專利名稱：一種溴代苯甲酸酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于精細化工產(chǎn)品的制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種苯甲酸酯的間位單溴取代的方法，原料取代苯甲酸酯的取代基主要是指間位的活化取代基，尤其是甲酸酯的對位的活化基團取代。
背景技術(shù)：
苯甲酸酯的間位單溴代物是有價值的化工產(chǎn)品，是有機合成中很好的苯環(huán)中間體切塊、精細化工和制藥工業(yè)的重要中間體之一。至今已經(jīng)報道并實際應(yīng)用的許多合成方法。其中常用的方法是用溴在一定條件下苯甲酸酯進行溴化。例如S.A.Khan等(S.A.Khan，M.A.Munawar，M.Siddiq；Monobromination ofDeactivated Active Rings Using Bromine，Mercuric Oxide，and Strong Acid.J.Org.Chem.1988，53，1799-1800.)用溴在氧化汞和強酸下溴化苯甲酸甲酯，得到78％產(chǎn)率的間溴苯甲酸甲酯，不足在于有副產(chǎn)物間溴苯甲酸。Shlomo Rozen等(S.Rozen，M.Brand，R.Lidor；Aromatic bromination using bromine fluoridewith no Friedel-Crafts catalyst.J.Org.Chem.；1988；53(23)；5545-5547.和S.Rozen and M.Brand；Novel Aromatic Bromination Using BrF Prepared Directlyfrom the Corresponding Elements.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1987，752-753.)使用氟和溴在-75℃下原位生成的氟化溴在低溫-75～-45℃下對苯甲酸乙酯溴化，得到間溴取代和二溴取代產(chǎn)物(95∶5)的混合物；Shlomo Rozen等(S.Rozen，O.Lerman；Bromination of Deactivated Aromatics Using BrF3without a Catalyst.J.Org.Chem.1993，58，239-240)使用了三氟化溴和溴的混合物對苯甲酸甲酯溴化，Shlomo Rozen等所用的方法不足在于反應(yīng)需要低溫，產(chǎn)率不高，有強腐蝕性氟化氫生成，且不適合間位有活化取代基的化合物的溴化。Pilar Basabe等(P.Basabe，A.Diego，S.Delgado，D.Díez，I.S.Marcos，J.G.Urones；Short and efficient synthesis of(+)-subersic acids.Tetrahedron，2003，59，9173-9177.)。用溴來溴化對羥基苯甲酸甲酯，在二氯甲烷中反應(yīng)24h，得到3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯產(chǎn)率為95％，不足在于需要在有機氯溶劑中，反應(yīng)時間長。
另外的溴化方法還有，J.J.Harrison等(J.J.Harrison，J.P.Pellegrini，C.M.Selwitz；Bromination of deactivated aromatics using potassium bromate.J.Org.Chem.1981，46，2169-2171.)和Amiram Groweiss(A.GroweissUse of SodiumBromate for Aromatic BrominationResearch and Development.Org.Process Res.Dev.2000，4(1)，30-33.)以溴酸堿金屬鹽(如鉀鹽或鈉鹽)和濃硫酸或高濃度的硫酸溶液(30～65％)作為溴化試劑，不足在于需加熱，且產(chǎn)率不高，有少量多溴產(chǎn)物生成，反應(yīng)中還常有反應(yīng)底物上的碳氧化成二氧化碳，或酚氧化成醌，或形成多核芳環(huán)化合物等副產(chǎn)物。
其它的溴化方法還有，D.H.Derbyshire等(D.H.Derbyshire，W.A.Water；The Significance of the Bromine Cation in Aronmatic Substitution.Part II.Preparative Applicability.J.Chem.Soc.，1950，573-577.)用溴酸堿金屬鹽和溴作溴化試劑，不足之處在于需要使用50％的硫酸，易產(chǎn)生苯甲酸類副產(chǎn)物。還有以溴化氫和一定的氧化劑，或者以N-溴代物作為溴化試劑，如以NBS(T.Oberhauser；A New Bromination Method for Phenols and AnisolesNBS/HBF4·Et2O in CH3CN.J.Org.Chem.1997，62，4504-4506)，或以SMIB[Y.0kada，M.Yokozawa，M.Akiba，K.Oishi，K.O-kawa，T.Akeboshi，Y.Kawamura，S.Inokuma，Y.Nakamura，Jun Nishimura；Bromination by means of sodiummonobromoisocyanurate(SMBI)]等作為溴化試劑，在硫酸或路易斯酸下或者使用有機溶劑條件下進行。
上述的溴代方法常伴有多溴化副產(chǎn)物，在有機溶劑中進行或需要高溫或低溫，或反應(yīng)中生成溴化氫或氟化氫，在工業(yè)生產(chǎn)中產(chǎn)生腐蝕性廢氣，廢物處理困難，污染環(huán)境，而且反應(yīng)中的強酸性環(huán)境使得反應(yīng)產(chǎn)生苯甲酸類副產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種溴代苯甲酸酯的合成方法。本發(fā)明制備間位單溴取代的苯甲酸酯化合物的方法，克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，在中性或近中性的水相體系中進行，且條件溫和，反應(yīng)時間短，不產(chǎn)生多溴代苯甲酸酯或苯甲酸類附產(chǎn)物，不產(chǎn)生溴化氫等廢物，無需處理廢物，無污染排放，成本降低。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)一種溴代苯甲酸酯的合成方法，包括如下步驟(1)將取代苯環(huán)化合物、溴酸堿金屬鹽和水混合，邊攪拌邊控制溫度10～40℃，然后滴入溴或溴水溶液，反應(yīng)1～4小時后，停止反應(yīng)，得到反應(yīng)混合物；所述取代苯環(huán)化合物∶溴∶溴酸堿金屬鹽物質(zhì)的量比為6∶2～3∶1～1.2；所述水的用量為溴酸堿金屬鹽質(zhì)量的20～40倍。
(2)將所得反應(yīng)混合物減壓抽濾，除去濾液后，殘留物用水洗至干凈后，烘干，即制得單溴代產(chǎn)物溴代苯甲酸酯。
或根據(jù)需要，步驟(2)還可以將反應(yīng)混合物采用乙醚萃取，干燥，旋干得產(chǎn)物溴代苯甲酸酯。
反應(yīng)式如下 本發(fā)明產(chǎn)物得率為65～95％，經(jīng)檢測，其熔點均能接近文獻值，可直接使用，滿足優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的要求。
所述取代苯環(huán)化合物為苯甲酸酯，通式如下 其中R1代表烷基，如-CH3，或-C2H5等；R2代表苯環(huán)活化基團，如-OCH3，或-OC2H5，或-OH，或-OCOCH3，或-OCOC2H5，或-NH2，或-N(CH3)2，或-NHCOCH3等。
為了更好地實現(xiàn)本發(fā)明，所述烘干采用真空烘干方式。所述溴酸堿金屬鹽為溴酸鉀或溴酸鈉等溴酸堿金屬鹽。優(yōu)選取代苯環(huán)化合物∶溴∶溴酸堿金屬鹽的物質(zhì)的量之比為6∶3∶1。所述溴和溴酸堿金屬鹽的物質(zhì)的量分別為取代苯環(huán)化合物的物質(zhì)的量的1/3～1/2倍和1/5～1/6倍；特別分別優(yōu)選為苯甲酸酯化合物的物質(zhì)的量的1/2倍和1/6倍；優(yōu)選的反應(yīng)時間為2～3小時。
本發(fā)明選擇了一種既具有較高選擇性，又無污染物排放，且條件溫和，操作簡單，符合綠色環(huán)保要求的溴和溴酸堿金屬鹽的水溶液作為溴代試劑。該反應(yīng)在水中進行。本發(fā)明在溫和的溫度(25℃左右)和水中，用溴和溴酸堿金屬鹽的作為單溴代試劑，對系列苯甲酸酯的苯環(huán)進行單溴代，約1～4小時即可獲得高產(chǎn)率的單溴代產(chǎn)物。產(chǎn)品的純度較高，不需要純化即可直接使用。反應(yīng)中沒有檢測到多溴代產(chǎn)物或苯甲酸類產(chǎn)物生成。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點和有益效果1、由于本發(fā)明采用了選擇性高、無污染廢棄物的溴和溴酸堿金屬鹽的水相體系作為單溴代試劑，在中性水溶液中進行苯甲酸酯化合物的單溴代反應(yīng)，且反應(yīng)條件溫和，可得到高的產(chǎn)率65～95％，可制得直接使用的高純度的苯甲酸酯的間位單溴代產(chǎn)物。
2、由于本發(fā)明反應(yīng)采用溫和的溫度，且反應(yīng)體系為中性或近中性，適用于較廣的反應(yīng)底物類型，包括含有對酸敏感基團的反應(yīng)底物，尤其是強酸性條件下水解的酯類化合物。
3、由于本發(fā)明工藝在水相中進行，且產(chǎn)物中無污染廢棄物排放，因此與現(xiàn)有技術(shù)相比，不僅工藝簡單，且符合綠色環(huán)保要求，無需處理廢物，成本大大降低，其應(yīng)用前景十分廣闊。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
實施例1在250mL三頸瓶中加入4-甲氧基苯甲酸甲酯(15.0g，0.09mol)和溴酸鉀(2.52g，0.015mol)，加入100mL水，25℃條件下攪拌。滴加溴(2.4mL，0.045mol)。反應(yīng)4h結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后，減壓抽濾(壓力10mmHg)，除去濾液，殘留物用水洗兩次，濾餅真空烘干(壓力10mmHg，溫度70℃，干燥時間8h)，得白色固體為3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(19.4g)，產(chǎn)率88％，熔點96～97℃(文獻95.5～96℃)。
IR(KBr)1709，1601，1500，1463，1431，1275，1119cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.93(s，3H)，6.89(d，1H，J＝8.8Hz)，7.96(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，8.21(d，1H，J＝2.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ165.3，159.1，134.4，130.3，123.4，111.1，110.8，56.1，51.8；MSm/z246and 244(1∶1，M+)，169(100)。
實施例2實施例1中，取代苯甲酸酯化合物改為4-羥基苯甲酸乙酯15.0g(0.09mol)，反應(yīng)溫度改為40℃，反應(yīng)時間為3h，乙醚萃取(50mL×3)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，50℃水浴下旋干，得白色固體為3-溴-4-羥基苯甲酸乙酯(23.2g)，產(chǎn)率95％，熔點102～103℃(文獻103℃)。
實施例3在50mL三頸瓶中加入4-氨基苯甲酸乙酯4.95g(0.03mol)和溴酸鈉0.76g(0.005mol)，加入20mL水，10℃條件下攪拌。滴加溴0.79mL(0.015mol)。反應(yīng)1h結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后，減壓抽濾(壓力10mmHg)，除去濾液，殘留物用水洗兩次，濾餅真空烘干(壓力10mmHg，溫度70℃，干燥時間8h)，得白色固體為3-溴-4-氨基苯甲酸乙酯(4.75g)，產(chǎn)率65％，熔點90～91℃(文獻92℃)。
實施例4在50mL三頸瓶中加入4-乙氧基苯甲酸乙酯5.82g(0.03mol)和溴酸鉀1.00g(0.006mol)，加入20mL水，30℃條件下攪拌。滴加溴0.79mL(0.015mol)。反應(yīng)4h結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后，減壓抽濾(壓力10mmHg)，除去濾液，殘留物用水洗兩次，濾餅真空烘干(壓力10mmHg，溫度70℃，干燥時間8h)，得白色固體為3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.49g)，產(chǎn)率67％，熔點58～59℃(文獻60℃)。
實施例5在50mL三頸瓶中加入4-乙氧基苯甲酸甲酯5.40g(0.03mol)和溴酸鈉0.91g(0.006mol)，加入20mL水，20℃條件下攪拌。滴加溴0.52mL(0.01mol)。反應(yīng)2h結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后，減壓抽濾(壓力10mmHg)，除去濾液，殘留物用水洗兩次，濾餅真空烘干(壓力10mmHg，溫度70℃，干燥時間8h)，得白色固體為3-溴-4-乙氧基苯甲酸甲酯(4.87g)，產(chǎn)率94％，熔點73～74℃(文獻73.5～74℃)。
權(quán)利要求
1.一種溴代苯甲酸酯的合成方法，包括如下步驟(1)將取代苯環(huán)化合物、溴酸堿金屬鹽和水混合，邊攪拌邊控制溫度10～40℃，然后滴入溴或溴水溶液，反應(yīng)1～4小時后，停止反應(yīng)，得到反應(yīng)混合物；所述取代苯環(huán)化合物∶溴∶溴酸堿金屬鹽物質(zhì)的量比為6∶2～3∶1～1.2；所述水的用量為溴酸堿金屬鹽質(zhì)量的20～40倍；(2)將所得反應(yīng)混合物減壓抽濾，除去濾液后，殘留物用水洗至干凈后，烘干，即制得溴代苯甲酸酯；反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟(2)為將反應(yīng)混合物采用乙醚萃取，干燥，旋干得溴代苯甲酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述取代苯環(huán)化合物為苯甲酸酯，通式如下 其中R1代表烷基；R2代表苯環(huán)活化基團。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述R1代表-CH3，或-C2H5。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述苯環(huán)活化基團代表-OCH3，或-OC2H5，或-OH，或-OCOCH3，或-OCOC2H5，或-NH2，或-N(CH3)2，或-NHCOCH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述烘干采用真空烘干方式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述溴酸堿金屬鹽為溴酸鉀或溴酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述取代苯環(huán)化合物∶溴∶溴酸堿金屬鹽物質(zhì)的量之比為6∶3∶1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種溴代苯甲酸酯的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)時間為2～3小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種溴代苯甲酸酯的合成方法，將取代苯環(huán)化合物、溴酸堿金屬鹽和水加入反應(yīng)容器內(nèi)混合，邊攪拌邊控制溫度10～40℃，然后滴入溴或溴水溶液，反應(yīng)1～4小時后，停止反應(yīng)，減壓抽濾，除去濾液，殘留物用水洗后，烘干濾餅，制得溴代苯甲酸酯。本發(fā)明產(chǎn)品熔點均能接近文獻值，可直接使用，滿足優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的要求。本發(fā)明產(chǎn)品純度高，無需提純直接使用，無污染廢物排放；反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，操作簡單；產(chǎn)品得率高，為65～95％。
文檔編號C07C69/00GK1850775SQ200610035510
公開日2006年10月25日 申請日期2006年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月18日
發(fā)明者哈成勇, 高紅云, 沈敏敏, 王廣軍 申請人:中國科學(xué)院廣州化學(xué)研究所