始原料，先后與硫酸二甲酰，甲醇鈉反應(yīng)生成帶2個甲氧基的活性側(cè)鏈(又稱縮醛，沸點高，12mmHg時83-84℃)。用縮醛的乙醚溶劑與三甲基硅烷化的6-APA在-30℃的乙醚中反應(yīng)，反應(yīng)后加水消除三甲基硅基得產(chǎn)物的水溶液，凍干后再用甲醇/丙酮精制。
在這兩種方法中均未提到收率，而且都是在深度冷凍條件下的無水反應(yīng)，因而操作條件較為苛刻，所用的反應(yīng)溶劑乙醚氯仿也為高度危險溶劑，生產(chǎn)上有諸多不便。且產(chǎn)物純度也不理想，即使在精制以后也難以使純度達到90％以上，難以符合藥典標準。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，提供一種比較簡單的、經(jīng)濟的、易于工業(yè)化的氮卓脒青霉素的制備方法。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的以縮醛為起始原料，6-APA不經(jīng)硅烷化即可使用，反應(yīng)以有機堿為催化劑，用醇作反應(yīng)溶劑，在5℃左右反應(yīng)完全。在蒸出部分醇后加入有機酸調(diào)節(jié)PH使美西林形成晶體析出，產(chǎn)物無須重結(jié)晶純度即在95％以上，收率近75％。本產(chǎn)品由于是結(jié)晶型的，因而殘留溶劑也相當(dāng)少，穩(wěn)定性明顯提高，滿足了藥用的要求。
將6-APA懸浮于醇中，于5℃緩慢加入有機堿的醇溶液，使之成三乙胺鹽溶介，再徐徐加入縮醛的醇溶液，于5℃±2℃反應(yīng)4-5小時待縮合反應(yīng)完全后，濃縮減少體積，脫色后加入對甲苯磺酸的丙酮溶液，待結(jié)晶析出后再慢緩緩加入剩余對甲苯磺酸丙酮溶液，過濾、洗滌、干燥即得。

本發(fā)明所用的縮醛，可以外購。但由于本品商業(yè)應(yīng)用不多，故通常難以買到，以自制為宜，仍可參照Bredereek等人在Chem.Ber.101.41.(1968)上發(fā)表的方法。在用硫酸二甲酯進行甲基化時一定要采取嚴格的防毒措施，而產(chǎn)品須真空分餾才可得到滿意的純度，理想縮醛的n20D應(yīng)為1.44-1.46，超過此范圍即表示純度不夠，將會嚴重影響產(chǎn)品的純度。
反應(yīng)所用的溶劑可以用各種醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，異丙醇，還可以用醇與其他溶劑如酮、醚的混合溶劑、但其中醇的用量應(yīng)占一半以上。
反應(yīng)所用的催化劑，可以是N-甲基嗎啉、吡啶、三甲胺、二乙胺、三乙胺，用量為6-APA的摩爾數(shù)1.05～1.1倍。但以三乙胺為宜，催化劑最好先用溶劑稀釋，再徐徐加入，不宜一次性地倒入，用約30分鐘時間徐徐加入。
反應(yīng)所用的溫度可在-5～20℃，但較高的溫度常常使產(chǎn)品色級偏深，因而以5℃±2℃為宜。
反應(yīng)結(jié)束后所用的酸可以是各種有機酸甲酸、乙酸、乳酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸，但還須考慮酸含有的水分。
用酸調(diào)pH時，終末點控制以pH5為宜，過高或過低，會明顯地影響本品的收率，另外加酸時也須漸漸地加入，調(diào)到pH5時，應(yīng)暫停一段時間，令其結(jié)晶自然析出，最后再加至計算量(與有機堿以摩爾比1∶1為準)。
由于產(chǎn)物在醇中有相當(dāng)?shù)娜芙舛?，為提高收率，在反?yīng)后宜采用濃縮法減少溶劑。通常認為濃縮到每公斤6-APA投料殘留體積在10L以下，太小的體積會使產(chǎn)品含量降低。但此時須注意溫度，內(nèi)溫20℃以上會明顯使產(chǎn)物色級加深。
本發(fā)明的氮卓脒青霉素產(chǎn)物有較高的含量，一般都在95％左右，較小的含水量＜0.5％，且具有較好的穩(wěn)定性，即使在室溫避光密閉放置6個月，含量下降不足2％，色級幾無變化，可以滿足臨床使用要求。本發(fā)明工藝不用硅烷化試劑，也無須再用溶劑精制，制備較原有工藝方便，容易實行產(chǎn)業(yè)化。
通過以下實施則可以更好地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受下列實例限制。
具體實施例方式
實施例一在裝有攪拌和溫度計的1000ml三頸瓶內(nèi)，加入6-APA 20g，無水乙醇400ml，冷卻到5℃，用約30分鐘徐徐加入13.2g三乙胺的100ml乙醇溶液，繼續(xù)攪至全溶，仍于5℃，徐徐滴加含有22g縮醛的50ml乙醇溶液，加完后升溫到10℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器控制水浴溫度30℃以下，真空減壓濃縮，直到約殘留1/3體積，加入2g活性碳于5℃脫色攪拌30分鐘，過濾。少量無水乙醇洗，濾液洗液合并搖勻，計量平分成兩份，每份26ml。
A.一份料液26ml冷到5℃，約用2分鐘加入10g對甲基苯磺酸的30ml丙酮溶液，析出粗品后于5℃再靜止2小時，過濾，丙酮洗后用750mmHg室溫真空干燥2小時得干品11g。HPLC含量96.30％，水分0.4％。
B.另一份料液冷卻到5℃，用約2分鐘加入10g苯磺酸的30ml丙酮溶液，漸漸析出粗品。5℃靜止3小時后過濾，同A法洗滌和干燥得干品10.3g，HPLC含量95.2％，水分1.30％。
實施例二在裝有攪拌和溫度計的1000m三頸瓶中加入丙醇300ml，加入6-APA 20g，冷卻到5℃，用約30分鐘滴加含有9.5g二乙胺的50ml乙醇溶液，維持內(nèi)溫0℃，攪拌全溶。再于5℃徐徐滴加22g縮醛的50ml乙醇溶液，加完后升溫到10℃，繼續(xù)攪拌5小時。
如例一濃縮至殘留體積1/3左右，加入丙酮20ml，活性碳2g，于2℃脫色攪拌半小時，過濾，丙醇洗，洗液濾液搖勻，平分成二份，每份37ml。
A.一份料液冷卻到5℃，攪拌下用約30分鐘漸漸滴加10g對甲基苯磺酸的30ml丙酮溶液，再靜止2小時，過濾干燥得干品9.7g。HPLC 94.4％，水分1.03％。
B.另一份料液冷卻到5℃，攪拌下用約30分鐘漸漸滴加3.5ml冰醋酸得30ml丙酮溶液，靜止2小時后過濾，干燥得干品7.2g，HPLC98.3％，水分0.2％。
實施例三投料量配比及反應(yīng)裝置皆同例一，反應(yīng)結(jié)束后濃縮至殘留體積1/3左右，加入2g活性碳脫色30分鐘，過濾，20ml無水乙醇洗濾餅，合并洗液和原液，搖均勻后平分成2份，每份31ml。
A.一份料液于10℃，攪拌后漸漸滴加入10g對甲苯磺酸的30ml丙酮溶液，待結(jié)晶出現(xiàn)時停加，攪拌30分鐘再繼續(xù)加，用約30分鐘將其滴加完。加完后在5℃靜止2小時，過濾，丙酮洗，真空室溫干燥得產(chǎn)物10.7g。HPLC 97.7％，水分0.47％，PH4.7(10％水溶液)，色級＜黃色4號，殘留丙酮0.42％。
B.另一份料液于10℃下，用約2分鐘滴加入10g對甲苯磺酸的30ml丙酮溶液，加完后5℃靜止2小時。如上法洗和干燥，得產(chǎn)物11.2g。HPLC＜95.12％，水分0.58％，PH4.9(10％，水溶液)，色級＜黃色6號殘留丙酮0.53％。
實施例四在100L反應(yīng)罐中，加入6-APA 2公斤，無水乙醇30L，攪拌，冰水浴中冷卻到6℃。用25分鐘滴加入1.3公斤三乙胺的10L無水乙醇溶劑，加完后繼續(xù)攪拌直至全溶解，于4℃，漸漸滴加含有2.3公斤縮醛的30L乙醇溶液，加完后5℃攪拌反應(yīng)4小時。
用蒸發(fā)器控制內(nèi)溫20℃，真空濃縮至約1/4體積，放出，用10L無水乙醇洗容器后并入原液。加入300g活性碳，控制0℃，脫色30分鐘，過濾，3L無水乙醇洗，原液洗液合并后置于結(jié)晶罐內(nèi)，冷卻至5℃，攪拌滴加2.2公斤對甲苯磺酸的20L丙酮溶液，結(jié)晶析出后即停加，繼續(xù)攪拌60分鐘，再繼續(xù)慢慢滴加，再用約40分鐘加完，0℃間歇攪拌3小時，過濾，約5L丙酮分3次洗，抽干后，真空750mmHg室溫干燥3小時得干品2.31kg(收率76％)。HPLC96.3％，水分0.42％，PH4.9(10％水溶液)色級＜黃色3號，殘留丙酮0.3％，[α]20D＝293°。該產(chǎn)品在室溫避光放置2個月，HPLC 95.8％，水0.47％，色級＜3號，外觀無變化。
權(quán)利要求
1.一種氮卓脒青霉素的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟將6-APA懸浮于醇中，于5℃緩慢加入有機堿的醇溶液，使之成三乙胺鹽溶介，再徐徐加入縮醛的醇溶液，于5℃±2℃反應(yīng)4-5小時待縮合反應(yīng)完全后，濃縮減少體積至按每公斤6-APA投料殘留體積在10L左右，脫色后加入對甲苯磺酸的丙酮溶液，待結(jié)晶析出后再慢緩緩加入剩余對甲苯磺酸丙酮溶液，過濾、洗滌、干燥即得； 6-APA三乙胺MW＝216.25MW＝101.19 美西林MW＝325.43
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氮卓脒青霉素的制備方法，其特征在于其中6APA與三乙胺的摩爾比為1∶1～1∶1.05～1.1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氮卓脒青霉素的制備方法，其特征在于其中所述反應(yīng)所用的溶劑為醇∶甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或異丙醇，或醇與酮或醚的混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氮卓脒青霉素的制備方法，其特征在于其中所述反應(yīng)所用的催化劑為N-甲基嗎啉、吡啶、三甲胺、二乙胺或三乙胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氮卓脒青霉素的制備方法，其特征在于其中所述反應(yīng)結(jié)束后所用的酸為甲酸、乙酸、乳酸、苯磺酸或?qū)谆交撬帷?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反應(yīng)溶劑，其特征在于當(dāng)使用醇與酮或醚的混合溶劑時，醇的用量應(yīng)在一半以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的反應(yīng)催化劑，其特征在于在使用時應(yīng)將催化劑用溶劑稀釋，再徐徐加入。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氮卓脒青霉素的制備方法。本發(fā)明以縮醛為起始原料，6－APA不經(jīng)硅烷化即可使用，反應(yīng)以有機堿為催化劑，反應(yīng)產(chǎn)物無須重結(jié)晶，純度達到95％以上，收率近75％。本發(fā)明方法宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D499/21GK101024648SQ20061002411
公開日2007年8月29日 申請日期2006年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月23日
發(fā)明者郝惠慶 申請人:上海新先鋒藥業(yè)有限公司