專利名稱：2－(4－溴甲基苯基)丙酸的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成以氯化芐或溴化芐為起始原料，與乙酸鈉發(fā)生酯化反應(yīng)，生成乙酸芐酯；乙酸芐酯與2-氯丙酰氯發(fā)生酰化反應(yīng)，生成2-氯-1-(4-乙酸芐酯基)-1-丙酮；2-氯-1-(4-乙酸芐酯基)-1-丙酮與辛戊二醇經(jīng)縮合反應(yīng)，又經(jīng)分子重排反應(yīng)，生成2-(4-乙酸芐酯基苯基)丙酸；最后，2-(4-乙酸芐酯基苯基)丙酸，經(jīng)水解和溴代反應(yīng)，生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。
關(guān)于2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，國內(nèi)外已見報(bào)道。
中國新藥雜志(2000，9(11)，)報(bào)道，以甲苯為原料，合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。又經(jīng)烷基化、水解和脫羧反應(yīng)，合成洛索洛芬鈉?？偟寐?0％以上。
黑龍江科技信息(2004(8)，191-191)報(bào)道，以甲苯為起始原料，經(jīng)過?；?、縮酮、重排、水解和溴代反應(yīng)，合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。用于合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸乙酯。
中國專利公開CN1294115介紹，以2-氯丙酰氯為起始原料，經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)，得2-氯-1-(4-甲基苯基)-1-酮，再與新戊二醇在對(duì)甲苯磺酸催化下，甲苯共沸脫水得到縮酮，在氧化鋅、氧化銅的催化下，水解、酸化后得到2-(4-甲基苯基)丙酸，溴化后得2-(4-溴甲基苯基)丙酸。
本發(fā)明是以氯化芐或溴化芐為起始原料，經(jīng)酯化反應(yīng)，生成乙酸芐酯；經(jīng)?；磻?yīng)，生成2-氯-1-(4-乙酸芐酯基)-1-丙酮；經(jīng)縮合反應(yīng)，又經(jīng)分子重排反應(yīng)，生成2-(4-乙酸芐酯基苯基)丙酸；最后，在氫溴酸存在下，經(jīng)水解和溴代反應(yīng)，生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。
酯化反應(yīng)是在常壓和回流溫度下進(jìn)行的，使用水作為溶劑，氫氧化鈉或氫氧化鉀為催化劑。氯化芐或溴化芐與乙酸鈉發(fā)生酯化反應(yīng)，生成乙酸芐基酯。酯化反應(yīng)在回流狀態(tài)下進(jìn)行，保持10～25小時(shí)，最適宜的時(shí)間為10～15小時(shí)。較長的反應(yīng)時(shí)間有利于酯化反應(yīng)的完全。物料的摩爾比為水∶鹵化芐∶乙酸鈉∶催化劑＝20.00～100.00∶1.00∶1.00～1.10∶0.001～0.03。
酯化反應(yīng)所生成的酯為比水重的液體。分水后，可以使用飽和食鹽水洗滌2～3次，再用水洗滌2次。用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥后，即得到乙酸芐酯，可以作為下一步反應(yīng)的原料。產(chǎn)品得率不少于95％，含量98％以上。酯化反應(yīng)的化學(xué)方程式如下 ?；磻?yīng)是使用1，2-二氯乙烷作為溶劑，無水三氯化鋁為催化劑，在-5℃～10℃溫度下，最適宜的溫度為0℃～5℃，乙酸芐酯與2-氯丙酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，生成2-氯-1-(4-乙酸芐酯基)-1-丙酮。反應(yīng)時(shí)間為5～15小時(shí)，最適宜時(shí)間為10～12小時(shí)。物料的摩爾比例為乙酸芐酯∶三氯化鋁∶2-氯丙酰氯∶1，2-二氯乙烷＝1.00∶1.00～2.50∶1.00～1.20∶10.00～20.00。
?；磻?yīng)后，倒入冰水中冰解，所用的冰水量為物料的5～20倍，溫度不超過50℃。通過分液，水層用1，2-二氯乙烷提取兩次。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗二次，水洗二次。減壓回收溶劑，殘液倒入2～4倍的石油醚中，冷卻-5℃～2℃，結(jié)晶2小時(shí)以上，過濾，得白色固體即為2-氯-1-(4-乙酸芐酯基)-1-丙酮。產(chǎn)率可達(dá)到85％以上，含量98％以上。酰化的化學(xué)反應(yīng)方程式如下 縮合反應(yīng)所使用的溶劑是1，2-二氯乙烷，對(duì)甲基苯磺酸為催化劑，在回流狀態(tài)下，保持反應(yīng)20～30小時(shí)，最適宜的回流時(shí)間為20～25小時(shí)，更長的反應(yīng)時(shí)間有利于縮合反應(yīng)。乙酸芐酯基-2-氯-1-丙酮與辛戊二醇發(fā)生縮合反應(yīng)生成一種過度中間體。該過度中間體不需分離，即可在氧化鋅催化劑作用下，發(fā)生分子重排反應(yīng)，生成2-(4-乙酸芐酯基苯基)丙酸。重排反應(yīng)的溫度為100℃～190℃，時(shí)間為2～12小時(shí)。物料的摩爾比例為乙酸芐酯基-2-氯-1-丙酮∶辛戊二醇∶對(duì)甲基苯磺酸∶氧化鋅＝1.00∶1.10～2.50∶0.01～0.10∶0.50～1.50?；瘜W(xué)反應(yīng)方程式如下 縮合反應(yīng)結(jié)束后，冷卻降至室溫，加入1.0～1.5倍的水，混合后分水。水層用1，2-二氯乙烷提取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗二次，水洗二次，脫水后，回收大部分溶劑，加入氧化鋅作為構(gòu)型轉(zhuǎn)換催化劑，在100℃～190℃進(jìn)行分子的重排反應(yīng)。重排時(shí)間為2～12小時(shí)。重排結(jié)束后，降溫至70℃以下，補(bǔ)加0.5倍的1，2-二氯乙烷，滴加30％的氫氧化鈉溶液，其使用量按摩爾計(jì)為2-(4-芐醇基)丙酸的1.1～1.5倍。滴加完畢后，加熱回流3～6小時(shí)。降溫至60℃以下，加入與溶劑等質(zhì)量的水，充分?jǐn)嚢韬?，靜置分水，有機(jī)層用水洗滌。合并水層，用48％氫溴酸酸化，調(diào)HP＝1～2，析出油狀物，即為2-(4-芐醇基)丙酸的粗品。減壓蒸餾該油狀物，得到可作為下一步溴代反應(yīng)原料的2-(4-芐醇基)丙酸。產(chǎn)品得率90％以上，含量96％以上?？s合與重排的化學(xué)反應(yīng)方程式如下 溴代反應(yīng)是2-(4-芐醇基)丙酸與48％的氫溴酸，在有硫酸或無硫酸條件下，加熱回流3～10小時(shí)，冷卻結(jié)晶得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品。物料的摩爾比例為2-(4-芐醇基)丙酸∶氫溴酸∶硫酸＝1.00∶1.00～5.50∶0.00～5.00。水解與溴代的化學(xué)反應(yīng)方程式如下 粗品2-(4-溴甲基苯基)丙酸可以使用石油醚與乙酸乙酯(重量比4∶1)的混合液，經(jīng)重結(jié)晶法精制。產(chǎn)品得率85％以上，含量99％以上。
實(shí)例1乙酸芐酯的合成在500ml三口燒瓶中，加入300ml的水和18.1g醋酸鈉。加熱攪拌，控制溫度不超過75℃。待乙酸鈉全溶后，加入25.20g氯化芐和催化劑0.15g，加熱回流12小時(shí)后，仃止攪拌，凈置分層。分去上層水，并將下層油干燥后，作為下一步反應(yīng)的原料。油層重28.65g，產(chǎn)率95.53％。
2-氯-1-(4-乙酸芐酯基)-1-丙酮制備方法在500ml三口燒瓶中，加入300ml 1，2-二氯乙烷、30.1g乙酸芐酯和52.5g三氯鋁，混合攪拌，降溫至0℃，滴加27.5g 2-氯丙酰氯。滴畢再同溫反應(yīng)8小時(shí)，然后倒入冰水中冰解。分液，水層用1，2-二氯乙烷(50×2)提取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗二次，水洗二次，減壓回收溶劑，殘液冷卻，加入石油醚80ml，冷卻0～-5℃結(jié)晶2小時(shí)，過濾，得白色固體41.73g，產(chǎn)率85.3％，測(cè)含量98.6％。
2-(4-芐醇基)丙酸的制備在2000ml三口燒瓶中，加入250ml 1，2-二氯乙烷、36.0g2-氯-乙酸芐酯基-1-丙酮、34.5g新戊二醇甲醇和1.80g對(duì)甲基苯磺酸?；旌蠑嚢?，在回流狀態(tài)下，反應(yīng)20小時(shí)左右，同時(shí)將水隨時(shí)分凈。冷卻降溫至室溫，加入1.1倍的水，混均后分水。水層用1，2-二氯乙烷(60×2)提取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗一次，水洗二次，脫水后，回收大部分溶劑，在加入14.5g氧化鋅，在140℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)畢，補(bǔ)加150ml 1，2-二氯乙烷，滴加30％氫氧化鈉(500ml)，加熱回流4小時(shí)后，降溫至70℃左右。加入水300ml，攪拌0.5小時(shí)，分液，有機(jī)層用水(200ml×3)洗滌。合并水層，用48％HBr溶液調(diào)PH＝1～2，析出油狀物。分出有機(jī)層，經(jīng)干燥和減壓蒸餾得2-(4-芐醇基)丙酸24.45g，得率90.56％，含量96.50％，可作為下一步反應(yīng)的原料。
2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制備在250ml三口燒瓶中，加入上述油狀物20.5g及48％氫溴酸80g，加熱回流6小時(shí)。向混合物中加入100ml水，攪拌冷卻，析出結(jié)晶25.2g。用石油醚與乙酸乙酯(4∶1)混合液精制，得結(jié)晶24.1g，得率87.06％，液相色譜測(cè)含量99.2％。
實(shí)例2乙酸芐酯的合成在500ml三口燒瓶中，加入300ml的水和20.50g醋酸鈉。加熱攪拌，控制溫度不超過65℃。待乙酸鈉全溶后，加入34.20g溴化芐和催化劑0.20g，加熱回流8小時(shí)后，凈置分層。分去上層水，下層油層經(jīng)干燥后，重29.35g，產(chǎn)率97.83％。
2-氯-1-(4-乙酸芐酯基)-1-丙酮制備方法在500ml三口燒瓶中，加入250ml 1，2-二氯乙烷、30.1g乙酸芐酯和50.2g三氯鋁，混合攪拌，降溫至-3℃，滴加29.0g 2-氯丙酰氯。滴畢在-3℃～0℃反應(yīng)15小時(shí)，然后倒入冰水中冰解。同上述方法處理，得白色固體42.06g，產(chǎn)率86.01％，測(cè)含量98.5％。
2-(4-芐醇基)丙酸的制備在2000ml三口燒瓶中，加入300ml 1，2-二氯乙烷、36.7g2-氯-乙酸芐酯基-1-丙酮、32.5g新戊二醇和1.50g對(duì)甲基苯磺酸。混合攪拌，在回流狀態(tài)下，反應(yīng)30小時(shí)左右。同上述方法處理后，在加入10.50g氧化鋅。溫度60℃～70℃，保持3小時(shí)，不斷蒸出溶劑，溫度逐漸升高，經(jīng)4小時(shí)后，達(dá)到150℃，再持續(xù)2小時(shí)。反應(yīng)畢，補(bǔ)加200ml 1，2-二氯乙烷，滴加30％氫氧化鈉(500ml)，加熱回流4小時(shí)后，降溫至70℃左右。加入水300ml，攪拌0.5小時(shí)。同上述方法處理，得2-(4-芐醇基)丙酸24.77g，得率91.74％，含量96.80％。
2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制備在250ml三口燒瓶中，加入上述油狀物36.20g及48％氫溴酸100g，濃硫酸30g，加熱70℃～80℃，持續(xù)4小時(shí)。向混合物中加入150ml水，攪拌冷卻，析出結(jié)晶44.24g。用石油醚與乙酸乙酯(4∶1)混合液精制，得結(jié)晶42.16g，得率86.75％，液相色譜測(cè)含量99.3％。
實(shí)例3乙酸芐酯的合成在1000ml三口燒瓶中，加入500ml的水和49.5g醋酸鈉。加熱攪拌，加入63.30g氯化芐和催化劑0.30g，加熱回流10小時(shí)后，凈置分層。分去上層水，下層油干燥后，重72.10g，產(chǎn)率96.13％。
2-氯-1-(4-乙酸芐酯基)-1-丙酮制備方法在1000ml三口燒瓶中，加入600ml 1，2-二氯乙烷、75.20g乙酸芐酯和107.0g三氯鋁，混合攪拌，降溫至2℃，滴加70.6g 2-氯丙酰氯。滴畢在0℃～8℃反應(yīng)10小時(shí)，然后倒入冰水中冰解。同上述方法處理，得白色固體108.2g，產(chǎn)率88.51％，測(cè)含量98.7％。
2-(4-芐醇基)丙酸的制備在3000ml三口燒瓶中，加入650ml 1，2-二氯乙烷、49.0g2-氯-乙酸芐酯基-1-丙酮、41.2g新戊二醇甲醇和1.30g對(duì)甲基苯磺酸。混合攪拌，在回流狀態(tài)下，反應(yīng)40小時(shí)左右。同上述方法處理后，在加入24.4g氧化鋅。溫度80℃～90℃，保持10小時(shí)。反應(yīng)畢，滴加30％氫氧化鈉(1000ml)，加熱回流5小時(shí)后，降溫至60℃左右。加入水400ml，攪拌0.5小時(shí)。同上述方法處理，得2-(4-芐醇基)丙酸33.2g，得率92.2％，含量97.10％。
2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制備在500ml三口燒瓶中，加入上述油狀物90.5g及48％氫溴酸200g，加熱回流5小時(shí)。向混合物中加入200ml水，攪拌冷卻，析出結(jié)晶110.6g。用石油醚與乙酸乙酯(4∶1)混合液精制，得結(jié)晶106.6g，得率87.74％，液相色譜測(cè)含量99.4％。
權(quán)利要求
1.一種合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法，其特征在于以氯化芐或溴化芐為起始原料，經(jīng)酯化反應(yīng)，生成乙酸芐酯；經(jīng)酰化反應(yīng)，生成2-氯-1-(4-乙酸芐酯基)-1-丙酮；經(jīng)縮合反應(yīng)，又經(jīng)分子重排反應(yīng)，生成2-(4-乙酸芐酯基苯基)丙酸；最后，經(jīng)水解和溴代反應(yīng)，生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。
2.按照權(quán)利要求1所述2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，其特征在于制備乙酸芐酯，所使用的物料為乙酸鈉和氯化芐或溴化芐，溶劑為水，催化劑為氫氧化鈉，或氫氧化鉀。酯化反應(yīng)在回流狀態(tài)下，保持10～25小時(shí)。物料的摩爾比為鹵化芐∶乙酸鈉∶催化劑＝1.00∶1.00～1.10∶0.001～0.03。
3.按照權(quán)利要求1所述2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，其特征在于制備2-氯-1-(4-乙酸芐酯基)-1-丙酮，所使用的溶劑是1，2-二氯乙烷，無水三氯化鋁為催化劑，在-5℃～10℃溫度下，乙酸芐酯與2-氯丙酰氯發(fā)生?；磻?yīng)而生成。反應(yīng)時(shí)間為5～15小時(shí)。物料的摩爾比例為乙酸芐酯∶三氯化鋁∶2-氯丙酰氯＝1.00∶1.00～2.50∶1.00～1.20。
4.按照權(quán)利要求1所述2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，其特征在于制備2-(4-乙酸芐酯基苯基)丙酸，所使用的溶劑是1，2-二氯乙烷，對(duì)甲基苯磺酸為催化劑，在回流狀態(tài)下，保持反應(yīng)20～30小時(shí)，2-氯-乙酸芐酯基-1-酮與辛戊二醇發(fā)生縮合反應(yīng)生成一種過度中間體。該過度中間體又在氧化鋅催化劑作用下，發(fā)生分子重排反應(yīng)，生成2-(4-乙酸芐酯基苯基)丙酸。重排反應(yīng)的溫度為100℃～190℃，時(shí)間為2～12小時(shí)。物料的摩爾比例為2-氯-乙酸芐酯基-1-丙酮∶辛戊二醇∶對(duì)甲基苯磺酸∶氧化鋅＝1.00∶1.10～2.50∶0.01～0.10∶0.50～1.50。
5.按照權(quán)利要求1所述2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，其特征在于2-(4-乙酸芐酯基苯基)丙酸與強(qiáng)的無機(jī)堿發(fā)生水解反應(yīng)，生成2-(4-芐醇基)丙酸鹽。水解反應(yīng)使用過量的堿，加熱回流3～6小時(shí)，然后酸化，析出2-(4-芐醇基)丙酸。
6.按照權(quán)利要求1所述2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，其特征在于2-(4-芐醇基)丙酸與48％的氫溴酸，在有硫酸或無硫酸條件下，加熱回流3～10小時(shí)，冷卻析出2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品。粗品2-(4-溴甲基苯基)丙酸可以使用石油醚與乙酸乙酯(重量比4∶1)的混合液，經(jīng)重結(jié)晶法精制。物料的摩爾比例為2-(4-芐醇基)丙酸∶氫溴酸∶硫酸＝1.00∶1.00～5.50∶0.00～5.00。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于2－(4－溴甲基苯基)丙酸的合成以氯化芐或溴化芐為起始原料，與乙酸鈉發(fā)生酯化反應(yīng)，生成乙酸芐酯；乙酸芐酯與2－氯丙酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，生成2－氯－1－(4－乙酸芐酯基)－1－丙酮；2－氯－1－(4－乙酸芐酯基)－1－丙酮與辛戊二醇經(jīng)縮合反應(yīng)，又經(jīng)分子重排反應(yīng)，生成2－(4－乙酸芐酯基苯基)丙酸；最后，2－(4－乙酸芐酯基苯基)丙酸經(jīng)水解和溴代反應(yīng)，生成2－(4－溴甲基苯基)丙酸。
文檔編號(hào)C07C57/58GK101062892SQ20061003993
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2006年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月25日
發(fā)明者胡曉, 王玉成, 王友志, 王理想, 王進(jìn), 孫強(qiáng), 劉璇, 劉超 申請(qǐng)人:徐州瑞賽科技實(shí)業(yè)有限公司